ПОЛУЧЕННЫЕ ЭКСТРУЗИЕЙ РАСПЛАВА ТВЕРДЫЕ ДИСПЕРСИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИНДУЦИРУЮЩЕЕ АПОПТОЗ СРЕДСТВО Российский патент 2017 года по МПК A61K9/14 A61K9/20 A61K31/496 A61K47/02 A61K47/06 A61K47/32 A61P35/02 A61P35/00 C07D471/04 

ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По этой заявке испрашивается приоритет временной заявки 61/408,527, поданной 29 октября 2010, которая тем самым включена путем ссылки, как если бы была сформулирована полностью.

Перекрестная ссылка также делается, без испрашивания права приоритета или статуса уровня техники, на следующую находящуюся на рассмотрении заявку на патент США, содержащую объект, связанный с настоящей заявкой: номер 12/787,682 (U.S. 2010/0305122), названную “Индуцирующие апоптоз средства для лечения рака и иммунных и аутоиммунных заболеваний”, все раскрытие которой включено в настоящее описание путем ссылки.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к твердой дисперсии, включающей индуцирующее апоптоз средство, к фармацевтическим лекарственным формам, включающим такую дисперсию, к способам получения такой дисперсии и лекарственных форм и к способам их применения для лечения заболеваний, характеризующихся суперэкспрессией семейства антиапоптотических белков Bcl-2.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Суперэкспрессия белков Bcl-2 коррелирует с резистентностью к химиотерапии, клиническими результатами, прогрессированием заболевания, полным прогнозом или их комбинацией при различных видах рака и нарушений иммунной системы.

Уклонение от апоптоза является маркером рака (Hanahan & Weinberg (2000) Cell 100:57-70). Раковые клетки должны преодолевать непрерывный обстрел клеточными стрессами, такими как повреждение ДНК, активация онкогена, аберрантная прогрессия клеточного цикла и суровое микроокружение, которые заставили бы нормальные клетки перенести апоптоз. Одним из первичных средств, которыми раковые клетки уклоняются от апоптоза, является повышающая регуляция антиапоптотических белков семейства Bcl-2.

Специфическим типом опухолевого заболевания, для которого необходимы улучшенные виды терапии, является неходжкинская лимфома (NHL). NHL является шестым из самых распространенных типов новых случаев рака в США и встречается прежде всего у пациентов в возрасте 60-70 лет. NHL представляет собой не одно заболевание, а семейство родственных заболеваний, которые классифицируются на основе нескольких характеристик, включая клинические признаки и гистологию.

Один способ классификации помещает различные гистологические подтипы в две главных категории на основании естественной истории заболевания, то есть является ли заболевание медленно развивающимся или агрессивным. В общем, медленно развивающиеся подтипы растут медленно и в целом инкурабельны, тогда как агрессивные подтипы растут быстро и потенциально излечимы. Фолликулярные лимфомы представляют собой самый распространенный медленно развивающийся подтип, а диффузные крупноклеточные лимфомы составляют самый распространенный агрессивный подтип. Онкогенный белок Bcl-2 был первоначально описан при B-клеточной неходжкинской лимфоме.

Лечение фолликулярной лимфомы обычно состоит из биологической или комбинированной химиотерапии. Обычно используется комбинированная терапия ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином и преднизоном (R-CHOP), такая как комбинированная терапия ритуксимабом, циклофосфамидом, винкристином и преднизоном (RCVP). Также используется монотерапия ритуксимабом (нацеливающим CD20, фосфопротеин, однородно экспрессируемый на поверхности B-клеток), или флударабином. Добавление ритуксимаба к режимам химиотерапии может обеспечить улучшенный уровень ответа и увеличенное выживание без прогрессии.

Средства радиоиммунотерапии, высокодозовая химиотерапия и трансплантация стволовых клеток могут использоваться для лечения рефрактерных или рецидивирующих NHL. В настоящее время не существует апробированного режима лечения, который приводил бы к выздоровлению, и текущие руководства рекомендуют лечить пациентов в контексте клинического испытания, даже в режиме первой линии.

Лечение первой линии пациентов с агрессивной большой B-клеточной лимфомой обычно состоит из ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина, винкристина и преднизона (R-CHOP) или отрегулированной дозы этопозида, преднизона, винкристина, циклофосфамида, доксорубицина и ритуксимаба (DA-EPOCH-R).

Большинство лимфом первоначально отвечает на любую из этих терапий, но опухоли обычно рецидивируют и в конечном счете становятся рефрактерными. Чем больше число режимов, которые получают пациенты, тем более резистентным к химиотерапии становится заболевание. Средний ответ на терапию первой линии составляет приблизительно 75%, 60% на вторую линию, 50% на третью линию и приблизительно 35-40% на терапию четвертой линии. Уровень ответа, приближающийся к 20% в случае единственного средства при множественных рецидивах, считается положительным и гарантирующим дальнейшее исследование.

Другие опухолевые заболевания, для которых необходимы улучшенные виды терапии, включают лейкозы, такие как хронический лимфоцитарный лейкоз (такой как NHL, B-клеточная лимфома) и острый лимфоцитарный лейкоз.

Хронический лимфоидный лейкоз (CLL) является наиболее распространенным типом лейкоза. CLL прежде всего является заболеванием взрослых, более 75% людей, у которых его недавно диагностировали, имеет возраст 50, но в редких случаях он также встречается у детей. Комбинированные химиотерапии представляют собой превалирующий вид лечения, например, флударабин с циклофосфамидом и/или ритуксимабом, или более сложные комбинации, такие как CHOP или R-CHOP.

Острый лимфоцитарный лейкоз, также известный как острый лимфобластный лейкоз (ALL), является прежде всего детской болезнью, ранее с по существу нулевой выживаемостью, но в настоящее время с 75%-ной выживаемостью вследствие использования комбинированных химиотерапий, подобных упомянутым выше. Все еще необходимы новые терапии, чтобы обеспечить дальнейшее повышение выживаемости.

Существующие химиотерапевтические средства проявляют антиканцерогенный эффект, индуцируя апоптоз через различные механизмы. Однако многие опухоли в конечном счете становятся резистентными к этим средствам. Было показано, что Bcl-2 и Bcl-X_L придают резистентность к химиотерапии в тестах кратковременного выживания in vitro и, совсем недавно, in vivo. Это позволяет предположить, что, если могут быть разработаны улучшенные виды терапии, направленные на подавление функции Bcl-2 и Bcl-X_L, такая резистентность к химиотерапии может быть успешно преодолена.

Участие белков Bcl-2 в раке мочевого пузыря, раке мозга, раке молочной железы, раке костного мозга, раке шейки матки, CLL, колоректальном раке, раке желудка, гепатоцеллюлярном раке, лимфобластном лейкозе, фолликулярной лимфоме, лимфоидных злокачественных процессах Т-клеточного или B-клеточного происхождения, меланомах, миелогенном лейкозе, миеломе, раке полости рта, раке яичника, немелкоклеточном раке легкого, раке предстательной железы, мелкоклеточном раке легкого, раке селезенки и т.п. описан в международных патентных публикациях WO2005/024636 и WO2005/049593.

Участие белков Bcl-2 в иммунных и аутоиммунных заболеваниях описано, например, Puck & Zhu (2003) Current Allergy and Asthma Reports 3:378-384; Shimazaki et al. (2000) British Journal of Haematology 110(3):584-590; Rengan et al. (2000) Blood 95(4):1283-1292; и Holzelova et al. (2004) New England Journal of Medicine 351(14):1409-1418. Участие белков Bcl-2 в отторжении трансплантата костного мозга раскрыто в публикации заявки на патент США US 2008/0182845.

Соединения, которые занимают связывающий сайт на белках Bcl-2, являются известными. Чтобы быть терапевтически полезными при пероральном введении, такие соединения должны иметь высокое связывающее сродство, показывая например, K_i <1 нМ, предпочтительно <0,1 нМ, более предпочтительно <0,01 нМ, к белкам семейства Bcl-2, в частности, Bcl-2, Bcl-X_L и Bcl-w. Они должны также быть составлены таким образом, чтобы обеспечивать высокое системное экспонирование после перорального введения. Типичной мерой системного экспонирования после перорального введения соединения является область под кривой (AUC), являющейся результатом выстраивания графика плазменной концентрации соединения против времени после перорального введения.

Если водорастворимость Bcl-2-связывающих соединений является очень низкой, составитель сталкивается со значительными трудностями в том, чтобы гарантировать приемлемую пероральную биодоступность, которая сильно зависит от растворимости в водной среде желудочно-кишечного тракта. Это верно даже там, где связывающее сродство очень высоко. Задача становится еще более трудной, учитывая потребность обеспечить адекватную загрузку лекарственного средства в составе, так, чтобы терапевтически эффективная доза могла вводиться в приемлемо малом объеме составленного продукта.

Жидкие лекарственные формы (включая инкапсулированные жидкости) могут быть полезными для некоторых лекарственных средств с низкой водорастворимостью, при условии, что может быть найдена подходящая фармацевтически приемлемая система растворителя (обычно на основе липидов), что обеспечивает адекватную загрузку лекарственного средства без проблем растворимости или стабильности при хранении. Другие подходы, которые были предложены для таких лекарственных средств, включают твердую дисперсию, которая вызывает собственные проблемы.

По различным причинам, таким как комплаенс пациента и маскировка вкуса, твердая лекарственная форма обычно предпочтительнее жидкой лекарственной формы. В большинстве случаев, однако, пероральные твердые лекарственные формы лекарственного средства обеспечивают более низкую биодоступность, чем пероральные растворы лекарственного средства.

Были попытки улучшить биодоступность, обеспечиваемую твердыми лекарственными формами, путем формирования твердой дисперсии, или более конкретно, твердых растворов лекарственных средств. Твердая дисперсия, или растворы, являются предпочтительными физическими системами, потому что компоненты в них легко образуют жидкие растворы при вхождении в контакт с жидкой средой, такой как желудочный сок. Легкость растворения может быть приписана, по меньшей мере частично, тому факту, что энергия, требуемая для растворения компонентов из твердой дисперсии или твердого раствора, меньше требуемой для растворения компонентов из кристаллической или микрокристаллической твердой фазы. Однако важно, чтобы лекарственное средство, высвобождаемое из твердой дисперсии или твердого раствора, оставалось водорастворимым в водных жидкостях желудочно-кишечного тракта; иначе лекарственное средство может осадиться в желудочно-кишечный тракт, приводя к низкой биодоступности.

Международная патентная публикация WO01/00175 относится к механически стабильным фармацевтическим лекарственным формам, которые являются твердыми растворами активных ингредиентов в матрице вспомогательного средства. Эта матрица содержит гомополимер или сополимер N-винилпирролидона и жидкое или полутвердое поверхностно-активное вещество.

Международная патентная публикация WO00/57854 относится к механически стабильным фармацевтическим лекарственным формам для перорального введения, содержащим по меньшей мере одно активное соединение, по меньшей мере одно термопластичное образующее матрицу вспомогательное вещество и более чем 10% и вплоть до 40% по массе поверхностно-активного вещества, которое имеет значение гидрофильно-липофильного баланса (HLB) от 2 до 18 и является жидким при 20°C, или имеет точку каплепадения от 20°C до 50°C.

Публикация заявки на патент США 2005/0208082 относится к солюбилизирующей композиции, включающей смесь TPGS (α-токоферил полиэтиленгликоль сукцинат или витамин E полиэтиленгликоль сукцинат) и линолевой кислоты. Эта солюбилизирующая композиция используется для диспергирования липофила в водной фазе.

Горячая экструзия расплава, многообещающая технология со все увеличивающимся использованием для усиления биодоступности плохо водорастворимых соединений лекарственного средства, является не вредящим окружающей среде процессом без использования растворителя, который, по сообщениям, предоставляет много преимуществ по сравнению с обычными твердыми лекарственными формами в терминах надежности и разнообразия (Crowley et al. (2007) Drug Development and Industrial Pharmacy 33:908-926).

Было показано, что составляющая собственность технология экструзии из расплава (Meltrex® of Abbott GmbH, Висбаден, Германия) значительно улучшает фармакокинетические свойства некоторых лекарственных средств по сравнению с альтернативными составами. См., например, Klein et al. (2007) J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 44:401-410.

Индуцирующие апоптоз лекарственные средства, которые нацеливают семейство белков Bcl-2, таких как Bcl-2 и Bcl-X_L, лучше всего вводить согласно режиму, который обеспечивает непрерывное, например ежедневное, пополнение плазменной концентрации, поддерживая концентрацию в терапевтически эффективном диапазоне измерений. Это может быть достигнуто ежедневным парентеральным, например, внутривенным (i.v.) или внутрибрюшинным (i.p.) введением. Однако ежедневное парентеральное введение часто является непрактичным в клинических условиях, особенно для амбулаторных больных. Для усиления клинической полезности индуцирующего апоптоз средства, например, такого как химиотерапевтическое средство в случае онкологических пациентов, твердая лекарственная форма с приемлемой пероральной биодоступностью была бы очень желательной. Такая лекарственная форма, и режим для ее перорального введения, представили бы важное достижение в лечении многих типов рака, включая NHL, CLL и ALL, и с большей легкостью позволили бы осуществление комбинированной терапии с другими химиотерапевтическими средствами.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение относится к твердой дисперсии, включающей в по существу некристаллической, например, аморфной форме, соединение Формулы I:

где:

R⁰ обозначает галоген;

R¹ и R² обозначают Н или независимо обозначают метил или метокси;

R³ и R⁴ независимо обозначают метил или метокси, если R¹ и R² обозначает Н, или обозначают Н, если R¹ и R² независимо обозначают метил или метокси;

A и B обозначают, каждый независимо, CH или N;

R⁵ обозначает C_1-4 алкил или галогеналкил, C_1-4 алкилсульфонил или галогеналкилсульфонил, галоген, нитро или циано;

X обозначает -O- или -NH-;

Y обозначает -(CH₂)_n-, где n=0, 1, 2 или 3; и

R⁶ обозначает незамещенное или замещенное 3-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, как определено здесь, или обозначает NR⁷R⁸;

причем, если R⁶ обозначает NR⁷R⁸, R⁷ и R⁸ обозначают, каждый независимо, Н или группы R⁹-(CH₂)_m-, причем не более чем один из R⁷ и R⁸ обозначает Н, где каждый R⁹ независимо обозначает 3-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, в случае необходимости замещенное не более чем двумя группами Z¹, как определено ниже, и каждый m независимо означает 0 или 1; и

причем, если R⁶ обозначает замещенное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, заместители на нем представляют собой не более чем две группы Z¹ и/или не более чем одну группу Z², причем группы Z¹ независимо выбирают из (a) C_1-4 алкила, C_2-4 алкенила, C_1-4 алкокси, C_1-4 алкилтио, C_1-4 алкиламино, C_1-4 алкилсульфонила, C_1-4 алкилсульфониламино, C_1-4 алкилкарбонила, C_1-4 алкилкарбониламино и C_1-4 алкилкарбокси, каждый из которых в случае необходимости может быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, C_1-4 алкокси, амино, C_1-4 алкиламино, ди-(C_1-4 алкил)амино и циано, (b) галогена, (e) гидрокси, (f) амино и (g) оксо-групп, и причем Z² обозначает (i) другое 3-6-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, в случае необходимости замещенное не более чем двумя группами Z¹, как определено выше, или (ii) NR⁷R⁸, где R⁷ и R⁸ имеют значения, определенные выше;

или фармацевтически приемлемую соль такого соединения. Соединение или его соль диспергированы в твердой матрице, которая включает (a) фармацевтически приемлемый водорастворимый полимерный носитель и (b) фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество.

Изобретение также относится к твердой перорально доставляемой лекарственной форме, включающей такую твердую дисперсию, в случае необходимости вместе с одним или более дополнительными эксципиентами.

Изобретение также относится к способу получения твердой дисперсии, как описано выше. Этот способ включает:

(a) подвергание повышенной температуре (i) активного фармацевтического ингредиента (API), который включает соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, (ii) фармацевтически приемлемого водорастворимого полимерного носителя и (iii) фармацевтически приемлемого поверхностно-активного вещества, чтобы обеспечить экструдируемую полутвердую смесь;

(b) экструдирование полутвердой смеси, например, через фильеру; и

(c) охлаждение полученного экструдата, чтобы обеспечить твердую матрицу, включающую полимерный носитель и поверхностно-активное вещество и имеющую соединение, или его соль, диспергированное в ней в по существу некристаллической форме.

"Расплав" здесь означает жидкое или полутвердое (например, каучукообразное) состояние, вызванное повышенной температурой, причем первый компонент может гомогенно распределяться в матрице, включающей второй компонент. Как правило, второй (матричный) компонент, например, полимерный носитель, находится в таком состоянии, а другие компоненты, например, включая соединение Формулы I или его соль, растворяются в расплаве, таким образом образуя раствор.

Под "повышенной температурой" здесь понимают температуру, которая выше температуры размягчения полимерного носителя, затронутого другими компонентами, если они присутствуют, такими как мягчители или поверхностно-активные вещества.

Получение расплава может осуществляться различными путями. Смешивание компонентов может иметь место до, в течение или после формирования расплава. Например, компоненты могут быть сначала смешаны и затем подвергнуты повышенной температуре, чтобы образовать расплав; альтернативно смешивание и плавление могут иметь место одновременно. В одном варианте осуществления полимерный носитель сначала расплавляют, в случае необходимости с компонентом поверхностно-активного вещества, и API затем добавляют к полученному расплаву. Обычно расплав полностью смешивают в ходе действия повышенной температуры, чтобы гарантировать гомогенное диспергирование API.

Изобретение также относится к твердой дисперсии, полученной способом, описанным выше.

Изобретение также относится к способу лечения опухолевого, иммунного или аутоиммунного заболевания, включающему пероральное введение пациенту, имеющему заболевание, терапевтически эффективного количества твердой дисперсии, как описано выше, или одной или более твердых лекарственных форм, включающих такую дисперсию. Примеры опухолевых заболеваний включают рак. Частным иллюстративным типом рака, который может быть подвергнут лечению согласно способу по изобретению, является неходжкинская лимфома (NHL). Другим частным иллюстративным типом рака, который может быть подвергнут лечению согласно способу по изобретению, является хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL). Еще одним частным иллюстративным типом рака, который может быть подвергнут лечению согласно способу по изобретению, является острый лимфоцитарный лейкоз (ALL), например, у педиатрического пациента.

Дополнительные варианты осуществления изобретения, включая более конкретные аспекты приведенных выше, будут найдены в следующем подробном описании или будут очевидны из него.

ФИГУРЫ

Фигуры приведены здесь только в целях иллюстрации выбранных вариантов осуществления, а не всех возможных, и не ограничивают объем настоящего раскрытия.

Фиг.1 представляет собой блок-схему способа, включающего экструзию из расплава, полезную для формирования твердого дисперсионного продукта согласно варианту осуществления настоящей технологии.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

Попытки составить соединение Формулы I или его соль в перорально доставляемой лекарственной форме наткнулись на очень ограниченное число фармацевтически приемлемых жидких систем растворителя, обеспечивающих приемлемую растворимость соединения или его соли, и тенденцию всех таких проверенных систем растворителя к осаждению нерастворимых твердых частиц в ходе хранения. Теперь было обнаружено, что более успешный подход состоит в составлении соединения или соли в форме твердой дисперсии. Детали этого подхода, с помощью которого становится достижимой комбинация удовлетворительной загрузки лекарственного средства, приемлемой стабильности и адекватной биодоступности с очень неперспективным классом активного ингредиента, раскрыты здесь.

Твердая дисперсия в соответствии с настоящим раскрытием включает активный ингредиент в по существу некристаллической или аморфной форме, которая является обычно более растворимой, чем кристаллическая форма. Термин “твердая дисперсия” здесь охватывает системы, имеющие мелкие твердые частицы (например, по существу некристаллические или аморфные частицы) одной фазы, диспергированные в другой твердой фазе. Более конкретно, твердая дисперсия по изобретению включает частицы одного или более активных ингредиентов, диспергированные в инертном носителе или матрице в твердом состоянии, и может быть получена способами плавления или растворения или комбинацией способов плавления и растворения. Согласно настоящему изобретению, как описано здесь, особенно предпочтительным является способ экструзии из расплава.

“Аморфная форма” относится к частице без определенной структуры, то есть не имеющей кристаллической структуры.

Термин “по существу некристаллический” здесь означает, что не более чем приблизительно 5%, например, не более чем приблизительно 2% или не более чем приблизительно 1% кристалличности наблюдается при рентгеновской дифрактометрии. В частном варианте осуществления, никакой обнаружимой кристалличности не наблюдается одним или обоими из способов рентгеновской дифрактометрии или поляризационной микроскопии. В этом отношении должно быть отмечено, что, когда не наблюдается никакой обнаружимой кристалличности, твердая дисперсия, указанная здесь, может дополнительно или альтернативно быть описана как твердый раствор.

A. Активное соединение

Соединения Формулы I, включая их соли, пригодные согласно изобретению, обычно имеют очень низкую растворимость в воде, будучи классифицируемыми как чрезвычайно нерастворимые, то есть имеющие растворимость менее чем приблизительно 10 мкг/мл. Примерами таких активных ингредиентов являются, например, лекарственные вещества Класса IV Системы классификации биофармацевтических средств Biopharmaceutics Classification System (BCS), которые характеризуются низкой растворимостью и низкой проницаемостью (см. “Waiver of in vivo bioavailability and bioequivalence studies for immediate-release solid oral dosage forms based on a biopharmaceutics classification system”, U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), August 2000). Следует понимать, что водорастворимость многих соединений является рН-зависимой; в случае таких соединений растворимость, представляющая интерес по изобретению, находится при физиологически релевантном рН, например, от приблизительно 1 до приблизительно 8. Таким образом, в различных вариантах осуществления, лекарственное средство имеет растворимость в воде по меньшей мере при одном значении в диапазоне от приблизительно 1 до приблизительно 8, меньше чем приблизительно 10 мкг/мл, в некоторых случаях менее чем приблизительно 1 мкг/мл или даже меньше чем приблизительно 0,1 мкг/мл. Иллюстративно, конкретное соединение, пригодное согласно изобретению, имеет растворимость в воде при рН 4 <0,004 мкг/мл.

Твердая дисперсия согласно настоящему изобретению включает в качестве активного ингредиента соединение Формулы I, как определено выше, или фармацевтически приемлемую соль такого соединения. В случае необходимости они могут дополнительно включать второй активный ингредиент, например, терапевтическое средство, полезное в комбинированной терапии с соединением Формулы I, как указано далее.

В одном варианте осуществления соединение имеет Формулу I, где R⁰ обозначает хлор.

В другом варианте осуществления соединение имеет Формулу I, где R¹ обозначает метил или метокси, R² обозначает метил, и R³ и R⁴, каждый, обозначают Н.

В другом варианте осуществления соединение имеет Формулу I, где R⁵ обозначает трифторметил, трифторметилсульфонил, хлор, бром или нитро. В более специфическом варианте осуществления, если A2 обозначает -CH-, тогда R⁵ обозначает нитро; и если A2 обозначает -N-, тогда R⁵ обозначает бром.

В более специфическом варианте осуществления соединение имеет Формулу I, где (a) R⁰ обозначает хлор, (b) R¹ обозначает метил или метокси, R² обозначает метил, и R³ и R⁴, каждый, обозначают Н, и (c) R⁵ обозначает трифторметил, трифторметилсульфонил, хлор, бром или нитро.

Соединения, пригодные согласно изобретению, значительно варьируют в заместителе -X-Y-R⁶, более конкретно, группе R⁶, Формулы I. В большинстве вариантов осуществления R⁶ обозначает 3-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, в случае необходимости замещенное, как определено выше.

Термин "карбоциклический" в рамках изобретения охватывает насыщенные и частично и полностью ненасыщенные кольцевые структуры, имеющие от 3 до 7 кольцевых атомов углерода, включая бициклические структуры. В одном варианте осуществления R⁶ обозначает насыщенное карбоциклическое (то есть циклоалкильное) кольцо, например, но не ограничиваясь ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил, в каждом случае, в случае необходимости замещенное, как более полно описано ниже.

Термин, "гетероциклический" в рамках изобретения охватывает насыщенные и частично и полностью ненасыщенные кольцевые структуры, имеющие от 4 до 7 кольцевых атомов, один или более из которых представляют собой гетероатомы, независимо выбранные из N, O и S. Обычно гетероциклическое кольцо имеет не более чем два таких гетероатома. В одном варианте осуществления R⁶ обозначает насыщенное гетероциклическое кольцо, например, но не ограничиваясь ими, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имазолидинил, пиразолидинил, тетрагидрофуранил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиофанил, тиазолидинил, изотиазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, 1,4-диоксанил, морфолинил или тетрагидротиопиранил, в каждом случае, в случае необходимости, замещенное, как более полно описано ниже.

Если R⁶ обозначает карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, например, насыщенное кольцо, как описано непосредственно выше, оно может быть незамещенным или замещенным в трех положениях на кольце. Заместители, если они присутствуют, включают не более чем две группы Z¹ и/или не более чем одну группу Z².

Группы Z¹ независимо выбраны из (a) C_1-4 алкила, C_2-4 алкенила, C_1-4 алкокси, C_1-4 алкилтио, C_1-4 алкиламино, C_1-4 алкилсульфонила, C_1-4 алкилсульфониламино, C_1-4 алкилкарбонила, C_1-4 алкилкарбониламино и C_1-4 алкилкарбокси, каждый из которых в случае необходимости может быть замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидрокси, C_1-4 алкокси, амино, C_1-4 алкиламино, ди-(C_1-4 алкил)амино и циано, (b) галогена, (e) гидрокси, (f) амино и (g) оксо-групп. Иллюстративные примеры таких групп Z¹ включают без ограничения метил, цианометил, метокси, фтор, гидрокси, амино и метилсульфонил.

Группа Z², если она присутствует, является дополнительным 3-7-членным карбоциклическим или гетероциклическим кольцом, в случае необходимости замещенным не более чем двумя группами Z¹, как описано выше. Кольцо Z², если оно присутствует, является обычно, но не обязательно, насыщенным, и в большинстве случаев дополнительно не замещено. В одном варианте осуществления Z² обозначает насыщенное карбоциклическое кольцо, например, но не ограничиваясь ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. В другом варианте осуществления Z² обозначает насыщенное гетероциклическое кольцо, например, но не ограничиваясь ими, азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имазолидинил, пиразолидинил, тетрагидрофуранил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиофанил, тиазолидинил, изотиазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, 1,4-диоксанил, морфолинил или тетрагидротиопиранил.

В некоторых вариантах осуществления R⁶ обозначает группу NR⁷R⁸, где R⁷ и R⁸ обозначают, каждый независимо, Н или группы R⁹-(CH₂)_m, причем не более чем один из R⁷ и R⁸ обозначает Н, где каждый R⁹ независимо обозначает 3-7-членное карбоциклическое или гетероциклическое кольцо, в случае необходимости замещенное не более чем двумя группами Z¹, как определено выше, и каждый m независимо обозначает 0 или 1. Каждое из колец, R⁹ является обычно, но не обязательно, насыщенным, и в большинстве случаев незамещено. Иллюстративные карбоциклические кольца в R⁷ и/или R⁸ включают без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил. Иллюстративные гетероциклические кольца в R⁷ и/или R⁸ включают без ограничения азетидинил, оксетанил, тиетанил, пирролидинил, имазолидинил, пиразолидинил, тетрагидрофуранил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиофанил, тиазолидинил, изотиазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, 1,4-диоксанил, морфолинил или тетрагидротиопиранил.

В частных вариантах осуществления R⁶ выбран из группы, состоящей из 4-метоксициклогексила, цис-4-гидрокси-4-метилциклогексила, транс-4-гидрокси-4-метилциклогексила, 4-морфолин-4-илциклогексила, (3R)-1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ила, (3R)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ила, тетрагидро-2H-пиран-4-ила, (3S)-тетрагидро-2H-пиран-3-ила, 4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-ила, 4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ила, 4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ила, 1-(цианометил)пиперидин-4-ила, 4-фтор-1-оксетан-3-илпиперидин-4-ила, 1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, 1,4-диоксан-2-ила, 4-метилморфолин-2-ила и циклопропил(оксетан-3-ил)амино.

Соединения Формулы I могут содержать асимметрично замещенные атомы углерода в R- или S-конфигурации; такие соединения могут присутствовать как рацематы или в избытке одной конфигурации по сравнению с другой, например, в энантиомерном отношении по меньшей мере приблизительно 85:15. Соединение может быть в основном энантиомерно чистым, например, имеющим энантиомерное отношение по меньшей мере приблизительно 95:5, или в некоторых случаях по меньшей мере приблизительно 98:2 или по меньшей мере приблизительно 99:1.

Соединения Формулы I могут альтернативно или дополнительно содержать углерод-углеродные двойные связи или углерод-азотные двойные связи в Z- или E-конфигурации, причем термин “Z” обозначает конфигурацию, в которой более крупные заместители находятся на одной и той же стороне такой двойной связи, и термин “E” обозначает конфигурацию, в которой более крупные заместители находятся на противоположных сторонах двойной связи. Соединение может альтернативно присутствовать как смесь Z- и E-изомеров.

Соединения Формулы I могут альтернативно или дополнительно существовать как таутомеры или их равновесные смеси, в которых протон перемещается от одного атома до другого. Примеры таутомеров иллюстративно включают кето-енол, фенол-кето, оксим-нитрозо, нитро-аци, имин-енамин и т.п.

В одном варианте осуществления, API, присутствующий в твердой дисперсии, выбран из соединений, специфично идентифицированных в вышеуказанной заявке на патент США 12/787,682 (US 2010/0305122) в Примерах 1-378, и фармацевтически приемлемых солей таких соединений, независимо от того, охвачены ли эти соединения индивидуально Формулой I по изобретению. Соединения 1-378 из этих Примеров, и иллюстративные процедуры их синтеза, воспроизведены далее. В другом варианте осуществления API, присутствующий в твердой дисперсии, выбран из Соединений 1-378 и их фармацевтически приемлемых солей, но только в той степени, в какой такие Примеры индивидуально охвачены Формулой I по изобретению. Все раскрытие заявки на патент США 12/787,682 (US 2010/0305122) явно включено в настоящее описание путем ссылки.

Описание синтеза репрезентативных соединений приведено ниже. Другие соединения Формулы I могут быть получены в основном аналогичными способами, как будет ясно специалисту в данной области техники. Иллюстрируемые соединения называли, используя ACD/ChemSketch Version 5.06 (05 июня 2001, Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), ACD/ChemSketch Version 12.01 (13 мая 2009), Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario) или ChemDraw® Ver. 9.0.5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA). Промежуточные соединения называли, используя ChemDraw® Ver. 9.0,5 (CambridgeSoft, Cambridge, MA).

Соединение 1

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 1A

4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат

4'-Хлорбифенил-2-карбоксальдегид (4,1 г), пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (4,23 г), и триацетоксиборгидрид натрия (5,61 г) в CH2Cl2 (60 мл) перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь гасили метанолом и вливали в простой эфир. Раствор промывали водой и солевым раствором, концентрировали и хроматографировали на силикагеле со смесью 2-25% этилацетата/гексаны.

Соединение 1B

1-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин

Соединение 1A (3,0 г) и триэтилсилан (1 мл) перемешивали в CH2Cl2 (30 мл) и трифторуксусной кислоте (30 мл) в течение 2 часов, и реакционную смесь концентрировали и затем забирали в простом эфире и концентрировали снова. Материал забирали в дихлорметане (200 мл) и растворе NaHCO3 (100 мл) и разделяли. Органический слой высушивали над Na2SO4 и конденсировали, получая целевое соединение.

Соединение 1C

4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-фтор-трет-бутилбензоат

4-Бром-2-фтор-трет-бутилбензоат (14,0 г), Соединение 1B (16,05 г), Pd₂(dba)₃ (трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0)) (1,40 г), 2-(ди-трет-бутилфосфино)дифенил (1,82 г) и K₃PO₄ (16,2 г) перемешивали в 1,2-диметоксиэтане (300 мл) при 80°C в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали. Сырой продукт хроматографировали на силикагеле со смесью 10-20% этилацетата/гексаны.

Соединение 1D

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)трет-бутилбензоат

1H-Пирроло[2,3-B]пиридин-5-ол (167 мг), Соединение 1C (500 мг) и Cs₂CO₃ (508 мг) перемешивали в диметилсульфоксиде (5 мл) при 130°C в течение 24 часов. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом, промывали три раза водой и солевым раствором, и высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 25% этилацетата/гексаны.

Соединение 1E

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Соединение 1D (200 мг) и триэтилсилан (1 мл) перемешивали в дихлорметане (15 мл) и трифторуксусной кислоте (15 мл) в течение 1 часа. Смесь концентрировали, забирали в этилацетате, промывали дважды NaH₂PO₄ и солевым раствором и высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали.

Соединение 1F

3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)бензолсульфонамид

4-Фтор-3-нитробензолсульфонамид (2,18 г), 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламин (1,14 г) и триэтиламин (1 г) перемешивали в тетрагидрофуране (30 мл) в течение 24 часов. Раствор разбавляли этилацетатом, промывали раствором NaH₂PO₄ и солевым раствором и высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Продукт растирали в порошок из этилацетата.

Соединение 1G

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 1E (115 мг), Соединение 1F (67 мг), гидрохлорид 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида (82 мг) и 4-диметиламинопиридин (26 мг) перемешивали в CH₂Cl₂ (3 мл) в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали и хроматографировали на силикагеле, используя 0-5% метанол/этилацетат.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,48 (ушир.с, 1H), 8,34 (ушир.с, 1H), 8,31 (м, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,68 (м, 1H), 7,58 (м, 2H), 7,46 (м, 4H), 7,35 (м, 2H), 7,21 (дд, 1H), 6,76 (м, 4H), 6,28 (м, 2H), 3,02 (м, 2H), 2,89 (м, 4H), 2,80 (м, 4H), 2,40 (м, 3H), 1,59 (м, 2H), 1,25 (м, 4H), 0,87 (м, 2H).

Соединение 2

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 2A

4-(3-морфолинoпропиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Это соединение получали, заменяя 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламин 3-(N-морфолинил)пропиламином в процедуре для Соединения 1F.

Соединение 2B

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Это соединение получали, заменяя Соединение 1F Соединением 2A в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,60 (ушир.с, 1H), 8,60 (м, 1H), 8,43 (д, 1H), 7,94 (д, 1H), 7,64 (м, 2H), 7,54 (д, 1H), 7,45 (м, 4H), 7,33 (м, 2H), 7,23 (дд, 1H), 6,96 (д, 1H), 6,85 (м, 2H), 6,32 (д, 1H), 6,26 (д, 1H), 3,60 (м, 4H), 3,10 (м, 4H), 3,05 (м, 10H), 2,40 (м, 2H), 2,33 (м, 2H), 1,77 (м, 2H).

Соединение 3

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 3A

4,4-диметил-2-(трифторметилсульфонилокси)циклогекс-1-енметилкарбоксилат

К суспензии гексана, промытой NaH (17 г) в дихлорметане (700 мл), добавляли по каплям при 0°C 5,5-диметил-2-метоксикарбонилциклогексанон (38,5 г). После перемешивания в течение 30 минут, смесь охлаждали до -78°C и добавляли трифторуксусный ангидрид (40 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали, получая продукт.

Соединение 3B

2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енметилкарбоксилат

Соединение 3A (62,15 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (32,24 г), CsF (64 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2 г) в 2:1 диметоксиэтан/метанол (600 мл) нагревали до 70°C в течение 24 часов. Смесь концентрировали. Добавляли простой эфир (4×200 мл) и смесь фильтровали. Объединенный эфирный раствор концентрировали, получая продукт.

Соединение 3C

(2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метанол

К смеси LiBH₄ (13 г), Соединения 3B (53,8 г) и простого эфира (400 мл) медленно через шприц добавляли метанол (25 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь гасили 1н. HCl с охлаждением льдом. Смесь разбавляли водой и экстрагировали простым эфиром (3×100 мл). Экстракты высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт хроматографировали на силикагеле со смесью 0-30% этилацетата/гексаны.

Соединение 3D

4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат

Метилсульфонилхлорид (7,5 мл) добавляли при 0°C через шприц к Соединению 3C (29,3 г) и триэтиламину (30 мл) в CH₂Cl₂ (500 мл), и смесь перемешивали в течение 1 минуты. Добавляли N-трет-бутоксикарбонилпиперазин (25 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Суспензию промывали солевым раствором, высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт хроматографировали на силикагеле со смесью 10-20% этилацетата/гексаны.

Соединение 3E

1-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин

Соединение 3D (1 г) перемешивали в дихлорметане (10 мл), трифторуксусной кислоте (10 мл) и триэтилсилане (1 мл) в течение 1 часа. Смесь концентрировали, забирали в смеси дихлорметана (100 мл) и насыщенного водного раствора Na₂CO₃ (20 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Слои разделяли, и органический слой высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали, получая продукт.

Соединение 3F

5-бром-1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин

К смеси 5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (15,4 г) в тетрагидрофуране (250 мл) добавляли 1M литий гексаметилдисилазид в тетрагидрофуране (86 мл) и через 10 минут добавляли TIPS-Cl (триизопропилхлорсилан) (18,2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли простым эфиром, и полученный раствор промывали дважды водой. Экстракты высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 10% этилацетата/гексаны.

Соединение 3G

1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ол

К смеси Соединения 3F (24,3 г) в тетрагидрофуране (500 мл) при -78°C добавляли 2,5M BuLi (30,3 мл). Через 2 минуты добавляли триметилборат (11,5 мл), и смеси давали нагреться до комнатной температуры за 1 час. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали три раза этилацетатом, и объединенные экстракты промывали солевым раствором и концентрировали. Сырой продукт забирали в тетрагидрофуране (200 мл) при 0°C и добавляли 1M NaOH (69 мл), затем 30% H₂O₂ (8,43 мл), и раствор перемешивали в течение 1 часа. Добавляли Na₂S₂O₃ (10 г) и подкисляли до рН 4-5 концентрированной HCl и твердым NaH₂PO₄. Раствор экстрагировали дважды этилацетатом, и объединенные экстракты промывали солевым раствором, высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт хроматографировали на силикагеле со смесью 5-25% этилацетата/гексаны.

Соединение 3H

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-фторметилбензоат

Смесь Соединения 3G (8,5 г), 2,4-дифторметилбензоата (7,05 г) и K₃PO₄ (9,32 г) в диглиме (40 мл) при 115°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым эфиром (600 мл) и промывали дважды водой и солевым раствором и концентрировали. Сырой продукт хроматографировали на силикагеле со смесью 2-50% этилацетата/гексаны.

Соединение 3I

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)метилбензоат

Смесь Соединения 3H (1,55 г), Соединения 3E (2,42 г) и HK₂PO₄ (1,42 г) в диметилсульфоксиде (20 мл) при 135°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым эфиром (400 мл) и промывали 3× 1M NaOH и солевым раствором, и концентрировали. Сырой продукт хроматографировали на силикагеле со смесью 10-50% этилацетата/гексаны.

Соединение 3J

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Соединение 3I (200 мг) в диоксане (10 мл) и 1M NaOH (6 мл) при 50°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, добавляли к раствору NaH₂PO₄ и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывали солевым раствором и концентрировали, получая чистый продукт.

Соединение 3K

1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-ил-трет-бутилкарбамат

Пиперидин-4-ил-трет-бутилкарбамат (45,00 г, 225 ммоль) и дигидро-2H-пиран-4(3H)-он (24,74 г, 247 ммоль) добавляли к дихлорметану (1000 мл). Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (61,90 г, 292 ммоль), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Раствор экстрагировали 1M гидроксида натрия и высушивали над безводным сульфатом натрия. Раствор фильтровали и концентрировали, и очищали флэш-хроматографией на силикагеле с 10% метанолом (в дихлорметане), повышая до 20% метанола (в дихлорметане).

Соединение 3L

1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-амин дигидрохлорид

Раствор Соединения 3K (52,57 г, 185 ммоль) в дихлорметане (900 мл) обрабатывали 4M водным раствором HCl (462 мл), и раствор энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель удаляли под вакуумом, получая сырой продукт в форме дигидрохлоридной соли, которую использовали без дальнейшей очистки.

Соединение 3M

3-нитро-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-иламино)бензолсульфонамид

Соединение 3L (22,12 г, 86 ммоль) добавляли к 1,4-диоксану (300 мл) и воде (43 мл). Добавляли триэтиламин (43,6 мл, 31,6 г, 313 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре, пока Соединение 3L полностью не растворилось. Добавляли 4-хлор-3-нитробензолсульфонамид, и смесь нагревали при 90°C в течение 16 часов. Смесь охлаждали, и растворители удаляли под вакуумом. Добавляли 10% метанол (в дихлорметане), и раствор перемешивали энергично при комнатной температуре, пока не получали тонкодисперсную суспензию. Твердое вещество выделяли вакуумной фильтрацией и промывали дихлорметаном, получая чистый продукт.

Соединение 3N

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Это соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 3J и Соединение 1F Соединением 3M в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,65 (ушир.с, 1H), 8,53 (ушир.с, 1H), 8,18 (м, 1H), 8,00 (ушир.с, 1H), 7,63 (м, 1H), 7,49 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,12 (м, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,37 (д, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,95 (м, 2H), 3,05 (м, 10H), 2,73 (м, 4H), 2,17 (м, 10H), 1,95 (м, 2H), 1,80 (м, 2H), 1,63 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 4

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 4A

4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3-нитробензолсульфонамид

Это соединение получали, заменяя 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламин 4-амино-N-метилпиперидином в процедуре для Соединения 1F.

Соединение 4B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Это соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 3J и Соединение 1F Соединением 4A в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,65 (ушир.с, 1H), 8,55 (ушир.с, 1H), 8,17 (м, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,85 (дд, 1H), 7,51 (м, 3H), 7,35 (м, 2H), 7,18 (дд, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,38 (д, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,90 (м, 1H), 3,09 (м, 8H), 2,77 (м, 2H), 2,05-2,30 (м, 10H), 1,95 (с, 3H), 1,39 (т, 2H), 1,24 (м, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 5

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 5A

3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)бензолсульфонамид

Смесь 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида (2,18 г), 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламина (1,14 г) и триэтиламина (1 г) в тетрагидрофуране (30 мл) перемешивали в течение ночи, нейтрализовали концентрированной HCl и концентрировали. Остаток суспендировали в этилацетате, и осадки собирали, промывали водой и высушивали, получая целевое соединение.

Соединение 5B

4,4-диметил-2-(трифторметилсульфонилокси)циклогекс-1-енметилкарбоксилат

К суспензии промытого гексаном NaH (17 г) в дихлорметане (700 мл) по каплям при 0°C добавляли 5,5-диметил-2-метоксикарбонилциклогексанон (38,5 г). После перемешивания в течение 30 минут, смесь охлаждали до -78°C и добавляли трифторуксусный ангидрид (40 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали, получая продукт.

Соединение 5C

2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енметилкарбоксилат

Соединение 5B (62,15 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (32,24 г), CsF (64 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (2 г) в 2:1 диметоксиэтан/метанол (600 мл) нагревали до 70°C в течение 24 часов. Смесь концентрировали. Добавляли простой эфир (4×200 мл), и смесь фильтровали. Объединенный эфирный раствор концентрировали, получая продукт.

Соединение 5D

(2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метанол

К смеси LiBH₄ (13 г), Соединения 5C (53,8 г) и простого эфира (400 мл) медленно через шприц добавляли метанол (25 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь гасили 1н. HCl с охлаждением льдом. Смесь разбавляли водой и экстрагировали простым эфиром (3×100 мл). Экстракты высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт хроматографировали на силикагеле со смесью 0-30% этилацетата/гексаны.

Соединение 5E

4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат

Метилсульфонилхлорид (7,5 мл) добавляли через шприц к Соединению 5D (29,3 г) и триэтиламину (30 мл) в CH₂Cl₂ (500 мл) при 0°C, и смесь перемешивали в течение 1 минуты. Добавляли N-трет-бутоксикарбонилпиперазин (25 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Суспензию промывали солевым раствором, высушивали, (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт хроматографировали на силикагеле со смесью 10-20% этилацетата/гексаны.

Соединение 5F

1-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин

Соединение 5E (200 мг) и триэтилсилан (1 мл) перемешивали в дихлорметане (15 мл) и трифторуксусной кислоте (15 мл) в течение 1 часа. Смесь концентрировали, забирали в этилацетате, промывали дважды NaH₂PO₄ и солевым раствором и высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали.

Соединение 5G

5-бром-1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин

К смеси 5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (15,4 г) в тетрагидрофуране (250 мл) добавляли 1M литий гексаметилдисилазид в тетрагидрофуране (86 мл), и через 10 минут добавляли TIPS-Cl (триизопропилхлорсилан) (18,2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли простым эфиром, и полученный раствор промывали дважды водой. Экстракты высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 10% этилацетата/гексаны.

Соединение 5H

1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ол

К смеси Соединения 5G (24,3 г) в тетрагидрофуране (500 мл) при -78°C добавляли 2,5M BuLi (30,3 мл). Через 2 минуты добавляли триметилборат (11,5 мл), и смеси давали нагреться до комнатной температуры за 1 час. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали три раза этилацетатом, и объединенные экстракты промывали солевым раствором и концентрировали. Сырой продукт забирали в тетрагидрофуране (200 мл) при 0°C и добавляли 1M NaOH (69 мл), затем 30% H₂O₂ (8,43 мл), и раствор перемешивали в течение 1 часа. Добавляли Na₂S₂O₃ (10 г) и подкисляли до рН 4-5 концентрированной HCl и твердым NaH₂PO₄. Раствор экстрагировали дважды этилацетатом, и объединенные экстракты промывали солевым раствором, высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт хроматографировали на силикагеле со смесью 5-25% этилацетата/гексаны.

Соединение 5I

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-фторметилбензоат

Смесь Соединения 5H (8,5 г), 2,4-дифторметилбензоата (7,05 г) и K₃PO₄ (9,32 г) в диглиме (40 мл) при 115°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым эфиром (600 мл) и промывали дважды водой и солевым раствором, и концентрировали. Сырой продукт хроматографировали на силикагеле со смесью 2-50% этилацетата/гексаны.

Соединение 5J

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)метилбензоат

Смесь Соединения 5I (1,55 г), Соединения 5F (2,42 г) и HK₂PO₄ (1,42 г) в диметилсульфоксиде (20 мл) при 135°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым эфиром (400 мл) и промывали 3× 1M NaOH и солевым раствором, и концентрировали. Сырой продукт хроматографировали на силикагеле со смесью 10-50% этилацетата/гексаны.

Соединение 5K

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Соединение 5J (200 мг) в диоксане (10 мл) и 1M NaOH (6 мл) при 50°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, добавляли к раствору NaH₂PO₄ и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывали солевым раствором и концентрировали, получая чистый продукт.

Соединение 5L

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 5K (3,39 г), Соединение 5A (1,87 г), гидрохлорид 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида (2,39 г) и 4-диметиламинопиридин (1,09 г) перемешивали в CH₂Cl₂ (40 мл) в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали и хроматографировали на силикагеле со смесью 25-100% этилацетата/гексаны, затем 10% метанола/этилацетат с 1% уксусной кислоты, получая продукт (1,62 г, 32%) в форме твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,65 (ушир.с, 1H), 8,55 (ушир.с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,89 (дд, 1H), 7,51 (м, 3H), 7,33 (д, 2H), 7,08 (м, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (д, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,84 (м, 1H), 3,30 (м, 4H), 3,07 (м, 4H), 2,73 (м, 2H), 2,18 (м, 6H), 1,95 (м, 2H), 1,61 (дд, 2H), 1,38 (м, 2H), 1,24 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 6

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 6A

4-(4-метилпиперазин-1-иламино)-3-нитробензолсульфонамид

В круглодонную колбу на 50 мл загружали 4-хлор-3-нитробензолсульфонамид (1 г, 4,23 ммоль), 4-метилпиперазин-1-амин дигидрохлорид (1 г, 5,32 ммоль) и N¹,N¹,N²,N²-тетраметилэтан-1,2-диамин (3 мл, 20,01 ммоль) в диоксане (10 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 12 часов. После этого реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, соль отфильтровывали через воронку Buchner, и растворитель удаляли в вакууме. Сырой продукт добавляли на колонку с силикагелем (Analogix, SF65-200 г) и очищали, элюируя смесью 0-5% метанола в дихлорметане.

Соединение 6B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Это соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 3J и Соединение 1F Соединением 6A в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,65 (ушир.с, 1H), 9,09 (ушир.с, 1H), 8,47 (д, 1H), 8,24 (дд, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,50 (м, 4H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,35 (д, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,04 (м, 4H), 2,89 (м, 4H), 2,73 (м, 2H), 2,34 (с, 3H), 2,17 (м, 6H), 1,95 (ушир.с, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,05 (м, 4H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 7

2-(9H-карбазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

Соединение 7A

2-(9H-карбазол-4-илокси)-4-фторэтилбензоат

Это соединение получали, заменяя 2,4-дифторметилбензоат 2,4-дифторэтилбензоатом и Соединение 3G 4-гидроксикарбазолом в процедуре для Соединения 3H.

Соединение 7B

2-(9H-карбазол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)этилбензоат

Это соединение получали, заменяя Соединение 3H Соединением 7A в процедуре для Соединения 3I.

Соединение 7C

2-(9H-карбазол-4-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Это соединение получали, заменяя Соединение 3I Соединением 7B в процедуре для Соединения 3J, кроме этого, что после завершения реакции, добавляли воду и 2н. HCl, чтобы довести до рН 2, и соль HCl продукта экстрагировали, используя CHCl₃/CH₃OH.

Соединение 7D

2-(9H-карбазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

Это соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 7C и Соединение 1F Соединением 4A в процедуре для Соединения 1G, кроме того очистку осуществляли препаративной ВЭЖХ, используя колонку C18, 250×50 мм, 10 μ, и элюируя с градиентом 20-100% CH₃CN против 0,1% трифторуксусной кислоты в воде, получая продукт в форме бистрифторацетатной соли.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,82 (ушир.с, 1H), 11,40 (с, 1H), 9,70, 9,40 (оба очень ушир.с, всего 2H), 8,40 (д, 1H), 8,10 (ушир.д, 1H), 7,90 (ушир.д, 1H), 7,72 (дд, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,38 (м, 3H), 7,22 (м, 2H), 7,07 (м, 4H), 6,78 (дд, 1H), 6,43 (дд, 1H), 6,19 (с, 1H), 3,97 (м, 1H), 3,80 (м, 2H), 3,60, 3,30, 3,10, 2,80 (все ушир.м, всего 11H), 2,20, 2,10, 2,00 (все ушир.м, всего 8H), 1,78 (м, 2H), 1,42 (м, 2H), 1,25 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 8

2-(9H-карбазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3-пирролидин-1-илпропил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

Соединение 8A

3-нитро-4-(3-(пирролидин-1-ил)пропиламино)бензолсульфонамид

Это соединение получали, заменяя 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламин 3-(пирролидин-1-ил)пропан-1-амином в процедуре для Соединения 1F.

Соединение 8B

2-(9H-карбазол-4-илокси)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3-пирролидин-1-илпропил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

Это соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 7C и Соединение 1F Соединением 8A в процедуре для Соединения 1G, кроме того, что очистку осуществляли препаративной ВЭЖХ, используя колонку C18, 250×50 мм, 10 μ, и элюируя с градиентом 20-100% CH₃CN против 0,1% трифторуксусной кислоты в воде, получая продукт в форме бистрифторацетатной соли.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,80 (ушир.с, 1H), 11,42 (с, 1H), 9,50, 9,25 (оба очень ушир.с, всего 2H), 8,58 (ушир.т, 1H), 8,43 (д, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,72 (дд, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,38 (м, 3H), 7,23 (м, 2H), 7,07 (м, 3H), 6,93 (д, 1H), 6,78 (дд, 1H), 6,44 (дд, 1H), 6,18 (с, 1H), 3,70, 3,60, 3,20, 3,00 (все ушир.м, всего 18H), 2,18 (ушир.м, 2H), 2,00-180 (модулированный, 8H), 1,42 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 9

транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 9A

транс-трет-бутил-4-морфолинoциклогексилкарбамат

Раствор трет-бутил-4-аминоциклогексилкарбамата (20,32 г, 95 ммоль), простого бис(2-бромэтилового) эфира (14,30 мл, 114 ммоль) и триэтиламина (33,0 мл, 237 ммоль) в N,N-диметилформамиде (200 мл) перемешивали в течение 16 часов при 70°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали раствором карбоната натрия (15% водный раствор), высушивали и концентрировали. Продукт использовали на следующей стадии без очистки.

Соединение 9B

транс-4-морфолинoциклогексанамин дигидрохлорид

К раствору транс-трет-бутил-4-морфолинoциклогексилкарбамата (19,2 г, 67,5 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли HCl (100 мл, 400 ммоль) (4M в диоксане), и реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли простым эфиром, и твердую соль отфильтровывали и высушивали в сушильном шкафу.

Соединение 9C

транс-4-(4-морфолинoциклогексиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Раствор дигидрохлорида транс-4-морфолинoциклогексанамина (5 г, 19,44 ммоль), 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида (4,32 г, 19,63 ммоль) и триэтиламина (20 мл, 143 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Твердый продукт отфильтровывали, промывали тетрагидрофураном, простым эфиром, дихлорметаном (3×) и высушивали под вакуумом.

Соединение 9D

транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Это соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 3J и Соединение 1F Соединением 9C в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,61 (ушир.с, 1H), 8,49 (ушир.с, 1H), 8,12 (м, 1H), 7,99 (ушир.с, 1H), 7,71 (м, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 7,01 (м, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,36 (д, 1H), 6,21 (д, 1H), 3,60 (м, 4H), 3,04 (м, 4H), 2,73 (м, 2H), 2,57 (м, 2H), 2,42 (м, 1H), 2,18 (м, 6H), 2,05 (м, 2H), 1,95 (м, 2H), 1,90 (м, 2H), 1,38 (м, 6H), 1,15 (м, 3H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 10

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 10A

4-(2-метоксиэтиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Это соединение получали, заменяя 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламин 2-метоксиэтиламином в процедуре для Соединения 1F.

Соединение 10B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Это соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 3J и Соединение 1F Соединением 10A в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,65 (ушир.с, 1H), 8,58-8,49 (м, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (м, 1H), 7,49 (м, 3H), 7,34 (м, 2H), 7,06 (м, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,61-3,51 (м, 4H), 3,31 (с, 3H), 3,07 (м, 4H), 2,74 (м, 2H), 2,17 (м, 6H), 1,95 (ушир.с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 11

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 11A

(S)-3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метиламино)бензолсульфонамид и (R)-3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метиламино)бензолсульфонамид

Эту рацемическую смесь получали, заменяя 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламин (тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метанамином в процедуре для Соединения 1F.

Соединение 11B

(S)-3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метиламино)бензолсульфонамид

Рацемическую смесь Соединения 11A разделяли хиральной SFC на колонке AD (21 мм внутр.д. × 250 мм в длину) с использованием градиента 10-30% 0,1% диэтиламинметанола в CO₂ за 15 минут (температура сушильного шкафа: 40°C; объемная скорость потока: 40 мл/мин), получая целевое соединение.

Соединение 11C

(R)-3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-3-ил)метиламино)бензолсульфонамид

Рацемическую смесь Соединения 11A разделяли хиральной SFC на колонке AD (21 мм внутр.д. × 250 мм в длину) с использованием градиента 10-30% 0,1% диэтиламинметанола в CO₂ за 15 минут (температура сушильного шкафа: 40°C; объемная скорость потока: 40 мл/мин), получая целевое соединение.

Соединение 11D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

К смеси Соединения 3J (59,8 мг, 0,105 ммоль), Соединения 11B (33 мг, 0,105 ммоль) и N,N-диметилпиридин-4-амина (38,4 мг, 0,314 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли гидрохлорид 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида (24,07 мг, 0,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали. Остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке C18, используя градиент 40-60% ацетонитрила/0,1% трифторуксусной кислоты в воде, получая целевое соединение в форме трифторацетатной соли. Соль трифторуксусной кислоты растворяли в дихлорметане (6 мл) и промывали 50%-ным водным раствором NaHCO₃. Органический слой высушивали над безводным раствором Na₂SO₄ и концентрировали, получая целевое соединение.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,68 (с, 1H), 11,40 (с, ушир., 1H), 8,53-8,58 (м, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,47-7,54 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,02-7,09 (м, 3H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,79 (дд, 1H), 3,69-3,73 (м, 1H), 3,22-3,37 (м, 3H), 3,16-3,21 (м, 1H), 3,07 (с, 4H), 2,74 (с, 2H), 2,09-2,24 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,86-1,93 (м, 1H), 1,79-1,85 (м, 1H), 1,58-1,64 (м, 1H), 1,42-1,51 (м, 1H), 1,38 (т, 2H), 1,25-1,34 (м, 1H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 12

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 12A

4-((1,4-диоксан-2-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

(1,4-Диоксан-2-ил)метанол (380 мг, 3,22 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) обрабатывали гидридом натрия (60%) (245 мг, 6,13 ммоль) при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали в ванне со льдом и добавляли 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (675 мг, 3,06 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и добавляли другую часть гидрида натрия (60%) (245 мг, 6,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и гасили водой со льдом (3 мл). Мутную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток растирали с метанолом, получая целевое соединение.

Соединение 12B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 11D, используя Соединение 12A вместо Соединения 11B.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,67 (с, 1H), 11,42 (с, ушир., 1H), 8,34 (с, 1H), 8,03 (д, 2H), 7,48-7,55 (м, 3H), 7,41 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,20-4,28 (м, 2H), 3,85-3,91 (м, 1H), 3,82 (дд, 1H), 3,74-3,78 (м, 1H), 3,59-3,69 (м, 2H), 3,41-3,51 (м, 2H), 3,05-3,17 (м, 4H), 2,83 (с, ушир., 2H), 2,27 (с, ушир., 4H), 2,15 (с, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 13

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 11D, используя Соединение 11C вместо Соединения 11B. Протонные спектры ЯМР Соединения 13 и Соединения 11D идентичны.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,68 (с, 1H), 11,40 (с, ушир., 1H), 8,53-8,58 (м, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,47-7,54 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,02-7,09 (м, 3H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,79 (дд, 1H), 3,69-3,73 (м, 1H), 3,22-3,37 (м, 3H), 3,16-3,21 (м, 1H), 3,07 (с, 4H), 2,74 (с, 2H), 2,09-2,24 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,86-1,93 (м, 1H), 1,79-1,85 (м, 1H), 1,58-1,64 (м, 1H), 1,42-1,51 (м, 1H), 1,38 (т, 2H), 1,25-1,34 (м, 1H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 14

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-(2-нафтилсульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 11D, используя нафталин-2-сульфонамид (47 мг, 0,227 ммоль) вместо Соединения 11B.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,82 (с, 1H), 11,69 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,08 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,97 (дд, 2H), 7,82 (дд, 1H), 7,66-7,71 (м, 1H), 7,63 (т, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,47-7,52 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,18 (с, 1H), 3,04 (с, 4H), 2,72 (с, 2H), 2,10-2,20 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 15

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 15A

6,6-диметил-4-оксотетрагидро-2H-пиран-3-метилкарбоксилат

К суспензии вымытого гексаном NaH (0,72 г, 60% в минеральном масле) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли раствор 2,2-диметилдигидро-2H-пиран-4(3H)-она (2,0 г) в тетрагидрофуране (20 мл). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Диметилкарбонат (6,31 мл) добавляли по каплям шприцем. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Анализ LC/MS показал ожидаемый продукт как главный продукт. Смесь подкисляли 5%-ной HCl и экстрагировали дихлорметаном (100 мл×3) и промывали водой, солевым раствором и высушивали над Na₂SO₄. После упаривания, сырой продукт загружали на колонку и элюировали 10%-ным этилацетатом в гексане, получая продукт.

Соединение 15B

6,6-диметил-4-(трифторметилсульфонилокси)-5,6-дигидро-2H-пиран-3-метилкарбоксилат

К охлажденной (0°C) перемешиваемой суспензии NaH (0,983 г, 60% в минеральном масле) в простом эфире (50 мл) добавляли Соединение 15A (3,2 г). Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут, после чего добавляли Tf₂O (4,2 мл). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли простым эфиром (200 мл) и промывали 5% HCl, водой и солевым раствором. После высушивания над Na₂SO₄, выпаривание растворителя давало сырой продукт, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Соединение 15C

4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-метилкарбоксилат

К раствору Соединения 15B (2,88 г), 4-хлорфенилбороновой кислоты (1,88 г) и Pd(Ph₃P)₄ (0,578 г) в толуоле (40 мл) и этаноле (10 мл) добавляли 2н. Na₂CO₃ (10 мл). Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разбавляли простым эфиром (300 мл) и промывали водой, солевым раствором и высушивали над Na₂SO₄. После выпаривания растворителя, остаток загружали на колонку и элюировали 3%-ным этилацетатом в гексане, получая продукт.

Соединение 15D

(4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метанол

К раствору Соединения 15C (1,6 г) в простом эфире (20 мл) добавляли LiAlH₄ (1,2 г). Смесь перемешивали в течение 4 часов. Смесь тщательно подкисляли 5% HCl и экстрагировали этилацетатом (100 мл×3) и промывали водой, солевым раствором и высушивали над Na₂SO₄. После концентрации, сырой продукт загружали на колонку и элюировали 10%-ным этилацетатом в гексане, получая продукт.

Соединение 15E

4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-карбальдегид

К раствору оксалилхлорида (1,1 г) в дихлорметане (30 мл) при -78°C добавляли диметилсульфоксид (6,12 мл). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 минут и затем добавляли раствор Соединения 15D (1,2 г) в дихлорметане (10 мл). Смесь перемешивали при -78°C в течение 2 часов, после чего добавляли триэтиламин (10 мл). Смесь перемешивали в течение ночи, и температуре давали повыситься до комнатной температуры. Смесь разбавляли простым эфиром (300 мл) и промывали водой, солевым раствором и высушивали над Na₂SO₄. Концентрация растворителя и очистка колонки (5% этилацетат в гексане) давала продукт.

Соединение 15F

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(пиперазин-1-ил)метилбензоат

Смесь Соединения 3H (20,5 г) и пиперазина (37,0 г) в диметилсульфоксиде (200 мл) нагревали до 110°C в течение 24 часов, и смеси давали охладиться до комнатной температуры. Смесь выливали в воду (1 л), экстрагировали три раза дихлорметаном, и объединенные экстракты промывали 2× водой и солевым раствором и фильтровали, и концентрировали, получая чистый продукт.

Соединение 15G

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)метилбензоат

К раствору Соединения 15E (100 мг) и Соединения 15F (177 мг) в дихлорметане (10 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (154 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали 2% NaOH, водой и солевым раствором. После высушивания над Na₂SO₄, смесь фильтровали, и растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток загружали на колонку и элюировали 30%-ным этилацетатом в гексане, получая чистый продукт.

Соединение 15Н

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

К раствору Соединения 15G (254 мг) в тетрагидрофуране (4 мл), метаноле (2 мл) и воде (2 мл) добавляли LiOH H₂O (126 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь затем нейтрализовали 5% HCl и разбавляли этилацетатом (200 мл). После промывки солевым раствором, ее высушивали над Na₂SO₄. Фильтрация и выпаривание растворителя давали продукт.

Соединение 15I

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 1G, заменяя Соединение 1E Соединением 15Н.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,68 (ушир.с, 1H), 11,42 (с, 1H), 8,60 (м, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,48-7,54 (м, 3H), 7,38 (д, 2H), 7,12 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,20 (с, 1H), 4,11 (с, 2H), 3,85 (м, 2H), 3,27 (м, 6H), 3,07 (м, 2H), 2,84 (м, 2H), 2,14 (м, 5H), 1,92 (м, 1H), 1,42 (м, 2H), 1,24 (м, 2H), 1,10 (с, 6H).

Соединение 16

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 16A

4-(2-метоксиэтиламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

Раствор 4-фтор-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамида (1,536 г, 5 ммоль), 2-метоксиэтанамина (0,376 г, 5 ммоль) и триэтиламина (1,939 г, 15 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) нагревали при 55°C в течение 3 часов. Раствор разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором и высушивали (Na₂SO₄), фильтровали, и фильтрат концентрировали. Сырой материал использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Соединение 16B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Это соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 3J и Соединение 1F Соединением 16A в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (400 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,67 (ушир.с, 1H), 8,14 (м, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,19 (с, 1H), 7,04 (м, 3H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,51 (м, 4H), 3,28 (с, 3H), 3,06 (м, 4H), 2,75 (м, 2H), 2,17 (м, 6H), 1,95 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 17

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид

Соединение 17A

4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

Это соединение получали, заменяя 2-метоксиэтанамин 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламином в процедуре для Соединения 16A.

Соединение 17B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид

Это соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 3J и Соединение 1F Соединением 17A в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (400 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,70 (ушир.с, 1H), 8,15 (м, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,51 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,19 (с, 1H), 7,05 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,40 (м, 1H), 6,18 (д, 1H), 3,85 (м, 2H), 3,25 (м, 4H), 3,07 (м, 4H), 2,77 (м, 2H), 2,17 (м, 6H), 1,95 (м, 2H), 1,84 (м, 1H), 1,54 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,24 (м, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 18

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

Соединение 18A

2-(1H-индол-5-илокси)-4-фторметилбензоат

Смесь 5-гидроксииндола (8,5 г), 2,4-дифторметилбензоата (7,05 г) и K₃PO₄ (9,32 г) в диглиме (40 мл) перемешивали при 115°C в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым эфиром (600 мл) и промывали дважды водой и солевым раствором, и концентрировали. Сырой продукт хроматографировали на силикагеле со смесью 2-50% этилацетата/гексаны.

Соединение 18B

2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)метилбензоат

Смесь Соединения 18A (1,7 г), Соединения 3E (1,8 г) и HK₂PO₄ (1,21 г) в диметилсульфоксиде (20 мл) перемешивали при 135°C в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым эфиром (400 мл) и промывали 3× 1M NaOH и солевым раствором, и концентрировали. Сырой продукт хроматографировали на силикагеле со смесью 10-50% этилацетата/гексаны.

Соединение 18C

2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Соединение 18B (200 мг) в диоксане (10 мл) и 1M NaOH (6 мл) перемешивали при 50°C в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, добавляли к раствору NaH₂PO₄, и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывали солевым раствором и концентрировали, получая чистый продукт.

Соединение 18D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 11D, заменяя Соединение 3J Соединением 18C и Соединение 11B Соединением 1F.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,18 (с, 2H), 8,59-8,64 (м, 2H), 7,80 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,39-7,42 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,16 (д, 1H), 7,10 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,8 (дд, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,14 (д, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,24-3,32 (м, 4H), 3,03 (с, 3H), 2,73 (с, 2H), 2,12-2,17 (м, 5H), 1,68-1,94 (м, 3H), 1,61 (д, 2H), 1,37 (т, 2H), 1,24-1,27 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 19

транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 11D, заменяя Соединение 11B Соединением 9B и Соединение 3J Соединением 18C.

¹H ЯМР (500 MГц, пиридин-d₅) δ 12,29 (с, 1H), 9,29 (д, J=2,1 Гц, 1H), 8,37 (д, J=7,6 Гц, 1H), 8,32 (дд, J=9,3, 2,3 Гц, 1H), 8,18 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,52-7,57 (м, 2H), 7,39-7,47 (м, 3H), 7,10 (дд, J=8,7, 2,3 Гц, 1H), 7,05-7,08 (м, 2H), 6,90 (д, J=9,5 Гц, 1H), 6,74 (дд, J=9,0, 2,3 Гц, 1H), 6,59-6,63 (м, 1H), 6,55 (д, J=2,4 Гц, 1H), 3,72-3,78 (м, 4H), 3,33-3,43 (м, 1H), 2,99-3,09 (м, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,46-2,54 (м, 4H), 2,16-2,29 (м, 3H), 2,09-2,14 (м, 4H), 2,05 (д, J=11,9 Гц, 2H), 1,97 (д, J=1,8 Гц, 2H), 1,87 (д, J=11,6 Гц, 2H), 1,19-1,42 (м, 6H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 20

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 11D, заменяя Соединение 11B Соединением 10A и Соединение 3J Соединением 18C.

¹H ЯМР (400 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,20 (ушир.с, 1H), 11,15 (с, 1H), 8,59 (м, 2H), 7,81 (дд, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,36 (м, 4H), 7,08 (м, 4H), 6,85 (дд, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,14 (м, 1H), 3,58 (м, 4H), 3,30 (с, 3H), 3,03 (м, 4H), 2,73 (с, 2H), 2,15 (м, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 21

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 11D, заменяя Соединение 3J Соединением 18C.

¹H ЯМР (400 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,17 (с, 2H), 8,53-8,65 (м, 2H), 7,80 (д, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,38-7,44 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,15 (с, 1H), 7,02-7,09 (м, 3H), 6,82-6,92 (м, 1H), 6,65 (д, 1H), 6,39 (с, 1H), 6,14 (с, 1H), 3,68-3,82 (м, 2H), 3,22-3,32 (м, 2H), 3,13-3,22 (м, 1H), 3,03 (с, 4H), 2,72 (с, 2H), 2,09-2,23 (м, 6H), 1,78-1,98 (м, 4H), 1,56-1,66 (м, 1H), 1,43-1,51 (м, 1H), 1,37 (т, 2H), 1,22-1,33 (м, 1H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 22

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-тетрагидро-2H-пиран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 11D, используя Соединение 11C вместо Соединения 11B и Соединение 18C вместо Соединения 3J.

¹H ЯМР (400 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,17 (с, 2H), 8,53-8,65 (м, 2H), 7,80 (д, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,38-7,44 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,15 (с, 1H), 7,02-7,09 (м, 3H), 6,82-6,92 (м, 1H), 6,65 (д, 1H), 6,39 (с, 1H), 6,14 (с, 1H), 3,68-3,82 (м, 2H), 3,22-3,32 (м, 2H), 3,13-3,22 (м, 1H), 3,03 (с, 4H), 2,72 (с, 2H), 2,09-2,23 (м, 6H), 1,78-1,98 (м, 4H), 1,56-1,66 (м, 1H), 1,43-1,51 (м, 1H), 1,37 (т, 2H), 1,22-1,33 (м, 1H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 23

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

Соединение 23A

2-(1H-индол-5-илокси)-4-(пиперазин-1-ил)метилбензоат

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 15F, заменяя Соединение 3H Соединением 18A.

Соединение 23B

2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)метилбензоат

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 15G, заменяя Соединение 15F Соединением 23A.

Соединение 23C

2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 15Н, заменяя Соединение 15G Соединением 23B.

Соединение 23D

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 11D, заменяя Соединение 11B Соединением 1F и Соединение 3J Соединением 23C.

¹H ЯМР (400 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,20 (ушир.с, 1H), 11,17 (с, 1H), 8,63 (т, 1H), 8,59 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,36 (м, 3H), 7,13 (м, 2H), 6,86 (дд, 1H), 6,66 (дд, 1H), 6,39 (с, 1H), 6,15 (д, 1H), 4,10 (с, 2H), 3,85 (м, 3H), 3,50 (м, 2H), 3,42 (м, 2H), 3,24 (м, 4H), 3,02 (м, 4H), 2,82 (м, 2H), 2,16 (м, 2H), 1,61 (м, 3H), 1,25 (м, 4H), 1,17 (с, 6H).

Соединение 24

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 24A

3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензолсульфонамид

(Тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол (2,0 г) в тетрагидрофуране (20 мл) обрабатывали 60%-ным NaH (1,377 г). Раствор перемешивали в течение 20 минут при комнатной температуре. К этому раствору добавляли частями 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (2,84 г). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 2 часов. Смесь выливали в воду, нейтрализовали 10%-ной HCl и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 20-60% этилацетата в гексанах.

Соединение 24B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 24A в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,67 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,00-8,02 (м, 2H), 7,50-7,53 (м, 3H), 7,34-7,36 (м, 3H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (д, 1H), 6,21 (с, 1H), 4,06 (д, 2H), 3,88 (дд, 2H), 3,08 (с, 4H), 2,80 (с, 2H), 2,25 (с, 4H), 2,15 (с, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,63-1,66 (м, 2H), 1,52-1,55 (м, 1H), 1,33-1,40 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 25

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 25A

4-((1,4-диоксан-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 1F, используя (1,4-диоксан-2-ил)метанамин вместо (тетрагидропиран-4-ил)метанамина.

Соединение 25B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 11D, используя Соединение 25A вместо Соединения 11B.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,66 (с, 1H), 11,38 (с, 1H), 8,53-8,59 (м, 2H), 8,03 (д, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,46-7,54 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,09 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,75-3,86 (м, 3H), 3,58-3,68 (м, 2H), 3,45-3,52 (м, 2H), 3,35-3,43 (м, 2H), 3,07 (с, 4H), 2,75 (с, 2H), 2,17 (д, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 26

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(2,2,2-трифторэтил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 26A

3-нитро-4-(2,2,2-трифторэтиламино)бензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя (тетрагидропиран-4-ил)метиламин 2,2,2-трифторэтанамином в процедуре для Соединения 1F.

Соединение 26B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(2,2,2-трифторэтил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 26A в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,48 (с, 1H), 8,40 (м, 2H), 7,90 (д, 1H), 7,71 (дд, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,40 (т, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,25 (д, 1H), 7,06 (м, 3H), 6,61 (дд, 1H), 6,26 (м, 2H), 4,32 (м, 2H), 3,00 (м, 4H), 2,73 (с, 2H), 2,19 (м, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 27

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3,3,3-трифторпропил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 27A

3-нитро-4-(3,3,3-трифторпропиламино)бензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя (тетрагидропиран-4-ил)метиламин 3,3,3-трифторпропан-1-амином в процедуре для Соединения 1F.

Соединение 27B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3,3,3-трифторпропил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 27A в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,47 (с, 1H), 8,37 (д, 1H), 8,29 (м, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,61 (м, 2H), 7,39 (т, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,22 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,75 (д, 1H), 6,62 (дд, 1H), 6,27 (м, 2H), 3,59 (кв, 2H), 3,00 (м, 4H), 2,73 (с, 2H), 2,66 (м, 2H), 2,18 (м, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (м, 6H).

Соединение 28

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 28A

(S)-4-((1,4-диоксан-2-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

Рацемическую смесь Соединения 12A разделяли на колонке AD для хиральной SFC, получая целевое соединение.

Соединение 28B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2S)-1,4-диоксан-2-илметокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 11D, используя Соединение 28A вместо Соединения 11B.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,67 (с, 2H), 8,35 (с, 1H), 8,03 (д, 2H), 7,48-7,57 (м, 3H), 7,42 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,21 (с, 1H), 4,19-4,30 (м, 2H), 3,85-3,92 (м, 1H), 3,73-3,85 (м, 2H), 3,58-3,70 (м, 2H), 3,40-3,52 (м, 2H), 3,10 (с, 4H), 2,85 (с, 2H), 2,18-2,39 (м, 3H), 2,15 (с, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 29

цис-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 29A

Цис-4-((4-метоксициклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

4-Фтор-3-нитробензолсульфонамид (1,098 г) и Соединение 34A (1 г) в тетрагидрофуране (20 мл) обрабатывали N,N-диизопропилэтиламином (0,871 мл) в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали хроматографией с обращенной фазой, элюируя с использованием 40-55% ацетонитрила в 0,1% трифторуксусной кислоты в воде в течение 25 минут, получая цис-изомер Соединение 29A и транс-изомер Соединение 34B.

Соединение 29B

цис-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 11D, используя Соединение 29A вместо Соединения 11B.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,69 (с, 1H), 11,36 (с, 1H), 8,53-8,63 (м, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,47-7,56 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,00-7,12 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,37 (с, 1H), 3,26 (т, 2H), 3,20 (с, 3H), 3,07 (с, 4H), 2,75 (с, 2H), 2,17 (д, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,81 (дд, 2H), 1,64-1,74 (м, 1H), 1,48 (дд, 2H), 1,23-1,42 (м, 6H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 30

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2R)-1,4-диоксан-2-илметокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 30A

(R)-4-((1,4-диоксан-2-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

Рацемическую смесь Соединения 12A разделяли на колонке AD для хиральной SFC, получая целевое соединение.

Соединение 30B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2R)-1,4-диоксан-2-илметокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 11D, используя Соединение 30A вместо Соединения 11B.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,67 (с, 2H), 8,35 (с, 1H), 8,03 (д, 2H), 7,48-7,57 (м, 3H), 7,42 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,21 (с, 1H), 4,19-4,30 (м, 2H), 3,85-3,92 (м, 1H), 3,73-3,85 (м, 2H), 3,58-3,70 (м, 2H), 3,40-3,52 (м, 2H), 3,10 (с, 4H), 2,85 (с, 2H), 2,18-2,39 (м, 3H), 2,15 (с, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 31

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксан-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 1G, заменяя Соединение 1E и Соединение 1F Соединением 15Н и Соединением 25A, соответственно.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,66 (с, 1H), 11,46 (м, 1H), 8,54 (м, 2H), 8,45 (м, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,83 (м, 2H), 7,50 (м, 3H), 7,34 (м, 3H), 7,12 (м, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,11 (с, 2H), 3,79 (м, 4H), 3,51 (м, 6H), 3,05 (м, 4H), 2,17 (м, 3H), 1,17 (с, 6H).

Соединение 32

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 1G, заменяя Соединение 1E и Соединение 1F Соединением 15Н и Соединением 12A, соответственно.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,67 (с, 1H), 8,37 (д, 1H), 8,03 (м, 2H), 7,50 (м, 3H), 7,37 (д, 2H), 7,13 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,25 (м, 2H), 4,12 (с, 2H), 3,84 (м, 3H), 3,63 (м, 2H), 3,45 (м, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,86 (м, 2H), 2,24 (м, 6H), 1,20 (м, 6H).

Соединение 33

транс-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 1G, заменяя Соединение 1E и Соединение 1F Соединением 15Н и Соединением 9C, соответственно.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,63 (с, 1H), 8,51 (д, 1H), 8,15 (д, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,76 (дд, 1H), 7,48 (м, 3H), 7,38 (д, 2H), 7,13 (д, 2H), 7,06 (д, 1H), 6,66 (дд, 1H), 6,36 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,11 (с, 2H), 3,63 (м, 5H), 3,05 (м, 4H), 2,83 (с, 2H), 2,64 (м, 4H), 2,17 (м, 6H), 2,05 (м, 2H), 1,91 (с, 2H), 1,43 (м, 6H), 1,17 (м, 6H).

Соединение 34

транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 34A

(4-метоксициклогексил)метанамин

(4-Метоксифенил)метанамин (1 г, 1,29 ммоль) в этаноле (10 мл) обрабатывали 5%-ным Rh-Al₂O₃ (99,8 мг, 0,048 ммоль) под атмосферой H₂ (500 psi) при 50°C в течение 16 часов. Добавляли дополнительный 5% Rh-Al₂O₃ (0,4 г). Полученную смесь перемешивали под атмосферой H₂ (500 psi) при 60°C в течение 2 часов. Нерастворимый материал отфильтровывали, и фильтрат концентрировали, получая смесь цис и транс продукта в форме масла, которое использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Соединение 34B

транс-4-((4-метоксициклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

4-Фтор-3-нитробензолсульфонамид (1,098 г) и Соединение 34A (1 г) в тетрагидрофуране (20 мл) обрабатывали N,N-диизопропилэтиламином (0,871 мл) в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали хроматографией с обращенной фазой и элюировали с использованием 40-55% ацетонитрила в 0,1% трифторуксусной кислоты в воде в течение 25 минут.

Соединение 34C

транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 11D, используя Соединение 34B вместо Соединения 11B.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,69 (с, 1H), 11,37 (с, 1H), 8,52-8,62 (м, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,47-7,55 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,02-7,09 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,21-3,27 (м, 5H), 3,02-3,12 (м, 5H), 2,75 (с, 2H), 2,20 (с, 4H), 2,14 (с, 2H), 1,93-2,04 (м, 4H), 1,79 (д, 2H), 1,55-1,65 (м, 1H), 1,38 (т, 2H), 0,97-1,12 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 35

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 1G, заменяя Соединение 1E и Соединение 1F Соединением 15Н и Соединением 36C, соответственно.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,65 (с, 1H), 8,78 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,51 (м, 3H), 7,38 (д, 2H), 7,14 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,37 (дд, 1H), 6,23 (д, 1H), 4,31 (д, 2H), 4,13 (с, 2H), 3,88 (дд, 2H), 3,11 (м, 5H), 2,16 (м, 6H), 1,65 (м, 2H), 1,35 (м, 2H), 1,19 (с, 6H).

Соединение 36

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 36A

5-бром-6-хлорпиридин-3-сульфонамид

5-Бром-6-хлорпиридин-3-сульфонилхлорид (8,2 г) в метаноле (20 мл) охлаждали до 0ºC. К этому раствору добавляли 7н. NH₃ в метаноле (80 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли при низкой температуре, и остаток разделяли между этилацетатом и водой. Водный слой экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали (MgSO₄), фильтровали и концентрировали. Твердое вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя смесь 20-100% этилацетата в гексанах, получая целевое соединение.

Соединение 36B

5-бром-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид Соединением 36A в процедуре для Соединения 24A.

Соединение 36C

5-циано-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Смесь Соединения 36B (0,702 г), дицианоцинка (0,129 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,231 г) в N,N-диметилформамиде (2 мл) дегазировали циклом вакуум/азот три раза. Реакционную смесь нагревали при 120ºC в течение 3 часов. После охлаждения, ее выливали в воду и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 20%-60% этилацетата в гексанах, получая целевое соединение.

Соединение 36D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 36C в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,56 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,44 (с, 1H), 7,94 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,44 (т, 1H), 7,34-7,35 (м, 3H), 7,04 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,32 (с, 1H), 6,24 (с, 1H), 4,26 (д, 2H), 3,86 (дд, 2H), 3,10 (с, 4H), 2,75 (с, 2H), 2,31-2,35 (м, 2H), 2,01-2,05 (м, 1H), 2,15 (с, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,63-1,66 (м, 2H), 1,33-1,40 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 37

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 37A

1,6-диоксаспиро[2.5]октан-2-карбонитрил

Смесь тетрагидропиран-4-она (10 мл) и хлорацетонитрила (6,4 мл) в трет-бутаноле (10 мл) перемешивали в течение 10 минут. К этому раствору при комнатной температуре за 40 минут добавляли раствор трет-бутоксида калия (12,11 г) в 200 мл трет-бутанола. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов, разбавляли водой и медленно гасили 1н. HCl. Растворитель частично удаляли роторным выпариванием. Затем смесь экстрагировали простым эфиром (5×200 мл). Объединенные экстракты промывали солевым раствором, высушивали над MgSO₄, фильтровали, и фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле с от 3:7 до 1:1 этилацетат:гексаны, получая целевое соединение.

Соединение 37B

2-(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)-2-гидроксиацетонитрил

Соединение 37A (11,5 г) в дихлорметане (40 мл) в колбе из полипропилена обрабатывали по каплям при 0ºC 70% смесью фторид водорода-пиридин (10,4 мл). Раствору давали нагреться до комнатной температуры за 3 часа и перемешивали в течение дополнительных 1,5 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и вливали в насыщенный водный раствор NaHCO₃. Дополнительный твердый NaHCO₃ осторожно использовали до прекращения газообразования. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата три раза (150 мл каждый). Объединенные органические слои промывали 5% HCl (по 50 мл дважды), солевым раствором, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали, получая желаемый продукт, который использовали непосредственно на следующей стадии.

Соединение 37C

(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол

Соединение 37B (11,7 г, 74 ммоль) в 2-пропаноле (150 мл) и воде (37,5 мл) охлаждали до 0ºC. К этому раствору добавляли NaBH₄ (4,20 г, 111 ммоль). Раствор перемешивали и давали нагреться до комнатной температуры за 3 часа. Его гасили ацетоном и перемешивали в течение еще 1 часа. Прозрачную жидкость отделяли от твердого вещества декантацией. Дополнительное количество этилацетата (2×100 мл) использовали для промывки твердого вещества, и смесь декантировали. Объединенные органические растворы концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью 1:1 этилацетат:гексаны, получая целевое соединение.

Соединение 37D

4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол Соединением 37C в процедуре для Соединения 24A.

Соединение 37E

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 11D, используя Соединение 37D вместо Соединения 11B.

¹H ЯМР (диметилсульфоксид-d₆) δ 11,64 (с, 2H), 8,33 (с, 1H), 8,00-8,01 (м, 2H), 7,39-7,57 (м, 4H), 7,33 (д, J=8,24 Гц, 2H), 7,03 (д, J=8,54 Гц, 2H), 6,65 (дд, J=9, 1,98 Гц, 1H), 6,37-6,38 (м, 1H), 6,19 (д, J=1,53 Гц, 1H), 4,35 (д, J=20,75 Гц, 2H), 3,74-3,78 (м, 2H), 3,55-3,60 (м, 2H), 3,07 (ушир., 4H), 2,80 (ушир., 2H), 2,25 (ушир., 4H), 2,13 (ушир., 2H), 1,81-1,94 (м, 6H), 1,38 (т, J=6,26 Гц, 2H), 0,91 (с, 6H).

Соединение 38

N-{[3-(аминокарбонил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 38A

3-циано-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид 3-циано-4-фторбензолсульфонамидом в процедуре для Соединения 24A.

Соединение 38B

5-сульфамоил-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензамид

К раствору Соединения 38A (0,455 г) в этаноле (3 мл) и тетрагидрофуране (1 мл) добавляли пероксид водорода (30% в воде, 2 мл), затем 1н. водный раствор NaOH (1,024 мл) и нагревали до 35°C в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в дихлорметан (50 мл) и 1н. водный раствор HCl (25 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). Осадок, содержащийся в объединенных органических слоях, собирали фильтрацией, получая целевое соединение.

Соединение 38C

N-{[3-(аминокарбонил)-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1F Соединением 38B и Соединение 1E Соединением 3J в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,79-11,70 (м, 1H), 11,66-11,54 (м, 1H), 9,29-9,08 (м, 1H), 8,27 (д, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,97-7,90 (м, 1H), 7,76-7,72 (м, 1H), 7,62 (с, 1H), 7,54 (с, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,39 (д, 1H), 7,23 (д, 1H), 7,08 (д, 1H), 6,74-6,67 (м, 1H), 6,44 (с, 1H), 6,22 (с, 1H), 4,03 (д, 6H), 3,74-3,52 (м, 4H), 3,33 (с, 4H), 3,11-2,90 (м, 2H), 2,01 (с, 4H), 1,79-1,58 (м, 2H), 1,24 (с, 5H), 0,94 (с, 6H).

Соединение 39

цис-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 39A

цис-трет-бутил-4-морфолинoциклогексилкарбамат

К раствору морфолина (4,08 г) и 4-оксоциклогексил-трет-бутилкарбамата (10 г), перемешиваемому в течение 24 часов при комнатной температуре в изопропилате титана(IV) (27,5 мл), добавляли метанол (10 мл) с последующим осторожным добавлением боргидрида натрия (3,55 г). Реакционную смесь гасили раствором вода/NaOH, экстрагировали простым эфиром, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Продукт отделяли от транс-изомера и очищали флэш-хроматографией (силикагель, 50%-100% ацетон в гексанах), получая целевое соединение.

Соединение 39B

цис-4-морфолинoциклогексанамин бис(2,2,2-трифторацетат)

К раствору Соединения 39A (2,43 г) в дихлорметане (15 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали, и сырой продукт использовали без очистки.

Соединение 39C

4-(цис-4-морфолинoциклогексиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Раствор Соединения 39B (0,40 г), 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида (0,478 г) и триэтиламина (2 мл) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали и очищали флэш-хроматографией (силикагель, 0-30% метанол/дихлорметан), получая продукт.

Соединение 39D

цис-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 39C в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (500 MГц, пиридин-d₅) δ 13,07 (с, 1H), 9,30 (д, 1H), 8,64 (д, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,38 (дд, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,67 (т, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,06 (д, 2H), 6,91 (д, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,48-6,55 (м, 2H), 3,65-3,73 (м, 5H), 3,02-3,09 (м, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,41-2,48 (м, 4H), 2,25 (т, 2H), 2,09-2,16 (м, 5H), 1,97 (с, 2H), 1,77-1,86 (м, 2H), 1,55-1,63 (м, 6H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 40

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 40A

5,6-дихлорпиридин-3-сульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя 5-бром-6-хлорпиридин-3-сульфонилхлорид 5,6-дихлорпиридин-3-сульфонилхлоридом в процедуре для Соединения 36A.

Соединение 40B

5-хлор-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид Соединением 40A в процедуре для Соединения 24A.

Соединение 40C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 40B в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,67 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,39 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,50 (дд, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,25 (д, 2H), 3,87 (дд, 2H), 3,30 (м, 2H), 3,10 (очень ушир.с, 4H), 2,90 (очень ушир.с, 2H), 2,35 (очень ушир.с, 4H), 2,17 (ушир. м, 2H), 2,05 (м, 1H), 1,96 (с, 2H), 1,64 (д, 2H), 1,40 (т, 2H), 1,35 (ддд, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 41

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 3J Соединением 15Н и Соединение 11B Соединением 40B в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,68 (с, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,54 (м, 2H), 7,50 (дд, 1H), 7,38 (д, 2H), 7,14 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,40 (м, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,25 (д, 2H), 4,12 (с, 2H), 3,87 (дд, 2H), 3,30 (м, 2H), 3,10 (очень ушир.с, 4H), 2,90 (очень ушир.с, 2H), 2,27 (очень ушир.с, 4H), 2,17 (ушир. м, 2H), 2,05 (м, 1H), 1,96 (с, 2H), 1,64 (д, 2H), 1,35 (ддд, 2H), 0,97 (с, 6H).

Соединение 42

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-(трифторметил)фенил]сульфонил}бензамид

Соединение 42A

4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)-3-(трифторметил)бензолсульфонамид

Смесь 4-фтор-3-(трифторметил)бензолсульфонамида (1,056 г), (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамина (0,5 г) и N,N-диизопропилэтиламина (1,68 г) в растворе в безводном диметилсульфоксиде (15 мл) нагревали при 90°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получая целевое соединение.

Соединение 42B

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-(трифторметил)фенил]сульфонил}бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 1G, заменяя Соединение 1E и Соединение 1F Соединением 15Н и Соединением 42A, соответственно.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,73 (с, 1H), 11,25 (с, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,77 (м, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,51 (м, 2H), 7,37 (д, 2H), 7,13 (д, 2H), 6,88 (д, 1H), 6,67 (дд, 1H), 6,53 (м, 1H), 6,43 (м, 1H), 6,15 (д, 1H), 4,11 (с, 2H), 3,82 (дд, 2H), 3,19 (м, 5H), 3,05 (м, 4H), 2,82 (с, 2H), 2,20 (м, 7H), 1,85 (м, 1H), 1,56 (м, 2H), 1,18 (с, 6H).

Соединение 43

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 1G, заменяя Соединение 1E и Соединение 1F Соединением 15Н и Соединением 17A, соответственно.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,69 (с, 1H), 11,48 (м, 1H), 8,16 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,92 (дд, 1H), 7,52 (м, 3H), 7,37 (д, 2H), 7,27 (м, 1H), 7,11 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,41 (дд, 1H), 6,18 (д, 1H), 4,11 (с, 2H), 3,84 (дд, 2H), 3,25 (м, 4H), 3,07 (м, 4H), 2,84 (м, 2H), 2,23 (м, 5H), 1,84 (м, 1H), 1,55 (м, 2H), 1,25 (м, 3H), 1,18 (с, 6H).

Соединение 44

транс-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 44A

транс-4-(4-морфолинoциклогексиламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 16A, заменяя 2-метоксиэтанамин Соединением 9B.

Соединение 44B

транс-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 1G, заменяя Соединение 1E и Соединение 1F Соединением 15Н и Соединением 44A, соответственно.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,62 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,85 (д, 1H), 7,47 (м, 3H), 7,38 (д, 2H), 7,14 (д, 2H), 6,98 (д, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,55 (м, 1H), 6,37 (м, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,12 (с, 2H), 3,54 (м, 6H), 3,04 (м, 4H), 2,83 (с, 2H), 2,57 (м, 3H), 2,24 (м, 6H), 1,91 (м, 5H), 1,34 (м, 4H), 1,20 (с, 6H).

Соединение 45

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 45A

4-(1-метилпиперидин-4-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 16A, заменяя 2-метоксиэтанамин 1-метил-4-аминопиперидином.

Соединение 45B

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 1G, заменяя Соединение 1E и Соединение 1F Соединением 15Н и Соединением 45A, соответственно.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,59 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 7,98 (д, 1H), 7,90 (дд, 1H), 7,49 (м, 3H), 7,39 (м, 3H), 7,14 (д, 2H), 7,02 (д, 1H), 6,65 (дд, 2H), 6,36 (дд, 1H), 6,22 (д, 1H), 4,12 (с, 2H), 3,75 (м, 1H), 3,16 (м, 4H), 2,98 (м, 5H), 2,88 (м, 5H), 2,67 (с, 2H), 2,22 (м, 6H), 1,68 (м, 1H), 1,18 (с, 6H).

Соединение 46

5-({[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]амино}сульфонил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)никотинамид

Соединение 46A

5-сульфамоил-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)никотинамид

К Соединению 36C (0,025 г) в этаноле (1 мл) и тетрагидрофуране (1 мл) добавляли пероксид водорода (30% в воде, 0,5 мл), затем 1M водный раствор гидроксида натрия (0,056 мл), затем еще 1 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревали до 45°C в течение 2 часов, охлаждали, гасили 1н. водным раствором HCl (5 мл), и продукт экстрагировали в дихлорметан (10 мл). Органический слой высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая целевое соединение.

Соединение 46B

5-({[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]амино}сульфонил)-2-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)никотинамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1F Соединением 46A и Соединение 1E Соединением 3J в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ 10,31-10,09 (м, 1H), 9,09 (с, 2H), 8,93-8,81 (м, 1H), 8,28-8,18 (м, 1H), 8,03-7,87 (м, 1H), 7,77-7,68 (м, 1H), 7,59-7,51 (м, 1H), 7,48-7,41 (м, 1H), 6,91 (д, 2H), 6,59-6,48 (м, 2H), 5,97 (с, 2H), 4,50 (д, 2H), 4,08-3,98 (м, 2H), 3,45 (с, 4H), 3,13-2,99 (м, 4H), 2,82-2,68 (м, 2H), 2,19 (с, 4H), 1,86 (с, 5H), 1,61-1,35 (м, 4H), 0,94 (с, 6H).

Соединение 47

N-({5-бром-6-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 47A

5-бром-6-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

К (1-метилпиперидин-4-ил)метанолу (0,109 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли гидрид натрия (0,136 г). Через 30 минут, Соединение 36A (0,230 г) добавляли в форме раствора в тетрагидрофуране (1 мл), и реакционную смесь нагревали до 50°C. Через 4 часа, реакционную смесь охлаждали, вливали в воду (10 мл) и дихлорметан (50 мл) и доводили до pH~8. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл), и органические слои объединяли, промывали солевым раствором (30 мл), высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая целевое соединение.

Соединение 47B

N-({5-бром-6-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1F Соединением 47A и Соединение 1E Соединением 3J в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,51 (с, 1H), 8,35 (д, 1H), 8,17 (д, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,44-7,40 (м, 1H), 7,33 (дд, 3H), 7,05 (д, 2H), 6,61 (д, 1H), 6,31 (дд, 1H), 6,24 (с, 1H), 4,25 (д, 2H), 3,40 (с, 4H), 3,01 (с, 4H), 2,73 (д, J=8,2, 5H), 2,20 (с, 6H), 1,93 (д, 4H), 1,54 (с, 1H), 1,39 (с, 2H), 1,24 (с, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 48

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 48A

4-((1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол (1-метилпиперидин-4-ил)метанолом в процедуре для Соединения 24A.

Соединение 48B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1F Соединением 48A и Соединение 1E Соединением 3J в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,54 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,87-7,77 (м, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,40-7,00 (м, 7H), 6,70-6,56 (м, 1H), 6,31 (с, 1H), 6,24 (с, 1H), 4,05 (с, 2H), 3,46-3,33 (м, 2H), 3,02 (с, 6H), 2,72 (д, 5H), 2,21 (с, 6H), 1,96 (с, 5H), 1,70-1,48 (м, 2H), 1,39 (с, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 49

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(1,4-диоксан-2-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 49A

6-((1,4-диоксан-2-ил)метокси)-5-бромпиридин-3-сульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол (1,4-диоксан-2-ил)метанолом и 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид Соединением 36A в процедуре для Соединения 24A.

Соединение 49B

6-((1,4-диоксан-2-ил)метокси)-5-цианопиридин-3-сульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 36B Соединением 49A в процедуре для Соединения 36C.

Соединение 49C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(1,4-диоксан-2-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 49B в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (400 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,50 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,42 (т, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,28 (с, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,29 (м, 2H), 4,40 (д, 2H), 3,90 (м, 1H), 3,79 (м, 2H), 3,63 (м, 2H), 3,46 (м, 4H), 3,07 (с, 4H), 2,85 (м, 2H), 2,34 (м, 4H), 2,16 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 50

N-{[5-бром-6-(1,4-диоксан-2-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 49A в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (400 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,60 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,46 (м, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,36 (дд, 1H), 6,22 (д, 1H), 4,34 (м, 2H), 3,88 (м, 1H), 3,79 (м, 2H), 3,63 (м, 2H), 3,46 (м, 2H), 3,06 (с, 4H), 2,81 (с, 2H), 2,26 (м, 4H), 2,15 (с, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,38 (м, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 51

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 51A

4-((2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 12A, заменяя (1,4-диоксан-2-ил)метанол (2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанолом.

Соединение 51B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 11D, используя Соединение 51A вместо Соединения 11B.

¹H ЯМР (400 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,69 (с, 2H), 8,35 (с, 2H), 8,03 (д, 4H), 7,47-7,58 (м, 6H), 7,31-7,42 (м, 6H), 7,04 (д, 4H), 6,68 (дд, 2H), 6,40 (с, 2H), 6,20 (д, 2H), 3,96-4,09 (м, 2H), 3,54-3,68 (м, 2H), 3,09 (с, 4H), 2,83 (с, 2H), 2,09-2,37 (м, 7H), 1,96 (с, 2H), 1,55-1,69 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,19 (м, 8H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 52

N-({3-хлор-5-циано-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 52A

3-циано-4-фторбензолсульфонамид

3-Циано-4-фторбензол-1-сульфонилхлорид (1,1 г) в 1,4-диоксане (10 мл) при 0ºC обрабатывали по каплям 7М раствором гидроксида аммония в метаноле (3,57 мл) и перемешивали в течение 30 минут. Небольшое количество твердого вещества удаляли фильтрацией и отбрасывали. Фильтрат концентрировали, разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором, высушивали (MgSO₄), фильтровали, концентрировали и растирали с простым диэтиловым эфиром, получая продукт.

Соединение 52B

3-циано-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)бензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя 4-хлор-3-нитробензолсульфонамид Соединением 52A и дигидрохлорид 4-метилпиперазин-1-амина (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамином в процедуре для Соединения 6A.

Соединение 52C

3-хлор-5-циано-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)бензолсульфонамид

Соединение 52B (0,148 г) в ацетонитриле (5 мл) обрабатывали N-хлорсукцинимидом (0,080 г), нагревали при 60ºC в течение 3 часов и фильтровали, чтобы удалить небольшое количество твердого вещества. Фильтрат концентрировали и хроматографировали на силикагеле со смесью 3-15% этилацетата в дихлорметане в качестве элюента. Полученное твердое вещество суспендировали в воде, фильтровали, промывали дополнительным количеством воды и высушивали под вакуумом, получая продукт.

Соединение 52D

N-({3-хлор-5-циано-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 52C в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,70 (с, 1H), 11,41 (ушир.с, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,89 (с, 2H), 7,61 (м, 1H), 7,53 (м, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,18 (м, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,69 (м, 1H), 6,42 (дд, 1H), 6,18 (дд, 1H), 3,83 (м, 2H), 3,55 (т, 2H), 3,23 (м, 3H), 3,06 (м, 4H), 2,15 (м, 4H), 1,92 (м, 4H), 1,60 (м, 2H), 1,40 (м, 2H), 1,19 (м, 4H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 53

N-({4-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 53A

N-[(4-хлор-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 3J и Соединение 1F 4-хлор-3-нитробензолсульфонамидом в процедуре для Соединения 1G.

Соединение 53B

N-({4-[(1-ацетилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

В круглодонную колбу на 5 мл загружали Соединение 53A (120 мг), 1-ацетилпиперидин-4-амин (28 мг) и триэтиламин (0,064 мл) в диоксане (2 мл). Реакционную смесь нагревали до 90°C в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли на колонку с силикагелем, и очищали, элюируя смесью 0-5% метанола в дихлорметане.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,66 (ушир.с, 1H), 8,65 (д, 1H), 8,24 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,54-7,46 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,19 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,28 (д, 1H), 3,97-3,75 (м, 2H), 3,07 (ушир.с, 4H), 2,87-2,70 (м, 4H), 2,29-2,10 (м, 6H), 2,02 (с, 3H), 2,00-1,89 (м, 4H), 1,66-1,54 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 54

N-({2-хлор-5-фтор-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 54A

2-хлор-5-фтор-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)бензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя 4-хлор-3-нитробензолсульфонамид 2-хлор-4,5-дифторбензолсульфонамидом и дигидрохлорид 4-метилпиперазин-1-амина (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамином в процедуре для Соединения 6A.

Соединение 54

N-({2-хлор-5-фтор-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 54A в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,76 (с, 1H), 11,31 (с, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,55 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,90 (с, 1H), 6,84 (д, 1H), 6,69 (дд, 1H), 6,45 (дд, 1H), 6,13 (д, 1H), 3,82 (дд, 2H), 3,24 (т, 2H), 3,05 (м, 6H), 2,73 (с, 2H), 2,14 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,81 (м, 1H), 1,61 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,17 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 55

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 3J и Соединение 1F Соединением 2A в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,66 (ушир.с, 1H), 8,75 (т, 1H), 8,54 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,54-7,48 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,08-7,02 (м, 3H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,61 (т, 4H), 3,43 (кв, 2H), 3,29 (м, 2H), 3,06 (ушир.с, 4H), 2,73 (ушир.с, 2H), 2,47 (ушир.с, 4H), 2,18 (м, 6H), 1,95 (ушир.с, 2H), 1,80 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 56

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 56A

5-бром-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол Соединением 37C и 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид Соединением 36A в процедуре для Соединения 24A.

Соединение 56B

5-циано-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 36B Соединением 56A в процедуре для Соединения 36C.

Соединение 56C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 56B в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,58 (с, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,45 (т, 1H), 7,35-7,37 (м, 3H), 7,06 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,33 (д, 1H), 6,26 (с, 1H), 4,56 (д, 2H), 3,76-3,80 (с, 2H), 3,56-3,62 (м, 2H), 3,01-3,10 (м, 4H), 2,14-2,18 (м, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,80-1,87 (м, 4H), 1,41 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 57

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 57A

5-бром-6-(2-морфолинoэтокси)пиридин-3-сульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол 2-морфолинoэтанолом и 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид Соединением 36A в процедуре для Соединения 24A.

Соединение 57B

5-циано-6-(2-морфолинoэтокси)пиридин-3-сульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 36A Соединением 57A в процедуре для Соединения 36B.

Соединение 57C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(2-морфолин-4-илэтокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 57B в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,56 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,44 (т, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,31 (с, 1H), 7,06 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,31 (д, 1H), 6,27 (д, 1H), 4,59 (т, 2H), 3,59 (с, 4H), 3,08 (с, 4H), 2,89 (с, 2H), 2,65 (с, 4H), 2,16-2,18 (м, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,41 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 58

N-[(3-хлор-4-{[2-(2-метоксиэтокси)этил]сульфонил}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 58A

3-хлор-4-(2-(2-метоксиэтокси)этилтио)бензолсульфонамид

В микроволновую пробирку на 25 мл добавляли гидрид натрия (0,6 г) в тетрагидрофуране (10 мл), получая суспензию. Медленно добавляли 2-(2-метоксиэтокси)этантиол (1 г). После перемешивания в течение 30 минут медленно добавляли 3-хлор-4-фторбензолсульфонамид (1,54 г), растворенный в 10 мл тетрагидрофурана. Смесь нагревали при 110ºC в течение 30 минут в микроволновом реакторе Biotage Initiator. Добавляли воду, продукт экстрагировали простым эфиром (20 мл×3), высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 0-25% этилацетата в гексане.

Соединение 58B

3-хлор-4-(2-(2-метоксиэтокси)этилсульфонил)бензолсульфонамид

Соединение 58A (0,15 г) суспендировали в уксусной кислоте (3 мл). Медленно добавляли перуксусную кислоту (0,4 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем вливали в раствор Na₂S₂O₃, и продукт осаждали. После фильтрации и промывки водой, продукт высушивали под вакуумом.

Соединение 58C

N-[(3-хлор-4-{[2-(2-метоксиэтокси)этил]сульфонил}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 58B в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,52 (с, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,84 (м, 2H), 7,68 (м, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,42 (т, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,29 (м, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,62 (дд, 1H), 6,32 (м, 1H), 6,26 (д, 1H), 3,74 (т, 2H), 3,68 (т, 2H), 3,24 (м, 2H), 3,06 (м, 5H), 3,01 (м, 4H), 2,74 (с, 2H), 2,19 (м, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 59

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[2-(2-метоксиэтокси)этил]сульфонил}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 59A

4-(2-(2-метоксиэтокси)этилтио)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя 3-хлор-4-фторбензолсульфонамид 4-фтор-3-нитробензолсульфонамидом в процедуре для Соединения 58A.

Соединение 59B

4-(2-(2-метоксиэтокси)этилсульфонил)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 58A Соединением 59A в процедуре для Соединения 58B.

Соединение 59C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[2-(2-метоксиэтокси)этил]сульфонил}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 59B в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,51 (с, 1H), 8,17 (м, 1H), 7,94 (м, 3H), 7,64 (д, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,28 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,62 (м, 1H), 6,28 (м, 2H), 3,83 (м, 4H), 3,16 (м, 2H), 3,08 (с, 3H), 3,01 (м, 4H), 2,73 (с, 2H), 2,18 (м, 6H), 1,96 (м, 4H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 60

транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)окси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 60A

транс-4-(4-аминоциклогексилокси)-3-нитробензолсульфонамид

К раствору 4-гидроксициклогексил-трет-бутилкарбамата (0,250 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,186 г). После перемешивания в течение 15 минут, 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (0,256 г) добавляли в форме раствора в тетрагидрофуране (1 мл). Реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 1,5 часов, охлаждали и вливали в смесь дихлорметана (100 мл) и воды (25 мл). Водный слой подкисляли до pH~4 1н. водным раствором HCl, и органический слой отделяли, промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток загружали на силикагель (GraceResolv 40 г) и элюировали с использованием градиента от 0,5% до 7,5% метанола/дихлорметан в течение 30 минут. Это твердое вещество обрабатывали HCl (4,0M в диоксане, 5 мл) при комнатной температуре в течение 1 часа и концентрировали, получая целевое соединение.

Соединение 60B

4-(транс-4-морфолинoциклогексилокси)-3-нитробензолсульфонамид

К Соединению 60A (0,220 г) и 1-бром-2-(2-бромэтокси)этану (0,177 г) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли триэтиламин (0,338 мл), и реакционную смесь нагревали до 70°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали, и полученный осадок удаляли фильтрацией. Реакционную смесь концентрировали и загружали на силикагель, и элюировали, используя градиент от 0,5% до 7,5% метанола/дихлорметан, получая целевое соединение.

Соединение 60C

транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)окси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1F Соединением 60B и Соединение 1E Соединением 3J в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,62 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 7,96-7,88 (м, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,48 (с, 2H), 7,34 (д, 3H), 7,04 (д, 2H), 6,72-6,58 (м, 1H), 6,37 (с, 1H), 6,21 (с, 1H), 4,69-4,47 (м, 1H), 3,66 (с, 4H), 3,05 (с, 4H), 2,76 (с, 6H), 2,22 (с, 9H), 1,96 (с, 4H), 1,39 (с, 6H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 61

N-({5-бром-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 61A

5-бром-6-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-иламино)пиридин-3-сульфонамид

Смесь Соединения 36A (1,0 г), Соединения 3L (0,95 г) и триэтиламина (3,08 мл) в безводном диоксане (20 мл) нагревали при 110°C в течение ночи. Органический растворитель удаляли под вакуумом. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 2%-8% метанол/дихлорметан, получая целевое соединение.

Соединение 61B

N-({5-бром-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 61A в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (400 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,59 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,00 (с, 2H), 7,55 (д, 1H), 7,46 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,63 (дд, 1H), 6,49 (м, 1H), 6,36 (с, 1H), 6,20 (с, 1H), 4,05 (м, 1H), 3,94 (д, 2H), 3,28 (м, 6H), 3,01 (с, 4H), 2,72 (с, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,93 (м, 4H), 1,80 (м, 4H), 1,57 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,17 (т, 2H), 0,90 (с, 6H).

Соединение 62

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-цианоэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 62A

4-(2-цианоэтиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 39B 3-аминопропаннитрилом в процедуре для Соединения 39C.

Соединение 62B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(2-цианоэтил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 62A в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (501 MГц, пиридин-d₅) δ 13,04 (с, 1H), 9,24 (д, 1H), 9,04 (т, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,38 (дд, 1H), 8,13 (д, 1H), 7,64-7,68 (м, 2H), 7,44 (ддд, 2H), 7,07 (ддд, 2H), 7,02 (д, 1H), 6,76 (дд, 1H), 6,55 (д, 1H), 6,48 (дд, 1H), 3,83 (кв, 2H), 3,07 (д, 4H), 2,98 (т, 2H), 2,77 (с, 2H), 2,26 (с, 2H), 2,11-2,17 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 63

цис-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 3J Соединением 15Н и Соединение 11B Соединением 39C в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (501 MГц, пиридин-d₅) δ 13,09 (с, 1H), 9,30 (д, 1H), 8,64 (д, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,38 (дд, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,68 (дт, 2H), 7,46 (ддд, 2H), 7,12 (ддд, 2H), 6,91 (д, 1H), 6,72 (дд, 1H), 6,51 (дд, 1H), 6,49 (д, 1H), 5,69 (с, 2H), 4,40 (с, 2H), 3,69-3,73 (м, 4H), 3,68 (с, 1H), 2,95-3,02 (м, 4H), 2,84 (с, 2H), 2,40-2,46 (м, 4H), 2,21 (с, 2H), 2,08-2,15 (м, 5H), 1,76-1,84 (м, 2H), 1,55-1,63 (м, 6H), 1,29 (с, 6H).

Соединение 64

транс-N-{[4-({4-[бис(циклопропилметил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 64A

(транс)-4-(бис(циклопропилметил)амино)циклогексил-трет-бутилкарбамат

Целевое соединение получали, заменяя 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид циклопропанкарбальдегидом и пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (транс)-4-аминоциклогексил-трет-бутилкарбаматом в процедуре для Соединения 1A.

Соединение 64B

дигидрохлорид (транс)-N¹,N¹-бис(циклопропилметил)циклогексан-1,4-диамина

К раствору Соединения 64A (1,4 г) в дихлорметане (10 мл) добавляли хлорид водорода (10 мл, 4M в диоксане), и реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли простым эфиром, и чистый продукт отфильтровывали.

Соединение 64C

транс-4-(4-(бис(циклопропилметил)амино)циклогексиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 39B Соединением 64B в процедуре для Соединения 39C.

Соединение 64D

транс-N-{[4-({4-[бис(циклопропилметил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 64C в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (500 MГц, пиридин-d₅) δ 13,06 (с, 1H), 9,30 (д, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,41 (дд, 1H), 8,37 (д, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,67 (д, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 7,00 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,53 (д, 1H), 6,49 (дд, 1H), 3,36-3,43 (м, 1H), 3,02-3,09 (м, 4H), 2,87-2,94 (м, 1H), 2,77 (с, 2H), 2,47 (д, 4H), 2,25 (т, 2H), 2,11-2,16 (м, 4H), 2,08 (д, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,84 (д, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,26-1,35 (м, 4H), 0,90-0,98 (м, 8H), 0,50-0,56 (м, 4H), 0,18-0,23 (м, 4H).

Соединение 65

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 65A

4-((1-метилпиперидин-4-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя (тетрагидропиран-4-ил)метиламин 4-аминометил-1-метилпиперидином в процедуре для Соединения 1F.

Соединение 65B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1-метилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 130C Соединением 65A в процедуре для Соединения 130D.

¹H ЯМР (500 MГц, дихлорметан-d₂) δ 9,57 (ушир.с, 1H), 8,78 (д, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,14 (д, 1H), 7,90 (м, 2H), 7,64 (д, 1H), 7,45 (д, 1H), 7,23 (д, 2H), 6,95 (д, 2H), 6,76 (д, 1H), 6,59 (дд, 1H), 6,51 (д, 1H), 6,09 (д, 1H), 3,21 (м, 2H), 3,08 (м, 4H), 3,02 (м, 2H), 2,74 (с, 2H), 2,33 (с, 3H), 2,21-2,17 (м, 6H), 2,16-2,02 (м, 3H), 1,97 (ушир.с, 2H), 1,78 (м, 4H), 1,41 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

Соединение 66

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(морфолин-3-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 66A

3-((2-нитро-4-сульфамоилфениламино)метил)морфолин-4-трет-бутилкарбоксилат

Целевое соединение получали, заменяя (тетрагидропиран-4-ил)метиламин 3-(аминометил)морфолин-4-трет-бутилкарбоксилатом в процедуре для Соединения 1F.

Соединение 66B

3-((4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофениламино)метил)морфолин-4-трет-бутилкарбоксилат

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1F Соединением 66A и Соединение 1E Соединением 3J в процедуре для Соединения 1F, за исключением того, что продукт очищали на колонке с силикагелем, элюируемом 4%-ным метанолом в дихлорметане.

Соединение 66C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(морфолин-3-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Раствор Соединения 66B в смеси 50% трифторуксусной кислоты и дихлорметана перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Растворители выпаривали, и остаток очищали на ВЭЖХ с обращенной фазой, используя градиент 20-80% ацетонитрила в воде, содержащей 10 мМ ацетата аммония.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,61 (с, 1H), 8,52 (ушир.с, 1H), 8,49 (д, 1H), 7,98 (д, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (м, 3H), 6,65 (дд, 1H), 6,34 (с, 1H), 6,21 (д, 1H), 3,89 (д, 1H), 3,76 (д, 1H), 3,55-3,46 (м, 2H), 3,40-3,35 (м, 4H), 3,04 (м, 4H), 2,91 (т, 1H), 2,73 (с, 2H), 2,20-2,12 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 67

4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 1G, заменяя Соединение 1E и Соединение 1F Соединением 15Н и Соединением 6A, соответственно.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,58 (с, 1H), 9,04 (с, 1H), 8,44 (д, 1H), 7,97 (д, 1H), 7,76 (дд, 1H), 7,49 (м, 4H), 7,38 (д, 2H), 7,14 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,34 (д, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,12 (с, 2H), 3,03 (м, 6H), 2,85 (м, 5H), 2,29 (м, 4H), 2,18 (м, 6H), 1,20 (с, 6H).

Соединение 68

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илбут-2-инил)окси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 68A

4-морфолинoбут-2-ин-1-ол

К раствору морфолина (4,36 г) в толуоле (15 мл) добавляли 4-хлорбут-2-ин-1-ол (2,09 г) в толуоле (5 мл). Раствор перемешивали при 85ºC в течение 3 часов. После охлаждения твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат подвергали перегонке в вакууме, получая чистое целевое соединение.

Соединение 68B

4-(4-морфолинoбут-2-инилокси)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол Соединением 68A в процедуре для Соединения 24A.

Соединение 68C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илбут-2-инил)окси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 68B в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,68 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,08 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,47-7,53 (м, 4H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 5,15 (с, 2H), 3,52-3,55 (м, 4H), 3,09 (с, 4H), 2,84 (ушир.с, 2H), 2,23-2,40 (м, 6H), 2,12-2,18 (м, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 69

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-этинил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 69A

6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-5-((триизопропилсилил)этинил)пиридин-3-сульфонамид

Соединение 36B (0,176 г), хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (0,176 г), йодид меди(I) (0,010 г), N,N-диметилацетамид (2,5 мл) и триэтиламин (0,105 мл) объединяли, промывали азотом и перемешивали в течение 2 минут. Добавляли (триизопропилсилил)ацетилен (0,135 мл), и реакционную смесь снова промывали азотом, нагревали при 60ºC в течение ночи, разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором, высушивали (MgSO₄), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле со смесью 10-30% этилацетата в гексанах в качестве элюента, получая продукт.

Соединение 69B

5-этинил-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Соединение 69A (0,205 г) в тетрагидрофуране (3 мл) при температуре окружающей среды обрабатывали тетрабутиламмоний фторидом (1М в тетрагидрофуране, 0,906 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Добавляли дополнительное количество тетрабутиламмоний фторида (1М в тетрагидрофуране, 1,8 мл), и смесь нагревали при 40ºC в течение 45 минут. Добавляли твердый тетрабутиламмоний фторид (0,253 г), и нагревание продолжали в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали и затем хроматографировали на силикагеле с использованием 0-2% метанола в дихлорметане в качестве элюента, получая продукт.

Соединение 69C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-этинил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 69B в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,69 (с, 1H), 11,41 (с, 1H), 8,58 (д, 1H), 8,19 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,53 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,41 (дд, 1H), 6,18 (д, 1H), 4,56 (с, 1H), 4,24 (д, 2H), 3,87 (дд, 2H), 3,38 (м, 3H), 3,07 (м, 4H), 2,86 (м, 2H), 2,29 (м, 5H), 2,04 (м, 3H), 1,64 (дд, 2H), 1,34 (м, 4H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 70

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 70A

4-амино-3-цианобензолсульфонамид

3-Циано-4-фторбензол-1-сульфонилхлорид (1,1 г) растворяли в диоксане (4 мл). Раствор охлаждали до 0°C и добавляли 7 мл раствора аммиака (7н. в метаноле). После завершения добавления ванну со льдом удаляли, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. После концентрации реакционной смеси, сырой материал очищали флэш-хроматографией с элюированием с градиентом 30-100% этилацетат/гексаны.

Соединение 70B

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-(4-амино-3-цианофенилсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1F Соединением 70A и Соединение 1E Соединением 3J в процедуре для Соединения 1G.

Соединение 70C

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-(4-амино-3-карбамоилфенилсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид

К раствору Соединения 70B (90 мг) в этаноле (2 мл) добавляли тетрагидрофуран (2 мл), пероксид водорода (30%, 1 мл) и 1M раствор гидроксида натрия (0,48 мл), затем дополнительные 2 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь нагревали до 45°C в течение 30 минут, охлаждали и затем гасили 5%-ным раствором HCl и экстрагировали дважды дихлорметаном. Экстракты объединяли и концентрировали, получая продукт.

Соединение 70D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 70C (80 мг) объединяли с триметилортоформиатом (2,3 мл) и трифторуксусной кислотой (0,03 мл), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Смесь очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом 3-10% метанол/дихлорметан.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 12,61 (с, 1H), 11,71 (с, 1H), 8,65 (д, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,17 (дд, 1H), 8,04 (м, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,51 (м, 2H), 7,39 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,70 (дд, 1H), 6,40 (м, 1H), 6,24 (ушир.с, 1H), 3,61 (м, 6H), 3,03 (м, 2H), 2,75 (м, 2H), 2,17 (м, 2H), 2,01 (м, 2H), 1,44 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).

Соединение 71

транс-4-(4-{[8-(4-хлорфенил)спиро[4.5]дец-7-ен-7-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 71A

8-хлорспиро[4.5]дец-7-ен-7-карбальдегид

К раствору N,N-диметилформамида (2,81 мл) в дихлорметане (40 мл) при 0ºC добавляли по каплям POCl₃ (2,78 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и добавляли по каплям спиро[4.5]декан-8-он (3,95 г) в дихлорметане (5 мл). Смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили холодным водным раствором ацетата натрия, и полученную смесь экстрагировали простым эфиром, и органический слой высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали, получая целевое соединение.

Соединение 71B

8-(4-хлорфенил)спиро[4.5]дец-7-ен-7-карбальдегид

К суспензии Соединения 71A (3 г) в воде (50 мл) добавляли 4-хлорфенилбороновую кислоту (2,83 г), тетрабутиламмоний (4,87 г), карбонат калия (6,26 г) и ацетат палладия(II) (0,169 г). Реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 5 часов и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой концентрировали, и остаток загружали на колонку с силикагелем и элюировали смесью 5-20% этилацетата в гексане, получая целевое соединение.

Соединение 71C

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((8-(4-хлорфенил)спиро[4.5]дец-7-ен-7-ил)метил)пиперазин-1-ил)метилбензоат

К раствору Соединения 71B (274 мг) в дихлорэтане (3,5 мл) добавляли Соединение 15F (387 мг) и триацетоксиборгидрид натрия (317 мг). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли цианоборгидрид натрия (37,6 мг), и полученную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой и разбавляли дихлорметаном. Смесь тщательно промывали водой, и органический слой высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали, получая целевое соединение.

Соединение 71D

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((8-(4-хлорфенил)спиро[4.5]дец-7-ен-7-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 3J, используя Соединение 71C вместо Соединения 3I.

Соединение 71E

транс-4-(4-{[8-(4-хлорфенил)спиро[4.5]дец-7-ен-7-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 11D, используя Соединение 71D и Соединение 9C вместо Соединения 3J и Соединения 11B, соответственно.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,64 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,15 (д, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,76 (д, 1H), 7,44-7,53 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,07 (д, 3H), 6,66 (дд, 1H), 6,37 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,50-3,70 (м, 5H), 3,04 (с, 4H), 2,55-2,76 (м, 5H), 2,34-2,39 (м, 1H), 2,20 (д, 6H), 2,03 (с, 4H), 1,91 (с, 2H), 1,61 (кв, 4H), 1,51 (т, 2H), 1,36-1,46 (м, 8H).

Соединение 72

цис-4-(4-{[4-(4-хлорфенил)-6,6-диметил-5,6-дигидро-2H-пиран-3-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 11D, используя Соединение 15Н и 29A вместо Соединения 3J и Соединения 11B, соответственно.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,69 (с, 1H), 11,45 (с, 1H), 8,59 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,47-7,52 (м, 2H), 7,37 (д, 2H), 7,13 (д, 2H), 7,08 (д, 1H), 6,68 (дд, 1H), 6,35-6,42 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,11 (с, 2H), 3,37 (с, 1H), 3,26 (т, 2H), 3,20 (с, 3H), 3,07 (с, 4H), 2,83 (с, 2H), 2,17 (д, 6H), 1,81 (дд, 2H), 1,64-1,73 (м, 1H), 1,48 (дд, 2H), 1,23-1,41 (м, 4H), 1,18 (с, 6H).

Соединение 73

4-(4-{[8-(4-хлорфенил)спиро[4.5]дец-7-ен-7-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 11D, используя Соединение 71D и Соединение 37D вместо Соединения 3J и Соединения 11B, соответственно.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,68 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 7,98-8,11 (м, 2H), 4,38 (д, 2H), 3,74-3,82 (м, 2H), 3,54-3,64 (м, 2H), 3,44 (с, 1H), 3,08 (с, 3H), 2,58-2,89 (м, 2H), 2,13-2,35 (м, 4H), 2,04 (с, 2H), 1,78-1,93 (м, 4H), 1,57-1,65 (м, 4H), 1,52 (т, 2H), 1,36-1,47 (м, 4H).

Соединение 74

транс-4-(4-{[8-(4-хлорфенил)спиро[4.5]дец-7-ен-7-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метоксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 11D, используя Соединение 71D и Соединение 34B вместо Соединения 3J и Соединения 11B, соответственно.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,69 (с, 1H), 11,39 (с, 1H), 8,58 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,47-7,55 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,07 (д, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,25 (т, 2H), 3,22 (с, 3H), 3,06 (с, 5H), 2,71 (с, 2H), 2,21 (с, 6H), 1,94-2,06 (м, 4H), 1,79 (д, 2H), 1,57-1,65 (м, 5H), 1,51 (т, 2H), 1,39 (т, 4H), 0,95-1,11 (м, 4H).

Соединение 75

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 75A

5,5-диметил-2-(трифторметилсульфонилокси)циклогекс-1-енметилкарбоксилат

Целевое соединение получали, заменяя 5,5-диметил-2-метоксикарбонилциклогексанон 4,4-диметил-2-метоксикарбонилциклогексаноном в процедуре для Соединения 3A.

Соединение 75B

2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енметилкарбоксилат

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 3A Соединением 75A в процедуре для Соединения 3B.

Соединение 75C

(2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метанол

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 3B Соединением 75B в процедуре для Соединения 3C.

Соединение 75D

2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енкарбальдегид

К раствору Соединения 75C (2,8 г) в дихлорметане (50 мл) добавляли перйодинан Десса-Мартина (5,68 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и разбавляли простым эфиром, и промывали 5%-ным NaOH и солевым раствором. Органический слой высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией, используя 20% этилацетата в гексанах, получая целевое соединение.

Соединение 75E

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)метилбензоат

Целевое соединение получали, заменяя 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид Соединением 75D и пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат Соединением 15F в процедуре для Соединения 1A.

Соединение 75F

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 15Н, заменяя Соединение 15G Соединением 75E.

Соединение 75G

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 11D, используя Соединение 75F и Соединение 1F вместо Соединения 3J и Соединения 11B, соответственно.

¹H ЯМР (400 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,69 (с, 1H), 11,38 (с, 1H), 8,60 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,47-7,55 (м, 3H), 7,31-7,36 (м, 2H), 7,05-7,13 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,18 (д, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,22-3,31 (м, 4H), 3,07 (с, 4H), 2,67-2,78 (м, 2H), 2,19 (с, 6H), 1,82-1,98 (м, 3H), 1,56-1,66 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,17-1,33 (м, 3H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 76

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-циано-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 11D, используя Соединение 75F и Соединение 36C вместо Соединения 3J и Соединения 11B, соответственно.

¹H ЯМР (400 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,62 (с, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 7,98 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,45-7,51 (м, 1H), 7,43 (с, 1H), 7,37 (д, 2H), 7,10 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,35 (дд, 1H), 6,25 (с, 1H), 4,29 (д, 2H), 3,88 (дд, 2H), 3,12 (д, 4H), 2,21 (с, 2H), 2,00-2,11 (м, 1H), 1,95 (с, 2H), 1,64 (дд, 2H), 1,27-1,46 (м, 4H), 0,95 (с, 6H).

Соединение 77

3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]амино}сульфонил)-2-нитрофенокси]метил}морфолин-4-трет-бутилкарбоксилат

Соединение 77A

3-((2-нитро-4-сульфамоилфенокси)метил)морфолин-4-трет-бутилкарбоксилат

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 12A, заменяя (1,4-диоксан-2-ил)метанол 3-(гидроксиметил)морфолин-4-трет-бутилкарбоксилатом.

Соединение 77B

3-{[4-({[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]амино}сульфонил)-2-нитрофенокси]метил}морфолин-4-трет-бутилкарбоксилат

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 11D, используя Соединение 77A вместо Соединения 11B.

¹H ЯМР (400 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,67 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,01-8,11 (м, 2H), 7,47-7,61 (м, 4H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (д, 1H), 6,20 (с, 1H), 4,41-4,52 (м, 2H), 4,15-4,28 (м, 1H), 3,59-3,95 (м, 3H), 3,51 (д, 1H), 3,34-3,43 (м, 1H), 3,10 (с, 5H), 2,84 (с, 2H), 2,28 (с, 4H), 2,15 (с, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,20-1,45 (м, 12H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 78

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(морфолин-3-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 77B (100 мг) в дихлорметане (10 мл) при 0°C обрабатывали трифторуксусной кислотой (5 мл) в течение 20 минут. Реакционную смесь концентрировали. Остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке C18, используя градиент 35-60% ацетонитрила в воде и 0,1% трифторуксусной кислоты, получая целевое соединение в форме трифторацетатной соли. Соль трифторуксусной кислоты растворяли в дихлорметане (10 мл) и промывали 50%-ным водным раствором NaHCO₃. Органический слой высушивали над безводным раствором Na₂SO₄ и концентрировали, получая целевое соединение.

¹H ЯМР (400 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,56 (с, 1H), 8,23 (д, 1H), 7,94 (д, 1H), 7,90 (дд, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,42-7,46 (м, 1H), 7,31-7,37 (м, 3H), 7,25 (д, 1H), 7,01-7,09 (м, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,29-6,37 (м, 1H), 6,24 (д, 1H), 4,17-4,31 (м, 2H), 3,90-4,05 (м, 1H), 3,77-3,85 (м, 1H), 3,45-3,59 (м, 4H), 2,94-3,13 (м, 6H), 2,76 (с, 2H), 2,18 (д, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 79

4-(4-{[8-(4-хлорфенил)спиро[4.5]дец-7-ен-7-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 11D, используя Соединение 71D и Соединение 1F вместо Соединения 3J и Соединения 11B, соответственно.

¹H ЯМР (400 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,69 (с, 1H), 11,38 (с, 1H), 8,60 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,77-7,84 (м, 1H), 7,45-7,56 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,04-7,13 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (д, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,22-3,31 (м, 4H), 3,07 (с, 4H), 2,71 (с, 2H), 2,21 (с, 6H), 2,03 (с, 2H), 1,81-1,94 (м, 1H), 1,56-1,68 (м, 6H), 1,51 (т, 2H), 1,34-1,45 (м, 4H), 1,20-1,33 (м, 2H).

Соединение 80

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя 1-ацетилпиперидин-4-амин 1-(метилсульфонил)пиперидин-4-амином в процедуре для Соединения 53B.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,67 (ушир.с, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,25 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,54-7,46 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,17 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,80 (м, 1H), 3,57 (м, 2H), 3,08 (ушир.с, 4H), 2,95 (тд, 2H), 2,92 (с, 3H), 2,85-2,72 (м, 2H), 2,30-2,10 (м, 6H), 2,07-1,93 (м, 4H), 1,70 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 81

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 81A

1,1-диоксотетрагидро-2H-тиопиран-4-амин

N-Бензил-1,1-диоксотетрагидро-2H-тиопиран-4-амин (2,00 г) добавляли к этанолу (40 мл) в толстостенном сосуде для реакций под давлением. Добавляли гидроксид палладия на углероде (0,587 г,), и раствор перемешивали под 30 psi водорода при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану, и растворитель удаляли под вакуумом.

Соединение 81B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя 1-ацетилпиперидин-4-амин Соединением 81A в процедуре для Соединения 53B.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,65 (ушир.с, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,25 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,86 (дд, 1H), 7,52-7,47 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,17 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,05 (м, 1H), 3,22-3,00 (м, 8H), 2,79 (ушир.с, 2H), 2,31-2,11 (м, 10H), 1,96 (ушир.с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 82

N-[(4-хлор-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 3J и Соединение 1F 4-хлор-3-нитробензолсульфонамидом в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,60 (ушир.с, 1H), 8,38 (ушир.с, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,46 (т, 1H), 7,39-7,35 (м, 3H), 7,07 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,34 (м, 1H), 6,28 (д, 1H), 3,31 (ушир.с, 2H), 3,17 (ушир.с, 8H), 2,18 (м, 2H), 1,98 (ушир.с, 2H), 1,42 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

Соединение 83

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 83A

3-Нитро-4-[1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-иламино]бензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя (тетрагидропиран-4-ил)метиламин 1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-амингидрохлоридом в процедуре для Соединения 6A.

Соединение 83B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[1-(2,2,2-трифторэтил)пиперидин-4-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 3J и Соединение 1F Соединением 82A в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,66 (ушир.с, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,24 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,52 (дд, 2H), 7,48 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,15 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,68 (м, 1H), 3,22 (кв, 2H), 3,07 (ушир.с, 4H), 2,90 (м, 2H), 2,75 (ушир.с, 2H), 2,29-2,12 (м, 8H), 1,97-1,86 (м, 4H), 1,63 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 84

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 84A

1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-ол

Пиперидин-4-ол (7,8 г) и дигидро-2H-пиран-4(3H)-он (5,0 г) растворяли в изопропилате титана(IV) (30 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли метанол (40 мл), и реакционную смесь охлаждали до 0°C. Затем NaBH₄ (3,8 г) добавляли частями за один час. Через 2 часа добавляли 1н. водный раствор NaOH с последующим добавлением этилацетата. После фильтрации через целит слои разделяли, водный слой экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄. Сырой продукт очищали хроматографией на колонках, используя дихлорметан, имеющий 5-10% 7н. NH₃ в метаноле.

Соединение 84B

5-бром-6-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-3-сульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол Соединением 84A и 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид Соединением 36A в процедуре для Соединения 24A.

Соединение 84C

5-циано-6-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-илокси)пиридин-3-сульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 36B Соединением 84B в процедуре для Соединения 36C.

Соединение 84D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)окси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 84C в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,50 (с, 1H), 8,60 (д, 1H), 8,37 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,42 (дд, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,25 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,63 (дд, 1H), 6,28 (м, 1H), 6,24 (д, 1H), 5,30 (ушир.с, 1H), 4,50 (д, 2H), 3,95 (дд, 2H), 3,30 (м, 5H), 3,02 (ушир.с, 4H), 2,95 (ушир.с, 2H), 2,24 (ушир.с, 4H), 2,17 (ушир.м, 4H), 1,96 (с, 2H), 1,90 (ушир.м, 4H), 1,60 (ушир.м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 85

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-изопропил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 85A

5-изопропил-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Соединение 36B (0,176 г), 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенил (0,041 г) и ацетат палладия(II) (0,011 г) объединяли в высушенной в печи колбе на 10 мл. Добавляли тетрагидрофуран (1 мл), и смесь промывали азотом и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 минут. Добавляли раствор 2-пропилцинкбромида (0,5 М в тетрагидрофуране) (1,5 мл), и перемешивание продолжали в атмосфере азота в течение ночи. Добавляли дополнительное количество 2-2-дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила (0,041 г) и ацетата палладия(II) (0,011 г). Смесь промывали азотом и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 минут. Добавляли раствор 2-пропилцинкбромида (0,5 М в тетрагидрофуране) (1,5 мл), и перемешивание продолжали в атмосфере азота в течение 2,5 дней. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором, высушивали (MgSO₄), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с от 0 до 3% метанола в CH₂Cl₂ в качестве элюента. Полученный материал хроматографировали на силикагеле второй раз со смесью 10-40% этилацетата в CH₂Cl₂ в качестве элюента, растирали с простым диэтиловым эфиром и высушивали под вакуумом при 45ºC, получая продукт.

Соединение 85B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-изопропил-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 85A в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,70 (с, 1H), 8,49 (м, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,90 (м, 1H), 7,57 (м, 1H), 7,52 (т, 1H), 7,48 (дд, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,41 (дд, 1H), 6,17 (с, 1H), 4,19 (м, 2H), 3,88 (м, 2H), 3,30 (м, 2H), 3,05 (м, 5H), 2,77 (с, 2H), 2,21 (с, 4H), 2,14 (с, 2H), 2,03 (м, 1H), 1,95 (с, 2H), 1,64 (м, 2H), 1,34 (м, 4H), 1,12 (д, 6H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 86

N-({3-хлор-5-фтор-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 86A

3-фтор-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)бензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя 4-хлор-3-нитробензолсульфонамид 3,4-дифторбензолсульфонамидом и дигидрохлорид 4-метилпиперазин-1-амина (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамином в процедуре для Соединения 6A.

Соединение 86B

3-хлор-5-фтор-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)бензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 52B Соединением 86A в процедуре для Соединения 52C.

Соединение 86C

N-({3-хлор-5-фтор-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 86B в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,72 (с, 1H), 11,20 (с, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,61 (м, 2H), 7,50 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,42 (дд, 1H), 6,16 (д, 1H), 6,09 (м, 1H), 3,81 (дд, 2H), 3,25 (м, 4H), 3,07 (м, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,18 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,72 (м, 1H), 1,53 (д, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,16 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 87

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

Соединение 87A

2-(1H-индол-5-илокси)-4-фторметилбензоат

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 3G 5-гидроксииндолом в процедуре для Соединения 3H.

Соединение 87B

2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)метилбензоат

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 3H Соединением 87A в процедуре для Соединения 3I.

Соединение 87C

2-(1H-индол-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 3I Соединением 87B в процедуре для Соединения 3J.

Соединение 87D

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 87C в процедуре для Соединения 1G, кроме того, что сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ, используя колонку C18 250×50 мм и элюируя 20-100% CH₃CN против 0,1% трифторуксусной кислоты в воде, получая продукт в форме трифторацетатной соли.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,40 (ушир.с, 1H), 11,17 (с, 1H), 9,50 (очень ушир.с, 1H), 8,61 (т, 1H), 8,57 (д, 1H), 7,77 (дд, 1H), 7,70 (ушир.с, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,36 (м, 5H), 7,10 (с, 1H), 7,08 (д, 1H), 6,83 (дд, 1H), 6,69 (дд, 1H), 6,37 (м, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,30 (ушир.с, 1H), 3,84 (дд, 2H), 3,70 (ушир.с, 1H), 3,30 (м, 6H), 3,20, 2,95, 2,80 (все ушир.с, всего 6H), 1,86 (м, 1H), 1,60 (м, 2H), 1,25 (м, 2H).

Соединение 88

4-{4-[(4'-хлор-1,1'-бифенил-2-ил)метил]пиперазин-1-ил}-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 87C и Соединение 1F Соединением 2A в процедуре для Соединения 1G, кроме того, что сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ, используя колонку C18 250×50 мм и элюируя 20-100% CH₃CN против 0,1% трифторуксусной кислоты в воде, получая продукт в форме трифторацетатной соли.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,40 (ушир.с, 1H), 11,19 (с, 1H), 9,60 (очень ушир.с, 1H), 8,69 (т, 1H), 8,60 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,65 (ушир.с, 1H), 7,50 (м, 5H), 7,38 (м, 5H), 7,12 (м, 2H), 6,83 (дд, 1H), 6,69 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,38 (ушир.с, 1H), 4,00 (м, 2H), 3,80 (ушир.с, 1H), 3,40 (м, 4H), 3,30-2,80 (модулированный, 10H), 3,20 (м, 4H), 1,96 (м, 2H).

Соединение 89

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)бензамид

Это соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 87C и Соединение 1F Соединением 3M в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,15 (с, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,20 (д, 1H), 7,84 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,39-7,31 (м, 4H), 7,12 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,84 (дд, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,38 (т, 1H), 6,14 (д, 1H), 3,94 (м, 2H), 3,84 (м, 1H), 3,02 (м, 8H), 2,79 (м, 3H), 2,72 (с, 2H), 2,20-2,02 (м, 8H), 1,85 (м, 6H), 1,60 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 90

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(1-метилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 87C и Соединение 1F Соединением 4A в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,08 (с, 1H), 8,51 (д, 1H), 8,13 (д, 1H), 7,78 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,37-7,31 (м, 4H), 7,06-7,00 (м, 4H), 6,79 (дд, 1H), 6,59 (дд, 1H), 6,35 (т, 1H), 6,14 (д, 1H), 3,73 (м, 1H), 3,05-2,95 (м, 6H), 2,71 (с, 2H), 2,60 (м, 2H), 2,48 (с, 3H), 2,16 (м, 6H), 2,01 (м, 2H), 1,95 (с, 2H), 1,70 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 91

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 6A и Соединение 3J Соединением 87C в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,14 (с, 1H), 9,18 (с, 1H), 8,53 (д, 1H), 7,84 (дд, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,39 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,12 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,84 (дд, 1H), 6,62 (дд, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,13 (д, 1H), 3,00 (м, 4H), 2,90 (м, 4H), 2,71 (с, 2H), 2,33 (с, 3H), 2,15 (м, 6H), 1,94 (с, 2H), 1,37 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 92

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксан-2-илметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-индол-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 11D, используя Соединение 87C и Соединение 12A вместо Соединения 3J и Соединения 11B, соответственно.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,16 (с, 2H), 8,39 (д, 1H), 8,06 (дд, 1H), 7,51 (д, 1H), 7,38-7,43 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,15 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,85 (дд, 1H), 6,64 (дд, 1H), 6,39 (с, 1H), 6,15 (д, 1H), 4,20-4,28 (м, 2H), 3,85-3,91 (м, 1H), 3,82 (дд, 1H), 3,74-3,78 (м, 1H), 3,59-3,69 (м, 2H), 3,40-3,51 (м, 2H), 3,05 (с, 4H), 2,78 (с, 2H), 2,23 (с, 4H), 2,14 (с, 2H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 93

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(2-метоксиэтил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 3J Соединением 87C и Соединение 11B Соединением 16A в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (400 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,17 (с, 1H), 8,18 (д, 1H), 7,92 (дд, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,40 (м, 2H), 7,33 (д, 2H), 7,26 (м, 1H), 7,17 (д, 1H), 7,04 (м, 3H), 6,86 (дд, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,14 (д, 1H), 3,51 (м, 4H), 3,28 (с, 3H), 3,03 (с, 4H), 2,74 (с, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 94

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-индол-5-илокси)-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 3J Соединением 87C и Соединение 11B Соединением 17A в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (400 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,20 (с, 1H), 8,19 (д, 1H), 7,90 (дд, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,40 (м, 4H), 7,33 (т, 1H), 7,17 (д, 1H), 7,07 (м, 3H), 6,86 (дд, 1H), 6,70 (дд, 1H), 6,41 (с, 1H), 6,21 (д, 1H), 3,84 (дд, 2H), 3,59 (м, 2H), 3,25 (м, 6H), 3,00 (м, 2H), 2,74 (с, 2H), 2,54 (м, 2H), 2,18 (с, 2H), 2,01 (с, 2H), 1,83 (м, 1H), 1,54 (м, 2H), 1,45 (т, 2H), 1,23 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).

Соединение 95

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 95A

1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пиперидин-4-амин

Пиперидин-4-ил-трет-бутилкарбамат (0,212 г), 1,3-дифторпропан-2-он (0,149 г) и триацетоксиборгидрид натрия (0,337 г) перемешивали вместе в дихлорэтане при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь гасили водой (10 мл) и экстрагировали в дихлорметан (2×20 мл). Органический слой высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток обрабатывали хлоридом водорода (4,0M в диоксане, 1,323 мл) в течение 1 часа, получая, после концентрации, целевое соединение в форме соли HCl.

Соединение 95B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-фтор-1-(фторметил)-этил]пиперидин-4-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 95A (0,057 г) и Соединение 53A (0,162 г) суспендировали в диоксане (3 мл) и нагревали до 105°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, загружали на силикагель (GraceResolv 12 г) и элюировали с градиентом от 0,5% до 4% метанола/дихлорметан. Содержащие продукт фракции концентрировали и загружали на C18 (колонка SF25-75g analogix) и элюировали с использованием градиента от 30% до 60% ацетонитрила/вода. Продукт разделяли между дихлорметаном (20 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (20 мл). Органический слой высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая целевое соединение.

¹H ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ 10,10 (с, 1H), 8,88 (д, 2H), 8,45 (д, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,18-8,09 (м, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,23-7,19 (м, 1H), 6,91 (д, 3H), 6,53 (д, 2H), 5,98 (д, 1H), 4,64 (дд, 4H), 3,68-3,50 (м, 1H), 3,01 (д, 6H), 2,72 (д, 4H), 2,19 (с, 11H), 1,69 (с, 2H), 1,41 (с, 2H), 0,94 (с, 6H).

Соединение 96

N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 96A

5-хлор-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид Соединением 40A и (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол Соединением 37C в процедуре для Соединения 24A.

Соединение 96B

N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 96A в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,67 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,50 (м, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,22 (с, 1H), 4,50 (д, 2H), 3,78 (м, 2H), 3,60 (м, 2H), 3,12 (очень ушир.с, 4H), 2,93 (очень ушир.с, 2H), 2,38 (очень ушир.с, 4H), 2,17 (ушир.м, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,86 (м, 4H), 1,40 (т, 2H), 0,93 (с, 6H)

Соединение 97

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 97A

4-(2-нитро-4-сульфамоилфениламино)пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат

Целевое соединение получали, заменяя дигидрохлорид 4-метилпиперазин-1-амин 4-аминопиперидин-1-трет-бутилкарбоксилатом в процедуре для Соединения 6A.

Соединение 97B

3-нитро-4-(пиперидин-4-иламино)бензолсульфонамид

4-(2-нитро-4-сульфамоилфениламино)пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат растворяли в дихлорметане (3 мл) и обрабатывали 1н. HCl в простом эфире (4 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем концентрировали, получая целевое соединение.

Соединение 97C

4-(1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-иламино)-3-нитробензолсульфонамид

Гидрохлорид 3-нитро-4-(пиперидин-4-иламино)-бензолсульфонамида (0,100 г), 1,1-дифтор-2-йодэтан (0,063 мл) и диизопропиламин (0,156 мл) перемешивали вместе в N,N-диметилформамиде (3 мл) и нагревали до 85°C. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (50 мл) и промывали водой (50 мл), солевым раствором (50 мл), высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток загружали на силикагель (GraceResolve 12 г) и элюировали с использованием градиента от 0,5% метанола/дихлорметан до 3% метанола/дихлорметан за 30 минут, получая целевое соединение.

Соединение 97D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2,2-дифторэтил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1F Соединением 97B и Соединение 1E Соединением 3J в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,67 (с, 1H), 11,54-11,27 (м, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,24 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,50 (дд, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,13 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (д, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,15 (дт, 2H), 3,64 (с, 1H), 3,07 (с, 4H), 2,79 (ддд, 6H), 2,41 (т, 2H), 2,17 (д, 6H), 1,92 (д, 4H), 1,61 (д, 2H), 1,38 (с, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 98

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 53B, заменяя 1-ацетилпиперидин-4-амин 4-амино-1-циклопропилпиперидином.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,65 (с, 1H), 8,54 (д, 1H), 8,22 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,49 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,11 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,69 (м, 1H), 3,06 (м, 4H), 2,92 (м, 2H), 2,74 (с, 2H), 2,23 (м, 7H), 1,93 (м, 5H), 1,77 (м, 1H), 1,55 (м, 3H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H), 0,43 (м, 4H).

Соединение 99

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1-морфолин-4-илциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 53B, заменяя 1-ацетилпиперидин-4-амин 1-(4-морфолинo)циклогексанметиламином.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,70 (с, 1H), 9,06 (с, 1H), 8,59 (д, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,50 (м, 2H), 7,34 (м, 3H), 7,19 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,41 (дд, 1H), 6,17 (д, 1H), 3,56 (м, 6H), 3,44 (м, 2H), 3,07 (м, 5H), 2,57 (м, 5H), 2,24 (м, 6H), 1,95 (с, 3H), 1,45 (м, 6H), 1,23 (м, 3H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 100

транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(дициклопропиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 100A

транс-трет-бутил-4-(дициклопропиламино)циклогексилкарбамат

Суспензию транс-трет-бутил-4-аминоциклогексилкарбамата (1 г), молекулярных сит 3A (1 г), уксусной кислоты (2,67 мл), (1-этоксициклопропокси)триметилсилана (3,74 мл) и цианоборгидрида натрия (0,880 г) в сухом метаноле (10 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. Нерастворимые частицы отфильтровывали, полученный раствор подщелачивали водным раствором NaOH (6 M) до рН 14 и экстрагировали простым эфиром. Объединенные экстракты промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией (силикагель 80 г, 30-100% ацетон/гексаны), получая целевое соединение.

Соединение 100B

(транс)-N¹,N¹-дициклопропилциклогексан-1,4-диамин-бис(2,2,2-трифторацетат)

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 39A Соединением 100A в процедуре для Соединения 39B.

Соединение 100C

транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(дициклопропиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Суспензию Соединения 53A (0,14 г), Соединения 100B (0,112 г) и N,N-диизопропилэтиламина (0,310 мл) в диоксане (10 мл) перемешивали в течение 3 дней при 100°C. Продукт концентрировали и очищали ОФ-ВЭЖХ (C8, 30%-100% CH₃CN/вода/0,1% трифторуксусной кислоты).

¹H ЯМР (500 MГц, пиридин-d₅) δ 13,07 (с, 1H), 9,28 (д, 1H), 8,41-8,45 (м, 2H), 8,37 (д, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,67 (д, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 7,01 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,53 (д, 1H), 6,48-6,51 (м, 1H), 3,43 (ддд, 1H), 3,03-3,09 (м, 4H), 2,72-2,79 (м, 3H), 2,22-2,28 (м, 2H), 2,11-2,16 (м, 4H), 2,10 (с, 2H), 2,00-2,05 (м, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,89 (с, 1H), 1,86 (с, 3H), 1,62-1,71 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,19-1,29 (м, 2H), 0,93 (с, 6H), 0,48 (д, 8H).

Соединение 101

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-6,6-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 101A

2-гидрокси-6,6-диметилциклогекс-1-енэтилкарбоксилат

В высушенную пламенем круглодонную колбу на 500 мл добавляли йодид меди(I) (18 г) в простом эфире (200 мл), получая суспензию. После охлаждения до -5ºC, добавляли по каплям метиллитий (120 мл, 1,6M в простом эфире). После перемешивания при -5ºC в течение 1 часа добавляли по каплям 3-метилциклогекс-2-енон (5,15 мл) в 15 мл простого эфира, и смесь перемешивали при -5ºC в течение 1 часа. После охлаждения до -78°C добавляли по каплям гексаметилфосфорамид (60 мл). Добавляли этилкарбоноцианидат (23,74 мл). После перемешивания при -78°C в течение 20 минут, смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Смесь выливали в холодную воду, и слои разделяли. Водный слой экстрагировали простым эфиром (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NH₄Cl (3×20 мл), высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и высушивали под вакуумом. Сырой продукт добавляли на колонку с силикагелем и очищали, элюируя смесью 0-10% этилацетата в гексане.

Соединение 101B

6,6-диметил-2-(трифторметилсульфонилокси)циклогекс-1-енэтилкарбоксилат

В круглодонную колбу на 500 мл добавляли промытый гексаном гидрид натрия (0,5 г) в дихлорметане (100 мл), получая суспензию. После охлаждения до -5°C добавляли Соединение 101A (2,0 г). После перемешивания при -5°C в течение 30 минут, смесь охлаждали до -78ºC. Добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (2,2 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. К смеси медленно добавляли воду, водный слой затем экстрагировали дихлорметаном (2×20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным NH₄Cl и солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали.

Соединение 101C

2-(4-хлорфенил)-6,6-диметилциклогекс-1-енэтилкарбоксилат

В микроволновую пробирку на 25 мл добавляли Соединение 101B (2,9 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (2,2 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,05 г) в смеси 1,2-диметоксиэтан/метанол (2:1, 10 мл), получая раствор. Затем добавляли фторид цезия (4 г). Реакционную смесь перемешивали при 150°C под (100 Вт) в микроволновом реакторе Biotage Initiator в течение 30 минут. После удаления растворителей, добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом (2×). Объединенные органические слои высушивали MgSO₄. После фильтрования сырой продукт очищали хроматографией с обращенной фазой с элюированием смесью 50-100% ацетонитрил/вода с 0,1% трифторуксусной кислоты.

Соединение 101D

(2-(4-хлорфенил)-6,6-диметилциклогекс-1-енил)метанол

В круглодонную колбу на 100 мл помещали литий-алюминийгидрид (1 г) в простом эфире (20 мл), получая суспензию. Соединение 101C (1 г), растворенное в простом эфире (5 мл), медленно добавляли через шприц. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После охлаждения до 0ºC, реакционную смесь гасили водой. Простой эфир (2×10 мл) использовали для экстракции продукта. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 0-15% этилацетата в гексане.

Соединение 101E

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-6,6-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)метилбензоат

К охлажденному до 0°C раствору Соединения 101D (0,43 г) в дихлорметане (5 мл) добавляли триэтиламин (1 мл). Затем медленно добавляли метансульфонилхлорид (0,134 мл). Через 5 минут добавляли Соединение 15F (0,61 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с от 0 до 25% этилацетата в гексанах, получая целевое соединение.

Соединение 101F

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-6,6-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

В микроволновую пробирку на 5 мл добавляли гидрат гидроксида лития (15 мг) и Соединение 101E (45 мг) в диоксане/воде (2:1) (2 мл), получая суспензию. Смесь нагревали до 130°C в микроволновом реакторе Biotage Initiator в течение 20 минут. После охлаждения и нейтрализации HCl, сырой продукт добавляли на колонку для препаративной ВЭЖХ и элюировали смесью 20-80% ацетонитрил/вода с 0,1% трифторуксусной кислоты.

Соединение 101G

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-6,6-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 3J Соединением 101F и Соединение 11B Соединением 1F в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,68 (с, 1H), 11,47 (с, 1H), 8,58 (м, 2H), 8,03 (м, 1H), 7,79 (м, 1H), 7,51 (м, 3H), 7,31 (д, 2H), 7,10 (м, 1H), 7,02 (д, 2H), 6,65 (м, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,15 (м, 1H), 3,85 (м, 2H), 3,27 (м, 4H), 2,97 (м, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,14 (м, 6H), 1,70 (м, 2H), 1,61 (м, 2H), 1,44 (м, 2H), 1,26 (м, 3H), 1,16 (м, 6H).

Соединение 102

N-({5-бром-6-[(4-этилморфолин-3-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 102A

(4-этилморфолин-3-ил)метанол

Морфолин-3-илметанол (500 мг) и йодэтан (666 мг) в N,N-диметилформамиде обрабатывали K₂CO₃ (1,1 г) в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали, получая целевое соединение.

Соединение 102B

5-бром-6-((4-этилморфолин-3-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 12A, заменяя 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид и (1,4-диоксан-2-ил)метанола 5-бром-6-фторпиридин-3-сульфонамидом и Соединением 102A, соответственно.

Соединение 102C

N-({5-бром-6-[(4-этилморфолин-3-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 11D, используя Соединение 102B вместо Соединения 11B.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,62 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,30 (с, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,45-7,50 (м, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,37 (с, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,58 (дд, 1H), 4,39-4,50 (м, 1H), 3,78-3,90 (м, 1H), 3,67-3,77 (м, 1H), 3,50-3,65 (м, 2H), 3,08 (с, 4H), 2,59-3,00 (м, 4H), 2,20-2,39 (м, 2H), 2,15 (с, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,99-1,11 (м, 3H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 103

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-этилморфолин-3-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 103A

4-((4-этилморфолин-3-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 12A, заменяя (1,4-диоксан-2-ил)метанол Соединением 102A.

Соединение 103B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-этилморфолин-3-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 11D, используя Соединение 103A вместо Соединения 11B.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,66 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 7,99-8,06 (м, 2H), 7,47-7,57 (м, 3H), 7,45 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,42 (дд, 1H), 4,23 (дд, 1H), 3,81 (д, 1H), 3,69 (д, 1H), 3,49-3,63 (м, 2H), 3,08 (с, 4H), 2,92 (с, 1H), 2,81 (с, 4H), 2,54 (с, 1H), 2,25 (с, 4H), 2,15 (с, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,00 (т, 3H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 104

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(4-тетрагидро-2H-пиран-4-илморфолин-3-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 78 (20 мг) и дигидро-2H-пиран-4(3H)-он (10 мг) в дихлорэтане (2 мл) обрабатывали NaCNBH₃ (9,74 мг) в течение ночи. Добавляли дополнительное количество дигидро-2H-пиран-4(3H)-она (20 мг) и изопропоксид титана(IV) (0,05 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали. Остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке C18, используя градиент 35-60% ацетонитрила в воде и 0,1% трифторуксусной кислоты, получая целевое соединение в форме трифторацетатной соли. Соль трифторуксусной кислоты растворяли в дихлорметане (6 мл) и промывали 50%-ным водным раствором NaHCO₃. Органический слой высушивали над безводным раствором Na₂SO₄ и концентрировали, получая целевое соединение.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,68 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,04 (с, 2H), 7,44-7,58 (м, 4H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,20 (с, 1H), 4,44 (с, 1H), 4,28 (с, 1H), 3,85 (д, 2H), 3,71 (д, 1H), 3,61 (с, 3H), 3,20-3,29 (м, 2H), 3,08 (с, 5H), 2,54-2,96 (м, 5H), 2,06-2,42 (м, 5H), 1,96 (с, 2H), 1,77 (д, 1H), 1,53-1,66 (м, 1H), 1,29-1,51 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 105

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 105A

(S)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-3-ил-трет-бутилкарбамат

Целевое соединение получали, заменяя пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (S)-пиперидин-3-ил-трет-бутилкарбаматом и 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид дигидро-2H-пиран-4(3H)-оном в процедуре для Соединения 1A.

Соединение 105B

(S)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-3-амин

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1A Соединением 105A в процедуре для Соединения 1B.

Соединение 105C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя 1-ацетилпиперидин-4-амин Соединением 105B в процедуре для Соединения 53B.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 8,68 (ушир.с, 1H), 8,54 (ушир.с, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,77 (м, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,03 (м, 3H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,98 (м, 2H), 3,90 (м, 2H), 3,52 (м, 2H), 3,09 (с, 2H), 3,05 (м, 4H), 2,77 (м, 2H), 2,60 (м, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,95 (м, 2H), 1,65 (м, 5H), 1,50 (м, 3H), 1,38 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).

Соединение 106

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 106A

5-бром-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)пиридин-3-сульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 3L (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамином в процедуре для Соединения 61A.

Соединение 106B

5-циано-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)пиридин-3-сульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 36B Соединением 106A в процедуре для Соединения 36C.

Соединение 106C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 106B в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (400 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,62 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,87 (с, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,48 (д, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,64 (м, 1H), 6,37 (с, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,81 (дд, 2H), 3,25 (м, 4H), 3,04 (с, 4H), 2,74 (с, 2H), 2,17 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,87 (м, 1H), 1,53 (м, 2H), 1,37 (т, 2H), 1,18 (м, 2H), 0,91 (с, 6H).

Соединение 107

транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 107A

3-нитро-4-(4-аминотиоморфолин-1,1-диоксид)бензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя (тетрагидропиран-4-ил)метиламин 4-аминотиоморфолин-1,1-диоксидом в процедуре для Соединения 1F.

Соединение 107B

транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 107A в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (400 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,64 (с, 1H), 9,58 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,78 (м, 2H), 7,50 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,38 (с, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,48 (м, 4H), 3,23 (м, 4H), 3,05 (с, 4H), 2,73 (д, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 108

N-[(4-{[(4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 108A

4-((4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамин 4-(аминометил)тетрагидро-2H-пиран-4-амином в процедуре для Соединения 1F.

Соединение 108B

N-[(4-{[(4-аминотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 108A в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,55 (с, 1H), 8,45 (с, 2H), 7,95 (д, 1H), 7,75-7,77 (м, 1H), 7,57 (д, 2H), 7,44 (с, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,09 (д, J=8,85 Гц, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,69 (дд, 1H), 6,33 (д, 1H), 6,22 (д, 1H), 3,59-3,71 (м, 6H), 3,01 (с, 4H), 2,73 (с, 2H), 2,15-2,19 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,71-1,74 (м, 2H), 1,59-1,61 (м, 1H), 1,38 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 109

транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 109A

транс-5-бром-6-(4-морфолинoциклогексилокси)пиридин-3-сульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 3L Соединением 9B в процедуре для Соединения 61A.

Соединение 109B

транс-5-циано-6-(4-морфолинoциклогексиламино)пиридин-3-сульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 36B Соединением 109A в процедуре для Соединения 36C.

Соединение 109C

транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[(4-морфолин-4-илциклогексил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 109B в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (400 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,59 (с, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,13 (с, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,47 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,36 (д, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,00 (м, 1H), 3,65 (м, 4H), 3,28 (м, 4H), 3,03 (м, 4H), 2,73 (м, 4H), 2,16 (м, 6H), 1,90 (м, 6H), 1,40 (м, 6H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 110

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-циано-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 52B в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,71 (с, 1H), 11,23 (с, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,74 (дд, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,52 (м, 2H), 7,34 (м, 2H), 7,16 (с, 1H), 7,04 (м, 2H), 6,83 (д, 1H), 6,68 (дд, 1H), 6,43 (дд, 1H), 6,16 (д, 1H), 3,83 (дд, 2H), 3,23 (м, 2H), 3,12 (т, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,73 (м, 2H), 2,15 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,82 (м, 1H), 1,58 (м, 2H), 1,38 (м, 2H), 1,18 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 111

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1S,3R)-3-морфолин-4-илциклопентил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 111A

(1S,3R)-3-(трет-бутоксикарбониламино)циклопентилбензилкарбамат

(1S,3R)-3-(трет-бутоксикарбониламино)циклопентанкарбоновую кислоту (1,03 г), дифенилфосфорилазид (DPPA, 1,00 мл), триэтиламин (0,929 мл) и бензиловый спирт (0,931 мл) объединяли в толуоле (10 мл) и перемешивали при 100°C в течение 24 часов. Раствор охлаждали и хроматографировали на силикагеле, используя 10% этилацетат/гексаны, получая чистый продукт.

Соединение 111B

(1S,3R)-3-аминоциклопентилбензилкарбамат

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1A Соединением 111A в процедуре для Соединения 1B.

Соединение 111C

(1S,3R)-3-морфолинoциклопентилбензилкарбамат

Раствор Соединения 111B (400 мг), 1-бром-2-(2-бромэтокси)этана (0,246 мл) и триэтиламина (0,595 мл) в N,N-диметилформамиде (6 мл) перемешивали при 70°C в течение 24 часов. Раствор охлаждали и вливали в этилацетат (200 мл). Раствор экстрагировали 3× водой, промывали солевым раствором, концентрировали и хроматографировали на силикагеле, используя 10% метанол/этилацетат, получая чистый продукт.

Соединение 111D

(1S,3R)-3-морфолинoциклопентанамин

Соединение 111C (300 мг) и этанол (20 мл) добавляли к влажному 20% Pd(ОН)₂-C (60,0 мг) в толстостенном сосуде для реакций под давлением на 50 мл и перемешивали в течение 8 часов при 30 psi. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану и конденсировали, получая продукт.

Соединение 111E

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1S,3R)-3-морфолин-4-илциклопентил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 3J и Соединение 1F Соединением 111D в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (диметилсульфоксид-d₆) δ 11,65 (с, 1H), 8,45 (д, 1H), 8,28 (дд, 1H), 7,97 (д, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,92 (дд, 1H), 6,85 (дд, 1H), 6,33 (с, 1H), 6,22 (с, 1H), 4,08 (м, 1H), 3,60 (ушир.с, 4H), 3,06 (ушир.с, 4H), 2,73 (ушир.с, 3H), 2,48 (м, 4H), 2,28 (м, 1H), 2,18 (м, 6H), 2,07 (м, 1H), 1,95 (с, 2H), 1,79 (м, 2H), 1,63 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 112

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1R,3S)-3-морфолин-4-илциклопентил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 112A

(1R,3S)-3-аминоциклопентил-трет-бутилкарбамат

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 111C Соединением 111A в процедуре для Соединения 111D.

Соединение 112B

(1R,3S)-3-морфолинoциклопентил-трет-бутилкарбамат

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 111B Соединением 112A в процедуре для Соединения 111C.

Соединение 112C

(1R,3S)-3-морфолинoциклопентанамин

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1A Соединением 112B в процедуре для Соединения 1B.

Соединение 112D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1R,3S)-3-морфолин-4-илциклопентил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 3J и Соединение 1F Соединением 112C в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (диметилсульфоксид-d₆) δ 11,35 (с, 1H), 8,51 (д, 1H), 8,44 (дд, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,77 (д, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,48 (с, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 7,02 (дд, 1H), 6,67 (дд, 1H), 6,37 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,11 (м, 1H), 3,61 (ушир.с, 4H), 3,06 (ушир.с, 4H), 2,73 (ушир.с, 3H), 2,50 (м, 4H), 2,28 (м, 1H), 2,18 (м, 6H), 2,06 (м, 1H), 1,95 (с, 2H), 1,77 (м, 2H), 1,66 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 113

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(морфолин-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 113A

2-((2-нитро-4-сульфамоилфениламино)метил)морфолин-4-трет-бутилкарбоксилат

Целевое соединение получали, заменяя (тетрагидропиран-4-ил)метиламин 2-(аминометил)морфолин-4-трет-бутилкарбоксилатом в процедуре для Соединения 1F.

Соединение 113B

2-((4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофениламино)метил)морфолин-4-трет-бутилкарбоксилат

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1F Соединением 113A и Соединение 1E Соединением 3J в процедуре для Соединения 1G, за исключением того, что продукт очищали на колонке с силикагелем, элюируя смесью 4% метанола в дихлорметане.

Соединение 113C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(морфолин-2-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 66B Соединением 113B в процедуре для Соединения 66C.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,60 (с, 1H), 8,55 (ушир.с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,49-7,46 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,07 (д, 1H), 7,04(д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,36 (с, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,00 (дд, 1H), 3,91 (м, 1H), 3,70 (т, 1H), 3,60 (м, 1H), 3,58 (м, 1H), 3,32 (м, 1H), 3,16 (д, 1H), 3,05 (м, 4H), 2,98 (тд, 1H), 2,86 (т, 1H), 2,73 (с, 2H), 2,20-2,12 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 114

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидрофуран-3-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 114A

3-нитро-4-((тетрагидрофуран-3-ил)метиламино)бензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя (тетрагидропиран-4-ил)метиламин 3-аминометилтетрагидрофураном в процедуре для Соединения 1F.

Соединение 114B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидрофуран-3-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 130C Соединением 114A в процедуре для Соединения 130D.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,68 (с, 1H), 11,42 (ушир.с, 1H), 8,63 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,53-7,48 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,10 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,82-3,79 (м, 1H), 3,71 (т, 1H), 3,62 (дд, 1H), 3,50 (дд, 1H), 3,38 (м, 1H), 3,32 (м, 1H), 3,07 (м, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,58 (м, 1H), 2,25-2,00 (м, 6H), 1,98 (м, 1H), 1,95 (с, 2H), 1,65 (м, 1H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 115

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[цис-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил]пиперидин-4-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 115A

цис-1-(3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-ил-трет-бутилкарбамат

Целевое соединение получали как рацемат цис-диастереомера, заменяя пиперидин-4-ол пиперидин-4-ил-трет-бутилкарбаматом и дигидро-2H-пиран-4(3H)-он 3-фтордигидро-2H-пиран-4(3H)-оном (полученным способом, описанным в US 2005/0101628, включенном в настоящее описание путем ссылки) в процедуре для Соединения 84A.

Соединение 115B

цис-1-(3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-амин

Соединение 115A (0,29 г) растворяли в CH₂Cl₂ (9 мл), затем добавляли 4н. HCl в диоксане (4 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли CH₂Cl₂ (30 мл), затем добавляли 4н. водный раствор NaOH (5 мл). После взбалтывания и разделения слоев водный слой насыщали твердым NaCl и экстрагировали большим количеством CH₂Cl₂ (10 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄. После фильтрации и концентрации амин использовали без дальнейшей очистки.

Соединение 115C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[цис-3-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил]пиперидин-4-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя 1-ацетилпиперидин-4-амин Соединением 115B в процедуре для Соединения 53B.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,64 (с, 1H), 8,54 (д, 1H), 8,43 (ушир.д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,11 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,92 (д, 1H), 3,95 (м, 2H), 3,70 (очень ушир.м, 1H), 3,50, 3,40, 3,30 (все м, всего 5H), 3,05, 3,00 (оба очень ушир.м, всего 5H), 2,74 (с, 2H), 2,55 (очень ушир.м, 1H), 2,18 (ушир.м, 6H), 1,95 (м, 4H), 1,88 (ддд, 1H), 1,63 (очень ушир.м, 3H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 116

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илазетидин-3-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 116A

1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)азетидин-3-амин

Азетидин-3-ил-трет-бутилкарбамат (0,46 г), дигидро-2H-пиран-4(3H)-он (0,29 г) и триацетоксиборгидрид натрия (0,85 г) перемешивали вместе в дихлорметане (5 мл) в течение ночи. Реакционную смесь выливали в дихлорметан (50 мл) и насыщенный водный раствор NaHCO₃ (25 мл). Органический слой отделяли, промывали солевым раствором (25 мл), высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (GraceResolv 12 г) с элюированием с градиентом от 0,75% до 7,5% метанола/дихлорметан в течение 20 минут давала Вос-защищенное промежуточное соединение. Обработка HCl (4,0M в диоксане, 2 мл) и метанолом (1 мл) в течение 1 часа давала после концентрации целевое соединение в форме соли ди-HCl.

Соединение 116B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидро-2H-пиран-4-илазетидин-3-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Суспензию 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-(4-хлор-3-нитрофенилсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамида (0,180 г), 1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)азетидин-3-амина (0,078 г) и триэтиламина (0,159 мл) в диоксане (2 мл) дегазировали азотом в течение 30 секунд, затем герметизировали. Реакционную смесь нагревали до 110°C. После перемешивания в течение 16 часов, добавляли дополнительное количество триэтиламина (всего 10 эквивалентов) и диметилсульфоксид (1 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 18 часов при 110°C. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2×150 мл). Органический слой высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (GraceResolv 12 г) с элюированием с градиентом от 0,75% до 7,5% метанола/дихлорметан (поток=36 мл/мин) давала целевое соединение.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,59 (с, 1H), 8,49 (д, 1H), 8,40 (с, 1H), 7,97 (д, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,47 (дд, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,90-6,78 (м, 1H), 6,65 (д, 1H), 6,35 (с, 1H), 6,21 (с, 1H), 4,47-4,23 (м, 1H), 3,83 (с, 3H), 3,05 (с, 6H), 2,73 (с, 2H), 2,18 (с, 8H), 1,95 (с, 2H), 1,68 (с, 2H), 1,38 (с, 2H), 1,24 (с, 4H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 117

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидрофуран-3-илазетидин-3-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 117A

1-(тетрагидрофуран-3-ил)азетидин-3-амин

Азетидин-3-ил-трет-бутилкарбамат (0,550 г), дигидрофуран-3(2H)-он (0,412 г) и триацетоксиборгидрид натрия (1,015 г) перемешивали вместе в дихлорметане (5 мл). После перемешивания в течение ночи, реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор NaHCO₃ (25 мл) и экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Органический слой промывали солевым раствором (25 мл), высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (GraceResolv 12 г) с элюированием с градиентом от 0,5% до 7,5% метанола/дихлорметан в течение 30 минут давала 1-(тетрагидрофуран-3-ил)азетидин-3-ил-трет-бутилкарбамат. Полученный материал обрабатывали HCl/диоксаном в течение 1 часа и затем концентрировали, получая целевое соединение.

Соединение 117B

3-нитро-4-(1-(тетрагидрофуран-3-ил)азетидин-3-иламино)бензолсульфонамид

4-Фтор-3-нитробензолсульфонамид (0,084 г), 1-(тетрагидрофуран-3-ил)азетидин-3-амин (0,090 г) и триэтиламин (0,266 мл) в тетрагидрофуране (3 мл) нагревали до 60°C. После перемешивания в течение 4 часов, реакционную смесь охлаждали, тетрагидрофуран удаляли, и остаток разделяли между дихлорметаном (200 мл) и водой (20 мл). Органический слой отделяли, промывали солевым раствором (25 мл), высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая целевое соединение.

Соединение 117C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидрофуран-3-илазетидин-3-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1F Соединением 117B и Соединение 1E Соединением 3J в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 MГц, CDCl₃) δ 10,39-9,79 (м, 1H), 9,17 (с, 1H), 8,87 (д, 1H), 8,51 (д, 1H), 8,15 (дд, 2H), 7,94 (д, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,48-7,42 (м, 1H), 7,23 (д, 2H), 6,91 (д, 2H), 6,69 (д, 1H), 6,54 (дд, 2H), 5,99 (д, 1H), 4,29 (д, 1H), 4,01-3,73 (м, 4H), 3,66 (д, 2H), 3,08 (с, 6H), 2,76 (с, 2H), 2,21 (с, 6H), 2,03-1,83 (м, 3H), 1,64 (с, 2H), 1,42 (д, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 118

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3R)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 118A

(R)-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил)метил-трет-бутилкарбамат

Целевое соединение получали, заменяя пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (S)-пирролидин-3-илметил-трет-бутилкарбаматом и 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид дигидро-2H-пиран-4(3H)-оном в процедуре для Соединения 1A.

Соединение 118B

(R)-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил)метанамин

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1A Соединением 118A в процедуре для Соединения 1B.

Соединение 118C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3R)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя 1-ацетилпиперидин-4-амин Соединением 118B в процедуре для Соединения 53B.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,57 (с, 1H), 8,59 (ушир.с, 1H), 8,45 (ушир.с, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,95 (м, 1H), 7,71 (м, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,45 (м, 1H), 7,35 (м, 3H), 7,05 (м, 2H), 6,90 (ушир.с, 1H), 6,64 (д, 1H), 6,33 (м, 1H), 6,22 (м, 1H), 3,90 (м, 2H), 3,44 (м, 2H), 3,27 (м, 4H), 3,02 (м, 5H), 2,73 (м, 3H), 2,59 (м, 2H), 2,19 (м, 6H), 1,95 (м, 2H), 1,85 (м, 2H), 1,64 (м, 1H), 1,50 (м, 2H), 1,39 (м, 2H), 1,23 (м, 1H), 0,94 (с, 6H).

Соединение 119

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 11D, используя Соединение 75F и Соединение 37D вместо Соединения 3J и Соединения 11B, соответственно.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,69 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,08 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,41-7,59 (м, 4H), 7,35 (д, 2H), 7,08 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,37-6,43 (м, 1H), 6,20 (с, 1H), 4,38 (д, 2H), 3,73-3,82 (м, 2H), 3,54-3,63 (м, 2H), 3,09 (с, 4H), 2,81 (с, 2H), 2,16-2,39 (м, 5H), 1,94 (с, 2H), 1,79-1,93 (м, 4H), 1,40 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

Соединение 120

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-((транс-4-гидроксициклогексил)метокси)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид

Соединение 120A

транс-4-(аминометил)циклогексанол

((1R,4R)-4-гидроксициклогексил)метил-трет-бутилкарбамат (1 г) в дихлорметане (10 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (5 мл) при 0°C в течение 10 минут и при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь концентрировали и высушивали в вакууме, получая целевое соединение в форме соли трифторуксусной кислоты.

Соединение 120B

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-((транс-4-гидроксициклогексил)метокси)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид

Смесь Соединения 53A (211 мг), Соединения 120A (104 мг) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (0,3 мл) в диметилсульфоксиде (2 мл) нагревали при 150°C в микроволновом синтезаторе Biotage Initiator в течение 1,5 часов и концентрировали. Остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке C18 с использованием градиента 40-60% ацетонитрила в воде с 0,1% трифторуксусной кислоты, получая целевое соединение в форме трифторацетатной соли. Соль трифторуксусной кислоты растворяли в дихлорметане (30 мл) и промывали 50%-ным водным раствором NaHCO₃. Органический слой высушивали над безводным раствором Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали, получая целевое соединение.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,69 (с, 1H), 11,41 (с, 1H), 8,61 (т, 1H), 8,53-8,58 (м, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,76-7,83 (м, 1H), 7,47-7,56 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,07-7,11 (м, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,82-4,99 (м, 1H), 4,50 (д, 1H), 3,26-3,31 (м, 2H), 3,23 (т, 1H), 3,07 (с, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,10-2,28 (м, 6H), 2,05 (дд, 1H), 1,95 (с, 2H), 1,84 (т, 2H), 1,52-1,76 (м, 2H), 1,41-1,51 (м, 1H), 1,38 (т, 2H), 0,95-1,25 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 121

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-((цис-4-метоксициклогексил)метокси)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид

Соединение 121A

(4-метоксициклогексил)метанол

4-Метоксициклогексанкарбоновую кислоту (7 г) в тетрагидрофуране (20 мл) обрабатывали 1 М (в тетрагидрофуране) комплексом боран-тетрагидрофуран (100 мл) в течение ночи. Смесь концентрировали, и остаток растворяли в метаноле (100 мл) и концентрированной HCl (10 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане и промывали водой. Органический слой высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали, получая целевое соединение.

Соединение 121B

4-((4-метоксициклогексил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 12A, заменяя (1,4-диоксан-2-ил)метанол Соединением 121A.

Соединение 121C

4-((цис-4-метоксициклогексил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

Разделение смеси цис и транс Соединения 121B на ВЭЖХ с обращенной фазой (градиент: 40-55% ацетонитрила в 0,1% TFA в воде в течение 25 минут) давало целевое соединение.

Соединение 121D

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-((цис-4-метоксициклогексил)метокси)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 11D, используя Соединение 121C вместо Соединения 11B.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,69 (с, 1H), 11,39 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 7,96-8,07 (м, 2H), 7,48-7,56 (м, 3H), 7,31-7,42 (м, 3H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,02 (д, 2H), 3,39 (с, 1H), 3,20 (с, 3H), 3,09 (с, 4H), 2,82 (с, 2H), 2,09-2,34 (м, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,78-1,86 (м, 3H), 1,54 (дд, 2H), 1,28-1,46 (м, 6H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 122

цис-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(циклопропиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 122A

цис-трет-бутил-4-(циклопропиламино)циклогексилкарбамат

Целевое соединение получали, заменяя 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид 4-оксоциклогексил-трет-бутилкарбаматом и пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат циклопропиламином в процедуре для Соединения 1A.

Соединение 122B

цис-N¹-циклопропилциклогексан-1,4-диамин-бис(2,2,2-трифторацетат)

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 39A Соединением 122A в процедуре для Соединения 39B.

Соединение 122C

цис-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(циклопропиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 100B Соединением 122B в процедуре для Соединения 100C.

¹H ЯМР (500 MГц, пиридин-d₅) δ 13,06 (с, 1H), 9,28 (д, 1H), 8,59 (д, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,37 (дд, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,67 (т, 2H), 7,43 (т, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,90 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,53 (д, 1H), 6,50 (дд, 1H), 3,56-3,63 (м, 1H), 3,02-3,08 (м, 4H), 2,77 (с, 3H), 2,26 (т, 2H), 2,10-2,16 (м, 4H), 2,06 (ддд, 1H), 1,97 (с, 2H), 1,74-1,82 (м, 2H), 1,61-1,71 (м, 5H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H), 0,39-0,44 (м, 4H).

Соединение 123

транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)циклогексил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 123A

транс-трет-бутил-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)циклогексилкарбамат

Целевое соединение получали, заменяя пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат транс-трет-бутил-4-аминоциклогексилкарбаматом и 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид дигидро-2H-пиран-4(3H)-оном в процедуре для Соединения 1A.

Соединение 123B

транс-N1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)циклогексан-1,4-диамин-бис(2,2,2-трифторацетат)

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 39A Соединением 123A в процедуре для Соединения 39B.

Соединение 123C

транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(тетрагидро-2H-пиран-4-иламино)циклогексил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 100B Соединением 123B в процедуре для Соединения 100C.

¹H ЯМР (500 MГц, пиридин-d₅) δ 13,01 (с, 1H), 9,28 (д, 1H), 8,48 (д, 1H), 8,38 (дд, 1H), 8,32 (д, 1H), 8,24 (д, 1H), 7,67-7,69 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,08 (д, 2H), 6,91 (д, 1H), 6,78 (дд, 1H), 6,59 (д, 1H), 6,48 (дд, 1H), 4,01 (д, 2H), 3,44-3,49 (м, 1H), 3,37-3,43 (м, 2H), 3,01-3,09 (м, 5H), 2,85 (т, 1H), 2,78 (с, 2H), 2,27 (т, 2H), 2,13-2,18 (м, 4H), 2,05 (т, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,93 (д, 2H), 1,52-1,60 (м, 2H), 1,44-1,50 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,25-1,34 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).

Соединение 124

транс-N-({5-бром-6-[(4-морфолин-4-илциклогексил)окси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 124A

транс-4-морфолинoциклогексанoл

Транс-4-Аминоциклогексанол (0,5 г), 1-бром-2-(2-бромэтокси)этан (1,07 г) и триэтиламин (2,42 мл) растворяли в безводном ацетонитриле (20 мл). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение ночи. Органический растворитель удаляли под вакуумом. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 7%-10% метанола в дихлорметане, получая целевое соединение.

Соединение 124B

транс-5-бром-6-(4-морфолинoциклогексилокси)пиридин-3-сульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол Соединением 124A и 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид Соединением 36A в процедуре для Соединения 24A.

Соединение 124C

транс-N-({5-бром-6-[(4-морфолин-4-илциклогексил)окси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 124B в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (400 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,67 (с, 1H), 8,56 (м, 2H), 8,03 (д, 1H), 7,80 (м, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,12 (м, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,99 (м, 1H), 3,67 (м, 1H), 3,37 (м, 2H), 3,24 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,89 (м, 1H), 2,71 (м, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,96 (с, 3H), 1,80 (м, 4H), 1,38 (т, 2H), 1,27 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 125

транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метоксициклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 125A

4-(((транс)-4-метоксициклогексил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

Разделение смеси цис и транс Соединения 121B на ВЭЖХ с обращенной фазой давало целевое соединение.

Соединение 125B

транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метоксициклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 11D, используя Соединение 125A вместо Соединения 11B.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,68 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 7,96-8,09 (м, 2H), 7,51 (дд, 3H), 7,32-7,39 (м, 3H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,02 (д, 2H), 3,24 (с, 3H), 3,00-3,15 (м, 5H), 2,83 (с, 2H), 2,09-2,36 (м, 6H), 2,03 (д, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,77-1,86 (м, 2H), 1,73 (с, 1H), 1,39 (т, 2H), 1,02-1,17 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 126

трет-бутил-4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]амино}сульфонил)-2-нитрофенокси]метил}-4-фторпиперидин-1-карбоксилат

Соединение 126A

трет-бутил-4-фтор-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат

1-Трет-бутил-4-этил-4-фторпиперидин-1,4-дикарбоксилат (1,0 г) в тетрагидрофуране (5 мл) обрабатывали 1,0н. LiAlH₄ в THF (2,54 мл) при 0ºC. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси по каплям добавляли воду (0,6 мл), затем 2н. водный раствор NaOH (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 1 часа. Твердое вещество удаляли фильтрацией через Целит и промывали этилацетатом. Фильтрат промывали солевым раствором, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали, получая продукт.

Соединение 126B

трет-бутил-4-фтор-4-((2-нитро-4-сульфамоилфенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат

Целевое соединение получали, заменяя (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол Соединением 126A в процедуре для Соединения 24A.

Соединение 126C

трет-бутил-4-{[4-({[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]амино}сульфонил)-2-нитрофенокси]метил}-4-фторпиперидин-1-карбоксилат)окси]бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 126B в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,67 (с, 1H), 8,36 (с, 2H), 8,02-8,06 (м, 2H), 7,49-7,53 (м, 3H), 7,40 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 1H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,36 (д, 2H), 3,83-3,85 (м, 2H), 3,09 (с, 4H), 2,33 (с, 2H), 2,27-2,32 (м, 4H), 2,13-2,16 (м, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,83-1,92 (м, 2H), 1,67-1,75 (м, 2H), 1,38-1,41 (м, 11H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 127

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фторпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1A Соединением 126C в процедуре для Соединения 1B.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,50 (с, 1H), 8,14 (д, 1H), 7,90 (д, 2H), 7,80 (дд, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,40 (т, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,25 (т, 1H), 7,13 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,61 (дд, 1H), 6,30 (дд, 1H), 6,26 (д, 1H), 4,28 (д, 2H), 3,10-3,13 (м, 2H), 2,91-3,00 (м, 6H), 2,73 (с, 2H), 1,96-2,02 (м, 4H), 1,77-1,89 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 128

транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(4-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперазин-1-ил)циклогексил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 128A

4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат

Целевое соединение получали, заменяя морфолин пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилатом и 4-оксоциклогексил-трет-бутилкарбамат дигидро-2H-пиран-4(3H)-оном в процедуре для Соединения 39A.

Соединение 128B

дигидрохлорид 1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперазина

К раствору Соединения 128A (3,92 г) в простом эфире добавляли HCl (25 мл, 2M в простом эфире), и реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. Твердый продукт отфильтровывали, высушивали и использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Соединение 128C

транс-трет-бутил-4-(4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил)циклогексилкарбамат

Целевое соединение получали, заменяя морфолин Соединением 128B в процедуре для Соединения 39A.

Соединение 128D

транс-4-(4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил)циклогексанамин-трис(2,2,2-трифторацетат)

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 39A Соединением 128C в процедуре для Соединения 39B.

Соединение 128E

транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(4-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперазин-1-ил)циклогексил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 100B Соединением 128D в процедуре для Соединения 100C.

¹H ЯМР (500 MГц, пиридин-d₅) δ 13,07 (с, 1H), 9,28-9,32 (м, 1H), 8,44 (т, 1H), 8,34-8,39 (м, 2H), 8,10-8,14 (м, 1H), 7,66-7,69 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,92 (т, 1H), 6,73-6,77 (м, 1H), 6,52-6,55 (м, 1H), 6,49-6,52 (м, 1H), 3,99-4,06 (м, 2H), 3,29-3,36 (м, 2H), 3,03-3,09 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,62 (с, 8H), 2,24-2,29 (м, 3H), 2,10-2,16 (м, 5H), 2,05 (с, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,92 (с, 2H), 1,70 (д, 2H), 1,57 (тд, 2H), 1,34-1,43 (м, 4H), 1,20-1,30 (м, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 129

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}метокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 129A

(1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пиперидин-4-ил)метанол

Суспензию пиперидин-4-илметанола (0,250 г), триацетоксиборгидрида натрия (0,690 г) и 1,3-дифторпропан-2-она (0,245 г) перемешивали вместе в дихлорметане. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор NaHCO₃ (10 мл) и перемешивали в течение 15 минут. Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (3×25 мл), высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (GraceResolv 12 г) с элюированием с градиентом от 0,75% до 3% метанола/дихлорметан давала целевое соединение.

Соединение 129B

4-((1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

К раствору (1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пиперидин-4-ил)метанола (0,068 г) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли гидрид натрия (0,056 г), и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. 4-Фтор-3-нитробензолсульфонамид (0,077 г) добавляли в одной части, и перемешивание продолжали в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном. Водный слой подщелачивали до pH~8 и экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Органический слой высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая целевое соединение.

Соединение 129C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}метокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1F Соединением 129B и Соединение 1E Соединением 3J в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,67 (с, 1H), 11,47-10,98 (м, 1H), 8,33 (д, 1H), 8,03 (д, 2H), 7,50 (дд, 3H), 7,36 (т, 3H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (д, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,20 (с, 1H), 4,62 (дд, 4H), 4,06 (д, 2H), 3,18-2,71 (м, 11H), 2,20 (д, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,73 (д, 3H), 1,35 (д, 4H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 130

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 130A

(R)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил-трет-бутилкарбамат

Целевое соединение получали, заменяя 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид дигидро-2H-пиран-4(3H)-оном и пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (R)-пирролидин-3-ил-трет-бутилкарбаматом в процедуре для Соединения 1A.

Соединение 130B

(R)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-амин

Раствор Соединения 130A (550 мг) в дихлорметане (25 мл) охлаждали в ванне со льдом в атмосфере азота. Добавляли 2,2,2-трифторуксусную кислоту (8,333 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Продукт получали концентрацией и высушиванием под вакуумом.

Соединение 130C

(R)-3-нитро-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-иламино)бензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя (тетрагидропиран-4-ил)метиламин Соединением 130B в процедуре для Соединения 1F.

Соединение 130D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

К раствору Соединения 3J (90 мг), Соединения 130C (64,2 мг), триэтиламина (0,077 мл), N,N-диметилпиридин-4-амина (38,5 мг) в смеси дихлорметана (5 мл) и N,N-диметилформамида (0,5 мл) добавляли N¹-((этилимино)метилен)-N³,N³-диметилпропан-1,3-диамин, соляную кислоту (60,4 мг), и смесь перемешивали 18 часов. Ее концентрировали под высоким вакуумом, и сырой продукт очищали хроматографией с обращенной фазой с буфером ацетат аммония/ацетонитрил.

¹H ЯМР (500 MГц, пиридин-d₅) δ 13,03 (с, 1H), 9,27 (д, 1H), 8,59 (д, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,37 (дд, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,65-7,67 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,88 (д, 1H), 6,76 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 4,06 (м, 1H), 3,98 (д, 2H), 3,35 (т, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,73-2,80 (м, 4H), 2,68-2,72 (м, 1H), 2,36 (кв, 1H), 2,11-2,30 (м, 9H), 1,97 (м, 2H), 1,62-1,71 (м, 3H), 1,48-1,58 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

Соединение 131

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 131A

(3R)-1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил-трет-бутилкарбамат

Целевое соединение получали, заменяя 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид 2,2-диметилдигидро-2H-пиран-4(3H)-оном и пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (R)-пирролидин-3-ил-трет-бутилкарбаматом в процедуре для Соединения 1A.

Соединение 131B

(3R)-1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-амин

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 130A Соединением 131A в процедуре для Соединения 130B.

Соединение 131C

4-((3R)-(1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя (тетрагидропиран-4-ил)метиламин Соединением 131B в процедуре для Соединения 1F.

Соединение 131D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 130C Соединением 131C в процедуре для Соединения 130D.

¹H ЯМР (500 MГц, пиридин-d₅) δ 13,03 (д, 1H), 9,28 (м, 1H), 8,61 (м, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,38 (дд, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,64-7,68 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,89 (м, 1H), 6,76 (дд, 1H), 6,54 (м, 1H), 6,49 (м, 1H), 4,08 (м, 1H), 3,78 (м, 1H), 3,61 (м, 1H), 3,07 (м, 4H), 2,71-2,82 (м, 5H), 2,37-2,44 (м, 2H), 2,19-2,29 (м, 3H), 2,14 (м, 5H), 1,97 (с, 2H), 1,76 (м, 1H), 1,66 (м, 2H), 1,32-1,49 (м, 4H), 1,28 (д, 3H), 1,20 (с, 3H), 0,94 (с, 6H).

Соединение 132

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 132A

(S)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил-трет-бутилкарбамат

Целевое соединение получали, заменяя 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид дигидро-2H-пиран-4(3H)-оном и пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (S)-пирролидин-3-ил-трет-бутилкарбаматом в процедуре для Соединения 1A.

Соединение 132B

(S)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-амин

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 130A Соединением 132A в процедуре для Соединения 130B.

Соединение 132C

(S)-3-нитро-4-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-иламино)бензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя (тетрагидропиран-4-ил)метиламин Соединением 132B в процедуре для Соединения 1F.

Соединение 132D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 130C Соединением 132C в процедуре для Соединения 130D.

¹H ЯМР (500 MГц, пиридин-d₅) δ 13,04 (м, 1H), 9,27 (д, 1H), 8,58 (д, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,37 (дд, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,64-7,68 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,88 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (м, 1H), 6,49 (м, 1H), 4,06 (м, 1H), 3,98 (д, 2H), 3,36 (т, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,68-2,80 (м, 5H), 2,36 (м, 1H), 2,09-2,29 (м, 9H), 1,97 (с, 2H), 1,62-1,72 (м, 3H), 1,48-1,60 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

Соединение 133

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 133A

(3S)-1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил-трет-бутилкарбамат

Целевое соединение получали, заменяя 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид 2,2-диметилдигидро-2H-пиран-4(3H)-оном и пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (S)-пирролидин-3-ил-трет-бутилкарбаматом в процедуре для Соединения 1A.

Соединение 133B

(3S)-1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-амин

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 130A Соединением 133A в процедуре для Соединения 130B.

Соединение 133C

4-(3S)-(1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя (тетрагидропиран-4-ил)метиламин Соединением 133B в процедуре для Соединения 1F.

Соединение 133D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 130C Соединением 133C в процедуре для Соединения 130D.

¹H ЯМР (500 MГц, пиридин-d₅) δ 13,03 (д, 1H), 9,28 (м, 1H), 8,61 (м, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,38 (дд, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,64-7,68 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,89 (м, 1H), 6,76 (дд, 1H), 6,54 (м, 1H), 6,49 (м, 1H), 4,08 (м, 1H), 3,78 (м, 1H), 3,61 (м, 1H), 3,07 (м, 4H), 2,71-2,82 (м, 5H), 2,37-2,44 (м, 2H), 2,19-2,29 (м, 3H), 2,14 (м, 5H), 1,97 (с, 2H), 1,76 (м, 1H), 1,66 (м, 2H), 1,33-1,48 (м, 4H), 1,28 (д, 3H), 1,20 (с, 3H), 0,94 (с, 6H).

Соединение 134

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 134A

4-(морфолин-2-илметиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Раствор Соединения 113A (0,8 г) в дихлорметане (10 мл) и трифторуксусной кислоте (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворители выпаривали, и остаток растирали с простым диэтиловым эфиром. Полученное твердое вещество растворяли в 5%-ном водном растворе карбоната натрия (20 мл). Раствор концентрировали досуха, и полученное твердое вещество растирали несколько раз с раствором 10%-ного метанола в дихлорметане. Выпаривание органических растворителей давало целевое соединение.

Соединение 134B

4-((4-метилморфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

К раствору Соединения 134A (158 мг) в безводном N,N-диметилформамиде (4 мл) добавляли карбонат натрия (64 мг) и метилйодид (78 мг). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре, смесь упаривали досуха. Сырой продукт затем абсорбировали на силикагеле (6 г) и очищали на колонке с силикагелем с элюированием 10%-ным метанолом в дихлорметане, получая целевое соединение.

Соединение 134C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 130C Соединением 134B в процедуре для Соединения 130D.

¹H ЯМР (500 MГц, пиридин-d₅) δ 13,00 (с, 1H), 9,27 (д, 1H), 8,87 (т, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,32 (дд, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,65 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,91 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 3,92 (м, 1H), 3,86 (д, 1H), 3,67 (дт, 1H), 3,49-3,39 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 3,71 (м, 1H), 2,49 (д, 1H), 2,26 (м, 2H), 2,16 (с, 3H), 2,14 (м, 4H), 2,03 (дт, 1H), 1,97 (с, 2H), 1,90 (т, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

Соединение 135

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(2-метоксиэтил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 135A

4-((4-(2-метоксиэтил)морфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя метилйодид 2-метоксиэтилбромидом в процедуре для Соединения 134B.

Соединение 135B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(2-метоксиэтил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 130C Соединением 135A в процедуре для Соединения 130D.

¹H ЯМР (500 MГц, пиридин-d₅) δ 12,98 (с, 1H), 9,26 (д, 1H), 8,88 (т, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,32 (дд, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,91 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 3,93 (м, 1H), 3,87 (д, 1H), 3,70 (дт, 1H), 3,51 (т, 2H), 3,48-3,38 (м, 2H), 3,27 (с, 3H), 3,07 (м, 4H), 2,95 (д, 1H), 2,77 (с, 2H), 2,70 (м, 1H), 2,57 (т, 2H), 2,27-2,07 (м, 8H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

Соединение 136

N-[(4-{[(4-ацетилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 136A

4-((4-ацетилморфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя метилйодид уксусным ангидридом в процедуре для Соединения 134B.

Соединение 136B

N-[(4-{[(4-ацетилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 130C Соединением 136A в процедуре для Соединения 130D.

¹H ЯМР (500 MГц, пиридин-d₅) δ 13,00 (с, 1H), 9,26 (с, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,32 (дд, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,65 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,91 (дд, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (с, 1H), 6,48 (с, 1H), 4,73 (дд, 1H), 3,93-3,65 (м, 2H), 3,60-3,40 (м, 4H), 3,12 (м, 1H), 3,07 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,70 (м, 1H), 2,57 (т, 2H), 2,14 (с, 3H), 2,27-2,07 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 137

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[транс-4-(фторметил)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 137A

4-фторэтилбут-2-еноат

2-Фторэтилацетат (21,0 г) в CH₂Cl₂ (200 мл) при -78°C обрабатывали по каплям в течение 45 минут 1,0 М раствором гидрида диизобутилалюминия в CH₂Cl₂ (200 мл), поддерживая внутреннюю температуру ниже -70°C. Перемешивание продолжали при -78°C в течение 30 минут, и затем добавляли в одной части (карбэтоксиметилен)трифенилфосфоран (70,0 г). Реакционной смеси давали медленно достигнуть комнатной температуры, перемешивая в течение ночи. Затем ее гасили метанолом, фильтровали и концентрировали, получая продукт как смесь изомеров (E/Z=3:1).

Соединение 137B

транс-1-бензил-4-(фторметил)пирролидин-3-этилкарбоксилат

Смесь N-бензил-1-метокси-N-((триметилсилил)метил)метанамина (4,5 г) и Соединения 137A (2,5 г) в дихлорметане (50 мл) охлаждали до 0°C, обрабатывали по каплям трифторуксусной кислотой (0,15 мл), перемешивали в течение 4 часов при 0°C и нейтрализовали насыщенным водным раствором Na₂CO₃. Смесь выливали в делительную воронку, и слои разделяли. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали (MgSO₄), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле со смесью 0-20% этилацетата в гексанах в качестве элюента, получая как цис, так и транс изомеры продукта. Только транс диастереомеры использовали на следующих стадиях.

Соединение 137C

транс-4-(фторметил)пирролидин-3-этилкарбоксилат

Соединение 137B (0,83 г) в этаноле (9 мл) обрабатывали 10%-ным Pd/C (0,208 г) и формиатом аммония (1,97 г), нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 часов, концентрировали, растворяли в дихлорметане, фильтровали через слой целита, промывая дихлорметаном, и концентрировали, получая продукт.

Соединение 137D

транс-1-бензил-3-этил-4-(фторметил)пирролидин-1,3-дикарбоксилат

Соединение 137C (0,44 г) в диоксане (4 мл) и воде (4 мл) при 0°C обрабатывали последовательно Na₂CO₃ (0,89 г) и бензилхлорформиатом (0,48 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 3 часов и затем медленно давали нагреться до комнатной температуры за 1,5 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором, высушивали (MgSO₄), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле со смесью 10-25% этилацетата в гексанах в качестве элюента, получая продукт.

Соединение 137E

транс-1-(бензилоксикарбонил)-4-(фторметил)пирролидин-3-карбоновая кислота

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 15G Соединением 137D в процедуре для Соединения 15Н.

Соединение 137F

транс-3-(фторметил)-4-(гидроксиметил)пирролидин-1-бензилкарбоксилат

Соединение 137E (0,563 г) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°C обрабатывали по каплям 1М раствором гидрида бора в тетрагидрофуране (4 мл), перемешивали в течение 3 часов и затем медленно гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором, высушивали (MgSO₄), фильтровали и концентрировали, получая продукт.

Соединение 137G

транс-3-(фторметил)-4-((2-нитро-4-сульфамоилфенокси)метил)пирролидин-1-бензилкарбоксилат

Целевое соединение получали, заменяя (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол Соединением 137F в процедуре для Соединения 24A.

Соединение 137Н

транс-4-((4-(фторметил)пирролидин-3-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

Соединение 137G (0,232 г) в уксусной кислоте (2,5 мл) обрабатывали бромистоводородной кислотой (33 вес.% в уксусной кислоте) (0,875 мл) при температуре окружающей среды, перемешивали в течение 1 часа и концентрировали. Продукт выделяли в виде свободного основания с использованием колонки MEGA BE-SCX с 1:1 CH₂Cl₂/метанол в качестве элюента для бромистоводородной кислоты и уксусной кислоты. Продукт высвобождали с колонки с использованием 10% (7М аммиака в метаноле) в CH₂Cl₂ в качестве элюента.

Соединение 137I

транс-4-((4-(фторметил)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат Соединением 137Н и 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид 3-оксетаноном в процедуре для Соединения 1A.

Соединение 137J

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[транс-4-(фторметил)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 137I в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,67 (с, 1H), 8,35 (д, 1H), 8,03 (м, 2H), 7,51 (м, 3H), 7,37 (м, 3H), 7,04 (м, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,45 (м, 6H), 4,21 (д, 2H), 3,62 (м, 1H), 3,08 (м, 4H), 2,72 (м, 5H), 2,31 (м, 9H), 1,96 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 138

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 138A

(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метилметансульфонат

Смесь Соединения 37C (1,4 г), метансульфонилхлорида (1,054 мл), триэтиламина (2,99 мл) и 4-диметиламинопиридина (0,051 г) в CH₂Cl₂ (20 мл) перемешивали при 0ºC в течение 2 часов, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с элюированием 30%-ным этилацетатом в гексанах, получая продукт.

Соединение 138B

2-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)изоиндолин-1,3-дион

Смесь Соединения 138A (1,8 г) и фталимида калия (2,356 г) в N,N-диметилформамиде (30 мл) нагревали при 150°C в течение ночи, разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором, высушивали (MgSO₄), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с элюированием 30%-ным этилацетатом в гексанах, получая продукт.

Соединение 138C

(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамин

Смесь Соединения 138B (1,4 г) и гидразина (1,548 мл) в этаноле (40 мл) нагревали при 70ºC в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, суспендировали с CH₂Cl₂ (200 мл), и твердое вещество удаляли фильтрацией. Фильтрат концентрировали и хроматографировали на силикагеле с элюированием смесью 100:5:1 этилацетат/метанол/NH₄OH, получая продукт.

Соединение 138D

4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Смесь 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида (0,44 г), Соединения 138C (0,266 г) и триэтиламина (1,11 мл) в тетрагидрофуране (10 мл) нагревали при 70°C в течение ночи, разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором, высушивали (MgSO₄), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с элюированием 50%-ным этилацетатом в гексанах, получая продукт.

Соединение 138E

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 138D в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,68 (с, 1H), 8,62 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,48-7,54 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,24 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,70-3,77 (м, 4H), 3,50-3,55 (м, 2H), 3,07 (с, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,14-2,20 (м, 6H), 1,76-1,84 (м, 4H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 139

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 139A

4-(4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофениламино)пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 53B, заменяя 1-ацетилпиперидин-4-амин трет-бутиловым эфиром 4-амино-пиперидин-1-карбоновой кислоты.

Соединение 139B

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-(пиперидин-4-иламино)фенилсульфонил)бензамид

К охлажденному (0°C) раствору Соединения 139A (960 мг) в дихлорметане (10 мл) добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (5 мл). Смесь перемешивали при температуре в течение 3 часов. Затем смесь концентрировали под вакуумом, и остаток растворяли в дихлорметане (200 мл) и промывали водным раствором NaHCO₃ и солевым раствором. После высушивания над Na₂SO₄, смесь фильтровали, и выпаривание растворителя из фильтрата давало целевое соединение.

Соединение 139C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

К раствору Соединения 139B (120 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) и уксусной кислоте (1 мл) добавляли оксетан-3-он (50,8 мг) и МР-цианоборгидрид (2,15 ммоль/г, 150 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали, и остаток загружали на картридж с силикагелем и элюировали 5-10% 7н. NH₃ в метаноле в дихлорметане, получая целевое соединение.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,62 (с, 1H), 8,51 (д, 1H), 8,20 (д, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,74 (м, 1H), 7,48 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,36 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,54 (т, 2H), 4,43 (т, 2H), 3,66 (м, 1H), 3,44 (м, 3H), 3,04 (м, 5H), 2,73 (с, 2H), 2,61 (м, 2H), 2,12 (м, 11H), 1,61 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,93 (м, 6H).

Соединение 140

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 139C, заменяя оксетан-3-он циклобутаноном.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,58 (с, 1H), 8,47 (д, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,97 (д, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,45 (м, 1H), 7,36 (м, 3H), 7,02 (м, 3H), 6,64 (дд, 1H), 6,33 (м, 1H), 6,22 (д, 1H), 3,74 (м, 1H), 2,97 (м, 6H), 2,73 (с, 3H), 2,15 (м, 15H), 1,67 (м, 4H), 1,38 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 141

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[1-(2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 139C, заменяя оксетан-3-он 2,2-диметилтетрагидропиран-4-оном.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,60 (с, 1H), 8,50 (д, 1H), 8,15 (м, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,78 (м, 1H), 7,62 (м, 1H), 7,47 (м, 3H), 7,34 (м, 3H), 7,05 (м, 3H), 6,65 (м, 2H), 6,35 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,56 (д, 3H), 3,89 (м, 3H), 3,67 (м, 6H), 3,45 (м, 2H), 3,04 (м, 3H), 2,75 (м, 3H), 2,14 (м, 3H), 1,71 (м, 5H), 1,16 (с, 9H).

Соединение 142

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-циклопропилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 142A

(S)-1-циклопропилпирролидин-3-ил-трет-бутилкарбамат

(S)-пирролидин-3-ил-трет-бутилкарбамат (415 мг), (1-этоксициклопропокси)триметилсилан (1,8 мл) и молекулярные сита (500 мг) объединяли в метаноле (4,5 мл). Добавляли уксусную кислоту (1,3 мл), затем цианоборгидрид натрия (420 мг). Полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. Нерастворимый материал отфильтровывали, и реакционную смесь подщелачивали до рН 14 добавлением 6M водного раствора NaOH. Раствор экстрагировали три раза простым диэтиловым эфиром, и объединенные экстракты высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали, получая масло, которое очищали флэш-хроматографией, элюируя сначала 100%-ным дихлорметаном, затем 5% метанолом/дихлорметан и 10% метанолом/дихлорметан.

Соединение 142B

(S)-1-циклопропилпирролидин-3-амин

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1A Соединением 142A в процедуре для Соединения 1B.

Соединение 142C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-циклопропилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя 1-ацетилпиперидин-4-амин Соединением 142B в процедуре для Соединения 53B.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,64 (с, 1H), 8,51 (м, 2H), 8,30 (м, 1H), 8,00 (ушир.с, 1H), 7,77 (м, 1H), 7,49 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,97 (ушир.с, 1H), 6,67 (дд, 1H), 6,36 (м, 1H), 6,21 (м, 1H), 4,19 (м, 1H), 3,00 (м, 5H), 2,74 (м, 3H), 2,64 (м, 1H), 2,36 (м, 1H), 2,15 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,78 (ушир.с, 1H), 1,68 (м, 1H), 1,38 (т, 2H), 1,23 (м, 1H), 0,92 (с, 6H), 0,39 (м, 4H).

Соединение 143

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-тетрагидрофуран-3-илпиперидин-4-ил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 139C, заменяя оксетан-3-он 3-оксотетрагидрофураном.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,65 (с, 1H), 8,53 (д, 1H), 8,21 (м, 1H), 8,02 (м, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,49 (м, 3H), 7,34 (м, 3H), 7,05 (м, 3H), 6,67 (дд, 1H), 6,37 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,29 (м, 3H), 3,73 (м, 6H), 3,09 (м, 4H), 2,76 (м, 2H), 2,05 (м, 8H), 1,68 (м, 2H), 1,37 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).

Соединение 144

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-циклопропилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 144A

(R)-1-циклопропилпирролидин-3-ил-трет-бутилкарбамат

Целевое соединение получали, заменяя (S)-пирролидин-3-ил-трет-бутилкарбамат (R)-пирролидин-3-ил-трет-бутилкарбаматом в процедуре для Соединения 142A.

Соединение 144B

(R)-1-циклопропилпирролидин-3-амин

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1A Соединением 144A в процедуре для Соединения 1B.

Соединение 144C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-циклопропилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя 1-ацетилпиперидин-4-амин Соединением 144B в процедуре для Соединения 53B.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,66 (с, 1H), 8,53 (д, 2H), 8,32 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,81 (м, 1H), 7,49 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,03 (м, 3H), 6,67 (дд, 1H), 6,37 (м, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,21 (м, 1H), 3,00 (м, 5H), 2,74 (м, 3H), 2,64 (м, 1H), 2,36 (м, 1H), 2,15 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,74 (ушир.с, 1H), 1,66 (м, 1H), 1,38 (т, 2H), 1,23 (м, 1H), 0,92 (с, 6H), 0,39 (м, 4H).

Соединение 145

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3S)-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 145A

(S)-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил)метил-трет-бутилкарбамат

Целевое соединение получали, заменяя пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (R)-пирролидин-3-илметил-трет-бутилкарбаматом и 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид дигидро-2H-пиран-4(3H)-оном в процедуре для Соединения 1A.

Соединение 145B

(S)-(1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил)метанамин

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1A Соединением 145A в процедуре для Соединения 1B.

Соединение 145C

(S)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пирролидин-3-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя 1-ацетилпиперидин-4-амин Соединением 145B в процедуре для Соединения 53B.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,58 (с, 1H), 8,61 (ушир.с, 1H), 8,46 (с, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,72 (м, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,45 (т, 1H), 7,37 (ушир.с, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (м, 2H), 6,94 (м, 1H), 6,64 (дд, 1H), 6,34 (м, 1H), 6,22 (д, 1H), 3,89 (м, 2H), 3,38 (м, 4H), 3,27 (м, 4H), 3,02 (м, 5H), 2,73 (с, 2H), 2,61 (м, 1H), 2,18 (м, 6H), 2,05 (м, 1H), 1,95 (м, 2H), 1,85 (м, 2H), 1,64 (м, 1H), 1,50 (м, 2H), 1,38 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).

Соединение 146

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-гидрокси-2,2-диметилпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 120B, используя 3-амино-2,2-диметилпропан-1-ол вместо Соединения 120A.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,68 (с, 1H), 11,35 (с, 1H), 8,96 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,46-7,56 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,10 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 5,10 (т, 1H), 3,29 (д, 1H), 3,24 (д, 1H), 3,07 (с, 4H), 2,75 (с, 2H), 2,17 (д, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,93 (д, 12H).

Соединение 147

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(метилсульфонил)пиперидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 147A

(1-(метилсульфонил)пиперидин-3-ил)метил-трет-бутилкарбамат

Пиперидин-3-илметил-трет-бутилкарбамат (500 мг) растворяли в безводном дихлорметане (10 мл) и добавляли метансульфонилхлорид (0,181 мл) с последующим добавлением триэтиламина (1,3 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Органический растворитель удаляли под вакуумом. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 0-70% этилацетата в гексане, получая целевое соединение.

Соединение 147B

(1-(метилсульфонил)пиперидин-3-ил)метанамин

Соединение 147A (400 мг) суспендировали в 4н. HCl в диоксане (10 мл), с последующим добавлением безводного метанола (1 мл). Прозрачный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Органический растворитель удаляли под вакуумом. Твердый остаток использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Соединение 147C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(метилсульфонил)пиперидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 53A (50 мг), Соединение 147B (26 мг) и триэтиламин (0,088 мл) растворяли в безводном диоксане (1 мл) и N,N-диметилформамиде (0,2 мл). Реакционную ампулу нагревали в микроволновом реакторе Biotage Initiator при 130°C в течение 25 минут. Растворитель удаляли под вакуумом. Остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке C18, используя градиент 20-80% ацетонитрила/0,1% трифторуксусной кислоты в воде, получая целевое соединение в форме трифторацетатной соли. Соль трифторуксусной кислоты растворяли в дихлорметане (6 мл) и промывали 50%-ным водным раствором NaHCO₃. Органический слой высушивали над безводным раствором Na₂SO₄ и концентрировали, получая целевое соединение.

¹H ЯМР (400 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,65 (с, 1H), 8,56 (м, 2H), 8,03 (д, 1H), 7,80 (м, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,12 (м, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,52 (м, 1H), 3,40 (м, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,84 (с, 3H), 2,75 (м, 2H), 2,75 (м, 4H), 2,58 (м, 1H), 2,16 (м, 6H), 1,95 (с, 3H), 1,76 (м, 2H), 1,52 (м, 1H), 1,37 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 148

N-[(4-{[(1-ацетилпиперидин-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 148A

(1-ацетилпиперидин-3-ил)метил-трет-бутилкарбамат

Целевое соединение получали, заменяя метансульфонилхлорид ацетилхлоридом в процедуре для Соединения 147A.

Соединение 148B

1-(3-(аминометил)пиперидин-1-ил)этанон

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 147A Соединением 148A в процедуре для Соединения 147B.

Соединение 148C

N-[(4-{[(1-ацетилпиперидин-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 147B Соединением 148B в процедуре для Соединения 147C.

¹H ЯМР (400 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,67 (с, 1H), 8,56 (м, 2H), 8,03 (д, 1H), 7,80 (м, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,12 (м, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,99 (м, 1H), 3,67 (м, 1H), 3,37 (м, 2H), 3,24 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,89 (м, 1H), 2,71 (м, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,96 (с, 3H), 1,80 (м, 4H), 1,38 (т, 2H), 1,27 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 149

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 149A

(R)-1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил-трет-бутилкарбамат

Целевое соединение получали, заменяя пиперидин-3-илметил-трет-бутилкарбамат (R)-пирролидин-3-ил-трет-бутилкарбаматом в процедуре для Соединения 147A.

Соединение 149B

(R)-1-(метилсульфонил)пирролидин-3-амин

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 147A Соединением 149A в процедуре для Соединения 147B.

Соединение 149C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 147B Соединением 149B в процедуре для Соединения 147C.

¹H ЯМР (400 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,65 (с, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,29 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,86 (дд, 1H), 7,49 (м, 3H), 7,33 (д, 2H), 7,17 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,41 (м, 1H), 3,69 (м, 1H), 3,39 (м, 3H), 3,06 (м, 4H), 2,97 (с, 3H), 2,76 (м, 2H), 2,27 (м, 8H), 1,93 (м, 2H), 1,54 (м, 1H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 150

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-3,3-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 150A

2-гидрокси-3,3-диметилциклогекс-1-енэтилкарбоксилат

В круглодонную колбу на 500 мл добавляли диизопропиламин (3,5 мл) в простом эфире (200 мл). После охлаждения до -30ºC медленно добавляли бутиллитий (16 мл) (1,6M в гексане). После перемешивания в течение 30 минут, температуру понижали до -5°C. Медленно добавляли 2,2-диметилциклогексанон (3 г). Смесь нагревали до 0ºC и перемешивали в течение 1 часа. После охлаждения до -5°C добавляли гексаметилфосфорамид (8 мл) и этилкарбоноцианидат (2,5 мл). После перемешивания при -5°C в течение 20 минут и нагревания до комнатной температуры, реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Смесь выливали в холодную воду, и слои разделяли. Водный слой экстрагировали простым эфиром (3×20 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором NH₄Cl (3×20 мл). После высушивания над Na₂SO₄, смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 0-10% этилацетата в гексанах, получая целевое соединение.

Соединение 150B

3,3-диметил-2-(трифторметилсульфонилокси)циклогекс-1-енэтилкарбоксилат

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 101A Соединением 150A в процедуре для Соединения 101B.

Соединение 150C

2-(4-хлорфенил)-3,3-диметилциклогекс-1-енэтилкарбоксилат

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 101B Соединением 150B в процедуре для Соединения 101C.

Соединение 150D

(2-(4-хлорфенил)-3,3-диметилциклогекс-1-енил)метанол

В круглодонную колбу на 200 мл добавляли Соединение 150C (0,97 г) и боргидрид лития (0,47 г) в простом эфире (20 мл), получая суспензию. Медленно добавляли метанол (2,2 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь затем охлаждали и добавляли метанол, чтобы остановить реакцию. Затем добавляли 1н. водный раствор HCl до рН<7, и простой эфир (3×30 мл) использовали, чтобы экстрагировать продукт. Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Сырой материал очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 0-25% этилацетата в гексанах, получая целевое соединение.

Соединение 150E

2-(4-хлорфенил)-3,3-диметилциклогекс-1-енкарбальдегид

В круглодонную колбу на 100 мл добавляли Соединение 150D (0,3 г) и перйодинан Десса-Мартина (0,6 г) в дихлорметане (10 мл), получая суспензию. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После фильтрации, смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (2×20 мл), высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 0-25% этилацетата в гексанах, получая целевое соединение.

Соединение 150F

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-3,3-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)метилбензоат

Целевое соединение получали, заменяя 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид Соединением 150E и пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат Соединением 15F в процедуре для Соединения 1A.

Соединение 150G

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-3,3-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 101E Соединением 150F в процедуре для Соединения 101F.

Соединение 150Н

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-3,3-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 3J Соединением 150G и Соединение 11B Соединением 1F в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,50 (с, 1H), 8,36 (м, 1H), 8,32 (м, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,59 (м, 2H), 7,40 (т, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,25 (м, 1H), 6,94 (д, 2H), 6,79 (д, 1H), 6,60 (м, 1H), 6,29 (м, 1H), 6,24 (д, 1H), 3,83 (м, 2H), 3,25 (м, 4H), 2,98 (м, 4H), 2,42 (с, 2H), 2,14 (м, 6H), 1,60 (м, 6H), 1,25 (м, 3H), 0,86 (с, 6H).

Соединение 151

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]азетидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 151A

1-(1,3-дифторпропан-2-ил)азетидин-3-амин

К раствору азетидин-3-ил-трет-бутилкарбамата (0,256 г) и 1,3-дифторпропан-2-она (0,154 г) в дихлорметане (2 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,473 г), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 16 часов реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO₃ (10 мл) и экстрагировали в дихлорметан (25 мл). Органический слой высушивали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (GraceResolv 12 г) с элюированием с градиентом от 0,5% до 3,5% метанола/дихлорметан с последующей обработкой HCl (4,0M в диоксане, 3 мл) и метанолом (0,5 мл) в течение 2 часов давала после концентрации целевое соединение.

Соединение 151B

4-(1-(1,3-дифторпропан-2-ил)азетидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид

К суспензии 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида (0,225 г) и 1-(1,3-дифторпропан-2-ил)азетидин-3-амина (0,193 г) в диоксане (5 мл) добавляли диизопропиламин (0,832 мл). Реакционную смесь обрабатывали ультразвуком и затем нагревали до 100°C. После перемешивания в течение ночи, реакционную смесь концентрировали и загружали на силикагель (GraceResolv 12 г), и элюировали с градиентом от 0,5% до 3,5% метанола/дихлорметан, получая целевое соединение.

Соединение 151C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]азетидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1F Соединением 151B и Соединение 1E Соединением 3J в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,66 (с, 1H), 11,54-11,28 (м, 1H), 8,54 (д, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,48 (д, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,90 (д, 1H), 6,67 (д, 1H), 6,37 (с, 1H), 6,20 (с, 1H), 4,64-4,23 (м, 6H), 3,81 (с, 2H), 3,08 (с, 4H), 2,75 (с, 3H), 2,15 (с, 7H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (с, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 152

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 152A

(1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил)метил-трет-бутилкарбамат

Целевое соединение получали, заменяя пиперидин-3-илметил-трет-бутилкарбамат пирролидин-3-илметил-трет-бутилкарбаматом в процедуре для Соединения 147A.

Соединение 152B

(1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил)метанамин

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 147A Соединением 152A в процедуре для Соединения 147B.

Соединение 152C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(метилсульфонил)пирролидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 147B Соединением 152B в процедуре для Соединения 147C.

¹H ЯМР (400 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,60 (с, 1H), 8,49 (м, 2H), 7,99 (с, 1H), 7,73 (м, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (м, 3H), 6,65 (м, 1H), 6,35 (с, 1H), 6,22 (с, 1H), 3,41 (м, 4H), 3,22 (м, 2H), 3,03 (м, 4H), 2,89 (с, 3H), 2,73 (м, 2H), 2,59 (м, 1H), 2,17 (м, 6H), 2,00 (м, 4H), 1,68 (м, 1H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 153

N-[(4-{[(1-ацетилпирролидин-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 153A

(1-ацетилпирролидин-3-ил)метил-трет-бутилкарбамат

Целевое соединение получали, заменяя пиперидин-3-илметил-трет-бутилкарбамат пирролидин-3-илметил-трет-бутилкарбаматом и метансульфонилхлорид ацетилхлоридом в процедуре для Соединения 147A.

Соединение 153B

1-(3-(аминометил)пирролидин-1-ил)этанон

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 147A Соединением 153A в процедуре для Соединения 147B.

Соединение 153C

N-[(4-{[(1-ацетилпирролидин-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 147B Соединением 153B в процедуре для Соединения 147C.

¹H ЯМР (400 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,66 (с, 1H), 8,62 (м, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,03 (м, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,35 (т, 2H), 7,09 (с, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,37 (д, 1H), 6,20 (с, 1H), 3,56 (м, 1H), 3,42 (м, 4H), 3,43 (м, 4H), 3,23 (м, 1H), 3,07 (м, 4H), 2,74 (м, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,93 (м, 5H), 1,38 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 154

N-[(4-{[(3R)-1-ацетилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 154A

(R)-1-ацетилпирролидин-3-ил-трет-бутилкарбамат

Целевое соединение получали, заменяя пиперидин-3-илметил-трет-бутилкарбамат (R)-пирролидин-3-ил-трет-бутилкарбаматом и метансульфонилхлорид ацетилхлоридом в процедуре для Соединения 147A.

Соединение 154B

(R)-1-(3-аминопирролидин-1-ил)этанон

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 147A Соединением 154A в процедуре для Соединения 147B.

Соединение 154C

N-[(4-{[(3R)-1-ацетилпирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 147B Соединением 154B в процедуре для Соединения 147.

¹H ЯМР (400 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,61 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,17 (д, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,78 (с, 1H), 7,49 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,10 (м, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,35 (с, 1H), 6,22 (с, 1H), 4,34 (м, 1H), 3,81 (м, 1H), 3,58 (м, 1H), 3,43 (м, 1H), 3,05 (м, 4H), 2,74 (с, 2H), 2,19 (м, 9H), 1,96 (м, 5H), 1,38 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

Соединение 155

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-метокси-2,2-диметилпропил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 120B, используя 3-метокси-2,2-диметилпропан-1-амин вместо Соединения 120A.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,69 (с, 1H), 11,32 (с, 1H), 8,92 (т, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,46-7,55 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,08 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,36-6,42 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,25-3,30 (м, 5H), 3,19 (с, 2H), 3,07 (с, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,17 (д, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,96 (с, 6H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 156

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1R,3R)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 156A

4-(((1R,3R)-3-гидроксициклопентил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя (тетрагидропиран-4-ил)метиламин (1R,3R)-3-гидроксициклопентил)метиламином в процедуре для Соединения 1F.

Соединение 156B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1R,3R)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 130C Соединением 156A в процедуре для Соединения 130D.

¹H ЯМР (500 MГц, пиридин-d₅) δ 13,05 (с, 1H), 9,29 (с, 1H), 8,62 (т, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,32 (дд, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,85 (д, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,54 (с, 1H), 6,49 (м, 1H), 4,60 (м, 1H), 3,19 (дд, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,70 (м, 1H), 2,26 (т, 2H), 2,20-2,07 (м, 6H), 2,00 (м, 1H), 1,97 (с, 2H), 1,90 (м, 1H), 1,56 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 1,34 (м, 1H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 157

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1S,3S)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 157A

4-(((1S,3S)-3-гидроксициклопентил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя (тетрагидропиран-4-ил)метиламин (1S,3S)-3-гидроксициклопентил)метиламином в процедуре для Соединения 1F.

Соединение 157B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1S,3S)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 130C Соединением 157A в процедуре для Соединения 130D.

¹H ЯМР (500 MГц, пиридин-d₅) δ 13,03 (с, 1H), 9,29 (с, 1H), 8,60 (т, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,32 (дд, 1H), 8,14 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,83 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,55 (с, 1H), 6,49 (м, 1H), 4,60 (м, 1H), 3,19 (дд, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,70 (м, 1H), 2,26 (т, 2H), 2,20-2,07 (м, 6H), 2,00 (м, 1H), 1,97 (с, 2H), 1,90 (м, 1H), 1,56 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 1,34 (м, 1H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 158

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1S,3R)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 158A

4-(((1S,3R)-3-гидроксициклопентил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя (тетрагидропиран-4-ил)метиламин (1S,3R)-3-гидроксициклопентил)метиламином в процедуре для Соединения 1F.

Соединение 158B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1S,3R)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 130C Соединением 158A в процедуре для Соединения 130D.

¹H ЯМР (500 MГц, пиридин-d₅) δ 12,94 (с, 1H), 9,25 (д, 1H), 8,59 (т, 1H), 8,48 (д, 1H), 8,27 (м, 2H), 7,66 (м, 2H), 7,45 (д, 2H), 7,08 (д, 2H), 6,77 (дд, 1H), 6,72 (д, 1H), 6,60 (д, 1H), 6,47 (м, 1H), 4,53 (м, 1H), 3,30 (м, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,78 (с, 2H), 2,27 (м, 3H), 2,19-2,10 (м, 5H), 1,98 (м, 3H), 1,85-1,66 (м, 4H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

Соединение 159

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1R,3S)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 159A

4-(((1R,3S)-3-гидроксициклопентил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя (тетрагидропиран-4-ил)метиламин (1R,3S)-3-гидроксициклопентил)метиламином в процедуре для Соединения 1F.

Соединение 159B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(1R,3S)-3-гидроксициклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 130C Соединением 158A в процедуре для Соединения 130D.

¹H ЯМР (500 MГц, пиридин-d₅) δ 13,02 (с, 1H), 9,28 (д, 1H), 8,59 (т, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,29 (д, 1H), 8,13 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,08 (д, 2H), 6,82 (дд, 1H), 6,74 (д, 1H), 6,55 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 4,53 (м, 1H), 3,34 (м, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,27 (м, 3H), 2,19-2,10 (м, 5H), 1,97 (м, 3H), 1,85-1,66 (м, 4H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 160

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-2-оксопиперидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя 1-ацетилпиперидин-4-амин (S)-3-аминопиперидин-2-оном в процедуре для Соединения 53B.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,68 (ушир.с, 1H), 8,88 (д, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,95 (ушир.с, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,55-7,46 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,16 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,41 (м, 1H), 3,22 (м, 2H), 3,09 (ушир.с, 4H), 2,78 (ушир.с, 2H), 2,35-2,09 (м, 8H), 1,96 (ушир.с, 2H), 1,86 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 161

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]азетидин-3-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 161A

3-((4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофениламино)метил)азетидин-1-трет-бутилкарбоксилат

Соединение 82 (305 мг), 3-(аминометил)азетидин-1-трет-бутилкарбоксилат (86 мг) и диизопропиламин (0,202 мл) в диоксане (3 мл) нагревали до 110°C. После перемешивания в течение ночи, реакционную смесь концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris, 12 г) с элюированием с градиентом от 0,5% до 3% метанола/дихлорметан (поток=36 мл/мин) давала целевое соединение.

Соединение 161B

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-(4-(азетидин-3-илметиламино)-3-нитрофенилсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид

К раствору Соединения 161A (0,257 г) в дихлорметане (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,211 мл). Через 30 минут добавляли дополнительные 0,2 мл трифторуксусной кислоты. Через 3 часа реакционную смесь концентрировали, получая целевое соединение.

Соединение 161C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]азетидин-3-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Раствор Соединения 161B (0,118 г), триацетоксиборгидрид натрия (0,035 г) и 1,3-дифторпропан-2-он (0,012 г) перемешивали вместе в дихлорметане (1 мл) в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO₃ (10 мл) и экстрагировали в дихлорметан (30 мл). Органический слой высушивали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 12 г) с элюированием с градиентом от 0,5% до 3,5% метанола/дихлорметан в течение 30 минут (поток=36 мл/мин) давала целевое соединение.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,67 (с, 1H), 11,47-11,21 (м, 1H), 8,85 (с, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,54-7,45 (м, 3H), 7,33 (с, 2H), 7,04 (д, 3H), 6,67 (д, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,43 (дт, 4H), 3,56 (т, 2H), 3,46 (с, 2H), 3,12 (м, 6H), 2,74 (м, 3H), 2,17 (м, 7H), 1,95 (с, 2H), 1,39 (д, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 162

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1-оксетан-3-илазетидин-3-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя 1,3-дифторпропан-2-он оксетан-3-оном в процедуре для Соединения 161C.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,66 (с, 1H), 11,51-11,03 (м, 1H), 8,81 (с, 1H), 8,54 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,50 (дд, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 3H), 6,67 (д, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,57 (с, 2H), 4,43-4,35 (м, 2H), 3,82 (с, 1H), 3,59 (т, 2H), 3,44 (т, 2H), 3,20 (с, 2H), 3,06 (с, 4H), 2,73 (с, 3H), 2,18 (с, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,39 (д, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 163

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 163A

4-((4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофениламино)метил)пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат

Целевое соединение получали, заменяя 1-ацетилпиперидин-4-амин 4-(аминометил)пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилатом в процедуре для Соединения 53B.

Соединение 163B

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-(пиперидин-4-илметиламино)фенилсульфонил)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1A Соединением 163A в процедуре для Соединения 1B.

Соединение 163C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 161B Соединением 163B и 1,3-дифторпропан-2-он оксетан-3-оном в процедуре для Соединения 161C.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,68 (с, 1H), 8,60 (т, 1H), 8,54 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,09 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,55 (т, 2H), 4,46 (т, 2H), 3,52 (ушир.с, 1H), 3,28 (м, 2H), 3,17 (д, 1H), 3,06 (м, 4H), 2,82 (м, 2H), 2,74 (м, 2H), 2,17 (м, 6H), 1,95 (м, 3H), 1,72 (м, 3H), 1,38 (т, 2H), 1,28 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 164

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя (S)-пирролидин-3-ил-трет-бутилкарбамат Соединением 163B в процедуре для Соединения 142A.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,96 (ушир.с, 1H), 11,62 (ушир.с, 1H), 8,50 (м, 2H), 7,98 (д, 1H), 7,72 (м, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,45 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (м, 2H), 6,94 (м, 1H), 6,64 (дд, 1H), 6,34 (м, 1H), 6,22 (д, 1H), 3,28 (м, 3H), 3,04 (м, 5H), 2,72 (с, 2H), 2,64 (м, 1H), 2,64 (м, 1H), 2,36 (м, 1H), 2,16 (м, 7H), 1,95 (с, 2H), 1,68 (м, 3H), 1,38 (т, 2H), 1,18 (м, 3H), 0,94 (с, 6H), 0,35 (м, 3H).

Соединение 165

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(2-фторэтил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 165A

4-((4-(2-фторэтил)морфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя метилйодид 2-фторэтилбромидом в процедуре для Соединения 134B.

Соединение 165B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(2-фторэтил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 130C Соединением 165A в процедуре для Соединения 130D.

¹H ЯМР (500 MГц, пиридин-d₅) δ 13,00 (с, 1H), 9,26 (д, 1H), 8,87 (т, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,32 (дд, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,92 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (дд, 1H), 3,93 (м, 1H), 4,63, 4,51 (дт, 2H), 3,95-3,85 (м, 2H), 3,68 (дт, 1H), 3,43-3,37 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,92 (д, 1H), 2,77 (с, 2H), 2,65 (м, 2H), 2,59 (м, 1H), 2,26 (м, 2H), 2,17-2,08 (м, 5H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 166

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(2,2-дифторэтил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 166A

4-((4-(2,2-дифторэтил)морфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя метилйодид 2,2-дифторэтилбромидом в процедуре для Соединения 134B.

Соединение 166B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(2,2-дифторэтил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 130C Соединением 166A в процедуре для Соединения 130D.

¹H ЯМР (500 MГц, пиридин-d₅) δ 13,01 (с, 1H), 9,26 (д, 1H), 8,86 (т, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,34 (дд, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,93 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 6,31, 6,20, 6,09 (тт, 1H), 3,90 (м, 1H), 3,85 (д, 1H), 3,67 (дт, 1H), 3,49-3,30 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,84 (д, 1H), 2,82-2,75 (м, 4H), 2,69 (д, 1H), 2,33 (дт, 1H), 2,27-2,20 (м, 3H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 167

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 167A

4-((4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат Соединением 173A и 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид 3-оксетаноном в процедуре для Соединения 1A.

Соединение 167B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 167A в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,69 (с, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,09 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,52 (м, 4H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (м, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,20 (с, 1H), 4,57 (т, 2H), 4,48 (м, 2H), 4,38 (д, 2H), 4,02 (м, 1H), 3,63 (м, 2H), 3,08 (м, 4H), 2,74 (м, 4H), 2,17 (м, 6H), 1,88 (м, 6H), 1,40 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 168

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(2S)-4,4-дифтор-1-оксетан-3-илпирролидин-2-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 168A

(S)-4,4-дифторпирролидин-2-метилкарбоксилат

(S)-1-трет-бутил-2-метил-4,4-дифторпирролидин-1,2-дикарбоксилат (0,472 г) в CH₂Cl₂ (1 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (1,4 мл), перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов и концентрировали. Продукт выделяли в виде свободного основания с использованием колонки MEGA BE-SCX с 1:1 CH₂Cl₂/метанол в качестве элюента для трифторуксусной кислоты. Продукт высвобождали с колонки с 5% (7М аммиака в метаноле) в CH₂Cl₂ в качестве элюента.

Соединение 168B

(S)-4,4-дифтор-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-2-метилкарбоксилат

Целевое соединение получали, заменяя пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат Соединением 168A и 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид 3-оксетаноном в процедуре для Соединения 1A.

Соединение 168C

(S)-(4,4-дифтор-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-2-ил)метанол

Соединение 168B (0,180 г) в тетрагидрофуране (3 мл) обрабатывали последовательно раствором хлорида кальция (0,245 г) в этаноле (3 мл) и NaBH₄ (0,167 г) и затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 7 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl и экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты промывали солевым раствором, высушивали (MgSO₄), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с 50%-ным этилацетатом в гексанах в качестве элюента, получая продукт.

Соединение 168D

(S)-4-((4,4-дифтор-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-2-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол Соединением 168C в процедуре для Соединения 24A.

Соединение 168E

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(2S)-4,4-дифтор-1-оксетан-3-илпирролидин-2-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 168D в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,69 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,06 (м, 2H), 7,49 (м, 4H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,40 (м, 1H), 6,21 (с, 1H), 4,54 (м, 3H), 4,43 (т, 1H), 4,23 (м, 1H), 4,12 (м, 2H), 3,44 (м, 2H), 3,12 (м, 7H), 2,58 (м, 1H), 2,29 (м, 7H), 1,97 (с, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 169

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(4-тетрагидро-2H-пиран-4-илморфолин-3-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 169A

3-((4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофениламино)метил)морфолин-4-трет-бутилкарбоксилат

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 53B, заменяя 1-ацетилпиперидин-4-амин 3-(аминометил)морфолин-4-трет-бутилкарбоксилатом.

Соединение 169B

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-(морфолин-3-илметиламино)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 139B, заменяя Соединение 139A Соединением 169A.

Соединение 169C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(4-тетрагидро-2H-пиран-4-илморфолин-3-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 139C, заменяя Соединение 139B и оксетан-3-он Соединением 169B и тетрагидропиран-4-оном, соответственно.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,69 (с, 1H), 8,77 (м, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,84 (дд, 1H), 7,52 (м, 3H), 7,34 (м, 2H), 7,03 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,18 (д, 1H), 3,86 (м, 2H), 3,72 (м, 2H), 3,11 (м, 6H), 2,74 (м, 4H), 2,20 (м, 6H), 1,95 (м, 3H), 1,51 (м, 7H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 170

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклобутилморфолин-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 139C, заменяя Соединение 139B и оксетан-3-он Соединением 169B и циклобутаноном.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,68 (с, 1H), 8,72 (с, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,84 (дд, 1H), 7,52 (м, 3H), 7,34 (м, 3H), 7,03 (м, 4H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,18 (д, 1H), 3,47 (м, 3H), 3,10 (м, 6H), 2,72 (м, 6H), 2,25 (м, 8H), 1,95 (м, 4H), 1,56 (м, 3H), 1,38 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 171

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(4-тетрагидрофуран-3-илморфолин-3-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 139C, заменяя Соединение 139B и оксетан-3-он Соединением 169B и 3-оксотетрагидрофураном, соответственно.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,64 (с, 1H), 8,66 (с, 1H), 8,53 (д, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,98 (д, 1H), 6,66 (дд, 1H), 6,37 (д, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,68 (м, 8H), 3,05 (м, 6H), 2,85 (м, 3H), 2,73 (с, 2H), 2,25 (м, 6H), 1,91 (м, 3H), 1,37 (м, 3H), 0,95 (м, 6H).

Соединение 172

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пиперидин-4-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат Соединением 163B и 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид 1,3-дифторпропан-2-оном в процедуре для Соединения 1A.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,67 (с, 1H), 11,40 (ушир.с, 1H), 8,57 (м, 2H), 8,03 (д, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,07 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,63 (д, 2H), 4,53 (д, 2H), 3,28 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,89 (м, 2H), 2,74 (м, 2H), 2,40 (м, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,67 (м, 3H), 1,38 (т, 2H), 1,23 (м, 3H), 0,94 (с, 6H).

Соединение 173

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропил-4-фторпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 173A

4-((4-фторпиперидин-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1A Соединением 126B в процедуре для Соединения 1B.

Соединение 173B

4-((1-циклопропил-4-фторпиперидин-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

К Соединению 173A (0,24 г) в метаноле (3 мл) добавляли 3Å молекулярные сита (0,1 г), затем последовательно уксусную кислоту (0,31 мл), (1-этоксициклопропокси)триметилсилан (0,64 мл) и цианоборгидрид натрия (0,148 г). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь загружали на колонку с силикагелем. После высушивания колонку элюировали смесью 100:2:0,2 этилацетат/метанол/NH₄OH, получая целевое соединение.

Соединение 173C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропил-4-фторпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 173B в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,65 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 8,01 (м, 2H), 7,53 (д, 1H), 7,48-7,49 (м, 2H), 7,34-7,38 (м, 3H), 7,04 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,32 (д, 2H), 3,70-3,77 (м, 2H), 3,07 (с, 4H), 2,92 (с, 2H), 2,80 (с, 2H), 2,58 (с, 2H), 2,25 (с, 4H), 2,13-2,16 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H), 0,40-0,49 (м, 4H).

Соединение 174

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метоксибензил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Суспензию Соединения 53A (120 мг), (4-метоксифенил)метанамина (31 мг) и основания Ханига (0,159 мл) в диметилсульфоксиде (2 мл) нагревали в течение 2 часов при 150°C в микроволновом реакторе Biotage Initiator. Реакционную смесь разбавляли метанолом (2 мл) и очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (C8, 30%-100% CH₃CN/вода/0,1% трифторуксусной кислоты).

¹H ЯМР (500 MГц, пиридин-d₅) δ 13,07 (с, 1H), 9,32 (д, 1H), 9,17 (т, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,28 (дд, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,64-7,68 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,38 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,97-7,02 (м, 2H), 6,90 (д, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,49 (дд, 1H), 4,55 (д, 2H), 3,68 (с, 3H), 3,03-3,09 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,10-2,17 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 175

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[3-(трифторметокси)бензил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя (4-метоксифенил)метанамин (3-трифторметоксифенил)метанамином в процедуре для Соединения 174.

¹H ЯМР (500 MГц, пиридин-d₅) δ 13,06 (с, 1H), 9,38 (т, 1H), 9,31 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,28 (дд, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,65 (ддд, 2H), 7,41-7,46 (м, 3H), 7,36-7,40 (м, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,88 (д, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,49 (д, 1H), 4,73 (д, 2H), 3,02-3,08 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,22-2,28 (м, 2H), 2,09-2,16 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 176

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-метоксибензил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя (4-метоксифенил)метанамин (3-метоксифенил)метанамином в процедуре для Соединения 174.

¹H ЯМР (500 MГц, пиридин-d₅) δ 13,06 (с, 1H), 9,27-9,32 (м, 2H), 8,42 (д, 1H), 8,26 (дд, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,64-7,67 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,32 (т, 1H), 7,14 (с, 1H), 7,04-7,09 (м, 3H), 6,88-6,94 (м, 2H), 6,74 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,48-6,50 (м, 1H), 4,64 (д, 2H), 3,68 (с, 3H), 3,03-3,09 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,10-2,18 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 177

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(diфторметокси)бензил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя (4-метоксифенил)метанамин (4-дифторметоксифенил)метанамином в процедуре для Соединения 174.

¹H ЯМР (500 MГц, пиридин-d₅) δ 13,06 (с, 1H), 9,32 (д, 1H), 9,28 (т, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,28 (дд, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,66 (т, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,44 (с, 2H), 7,26 (с, 1H), 7,25 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,87 (д, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,49 (дд, 1H), 4,64 (д, 2H), 3,03-3,10 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,11-2,17 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 178

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-иламино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя 1-ацетилпиперидин-4-амин 1,4-диокса-спиро[4.5]дец-8-иламином в процедуре для Соединения 53B.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,67 (ушир.с, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,26 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,54-7,46 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,15 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,89 (с, 4H), 3,78 (м, 1H), 3,07 (ушир.с, 4H), 2,78 (ушир.с, 2H), 2,28-2,11 (м, 6H), 2,00-1,88 (м, 4H), 1,75-1,57 (м, 4H), 1,54-1,35 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 179

транс-N-[(4-{[4-(ацетиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 179A

транс-4-ацетамидоциклогексил-трет-бутилкарбамат

(транс)-4-Аминоциклогексил-трет-бутилкарбамат (1,500 г) и триэтиламин (2,93 мл, 2,125 г) добавляли к дихлорметану и перемешивали, пока (транс)-4-аминоциклогексил-трет-бутилкарбамат полностью не растворился. Медленно добавляли ацетилхлорид (0,577 г), и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель удаляли, и остаток забирали в этилацетате, промывали буфером с рН, промывали солевым раствором, высушивали безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали под вакуумом.

Соединение 179B

N-(транс-4-аминоциклогексил)ацетамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1A Соединением 179A в процедуре для Соединения 1B.

Соединение 179C

транс-N-[(4-{[4-(ацетиламино)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя 1-ацетилпиперидин-4-амин Соединением 179B в процедуре для Соединения 53B.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,67 (ушир.с, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,20 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,82-7,76 (м, 2H), 7,53-7,46 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,16 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,57 (м, 2H), 3,07 (ушир.с, 4H), 2,75 (ушир.с, 2H), 2,28-2,10 (м, 6H), 2,03-1,94 (м, 4H), 1,83 (д, 2H), 1,80 (с, 3H), 1,55-1,24 (м, 6H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 180

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 180A

(R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил-трет-бутилкарбамат

К раствору (R)-пирролидин-3-ил-трет-бутилакарбамата (500 мг) и 1,1-дифтор-2-йодэтана (618 мг) в N,N-диметилформамиде (6 мл) добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (1,403 мл), и смесь перемешивали при 70ºC в течение 72 часов. Реакционную смесь концентрировали, и сырой продукт очищали на силикагеле с метанолом/дихлорметаном.

Соединение 180B

(R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-амин

К раствору Соединения 180A (525 мг) в смеси дихлорметана (3 мл) и метанола (4,0 мл) добавляли хлорид водорода, 4M, в диоксане (5,24 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часов. Реакционную смесь концентрировали, и сырой материал забирали в дихлорметане, и растворитель выпаривали, затем забирали в простом эфире, и растворитель выпаривали и затем высушивали под высоким вакуумом.

Соединение 180C

(R)-4-(1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя (тетрагидропиран-4-ил)метиламин Соединением 180B в процедуре для Соединения 1F.

Соединение 180D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 130C Соединением 180C в процедуре для Соединения 130D.

¹H ЯМР (500 MГц, пиридин-d₅) δ 13,02 (м, 1H), 9,27 (д, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,35 (дд, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,64-7,68 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,83 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (м, 1H), 6,48 (м, 1H), 6,04-6,29 (м, 1H), 4,06 (м, 1H), 3,07 (м, 4H), 2,83-2,95 (м, 4H), 2,74-2,82 (м, 3H), 2,47 (м, 1H), 2,09-2,30 (м, 8H), 1,97 (с, 2H), 1,67 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 181

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-фторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 181A

(S)-1-(2-фторэтил)пирролидин-3-ил-трет-бутилкарбамат

Целевое соединение получали, заменяя 1,1-дифтор-2-йодэтан 1-фтор-2-йодэтаном и (R)-пирролидин-3-ил-трет-бутилкарбамат (S)-пирролидин-3-ил-трет-бутилкарбаматом в процедуре для Соединения 180A.

Соединение 181B

(S)-1-(2-фторэтил)пирролидин-3-амин

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 180A Соединением 181A в процедуре для Соединения 180B.

Соединение 181C

(S)-4-(1-(2-фторэтил)пирролидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя (тетрагидропиран-4-ил)метиламин Соединением 181B в процедуре для Соединения 1F.

Соединение 181D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-(2-фторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 130C Соединением 181C в процедуре для Соединения 130D.

¹H ЯМР (500 MГц, пиридин-d₅) δ 13,00 (м, 1H), 9,26 (д, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,34 (дд, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,63-7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,82 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 4,60 (т, 1H), 4,51 (т, 1H), 4,05 (м, 1H), 3,07 (м, 4H), 2,84 (м, 1H), 2,66-2,79 (м, 6H), 2,39 (кв, 1H), 2,20-2,29 (м, 3H), 2,15 (м, 5H), 1,97 (с, 2H), 1,66 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

Соединение 182

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 182A

(S)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил-трет-бутилкарбамат

Целевое соединение получали, заменяя (R)-пирролидин-3-ил-трет-бутилкарбамат (S)-пирролидин-3-ил-трет-бутилкарбаматом в процедуре для Соединения 180A.

Соединение 182B

(S)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-амин

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 180A Соединением 182A в процедуре для Соединения 180B.

Соединение 182C

(S)-4-(1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя (тетрагидропиран-4-ил)метиламин Соединением 182B в процедуре для Соединения 1F.

Соединение 182D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3S)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 130C Соединением 182C в процедуре для Соединения 130D.

¹H ЯМР (500 MГц, пиридин-d₅) δ 13,02 (м, 1H), 9,27 (д, 1H), 8,54 (д, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,35 (дд, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,64-7,68 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,82 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (м, 1H), 6,48 (м, 1H), 6,04-6,29 (м, 1H), 4,06 (м, 1H), 3,07 (м, 4H), 2,83-2,95 (м, 4H), 2,74-2,82 (м, 3H), 2,47 (м, 1H), 2,09-2,30 (м, 8H), 1,97 (с, 2H), 1,67 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 183

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2-фторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 183A

(R)-1-(2-фторэтил)пирролидин-3-ил-трет-бутилкарбамат

Целевое соединение получали, заменяя 1,1-дифтор-2-йодэтан 1-фтор-2-йодэтаном в процедуре для Соединения 180A.

Соединение 183B

(R)-1-(2-фторэтил)пирролидин-3-амин

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 180A Соединением 183A в процедуре для Соединения 180B.

Соединение 183C

(R)-4-(1-(2-фторэтил)пирролидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя (тетрагидропиран-4-ил)метиламин Соединением 183B в процедуре для Соединения 1F.

Соединение 183D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(2-фторэтил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 130C Соединением 183C в процедуре для Соединения 130D.

¹H ЯМР (500 MГц, пиридин-d₅) δ 13,00 (м, 1H), 9,26 (д, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,34 (дд, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,63-7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,83 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 4,60 (т, 1H), 4,50 (т, 1H), 4,04 (м, 1H), 3,07 (м, 4H), 2,84 (м, 1H), 2,66-2,79 (м, 6H), 2,39 (кв, 1H), 2,19-2,28 (м, 3H), 2,14 (м, 5H), 1,97 (с, 2H), 1,66 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

Соединение 184

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метокси}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 184A

(S)-3-((2-нитро-4-сульфамоилфенокси)метил)пирролидин-1-трет-бутилкарбоксилат

К раствору (S)-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-трет-бутилкарбоксилата (0,300 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,238 г). После перемешивания в течение 15 минут, добавляли 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (0,295 г), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1 час реакционную смесь разделяли между водой (25 мл) и дихлорметаном (50 мл), и реакционную смесь гасили 1н. водным раствором HCl (5,96 мл). Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 12 г) с элюированием с градиентом от 0,2% до 2% метанола/дихлорметан в течение 30 минут (поток=36 мл/мин) давала целевое соединение.

Соединение 184B

(S)-3-нитро-4-((1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил)метокси)бензолсульфонамид

К (S)-3-((2-нитро-4-сульфамоилфенокси)метил)пирролидин-1-трет-бутилкарбоксилату (0,433 г) добавляли хлорид водорода (4,0M в диоксане, 1,0 мл). После перемешивания в течение 1 часа, реакционную смесь концентрировали и разделяли между дихлорметаном (50 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (50 мл). Водный слой отделяли и концентрировали. Остаток растирали с метанолом (100 мл), фильтровали и концентрировали, и обрабатывали цианоборгидридом натрия (0,068 г) и циклобутаноном (0,078 г), и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разделяли между дихлорметаном (50 мл) и водой (25 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃ (10 мл). Органический слой высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая целевое соединение.

Соединение 184C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метокси}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1F Соединением 184B и Соединение 1E Соединением 3J в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,64 (с, 1H), 11,45-11,01 (м, 1H), 8,30 (д, 1H), 7,98 (дд, 2H), 7,60-7,43 (м, 3H), 7,33 (т, 3H), 7,04 (д, 2H), 6,74-6,59 (м, 1H), 6,37 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,49 (тд, 2H), 4,33 (с, 1H), 4,13 (дд, 2H), 3,79 (с, 2H), 3,44 (дд, 2H), 3,07 (с, 4H), 2,74 (д, 6H), 2,19 (д, 6H), 1,98 (д, 2H), 1,74-1,52 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,92 (с, 6H)

Соединение 185

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-гидроксибензил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя (4-метоксифенил)метанамин (4-гидроксифенил)метанамином в процедуре для Соединения 174.

¹H ЯМР (500 MГц, пиридин-d₅) δ 13,06 (с, 1H), 11,67 (ушир.с, 1H), 9,32 (д, 1H), 9,14 (с, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,28 (дд, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,65-7,68 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,37-7,41 (м, 2H), 7,19 (с, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,93 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,53 (д, 1H), 6,49 (дд, 1H), 4,54 (д, 2H), 3,02-3,09 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,22-2,29 (м, 2H), 2,10-2,17 (м, 4H), 1,97 (д, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

Соединение 186

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-гидроксибензил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя (4-метоксифенил)метанамин (3-гидроксифенил)метанамином в процедуре для Соединения 174.

¹H ЯМР (500 MГц, пиридин-d₅) δ 13,06 (с, 1H), 11,67 (ушир.с, 1H), 9,27-9,32 (м, 2H), 8,43 (д, 1H), 8,20 (дд, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,66 (т, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,33 (т, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,13 (дд, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,98 (д, 1H), 6,88 (д, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,49 (дд, 1H), 4,64 (д, 2H), 3,02-3,09 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,22-2,28 (м, 2H), 2,09-2,16 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 187

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(дифторметокси)бензил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя (4-метоксифенил)метанамин (3-дифторметоксифенил)метанамином в процедуре для Соединения 174.

¹H ЯМР (500 MГц, пиридин-d₅) δ 13,06 (с, 1H), 9,34 (т, 1H), 9,30 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,26 (дд, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,66 (ддд, 2H), 7,40-7,45 (м, 3H), 7,36 (т, 1H), 7,27-7,30 (м, 2H), 7,19 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,87 (д, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,49 (дд, 1H), 4,69 (д, 2H), 3,02-3,08 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,09-2,16 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 188

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[цис-3-морфолин-4-илциклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 188A

цис-3-морфолинoциклопентанметилкарбоксилат

Целевое соединение получали, заменяя 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид 3-оксоциклопентанметилкарбоксилатом и пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат морфолином в процедуре для Соединения 1A.

Соединение 188B

цис-3-морфолинoциклопентил)метанол

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 101C Соединением 188A в процедуре для Соединения 101D.

Соединение 188C

4-((цис-3-морфолинoциклопентил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя (1,4-диоксан-2-ил)метанол Соединением 188B в процедуре для Соединения 12A.

Соединение 188D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[цис-3-морфолин-4-илциклопентил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 188C в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,57 (с, 1H), 8,17 (м, 1H), 7,94 (м, 1H), 7,82 (м, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,44 (т, 1H), 7,34 (м, 3H), 7,16 (м, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,33 (м, 1H), 6,24 (д, 1H), 4,06 (м, 2H), 3,62 (м, 4H), 3,03 (м, 4H), 2,75 (с, 2H), 2,35 (м, 2H), 2,19 (м, 6H), 2,03 (м, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,78 (м, 2H), 1,51 (м, 4H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 189

транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 189A

трет-бутиловый эфир транс-(4-метансульфониламино-циклогексил)карбаминовой кислоты

Целевое соединение получали, заменяя ацетилхлорид метансульфонилхлоридом в процедуре для Соединения 179A.

Соединение 189B

транс-N-(4-аминоциклогексил)метансульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1A Соединением 189A в процедуре для Соединения 1B.

Соединение 189C

транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(метилсульфонил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя 1-ацетилпиперидин-4-амин Соединением 189B в процедуре для Соединения 53B.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,68 (ушир.с, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,18 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,84 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,56-7,47 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,16 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,56 (м, 1H), 3,17 (м, 1H), 3,07 (ушир.с, 4H), 2,93 (с, 3H), 2,75 (ушир.с, 2H), 2,28-2,10 (м, 6H), 2,05-1,90 (м, 6H), 1,55-1,32 (м, 6H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 190

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 190A

4-(1-циклопропилпиперидин-4-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 17A, заменяя (тетрагидропиран-4-ил)метиламин 4-амино-1-циклопропилпиперидином.

Соединение 190B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 1G, заменяя Соединение 1E и Соединение 1F Соединением 3J и Соединением 190A, соответственно.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,66 (с, 1H), 8,13 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,91 (м, 1H), 7,48 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (м, 2H), 6,38 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,64 (м, 1H), 3,13 (м, 5H), 2,73 (м, 5H), 2,22 (м, 6H), 1,92 (м, 5H), 1,70 (м, 1H), 1,41 (м, 5H), 0,94 (с, 6H), 0,41 (м, 4H).

Соединение 191

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 191A

3-нитро-4-(пиперидин-4-илметокси)бензолсульфонамид

К раствору 4-(гидроксиметил)пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилата (0,300 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,223 г). После перемешивания в течение 15 минут, добавляли 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (0,276 г), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1 час реакционную смесь разделяли между водой (25 мл) и дихлорметаном (50 мл), и реакционную смесь гасили 1н. водным раствором HCl (5,57 мл). Органический слой отделяли, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Обработка HCl (4,0M в диоксане, 2 мл) и метанолом (2 мл) в течение 1 часа с последующими концентрацией, растиранием с дихлорметаном и фильтрацией давала целевое соединение.

Соединение 191B

3-нитро-4-((1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)метокси)бензолсульфонамид

К суспензии 3-нитро-4-(пиперидин-4-илметокси)бензолсульфонамида (0,100 г) и циклобутанона (0,030 г) в метаноле (1 мл) добавляли цианоборгидрид натрия (0,027 г). После перемешивания в течение ночи, реакционную смесь гасили насыщенным NaHCO₃ (5 мл) и экстрагировали в дихлорметан (2×10 мл). Органический слой высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая целевое соединение.

Соединение 191C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(1-оксетан-3-илпиперидин-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1F Соединением 191B и Соединение 1E Соединением 3J в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,64 (с, 1H), 11,46-10,46 (м, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,00 (д, 2H), 7,61-7,41 (м, 3H), 7,35 (д, 3H), 7,04 (д, 2H), 6,66 (д, 1H), 6,37 (с, 1H), 6,21 (с, 1H), 4,67-4,40 (м, 4H), 4,08 (д, 2H), 3,06 (с, 4H), 2,78 (с, 4H), 2,19 (м, 6H), 1,96 (с, 4H), 1,79 (м, 4H), 1,39 (с, 4H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 192

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 192A

4-((4-фтор-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

Смесь Соединения 173A (0,4 г), дигидро-2H-пиран-4(3H)-она (0,179 г), цианоборгидрида натрия (0,112 г) и уксусной кислоты (0,5 мл) в тетрагидрофуране (3 мл) перемешивали в течение ночи. Растворители удаляли при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 100:5:0,5 этилацетат/метанол/NH₄OH, получая желаемый продукт.

Соединение 192B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-тетрагидро-2H-пиран-4-илпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 192A в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,58 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,45 (т, 1H), 7,34-7,37 (м, 3H), 7,26 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,34 (дд, 1H), 6,23 (д, 1H), 4,34 (д, 2H), 3,93 (дд, 2H), 3,03 (с, 6H), 2,76 (с, 4H), 2,09-2,22 (м, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,52-1,27 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 193

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-тетрагидрофуран-3-илпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 193A

4-((4-фтор-1-(тетрагидрофуран-3-ил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя дигидро-2H-пиран-4(3H)-он дигидрофуран-3(2H)-оном в процедуре для Соединения 192A.

Соединение 193B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-тетрагидрофуран-3-илпиперидин-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 193A в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,63 (с, 1H), 8,31 (с, 1H), 7,99-8,00 (м, 2H), 7,54 (д, 1H), 7,46-7,48 (м, 2H), 7,34-7,35 (м, 3H), 7,05 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,37 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,34 (д, 2H), 3,76-3,83 (м, 3H), 3,62-3,65 (м, 2H), 3,03 (с, 4H), 2,79 (с, 4H), 2,24 (с, 2H), 2,15 (с, 2H), 1,84-1,99 (м, 8H), 1,52-1,27 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 194

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-фтор-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 194A

4-((4-фтор-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

Смесь Соединения 173A (0,4 г), метансульфонилхлорида (0,113 г) и триэтиламина (0,64 мл) в дихлорметане (5 мл) перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь загружали на колонку с силикагелем и элюировали смесью 100:1 этилацетат:метанол, получая чистый продукт.

Соединение 194B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-фтор-1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 194A в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,66 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,06 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,49-7,53 (м, 3H), 7,42 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,38-6,39 (м, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,40 (д, 2H), 3,51-3,54 (м, 2H), 3,09 (с, 4H), 2,96-3,01 (м, 4H), 2,92 (с, 3H), 2,82 (с, 2H), 2,25-2,34 (м, 4H), 2,13-2,16 (м, 6H), 2,01-2,07 (м, 2H), 1,99 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 195

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3R)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 195A

(R)-3-((4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофениламино)метил)пирролидин-1-трет-бутилкарбоксилат

Целевое соединение получали, заменяя 1-ацетилпиперидин-4-амин (R)-3-(аминометил)пирролидин-1-трет-бутилкарбоксилатом в процедуре для Соединения 53B.

Соединение 195B

(S)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-(пирролидин-3-илметиламино)фенилсульфонил)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1A Соединением 195A в процедуре для Соединения 1B.

Соединение 195C

(R)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат Соединением 195B и 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид оксетан-3-оном в процедуре для Соединения 1A.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,67 (с, 1H), 8,81 (т, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,35 (м, 2H), 7,04 (м, 3H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,57 (м, 2H), 4,48 (м, 2H), 3,68 (м, 2H), 3,30 (м, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,74 (м, 3H), 2,56 (м, 3H), 2,44 (м, 1H), 2,18 (м, 5H), 1,95 (м, 3H), 1,58 (м, 1H), 1,36 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).

Соединение 196

транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-гидроксициклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 196A

транс-4-(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 12A, заменяя (1,4-диоксан-2-ил)метанол транс-(4-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексил)метанолом (полученным согласно процедурам, описанным в WO2008/124878, включенным в настоящее описание путем ссылки).

Соединение 196B

транс-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-(4-(((1R,4r)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексил)метокси)-3-нитрофенилсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 1G, используя Соединение 196A вместо Соединения 1F и Соединение 3J вместо Соединения 1E.

Соединение 196C

транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-гидроксициклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 196B (150 мг) в дихлорметане (5 мл) и метаноле (2 мл) обрабатывали 10%-ным водным раствором HCl (3 мл) в течение 1 часа и концентрировали. Остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке C18, используя градиент 40-60% ацетонитрила в воде с 0,1% трифторуксусной кислоты, получая целевое соединение в форме трифторацетатной соли. Соль трифторуксусной кислоты растворяли в дихлорметане (30 мл) и промывали 50%-ным водным раствором NaHCO₃. Органический слой высушивали над безводным раствором Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали, получая целевое соединение.

¹H ЯМР (400 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,69 (с, 1H), 11,27 (с, 1H), 8,34 (д, 1H), 7,95-8,08 (м, 2H), 7,47-7,55 (м, 3H), 7,32-7,40 (м, 3H), 7,01-7,07 (м, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,54 (д, 1H), 3,96-4,06 (м, 2H), 3,10 (с, 4H), 2,84 (с, 2H), 2,05-2,39 (м, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,46-1,93 (м, 5H), 1,39 (т, 2H), 0,98-1,29 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 197

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[3-(диметиламино)пропокси]бензил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 197A

3-(4-(аминометил)фенокси)-N,N-диметилпропан-1-амин

4-(3-(Диметиламино)пропокси)бензонитрил (300 мг) в метаноле (20 мл) обрабатывали никелем Ренея (влажный, 1,5 г) под H₂ (30 psi) в течение 4 часов. Нерастворимый материал отфильтровывали, и фильтрат концентрировали, получая целевое соединение.

Соединение 197B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[3-(диметиламино)пропокси]бензил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 120B, используя Соединение 197A вместо Соединения 120A.

¹H ЯМР (400 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,56 (с, 1H), 8,80 (т, 1H), 8,42 (д, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,52-7,61 (м, 2H), 7,41-7,47 (м, 1H), 7,26-7,36 (м, 5H), 7,03-7,08 (м, 2H), 6,89 (д, 2H), 6,73 (д, 1H), 6,61 (дд, 1H), 6,31 (дд, 1H), 6,22 (д, 1H), 4,52 (д, 2H), 3,99 (т, 2H), 2,90-3,05 (м, 7H), 2,72 (с, 2H), 2,61 (с, 6H), 2,09-2,24 (м, 6H), 1,89-2,04 (м, 5H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 198

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 198A

(4-(2-морфолинoэтокси)фенил)метанамин

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 197A с использованием 4-(2-морфолинoэтокси)бензонитрила вместо 4-(3-(диметиламино)пропокси)бензонитрила.

Соединение 198B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 120B, используя Соединение 198A вместо Соединения 120A.

¹H ЯМР (400 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,69 (с, 1H), 9,00 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,72 (дд, 1H), 7,46-7,54 (м, 3H), 7,27-7,36 (м, 4H), 7,01-7,07 (м, 2H), 6,89-6,95 (м, 3H), 6,66 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,18 (д, 1H), 4,56 (д, 2H), 4,07 (т, 2H), 3,54-3,61 (м, 4H), 3,06 (с, 4H), 2,71-2,78 (м, 4H), 2,07-2,24 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 199

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(E)-4-гидрокси-1-адамантил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 199A

4-[((E)-4-гидрокси-адамантан-1-илметил)амино]-3-нитробензолсульфонамид

4-Фтор-3-нитробензолсульфонамид (0,5 г) и 5-(аминометил)адамантан-2-ол (0,6 г) в тетрагидрофуране (10 мл) обрабатывали триэтиламином (1 мл) в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой, элюируя смесью 40-60% ацетонитрила в воде с 0,1% трифторуксусной кислоты, получая два изомера, которые временно обозначали как Соединение 199A и Соединение 199B, соответственно.

Соединение 199B

4-[((Z)-4-гидрокси-адамантан-1-илметил)амино]-3-нитробензолсульфонамид

4-Фтор-3-нитробензолсульфонамид (0,5 г) и 5-(аминометил)адамантан-2-ол (0,6 г) в тетрагидрофуране (10 мл) обрабатывали триэтиламином (1 мл) в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой, элюируя смесью 40-60% ацетонитрила в воде с 0,1% трифторуксусной кислоты, получая два изомера, которые временно обозначали как Соединение 199A и Соединение 199B, соответственно.

Соединение 199C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(E)-4-гидрокси-1-адамантил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 11D, используя Соединение 199A вместо Соединения 11B.

¹H ЯМР (400 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,68 (с, 1H), 11,40 (с, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,50 (т, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,77 (дд, 1H), 7,46-7,54 (м, 3H), 7,31-7,38 (м, 2H), 7,14 (д, 1H), 7,01-7,06 (м, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,61 (д, 1H), 3,63 (д, 1H), 3,02-3,16 (м, 6H), 2,75 (с, 2H), 2,17 (д, 6H), 2,04 (д, 2H), 1,95 (с, 2H), 1,76-1,88 (м, 3H), 1,49-1,61 (м, 6H), 1,38 (т, 2H), 1,29 (д, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 200

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(Z)-4-гидрокси-1-адамантил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 11D, используя Соединение 199B вместо Соединения 11B.

¹H ЯМР (400 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,68 (с, 1H), 11,39 (с, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,51 (т, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,77 (дд, 1H), 7,46-7,55 (м, 3H), 7,31-7,37 (м, 2H), 7,14 (д, 1H), 7,01-7,06 (м, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,61 (д, 1H), 3,61 (д, 1H), 3,08 (д, 6H), 2,75 (с, 2H), 2,17 (д, 6H), 1,79-1,99 (м, 7H), 1,55-1,69 (м, 4H), 1,49 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,22 (д, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 201

N-({4-[(1S,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илметокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 201A

4-((1S,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илметокси)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 12A, заменяя (1,4-диоксан-2-ил)метанол (1S,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илметанолом.

Соединение 201B

N-({4-[(1S,4S)-бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-илметокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 11D, используя Соединение 201A вместо Соединения 11B.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,69 (с, 1H), 8,35 (д, 1H), 7,95-8,10 (м, 2H), 7,47-7,58 (м, 3H), 7,30-7,45 (м, 3H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,40 (д, 1H), 5,92-6,23 (м, 3H), 3,65-4,39 (м, 3H), 3,00-3,22 (м, 4H), 2,76-2,98 (м, 4H), 2,28 (с, 4H), 2,15 (с, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,71-1,91 (м, 1H), 1,33-1,47 (м, 3H), 1,20-1,32 (м, 2H), 0,92 (с, 6H), 0,50-0,66 (м, 1H).

Соединение 202

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-метил-5-оксопирролидин-3-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 82 (140 мг) растворяли в диоксане (3,0 мл) и добавляли гидрохлорид 4-амино-1-метилпирролидин-2-она (30 мг) и триэтиламин (0,100 мл). Реакционную смесь нагревали при 110°C в течение 40 часов. Реакционную смесь концентрировали, и сырой материал очищали препаративной ВЭЖХ, используя колонку C18, 250×50 мм, 10 μ, и элюируя с градиентом 20-100% CH₃CN против 0,1% трифторуксусной кислоты в воде, получая продукт в форме трифторацетатной соли. Эту соль растворяли в дихлорметане (6 мл) и промывали 50%-ным водным раствором NaHCO₃. Органический слой высушивали над безводным раствором Na₂SO₄ и концентрировали, получая целевое соединение.

¹H ЯМР (400 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,65 (с, 1H), 8,74 (д, 1H), 8,37 (ушир.д, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,49 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,07 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,46 (м, 1H), 3,81 (дд, 1H), 3,38 (дд, 1H), 3,08 (ушир.м, 4H), 2,82 (дд, 1H), 2,75 (с, 5H), 2,43 (дд, 1H), 2,21 (ушир.м, 4H), 2,16 (ушир.т, 2H), 1,95 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

Соединение 203

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1R,4R,5R,6S)-5,6-дигидроксибицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 203A

4-(((1R,4R,5R,6S)-5,6-дигидроксибицикло[2.2.1]гептан-2-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

К раствору Соединения 201A (340 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) и воде (1 мл) добавляли N-оксид N-метилморфолина (184 мг) и OsO₄ (2,5% в 2-метил-2-пропаноле) (1,05 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и очищали ВЭЖХ с обращенной фазой, получая два изомера, которые временно обозначали как Соединение 203A и Соединение 203B, соответственно.

Соединение 203B

4-(((1R,4R,5S,6R)-5,6-дигидроксибицикло[2.2.1]гептан-2-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

К раствору Соединения 201A (340 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) и воде (1 мл) добавляли N-оксид N-метилморфолина (184 мг) и OsO₄ (2,5% в 2-метил-2-пропаноле) (1,05 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и очищали ВЭЖХ с обращенной фазой, получая два изомера, которые временно обозначали как Соединение 203A и Соединение 203B, соответственно.

Соединение 203C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1R,4R,5R,6S)-5,6-дигидроксибицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 11D, используя Соединение 203A вместо Соединения 11B.

¹H ЯМР (400 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,68 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 7,97-8,07 (м, 2H), 7,48-7,55 (м, 3H), 7,41 (д, 1H), 7,32-7,37 (м, 2H), 7,02-7,07 (м, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,58 (дд, 2H), 4,07-4,19 (м, 2H), 3,82 (т, 1H), 3,51 (т, 1H), 3,09 (с, 4H), 2,81 (с, 2H), 2,09-2,34 (м, 8H), 2,04-2,09 (м, 2H), 1,93-2,01 (м, 3H), 1,62-1,77 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,11 (д, 1H), 0,92 (с, 6H), 0,67-0,76 (м, 1H).

Соединение 204

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1R,4R,5S,6R)-5,6-дигидроксибицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 11D, используя Соединение 203B вместо Соединения 11B.

¹H ЯМР (400 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,68 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 7,98-8,07 (м, 2H), 7,49-7,54 (м, 3H), 7,41 (д, 1H), 7,32-7,36 (м, 2H), 7,02-7,07 (м, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,58 (дд, 2H), 4,13 (дд, 2H), 3,82 (т, 1H), 3,51 (т, 1H), 3,09 (с, 4H), 2,81 (с, 2H), 2,09-2,35 (м, 8H), 2,07 (с, 2H), 1,93-2,02 (м, 3H), 1,61-1,80 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,11 (д, 1H), 0,92 (с, 6H), 0,66-0,78 (м, 1H).

Соединение 205

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3-оксоциклогексил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 205A

1,4-диоксаспиро[4.5]декан-7-метилкарбоксилат

К раствору триметилсилилтрифторметансульфоната (0,034 мл) в сухом дихлорметане (5 мл) добавляли 1,2-бис(триметилсилокси)этан (4,55 мл), затем 3-оксоциклогексанметилкарбоксилат (2,9 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при -78°C. Реакционную смесь гасили сухим пиридином (0,5 мл), вливали в насыщенный водный раствор NaHCO₃ и экстрагировали простым эфиром. Эфирный слой высушивали над Na₂CO₃/Na₂SO₄. Реакционную смесь концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле с от 5% до 30% этилацетата в гексанах, получая целевое соединение.

Соединение 205B

1,4-диоксаспиро[4.5]декан-7-илметанол

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 101C Соединением 205A в процедуре для Соединения 101D.

Соединение 205C

3-нитро-4-((3-оксоциклогексил)метокси)бензолсульфонамид

В круглодонную колбу на 250 мл добавляли гидрид натрия (0,5 г) в тетрагидрофуране (10 мл) и затем добавляли 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-7-илметанол (0,5 г). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 20 минут добавляли 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (0,65 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Медленно добавляли воду (20 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (3×20 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄. После фильтрации и концентрации фильтрата, остаток очищали хроматографией с обращенной фазой, элюируя смесью 30-60% ацетонитрила в воде с 0,1% трифторуксусной кислоты.

Соединение 205D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3-оксоциклогексил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 205C в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (400 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,59 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,87 (м, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,45 (т, 1H), 7,35 (м, 3H), 7,20 (м, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,34 (м, 1H), 6,23 (д, 1H), 4,07 (д, 2H), 3,04 (м, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,35 (м, 2H), 2,20 (м, 8H), 1,96 (м, 4H), 1,58 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 206

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекса-1,3-диен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 206A

2-хлор-5,5-диметилциклогекса-1,3-диенкарбальдегид

В круглодонную колбу на 250 мл добавляли N,N-диметилформамид (3,5 мл) в дихлорметане (30 мл), и смесь охлаждали до -10ºC. Фосфорилтрихлорид (4 мл) добавляли по каплям, и раствор нагревали до комнатной температуры. Затем медленно добавляли 4,4-диметилциклогекс-2-енон (5,5 мл), и смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и гасили 0ºC раствором ацетата натрия (25 г в 50 мл воды). Водный слой экстрагировали простым диэтиловым эфиром (200 мл×3). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали, получая продукт.

Соединение 206B

2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекса-1,3-диенкарбальдегид

В круглодонную колбу на 1 л добавляли Соединение 206A (6,8 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (6,5 г) и ацетат палладия(II) (0,2 г) в воде (100 мл), получая суспензию. Добавляли карбонат калия (15 г) и тетрабутиламмоний бромид (10 г). После дегазации смесь перемешивали при 45°C в течение 4 часов. После охлаждения и фильтрования через силикагель в раструбе, простой диэтиловый эфир (4×200 мл) использовали, чтобы экстрагировать продукт. Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 0-10% этилацетата в гексанах, получая целевое соединение.

Соединение 206C

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекса-1,3-диенил)метил)пиперазин-1-ил)метилбензоат

Целевое соединение получали, заменяя 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид Соединением 206B и пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат Соединением 15F в процедуре для Соединения 1A.

Соединение 206D

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекса-1,3-диенил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 101E Соединением 206C в процедуре для Соединения 101F.

Соединение 206E

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-диметилциклогекса-1,3-диен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 3J Соединением 206D и Соединение 11B Соединением 1F в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (400 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,61 (с, 1H), 8,49 (м, 2H), 7,99 (м, 1H), 7,72 (м, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,41 (м, 4H), 7,12 (д, 2H), 6,99 (м, 1H), 6,66 (дд, 1H), 6,35 (м, 1H), 6,23 (д, 1H), 5,74 (д, 1H), 5,58 (д, 1H), 3,84 (м, 2H), 3,26 (м, 4H), 3,06 (м, 4H), 2,88 (с, 2H), 2,24 (м, 6H), 1,61 (м, 2H), 1,26 (м, 3H), 1,00 (с, 6H).

Соединение 207

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({(3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 207A

(R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-амин

Целевое соединение получали, заменяя азетидин-3-ил-трет-бутилкарбамат (R)-пирролидин-3-ил-трет-бутилкарбаматом в процедуре для Соединения 151A.

Соединение 207B

(R)-4-(1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 151A Соединением 207A в процедуре для Соединения 151B.

Соединение 207C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({(3R)-1-[2-фтор-1-(фторметил)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1F Соединением 207B и Соединение 1E Соединением 3J в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,67 (с, 1H), 11,52-11,24 (м, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,37 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,57-7,45 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,06 (т, 3H), 6,67 (д, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,70 (д, 2H), 4,54 (д, 2H), 4,23 (с, 1H), 3,11-2,87 (м, 7H), 2,74 (дд, 4H), 2,35-2,13 (м, 7H), 1,95 (с, 2H), 1,70 (с, 1H), 1,39 (д, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 208

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 208A

2-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-5-йод-3-(трифторметил)пиридин

Смесь Соединения 37C (0,537 г), 5-йод-3-(трифторметил)пиридин-2-ола (1,156 г) и трифенилфосфина (1,574 г) в тетрагидрофуране (20 мл) охлаждали до 0°C. К этому раствору добавляли (E)-ди-трет-бутилдиазен-1,2-дикарбоксилат (0,921 г). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли, и остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем с элюированием смесью 4:1 гексаны/этилацетат, получая желаемый продукт.

Соединение 208B

6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид

Соединение 207A (1,3 г) в тетрагидрофуране (10 мл) охлаждали до -42°C в ванне с холодной смесью CH₃CN/сухой лед. К этому раствору по каплям за 5 минут добавляли 2,0 М изопропилмагний хлорид (1,6 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при -42°C, затем давали нагреться до 0°C в течение 10 минут. Реакционную смесь охлаждали снова до -42°C, и SO₂ барботировали через нее в течение 10 минут. Реакционную смесь перемешивали в течение еще 30 минут. К этому раствору добавляли сульфурилдихлорид (0,433 г). При нагревании до комнатной температуры, добавляли концентрированный NH₄OH (10 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение еще 2 часов. Реакционную смесь разделяли между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали три раза дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 3:1 гексаны/этилацетат, получая целевое соединение.

Соединение 208C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 208B в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,61 (с, 1H), 8,72 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 7,98 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,42-7,47 (м, 2H), 7,36 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,35 (с, 1H), 6,23 (с, 1H), 4,56 (д, 2H), 3,75-3,79 (м, 2H), 3,56-3,61 (м, 2H), 3,09 (с, 4H), 2,32-2,37 (м, 2H), 2,16(с, 2H), 1,97-1,99 (м, 2H), 1,79-1,86 (м, 4H), 1,40 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 209

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3S)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 209A

(S)-(1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил)метил-трет-бутилкарбамат

Целевое соединение получали, заменяя пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (R)-пирролидин-3-илметил-трет-бутилкарбаматом и 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид 3-оксетаноном в процедуре для Соединения 1A.

Соединение 209B

(S)-(1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил)метанамин

Целевое соединение получали, заменяя (S)-1-трет-бутил-2-метил-4,4-дифторпирролидин-1,2-дикарбоксилат Соединением 209A в процедуре для Соединения 168A.

Соединение 209C

(S)-3-нитро-4-((1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил)метиламино)бензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя 4-хлор-3-нитробензолсульфонамид 4-фтор-3-нитробензолсульфонамидом и дигидрохлорид 4-метилпиперазин-1-амин Соединением 209B в процедуре для Соединения 6A.

Соединение 209D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(3S)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 209C в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (500 MГц, пиридин-d₅) δ 13,05 (с, 1H), 9,30 (д, 1H), 9,02 (т, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,34 (дд, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,67 (дд, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,82 (д, 1H), 6,75 (м, 1H), 6,52 (м, 2H), 4,82 (т, 1H), 4,75 (т, 1H), 4,67 (т, 2H), 3,57 (м, 1H), 3,24 (т, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,75 (м, 3H), 2,57 (дд, 1H), 2,45 (с, 1H), 2,36 (т, 1H), 2,26 (с, 2H), 2,18 (м, 5H), 1,93 (м, 3H), 1,56 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 210

транс-N-({5-хлор-6-[(4-метоксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 210A

(4-метоксициклогексил)метанол

Целевое соединение получали, заменяя 1-трет-бутил-4-этил-4-фторпиперидин-1,4-дикарбоксилат 4-метоксициклогексанкарбоновой кислотой в процедуре для Соединения 126A.

Соединение 210B

транс-5-хлор-6-((4-метоксициклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол Соединением 210A и 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид Соединением 40A в процедуре для Соединения 24A.

Соединение 210C

транс-N-({5-хлор-6-[(4-метоксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 210C в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,67 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,49-7,54 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,67 (дд, J 1H), 6,39 (с, 1H), 6,21 (с, 1H), 4,20 (д, 2H), 3,23 (с, 3H), 3,06-3,09 (м, 4H), 2,15-2,37 (м, 4H), 1,96-2,03 (м, 4H), 1,74-1,84 (м, 2H), 1,40 (т, 2H), 1,04-1,13 (м, 4H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 211

цис-N-({5-хлор-6-[(4-метоксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 211A

цис-5-хлор-6-((4-метоксициклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Целевое соединение выделяли как побочный продукт в синтезе Соединения 210B.

Соединение 211B

цис-N-({5-хлор-6-[(4-метоксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 211A в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,67 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,49-7,54 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (с, 1H), 6,21 (с, 1H), 4,21 (д, 2H), 3,20 (с, 3H), 3,06 (с, 4H), 2,15-2,37 (м, 4H), 1,96 (с, 2H), 1,80-1,84 (м, 2H), 1,50-1,54 (м, 2H), 1,34-1,44 (м, 6H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 212

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 212A

(S)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил-трет-бутилкарбамат

Целевое соединение получали, заменяя пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (S)-пирролидин-3-ил-трет-бутилкарбаматом и 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид 3-оксетаноном в процедуре для Соединения 1A.

Соединение 212B

(S)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-амин

Целевое соединение получали, заменяя (S)-1-трет-бутил-2-метил-4,4-дифторпирролидин-1,2-дикарбоксилат Соединением 212A в процедуре для Соединения 168A.

Соединение 212C

(S)-3-нитро-4-(1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-иламино)бензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя 4-хлор-3-нитробензолсульфонамид 4-фтор-3-нитробензолсульфонамидом и дигидрохлорид 4-метилпиперазин-1-амина Соединением 212B в процедуре для Соединения 6A.

Соединение 212D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-1-оксетан-3-илпирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 212C в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (500 MГц, пиридин-d₅) δ 13,03 (с, 1H), 9,27 (д, 1H), 8,58 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,37 (дд, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,67 (т, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,86 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (дд, 1H), 4,67 (м, 4H), 4,09 (м, 1H), 3,59 (м, 1H), 3,07 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,69 (м, 2H), 2,62 (дд, 1H), 2,28 (м, 4H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,68 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 213

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({4-[2-(2-метоксиэтокси)этил]морфолин-2-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 213A

4-((4-(2-(2-метоксиэтокси)этил)морфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя метилйодид 2-(2'-метоксиэтокси)этилбромидом в процедуре для Соединения 134B.

Соединение 213B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[({4-[2-(2-метоксиэтокси)этил]морфолин-2-ил}метил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 130C Соединением 213A в процедуре для Соединения 130D.

¹H ЯМР (500 MГц, пиридин-d₅) δ 12,98 (с, 1H), 9,26 (д, 1H), 8,87 (т, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,32 (дд, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,91 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 3,96-3,86 (м, 2H), 3,72 (дд, 1H), 3,67-3,61 (м, 4H), 3,51 (т, 2H), 3,48-3,38 (м, 2H), 3,28 (с, 3H), 3,07 (м, 4H), 2,95 (д, 1H), 2,77 (с, 2H), 2,70 (м, 1H), 2,60 (т, 2H), 2,30-2,05 (м, 8H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

Соединение 214

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(цианометил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 214A

4-((4-(цианометил)морфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя метилйодид 2-бромацетонитрилом в процедуре для Соединения 134B.

Соединение 214B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(цианометил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 130C Соединением 214A в процедуре для Соединения 130D.

¹H ЯМР (500 MГц, пиридин-d₅) δ 13,01 (с, 1H), 9,26 (д, 1H), 8,86 (т, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,35 (дд, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,94 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 3,93 (м, 1H), 3,87 (д, 1H), 3,77 (с, 2H), 3,65 (дт, 1H), 3,51-3,40 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,87 (д, 1H), 2,77 (с, 2H), 2,60 (д, 1H), 2,50 (м, 1H), 2,38 (т, 1H), 2,26 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

Соединение 215

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 215A

4-((4-(2-(диметиламино)ацетил)морфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя метилйодид гидрохлоридом 2-диметиламиноацетилхлорида в процедуре для Соединения 134B.

Соединение 215B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 130C Соединением 215A в процедуре для Соединения 130D.

¹H ЯМР (500 MГц, пиридин-d₅) δ 13,00 (с, 1H), 9,27 (д, 1H), 8,87 (ушир.с, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,34 (дд, 1H), 8,10 (дд, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,94 (дд, 1H), 6,75 (д, 1H), 6,54 (с, 1H), 6,48 (с, 1H), 4,55 (дд, 1H), 4,20 (дд, 1H), 3,95-3,76 (м, 2H), 3,60-3,40 (м, 3H), 3,32 (дд, 1H), 3,25-3,12 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,80 (м, 1H), 2,77 (с, 2H), 2,26 (с, 6H), 2,23 (с, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

Соединение 216

(2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}морфолин-4-ил)уксусная кислота

Соединение 216A

2-(2-((2-нитро-4-сульфамоилфениламино)метил)морфолинo)трет-бутилацетат

Целевое соединение получали, заменяя метилйодид трет-бутил-2-бромацетатом в процедуре для Соединения 134B.

Соединение 216B

2-(2-((4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофениламино)метил)морфолинo)трет-бутилацетат

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 130C Соединением 216A в процедуре для Соединения 130D.

Соединение 216C

(2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}морфолин-4-ил)уксусная кислота

Целевое соединение получали, обрабатывая Соединение 216B 50%-ной трифторуксусной кислотой в дихлорметане.

¹H ЯМР (500 MГц, пиридин-d₅) δ 12,97 (с, 1H), 9,26 (д, 1H), 8,87 (т, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,30 (дд, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,69 (т, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,43 (д, 2H), 7,08 (д, 2H), 6,88 (д, 1H), 6,76 (дд, 1H), 6,55 (д, 1H), 6,47 (м, 1H), 4,05-4,00 (м, 1H), 3,91 (д, 1H), 3,79 (дт, 1H), 3,50 (с, 2H), 3,45 (м, 2H), 3,13 (д, 1H), 3,07 (м, 4H), 2,88 (д, 1H), 2,78 (с, 2H), 2,57 (дт, 1H), 2,43 (т, 1H), 2,26 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

Соединение 217

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 217A

3-нитро-4-(((4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил)метил)амино)бензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат Соединением 134A и 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид 3-оксетаноном в процедуре для Соединения 1A.

Соединение 217B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 130C Соединением 217A в процедуре для Соединения 130D.

¹H ЯМР (500 MГц, пиридин-d₅) δ 13,00 (с, 1H), 9,26 (д, 1H), 8,87 (т, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,34 (дд, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,94 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 4,64 (м, 4H), 3,93 (м, 1H), 3,89 (д, 1H), 3,68 (дт, 1H), 3,53-3,35 (м, 3H), 3,07 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,72 (д, 1H), 2,44 (д, 1H), 2,26 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,85 (т, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

Соединение 218

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 218A

4-((4-циклопропилморфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 173A Соединением 134A в процедуре для Соединения 173B.

Соединение 218B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 130C Соединением 218A в процедуре для Соединения 130D.

¹H ЯМР (500 MГц, пиридин-d₅) δ 13,00 (с, 1H), 9,26 (д, 1H), 8,88 (т, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,34 (дд, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,94 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 3,88 (д, 1H), 3,84-3,81 (м, 1H), 3,59 (дт, 1H), 3,50-3,40 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,93 (д, 1H), 2,77 (с, 2H), 2,69 (д, 1H), 2,34 (дт, 1H), 2,26 (м, 2H), 2,21 (т, 1H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,58 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H), 0,45-0,39 (м, 4H).

Соединение 219

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-(метилсульфонил)-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 219A

5-(метилтио)-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Смесь Соединения 36B (0,1 г) и метантиолата натрия (0,04 г) в N,N-диметилформамиде (2 мл) нагревали при 80°C в течение ночи. После охлаждения реакционную смесь разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали три раза дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя смесь 10-50% этилацетата в гексанах, получая целевое соединение.

Соединение 219B

5-(метилсульфонил)-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Смесь Соединения 219A (0,15 г) и 75% мета-хлорпероксибензойной кислоты (0,217 г) в хлороформе (4 мл) перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь затем разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали три раза дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя смесь 10-50% этилацетата в гексанах, получая целевое соединение.

Соединение 219C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-(метилсульфонил)-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 219B в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,65 (с, 1H), 8,81 (с, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,49-7,50 (м, 2H), 7,37 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,36 (д, 2H), 3,88 (дд, 2H), 3,13 (с, 4H), 2,95 (с, 2H), 2,36-2,38 (м, 2H), 2,03-2,16 (м, 4H), 1,97 (с, 3H), 1,66-1,69 (м, 2H), 1,38-1,402 (м, 4H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 220

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 220A

4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

К раствору Соединения 37C (0,500 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,596 г). Добавляли дополнительное количество тетрагидрофурана (25 мл), и смесь перемешивали в течение 30 минут, затем 4-фтор-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид (1,145 г) добавляли в форме раствора в тетрагидрофуране (5 мл). После перемешивания в течение 2 часов, реакционную смесь разделяли между 1н. водным раствором HCl (50 мл) и дихлорметаном (200 мл). Органический слой высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученное твердое вещество хроматографировали на силикагеле (Reveleris 80 г) с элюированием с градиентом от 0,5% до 7,5% метанола/дихлорметан в течение 30 минут (поток=40 мл/мин), получая целевое соединение.

Соединение 220B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 3J и Соединение 1F Соединением 220A в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,66 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,35-8,22 (м, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,49 (д, 4H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,68 (с, 1H), 6,38 (с, 1H), 6,21 (с, 1H), 4,42 (д, 2H), 3,76 (с, 2H), 3,59 (с, 2H), 3,10 (с, 6H), 2,15 (с, 6H), 2,02-1,74 (м, 6H), 1,40 (с, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 221

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 221A

4-((4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол (4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанолом в процедуре для Соединения 24A.

Соединение 221B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 221A в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,69 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,04-8,06 (м, 2H), 7,50-7,53 (м, 3H), 7,41 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,00 (с, 2H), 3,63-3,67 (м, 2H), 3,53-3,58 (м, 2H), 3,09 (с, 4H), 2,82 (с, 2H), 2,27 (с, 2H), 2,15 (с, 2H), 1,58-1,63 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,30-1,34 (м, 2H), 1,09 (с, 3H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 222

4-(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)пиперазин-1-этилкарбоксилат

Соединение 222A

4-(2-нитро-4-сульфамоилфенил)пиперазин-1-этилкарбоксилат

Целевое соединение получали, заменяя 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламин пиперазин-1-этилкарбоксилатом в процедуре для Соединения 1F.

Соединение 222B

4-(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)пиперазин-1-этилкарбоксилат

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 3J и Соединение 1F Соединением 222A в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,52 (ушир.с, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,59 (м, 2H), 7,43 (т, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,23 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,94 (д, 1H), 6,63 (дд, 1H), 6,29 (м, 2H), 4,07 (кв, 2H), 3,47 (м, 4H), 3,17 (д, 2H), 3,00 (м, 8H), 2,73 (с, 2H), 2,18 (м, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,20 (т, 3H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 223

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 223A

4-(4-морфолинoпиперидин-1-ил)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламин 4-(пиперидин-4-ил)морфолином в процедуре для Соединения 1F.

Соединение 223B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 3J и Соединение 1F Соединением 223A в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,53 (ушир.с, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,58 (м, 2H), 7,43 (т, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,26 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,91 (д, 1H), 6,62 (дд, 1H), 6,29 (м, 2H), 5,76 (с, 1H), 3,57 (м, 4H), 3,20 (м, 2H), 3,01 (м, 4H), 2,80 (т, 2H), 2,73 (с, 2H), 2,47 (м, 4H), 2,32 (м, 1H), 2,18 (м, 6H), 1,96 (м, 3H), 1,82 (м, 2H), 1,44 (м, 4H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 224

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 224A

(R)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил-трет-бутилкарбамат

Целевое соединение получали, заменяя пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (R)-пирролидин-3-ил-трет-бутилкарбаматом и 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид 3-оксетаноном в процедуре для Соединения 1A.

Соединение 224B

(R)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-амин

Целевое соединение получали, заменяя (S)-1-трет-бутил-2-метил-4,4-дифторпирролидин-1,2-дикарбоксилат Соединением 224A в процедуре для Соединения 168A.

Соединение 224C

(R)-3-нитро-4-(1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-иламино)бензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя 4-хлор-3-нитробензолсульфонамид 4-фтор-3-нитробензолсульфонамидом и дигидрохлорид 4-метилпиперазин-1-амина Соединением 224B в процедуре для Соединения 6A.

Соединение 224D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3R)-1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 224C в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (400 MГц, пиридин-d₅) δ 13,03 (с, 1H), 9,26 (д, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,36 (дд, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,66 (м, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,44 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 6,86 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (дд, 1H), 4,67 (м, 4H), 3,58 (м, 1H), 3,07 (м, 4H), 2,77 (м, 2H), 2,68 (м, 2H), 2,61 (м, 1H), 2,28 (м, 4H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (м, 2H), 1,67 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 225

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]амино}-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 225A

(R)-4-(1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

К Соединению 207A (0,217 г) и 4-фтор-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамиду (0,281 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли диизопропилэтиламин (0,559 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем нагревали до 50°C в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали, остаток загружали на силикагель (Reveleris 40 г) и элюировали с градиентом от 0,75% до 7,5% метанола/дихлорметан, получая целевое соединение.

Соединение 225B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]амино}-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 3J и Соединение 1F Соединением 225A в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,69 (с, 1H), 11,52-11,23 (м, 1H), 8,17 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,53-7,50 (м, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,10-6,97 (м, 4H), 6,67 (д, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,18 (д, 1H), 4,60 (дд, 4H), 4,20 (с, 1H), 3,11-2,63 (м, 12H), 2,19 (д, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,58 (с, 1H), 1,40 (д, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 226

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 226A

4-(4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофениламино)пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат

К раствору Соединения 82 (800 мг) и 4-аминопиперидин-1-трет-бутилкарбоксилата (203 мг) в диоксане (10 мл) добавляли основание Ханига (1 мл). Смесь перемешивали при 120°C в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали водой, солевым раствором и высушивали над Na₂SO₄. После фильтрации и упаривания растворителя, остаток загружали на картридж с силикагелем и элюировали 3%-ным метанолом в дихлорметане, получая целевое соединение.

Соединение 226B

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-(пиперидин-4-иламино)фенилсульфонил)бензамид

К раствору Соединения 226A (902 мг) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь концентрировали под вакуумом и совместно концентрировали дважды с дихлорметаном, получая сырой продукт, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Соединение 226C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

К раствору Соединения 226B (79 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) и уксусной кислоте (1 мл) добавляли ацетон (54 мг) и МР-цианоборгидрид (150 мг, 2,25 ммоль/г). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали, и остаток загружали на картридж с силикагелем и элюировали 5-10% 7н. NH₃ в метаноле в дихлорметане, получая целевое соединение.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 12,09 (с, 1H), 8,34 (м, 1H), 7,93 (м, 2H), 7,66 (м, 4H), 7,35 (д, 2H), 7,06 (д, 2H), 6,89 (м, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,59 (дд, 1H), 6,50 (д, 1H), 3,11 (м, 6H), 2,73 (м, 4H), 2,26 (м, 9H), 1,97 (с, 3H), 1,40 (т, 2H), 1,23 (с, 8H), 0,94 (с, 6H).

Соединение 227

N-({4-[(1-трет-бутилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 227A

1-трет-бутилпиперидин-4-амин

К раствору 1-трет-бутилпиперидин-4-она (5,0 г) в метаноле (100 мл) и воде (10 мл) добавляли формиат аммония (20,3 г) и 0,5 г Pd/C (10%). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали под вакуумом, и остаток разбавляли этилацетатом (500 мл) и промывали водой и солевым раствором. После высушивания над Na₂SO₄ и фильтрации, растворитель выпаривали под вакуумом, получая целевое соединение.

Соединение 227B

4-(1-трет-бутилпиперидин-4-иламино)-3-нитробензолсульфонамид

К смеси 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида (2,2 г) и Соединения 227A (1,56 г) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли основание Ханига (6 мл). Смесь перемешивали в течение 3 дней. Смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и водой (100 мл) и перемешивали, пока твердое вещество не перешло в раствор. Слои разделяли, и органическую фазу промывали водой и солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄ и фильтровали. Объединенные водные слои снова экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические фазы высушивали над Na₂SO₄. После фильтрации растворитель выпаривали, получая целевое соединение.

Соединение 227C

N-({4-[(1-трет-бутилпиперидин-4-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 3J и Соединение 1F Соединением 227B в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,51 (с, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,04 (м, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,72 (м, 1H), 7,56 (дд, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,34 (м, 3H), 7,05 (д, 2H), 6,93 (дд, 1H), 6,62 (дд, 1H), 6,28 (м, 1H), 3,04 (м, 6H), 2,73 (с, 3H), 2,25 (м, 9H), 1,95 (с, 2H), 1,68 (м, 2H), 1,32 (м, 9H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 228

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 228A

3-((2-нитро-4-сульфамоилфениламино)метил)пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат

Целевое соединение получали, заменяя (тетрагидропиран-4-ил)метиламин 3-(аминометил)пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилатом в процедуре для Соединения 1F.

Соединение 228B

3-нитро-4-(пиперидин-3-илметиламино)бензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 113A Соединением 228A в процедуре для Соединения 134A.

Соединение 228C

4-((1-(2-метоксиэтил)пиперидин-3-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 134A Соединением 228B и метилйодид 2-метоксиэтилбромидом в процедуре для Соединения 134B.

Соединение 228D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(2-метоксиэтил)пиперидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 130C Соединением 228C в процедуре для Соединения 130D.

¹H ЯМР (500 MГц, пиридин-d₅, 90°C) δ 12,40 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,20 (м, 2H), 7,95 (ушир.с, 1H), 7,80 (с, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 7,05 (с, 1H), 6,75 (д, 1H), 6,59 (с, 1H), 6,47 (с, 1H), 3,65-3,50 (м, 5H), 3,20 (с, 3H), 3,04 (м, 5H), 2,81 (с, 3H), 2,74 (м, 1H), 2,24 (м, 7H), 2,06 (с, 2H), 2,00 (с, 2H), 1,75 (м, 1H), 1,57 (м, 2H), 1,42 (т, 2H), 1,15 (м, 1H), 0,95 (с, 6H).

Соединение 229

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(цианометил)пиперидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 229A

4-((1-(цианометил)пиперидин-3-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 134A Соединением 228B и метилйодид 2-бромацетонитрилом в процедуре для Соединения 134B.

Соединение 229B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(цианометил)пиперидин-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 130C Соединением 229A в процедуре для Соединения 130D.

¹H ЯМР (500 MГц, пиридин-d₅) δ 13,06 (с, 1H), 9,03 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,30 (д, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,68 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,08 (м, 3H), 6,99 (д, 1H), 6,75 (д, 1H), 6,51 (м, 2H), 3,78 (м, 2H), 3,43 (д, 1H), 3,13 (м, 1H), 3,04 (м, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,71-2,65 (м, 3H), 2,52 (м, 1H), 2,25 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,84 (м, 1H), 1,68 (м, 1H), 1,50 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,07-0,99 (м, 1H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 230

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 230A

4-((4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

К раствору (4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метанола (0,315 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,342 г). После перемешивания в течение 15 минут, 4-фтор-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид (0,658 г) добавляли в форме раствора в тетрагидрофуране (2 мл) с последующим добавлением дополнительного количества тетрагидрофурана (5 мл). После перемешивания в течение 1 часа, реакционную смесь выливали в дихлорметан (50 мл) и воду (25 мл), и водный слой доводили до рН 8. Органический слой высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученное масло хроматографировали на силикагеле (Reveleris 40 г) с элюированием с градиентом от 1,0% до 10% 7н. NH₃ в метаноле/дихлорметане в течение 20 минут, затем поддерживая 10% 7н. NH₃ в метаноле/дихлорметане в течение 5 минут (поток=30 мл/мин), получая целевое соединение.

Соединение 230B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 3J и Соединение 1F Соединением 230A в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,63-11,57 (м, 1H), 8,40-8,36 (м, 1H), 8,28-8,17 (м, 1H), 7,97 (с, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,50-7,32 (м, 5H), 7,05 (д, 1H), 7,05 (д, 1H), 6,68-6,61 (м, 1H), 6,35 (с, 1H), 6,22 (с, 1H), 4,55-4,40 (м, 2H), 3,06 (с, 8H), 2,79 (с, 4H), 2,06 (д, 13H), 1,39 (с, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 231

N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]амино}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 231A

(R)-5-хлор-6-(1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-иламино)пиридин-3-сульфонамид

К Соединению 207A (0,051 г) и Соединению 40A (0,049 г) в диоксане (5 мл) добавляли диизопропилэтиламин (0,131 мл), и реакционную смесь нагревали до 75°C в течение 1 часа, затем при 85°C в течение 2 дней. Реакционную смесь концентрировали, загружали на силикагель (Reveleris 12 г) и элюировали с градиентом от 0,75% до 7,5% метанола/дихлорметан, получая целевое соединение.

Соединение 231B

N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]амино}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 3J и Соединение 1F Соединением 231A в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,71 (с, 1H), 11,44-11,11 (м, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,61 (д, 1H), 7,52 (дд, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,19 (с, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (д, 1H), 6,42 (дд, 1H), 6,16 (с, 1H), 4,77-4,39 (м, 5H), 3,19-2,63 (м, 11H), 2,19 (с, 7H), 1,91 (д, 3H), 1,38 (с, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 232

4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат

Соединение 232A

4-нитрозoпиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат

В круглодонной колбе на 500 мл 6н. водный раствор HCl (30 мл) охлаждали до -10°C и добавляли пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат (10 г). Медленно добавляли нитрит натрия (4,5 г), растворенный в 35 мл воды. NaOH (10 г в воде на 20 мл) использовали, чтобы нейтрализовать раствор. Дихлорметан (3×50 мл) использовали, чтобы экстрагировать продукт. После высушивания над Na₂SO₄ и фильтрации, раствор концентрировали. Сырой продукт добавляли на колонку с силикагелем (Analogix, SF65-400g) и очищали, элюируя смесью 0-30% этилацетата в гексане.

Соединение 232B

4-аминопиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат

В круглодонную колбу на 100 мл добавляли Соединение 232A (0,15 г) и цинк (1 г) в воде/метаноле (1:1, 10 мл), получая суспензию. Смесь охлаждали до 0°C. Медленно добавляли 12н. водный раствор HCl (2 мл), и смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. 2н. водный раствор NaOH использовали для подщелачивания смеси до основного рН. Смесь фильтровали и экстрагировали простым эфиром (3×30 мл). После высушивания над Na₂SO₄, фильтрации и концентрации, сырой продукт добавляли на колонку с силикагелем (Analogix, SF15-12g) и очищали, элюируя смесью 0-25% этилацетата в гексане.

Соединение 232C

4-(2-нитро-4-сульфамоилфениламино)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат

Целевое соединение получали, заменяя 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламин Соединением 232B в процедуре для Соединения 1F.

Соединение 232D

4-[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 3J и Соединение 1F Соединением 232C в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,47 (ушир.с, 1H), 8,86 (с, 1H), 8,34 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,59 (м, 2H), 7,36 (м, 4H), 7,23 (м, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,61 (дд, 1H), 6,27 (м, 2H), 2,99 (м, 5H), 2,76 (м, 6H), 2,19 (м, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,41 (м, 11H), 1,24 (м, 4H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 233

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-(пентафтор-лямбда~6~-сульфанил)-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 233A

Пентафторид 2-(5-бром-2-нитрофенил)серы

К раствору пентафторида 3-бромфенилсеры (2,18 г) в концентрированной H₂SO₄ (5 мл) добавляли KNO₃ (780 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли простым диэтиловым эфиром (100 мл) и промывали водой и солевым раствором. После высушивания над Na₂SO₄ и фильтрации, растворитель выпаривали под вакуумом, получая целевое соединение.

Соединение 233B

пентафторид 2-(5-бром-2-аминофенил)серы

Соединение 233A (6,4 г) и тетрагидрофуран (300 мл) добавляли к Ra-Ni, (12,80 г) в толстостенный сосуд для реакций под давлением на 50 мл, и смесь перемешивали в течение 2 часов при 30 psi и комнатной температуре. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану, и фильтрат концентрировали под вакуумом, получая целевое соединение.

Соединение 233C

4-бром-2-пентафторсульфанил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)анилин

К раствору Соединения 233B (4,4 г) в метаноле (50 мл) добавляли тетрагидро-2H-пиран-4-карбальдегид (1,68 г) и декаборан (1,1 г). Смесь перемешивали и проверяли тонкослойной хроматографией. К смеси при перемешивании добавляли дополнительное количество тетрагидро-2H-пиран-4-карбальдегида (500 мг), чтобы привести реакцию к завершению. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и добавляли этилацетат (500 мл) и солевым раствором (200 мл). Органическую фазу высушивали над Na₂SO₄. Фильтрация и выпаривание растворителя и флэш-хроматография (20% этилацетат в гексане) давали целевое соединение.

Соединение 233D

4-тиоацетокси-2-пентафторсульфанил-N-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)анилин

К раствору Соединения 233C (456 мг) и этантиоата калия (197 мг) в диоксане (4 мл) добавляли трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (27 мг) и Xantphos (33 мг), затем N,N-диизопропилэтиламин (0,5 мл). Смесь очищали аргоном, закупоривали и перемешивали под микроволновым облучением в течение 60 минут при 120°C. Смесь растворяли в этилацетате (300 мл) и воде (100 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором и высушивали над Na₂SO₄. Фильтрация и выпаривание растворителя с последующей флэш-хроматографией (20% этилацетат в гексане) обеспечивали целевое соединение.

Соединение 233E

3-пентафторсульфанил-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенилсульфонамид

N-хлорсукцинимид (527 мг) добавляли к смеси 2н. водного раствора HCl (1,5 мл) и ацетонитрила (12 мл) и затем охлаждали до 0°C. Раствор Соединения 233D (386 мг) в ацетонитриле (3 мл) добавляли к смеси, которую затем перемешивали при 0°C в течение 2 часов и затем разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали солевым раствором и высушивали над Na₂SO₄. После фильтрации и выпаривания растворителя, остаток растворяли в изопропиловом спирте (20 мл) и охлаждали до 0°C при перемешивании. Затем к смеси добавляли гидроксид аммония (конц. 10 мл). После перемешивания в течение 2 часов, смесь концентрировали под вакуумом, и остаток добавляли к этилацетату (400 мл) и воде (150 мл). Органический слой промывали солевым раствором и высушивали над Na₂SO₄. После фильтрации и выпаривания растворителя остаток очищали на колонке для флэш-хроматографии (20% этилацетат в дихлорметане), получая целевое соединение.

Соединение 233F

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-(пентафтор-лямбда~6~-сульфанил)-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 3J и Соединение 1F Соединением 233E в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,71 (с, 1H), 11,33 (м, 1H), 8,12 (м, 2H), 7,72 (д, 1H), 7,54 (м, 3H), 7,33 (м, 2H), 7,02 (м, 3H), 6,67 (м, 2H), 6,42 (м, 1H), 6,16 (д, 1H), 3,82 (м, 2H), 3,21 (м, 4H), 3,05 (м, 4H), 2,73 (с, 2H), 2,21 (м, 8H), 1,97 (м, 3H), 1,29 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 234

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 234A

4-винилтетрагидро-2H-пиран-4-ол

Дигидро-2H-пиран-4(3H)-он (8,01 г) в безводном простом диэтиловом эфире (50 мл) обрабатывали 1,0 М винилмагний бромида (104 мл) в течение 20 минут при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NH₄Cl, и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали дополнительным количеством простого диэтилового эфира три раза. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя 20% этилацетат в гексанах, получая целевое соединение.

Соединение 234B

4-метокси-4-винилтетрагидро-2H-пиран

К раствору Соединения 234A (9,4 г) в тетрагидрофуране (150 мл) добавляли частями 60% гидрид натрия (5,28 г) при 0°C. После завершения добавления раствор нагревали с обратным холодильником в течение трех часов. После охлаждения к этой суспензии медленно добавляли диметилсульфат (8,41 мл). Раствор нагревали с обратным холодильником в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры и гидролизовали холодным насыщенным водным раствором NH₄Cl. После экстракции простым диэтиловым эфиром несколько раз, объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке на силикагеле, используя смесь 1-10% этилацетата в гексанах, получая целевое соединение.

Соединение 234C

4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-карбальдегид

Соединение 234B (4,3 г) в тетрагидрофуране (200 мл) и вода (67 мл) обрабатывали 4%-ной четырехокисью осмия в воде (9,24 мл). К этому раствору порциями добавляли йоднокислый калий (13,91 г) более чем 2 часа. Раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли воду к смеси, сопровождаемой повторными экстракциями простым диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя смесь 5-20% этилацетата в гексанах, получая целевое соединение.

Соединение 234D

(4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол

Соединение 234C (1,8 г) в 2-пропаноле (28 мл) и воде (7 мл) охлаждали до 0ºC. К этому раствору добавляли боргидрид натрия (0,709 г). Раствор перемешивали и давали нагреться до комнатной температуры за 3 часа. Реакционную смесь гасили ацетоном и перемешивали в течение еще 1 часа. Прозрачную жидкость отделяли от твердого вещества декантацией. Дополнительное количество этилацетата использовали для промывки твердого вещества, и смесь декантировали. Объединенные органические растворы концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеля с элюированием смесью 1:1 этилацетат:гексан, получая целевое соединение.

Соединение 234E

4-((4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол Соединением 234D в процедуре для Соединения 24A.

Соединение 234F

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 234E в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,68 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,04-8,07 (м, 2H), 7,50-7,53 (м, 3H), 7,45 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,21 (с, 2H), 3,65-3,67 (м, 2H), 3,53-3,56 (м, 2H), 3,19 (с, 3H), 3,10 (с, 4H), 2,86 (с, 2H), 2,30 (с, 4H), 2,15 (с, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,61-1,74 (м, 4H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 235

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]окси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 235A

(R)-3-(2-нитро-4-сульфамоилфенокси)пирролидин-1-трет-бутилкарбоксилат

Целевое соединение получали, заменяя (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол (R)-3-гидроксипирролидин-1-трет-бутилкарбоксилатом в процедуре для Соединения 24A.

Соединение 235B

(R)-3-(4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофенокси)пирролидин-1-трет-бутилкарбоксилат

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 3J и Соединение 1F Соединением 235A в процедуре для Соединения 1G.

Соединение 235C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]окси}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

К раствору Соединения 235B (0,230 г) в дихлорметане (3 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,377 мл). После перемешивания в течение 4 часов, реакционную смесь концентрировали, затем растворяли в дихлорметане (3 мл) и обрабатывали 1,3-дифторпропан-2-оном (0,028 г), затем триацетоксиборгидридом натрия (0,078 г). После перемешивания в течение 4 часов, реакционную смесь гасили добавлением насыщенного водного раствора NaHCO₃ и дихлорметана (5 мл). Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (250 мл) и добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ (100 мл). Органический слой отделяли, промывали солевым раствором (100 мл), высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Растирание с ацетонитрилом давало целевое соединение.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,67 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,03 (с, 2H), 7,52 (д, 3H), 7,35 (д, 3H), 7,04 (д, 2H), 6,75-6,60 (м, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,20 (с, 1H), 5,17-5,06 (м, 1H), 4,60 (д, 4H), 2,98 (д, 12H), 2,37-2,02 (м, 6H), 1,96 (с, 3H), 1,39 (с, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 236

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 236A

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-(пиперазин-1-иламино)фенилсульфонил)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1A Соединением 232D в процедуре для Соединения 1B.

Соединение 236B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат Соединением 236A и 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид оксетан-3-оном в процедуре для Соединения 1A.

¹H ЯМР (400 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,67 (ушир.с, 1H), 9,20 (с, 1H), 8,53 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,53 (м, 4H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,18 (д, 1H), 4,55 (т, 2H), 4,44 (т, 2H), 3,47 (м, 1H), 3,06 (м, 4H), 2,88 (м, 4H), 2,74 (м, 4H), 2,09 (м, 11H), 1,38 (т, 2H), 0,91 (с, 6H).

Соединение 237

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[4-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперазин-1-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат Соединением 236A и 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид дигидро-2H-пиран-4(3H)-оном в процедуре для Соединения 1A.

¹H ЯМР (400 MГц, пиридин-d₅) δ 13,05 (ушир.с, 1H), 9,27 (д, 1H), 9,23 (с, 1H), 8,44 (м, 2H), 8,12 (д, 1H), 7,68 (м, 3H), 7,44 (м, 2H), 7,06 (м, 2H), 6,75 (дд, 1H), 6,51 (м, 2H), 4,02 (м, 2H), 3,31 (м, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,91 (м, 5H), 2,76 (с, 2H), 2,38 (м, 2H), 2,26 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,65 (м, 2H), 1,39 (м, 7H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 238

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3R)-тетрагидрофуран-3-иламино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 238A

(R)-3-нитро-4-(тетрагидрофуран-3-иламино)бензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя дигидрохлорид 4-метилпиперазин-1-амина (R)-тетрагидрофуран-3-амином в процедуре для Соединения 6A.

Соединение 238B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(3R)-тетрагидрофуран-3-иламино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1F Соединением 238A и Соединение 1E Соединением 3J в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (400 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,59 (с, 1H), 8,47 (д, 1H), 8,19 (м, 2H), 7,97 (д, 1H), 7,74 (м, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,46 (т, 1H), 7,34 (м, 2H), 7,05 (м, 2H), 6,96 (д, 1H), 6,89 (д, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,33 (м, 1H), 6,22 (д, 1H), 4,31 (м, 1H), 3,92 (м, 1H), 3,87 (м, 1H), 3,76 (м, 1H), 3,69 (м, 1H), 3,04 (м, 4H), 2,73 (м, 2H), 2,33 (м, 1H), 2,18 (м, 6H), 1,95 (м, 2H), 1,88 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 239

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4,4-дифторциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 239A

(4,4-дифторциклогексил)метил-трет-бутилкарбамат

(4-Оксоциклогексил)метил-трет-бутилкарбамат (5 г) и трифторид диэтиламиносеры (7,45 г) перемешивали в дихлорметане (100 мл) в течение 24 часов. Смесь гасили буфером с рН 7 (100 мл) и вливали в простой эфир (400 мл). Полученный раствор отделяли, и органический слой промывали дважды водой и однократно солевым раствором и затем концентрировали, получая сырой продукт и фторолефиновый побочный продукт в отношении 3:2. Сырой материал забирали в тетрагидрофуране (70 мл) и воде (30 мл) и добавляли N-метилморфолин-N-оксид (1,75 г), и OsO₄ (2,5 вес.% раствор в трет-бутаноле), и смесь перемешивали в течение 24 часов. Затем добавляли Na₂S₂O₃ (10 г), и смесь перемешивали в течение 30 минут. Смесь затем разбавляли простым эфиром (300 мл), и полученный раствор отделяли и промывали дважды водой и однократно солевым раствором и концентрировали. Сырой продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 5-10% этилацетата в гексанах, получая целевое соединение.

Соединение 239B

(4,4-дифторциклогексил)метанамин

Раствор Соединения 239A (3 г) в дихлорметане (35 мл), трифторуксусной кислоте (15 мл) и триэтилсилане (1 мл) перемешивали в течение 2 часов. Раствор концентрировали, затем концентрировали из толуола и оставляли под высоким вакуумом в течение 24 часов. Полутвердое вещество забирали в простом эфире/гексане и фильтровали, получая целевое соединение в форме соли трифторуксусной кислоты.

Соединение 239C

4-((4,4-дифторциклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя (тетрагидропиран-4-ил)метиламин Соединением 239B в процедуре для Соединения 1F.

Соединение 239D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4,4-дифторциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 3J и Соединение 1F Соединением 239C в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 12,40 (с, 1H), 11,61 (ушир.с, 1H), 8,53 (м, 1H), 8,50 (д, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,73 (д, 1H), 7,49 (м, 2H), 7,32 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 7,00 (д, 1H), 6,65 (д, 1H), 6,32 (с, 1H), 6,21 (с, 1H), 3,37 (м, 4H), 3,06 (м, 4H), 2,73 (м, 2H), 2,18 (м, 4H), 1,97 (м, 4H), 1,81 (м, 4H), 1,38 (м, 2H), 1,20 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 240

N-({4-[(1-трет-бутилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 240A

4-(1-трет-бутилпиперидин-4-иламино)-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамид

К смеси 4-фтор-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамида (307 мг) и Соединения 227A (156 мг) в тетрагидрофуране (4 мл) добавляли основание Ханига (1 мл). Смесь перемешивали в течение 3 дней. Смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и водой (100 мл) и перемешивали, пока твердое вещество не перешло в раствор. Слои разделяли, и органическую фазу промывали водой, солевым раствором и высушивали над Na₂SO₄. После фильтрации объединенные водные слои экстрагировали снова этилацетатом, и объединенную органическую фазу высушивали над Na₂SO₄. После фильтрации растворитель выпаривали, получая целевое соединение.

Соединение 240B

N-({4-[(1-трет-бутилпиперидин-4-ил)амино]-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 3J и Соединение 1F Соединением 240A в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,53 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,94 (д, 1H), 7,86 (м, 1H), 7,55 (д, 2H), 7,44 (д, 1H), 7,33 (м, 3H), 7,05 (д, 2H), 6,92 (м, 1H), 6,62 (дд, 1H), 6,43 (м, 1H), 6,29 (д, 2H), 3,79 (м, 1H), 3,05 (м, 6H), 2,73 (с, 3H), 2,19 (м, 8H), 1,96 (с, 3H), 1,27 (м, 12H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 241

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-({[4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 241A

2-((4-сульфамоил-2-(трифторметилсульфонил)фениламино)метил)морфолин-4-трет-бутилкарбоксилат

Целевое соединение получали, заменяя (тетрагидропиран-4-ил)метиламин 2-(аминометил)морфолин-4-трет-бутилкарбоксилатом и 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид 4-фтор-3-(трифторметилсульфонил)бензолсульфонамидом в процедуре для Соединения 1F.

Соединение 241B

2-((4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-(трифторметилсульфонил)фениламино)метил)морфолин-4-трет-бутилкарбоксилат

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1F Соединением 241A и Соединение 1E Соединением 3J в процедуре для Соединения 1G.

Соединение 241C

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-(морфолин-2-илметиламино)-3-(трифторметилсульфонил)фенилсульфонил)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1A Соединением 241B в процедуре для Соединения 1B.

Соединение 241D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-({[4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-[(трифторметил)сульфонил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат Соединением 241C и 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид оксетан-3-оном в процедуре для Соединения 1A.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,69 (с, 1H), 8,15 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,92 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,51 (т, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,25 (м, 1H), 7,04 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,41 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,54 (т, 2H), 4,43 (м, 2H), 3,85 (м, 1H), 3,69 (м, 1H), 3,52 (м, 1H), 3,48 (м, 1H), 3,39 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,77 (ушир.с, 2H), 2,69 (д, 1H), 2,56 (д, 1H), 2,21 (ушир.с, 4H), 2,15 (т, 2H), 1,94 (м, 3H), 1,76 (т, 1H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 242

N-[(5-хлор-6-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 242A

5-хлор-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)пиридин-3-сульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид Соединением 40A в процедуре для Соединения 138D.

Соединение 242B

N-[(5-хлор-6-{[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 242A в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (500 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,71 (с, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,60 (д, 1H), 7,51-7,53 (м, 2H), 7,40 (с, 1H), 7,33-7,35 (м, 2H), 7,03-7,05 (м, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,42 (дд, 1H), 6,16 (д, 1H), 3,77 (д, 1H), 3,69-3,71 (м, 3H), 3,48-3,53 (м, 2H), 3,07 (с, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,14-2,20 (м, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,65-1,76 (м, 4H), 1,38 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 243

N-({5-хлор-6-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 243A

5-хлор-6-(1-циклопропилпиперидин-4-иламино)пиридин-3-сульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя 4-хлор-3-нитробензолсульфонамид Соединением 40A, дигидрохлорид 4-метилпиперазин-1-амина 1-циклопропилпиперидин-4-амином и N¹,N¹,N²,N²-тетраметилэтан-1,2-диамин основанием Ханига в процедуре для Соединения 6A.

Соединение 243B

N-({5-хлор-6-[(1-циклопропилпиперидин-4-ил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 243A в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (400 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,67 (с, 1H), 8,40 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,50 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,03 (д, 2H), 6,97 (ушир.д, 1H), 6,66 (дд, 1H), 6,40 (м, 1H), 6,16 (д, 1H), 4,04 (м, 1H), 3,03 (ушир.м, 6H), 2,73 (с, 2H), 2,42 (ушир.м, 2H), 2,18 (ушир.м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,80 (м, 3H), 1,62 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,91 (с, 6H), 0,47 (м, 2H), 0,40 (ушир.м, 2H).

Соединение 244

N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-(цианометил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 244A

(S)-2-((3-хлор-5-сульфамоилпиридин-2-илокси)метил)морфолин-4-трет-бутилкарбоксилат

Целевое соединение получали, заменяя тетрагидро-2H-пиран-4-ил-метанол (S)-2-(гидроксиметил)-морфолин-4-трет-бутилкарбоксилатом и 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид Соединением 40A в процедуре для Соединения 24A.

Соединение 244B

(S)-5-хлор-6-(морфолин-2-илметокси)пиридин-3-сульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 113A Соединением 244A в процедуре для Соединения 134A.

Соединение 244C

(S)-5-хлор-6-((4-(цианометил)морфолин-2-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 134A Соединением 244B и метилйодид 2-бромацетонитрилом в процедуре для Соединения 134B.

Соединение 244D

N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-(цианометил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 130C Соединением 244C в процедуре для Соединения 130D.

¹H ЯМР (500 MГц, пиридин-d₅) δ 12,99 (с, 1H), 9,09 (д, 1H), 8,70 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,75 (дд, 1H), 6,53 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 4,55 (дд, 1H), 4,43 (дд, 1H), 4,05 (м, 1H), 3,85 (д, 1H), 3,76 (с, 2H), 3,63 (дт, 1H), 3,06 (м, 4H), 2,91 (д, 1H), 2,77 (с, 2H), 2,58 (д, 1H), 2,51-2,44 (м, 2H), 2,26 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

Соединение 245

N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 245A

(S)-5-хлор-6-((4-(2-(диметиламино)ацетил)морфолин-2-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 134A Соединением 244B и метилйодид гидрохлоридом 2-(диметиламино)ацетилхлорида в процедуре для Соединения 134B.

Соединение 245B

N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 130C Соединением 245A в процедуре для Соединения 130D.

¹H ЯМР (500 MГц, пиридин-d₅) δ 13,00 (с, 1H), 9,09 (д, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,11 (т, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,76 (с, 1H), 6,54 (с, 1H), 6,49 (с, 1H), 4,85-4,46 (м, 3H), 4,45-3,87 (м, 3H), 3,50 (м, 1H), 3,37 (дд, 1H), 3,21 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,86 (т, 1H), 2,77 (с, 2H), 2,27 (м, 8H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

Соединение 246

N-[(5-хлор-6-{[(2R)-4-(цианометил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 246A

(R)-2-((3-хлор-5-сульфамоилпиридин-2-илокси)метил)морфолин-4-трет-бутилкарбоксилат

Целевое соединение получали, заменяя тетрагидро-2H-пиран-4-ил-метанол (R)-2-(гидроксиметил)-морфолин-4-трет-бутилкарбоксилатом и 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид Соединением 40A в процедуре для Соединения 24A.

Соединение 246B

(R)-5-хлор-6-(морфолин-2-илметокси)пиридин-3-сульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 113A Соединением 246A в процедуре для Соединения 134A.

Соединение 246C

(R)-5-хлор-6-((4-(цианометил)морфолин-2-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 134A Соединением 246B и метилйодид 2-бромацетонитрилом в процедуре для Соединения 134B.

Соединение 246D

N-[(5-хлор-6-{[(2R)-4-(цианометил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 130C Соединением 246C в процедуре для Соединения 130D.

¹H ЯМР (500 MГц, пиридин-d₅) δ 12,99 (с, 1H), 9,09 (д, 1H), 8,70 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,75 (дд, 1H), 6,53 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 4,55 (дд, 1H), 4,43 (дд, 1H), 4,05 (м, 1H), 3,85 (д, 1H), 3,76 (с, 2H), 3,63 (дт, 1H), 3,06 (м, 4H), 2,91 (д, 1H), 2,77 (с, 2H), 2,58 (д, 1H), 2,51-2,44 (м, 2H), 2,26 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

Соединение 247

N-[(5-хлор-6-{[(2R)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 247A

(R)-5-хлор-6-((4-(2-(диметиламино)ацетил)морфолин-2-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 134A Соединением 246B и метилйодид гидрохлоридом 2-(диметиламино)ацетилхлорида в процедуре для Соединения 134B.

Соединение 247B

N-[(5-хлор-6-{[(2R)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 130C Соединением 247A в процедуре для Соединения 130D.

¹H ЯМР (500 MГц, пиридин-d₅) δ 13,00 (с, 1H), 9,09 (д, 1H), 8,69 (с, 1H), 8,42 (с, 1H), 8,11 (т, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,76 (с, 1H), 6,54 (с, 1H), 6,49 (с, 1H), 4,85-4,46 (м, 3H), 4,45-3,87 (м, 3H), 3,50 (м, 1H), 3,37 (дд, 1H), 3,21 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,86 (т, 1H), 2,77 (с, 2H), 2,27 (м, 8H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

Соединение 248

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-фтор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 248A

5-бром-3-фтор-2-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин

Целевое соединение получали, заменяя 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид 5-бром-2,3-дифторпиридином и (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол Соединением 37C в процедуре для Соединения 24A.

Соединение 248B

5-фтор-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-ил-трет-бутилкарбамат

Соединение 248A (0,308 г), трет-бутилкарбамат (0,141 г), ацетат палладия(II) (0,011 г), Xantphos (0,043 г) и карбонат цезия (0,489 г) объединяли с диоксаном (5,0 мл) в ампуле на 20 мл, оборудованной магнитной мешалкой. Ампулу промывали азотом, закупоривали и перемешивали при 100°C в течение ночи. Добавляли дополнительное количество ацетата палладия(II) (0,011 г), Xantphos (0,043 г) и трет-бутилкарбамата (0,141 г), и нагревание продолжали при 100°C в течение 8 часов. Охлажденную реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором, высушивали (MgSO₄), фильтровали и концентрировали. Концентрат хроматографировали на силикагеле с использованием 7-25% этилацетата в гексанах в качестве элюента.

Соединение 248C

5-фтор-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонилхлорид

При охлаждении льдом, тионилхлорид (1,563 мл) добавляли по каплям за 20 минут к воде (9 мл). Смесь перемешивали в течение 12 часов, получая SO₂-содержащий раствор. Отдельно Соединение 248B (0,295 г) добавляли при 0ºC к смеси 1,4-диоксана (3,2 мл) и концентрированной HCl (8 мл). После перемешивания в течение 15 минут, добавляли по каплям раствор нитрита натрия (0,065 г) в воде (2 мл), и перемешивание продолжали при 0ºC в течение 3 часов. Хлорид меди(I) (0,042 г) и затем свежеполученный раствор диазотированного материала добавляли последовательно к предварительно полученному SO₂-содержащему раствору. Полученный раствор перемешивали в течение 30 минут и затем экстрагировали этилацетатом (2×125 мл). Объединенные экстракты высушивали (MgSO₄), фильтровали и концентрировали. Концентрат хроматографировали на силикагеле с 5% этилацетатом в гексанах в качестве элюента.

Соединение 248D

5-фтор-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Соединение 248C (0,08 г) в изопропаноле (2 мл) при 0°C обрабатывали гидроксидом аммония (1,697 мл), перемешивали в течение ночи и затем концентрировали досуха. Полученное твердое вещество суспендировали в воде, фильтровали, промывали водой и высушивали под высоким вакуумом, получая целевое соединение.

Соединение 248E

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-фтор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 248D в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (500 MГц, пиридин-d₅) δ 13,05 (с, 1H), 9,03 (д, 1H), 8,44 (дд, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,67 (м, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,44 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 6,77 (дд, 1H), 6,53 (д, 1H), 6,49 (дд, 1H), 4,55 (д, 2H), 3,80 (м, 4H), 3,08 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,88 (м, 4H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

Соединение 250

N-({5-хлор-6-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 250A

5-хлор-6-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол (3-метилоксетан-3-ил)метанолом и 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид Соединением 40A в процедуре для Соединения 24A.

Соединение 250B

N-({5-хлор-6-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 250A в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (500 MГц, пиридин-d₅) δ 13,05 (с, 1H), 9,22 (д, 1H), 8,51 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,66 (т, 2H), 7,43-7,46 (м, 2H), 7,04-7,09 (м, 2H), 6,75 (дд, 1H), 6,45-6,54 (м, 2H), 4,47 (с, 2H), 3,81-3,84 (м, 2H), 3,74 (д, 2H), 3,03-3,11 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,10-2,17 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,16 (с, 3H), 0,94 (с, 6H)

Соединение 251

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 251A

5-бром-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол (4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанолом и 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид 5-бром-6-хлорпиридин-3-сульфонамидом в процедуре для Соединения 24A.

Соединение 251B

6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

К суспензии 5-бром-6-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамида (200 мг) и циклогексена (0,549 мл) в этилацетате (10 мл) добавляли 10% палладий на углероде (57,6 мг). Суспензию перемешивали в течение 60 минут при 120°C. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Продукт очищали флэш-хроматографией с обращенной фазой (C18, 150 г, 10%-100% ацетонитрил/H₂O/0,1% трифторуксусной кислоты).

Соединение 251C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 251B в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (500 MГц, пиридин-d₅) δ 13,06 (с, 1H), 9,29 (д, 1H), 8,50 (дд, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,66-7,70 (м, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,84 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,49 (дд, 1H), 4,50 (д, 2H), 3,81-3,89 (м, 2H), 3,70-3,81 (м, 2H), 3,02-3,12 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,10-2,18 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,77-1,94 (м, 4H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

Соединение 252

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(1,3-дифторпропан-2-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 252A

(4-(1,3-дифторпропан-2-ил)морфолин-2-ил)метил-трет-бутилкарбамат

Целевое соединение получали, заменяя 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид 1,3-дифторпропан-2-оном и пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат морфолин-2-илметил-трет-бутилкарбаматом в процедуре для Соединения 1A.

Соединение 252B

(4-(1,3-дифторпропан-2-ил)морфолин-2-ил)метанамин

Раствор Соединения 252A (538 мг) в диоксане (4 мл) обрабатывали 4,0M HCl в растворе в диоксане (1,8 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом и использовали без дальнейшей очистки.

Соединение 252C

4-((4-(1,3-дифторпропан-2-ил)морфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя (тетрагидропиран-4-ил)метиламин Соединением 252B в процедуре для Соединения 1F.

Соединение 252D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(1,3-дифторпропан-2-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1F Соединением 252C и Соединение 1E Соединением 3J в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,64 (с, 1H), 8,59 (т, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,51 (м, 3H), 7,33 (д, 2H), 7,07 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,69 (т, 2H), 4,57 (т, 2H), 3,85 (м, 1H), 3,70 (м, 1H), 3,52 (м, 2H), 3,41 (м, 2H), 3,07 (ушир.с, 4H), 2,91 (д, 1H), 2,74 (м, 3H), 2,59 (м, 1H), 2,43 (м, 1H), 2,20 (м, 4H), 2,15 (м, 2H), 1,95 (ушир.с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 253

N-[(5-хлор-6-{[1-(цианометил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 253A

4-((3-хлор-5-сульфамоилпиридин-2-илокси)метил)пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат

Целевое соединение получали, заменяя тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол 4-(гидроксиметил)пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилатом и 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид Соединением 40A в процедуре для Соединения 24A.

Соединение 253B

5-хлор-6-(пиперидин-4-илметокси)пиридин-3-сульфонамид дитрифторуксусной кислоты

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 39A Соединением 253A в процедуре для Соединения 39B.

Соединение 253C

5-хлор-6-((1-(цианометил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Соединение 253B (0,061 г), 2-хлорацетонитрил (0,017 г), карбонат натрия (0,025 г) и N,N-диметилформамид (1 мл) объединяли в ампуле на 4 мл и нагревали при 60ºC в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором, высушивали (MgSO₄), фильтровали и концентрировали. Концентрат хроматографировали на силикагеле с использованием 2-10% метанола в CH₂Cl₂ в качестве элюента.

Соединение 253D

N-[(5-хлор-6-{[1-(цианометил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 3J и Соединение 1F Соединением 253C в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (400 MГц, пиридин-d₅) δ 13,04 (с, 1H), 9,14 (д, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,66 (т, 2H), 7,44 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 6,74 (дд, 1H), 6,50 (м, 2H), 4,18 (д, 2H), 3,64 (с, 2H), 3,05 (с, 4H), 2,77 (м, 4H), 2,24 (м, 4H), 2,13 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,69 (м, 3H), 1,41 (м, 4H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 254

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 254A

(R)-3-(2-нитро-4-сульфамоилфениламино)пирролидин-1-трет-бутилкарбоксилат

Целевое соединение получали, заменяя 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламин (R)-3-аминопирролидин-1-трет-бутилкарбоксилатом в процедуре для Соединения 1F.

Соединение 254B

(R)-3-нитро-4-(пирролидин-3-иламино)бензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 113A Соединением 254A в процедуре для Соединения 134A.

Соединение 254C

(R)-4-(1-(2-(2-метоксиэтокси)этил)пирролидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид

К раствору (R)-3-нитро-4-(пирролидин-3-иламино)бензолсульфонамида (440 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли карбонат натрия (132 мг) и 1-бром-2-(2-метоксиэтокси)этан (0,155 мл). Реакционную смесь нагревали при 60ºC в течение 18 часов и после обработки водой, сырой продукт очищали на силикагеле в градиенте 2,5-10% метанола в метиленхлориде, получая целевое соединение.

Соединение 254D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({(3R)-1-[2-(2-метоксиэтокси)этил]пирролидин-3-ил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил-окси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 130C Соединением 254C в процедуре для Соединения 130D.

¹H ЯМР (500 MГц, пиридин-d₅) δ 12,96 (м, 1H), 9,25 (м, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,34 (дд, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,66 (т, 1H) 7,64 (д, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,82 (д, 1H), 6,76 (дд, 1H), 6,55 (м, 1H), 6,47 (м, 1H), 5,26 (ушир.с, 1H), 4,02 (м, 1H), 3,63 (м, 4H), 3,53 (м, 2H), 3,28 (с, 3H), 3,07 (м, 4H), 2,89-2,81 (м, 2H), 2,78 (с, 2H), 2,75-2,66 (м, 3H), 2,37 (м, 1H), 2,26 (м, 2H), 2,24-2,18 (м, 1H), 2,15 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,65 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

Соединение 255

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-диметилглицил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 255A

(R)-4-(1-(2-(диметиламино)ацетил)пирролидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя 1-бром-2-(2-метоксиэтокси)этан 2-(диметиламино)ацетилхлоридом, соляной кислотой в процедуре для Соединения 254C, кроме того, что реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 часов.

Соединение 255B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(N,N-диметилглицил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 130C Соединением 255A в процедуре для Соединения 130D.

¹H ЯМР (500 MГц, пиридин-d₅) δ 13,01 (д, 1H), 9,26 (м, 1H), 8,46-8,33 (м, 3H), 8,14 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 7,01-6,89 (м, 1H), 6,76 (дд, 1H), 6,55 (м, 1H), 6,48 (м, 1H), 5,32 (ушир.с, 1H), 4,27-4,14 (м, 1H), 4,05-3,95 (м, 1H), 3,82-3,62 (м, 3H), 3,27-3,15 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,34 (2, 3H), 2,32 (с, 3H), 2,30-2,20 (м, 3H), 2,15 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,87-1,81 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

Соединение 256

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[1-(оксетан-3-ил)азетидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 256A

3-(2-нитро-4-сульфамоилфениламино)азетидин-1-трет-бутилкарбоксилат

Целевое соединение получали, заменяя 4-метилпиперазин-1-амин дигидрохлорид 3-аминоазетидин-1-трет-бутилкарбоксилатом в процедуре для Соединения 6A.

Соединение 256B

4-(азетидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя (S)-1-трет-бутил-2-метил-4,4-дифторпирролидин-1,2-дикарбоксилат Соединением 256A в процедуре для Соединения 168A.

Соединение 256C

3-нитро-4-(1-(оксетан-3-ил)азетидин-3-иламино)бензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат Соединением 256B и 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид 3-оксетаноном в процедуре для Соединения 1A.

Соединение 256D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[1-(оксетан-3-ил)азетидин-3-ил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 256C в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (500 MГц, пиридин-d₅) δ 13,04 (с, 1H), 9,27 (д, 1H), 8,62 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,35 (дд, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,67 (м, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,44 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 6,76 (дд, 1H), 6,67 (д, 1H), 6,55 (д, 1H), 6,48 (дд, 1H), 4,66 (т, 2H), 4,58 (м, 2H), 4,23 (м, 1H), 3,71 (м, 3H), 3,12 (дд, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,14 (т, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

Соединение 257

N-[(5-хлор-6-{[1-(цианометил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 257A

4-((3-хлор-5-сульфамоилпиридин-2-илокси)метил)-4-фторпиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат

Целевое соединение получали, заменяя (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол Соединением 126A и 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид Соединением 40A в процедуре для Соединения 24A.

Соединение 257B

5-хлор-6-((4-фторпиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид дитрифторуксусной кислоты

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 39A Соединением 257A в процедуре для Соединения 39B.

Соединение 257C

5-хлор-6-((1-(цианометил)-4-фторпиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Соединение 257B (0,166 г) в ацетонитриле (3 мл) обрабатывали 2-хлорацетонитрилом (0,027 г) и карбонатом натрия (0,064 г), нагревали при 60°C в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры и хроматографировали на силикагеле с от 0 до 3% метанола в CH₂Cl₂ в качестве элюента. Полученное твердое вещество суспендировали в воде, фильтровали, промывали водной и простым диэтиловым эфиром и высушивали в вакуумном сушильном шкафу при 80°C.

Соединение 257D

N-[(5-хлор-6-{[1-(цианометил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 3J и Соединение 1F Соединением 257C в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (400 MГц, пиридин-d₅) δ 13,05 (с, 1H), 9,12 (д, 1H), 8,72 (д, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 6,75 (дд, 1H), 6,50 (м, 2H), 4,49 (д, 2H), 3,72 (с, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,73 (м, 4H), 2,26 (т, 2H), 2,13 (м, 4H), 2,07 (м, 2H), 1,90 (м, 4H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 258

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 258A

(S)-2-(тозилоксиметил)морфолин-4-трет-бутилкарбоксилат

К раствору (S)-2-(гидроксиметил)морфолин-4-трет-бутилкарбоксилата (1 г) в дихлорметане (50 мл) добавляли триэтиламин (1,604 мл) и 4-метилбензол-1-сульфонилхлорид (1,097 г). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение 72 часов. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом (50 мл) и солевым раствором (100 мл). Слой солевого раствора экстрагировали метиленхлоридом (75 мл). Объединенные органические фракции высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой материал очищали на колонке с силикагелем с элюированием с градиентом 15-65% этилацетата в гексане, получая целевое соединение.

Соединение 258B

(S)-2-(азидометил)морфолин-4-трет-бутилкарбоксилат

Раствор Соединения 258A (1,66 г) и азида натрия (0,581 г) в безводном N,N-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при 90ºC в течение 4 часов. Смесь охлаждали и концентрировали досуха. Остаток забирали в 5%-ном водном растворе карбоната натрия и экстрагировали метиленхлоридом. Органический раствор высушивали (MgSO₄), фильтровали и концентрировали, получая твердое вещество.

Соединение 258C

(R)-2-(аминометил)морфолин-4-трет-бутилкарбоксилат

Это соединение получали гидрированием Соединения 258B под 60 psi водорода на 10%-ном палладии на углероде в метаноле в течение 24 часов с последующими фильтрацией и выпариванием растворителя.

Соединение 258D

(R)-2-((2-нитро-4-сульфамоилфениламино)метил)морфолин-4-трет-бутилкарбоксилат

Целевое соединение получали, заменяя (тетрагидропиран-4-ил)метиламин Соединением 258C в процедуре для Соединения 1F.

Соединение 258E

(S)-4-(морфолин-2-илметиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 113A Соединением 258D в процедуре для Соединения 134A.

Соединение 258F

(R)-4-((4-(2-(диметиламино)ацетил)морфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 134A Соединением 258E и метилйодид гидрохлоридом 2-(диметиламино)ацетилхлорида в процедуре для Соединения 134B.

Соединение 258G

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2R)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 130C Соединением 258F в процедуре для Соединения 130D.

¹H ЯМР (500 MГц, пиридин-d₅) δ 13,00 (с, 1H), 9,27 (д, 1H), 8,87 (ушир.с, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,34 (дд, 1H), 8,10 (дд, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,94 (дд, 1H), 6,75 (д, 1H), 6,54 (с, 1H), 6,48 (с, 1H), 4,55 (дд, 1H), 4,20 (дд, 1H), 3,95-3,76 (м, 2H), 3,60-3,40 (м, 3H), 3,32 (дд, 1H), 3,25-3,12 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,80 (м, 1H), 2,77 (с, 2H), 2,26 (с, 6H), 2,23 (с, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

Соединение 259

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 259A

(R)-2-(тозилоксиметил)морфолин-4-трет-бутилкарбоксилат

Целевое соединение получали, заменяя (S)-2-(гидроксиметил)морфолин-4-трет-бутилкарбоксилат (R)-2-(гидроксиметил)морфолин-4-трет-бутилкарбоксилатом в процедуре для Соединения 258A.

Соединение 259B

(R)-2-(азидометил)морфолин-4-трет-бутилкарбоксилат

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 258A Соединением 259A в процедуре для Соединения 258B.

Соединение 259C

(S)-2-(аминометил)морфолин-4-трет-бутилкарбоксилат

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 258B Соединением 259B в процедуре для Соединения 258C.

Соединение 259D

(S)-2-((2-нитро-4-сульфамоилфениламино)метил)морфолин-4-трет-бутилкарбоксилат

Целевое соединение получали, заменяя (тетрагидропиран-4-ил)метиламин Соединением 259C в процедуре для Соединения 1F.

Соединение 259E

(R)-4-(морфолин-2-илметиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 113A Соединением 259D в процедуре для Соединения 134A.

Соединение 259F

(S)-4-((4-(2-(диметиламино)ацетил)морфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 134A Соединением 259E и метилйодид гидрохлоридом 2-(диметиламино)ацетилхлорида в процедуре для Соединения 134B.

Соединение 259G

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-4-(N,N-диметилглицил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 130C Соединением 259F в процедуре для Соединения 130D.

¹H ЯМР (500 MГц, пиридин-d₅) δ 13,00 (с, 1H), 9,27 (д, 1H), 8,87 (ушир.с, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,34 (дд, 1H), 8,10 (дд, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,94 (дд, 1H), 6,75 (д, 1H), 6,54 (с, 1H), 6,48 (с, 1H), 4,55 (дд, 1H), 4,20 (дд, 1H), 3,95-3,76 (м, 2H), 3,60-3,40 (м, 3H), 3,32 (дд, 1H), 3,25-3,12 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,80 (м, 1H), 2,77 (с, 2H), 2,26 (с, 6H), 2,23 (с, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

Соединение 260

N-[(5-хлор-6-{[1-(N,N-диметилглицил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 260A

5-хлор-6-((1-(2-(диметиламино)ацетил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Соединение 253B (0,061 г), 2-(диметиламино)ацетилхлорид, соляную кислоту (0,061 г) и карбонат натрия (0,032 г) объединяли в ампуле на 4 мл с N,N-диметилформамидом (2 мл). Смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 дней. Добавляли дополнительные количества 2-(диметиламино)ацетилхлорида, соляной кислоты (0,037 г), карбоната натрия (0,032 г) и N,N-диметилформамида (1 мл), и перемешивание продолжали в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой и солевым раствором, высушивали (MgSO₄), фильтровали, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с от 0 до 20% метанола в CH₂Cl₂ в качестве элюента.

Соединение 260B

N-[(5-хлор-6-{[1-(N,N-диметилглицил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 260A в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (400 MГц, пиридин-d₅) δ 12,91 (с, 1H), 9,16 (д, 1H), 8,75 (д, 1H), 8,51 (д, 1H), 8,33 (д, 1H), 7,70 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,45 (м, 2H), 7,09 (м, 2H), 6,77 (дд, 1H), 6,60 (д, 1H), 6,45 (д, 1H), 4,81 (д, 1H), 4,15 (м, 3H), 3,24 (м, 2H), 3,04 (м, 4H), 2,89 (м, 1H), 2,79 (с, 2H), 2,53 (м, 1H), 2,29 (м, 6H), 2,26 (м, 2H), 2,18 (м, 4H), 1,98 (м, 2H), 1,91 (м, 1H), 1,71 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,25 (м, 2H), 0,94 (с, 6H).

Соединение 261

N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]окси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 261A

(R)-3-(3-хлор-5-сульфамоилпиридин-2-илокси)пирролидин-1-трет-бутилкарбоксилат

Целевое соединение получали, заменяя 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид Соединением 40A и (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол (R)-3-гидроксипирролидин-1-трет-бутилкарбоксилатом в процедуре для Соединения 24A.

Соединение 261B

(R)-5-Хлор-6-(пирролидин-3-илокси)пиридин-3-сульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя (4-(1,3-дифторпропан-2-ил)морфолин-2-ил)метил-трет-бутилкарбамат Соединением 261A в процедуре для Соединения 252B.

Соединение 261C

(R)-5-хлор-6-(1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-илокси)пиридин-3-сульфонамид

Смесь Соединения 261B (353 мг), 1,1-дифтор-2-йодэтана (268 мг), карбоната натрия (283 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли этилацетатом. Органическую фазу промывали водой, солевым раствором, высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток загружали на колонку с силикагелем и элюировали с использованием градиента от 0,5 до 3% метанола в дихлорметане, получая целевое соединение.

Соединение 261D

N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]окси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 261C в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (400 MГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,55 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,95 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,44 (т, 1H), 7,35 (м, 3H), 7,05 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,33 (м, 1H), 6,24 (д, 1H), 6,25-5,97 (м, 1H), 5,39 (м, 1H), 2,98 (м, 6H), 2,86 (м, 6H), 2,55 (м, 2H), 2,24 (м, 7H), 1,96 (с, 2H), 1,83 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 262

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(цианометил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 262A

(R)-4-(1-(цианометил)пирролидин-3-иламино)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя 1-бром-2-(2-метоксиэтокси)этан 2-бромацетонитрилом в процедуре для Соединения 254C.

Соединение 262B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3R)-1-(цианометил)пирролидин-3-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 130C Соединением 262A в процедуре для Соединения 130D.

¹H ЯМР (400 MГц, пиридин-d₅) δ 13,03 (с, 1H), 9,27 (д, 1H), 8,53 (д, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,35 (дд, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,67-7,64 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,81 (д, 1H), 6,76 (дд, 1H), 6,54 (м, 1H), 6,48 (м, 1H), 5,15 (ушир.с, 1H), 4,10 (м, 1H), 3,89 (с, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,93-2,86 (м, 2H), 2,80-2,77 (м, 3H), 2,61-2,53 (м, 1H), 2,31-2,21 (м, 3H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,75-1,68 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (м, 6H).

Соединение 263

4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]-4-метоксипиперидин-1-ил}-N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 263A

1-окса-6-азаспиро[2.5]октан-6-трет-бутилкарбоксилат

Гидрид натрия (6,63 г, 60% в минеральном масле) добавляли к триметилсульфоксоний йодиду (36,5 г) в диметилсульфоксиде (150 мл) и тетрагидрофуране (150 мл) и перемешивали в течение 30 минут. Добавляли 4-оксопиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат (25,4 г), и реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь выливали в воду (800 мл) и экстрагировали три раза простым эфиром. Объединенные экстракты промывали три раза водой и солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали, получая сырой продукт, который использовали без дальнейшей очистки.

Соединение 263B

4-(2-(бензилокси)бензил)-4-гидроксипиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат

(2-(Бензилокси)фенил)магний бромид (33,8 мл, 1M) при 0°C за 10 минут добавляли к раствору Соединения 263A (6,0 г) и CuI (1,07 г) в тетрагидрофуране (220 мл). Реакционную смесь гасили буфером рН 7 (20 мл), экстрагировали дважды простым эфиром, и объединенные экстракты промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 2-20% этилацетата в гексанах, получая целевое соединение.

Соединение 263C

4-гидрокси-4-(2-гидроксибензил)пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат

Соединение 263B (11,5 г) и метанол (120 мл) добавляли к никелю Ренея (1,150 г) в толстостенном сосуде для реакций под давлением SS на 250 мл и перемешивали в течение 1 часа при 30 psi под водородом. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану, и раствор концентрировали, получая целевое соединение.

Соединение 263D

4-гидрокси-4-(2-(трифторметилсульфонилокси)бензил)пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат

Смесь Соединения 263C (4,6 г), N-фенилбис(трифторметансульфонимид) (5,88 г) и основания Ханига (2,88 мл) в дихлорметане (100 мл) перемешивали в течение 24 часов. Смесь концентрировали и хроматографировали на силикагеле с использованием 5-50% этилацетата в гексанах, получая целевое соединение.

Соединение 263E

4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-4-гидроксипиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат

Смесь Соединения 263D (4,3 г), 4-хлорфенилбороновой кислоты (1,84 г), K₃PO₄ (2,91 г) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (0,36 г) в 2-метилтетрагидрофуране (50 мл) перемешивали при 70°C в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали и гасили водой (50 мл), экстрагировали дважды простым эфиром, и объединенные экстракты промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 5-30% этилацетата в гексанах, получая целевое соединение.

Соединение 263F

4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-4-метоксипиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат

Гидрид натрия (0,36 г, 60% в минеральном масле) добавляли к Соединению 263E (4,3 г) в тетрагидрофуране (40 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. Добавляли гексаметилфосфорамид (5 мл) и CH₃I (2,34 мл), и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали и гасили водой (50 мл), экстрагировали дважды простым эфиром, и объединенные экстракты промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 5-25% этилацетата в гексанах, получая целевое соединение.

Соединение 263G

4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-4-метоксипиперидин

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1A Соединением 263F в процедуре для Соединения 1B.

Соединение 263Н

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-4-метоксипиперидин-1-ил)метилбензоат

Раствор Соединения 263G (1,4 г), Соединения 3H (1,06 г) и основания Ханига (0,75 мл) в диметилсульфоксиде (20 мл) перемешивали при 120°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали и гасили водой (200 мл), экстрагировали три раза простым эфиром, и объединенные экстракты промывали три раза водой и солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 5-50% этилацетата в гексанах, получая целевое соединение.

Соединение 263I

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-4-метоксипиперидин-1-ил)бензойная кислота

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 3I Соединением 263Н в процедуре для Соединения 3J.

Соединение 263J

4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]-4-метоксипиперидин-1-ил}-N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 263I и Соединение 1F Соединением 96A в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,71 (с, 1H), 11,58 (ушир.с, 1H), 8,58 (д, 1H), 8,28 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,52 (м, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,28 (м, 5H), 7,11 (дд, 1H), 6,62 (дд, 1H), 6,41 (дд, 1H), 6,11 (д, 1H), 4,54 (д, 2H), 3,75 (м, 2H), 3,59 (м, 2H), 3,20 (м, 2H), 2,97 (с, 3H), 2,81 (м, 2H), 2,74 (м, 2H), 1,89 (м, 2H), 1,83 (м, 2H), 1,36 (м, 2H), 1,09 (м, 2H).

Соединение 264

4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]-4-метоксипиперидин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 263I в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,71 (с, 1H), 11,40 (ушир.с, 1H), 8,62 (т, 1H), 8,58 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,54 (м, 2H), 7,44 (м, 3H), 7,28 (м, 5H), 7,13 (дд, 1H), 6,62 (дд, 1H), 6,41 (дд, 1H), 6,11 (д, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,31 (м, 4H), 3,20 (м, 2H), 2,97 (с, 3H), 2,81 (м, 2H), 2,73 (м, 2H), 1,89 (м, 1H), 1,62 (м, 2H), 1,38 (м, 2H), 1,25 (м, 2H), 1,09 (м, 2H).

Соединение 265

4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 265A

4-(пиперидин-1-илметилен)пиперидин-1-бензилкарбоксилат

К раствору 4-формилпиперидин-1-бензилкарбоксилата (12,5 г) в толуоле (120 мл) добавляли пиперидин (6,46 г). Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в ловушке Дина-Старка в течение ночи. Смесь затем концентрировали под вакуумом, и остаток использовали непосредственно на следующей стадии.

Соединение 265B

9-оксо-3-азаспиро[5.5]ундец-7-ен-3-бензилкарбоксилат

К раствору Соединения 265A (15,88 г) в этаноле (300 мл) добавляли бут-3-енон (3,89 г). Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. Затем к смеси добавляли уксусную кислоту (30 мл), смесь снова перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. Смесь затем концентрировали под вакуумом, и остаток разбавляли этилацетатом (400 мл) и промывали водой и солевым раствором и высушивали над Na₂SO₄. После фильтрации и упаривания растворителя, очистка на колонке давала целевое соединение.

Соединение 265C

9-гидрокси-3-азаспиро[5.5]ундекан-3-бензилкарбоксилат

Соединение 265B (21 г) и тетрагидрофуран (160 мл) добавляли к 5% влажному Pt-C (3,15 г) в толстостенном сосуде для реакций под давлением на 250 мл и перемешивали в течение 1 часа при 30 psi и комнатной температуре. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану, и фильтрат концентрировали под вакуумом, получая целевое соединение.

Соединение 265D

9-оксо-3-азаспиро[5.5]ундекан-3-бензилкарбоксилат

К раствору Соединения 265C (8,0 г) в дихлорметане (200 мл) добавляли перйодинан Десса-Мартина (11,2 г). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (400 мл) и промывали 2н. водным раствором NaOH, водой и солевым раствором. После высушивания над Na₂SO₄ и фильтрации, концентрация растворителя давала сырой продукт, который использовали непосредственно на следующей реакции без дальнейшей очистки.

Соединение 265E

9-хлор-8-формил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-3-бензилкарбоксилат

Хлорангидрид фосфорной кислоты (2,33 мл) добавляли по каплям к охлажденному (0°C) раствору Соединения 265D (7,5 г) в N,N-диметилформамиде (10 мл) и дихлорметане (30 мл). Смесь затем перемешивали в течение ночи, после чего разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали водным раствором ацетата натрия, водой (3×) и солевым раствором и высушивали над Na₂SO₄. После фильтрации и концентрации сырой продукт использовали непосредственно на следующей реакции без дальнейшей очистки.

Соединение 265F

9-(4-хлорфенил)-8-формил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-3-бензилкарбоксилат

К смеси 4-хлорфенилбороновой кислоты (5,94 г), Соединения 265E (11,01 г), ацетата палладия(II) (142 мг), K₂CO₃ (13,2 г) и бромида тетрабутиламмония (10,2 г) добавляли воду (120 мл). Смесь перемешивали при 50°C в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (400 мл) и промывали водой (3×) и солевым раствором и высушивали над Na₂SO₄. После фильтрации и концентрации, остаток загружали на колонку и элюировали смесью 5-20% этилацетата в гексане, получая целевое соединение.

Соединение 265G

8-((4-(3-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(метоксикарбонил)фенил)пиперазин-1-ил)метил)-9-(4-хлорфенил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-3-бензилкарбоксилат

К раствору Соединения 15F (1,37 г) и Соединения 265F (1,65 г) в дихлорметане (20 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,24 г). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали 2н. водным раствором NaOH, водой и солевым раствором. После высушивания над Na₂SO₄, смесь фильтровали, и растворитель выпаривали под вакуумом, получая целевое соединение.

Соединение 265Н

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((9-(4-хлорфенил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил)метил)пиперазин-1-ил)метилбензоат

Соединение 265G (2 г) и тетрагидрофуран (10 мл) добавляли к 20% Pd(ОН)₂-C, влажному (0,400 г), в толстостенном сосуде для реакций под давлением на 50 мл и перемешивали в течение 16 часов при 30 psi и комнатной температуре. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану, и выпаривание растворителя давало целевое соединение.

Соединение 265I

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((9-(4-хлорфенил)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил)метил)пиперазин-1-ил)метилбензоат

К раствору Соединения 265Н (320 мг) в дихлорметане (5 мл) добавляли 1,3-дифторацетон (139 мг) и триацетоксиборгидрид натрия (157 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали 2н. водным раствором NaOH, водой и солевым раствором. После высушивания над Na₂SO₄, смесь фильтровали, и растворитель выпаривали под вакуумом, получая целевое соединение.

Соединение 265J

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((9-(4-хлорфенил)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

К раствору Соединения 265I (320 мг) в тетрагидрофуране (4 мл) и метаноле (2 мл) добавляли LiOH H₂O (120 мг), и раствор перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали, тщательно нейтрализовали 1н. водным раствором HCl и экстрагировали дихлорметаном (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (25 мл), высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом, получая целевое соединение.

Соединение 265K

4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 265J в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,61 (с, 1H), 8,49 (д, 2H), 7,72 (м, 1H), 7,49 (м, 2H), 7,32 (д, 2H), 7,07 (м, 3H), 6,65 (дд, 1H), 6,35 (д, 1H), 6,20 (м, 1H), 4,66 (м, 2H), 4,50 (м, 2H), 3,84 (м, 2H), 3,04 (м, 5H), 2,70 (м, 6H), 2,23 (м, 6H), 2,00 (м, 4H), 1,35 (м, 12H).

Соединение 266

4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-изопропил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 266A

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((9-(4-хлорфенил)-3-изопропил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил)метил)пиперазин-1-ил)метилбензоат

К раствору Соединения 265Н (320 мг) в дихлорметане (5 мл) добавляли ацетон (143 мг) и триацетоксиборгидрид натрия (157 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали 2н. водным раствором NaOH, водой и солевым раствором. После высушивания над Na₂SO₄, смесь фильтровали, и растворитель выпаривали под вакуумом, получая целевое соединение.

Соединение 266B

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((9-(4-хлорфенил)-3-изопропил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 265I Соединением 266A в процедуре для Соединения 265J.

Соединение 266C

4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-изопропил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 266B в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,54 (с, 1H), 8,38 (м, 2H), 7,93 (д, 1H), 7,60 (м, 3H), 7,39 (м, 4H), 7,09 (д, 2H), 6,85 (д, 1H), 6,63 (дд, 1H), 6,27 (дд, 2H), 3,84 (м, 3H), 3,08 (м, 8H), 2,71 (с, 3H), 2,15 (м, 8H), 1,71 (м, 9H), 1,24 (м, 11H).

Соединение 267

4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-(1,3-дифторпропан-2-ил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 265J и Соединение 1F Соединением 40B в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,56 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,06 (м, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,38 (м, 5H), 7,07 (м, 3H), 6,64 (дд, 1H), 6,33 (д, 1H), 6,23 (м, 1H), 4,68 (д, 2H), 4,52 (д, 2H), 4,21 (д, 2H), 3,86 (дд, 2H), 3,08 (м, 8H), 2,71 (м, 6H), 2,10 (м, 12H), 1,42 (м, 7H).

Соединение 268

4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-изопропил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 266B и Соединение 1F Соединением 40B в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,49 (с, 1H), 8,28 (д, 1H), 7,94 (дд, 2H), 7,60 (д, 1H), 7,35 (м, 4H), 7,08 (м, 2H), 6,61 (дд, 1H), 6,28 (дд, 2H), 4,18 (д, 2H), 3,85 (м, 2H), 3,05 (м, 7H), 2,71 (с, 3H), 2,25 (м, 6H), 2,02 (м, 2H), 1,63 (м, 8H), 1,30 (м, 9H).

Соединение 269

N-({5-хлор-6-[(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 269A

5-хлор-6-((4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Соединение 257B (0,131 г) в N,N-диметилформамиде (3,0 мл) обрабатывали йодметаном (0,043 г) и карбонатом натрия (0,079 г) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 3 дней. N,N-диметилформамид удаляли при высоком вакууме, и концентрат хроматографировали на функционализированном амином силикагеле с от 0 до 2% метанола в CH₂Cl₂ в качестве элюента.

Соединение 269B

N-({5-хлор-6-[(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 269A в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (400 МГц, пиридин-d₅) δ 13,01 (с, 1H), 9,11 (д, 1H), 8,71 (д, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,16 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 6,76 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,49 (дд, 1H), 4,49 (д, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,68 (м, 2H), 2,38 (м, 2H), 2,26 (м, 5H), 2,14 (т, 4H), 1,97 (м, 6H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

Соединение 270

N-[(5-хлор-6-{[1-(N,N-диметилглицил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 270A

5-хлор-6-((1-(2-(диметиламино)ацетил)-4-фторпиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Соединение 257B (0,131 г), 2-(диметиламино)ацетилхлорид, соляную кислоту (0,139 г) и карбонат натрия (0,048 г) объединяли в ампуле на 5 мл с N,N-диметилформамидом (3,0 мл) и перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Добавляли дополнительное количество карбоната натрия (0,048 г), затем 2-(диметиламино)ацетилхлорид, соляную кислоту (0,139 г), и перемешивание продолжали в течение второй ночи. Реакционную смесь концентрировали под высоким вакуумом, суспендировали в CH₂Cl₂, фильтровали, концентрировали и хроматографировали на функционализированном амином силикагеле с от 0 до 4% метанола в CH₂Cl₂ в качестве элюента.

Соединение 270B

N-[(5-хлор-6-{[1-(N,N-диметилглицил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 270A в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 13,04 (с, 1H), 9,12 (д, 1H), 8,73 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 6,76 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,49 (дд, 1H), 4,66 (д, 1H), 4,52 (дд, 2H), 4,07 (д, 1H), 3,46 (м, 1H), 3,40 (м, 1H), 3,30 (м, 1H), 3,11 (м, 1H), 3,06 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,35 (с, 6H), 2,26 (т, 2H), 2,14 (м, 4H), 2,05 (м, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,81 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 271

4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]-4-фторпиперидин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 271A

4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-4-фторпиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат

Раствор Соединения 263E (2,0 г) и трифторида диэтиламиносеры (1,39 мл) в дихлорметане (40 мл) перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь гасили водой (30 мл), экстрагировали дважды простым эфиром, и объединенные экстракты промывали водой и солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт хроматографировали на силикагеле, используя 5% этилацетат в гексанах, получая целевое соединение.

Соединение 271B

4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-4-фторпиперидин

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1A Соединением 271A в процедуре для Соединения 1B.

Соединение 271C

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-4-фторпиперидин-1-ил)метилбензоат

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 263G Соединением 271B в процедуре для Соединения 263Н.

Соединение 271D

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((4'-хлорбифенил-2-ил)метил)-4-фторпиперидин-1-ил)бензойная кислота

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 3I Соединением 271C в процедуре для Соединения 3J.

Соединение 271E

4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]-4-фторпиперидин-1-ил}-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 271D в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,66 (с, 1H), 11,46 (ушир.с, 1H), 8,62 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,52 (м, 3H), 7,44 (д, 2H), 7,28 (м, 5H), 7,14 (м, 1H), 6,68 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,84 (дд, 2H), 3,31 (м, 9H), 2,95 (д, 2H), 2,81 (м, 2H), 1,91 (м, 1H), 1,62 (м, 2H), 1,45 (м, 2H), 1,29 (м, 2H).

Соединение 272

4-{4-[(4'-хлорбифенил-2-ил)метил]-4-фторпиперидин-1-ил}-N-({5-хлор-6-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 271D и Соединение 1F Соединением 96A в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,68 (с, 1H), 11,64 (ушир.с, 1H), 8,58 (м, 1H), 8,25 (м, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,70 (дд, 1H), 7,50 (м, 4H), 7,43 (м, 3H), 7,28 (м, 4H), 7,15 (м, 1H), 6,68 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,54 (д, 2H), 4,04 (м, 1H), 3,75 (м, 2H), 3,58 (м, 2H), 2,95 (д, 2H), 2,80 (м, 2H), 1,88 (м, 2H), 1,82 (м, 2H), 1,48 (м, 2H), 1,28 (м, 2H), 0,85 (м, 2H).

Соединение 273

4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-изопропил-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-({4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]-3-(трифторметил)фенил}сульфонил)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 266B и Соединение 1F Соединением 42A в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,57 (с, 1H), 7,97 (д, 1H), 7,77 (с, 1H), 7,55 (м, 2H), 7,45 (м, 1H), 7,36 (м, 3H), 7,08 (д, 2H), 6,62 (дд, 2H), 6,35 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 3,82 (м, 3H), 3,06 (м, 9H), 2,72 (м, 3H), 2,25 (м, 8H), 2,09 (м, 2H), 1,56 (м, 9H), 1,20 (м, 10H).

Соединение 274

N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]окси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 274A

(R)-5-хлор-6-(1-(3-фтор-2-(фторметил)пропил)пирролидин-3-илокси)пиридин-3-сульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид 1,3-дифторпропан-2-оном и пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат Соединением 261B в процедуре для Соединения 1A.

Соединение 274B

N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]окси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 274A в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,52 (с, 1H), 8,32 (д, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,93 (д, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,33 (м, 3H), 7,05 (д, 2H), 6,63 (дд, 1H), 6,31 (дд, 1H), 6,25 (д, 1H), 5,38 (м, 1H), 4,65 (т, 2H), 4,53 (т, 2H), 3,02 (с, 4H), 2,94 (м, 5H), 2,75 (с, 2H), 2,66 (м, 1H), 2,23 (м, 7H), 1,96 (с, 2H), 1,82 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 275

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[2-(тетрагидрофуран-3-илокси)этокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 275A

3-(2-(бензилокси)этокси)тетрагидрофуран

Тетрагидрофуран-3-ол (0,881 г) в тетрагидрофуране (15 мл) обрабатывали 60%-ным гидридом натрия (0,8 г). Через 10 минут добавляли ((2-бромэтокси)метил)бензол (3,23 г). Раствор перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь разделяли между водой и этилацетатом. Водный слой отделяли и экстрагировали дважды дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 1:1 этилацетат:гексан, получая целевое соединение.

Соединение 275B

2-(тетрагидрофуран-3-илокси)этанол

Соединение 275A (0,85 г) и 5% палладий на углероде (0,1 г) в этаноле (10 мл) обрабатывали баллоном водорода. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали, получая целевое соединение.

Соединение 275C

3-нитро-4-(2-(тетрагидрофуран-3-илокси)этокси)бензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол Соединением 275B в процедуре для Соединения 24A.

Соединение 275D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[2-(тетрагидрофуран-3-илокси)этокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 275C в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,65 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,00-8,02 (м, 2H), 7,49-7,52 (м, 2H), 7,39-7,41 (м, 1H), 7,38 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,33-4,35 (м, 2H), 4,18-4,21 (м, 1H), 3,62-3,67 (м, 4H), 3,09 (с, 4H), 2,83 (с, 2H), 2,26 (с, 2H), 2,15 (с, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,85-1,94 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 276

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-цианоциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 276A

транс-4-(аминометил)циклогексанкарбонитрил

К раствору (транс-4-(цианометил)циклогексил)метил-трет-бутилкарбамата (500 мг) в дихлорметане (10 мл) при 0°C медленно добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 1 часа и концентрировали, получая целевое соединение.

Соединение 276B

4-((транс-4-цианоциклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Смесь 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида (347 мг) и Соединения 276A (300 мг) в тетрагидрофуране (20 мл) обрабатывали триэтиламином (1,4 мл) в течение ночи и концентрировали. Остаток растирали с этилацетатом, получая целевое соединение.

Соединение 276C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-цианоциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 11D, используя Соединение 276B вместо Соединения 11B.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,69 (с, 1H), 11,36 (с, 1H), 8,60 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,47-7,54 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,01-7,09 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,25 (т, 2H), 3,07 (с, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,57-2,68 (м, 1H), 2,17 (д, 6H), 1,92-2,06 (м, 4H), 1,78 (д, 2H), 1,66 (с, 1H), 1,35-1,53 (м, 4H), 0,96-1,10 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 277

N-[(5-хлор-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 277A

4,4-диметил-2-(трифторметилсульфонилокси)циклогекс-1-енметилкарбоксилат

К суспензии промытого гексаном NaH (17 г) в дихлорметане (700 мл) по каплям при 0°C добавляли 5,5-диметил-2-метоксикарбонилциклогексанон (38,5 г). После перемешивания в течение 30 минут, смесь охлаждали до -78°C и добавляли трифторуксусный ангидрид (40 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали, получая продукт.

Соединение 277B

2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енметилкарбоксилат

Соединение 277A (62,15 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (32,24 г), CsF (64 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2 г) в смеси 2:1 диметоксиэтан/метанол (600 мл) нагревали до 70°C в течение 24 часов. Смесь концентрировали. Добавляли простой эфир (4×200 мл), и смесь фильтровали. Объединенный эфирный раствор концентрировали, получая продукт.

Соединение 277C

(2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метанол

К смеси LiBH₄ (13 г), Соединения 277B (53,8 г) и простого эфира (400 мл) медленно через шприц добавляли метанол (25 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь гасили 1н. HCl с охлаждением льдом. Смесь разбавляли водой и экстрагировали простым эфиром (3×100 мл). Экстракты высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт хроматографировали на силикагеле со смесью 0-30% этилацетата/гексаны.

Соединение 277D

4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат

Метилсульфонилхлорид (7,5 мл) добавляли через шприц при 0°C к Соединению 277C (29,3 г) и триэтиламину (30 мл) в CH₂Cl₂ (500 мл), и смесь перемешивали в течение 1 минуты. Добавляли N-трет-бутоксикарбонилпиперазин (25 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Суспензию промывали солевым раствором, высушивали, (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт хроматографировали на силикагеле со смесью 10-20% этилацетата/гексаны.

Соединение 277E

1-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин

Соединение 277D (1 г) перемешивали в дихлорметане (10 мл), трифторуксусной кислоте (10 мл) и триэтилсилане (1 мл) в течение 1 часа. Смесь концентрировали, забирали в смеси дихлорметана (100 мл) и насыщенного водного раствора Na₂CO₃ (20 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Слои разделяли, и органический слой высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали, получая продукт.

Соединение 277F

5-бром-1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин

К смеси 5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (15,4 г) в тетрагидрофуране (250 мл) добавляли 1M гексаметилдисилазид лития в тетрагидрофуране (86 мл) и через 10 минут добавляли TIPS-Cl (триизопропилхлорсилан) (18,2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли простым эфиром, и полученный раствор промывали дважды водой. Экстракты высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 10% этилацетата/гексаны.

Соединение 277G

1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ол

К смеси Соединения 277F (24,3 г) в тетрагидрофуране (500 мл) при -78°C добавляли 2,5M BuLi (30,3 мл). Через 2 минуты добавляли триметилборат (11,5 мл), и смеси давали нагреться до комнатной температуры за 1 час. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали три раза этилацетатом, и объединенные экстракты промывали солевым раствором и концентрировали. Сырой продукт забирали в тетрагидрофуране (200 мл) при 0°C и добавляли 1M NaOH (69 мл), затем 30% H₂O₂ (8,43 мл), и раствор перемешивали в течение 1 часа. Добавляли Na₂S₂O₃ (10 г) и подкисляли до рН 4-5 с использованием концентрированной HCl и твердого NaH₂PO₄. Раствор экстрагировали дважды этилацетатом, и объединенные экстракты промывали солевым раствором, высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт хроматографировали на силикагеле со смесью 5-25% этилацетата/гексаны.

Соединение 277Н

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-фторметилбензоат

Смесь Соединения 277G (8,5 г), 2,4-дифторметилбензоата (7,05 г) и K₃PO₄ (9,32 г) в диглиме (40 мл) при 115°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым эфиром (600 мл) и промывали дважды водой и солевым раствором и концентрировали. Сырой продукт хроматографировали на силикагеле со смесью 2-50% этилацетата/гексаны.

Соединение 277I

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)метилбензоат

Смесь Соединения 277Н (1,55 г), Соединения 277E (2,42 г) и HK₂PO₄ (1,42 г) в диметилсульфоксиде (20 мл) при 135°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым эфиром (400 мл) и промывали три раза 1M NaOH и солевым раствором и концентрировали. Сырой продукт хроматографировали на силикагеле со смесью 10-50% этилацетата/гексаны.

Соединение 277J

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Соединение 277I (200 мг) в диоксане (10 мл) и 1M NaOH (6 мл) при 50°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, добавляли к раствору NaH₂PO₄ и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывали солевым раствором и концентрировали, получая чистый продукт.

Соединение 277K

5,6-дихлорпиридин-3-сульфонамид

К раствору 5,6-дихлорпиридин-3-сульфонилхлорида (32,16 г) в изопропиловом спирте (300 мл) при 0ºC добавляли 30% водный раствор NH₄OH (50,8 мл). После перемешивания в течение ночи, объем растворителя уменьшали до 1/3 первоначального объема. Затем его разделяли между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток хроматографировали на силикагеле. Материал затем суспендировали в смеси 1:9 этилацетат/гексаны, фильтровали и высушивали под вакуумом, получая целевое соединение.

Соединение 277L

4-фтор-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат

1-трет-Бутил-4-этил-4-фторпиперидин-1,4-дикарбоксилат (1,0 г) в тетрагидрофуране (5 мл) при 0ºC обрабатывали 1,0н. LiAlH₄ в тетрагидрофуране (2,54 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси по каплям добавляли воду (0,6 мл), затем 2н. водный раствор NaOH (0,2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 1 часа. Твердое вещество удаляли фильтрацией через диатомовую землю и промывали этилацетатом. Фильтрат промывали солевым раствором, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали, получая продукт.

Соединение 277M

4-((3-хлор-5-сульфамоилпиридин-2-илокси)метил)-4-фторпиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат

К раствору Соединения 277L (1 г) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли NaH (60%-ная дисперсия в минеральном масле, 685 мг), и раствор перемешивали в течение 10 минут. Добавляли Соединение 227K (1 г), и реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов. Смесь выливали в воду, нейтрализовали 10%-ной HCl и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием 30%-ным этилацетатом в гексанах.

Соединение 277N

5-хлор-6-((4-фторпиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид дитрифторуксусной кислоты

Соединение 277M (13 мл) обрабатывали трифторуксусной кислотой (2,363 мл), перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 часов, концентрировали и высушивали, получая целевое соединение.

Соединение 277O

5-хлор-6-((4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Соединение 277N (0,088 г) и оксетан-3-он (0,014 г) объединяли в дихлорметане (2,0 мл) и диметилформамиде (1,0 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 45 минут. Триацетоксиборгидрид натрия (0,064 г) добавляли частями. Перемешивание продолжали в течение ночи при температуре окружающей среды. Добавляли дополнительное количество оксетан-3-она (0,014 г), и перемешивание продолжали в течение 30 минут при температуре окружающей среды, после чего добавляли дополнительное количество триацетоксиборгидрида натрия (0,064 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 72 часов при температуре окружающей среды, концентрировали, хроматографировали на силикагеле с использованием от 0 до 5% метанола в дихлорметане в качестве элюента и высушивали в вакуумном сушильном шкафу при 80ºC, получая целевое соединение.

Соединение 277P

N-[(5-хлор-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 277J (0,063 г), Соединение 277O (0,042 г), гидрохлорид 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида (0,032 г) и 4-диметиламинопиридин (0,027 г) объединяли в ампуле на 4 мл с дихлорметаном (1,0 мл) и перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь хроматографировали непосредственно без водной обработки на силикагеле с 0-4% метанола в дихлорметане в качестве элюента. Фракции, содержащие желаемый продукт, концентрировали, суспендировали в ацетонитриле, концентрировали и высушивали в течение ночи в вакуумном сушильном шкафу при 80ºC, получая целевое соединение.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 13,05 (с, 1H), 9,13 (д, 1H), 8,72 (д, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,67 (м, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,44 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 6,76 (дд, 1H), 6,51 (м, 2H), 4,63 (м, 4H), 4,53 (д, 2H), 3,39 (м, 1H), 3,07 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,51 (м, 2H), 2,25 (м, 2H), 2,18 (м, 2H), 2,13 (м, 4H), 2,06 (т, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,89 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 278

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 278A

5-бром-6-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этокси)пиридин-3-сульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол 2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этанолом в процедуре для Соединения 36B.

Соединение 278B

5-циано-6-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этокси)пиридин-3-сульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 36B Соединением 278A в процедуре для Соединения 36C.

Соединение 278C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-циано-6-[2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 278B в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,60 (с, 1H), 8,70 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,45-7,47 (м, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,06 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,34 (дд, 1H), 6,25 (д, 1H), 4,47 (д, 2H), 3,80-3,84 (м, 2H), 3,24-3,28 (м, 2H), 3,12 (с, 2H), 2,16 (с, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,61-1,71 (м, 4H), 1,40 (т, 2H), 1,21-1,25 (м, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 279

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(3-фурилметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 279A

4-(фуран-3-илметокси)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол фуран-3-илметанолом в процедуре для Соединения 24A.

Соединение 279B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(3-фурилметокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 279A в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,69 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,03-8,06 (м, 2H), 7,83 (с, 1H), 7,69 (т, 1H), 7,51-7,53 (м, 4H), 7,34-7,36 (м, 2H), 7,04-7,06 (м, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 5,23 (с, 2H), 3,10 (с, 4H), 2,83 (с, 2H), 2,15-2,32 (м, 6H), 1,39 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 280

N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 280A

(R)-3-((3-хлор-5-сульфамоилпиридин-2-илокси)метил)пирролидин-1-трет-бутилкарбоксилат

Целевое соединение получали, заменяя 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид Соединением 40A и (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол (R)-3-(гидроксиметил)пирролидин-1-трет-бутилкарбоксилатом в процедуре для Соединения 24A.

Соединение 280B

(R)-5-хлор-6-(пирролидин-3-илметокси)пиридин-3-сульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя (4-(1,3-дифторпропан-2-ил)морфолин-2-ил)метил-трет-бутилкарбамат Соединением 280A в процедуре для Соединения 252B.

Соединение 280C

(R)-5-хлор-6-((1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид 1,3-дифторпропан-2-оном и пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат Соединением 280B в процедуре для Соединения 1A.

Соединение 280D

N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(1,3-дифторпропан-2-ил)пирролидин-3-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 280C в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,57 (с, 1H), 8,38 (д, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,44 (м, 1H), 7,35 (м, 3H), 7,05 (д, 2H), 6,64 (дд, 1H), 6,33 (дд, 1H), 6,23 (д, 1H), 4,65 (д, 2H), 4,53 (дд, 2H), 2,92 (м, 8H), 2,75 (м, 4H), 2,58 (м, 2H), 2,20 (м, 6H), 1,96 (м, 4H), 1,53 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,89 (с, 6H).

Соединение 281

N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 281A

(R)-5-хлор-6-((1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 261B Соединением 280B в процедуре для Соединения 261C.

Соединение 281B

N-[(5-хлор-6-{[(3R)-1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 281A в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,59 (с, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,98 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,46 (м, 1H), 7,41 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,35 (дд, 1H), 6,23 (м, 1H), 6,03 (м, 1H), 3,06 (с, 4H), 2,84 (м, 6H), 2,63 (м, 4H), 2,20 (м, 6H), 1,94 (м, 3H), 1,53 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,91 (с, 6H).

Соединение 282

N-[(5-хлор-6-{[1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 282A

5-хлор-6-((1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-4-фторпиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Соединение 257B (0,088 г) и 1,3-дифторпропан-2-он (0,028 г) объединяли в дихлорметане (2 мл) и N,N-диметилформамиде (0,500 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 45 минут. Триацетоксиборгидрид натрия (0,064 г) добавляли частями, и затем реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Добавляли дополнительное количество 1,3-дифторпропан-2-она (0,028 г) с последующим, 30 минут спустя, добавлением дополнительного количества триацетоксиборгидрида натрия (0,064 г). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 72 часов. Снова добавляли дополнительное количество 1,3-дифторпропан-2-она (0,028 г) с последующим, 30 минут спустя, добавлением дополнительного количества триацетоксиборгидрида натрия (0,064 г). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Снова добавляли дополнительное количество 1,3-дифторпропан-2-она (0,028 г) с последующим, 30 минут спустя, добавлением дополнительного количества триацетоксиборгидрида натрия (0,064 г). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь концентрировали под высоким вакуумом, чтобы удалить N,N-диметилформамид, и затем хроматографировали на силикагеле с использованием от 0 до 4% метанола в CH₂Cl₂ в качестве элюента.

Соединение 282B

N-[(5-хлор-6-{[1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 282A в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (400 МГц, пиридин-d₅) δ 13,05 (с, 1H), 9,12 (т, 1H), 8,72 (д, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 6,75 (дд, 1H), 6,50 (м, 2H), 4,77 (дд, 1H), 4,65 (дд, 1H), 4,52 (дд, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,93 (т, 1H), 2,80 (м, 5H), 2,52 (м, 1H), 2,26 (т, 2H), 2,13 (м, 4H), 2,04 (м, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,85 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,28 (м, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 283

N-({3-хлор-4-[(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 283A

3-хлор-4-((4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси)бензолсульфонамид

К раствору (4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метанола (0,265 г) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли гидрид натрия (0,288 г). Через 15 минут 3-хлор-4-фторбензолсульфонамид (0,377 г) добавляли в форме раствора в тетрагидрофуране (1 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов, гасили водой (5 мл), подкисляли до pH~7 с помощью 1н. водного раствора HCl и экстрагировали дихлорметаном (2×25 мл). Органический слой промывали солевым раствором (25 мл), высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 40 г) с элюированием с градиентом от 0,1% до 10% метанола, содержащего 2н. NH₃/дихлорметан, в течение 30 минут давала целевое соединение.

Соединение 283B

N-({3-хлор-4-[(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 3J и Соединение 1F Соединением 283A в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,60 (с, 1H), 10,68-9,84 (м, 1H), 7,99 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,63 (т, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,50-7,38 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 3H), 6,64 (дд, 1H), 6,36 (дд, 1H), 6,22 (с, 1H), 4,23 (д, 2H), 3,03 (с, 6H), 2,71 (м, 4H), 2,07 (м, 12H), 1,38 (с, 3H), 1,24 (с, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 284

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-циано-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 284A

3-циано-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензолсульфонамид

К раствору (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола (0,258 г) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,355 г), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Добавляли Соединение 52A (0,400 г), и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительного 1 часа. Реакционную смесь выливали в этилацетат (50 мл) и 1н. водный раствор HCl (35 мл). Органический слой промывали солевым раствором (35 мл), высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 40 г) с элюированием с градиентом от 10% до 100% этилацетата/гексаны в течение 30 минут давала целевое соединение.

Соединение 284B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-циано-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 3J и Соединение 1F Соединением 284A в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,69 (с, 1H), 11,60-11,16 (м, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,08-8,01 (м, 2H), 7,58-7,46 (м, 3H), 7,35 (д, J=8,4, 2H), 7,29 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (д, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,20 (с, 1H), 4,05 (д, 2H), 3,89 (д, 2H), 3,37 (д, 4H), 3,09 (с, 4H), 2,81 (с, 2H), 2,21 (д, 7H), 1,96 (с, 2H), 1,67 (д, 2H), 1,39 (с, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 285

N-[(5-хлор-6-{[1-(2,2-дифторэтил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 285A

5-хлор-6-((1-(2,2-дифторэтил)-4-фторпиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Соединение 257B (0,263 г), 1,1-дифтор-2-йодэтан (0,23 г) и карбонат натрия (0,254 г) объединяли в ампуле на 20 мл с N,N-диметилформамидом (6 мл) и перемешивали при 70ºC в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали под высоким вакуумом и затем хроматографировали на силикагеле с использованием от 0 до 5% метанола в CH₂Cl₂ в качестве элюента.

Соединение 285B

N-[(5-хлор-6-{[1-(2,2-дифторэтил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 285A в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (400 МГц, пиридин-d₅) δ 13,05 (с, 1H), 9,12 (д, 1H), 8,72 (д, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,43 (м, 2H), 7,06 (м, 2H), 6,75 (дд, 1H), 6,50 (м, 2H), 6,18 (тт, 2H), 4,51 (д, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,80 (м, 6H), 2,60 (тд, 2H), 2,25 (т, 2H), 2,13 (м, 4H), 2,03 (т, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,93 (м, 1H), 1,85 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 286

N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 286A

3-хлор-4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя (4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метанол Соединением 37C в процедуре для Соединения 283A.

Соединение 286B

N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 3J и Соединение 1F Соединением 286A в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,71 (с, 1H), 11,56-11,16 (м, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,64-7,45 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,26 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (д, 1H), 6,42 (дд, 1H), 6,18 (с, 1H), 4,28 (д, 2H), 3,78 (д, 2H), 3,61 (дд, 2H), 3,07 (с, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,17 (д, 6H), 1,87 (дд, 6H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 287

N-({5-хлор-6-[(4,4-дифторциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 287A

(4,4-дифторциклогексил)метанол

4,4-Дифторциклогексанэтилкарбоксилат (1,0 г, 5,20 ммоль) в простом диэтиловом эфире (2 мл) добавляли по каплям к алюмогидриду лития (0,24 г) в простом диэтиловом эфире (15 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до 0°C и добавляли воду (0,24 мл), затем 5н. водный раствор NaOH (0,24 мл) и воду (0,72 мл). Затем добавляли Na₂SO₄ и дополнительное количество простого диэтилового эфира (40 мл), и смесь перемешивали в течение 30 минут, затем фильтровали через целит. После концентрации, остаток разбавляли CH₂Cl₂ и добавляли Na₂SO₄, и смесь фильтровали и концентрировали, получая целевое соединение.

Соединение 287B

5-хлор-6-((4,4-дифторциклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид Соединением 40A и (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол Соединением 287A в процедуре для Соединения 24A.

Соединение 287C

N-({5-хлор-6-[(4,4-дифторциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 287B в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,63 (с, 1H), 8,46 (д, 1H), 8,14 (д, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,47 (м, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,03 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,37 (м, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,25 (д, 2H), 3,07 (ушир.м, 4H), 2,82 (ушир.с, 2H), 2,30 (ушир.м, 4H), 2,16 (ушир.м, 2H), 2,00, 1,95, 1,85 (все м, всего 9H), 1,40 (т, 2H), 1,37 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 288

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[6-{[1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 288A

5-нитро-3-(трифторметил)пиридин-2-ол

3-(Трифторметил)пиридин-2-ол (2,3 г) добавляли к концентрированной серной кислоте (15 мл) при 0ºC. Смесь перемешивали при 0ºC в течение 5 минут. К этому раствору по каплям в течение 5 минут добавляли дымящую азотную кислоту (6 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и затем нагревали при 50ºC в течение 3 часов. После охлаждения, реакционную смесь выливали на лед (200 г), и смесь экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая целевое соединение.

Соединение 288B

2-хлор-5-нитро-3-(трифторметил)пиридин

Смесь Соединения 288A (1,69 г), пентахлорида фосфора (2,03 г) и фосфорилтрихлорида (0,97 мл) нагревали при 90ºC в течение 3 часов. После охлаждения реакционную смесь выливали в лед и экстрагировали три раза этилацетатом. Экстракт промывали солевым раствором, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием 10%-ным этилацетатом в гексанах, получая целевое соединение.

Соединение 288C

6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-3-амин

Смесь железа (1,5 г) и хлорида аммония (2,38 г) в воде (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. К этой суспензии добавляли Соединение 288B в метаноле (40 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли дополнительное количество железа (1,8 г), и смесь перемешивали в течение еще 3 часов. Из реакционной смеси отфильтровывали твердое вещество, и фильтрат разделяли между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием 20%-ным этилацетатом в гексанах, получая целевое соединение.

Соединение 288D

6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-3-сульфонилхлорид

При охлаждении льдом, хлорид тионил (4 мл) добавляли по каплям за 20 минут к воде (27 мл). Смесь перемешивали в течение ночи в течение 12 часов, получая SO₂-содержащий раствор. Отдельно, Соединение 288C (1,14 г) в диоксане (5 мл) добавляли при 0ºC к концентрированной HCl (20 мл). Раствор перемешивали в течение 5 минут. К этой суспензии/раствору по каплям при 0ºC добавляли нитрит натрия (0,44 г) в воде (6 мл). Раствор перемешивали при 0ºC в течение 3 часов. В это время образовавшееся твердое вещество измельчали стеклянной палочкой, чтобы удостовериться, что Соединение 288C было полностью введено в реакцию. К SO₂-содержащему раствору добавляли хлорид меди (I) (0,115 г). Затем к этому раствору при 0ºC добавляли диазотированное Соединение 288C. Раствор перемешивали в течение 30 минут. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием 5%-ным этилацетатом в гексанах, получая целевое соединение.

Соединение 288E

6-хлор-5-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид

Раствор Соединения 288D (2,03 г) в диоксане (20 мл) охлаждали до 0ºC. Добавляли по каплям раствор гидроксида аммония. Реакционную смесь перемешивали при 0ºC в течение 2 часов, затем при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель частично удаляли, и остаток разделяли между водой и этилацетатом. Органическую фазу промывали солевым раствором, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 0-3% метанола в дихлорметане, получая целевое соединение.

Соединение 288F

4-фтор-4-((5-сульфамоил-3-(трифторметил)пиридин-2-илокси)метил)пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат

Целевое соединение получали, заменяя 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид Соединением 288E и (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол Соединением 322A в процедуре для Соединения 24A.

Соединение 288G

6-((4-фторпиперидин-4-ил)метокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя (4-(1,3-дифторпропан-2-ил)морфолин-2-ил)метил-трет-бутилкарбамат Соединением 288F в процедуре для Соединения 252B.

Соединение 288Н

6-((1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-4-фторпиперидин-4-ил)метокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид 1,3-дифторпропан-2-оном и пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат Соединением 288G в процедуре для Соединения 1A.

Соединение 288I

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[6-{[1-(1,3-дифторпропан-2-ил)-4-фторпиперидин-4-ил]метокси}-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 288Н в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,50 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,27 (д, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,40 (м, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,28 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,61 (дд, 1H), 6,29 (дд, 1H), 6,24 (д, 1H), 4,67 (д, 2H), 4,55 (д, 2H), 4,50 (с, 1H), 4,44 (с, 1H), 3,06 (м, 5H), 2,73 (м, 6H), 2,19 (д, 6H), 1,90 (м, 7H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 289

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-хлор-6-[2-(тетрагидрофуран-2-ил)этокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 289A

5-хлор-6-(2-(тетрагидрофуран-2-ил)этокси)пиридин-3-сульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол 2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этанолом и Соединение 36A Соединением 40A в процедуре для Соединения 36B.

Соединение 289B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-хлор-6-[2-(тетрагидрофуран-2-ил)этокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 289A в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,66 (с, 1H), 8,52 (д, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 7,50-7,55 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,39-4,51 (м, 4H), 3,87-3,94 (м, 1H), 3,73-3,78 (м, 1H), 3,57-3,62 (м, 1H), 3,11 (с, 4H), 2,89 (с, 2H), 2,33 (с, 4H), 2,15 (с, 2H), 1,77-2,01 (м, 7H), 1,45-1,54 (м, 1H), 1,40 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 290

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}-3-метилпиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 290A

2-хлор-4,4-диметилциклогекс-1-енкарбальдегид

В круглодонную колбу на 250 мл добавляли N,N-диметилформамид (3,5 мл) в дихлорметане (30 мл). Смесь охлаждали до -10ºC и добавляли по каплям фосфорилтрихлорид (4 мл). Раствор нагревали до комнатной температуры и медленно добавляли 3,3-диметилциклогексанон (5,5 мл). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь гасили при 0ºC раствором ацетата натрия (25 г в 50 мл воды). Водный слой экстрагировали простым эфиром (3×200 мл). Органические слои объединяли, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и высушивали под вакуумом.

Соединение 290B

2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енкарбальдегид

В 1 л круглодонную колбу добавляли Соединение 290A (6,8 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (6,5 г) и ацетат палладия(II) (0,2 г) в воде (100 мл), получая суспензию. Добавляли карбонат калия (15 г) и тетрабутиламмоний бромид (10 г). После дегазации вакуумом и азотом, смесь перемешивали при 45°C в течение 4 часов. После фильтрации через силикагель простой диэтиловый эфир (4×200 мл) использовали, чтобы экстрагировать продукт. Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 0-10% этилацетата в гексанах, получая целевое соединение.

Соединение 290C

4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)-3-метилпиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат

К раствору 3-метилпиперазин-1-трет-бутилкарбоксилата (0,256 г) и Соединения 290B (0,350 г) в дихлорметане (2 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (0,406 г), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили раствором NaHCO₃ (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Органический слой высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 40 г) с элюированием с градиентом от 0,5% до 2,5% метанола/дихлорметан давала целевое соединение.

Соединение 290D

1-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)-2-метилпиперазин

Раствор Соединения 290C (0,298 г) и HCl (4,0M в диоксане, 2 мл) перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали и разделяли между дихлорметаном (100 мл) и NaHCO₃ (100 мл). Органический слой промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая целевое соединение.

Соединение 290E

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)метилбензоат

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 3E Соединением 290D в процедуре для Соединения 3I.

Соединение 290F

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)-3-метилпиперазин-1-ил)бензойная кислота

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 15G Соединением 290E в процедуре для Соединения 15Н.

Соединение 290G

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}-3-метилпиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 290F в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,66 (с, 1H), 11,54-11,30 (м, 1H), 8,62-8,53 (м, 2H), 8,03 (д, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,48 (д, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,06 (т, 3H), 6,68 (д, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,21 (с, 1H), 3,84 (д, 2H), 3,23 (с, 4H), 2,75 (с, 4H), 1,64 (с, 8H), 1,62 (д, 2H), 1,42-1,17 (м, 6H), 0,92 (с, 6H), 0,87 (с, 3H).

Соединение 291

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(циклопропиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 291A

2-цианоэтил(циклопропил)трет-бутилкарбамат

К раствору 3-(циклопропиламино)пропаннитрила (5,0 г) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли ди-трет-бутилбикарбонат (9,91 г) и каталитическое количество 4-диметиламинопиридина. Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (400 мл) и промывали 5%-ным водным раствором HCl, водой и солевым раствором. После высушивания над Na₂SO₄, смесь фильтровали, и растворитель выпаривали под вакуумом, получая целевое соединение.

Соединение 291B

3-аминопропил(циклопропил)трет-бутилкарбамат

Соединение 291A (9,75 г) и 7M NH₃-метанол (25 мл) добавляли к водной суспензии Ra-Ni 2800 (19,50 г, 332 ммоль) в толстостенном сосуде для реакций под давлением на 250 мл и перемешивали в течение 2 часов при 30 psi и комнатной температуре. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану, и выпаривание растворителя давало целевое соединение.

Соединение 291C

(3-(2-нитро-4-сульфамоилфениламино)пропил)трет-бутилциклопропилкарбамат

К раствору 4-хлор-3-нитробензолсульфонамида (2,5 г), и Соединения 291B (2,26 г) в диоксане (20 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (5 мл). Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (400 мл) и промывали водой и солевым раствором. После высушивания над Na₂SO₄ смесь фильтровали, и растворитель выпаривали под вакуумом, получая целевое соединение.

Соединение 291D

3-(4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофениламино)пропил(циклопропил)трет-бутилкарбамат

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 3J и Соединение 1F Соединением 291C в процедуре для Соединения 1G.

Соединение 291E

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-(циклопропиламино)пропил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

К раствору Соединения 291D (2,56 г) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл). Смесь перемешивали в течение 2 часов. Смесь концентрировали под вакуумом, и остаток растворяли в дихлорметане (300 мл) и промывали водным раствором NaHCO₃, водой и солевым раствором и высушивали над Na₂SO₄. Фильтрация и выпаривание растворителя давали сырой продукт. Целевое соединение получали, растворяя 200 мг сырого материала в диметилсульфоксиде/метаноле (1:1, 10 мл) и загружали на Gilson, C18 (100A) 250×121,2 мм (10 микрон), элюируя с от 30% ацетонитрила до 65% ацетонитрила в течение 40 минут.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,54 (с, 1H), 8,43 (м, 2H), 7,94 (д, 1H), 7,71 (дд, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,43 (м, 1H), 7,34 (м, 3H), 7,05 (д, 2H), 6,90 (д, 1H), 6,63 (дд, 1H), 6,29 (д, 2H), 3,43 (м, 2H), 2,96 (м, 6H), 2,73 (м, 2H), 2,22 (м, 7H), 1,87 (м, 4H), 1,38 (м, 3H), 0,94 (м, 6H), 0,62 (м, 4H).

Соединение 292

N-{[5-хлор-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 292A

5-хлор-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-сульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид Соединением 40A и (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол 2-метоксиэтанолом в процедуре для Соединения 24A.

Соединение 292B

N-{[5-хлор-6-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 292A в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,63 (с, 1H), 8,48 (д, 1H), 8,17 (д, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,49 (м, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,37 (м, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,52 (м, 2H), 3,70 (м, 2H), 3,28 (с, 3H), 3,13 (ушир.м, 4H), 2,88 (ушир.с, 2H), 2,34 (ушир.м, 4H), 2,16 (ушир.м, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,40 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 293

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-фтор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 293A

5-бром-3-фтор-2-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин

Целевое соединение получали, заменяя 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид 5-бром-2,3-дифторпиридином в процедуре для Соединения 24A.

Соединение 293B

5-фтор-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-ил-трет-бутилкарбамат

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 248A Соединением 293A в процедуре для Соединения 248B.

Соединение 293C

5-фтор-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонилхлорид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 248B Соединением 293B в процедуре для Соединения 248C.

Соединение 293D

5-фтор-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 248C Соединением 293C в процедуре для Соединения 248D.

Соединение 293E

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-фтор-6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 293D в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (400 МГц, пиридин-d₅) δ 13,07 (с, 1H), 9,05 (д, 1H), 8,44 (дд, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,67 (т, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,44 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 6,76 (дд, 1H), 6,53 (д, 1H), 6,49 (дд, 1H), 4,21 (д, 2H), 3,96 (дд, 2H), 3,31 (тд, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (м, 3H), 1,58 (дд, 2H), 1,38 (м, 4H), 0,94 (с, 6H).

Соединение 294

N-[(3-хлор-4-{[1-(метоксиацетил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 294A

4-((2-хлор-4-сульфамоилфенокси)метил)пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат

Целевое соединение получали, заменяя (4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метанол 4-(гидроксиметил)пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилатом в процедуре для Соединения 283A.

Соединение 294B

4-((4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-хлорфенокси)метил)пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 3J и Соединение 1F Соединением 294A в процедуре для Соединения 1G.

Соединение 294C

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-(3-хлор-4-(пиперидин-4-илметокси)фенилсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид

К Соединению 294B (0,286 г) в дихлорметане (3 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 3 часа реакционную смесь концентрировали, получая целевое соединение.

Соединение 294D

N-[(3-хлор-4-{[1-(метоксиацетил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

К Соединению 294C (0,75 г) в форме раствора в дихлорметане (1 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,055 мл), затем 2-метоксиацетилхлорид (6 мкл). После перемешивания в течение 10 минут реакционную смесь загружали на силикагель (Reveleris 40 г) и элюировали с использованием градиента от 0,5% до 3,5% метанола/дихлорметан за 30 минут (поток=40 мл/мин), получая целевое соединение.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,71 (с, 1H), 11,55-11,24 (м, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,21 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (д, 1H), 6,42 (дд, 1H), 6,18 (с, 1H), 4,42-4,32 (м, 1H), 4,03 (дд, 4H), 3,86-3,74 (м, 1H), 3,28 (с, 3H), 3,07 (с, 5H), 2,77 (с, 3H), 2,30-1,92 (м, 9H), 1,77 (с, 2H), 1,31 (д, 4H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 295

N-[(3-хлор-4-{[1-(N,N-диметилглицил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя 2-метоксиацетилхлорид 2-(диметиламино)ацетилхлоридом в процедуре для Соединения 294D.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,58 (с, 1H), 10,35-9,94 (м, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,74 (д, 1H), 7,55 (д, 2H), 7,45 (с, 1H), 7,41-7,29 (м, 3H), 7,05 (д, 3H), 6,63 (д, 1H), 6,37-6,32 (м, 1H), 6,22 (д, 1H), 4,39 (д, 1H), 3,94 (с, 6H), 3,01 (с, 6H), 2,73 (м, 4H), 2,55 (м, 5H), 2,19 (с, 6H), 1,95 (м, 2H), 1,82 (м, 2H), 1,38 (с, 4H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 296

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексил]метил}пиперидин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 296A

4-((4,4-диметил-2-оксоциклогексил)метил)пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат

3,3-Диметилциклогексанон (5,60 мл) добавляли к бис(триметилсилил)амиду натрия (45,3 мл, 1M в тетрагидрофуране), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Добавляли 4-(бромметил)пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат (11,1 г) в диметилсульфоксиде (30 мл), и реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, вливали в воду (300 мл), экстрагировали три раза простым эфиром, и объединенные экстракты промывали три раза водой, и солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 5-20% этилацетата в гексанах, получая целевое соединение.

Соединение 296B

4-((2-(4-хлорфенил)-2-гидрокси-4,4-диметилциклогексил)метил)пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат

(4-Хлорфенил)магний бромид (14,1 мл, 1M в простом эфире) добавляли к Соединению 296A (3,25 г) в тетрагидрофуране (40 мл) при -78°C, и реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут и затем давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь гасили буфером с рН 7 (20 мл), экстрагировали дважды простым эфиром, и объединенные экстракты промывали солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 1-20% этилацетата в гексанах, получая целевое соединение.

Соединение 296C

транс-4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексил)метил)пиперидин

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1A Соединением 296B в процедуре для Соединения 1B.

Соединение 296D

транс-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексил)метил)пиперидин-1-ил)метилбензоат

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 263G Соединением 296C в процедуре для Соединения 263Н.

Соединение 296E

транс-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексил)метил)пиперидин-1-ил)бензойная кислота

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 3I Соединением 296D в процедуре для Соединения 3J.

Соединение 296F

транс-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогексил]метил}пиперидин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 296E в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,69 (с, 1H), 11,36 (ушир.с, 1H), 8,60 (т, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,78 (дд, 1H), 7,52 (м, 3H), 7,27 (д, 2H), 7,16 (д, 2H), 7,09 (м, 1H), 6,63 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,11 (д, 1H), 3,83 (дд, 2H), 3,52 (м, 2H), 3,26 (м, 4H), 2,61 (м, 2H), 2,35 (м, 1H), 1,89 (м, 2H), 1,76 (м, 1H), 1,62 (м, 2H), 1,38 (м, 4H), 1,25 (м, 6H), 1,12 (м, 2H), 0,95 (м, 2H), 0,94 (с, 3H), 0,88 (с, 3H).

Соединение 297

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}бензамид

Соединение 297A

6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид Соединением 288E в процедуре для Соединения 24A.

Соединение 297B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[6-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]сульфонил}бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 297A в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,49 (с, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,23 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,40 (м, 1H), 7,34 (м, 2H), 7,26 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,61 (дд, 1H), 6,28 (дд, 1H), 6,24 (д, 1H), 4,24 (д, 2H), 3,86 (дд, 2H), 3,30 (м, 4H), 3,00 (с, 4H), 2,73 (с, 2H), 2,16 (м, 6H), 1,97 (м, 2H), 1,61 (дд, 2H), 1,33 (м, 4H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 298

N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 298A

6-((транс-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексил)метокси)-5-хлорпиридин-3-сульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол (транс-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексил)метанолом и Соединение 36A Соединением 40A в процедуре для Соединения 36B.

Соединение 298B

N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 298A в процедуре для Соединения 11D. После завершения реакции растворитель удаляли, и остаток обрабатывали смесью 1:1 трифторуксусная кислота/дихлорметан в течение двух часов. Растворители удаляли, и остаток очищали системой Gilson для препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой с использованием препаративной колонки Phenomenex (Luna, 5 μ, C18 (2), 250×21,20 мм, 5 Å), элюируя с использованием 20-80% ацетонитрила в воде с 0,1% трифторуксусной кислоты, получая целевое соединение.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,65 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,48-7,49 (м, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,37 (д, 1H), 6,21 (с, 1H), 4,53 (т, 1H), 4,18 (д, 2H), 3,08 (с, 4H), 2,84 (с, 2H), 2,29 (с, 4H), 2,15 (с, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,79-1,83 (м, 5H), 1,39 (т, 2H), 1,08-1,13 (м, 5H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 299

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-циано-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 299A

3-циано-4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол Соединением 37C в процедуре для Соединения 284A.

Соединение 299B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-циано-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 3J и Соединение 1F Соединением 299A в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,72 (с, 1H), 10,24-9,27 (м, 1H), 8,21 (д, 1H), 8,12 (дд, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,63-7,46 (м, 3H), 7,45-7,31 (м, 3H), 7,07 (д, 2H), 6,70 (дд, 1H), 6,42 (с, 1H), 6,23 (с, 1H), 4,38 (д, 2H), 3,91-3,73 (м, 2H), 3,68-3,51 (м, 2H), 3,22-2,96 (м, 10H), 2,31-2,12 (м, 2H), 1,99 (с, 6H), 1,43 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 300

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({6-[(транс-4-метоксициклогексил)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 300A

6-((транс-4-метоксициклогексил)метокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид Соединением 288E и (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол Соединением 121A в процедуре для Соединения 24A.

Соединение 300B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({6-[(транс-4-метоксициклогексил)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 300A в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,50 (с, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,23 (д, 1H), 7,90 (д, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,40 (м, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,27 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,61 (дд, 1H), 6,28 (дд, 1H), 6,24 (д, 1H), 4,20 (д, 2H), 3,23 (с, 3H), 3,03 (м, 5H), 2,73 (с, 2H), 2,18 (м, 6H), 1,98 (м, 5H), 1,80 (м, 3H), 1,39 (т, 2H), 1,09 (м, 4H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 301

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({6-[(цис-4-метоксициклогексил)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 301A

6-((цис-4-метоксициклогексил)метокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид Соединением 288E и (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол Соединением 121A в процедуре для Соединения 24A.

Соединение 301B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({6-[(цис-4-метоксициклогексил)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 301A в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,49 (м, 1H), 8,54 (м, 1H), 8,23 (д, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,40 (м, 1H), 7,34 (м, 2H), 7,27 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,61 (дд, 1H), 6,29 (дд, 1H), 6,24 (д, 1H), 4,20 (д, 2H), 3,37 (м, 2H), 3,19 (с, 3H), 3,00 (с, 4H), 2,73 (с, 2H), 2,18 (м, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,80 (м, 3H), 1,50 (дд, 2H), 1,37 (м, 6H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 302

N-({5-хлор-6-[(4,4-дифтор-1-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперидин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 302A

4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперидин

Соединение 296B (1,0 г) перемешивали в дихлорметане (15 мл) и трифторуксусной кислоте (15 мл) при 35°C в течение 48 часов. Смесь концентрировали, забирали в дихлорметане (100 мл) и перемешивали, и медленно добавляли насыщенный раствор Na₂CO₃ (20 мл). Раствор разделяли, и органический слой высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали, получая целевое соединение.

Соединение 302B

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперидин-1-ил)метилбензоат

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 263G Соединением 302A в процедуре для Соединения 263Н.

Соединение 302C

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперидин-1-ил)бензойная кислота

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 3I Соединением 302B в процедуре для Соединения 3J.

Соединение 302D

1,1-дифтор-4-метиленциклогексан

Бутиллитий (12,32 мл, 2,5 М раствор в гексанах) при 0°C добавляли к раствору метилтрифенилфосфоний хлорида (9,63 г) в тетрагидрофуране (50 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут. Затем добавляли 4,4-дифторциклoгексанон (3,76 г) в диоксане (150 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут. Добавляли воду (3 мл) и затем медленно добавляли гексан (150 мл), реакционную смесь фильтровали и получали раствор.

Соединение 302E

4,4-дифтор-1-(гидроксиметил)циклогексанол

К раствору Соединения 302D добавляли воду (75 мл), затем добавляли N-метилморфолин-N-оксид (6,4 мл, 50% раствор в воде) и OsO₄ (14,2 г, 2,5 вес.% раствор в трет-бутаноле), и реакционную смесь перемешивали в течение 96 часов при 50°C. Раствор охлаждали до комнатной температуры, обрабатывали насыщенным водным раствором Na₂S₂O₃ (100 мл) в течение 30 минут и затем подкисляли концентрированным водным раствором HCl. Раствор затем экстрагировали три раза этилацетатом, и органические слои объединяли, промывали 1M HCl и солевым раствором и концентрировали. Сырую смесь хроматографировали на силикагеле с использованием 10-100% этилацетата в гексанах и затем 5% метанола в этилацетате, получая продукт.

Соединение 302F

5-хлор-6-((4,4-дифтор-1-гидроксициклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Это соединение получали, заменяя тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол Соединением 302E и 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид Соединением 40A в процедуре для Соединения 24A.

Соединение 302G

N-({5-хлор-6-[(4,4-дифтор-1-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперидин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 302C и Соединение 1F Соединением 302F в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,65 (ушир.с, 2H), 8,51 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,53 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,69 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,88 (с, 1H), 4,27 (с, 2H), 3,10 (м, 4H), 2,88 (м, 1H), 2,33 (м, 2H), 2,15 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,91 (м, 2H), 1,73 (м, 4H), 1,52 (м, 1H), 1,40 (м, 2H), 1,31 (м, 1H), 0,93 (с, 3H), 0,91 (м, 2H).

Соединение 303

N-[(3-хлор-4-{[транс-4-(морфолин-4-ил)циклогексил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 303A

транс-4-морфолинoциклогексил)метанол

К транс-4-(гидроксиметил)циклогексил-трет-бутилкарбамату (0,500 г) добавляли хлорид водорода (4,0M в диоксане, 2,2 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа и концентрировали. Полученное твердое вещество растворяли в ацетонитриле (4 мл) и обрабатывали N,N-диизопропилэтиламином (1,523 мл), затем 1-бром-2-(2-бромэтокси)этаном (0,556 г) и нагревали до 60°C. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь концентрировали, загружали на силикагель (Reveleris 40 г) и элюировали с использованием градиента от 1% до 10% метанола/дихлорметан в течение 30 минут (поток=40 мл/мин), получая целевое соединение.

Соединение 303B

3-хлор-4-(((1R,4r)-4-морфолинoциклогексил)метокси)бензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя (4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метанол Соединением 303A в процедуре для Соединения 283A.

Соединение 303C

N-[(3-хлор-4-{[транс-4-(морфолин-4-ил)циклогексил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 3J и Соединение 1F Соединением 303B в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,65 (с, 1H), 10,96-10,59 (м, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,82 (д, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,50 (дд, 3H), 7,38-7,30 (м, 2H), 7,15-6,99 (м, 3H), 6,65 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,91 (д, 2H), 3,64 (с, 4H), 3,04 (с, 4H), 2,73 (с, 7H), 2,18 (с, 6H), 1,93 (м, 6H), 1,80-1,65 (м, 1H), 1,32 (м, 6H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 304

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(1,3-тиазол-5-илметил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

К раствору Соединения 291E (95 мг) в дихлорметане (2 мл) и уксусной кислоте (0,5 мл) добавляли тиазол-5-карбальдегид (13 мг), затем триацетоксиборгидрид натрия (35 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном (300 мл) и промывали водным раствором NaHCO₃, водой и солевым раствором и высушивали над Na₂SO₄. Фильтрация и выпаривание растворителя давали сырой продукт, который растворяли в диметилсульфоксиде/метаноле (6 мл, 1:1) и загружали на Gilson, C18 (100A) 250×121,2 мм (10 микрон) с от 30% ацетонитрила до 65% ацетонитрила за 40 минут.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,67 (с, 1H), 8,95 (с, 1H), 8,57 (м, 2H), 8,03 (д, 1H), 7,78 (м, 2H), 7,49 (м, 3H), 7,35 (м, 2H), 7,02 (м, 3H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,00 (с, 2H), 3,05 (д, 4H), 2,73 (м, 2H), 2,60 (м, 2H), 2,18 (м, 7H), 1,95 (с, 2H), 1,79 (м, 3H), 1,37 (м, 3H), 0,92 (с, 6H), 0,45 (м, 4H).

Соединение 305

N-({3-хлор-4-[(транс-4-гидроксициклогексил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 305A

3-хлор-4-((транс-4-гидроксициклогексил)метокси)бензолсульфонамид

(Транс-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)циклогексил)метанол (275 мг, полученный согласно процедурам, описанным в WO 2008/124878), и 3-хлор-4-фторбензолсульфонамид (259 мг) в тетрагидрофуране (15 мл) обрабатывали гидридом натрия (180 мг, 60%) в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой (1 мл) и добавляли трифторуксусную кислоту (4 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 1 часа и концентрировали. Остаток растирали с водой и метанолом, получая целевое соединение.

Соединение 305B

N-({3-хлор-4-[(транс-4-гидроксициклогексил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 11D, используя Соединение 305A вместо Соединения 11B.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,71 (с, 1H), 11,38 (с, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,76 (дд, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,51-7,55 (м, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,18 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,42 (дд, 1H), 6,18 (д, 1H), 4,54 (д, 1H), 3,91 (д, 2H), 3,07 (с, 4H), 2,75 (с, 2H), 2,17 (д, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,78-1,90 (м, 4H), 1,63-1,75 (м, 1H), 1,38 (т, 2H), 1,00-1,25 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 306

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-хлор-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 306A

3-хлор-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)бензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя 4-хлор-3-нитробензолсульфонамид 4-фтор-3-хлорбензолсульфонамидом, дигидрохлорид 4-метилпиперазин-1-амина (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамином и N¹,N¹,N²,N²-тетраметилэтан-1,2-диамин основанием Ханига в процедуре для Соединения 6A.

Соединение 306B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-хлор-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 306A в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,80 (с, 1H), 11,17 (ушир.с, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,71 (д, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,58 (дд, 1H), 7,53 (дд, 1H), 7,50 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,03 (д, 2H), 6,74 (д, 1H), 6,66 (дд, 1H), 6,42 (м, 1H), 6,40 (т, 1H), 6,16 (д, 1H), 3,83 (м, 2H), 3,24 (м, 2H), 3,10 (м, 2H), 3,06 (ушир.м, 4H), 2,72 (с, 2H), 2,17 (ушир.м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,83 (м, 1H), 1,59 (ушир.м, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,20 (ддд, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 307

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-(трифторметил)фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 307A

4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-3-(трифторметил)бензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид 4-фтор-3-(трифторметил)бензолсульфонамидом и (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол Соединением 37C в процедуре для Соединения 24A.

Соединение 307B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-(трифторметил)фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 3J и Соединение 1F Соединением 307A в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (400 МГц, пиридин-d₅) δ 13,07 (с, 1H), 8,78 (д, 1H), 8,58 (дд, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,67 (т, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,43 (м, 2H), 7,16 (д, 1H), 7,06 (м, 2H), 6,74 (дд, 1H), 6,51 (м, 2H), 4,21 (д, 2H), 3,87 (м, 2H), 3,78 (тд, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,25 (т, 2H), 2,13 (м, 4H), 1,95 (м, 6H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 308

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(2,2,2-трифторэтил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 308A

4-(3-(циклопропиламино)пропиламино)-3-нитробензолсульфонамид

К раствору Соединения 291C (4,14 г) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл). Смесь перемешивали в течение 2 часов. Смесь концентрировали под вакуумом, и остаток растворяли в дихлорметане (300 мл) и промывали водным раствором NaHCO₃, водой и солевым раствором и высушивали над Na₂SO₄. Фильтрация и выпаривание растворителя давали целевое соединение.

Соединение 308B

4-(3-(циклопропил(2,2,2-трифторэтил)амино)пропиламино)-3-нитробензолсульфонамид

К раствору Соединения 308A (314 мг) в дихлорметане (6 мл) добавляли 2,2,2-трифторэтилтрифторметансульфонат (255 мг) и N,N-диизопропилэтиламин (258 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном (300 мл) и промывали водным раствором NaHCO₃, водой, солевым раствором и высушивали над Na₂SO₄. Фильтрация и выпаривание растворителя давали целевое соединение.

Соединение 308C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(2,2,2-трифторэтил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 3J и Соединение 1F Соединением 308B в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,67 (с, 1H), 11,38 (м, 1H), 8,55 (д, 2H), 8,03 (д, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,05 (м, 3H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,07 (м, 4H), 2,82 (м, 4H), 2,18 (м, 7H), 1,38 (м, 2H), 0,92 (с, 6H), 0,44 (м, 4H).

Соединение 309

N-[(3-хлор-4-{[1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

К раствору Соединения 294B (0,150 г) в дихлорметане (2 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл). После перемешивания в течение 1 часа реакционную смесь концентрировали и высушивали под высоким вакуумом. Остаток растворяли в дихлорметане (2 мл) и обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (0,050 г) и оксетан-3-оном (0,017 г) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO₃ (20 мл) и экстрагировали в дихлорметан (50 мл). Органический слой отделяли, промывали солевым раствором (25 мл), высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 40 г) с элюированием с градиентом от 0,5% до 5% метанола/дихлорметан в течение 30 минут (поток=40 мл/мин) обеспечила целевое соединение.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,70 (с, 1H), 11,21 (с, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,75 (дд, 1H), 7,61-7,42 (м, 3H), 7,42-7,26 (м, 2H), 7,18 (д, 1H), 7,14-6,97 (м, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,41 (дд, 1H), 6,18 (д, 1H), 4,51 (дт, 4H), 3,99 (д, 2H), 3,56-3,32 (м, 1H), 3,06 (с, 4H), 2,89-2,68 (м, 4H), 2,16 (д, 6H), 2,01-1,69 (м, 7H), 1,50-1,07 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 310

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3,5-дифтор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 310A

3,5-дифтор-4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензолсульфонамид

Соединение 37C (0,423 г) в тетрагидрофуране (30 мл) обрабатывали NaH (60%-ная дисперсия в масле) (0,480 г), перемешивали 20 минут при температуре окружающей среды, обрабатывали 3,4,5-трифторбензолсульфонамидом (0,633 г) и перемешивали 30 минут. Добавляли N,N-диметилацетамид (15 мл), чтобы увеличить растворимость реагентов, и перемешивание продолжали в течение ночи при температуре окружающей среды. Добавляли дополнительное количество NaH (60%-ная дисперсия в масле) (0,480 г) и N,N-диметилацетамида (15 мл), и смесь нагревали в течение ночи при 50ºC. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl и затем разделяли между насыщенным водным раствором NH₄Cl и этилацетатом. Органический слой промывали водой и солевым раствором, высушивали (MgSO₄), фильтровали и концентрировали. Концентрат хроматографировали на функционализированном амином силикагеле с от 0 до 2% метанола в CH₂Cl₂ в качестве элюента. Остаток далее очищали ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке C18, используя градиент 10-70% ацетонитрила/0,1% трифторуксусной кислоты в воде, получая целевое соединение.

Соединение 310B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3,5-дифтор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 3J и Соединение 1F Соединением 310A в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 13,06 (с, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,11 (м, 2H), 8,08 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 6,75 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,50 (дд, 1H), 4,26 (д, 2H), 3,85 (дд, 1H), 3,83 (дд, 1H), 3,74 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,87 (м, 4H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

Соединение 311

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(оксетан-3-ил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 311A

4-(3-(циклопропил(оксетан-3-ил)амино)пропиламино)-3-нитробензолсульфонамид

К раствору Соединения 308A (314 мг) в дихлорметане (5 мл) добавляли оксетан-3-он (72 мг), затем триацетоксиборгидрид натрия (318 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном (300 мл) и промывали водным раствором NaHCO₃, водой и солевым раствором и высушивали над Na₂SO₄. После фильтрации, выпаривание растворителя давало сырое целевое соединение.

Соединение 311B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклопропил(оксетан-3-ил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 3J и Соединение 1F Соединением 311A в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,65 (с, 1H), 11,37 (с, 1H), 8,68 (с, 1H), 8,54 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,49 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,03 (м, 3H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,62 (м, 2H), 4,48 (т, 2H), 3,98 (м, 1H), 3,37 (м, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,73 (д, 2H), 2,59 (м, 2H), 2,23 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,74 (м, 3H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H), 0,41 (м, 4H).

Соединение 312

N-[(3-хлор-4-{[1-(1-метил-L-пролил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

К Соединению 294B (0,065 г) добавляли хлорид водорода (4,0 M в диоксане, 0,339 мл) и несколько капель метанола. Через 30 минут реакционную смесь концентрировали и добавляли (S)-1-метилпирролидин-2-карбоновую кислоту (0,013 г), N¹-((этилимино)метилен)-N³,N³-диметилпропан-1,3-диамингидрохлорид (0,026 г), суспендированный в дихлорметане (0,5 мл), затем диизопропилэтиламин (0,036 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи, реакционную смесь загружали на силикагель (Reveleris 40 г) и элюировали с использованием градиента от 1% до 10% метанола (содержащего 1н. NH₃)/дихлорметан в течение 30 минут (поток=40 мл/минуты), получая целевое соединение.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,51 (с, 1H), 10,00-9,22 (м, 1H), 7,92 (д, 1H), 7,68 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,47 (дд, 1H), 7,44-7,38 (м, 1H), 7,38-7,31 (м, 2H), 7,29 (д, 1H), 7,12-7,01 (м, 2H), 6,90 (д, 1H), 6,61 (дд, 1H), 6,31 (дд, 1H), 6,25 (д, 1H), 5,85 (д, 1H), 4,40 (с, 1H), 3,92 (с, 4H), 3,17-2,89 (м, 8H), 2,73 (с, 4H), 2,38 (с, 3H), 2,18 (м, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,80 (м, 2H), 1,57 (с, 2H), 1,39 (с, 2H), 1,22 (м, 2H), 0,96 (м, 6H).

Соединение 313

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3,4-дифтор-5-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 313A

3,4-дифтор-5-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензолсульфонамид

Целевое соединение получали как побочный продукт в процедуре для Соединения 310A.

Соединение 313B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3,4-дифтор-5-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 3J и Соединение 1F Соединением 313A в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (400 МГц, пиридин-d₅) δ 13,05 (с, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,98 (м, 2H), 7,66 (м, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,44 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 6,77 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (дд, 1H), 4,12 (д, 2H), 3,83 (м, 2H), 3,75 (м, 2H), 3,08 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,15 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,82 (м, 4H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

Соединение 314

N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 314A

(S)-5-хлор-6-((4-циклопропилморфолин-2-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Раствор Соединения 244B (250 мг), безводного метанола (6 мл), (1-этоксициклопропокси)триметилсилана (0,474 мл) и уксусной кислоты (0,509 мл) нагревали при 70ºC в течение 30 минут. После охлаждения до температуры окружающей среды добавляли цианоборгидрид натрия (112 мг), и смесь перемешивали в течение 18 часов. Добавляли дополнительное количество цианоборгидрида натрия (75 мг), и перемешивание продолжали 18 часов. Реакционную смесь концентрировали, и остаток разделяли между метиленхлоридом и насыщенным раствором бикарбоната натрия. Сырой продукт отделяли от высушенного слоя метиленхлорида и очищали на силикагеле и элюировали 1, 2,5, 5, 10%-ным метанолом в ступенчатом градиенте метиленхлорида, получая целевое соединение.

Соединение 314B

N-[(5-хлор-6-{[(2S)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 130C Соединением 314A в процедуре для Соединения 130D.

¹H ЯМР (400 МГц, пиридин-d₅) δ 12,98 (с, 1H), 9,09 (д, 1H), 8,69 (д, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,66-7,64 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,75 (дд, 1H), 6,53 (м, 1H), 6,48 (м, 1H), 5,72 (ушир.с, 1H), 4,62-4,57 (м, 1H), 4,51-4,47 (м, 1H), 3,99 (м, 1H), 3,85 (м, 1H), 3,57 (м, 1H), 3,08-3,01 (м, 5H), 2,77 (с, 2H), 2,69 (м, 1H), 2,39-2,24 (м, 4H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,57 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (м, 6H), 0,48-0,3 (м, 4H).

Соединение 315

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперидин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 302C и Соединение 1E Соединением 3J в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,70 (с, 1H), 11,35 (ушир.с, 1H), 8,61 (м, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,45-7,57 (м, 3H), 7,33 (д, 2H), 7,15 (д, 1H), 7,01 (д, 2H), 6,65 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,11 (д, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,53 (м, 2H), 3,27 (м, 4H), 2,63 (м, 2H), 2,04 (м, 2H), 1,91 (с, 2H), 1,77 (м, 2H), 1,62 (м, 4H), 1,45 (м, 2H), 1,38 (м, 2H), 1,27 (м, 1H), 1,23 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 316

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперидин-1-ил)-N-{[3-хлор-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 316A

3-хлор-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя (4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)метанол (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанолом в процедуре для Соединения 283A.

Соединение 316B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперидин-1-ил)-N-{[3-хлор-4-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 302C и Соединение 1F Соединением 316A в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,77 (с, 1H), 11,35 (ушир.с, 1H), 8,06 (м, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,58 (с, 1H), 7,53 (т, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,22 (д, 1H), 7,01 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,42 (дд, 1H), 6,11 (д, 1H), 3,99 (д, 2H), 3,88 (дд, 2H), 3,52 (м, 2H), 3,34 (м, 4H), 2,62 (м, 2H), 2,04 (м, 4H), 1,76 (м, 2H), 1,68 (м, 2H), 1,46 (м, 2H), 1,38 (м, 4H), 0,92 (с, 6H), 0,75 (м, 2H).

Соединение 317

2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}морфолин-4-метилкарбоксилат

Соединение 317A

2-((2-нитро-4-сульфамоилфениламино)метил)морфолин-4-метилкарбоксилат

Целевое соединение получали, заменяя метилйодид метилхлорформиатом в процедуре для Соединения 134B.

Соединение 317B

2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси) бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}морфолин-4-метилкарбоксилат

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 130C Соединением 317A в процедуре для Соединения 130D.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 13,00 (с, 1H), 9,26 (д, 1H), 8,84 (т, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,35 (д, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,91 (ушир.с, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 4,29-4,03 (м, 1H), 3,89-3,70 (м, 3H), 3,71 (с, 3H), 3,55-3,38 (м, 3H), 3,07 (м, 4H), 2,96 (дт, 1H), 2,86 (дд, 1H), 2,77 (с, 2H), 2,26 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

Соединение 318

2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид

Соединение 318A

N-этил-N-метил-2-((2-нитро-4-сульфамоилфениламино)метил)морфолин-4-карбоксамид

Целевое соединение получали, заменяя метилйодид N-метил-N-этилкарбамилхлоридом в процедуре для Соединения 134B.

Соединение 318B

2-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 130C Соединением 318A в процедуре для Соединения 130D.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 13,00 (с, 1H), 9,26 (д, 1H), 8,86 (т, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,33 (дд, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,67 (т, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,91 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 3,92-3,85 (м, 2H), 3,75 (д, 1H), 3,62 (дт, 1H), 3,55-3,48 (м, 1H), 3,45-3,39 (м, 2H), 3,21 (кв, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,99 (дт, 1H), 2,90 (дд, 1H), 2,77 (с, 2H), 2,76 (с, 3H), 2,26 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,06 (т, 3H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 319

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(метилсульфонил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 319A

4-((4-(метилсульфонил)морфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя метилйодид метансульфонилхлоридом в процедуре для Соединения 134B.

Соединение 319B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(метилсульфонил)морфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 130C Соединением 319A в процедуре для Соединения 130D.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 13,00 (с, 1H), 9,25 (д, 1H), 8,84 (т, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,32 (дд, 1H), 8,13 (д, 1H), 7,67 (т, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,92 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 3,99 (м, 1H), 3,92-3,88 (м, 2H), 3,64 (м, 2H), 3,56 (м, 1H), 3,50 (м, 1H), 3,07 (м, 4H), 3,04 (с, 3H), 2,95-2,88 (м, 2H), 2,77 (с, 2H), 2,26 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

Соединение 320

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклобутил(циклопропил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 320A

4-(3-(циклобутил(циклопропил)амино)пропиламино)-3-нитробензолсульфонамид

К раствору Соединения 308A (314 мг) в дихлорметане (5 мл) добавляли циклобутанон (70 мг), затем триацетоксиборгидрид натрия (318 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном (300 мл) и промывали водным раствором NaHCO₃, водой и солевым раствором и высушивали над Na₂SO₄. После фильтрации выпаривание растворителя давало целевое соединение.

Соединение 320B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({3-[циклобутил(циклопропил)амино]пропил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 3J и Соединение 1F Соединением 320A в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,65 (с, 1H), 8,70 (м, 1H), 8,54 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,49 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,03 (м, 3H), 6,66 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,37 (кв, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,73 (с, 2H), 2,63 (м, 2H), 2,21 (м, 8H), 1,82 (м, 3H), 1,53 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,94 (м, 6H), 0,41 (м, 4H).

Соединение 321

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 321A

5,5-дифтор-2-оксоциклогексанэтилкарбоксилат

К раствору диэтил-4,4-дифторгептандиоата (4,3 г) в толуоле (50 мл) добавляли 2-метилпропан-2-олат калия (2,87 г) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили 1н. водным раствором HCl (100 мл) и экстрагировали простым диэтиловым эфиром (150 мл). Эфирный слой промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 40 г) с элюированием с градиентом от 1% до 5% этилацетата/гексаны давала целевое соединение.

Соединение 321B

5,5-дифтор-2-(трифторметилсульфонилокси)циклогекс-1-енэтилкарбоксилат

К раствору Соединения 321A (2,37 г) в дихлорметане (40 мл) при 0°C добавляли N,N-диизопропилэтиламин (5,02 мл), затем ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (2,33 мл), и реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры. После перемешивания в течение ночи реакционную смесь гасили 10 мл воды, затем 1н. водным раствором HCl (100 мл). Реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (3×75 мл), и объединенные органические фракции промывали солевым раствором (50 мл) и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 40 г) с элюированием с градиентом от 1% до 25% этилацетата/гексаны давала целевое соединение.

Соединение 321C

2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-енэтилкарбоксилат

Раствор Соединения 321B (3,47 г), 4-хлорфенилбороновой кислоты (1,925 г) и фторида цезия (3,43 г) в 30 мл 1,2-диметоксиэтана и 15 мл этанола дегазировали азотом в течение 5 минут. Добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,237 г), и реакционную смесь нагревали до 70°C. Реакционную смесь разбавляли простым эфиром (200 мл) и промывали 1н. водным раствором HCl (100 мл) и солевым раствором (100 мл), высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 40 г) с элюированием с градиентом от 1% до 8% этилацетата/гексаны в течение 40 минут давала целевое соединение.

Соединение 321D

(2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-енил)метанол

К раствору Соединения 321C (1,84 г) в простом диэтиловом эфире (25 мл) при 0°C добавляли литий-алюминийгидрид (1,0M, 4,28 мл). Реакционную смесь гасили капельным добавлением воды, затем добавляли 1н. водный раствор HCl (50 мл), и реакционную смесь разбавляли простым диэтиловым эфиром (100 мл). Органический слой отделяли, промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получая целевое соединение.

Соединение 321E

2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-енкарбальдегид

К раствору Соединения 321D (1,38 г) в дихлорметане (25 мл) добавляли перйодинан Десса-Мартина (2,489 г), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили 1н. водным раствором NaOH (75 мл), и продукт экстрагировали в дихлорметан (2×100 мл). Объединенные органические фракции промывали солевым раствором (75 мл), высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveris 80 г) с элюированием с градиентом от 1% до 10% этилацетата/гексаны в течение 40 минут давала целевое соединение.

Соединение 321F

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)метилбензоат

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 15E Соединением 321E в процедуре для Соединения 15G.

Соединение 321G

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 15G Соединением 321F в процедуре для Соединения 15Н.

Соединение 321H

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 321G и Соединение 1E Соединением 3J в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,74-11,63 (м, 1H), 11,53-11,29 (м, 1H), 8,57 (д, 2H), 8,05 (д, 1H), 7,85-7,77 (м, 1H), 7,49 (д, 3H), 7,38 (д, 2H), 7,16-7,06 (м, 3H), 6,73-6,64 (м, 1H), 6,43-6,36 (м, 1H), 6,21-6,14 (м, 1H), 3,93-3,77 (м, 2H), 3,29 (д, 4H), 3,07 (с, 4H), 2,79-2,57 (м, 4H), 2,45 (дд, 2H), 2,19 (с, 6H), 1,99-1,80 (м, 1H), 1,70-1,54 (м, 2H), 1,38-1,13 (м, 2H).

Соединение 322

N-[(3-хлор-4-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 322A

4-фтор-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат

1-трет-Бутил-4-этил-4-фторпиперидин-1,4-дикарбоксилат (2 г) забирали в тетрагидрофуране (20 мл) и охлаждали в ванне со льдом. Добавляли по каплям литий-алюминийгидрид (1,0M в диоксане, 5,09 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь гасили водой и 1M водным раствором NaOH и затем перемешивали еще 1 час при комнатной температуре. Смесь экстрагировали этилацетатом, и экстракты объединяли и промывали водой и солевым раствором, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Сырой продукт использовали без дальнейшей очистки.

Соединение 322B

4-((2-хлор-4-сульфамоилфенокси)метил)-4-фторпиперидин-1-трет-бутилкарбоксилат

Целевое соединение получали, заменяя (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол Соединением 322A и 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид 3-хлор-4-фторбензолсульфонамидом в процедуре для Соединения 24A.

Соединение 322C

3-хлор-4-((4-фторпиперидин-4-ил)метокси)бензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1A Соединением 322B в процедуре для Соединения 1B.

Соединение 322D

3-хлор-4-((4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)метокси)бензолсульфонамид

К раствору Соединения 322C (830 мг) в тетрагидрофуране (15 мл) и уксусной кислоте (5 мл) добавляли оксетан-3-он (163 мг) и МР-цианоборгидрид (2,38 ммоль/г, 1,9 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем фильтровали, и фильтрат концентрировали под вакуумом. Остаток суспендировали в простом эфире, и твердый продукт собирали фильтрацией.

Соединение 322E

N-[(3-хлор-4-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1F Соединением 322D и Соединение 1E Соединением 3J в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,71 (с, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,79 (м, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,52 (т, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,25 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,42 (м, 1H), 6,18 (д, 1H), 4,55 (т, 2H), 4,44(т, 2H), 4,24 (д, 2H), 3,44 (м, 2H), 3,07 (ушир.с, 4H), 2,74 (м, 2H), 2,59 (м, 2H), 2,14 (м, 7H), 1,95 (м, 4H), 1,78 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H

Соединение 323

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-хлор-4-(тетрагидрофуран-3-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 323A

3-хлор-4-((тетрагидрофуран-3-ил)метокси)бензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид 4-фтор-3-хлорбензолсульфонамидом и (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол (тетрагидрофуран-3-ил)метанолом в процедуре для Соединения 24A, кроме того, что здесь диметилформамид использовали вместо тетрагидрофурана, и реакционную смесь нагревали при 70°C в течение двух дней.

Соединение 323B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-хлор-4-(тетрагидрофуран-3-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 323A в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,73 (с, 1H), 8,07 (д, 1H), 7,89 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,59 (д, 1H), 7,51 (дд, 1H), 7,49 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,23 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,42 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,07 (м, 2H), 3,80 (м, 2H), 3,68 (м, 1H) 3,56 (м, 1H), 3,10 (ушир.м, 4H), 2,85 (ушир.с, 2H), 2,69 (м, 1H), 2,32 (ушир.м, 4H), 2,17 (ушир.м, 2H), 2,02 (м, 1H), 1,96 (с, 2H), 1,69 (м, 1H), 1,40 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 324

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 324A

4-((транс-4-гидроксициклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 39B Соединением 120A в процедуре для Соединения 39C.

Соединение 324B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-дифторциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 321G и Соединение 1F Соединением 324A в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,69 (с, 1H), 11,41 (с, 1H), 8,65-8,50 (м, 2H), 8,05 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,60-7,44 (м, 3H), 7,41-7,34 (м, 2H), 7,14-7,02 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,17 (д, 1H), 4,50 (д, 1H), 3,23 (т, 2H), 3,06 (с, 4H), 2,70 (д, 4H), 2,44 (с, 2H), 2,33-1,94 (м, 6H), 1,78 (дд, 4H), 1,51 (д, 2H), 1,23 (с, 2H), 1,16-0,92 (м, 2H).

Соединение 325

N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-(оксетан-3-ил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 325A

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((9-(4-хлорфенил)-3-(оксетан-3-ил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил)метил)пиперазин-1-ил)метилбензоат

Целевое соединение получали, заменяя 1,3-дифторпропан-2-он оксетан-3-оном в процедуре для Соединения 265G.

Соединение 325B

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((9-(4-хлорфенил)-3-(оксетан-3-ил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 15G Соединением 325A в процедуре для Соединения 15Н.

Соединение 325C

N-({3-хлор-4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[9-(4-хлорфенил)-3-(оксетан-3-ил)-3-азаспиро[5.5]ундец-8-ен-8-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 325B и Соединение 1F Соединением 286A в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,67 (с, 1H), 11,13 (с, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 7,80-7,70 (м, 1H), 7,59-7,46 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,21 (д, 1H), 7,11-7,03 (м, 2H), 6,66 (д, 1H), 6,41 (дд, 1H), 6,18 (д, 1H), 4,50 (дд, 4H), 4,26 (д, 2H), 3,85-3,69 (м, 2H), 3,61 (д, 3H), 3,05 (с, 4H), 2,69 (с, 2H), 2,37 (с, 4H), 2,17 (с, 6H), 2,04 (с, 2H), 1,87 (д, 4H), 1,49 (д, 6H).

Соединение 326

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2R)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 326A

(R)-4-((4-циклопропилморфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 173A Соединением 258E в процедуре для Соединения 173B.

Соединение 326B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2R)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 130C Соединением 326A в процедуре для Соединения 130D.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 13,00 (с, 1H), 9,26 (д, 1H), 8,88 (т, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,34 (дд, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,94 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 3,88 (д, 1H), 3,84-3,81 (м, 1H), 3,59 (дт, 1H), 3,50-3,40 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,93 (д, 1H), 2,77 (с, 2H), 2,69 (д, 1H), 2,34 (дт, 1H), 2,26 (м, 2H), 2,21 (т, 1H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,58 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H), 0,45-0,39 (м, 4H).

Соединение 327

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 327A

(S)-4-((4-циклопропилморфолин-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 173A Соединением 259E в процедуре для Соединения 173B.

Соединение 327B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-4-циклопропилморфолин-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 130C Соединением 327A в процедуре для Соединения 130D.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 13,00 (с, 1H), 9,26 (д, 1H), 8,88 (т, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,34 (дд, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,94 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 3,88 (д, 1H), 3,84-3,81 (м, 1H), 3,59 (дт, 1H), 3,50-3,40 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,93 (д, 1H), 2,77 (с, 2H), 2,69 (д, 1H), 2,34 (дт, 1H), 2,26 (м, 2H), 2,21 (т, 1H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,58 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H), 0,45-0,39 (м, 4H).

Соединение 328

4-(4-{[5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 328A

спиро[2.5]октан-5-он

К раствору 3-этоксициклогекс-2-енона (48,1 мл) в простом эфире (1000 мл) добавляли изопропилат титана(IV) (110 мл), с последующим добавлением, при температуре окружающей среды, этилмагний бромида (357 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при температуре окружающей среды и затем гасили водой (500 мл). Органический слой отделяли (декантировали), и водный слой экстрагировали простым эфиром (3×300 мл). Объединенные экстракты частично концентрировали до приблизительно 300 мл. Добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (3,0 г), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь затем промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃, высушивали (MgSO₄), фильтровали и концентрировали. Концентрат очищали дробной перегонкой (1-я фракция темп. кипения 27°C при 23 Торр (не продукт), 2-я фракция (продукт) темп. кипения 75°C при 8 Торр).

Соединение 328B

5-хлорспиро[2.5]окт-5-ен-6-карбальдегид

N,N-диметилформамид (2,1 мл) в дихлорметане (3,2 мл) при -5ºC медленно обрабатывали POCl₃ (2,33 мл), поддерживая температуру ванны менее 0ºC. Охлаждающую ванну удаляли, и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 30 минут. Реакционную смесь возвращали на охлаждающую ванну, и к реакционной смеси медленно добавляли Соединение 328A (2,484 г) в дихлорметане (4 мл). Реакционную смесь нагревали при 45ºC в течение 15 часов, охлаждали до комнатной температуры и затем вливали в смесь льда и насыщенного водного раствора ацетата натрия. После расплавления льда, смесь экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ и солевым раствором, высушивали (MgSO₄), фильтровали и концентрировали. Концентрат хроматографировали с от 0 до 10% CH₂Cl₂ в гексанах, затем 25% CH₂Cl₂ в гексанах и затем 100% CH₂Cl₂ в качестве элюентов.

Соединение 328C

5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-карбальдегид

Соединение 328B (2,9 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (2,87 г), ацетат палладия(II) (0,103 г), K₂CO₃ (5,28 г) и тетрабутиламмоний бромид (4,93 г) объединяли в круглодонной колбе на 100 мл с водой (17,0 мл). Колбу промывали азотом и перемешивали при 45°C в течение 14 часов. Реакционную смесь разделяли между солевым раствором и простым диэтиловым эфиром. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали (MgSO₄), фильтровали через слой целита, концентрировали и хроматографировали на силикагеле с от 0 до 2% этилацетата в гексанах в качестве элюента.

Соединение 328D

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)метилбензоат

Целевое соединение получали, заменяя трет-бутилпиперазинкарбоксилат Соединением 15F, и 4-хлорбифенил-2-карбоксальдегид Соединением 328C в процедуре для Соединения 1A.

Соединение 328E

гидрохлорид 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензойной кислоты

Соединение 328D (0,85 г) в смеси тетрагидрофурана (4,8 мл), метанола (2,4 мл) и воды (2,4 мл) обрабатывали LiOH·H2O (0,184 г) и нагревали в течение ночи при 50ºC. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, чтобы удалить тетрагидрофуран и метанол, и подкисляли 1н. водным раствором HCl, что приводило к осаждению продукта. Твердое вещество собирали фильтрацией, промывали водой и высушивали в течение ночи в вакуумном сушильном шкафу при 80°C, получая целевое соединение.

Соединение 328F

4-(4-{[5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 328E в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 13,07 (с, 1H), 9,32 (д, 1H), 8,68 (т, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,38 (дд, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,68 (м, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,43 (м, 2H), 7,10 (м, 2H), 6,91 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,51 (м, 2H), 3,97 (дд, 2H), 3,30 (тд, 2H), 3,16 (т, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,81 (с, 2H), 2,37 (т, 2H), 2,16 (м, 4H), 2,11 (с, 2H), 1,81 (м, 1H), 1,58 (дд, 2H), 1,45 (т, 2H), 1,32 (кв.д, 2H), 0,38 (с, 4H).

Соединение 329

N-{[5-хлор-6-({4-[циклопропил(оксетан-3-ил)амино]циклогексил}метокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 329A

4-(циклопропиламино)циклогексанэтилкарбоксилат

К раствору 4-оксоциклогексанэтилкарбоксилата (3,4 г) в дихлорметане (30 мл) добавляли циклопропанамин (1,14 г), затем триацетоксиборгидрид натрия (4,24 г). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном (300 мл) и промывали 2н. NaOH, водой, солевым раствором и высушивали над Na₂SO₄. Фильтрация и выпаривание растворителя давали целевое соединение.

Соединение 329B

4-(циклопропил(оксетан-3-ил)амино)циклогексанэтилкарбоксилат

К раствору Соединения 329A (1,05 г) в дихлорметане (10 мл) добавляли оксетан-3-он (0,358 г), затем триацетоксиборгидрид натрия (1,05 г). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном (300 мл) и промывали 2н. водным раствором NaOH, водой, солевым раствором и высушивали над Na₂SO₄. Фильтрация и выпаривание растворителя давали целевое соединение.

Соединение 329C

(4-(циклопропил(оксетан-3-ил)амино)циклогексил)метанол

К раствору Соединения 329B (1,2 г) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли литий-алюминийгидрид (0,681 г). Смесь перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси добавляли по каплям 2н. водный раствор NaOH. Смесь затем разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали водой, солевым раствором и высушивали над Na₂SO₄. Фильтрация и выпаривание растворителя давали целевое соединение.

Соединение 329D

5-хлор-6-((4-(циклопропил(оксетан-3-ил)амино)циклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

К раствору Соединения 329C (706 мг) в N,N-диметилформамиде (6 мл) добавляли NaH (60% в минеральном масле, 300 мг). Смесь перемешивали в течение 30 минут и затем добавляли 5,6-дихлорпиридин-3-сульфонамид (706 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. На смесь подливали водный раствор NH₄Cl и экстрагировали этилацетатом (3×200 мл). Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором и высушивали над Na₂SO₄. После фильтрации и упаривания растворителя остаток загружали на картридж с силикагелем и элюировали 5-10% 7н. NH₃ в метаноле в дихлорметане, получая целевое соединение.

Соединение 329E

N-{[5-хлор-6-({4-[циклопропил(оксетан-3-ил)амино]циклогексил}метокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 3J и Соединение 1F Соединением 329D в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,64 (с, 1H), 8,50 (м, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,51 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,21 (с, 1H), 4,70 (м, 2H), 4,43 (т, 3H), 4,19 (м, 2H), 3,12 (м, 4H), 2,84 (м, 2H), 2,19 (м, 6H), 1,96 (с, 3H), 1,77 (м, 3H), 1,38 (м, 7H), 0,93 (с, 6H), 0,44 (м, 4H).

Соединение 330

4-(4-{[5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 3J Соединением 328E и Соединение 11B Соединением 218A в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (400 МГц, пиридин-d₅) δ 13,01 (с, 1H), 9,26 (д, 1H), 8,88 (т, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,34 (дд, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,42 (м, 2H), 7,09 (м, 2H), 6,95 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,53 (д, 1H), 6,49 (дд, 1H), 3,84 (м, 2H), 3,58 (тд, 1H), 3,45 (м, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,93 (д, 1H), 2,81 (с, 2H), 2,69 (д, 1H), 2,35 (м, 3H), 2,19 (м, 5H), 2,11 (с, 2H), 1,58 (м, 1H), 1,45 (т, 2H), 0,42 (м, 8H).

Соединение 331

N-({3-хлор-4-[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 331A

2-((2-хлор-4-сульфамоилфенокси)метил)морфолин-4-трет-бутилкарбоксилат

К раствору 2-(гидроксиметил)морфолин-4-трет-бутилкарбоксилата (0,478 г) в безводном N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли гидрид натрия (0,280 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут с последующим добавлением 3-хлор-4-фторбензолсульфонамида (0,419 г). Смесь перемешивали при 40ºC в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой (10 мл), и смесь доводили до рН ~pH 7 и экстрагировали этилацетатом. Сырой продукт очищали на колонке с силикагелем с элюированием 60%-ным этилацетатом в гексане, получая целевое соединение.

Соединение 331B

3-хлор-4-(морфолин-2-илметокси)бензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 113A Соединением 331A в процедуре для Соединения 134A.

Соединение 331C

3-хлор-4-((4-циклопропилморфолин-2-ил)метокси)бензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 173A Соединением 331B в процедуре для Соединения 173B.

Соединение 331D

N-({3-хлор-4-[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 130C Соединением 331C в процедуре для Соединения 130D.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 13,04 (с, 1H), 8,54 (д, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,27 (дд, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 7,05 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,50 (м, 1H), 4,20 (дд, 1H), 4,10 (дд, 1H), 3,94 (м, 1H), 3,86 (д, 1H), 3,58 (дт, 1H), 3,06 (м, 5H), 2,77 (с, 2H), 2,69 (д, 1H), 2,40-2,20 (м, 4H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,60 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H), 0,41 (м, 4H).

Соединение 332

N-[(3-хлор-4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 332A

2-((2-хлор-4-сульфамоилфениламино)метил)морфолин-4-трет-бутилкарбоксилат

Раствор 3-хлор-4-фторбензолсульфонамида (1,0 г), 2-(аминометил)морфолин-4-трет-бутилкарбоксилата (1,135 г) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (1,246 мл) в диметилсульфоксиде (15 мл) перемешивали при 115ºC в течение 72 часов. Смесь концентрировали, и остаток очищали на колонке с силикагелем с элюированием 60%-ным этилацетатом, получая целевое соединение.

Соединение 332B

3-хлор-4-(морфолин-2-илметиламино)бензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 113A Соединением 332A в процедуре для Соединения 134A.

Соединение 332C

3-хлор-4-(((4-циклопропилморфолин-2-ил)метил)амино)бензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 173A Соединением 332B в процедуре для Соединения 173B.

Соединение 332D

N-[(3-хлор-4-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 130C Соединением 332C в процедуре для Соединения 130D.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 13,05 (с, 1H), 8,45 (м, 2H), 8,21 (дд, 1H), 8,12 (д, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,67 (т, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,78 (д, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,50 (м, 1H), 6,37 (м, 1H), 3,84 (д, 1H), 3,77 (м, 1H), 3,54 (дт, 1H), 3,35 (м, 2H), 3,05 (м, 4H), 2,94 (д, 1H), 2,77 (с, 2H), 2,68 (д, 1H), 2,32 (дт, 1H), 2,26 (м, 2H), 2,18-2,12 (м, 5H), 1,97 (с, 2H), 1,55 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H), 0,41 (м, 4H).

Соединение 333

2-{[(2-хлор-4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси) бензоил]сульфамоил}фенил)амино]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид

Соединение 333A

2-((2-хлор-4-сульфамоилфениламино)метил)-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 134A Соединением 332B и метилйодид N-метил-N-этилкарбамилхлоридом в процедуре для Соединения 134B.

Соединение 333B

2-{[(2-хлор-4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}фенил)амино]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 130C Соединением 333A в процедуре для Соединения 130D.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 13,05 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,20 (дд, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,67 (т, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,79 (д, 1H), 6,73 (дд, 1H), 6,52 (дд, 1H), 6,49 (д, 1H), 6,43 (м, 1H), 3,83 (д, 2H), 3,73 (д, 1H), 3,59 (дт, 1H), 3,41-3,35 (м, 3H), 3,20 (кв, 2H), 3,05 (м, 4H), 2,95 (т, 1H), 2,84 (дд, 1H), 2,76 (с, 2H), 2,73 (с, 3H), 2,25 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,04 (т, 3H), 0,94 (с, 6H).

Соединение 334

(2S)-2-{[(3-хлор-5-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}пиридин-2-ил)окси]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид

Соединение 334A

(S)-2-((3-хлор-5-сульфамоилпиридин-2-илокси)метил)-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 134A Соединением 244B и метилйодид N-метил-N-этилкарбамилхлоридом в процедуре для Соединения 134B.

Соединение 334B

(2S)-2-{[(3-хлор-5-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}пиридин-2-ил)окси]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 130C Соединением 334A в процедуре для Соединения 130D.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 12,98 (с, 1H), 9,08 (д, 1H), 8,70 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,67 (т, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,75 (дд, 1H), 6,53 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 4,58 (дд, 1H), 4,47 (дд, 1H), 4,03 (м, 1H), 3,84 (м, 2H), 3,63 (дт, 1H), 3,45 (д, 1H), 3,22 (кв, 2H), 3,07 (м, 4H), 3,05-2,95 (м, 2H), 2,78 (с, 3H), 2,77 (с, 2H), 2,26 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,07 (т, 3H), 0,94 (с, 6H).

Соединение 335

N-[(5-хлор-6-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 335A

2-((3-хлор-5-сульфамоилпиридин-2-иламино)метил)морфолин-4-трет-бутилкарбоксилат

Целевое соединение получали, заменяя 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид Соединением 40A и (тетрагидропиран-4-ил)метиламин 2-(аминометил)морфолин-4-трет-бутилкарбоксилатом в процедуре для Соединения 1F.

Соединение 335B

5-хлор-6-(морфолин-2-илметиламино)пиридин-3-сульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 113A Соединением 335A в процедуре для Соединения 134A.

Соединение 335C

5-хлор-6-((4-циклопропилморфолин-2-ил)метиламино)пиридин-3-сульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 173A Соединением 335B в процедуре для Соединения 173B.

Соединение 335D

N-[(5-хлор-6-{[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метил]амино}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 130C Соединением 335C в процедуре для Соединения 130D.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 13,02 (с, 1H), 9,15 (д, 1H), 8,49 (д, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,80 (т, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,65 (т, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,73 (дд, 1H), 6,52 (м, 1H), 6,49 (д, 1H), 3,92 (м, 1H), 3,84 (м, 2H), 3,70 (м, 1H), 3,54 (дт, 1H), 3,05 (м, 4H), 2,99 (д, 1H), 2,76 (с, 2H), 2,68 (д, 1H), 2,32 (дт, 1H), 2,25 (м, 2H), 2,12 (м, 5H), 1,97 (с, 2H), 1,53 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H), 0,40 (м, 4H).

Соединение 336

2-{[(3-хлор-5-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}пиридин-2-ил)амино]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид

Соединение 336A

2-((3-хлор-5-сульфамоилпиридин-2-иламино)метил)-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 134A Соединением 335B и метилйодид N-метил-N-этилкарбамилхлоридом в процедуре для Соединения 134B.

Соединение 336B

2-{[(3-хлор-5-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}пиридин-2-ил)амино]метил}-N-этил-N-метилморфолин-4-карбоксамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 130C Соединением 336A в процедуре для Соединения 130D.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 13,03 (с, 1H), 9,14 (д, 1H), 8,51 (д, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,89 (м, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,66 (т, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,74 (дд, 1H), 6,51 (м, 1H), 6,48 (д, 1H), 3,96 (м, 1H), 3,90-3,70 (м, 4H), 3,59 (дт, 1H), 3,43 (д, 1H), 3,17 (кв, 2H), 3,05 (м, 4H), 2,95 (дт, 1H), 2,81 (дд, 1H), 2,76 (с, 2H), 2,72 (с, 3H), 2,25 (м, 2H), 2,13 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,03 (т, 3H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 337

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 337A

4,4-диметил-2-(трифторметилсульфонилокси)циклогекс-1-енметилкарбоксилат

К суспензии промытого гексаном NaH (17 г) в дихлорметане (700 мл) по каплям при 0°C добавляли 5,5-диметил-2-метоксикарбонилциклогексанон (38,5 г). После перемешивания в течение 30 минут, смесь охлаждали до -78°C и добавляли трифторуксусный ангидрид (40 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали, получая продукт.

Соединение 337B

2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енметилкарбоксилат

Соединение 337A (62,15 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (32,24 г), CsF (64 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2 г) в смеси 2:1 диметоксиэтан/метанол (600 мл) нагревали до 70°C в течение 24 часов. Смесь концентрировали. Добавляли простой эфир (4×200 мл), и смесь фильтровали. Объединенный эфирный раствор концентрировали, получая продукт.

Соединение 337C

(2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метанол

К смеси LiBH₄ (13 г), Соединения 337B (53,8 г) и простого эфира (400 мл) медленно через шприц добавляли метанол (25 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь гасили 1н. HCl с охлаждением льдом. Смесь разбавляли водой и экстрагировали простым эфиром (3×100 мл). Экстракты высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт хроматографировали на силикагеле со смесью 0-30% этилацетата/гексаны.

Соединение 337D

4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат

Метилсульфонилхлорид (7,5 мл) при 0°C добавляли через шприц к Соединению 337C (29,3 г) и триэтиламину (30 мл) в CH₂Cl₂ (500 мл), и смесь перемешивали в течение 1 минуты. Добавляли N-трет-бутоксикарбонилпиперазин (25 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Суспензию промывали солевым раствором, высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт хроматографировали на силикагеле со смесью 10-20% этилацетата/гексаны.

Соединение 337E

1-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин

Соединение 337D (1 г) перемешивали в дихлорметане (10 мл), трифторуксусной кислоте (10 мл) и триэтилсилане (1 мл) в течение 1 часа. Смесь концентрировали, забирали в смеси дихлорметана (100 мл) и насыщенного водного раствора Na₂CO₃ (20 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Слои разделяли, и органический слой высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали, получая продукт.

Соединение 337F

5-бром-1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин

К смеси 5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (15,4 г) в тетрагидрофуране (250 мл) добавляли 1M гексаметилдисилазид лития в тетрагидрофуране (86 мл), и через 10 минут добавляли TIPS-Cl (триизопропилхлорсилан) (18,2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли простым эфиром, и полученный раствор промывали дважды водой. Экстракты высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 10% этилацетата/гексаны.

Соединение 337G

1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ол

К смеси Соединения 337F (24,3 г) в тетрагидрофуране (500 мл) при -78°C добавляли 2,5M BuLi (30,3 мл). Через 2 минуты добавляли триметилборат (11,5 мл), и смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали три раза этилацетатом, и объединенные экстракты промывали солевым раствором и концентрировали. Сырой продукт забирали в тетрагидрофуране (200 мл) при 0°C и добавляли 1M водный раствор NaOH (69 мл), затем 30% водный раствор H₂O₂ (8,43 мл), и раствор перемешивали в течение 1 часа. Добавляли Na₂S₂O₃ (10 г) и подкисляли до рН 4-5 с использованием концентрированной HCl и твердой NaH₂PO₄. Раствор экстрагировали дважды этилацетатом, и объединенные экстракты промывали солевым раствором, высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт хроматографировали на силикагеле со смесью 5-25% этилацетата/гексаны.

Соединение 337Н

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-фторметилбензоат

Смесь Соединения 337G (8,5 г), 2,4-дифторметилбензоата (7,05 г) и K₃PO₄ (9,32 г) в диглиме (40 мл) при 115°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым эфиром (600 мл) и промывали дважды водой и солевым раствором, и концентрировали. Сырой продукт хроматографировали на силикагеле со смесью 2-50% этилацетата/гексаны.

Соединение 337I

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)метилбензоат

Смесь Соединения 337Н (1,55 г), Соединения 337E (2,42 г) и HK₂PO₄ (1,42 г) в диметилсульфоксиде (20 мл) при 135°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым эфиром (400 мл) и промывали три раза 1M водным раствором NaOH и солевым раствором и концентрировали. Сырой продукт хроматографировали на силикагеле со смесью 10-50% этилацетата/гексаны.

Соединение 337J

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Соединение 337I (200 мг) в диоксане (10 мл) и 1M водном растворе NaOH (6 мл) при 50°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, добавляли к раствору NaH₂PO₄ и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывали солевым раствором и концентрировали, получая чистый продукт.

Соединение 337K

(4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил-трет-бутилкарбамат

К раствору (4-оксоциклогексил)метил-трет-бутилкарбамата (1,7 г) в тетрагидрофуране (40 мл) при -78°C при энергичном перемешивании по каплям добавляли 1,6 М метиллитий (14,02 мл) в простом эфире. После завершения добавления смесь перемешивали при -78°C в течение 1,2 часов и вливали в холодный водный раствор NH₄Cl. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (100 мл, три раза), и органический слой высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане и загружали на систему очистки Analogix, и элюировали смесью 0-50% этилацетата в дихлорметане, получая целевое соединение.

Соединение 337L

4-(аминометил)-1-метилциклогексанол

Соединение 337K (1,3 г) в дихлорметане (5 мл) при 0°C обрабатывали трифторуксусной кислотой (2,1 мл) и несколькими каплями воды в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали, и остаток непосредственно использовали для следующей стадии.

Соединение 337M

4-((транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Соединение 337L (732 мг) и 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (1,1 г) в тетрагидрофуране (15 мл) обрабатывали триэтиламином в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали хроматографией с обращенной фазой, элюируя смесью 30%-50% ацетонитрила в водном растворе 0,1% трифторуксусной кислоты, выделяя целевое соединение.

Соединение 337N

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Смесь Соединения 337J (3,0 г), Соединения 337M (1,98 г), N,N-диметилпиридин-4-амина (1,93 г) и N¹-((этилимино)метилен)-N³,N³-диметилпропан-1,3-диамингидрохлорида (1,31 г) в дихлорметане (50 мл) перемешивали в течение ночи и концентрировали. Остаток очищали обратной хроматографией, элюируя смесью 40%-70% ацетонитрила в воде с 0,1% TFA. Желаемые фракции концентрировали, чтобы удалить ацетонитрил, нейтрализовали NaHCO₃ и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушивали над Na₂SO₄, концентрировали и высушивали, получая целевое соединение.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,68 (с, 1H), 8,52-8,58 (м, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,47-7,52 (м, 2H), 7,30-7,37 (м, 2H), 7,07 (д, 1H), 7,01-7,06 (м, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,25 (с, 1H), 3,25-3,32 (м, 4H), 3,07 (с, 4H), 2,75 (с, 2H), 2,09-2,24 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,50-1,73 (м, 5H), 1,28-1,43 (м, 4H), 1,06-1,18 (м, 5H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 338

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 338A

4,4-диметил-2-(трифторметилсульфонилокси)циклогекс-1-енметилкарбоксилат

К суспензии промытого гексаном NaH (17 г) в дихлорметане (700 мл) добавляли по каплям при 0°C 5,5-диметил-2-метоксикарбонилциклогексанон (38,5 г). После перемешивания в течение 30 минут, смесь охлаждали до -78°C и добавляли трифторуксусный ангидрид (40 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов. Органический слой промывали солевым раствором, высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали, получая продукт.

Соединение 338B

2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енметилкарбоксилат

Соединение 338A (62,15 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (32,24 г), CsF (64 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2 г) в смеси 2:1 диметоксиэтан/метанол (600 мл) нагревали до 70°C в течение 24 часов. Смесь концентрировали. Добавляли простой эфир (4×200 мл), и смесь фильтровали. Объединенный эфирный раствор концентрировали, получая продукт.

Соединение 338C

(2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метанол

К смеси LiBH₄ (13 г), Соединения 338B (53,8 г) и простого эфира (400 мл) медленно через шприц добавляли метанол (25 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь гасили 1н. водным раствором HCl с охлаждением льдом. Смесь разбавляли водой и экстрагировали простым эфиром (3×100 мл). Экстракты высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт хроматографировали на силикагеле со смесью 0-30% этилацетата/гексаны.

Соединение 338D

4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат

Метилсульфонилхлорид (7,5 мл) при 0°C добавляли через шприц к Соединению 338C (29,3 г) и триэтиламину (30 мл) в CH₂Cl₂ (500 мл), и смесь перемешивали в течение 1 минуты. Добавляли N-трет-бутоксикарбонилпиперазин (25 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Суспензию промывали солевым раствором, высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт хроматографировали на силикагеле со смесью 10-20% этилацетата/гексаны.

Соединение 338E

1-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин

Соединение 338D (1 г) перемешивали в дихлорметане (10 мл), трифторуксусной кислоте (10 мл) и триэтилсилане (1 мл) в течение 1 часа. Смесь концентрировали, забирали в смеси дихлорметана (100 мл) и насыщенного водного раствора Na₂CO₃ (20 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Слои разделяли, и органический слой высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали, получая продукт.

Соединение 338F

5-бром-1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин

К смеси 5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридина (15,4 г) в тетрагидрофуране (250 мл) добавляли 1M гексаметилдисилазид лития в тетрагидрофуране (86 мл), и через 10 минут добавляли TIPS-Cl (триизопропилхлорсилан) (18,2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли простым эфиром, и полученный раствор промывали дважды водой. Экстракты высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт хроматографировали на силикагеле с использованием 10% этилацетата/гексаны.

Соединение 338G

1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ол

К смеси Соединения 338F (24,3 г) в тетрагидрофуране (500 мл) при -78°C добавляли 2,5M BuLi (30,3 мл). Через 2 минуты добавляли триметилборат (11,5 мл), и смеси давали нагреться до комнатной температуры за 1 час. Реакционную смесь выливали в воду, экстрагировали три раза этилацетатом, и объединенные экстракты промывали солевым раствором и концентрировали. Сырой продукт забирали в тетрагидрофуране (200 мл) при 0°C и добавляли 1M водный раствор NaOH (69 мл), затем 30% водный раствор H₂O₂ (8,43 мл), и раствор перемешивали в течение 1 часа. Добавляли Na₂S₂O₃ (10 г) и подкисляли до рН 4-5 с использованием концентрированной HCl и твердой NaH₂PO₄. Раствор экстрагировали дважды этилацетатом, и объединенные экстракты промывали солевым раствором, высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт хроматографировали на силикагеле со смесью 5-25% этилацетата/гексаны.

Соединение 338Н

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-фторметилбензоат

Смесь Соединения 338G (8,5 г), 2,4-дифторметилбензоата (7,05 г) и K₃PO₄ (9,32 г) в диглиме (40 мл) при 115°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым эфиром (600 мл) и промывали дважды водой и солевым раствором и концентрировали. Сырой продукт хроматографировали на силикагеле со смесью 2-50% этилацетата/гексаны.

Соединение 338I

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)метилбензоат

Смесь Соединения 338Н (1,55 г), Соединения 338E (2,42 г) и HK₂PO₄ (1,42 г) в диметилсульфоксиде (20 мл) при 135°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым эфиром (400 мл) и промывали три раза 1M водным раствором NaOH и солевым раствором и концентрировали. Сырой продукт хроматографировали на силикагеле со смесью 10-50% этилацетата/гексаны.

Соединение 338J

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Соединение 338I (200 мг) в диоксане (10 мл) и 1M NaOH (6 мл) при 50°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, добавляли к раствору NaH₂PO₄ и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывали солевым раствором и концентрировали, получая чистый продукт.

Соединение 338K

(4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил-трет-бутилкарбамат

К раствору (4-оксоциклогексил)метил-трет-бутилкарбамата (1,7 г) в тетрагидрофуране (40 мл) при -78°C при энергичном перемешивании по каплям добавляли 1,6 М метиллития (14,02 мл) в простом эфире. После завершения добавления смесь перемешивали при -78°C в течение 1,2 часов и вливали в холодный водный раствор NH₄Cl. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (100 мл, три раза), и органический слой высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане и загружали на систему очистки Analogix, и элюировали смесью 0-50% этилацетата в дихлорметане, получая целевое соединение.

Соединение 338L

4-(аминометил)-1-метилциклогексанол

Соединение 338K (1,3 г) в дихлорметане (5 мл) при 0°C обрабатывали трифторуксусной кислотой (2,1 мл) и несколькими каплями воды в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали, и остаток непосредственно использовали для следующей стадии.

Соединение 338M

4-((цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Соединение 338L (732 мг) и 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (1,1 г) в тетрагидрофуране (15 мл) обрабатывали триэтиламином в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали хроматографией с обращенной фазой, элюируя смесью 30%-50% ацетонитрила в водном растворе 0,1% трифторуксусной кислоты, чтобы выделить целевое соединение.

Соединение 338N

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Смесь Соединения 338J (144 мг), Соединения 338M (95 мг), N,N-диметилпиридин-4-амина (123 мг) и N¹-((этилимино)метилен)-N³,N³-диметилпропан-1,3-диамингидрохлорида (62,7 мг) в дихлорметане (7 мл) перемешивали в течение ночи и концентрировали. Остаток очищали обратной хроматографией, элюируя смесью 40%-70% ацетонитрила в воде с 0,1% TFA. Желаемые фракции концентрировали, нейтрализовали NaHCO₃ и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушивали над Na₂SO₄, фильтровали, концентрировали и высушивали, получая целевое соединение.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,69 (с, 1H), 11,38 (с, 1H), 8,59 (т, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,46-7,52 (м, 2H), 7,30-7,38 (м, 2H), 7,00-7,10 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,95 (с, 1H), 3,25 (т, 4H), 3,07 (с, 4H), 2,75 (с, 2H), 2,10-2,26 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,29-1,62 (м, 8H), 1,16-1,30 (м, 2H), 1,08 (с, 3H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 339

N-[(5-хлор-6-{[(1R,2R,4R,5R)-5-гидрокси-5-метилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 339A

(1R,4S)-спиро[бицикло[2.2.1]гептан-2,2'-[1,3]диоксолан]-5-метилкарбоксилат

Реакционную смесь 1,4-диоксаспиро[4.4]нон-6-ена (5 г), метилакрилата (10,24 г) и гидрохинона (0,13 г) нагревали при 100°C в ацетонитриле (12 мл) в течение трех дней. После охлаждения, растворитель удаляли, и остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с элюированием смесью 4:1 гексан/этилацетат, получая целевое соединение как смесь двух изомеров.

Соединение 339B

(1R,4S)-спиро[бицикло[2.2.1]гептан2,2'-[1,3]диоксолан]-5-илметанол

Соединение 339A (1,0 г) в тетрагидрофуране охлаждали до 0ºC. К этому раствору добавляли по каплям 1,0н. литий-алюминийгидрид (2,8 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Добавляли воду (0,4 мл), затем 2н. водный раствор NaOH (0,2 мл). Твердое вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали. Добавляли толуол и затем перегоняли, чтобы удалить любое ничтожно малое количество воды. Целевое соединение использовали для следующей реакции без дальнейшей очистки.

Соединение 339C

5-хлор-6-(((1S,2R,4R)-5-оксобицикло[2.2.1]гептан-2-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол Соединением 339B и Соединение 36A Соединением 40A в процедуре для Соединения 36B. Эти два стереоизомера в положении 5 выделяли на системе для препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой Gilson с препаративной колонкой Phenomenex (Luna, 5 μ, C18 (2), 250×21,20 мм, 5 Å), элюируя смесью 20-80% ацетонитрила в воде с 0,1% трифторуксусной кислоты. Желаемые фракции собирали, и растворители удаляли под сниженным вакуумом при 60°C. В течение этого процесса образовывалось много твердого вещества. Его затем разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали, получая целевое соединение.

Соединение 339D

5-хлор-6-(((1S,2R,4R,5R)-5-гидрокси-5-метилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Соединение 339C (0,44 г) в тетрагидрофуране (15 мл) при 0ºC обрабатывали 3,0 М метилмагний бромидом (5,3 мл). Раствор перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь затем разделяли между этилацетатом и 0,05н. водным раствором HCl (20 мл). Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата три раза. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя смесь 10-50% этилацетата в гексанах, получая целевое соединение.

Соединение 339E

N-[(5-хлор-6-{[(1R,2R,4R,5R)-5-гидрокси-5-метилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 339D в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,66 (с, 1H), 8,50 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,49-7,55 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,20 (с, 1H), 4,40-4,48 (м, 2H), 4,31 (с, 1H), 3,09 (с, 4H), 2,83 (с, 2H), 2,15-2,33 (м, 7H), 1,96 (с, 2H), 1,87 (д, 1H), 1,65-1,69 (м, 1H), 1,54-1,56 (м, 2H), 1,36-1,47 (м, 6H), 1,26-1,30 (м, 1H), 1,19 (с, 3H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 340

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(2-цианоэтил)(циклопропил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 340A

4-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-иламино)-3-нитробензолсульфонамид

К раствору 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида (1,4 г) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-амин (1,0 г) и диизопропилэтиламин (5 мл). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали водой, солевым раствором и высушивали над Na₂SO₄. Фильтрация и выпаривание растворителя давали целевое соединение.

Соединение 340B

N-(4-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-иламино)-3-нитрофенилсульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид

К раствору Соединения 3J (617 мг) и Соединения 340A (386 мг) в дихлорметане (10 мл) добавляли гидрохлорид 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида (288 мг) и 4-(диметиламино)пиридин (183 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли дихлорметаном (300 мл) и промывали водным раствором NaHCO₃, водой, солевым раствором и высушивали над Na₂SO₄. Фильтрация и выпаривание растворителя давали целевое соединение.

Соединение 340C

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-(4-оксоциклогексиламино)фенилсульфонил)бензамид

К раствору Соединения 340B (386 мг) в ацетоне (10 мл) и воде (5 мл) добавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (50 мг). Смесь перемешивали при 120°C в микроволновом реакторе Biotage Initiator в течение 30 минут. Смесь разбавляли дихлорметаном (300 мл) и промывали водным раствором NaHCO₃, водой, солевым раствором и высушивали над Na₂SO₄. Фильтрация и выпаривание растворителя давали целевое соединение.

Соединение 340D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(2-цианоэтил)(циклопропил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

К раствору Соединения 340C (240 мг) и 3-(циклопропиламино)пропаннитрила (62 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли уксусную кислоту (2 мл) и МР-цианоборгидрид (300 мг, 2,15 ммоль/г). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь фильтровали и концентрировали под вакуумом, и остаток растворяли в смеси диметилсульфоксид/метанол (1:1, 10 мл) и загружали на Gilson, C18 (100A) 250×121,2 мм (10 микрон) с от 30% ацетонитрила до 65% ацетонитрила в течение 40 минут.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,66 (с, 1H), 8,55 (дд, 1H), 8,17 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,49 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,11 (м, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (д, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,01 (м, 1H), 3,56 (м, 1H), 3,06 (м, 4H), 2,88 (т, 2H), 2,65 (м, 6H), 2,19 (м, 6H), 2,00 (м, 7H), 1,51 (м, 6H), 0,92 (с, 6H), 0,42 (м, 4H).

Соединение 341

N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 341A

1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-этилкарбоксилат

К раствору 4-оксоциклогексанэтилкарбоксилата (31,8 г) в толуоле (100 мл) добавляли этиленгликоль (36,5 мл) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,426 г). Смесь обеих фаз быстро перемешивали при температуре окружающей среды в течение 72 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (900 мл) и экстрагировали простым эфиром (900 мл). Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. После фильтрации целевое соединение получали концентрацией под высоким вакуумом.

Соединение 341B

1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-илметанол

К суспензии литий-алюминийгидрида (8,19 г) в тетрагидрофуране (400 мл) добавляли по каплям раствор Соединения 341A (37,8 г) в тетрагидрофуране (75 мл). Смесь затем нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали в ванне со льдом и очень медленно гасили водой (8 мл). Затем последовательно добавляли 4н. гидроксид натрия (8 мл), простой эфир (200 мл), воду (24 мл), простой эфир (500 мл) и безводный сульфат натрия (250 г). Полученную смесь быстро перемешивали в течение 2 часов и фильтровали. Целевое соединение выделяли концентрацией фильтрата.

Соединение 341C

8-(бензилоксиметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан

К суспензии гидрида натрия (60%-ная дисперсия в масле, 8,86 г) в тетрагидрофуране (170 мл) добавляли раствор Соединения 341B (30,52 г) в тетрагидрофуране (100 мл). Эту смесь перемешивали в течение 30 минут и добавляли бензилбромид (24 мл). После перемешивания в течение 72 часов, реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (400 мл) и разбавляли простым эфиром (500 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали простым эфиром (2×150 мл). Объединенные органические фракции высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали на силикагеле с элюированием ступенчатым градиентом 0, 10, 15, 75% этилацетата в гексанах, получая целевое соединение.

Соединение 341D

4-(бензилоксиметил)циклогексанон

К раствору Соединения 341C (43,02 г) в диоксане (500 мл) добавляли воду (125 мл) и 2M соляную кислоту (90 мл). Смесь нагревали при 85ºC в течение 18 часов. После охлаждения, реакционную смесь разбавляли солевым раствором (1500 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (300 мл) и простым эфиром (1000 мл). Органический слой высушивали над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали на силикагеле с элюированием ступенчатым градиентом 5-50% этилацетата в гексанах, получая целевое соединение.

Соединение 341E

транс-4-(бензилоксиметил)-1-метилциклогексанол

К 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенолу (83,4 г) в толуоле (1100 мл) довольно осторожно добавляли 2,0M (в гексанах) триметилалюминий (95 мл), чтобы контролировать эволюцию метана и небольшой экзотермический эффект. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды под N₂ в течение 75 минут и затем охлаждали до -77ºC. Раствор Соединения 341D (14 г) в толуоле (15 мл) добавляли по каплям, поддерживая температуру ниже -74ºC. Затем добавляли по каплям метиллитий (1,6M в простом диэтиловом эфире, 120 мл), поддерживая температуру ниже -65ºC. Полученную смесь перемешивали при -77°C под N₂ в течение 2 часов. Реакционную смесь затем вливали в 1н. водный раствор HCl (1600 мл), промывая колбу толуолом. Органический слой промывали солевым раствором, и объединенные водные слои экстрагировали простым диэтиловым эфиром. Объединенные органические слои высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Концентрат хроматографировали на 650 г сферического силикагеля, используя 2,5 л 80/20 гексаны/этилацетат, затем 3,0 л 75/25 гексаны/этилацетат и наконец 4,0 л 70/30 гексаны/этилацетат в качестве элюентов, получая целевое соединение.

Соединение 341F

транс-4-(гидроксиметил)-1-метилциклогексанол

Соединение 341E (12,6 г) и этанол (120 мл) добавляли к 20% Pd(OH)₂/C, влажному, (1,260 г) в толстостенном сосуде SS для реакций под давлением на 500 мл. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды под 30 psi газообразного водорода. Захват водорода прекратился через 5 минут. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану, промывая этанолом. Фильтрат концентрировали и затем азеотропно обрабатывали толуолом (100 мл), чтобы удалить оставшийся этанол. Концентрат высушивали под высоким вакуумом в течение 40 минут, получая целевое соединение.

Соединение 341G

5-хлор-6-((транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид Соединением 40A и (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол Соединением 341F в процедуре для Соединения 24A.

Соединение 341H

N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 3J Соединением 328E и Соединение 11B Соединением 341G в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 13,09 (с, 1H), 9,18 (д, 1H), 8,74 (д, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,67 (м, 2H), 7,42 (м, 2H), 7,09 (м, 2H), 6,74 (дд, 1H), 6,52 (дд, 1H), 6,49 (д, 1H), 4,29 (д, 2H), 3,05 (м, 4H), 2,80 (с, 2H), 2,37 (т, 2H), 2,15 (м, 4H), 2,11 (с, 2H), 1,89 (м, 6H), 1,75 (м, 2H), 1,45 (т, 2H), 1,41 (с, 3H), 1,32 (м, 2H), 0,37 (м, 4H).

Соединение 342

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-6-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 342A

5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-6-метилкарбоксилат

В толстостенный сосуд для реакций под давлением на 50 мл помещали имидазо[1,2-a]пиридин-6-метилкарбоксилат (0,26 г), уксусную кислоту (10 мл) и влажный 5% палладий на углероде (0,052 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при 30 psi и 50°C. Твердое вещество отфильтровывали, и фильтрат концентрировали. Остаток забирали в этилацетате. Затем его промывали насыщенным бикарбонатом натрия, солевым раствором, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 10-100% этилацетата в гексанах, получая целевое соединение.

Соединение 342B

(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)метанол

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 339A Соединением 342A в процедуре для Соединения 339B.

Соединение 342C

5-хлор-6-((5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-6-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол Соединением 342B и Соединение 36A Соединением 40A в процедуре для Соединения 36B.

Соединение 342D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[5-хлор-6-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридин-6-илметокси)пиридин-3-ил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 342C в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,54 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 7,58 (д, 1H), 7,41-7,44 (м, 2H), 7,2-7,36 (м, 4H), 7,05 (д, 2H), 6,63 (дд, 1H), 6,32 (дд, 1H), 6,24 (д, 1H), 4,42-4,51 (м, 1H), 4,37-4,40 (м, 1H), 4,29 (дд, 1H), 3,91 (дд, 1H), 3,03 (с, 4H), 2,90-2,95 (м, 2H), 2,77 (с, 2H), 2,51-2,52 (м, 1H), 2,07-2,23 (м, 7H), 1,96 (с, 2H), 1,76-1,82 (м, 1H), 1,65-1,69 (м, 2H), 1,54-1,56 (м, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 343

N-[(5-хлор-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-гидрокси-5-метилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 343A

5-хлор-6-(((1S,2S,4R)-5-оксобицикло[2.2.1]гептан-2-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Целевое соединение выделяли как другой изомер в процедуре для Соединения 339C.

Соединение 343B

5-хлор-6-(((1S,2S,4R,5R)-5-гидрокси-5-метилбицикло[2.2.1]гептан-2-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 339B Соединением 343A в процедуре для Соединения 339C.

Соединение 343C

N-[(5-хлор-6-{[(1R,2S,4R,5R)-5-гидрокси-5-метилбицикло[2.2.1]гепт-2-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 343B в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,67 (с, 1H), 8,51 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,03 (с, 1H), 7,49-7,55 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,27 (с, 1H), 4,11-4,19 (м, 2H), 3,11 (с, 4H), 2,87 (с, 2H), 1,96-2,23 (м, 10H), 1,88 (д, 1H), 1,50 (дд, 1H), 1,33-1,44 (м, 2H), 1,13-1,19 (м, 4H), 0,88-0,93 (м, 8H).

Соединение 344

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 344A

4-((цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

Соединение 347A (732 мг) и 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (1,2 г) в тетрагидрофуране (40 мл) обрабатывали 60%-ным гидридом натрия (1,6 г) в течение 3 дней. Реакционную смесь гасили водой. Полученную смесь нейтрализовали разбавленным водным раствором HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией с обращенной фазой, элюируя 30-50% CH₃CN в воде с 0,1% трифторуксусной кислоты, получая целевое соединение как единственный энантиомер.

Соединение 344B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1F Соединением 344A и Соединение 1E Соединением 3J в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,69 (с, 1H), 8,34 (д, 1H), 8,04 (м, 2H), 7,52 (м, 3H), 7,40 (д, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,40 (м, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,02 (д, 2H), 3,96 (с, 1H), 3,10 (ушир.с, 4H), 2,85 (м, 2H), 2,29 (м, 3H), 2,15 (т, 2H), 1,96 (ушир.с, 2H), 1,68 (м, 1H), 1,55 (м, 4H), 1,42 (м, 4H), 1,27 (м, 2H), 1,10 (с, 3H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 345

N-[(5-хлор-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-4-(4-{[5-(4-хлорфенил)спиро[2.5]окт-5-ен-6-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 3J Соединением 328E и Соединение 11B Соединением 277O в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 13,07 (с, 1H), 9,13 (д, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,68 (т, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,42 (м, 2H), 7,09 (м, 2H), 6,75 (дд, 1H), 6,51 (м, 2H), 4,64 (д, 4H), 4,53 (д, 2H), 3,39 (м, 1H), 3,06 (м, 4H), 2,81 (с, 2H), 2,51 (м, 2H), 2,37 (м, 2H), 2,12 (м, 10H), 1,90 (м, 2H), 1,45 (т, 2H), 0,38 (с, 4H).

Соединение 346

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[4-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)циклогексил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя 3-(циклопропиламино)пропаннитрил гидрохлоридом 3,3-дифторпирролидина в процедуре для Соединения 340D.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,68 (с, 1H), 11,38 (м, 1H), 8,55 (м, 1H), 8,36 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,80 (м, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,13 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,83 (м, 1H), 6,68 (м, 1H), 6,38 (д, 1H), 6,19 (с, 1H), 4,02 (с, 1H), 3,83 (м, 1H), 3,06 (м, 4H), 2,96 (м, 2H), 2,73 (м, 4H), 2,26 (м, 8H), 1,97 (м, 4H), 1,68 (м, 4H), 1,37 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 347

N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 347A

4-(гидроксиметил)-1-метилциклогексанол

4-(Гидроксиметил)циклогексанон (800 мг) в тетрагидрофуране (15 мл) обрабатывали при 0°C 3 М метилмагний хлоридом в тетрагидрофуране (6,24 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры за 2 часа и гасили метанолом и водой. Полученную смесь концентрировали, и остаток суспендировали в этилацетате. Осадки фильтровали, и фильтрат концентрировали. Остаток очищали хроматографией, элюируя смесью 0-100% этилацетата в гексане, получая целевое соединение.

Соединение 347B

5-хлор-6-((транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Соединение 347A (970 мг) и Соединение 40A (1,6 г) в N,N-диметилформамиде (8 мл) обрабатывали гидридом натрия (1,8 г, 60%) при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь гасили водой. Полученную смесь нейтрализовали разбавленным водным раствором HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией с обращенной фазой, элюируя смесью 30-45% ацетонитрила в воде с 0,1% трифторуксусной кислоты, чтобы выделить целевое соединение.

Соединение 347C

5-хлор-6-((цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Целевое соединение получали и выделяли, как описано в процедуре для Соединения 347B.

Соединение 347D

N-({5-хлор-6-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 11D, используя Соединение 347B вместо Соединения 11B.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,67 (с, 1H), 8,51 (д, 1H), 8,18 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,48-7,56 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,17-4,34 (м, 3H), 3,11 (с, 4H), 2,89 (с, 2H), 2,24-2,42 (м, 4H), 2,15 (с, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,66-1,82 (м, 3H), 1,55 (д, 2H), 1,31-1,44 (м, 4H), 1,12-1,27 (м, 2H), 1,10 (с, 3H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 348

N-({5-хлор-6-[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 11D, используя Соединение 347C вместо Соединения 11B.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,67 (с, 1H), 8,51 (д, 1H), 8,18 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,47-7,58 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,21 (д, 2H), 3,95 (с, 1H), 3,11 (с, 4H), 2,89 (с, 2H), 2,33 (д, 4H), 2,15 (с, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,63-1,77 (м, 1H), 1,48-1,60 (м, 4H), 1,35-1,48 (м, 4H), 1,20-1,33 (м, 2H), 1,09 (с, 3H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 349

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(2,2-дифторциклопропил)амино]циклогексил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя 3-(циклопропиламино)пропаннитрил 2,2-дифторциклопропанамин гидрохлоридом в процедуре для Соединения 340D.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,60 (с, 1H), 8,47 (м, 2H), 8,12 (м, 1H), 7,98 (м, 1H), 7,72 (м, 2H), 7,47 (м, 3H), 7,34 (м, 3H), 7,05 (м, 3H), 6,65 (дд, 1H), 6,35 (м, 1H), 6,22 (д, 1H), 3,54 (м, 2H), 3,08 (м, 4H), 2,74 (м, 4H), 2,25 (м, 4H), 2,01 (м, 4H), 1,38 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 350

N-({5-хлор-6-[(цис-1-фтор-4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 350A

спиро[бензо[d][1,3]диоксол-2,1'-циклогексан]-4'-этилкарбоксилат

К раствору 4-оксоциклогексанэтилкарбоксилата (22,75 г) и пирокатехина (14,75 г) в толуоле (200 мл) добавляли каталитическое количество моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты, и смесь перемешивали с обратным холодильником и ловушкой Дина-Старка в течение ночи. Смесь разбавляли простым диэтиловым эфиром (600 мл) и промывали водным раствором NaHCO₃, водой и солевым раствором. После высушивания над Na₂SO₄, смесь фильтровали, и растворитель выпаривали под вакуумом, получая целевое соединение.

Соединение 350B

4'-фторспиро[бензо[d][1,3]диоксол-2,1'-циклогексан]-4'-этилкарбоксилат

Раствор Соединения 350A (5,25 г) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли по каплям при 0°C к раствору диизопропиламида лития (12 мл, 2,0M в тетрагидрофуране/гептане/этилбензоле). Раствор перемешивали при 0°C в течение 30 минут и затем переносили через канюлю в предварительно охлажденный (0°C) перемешиваемый раствор N-фторбензолсульфонимида (7,89 г) в сухом тетрагидрофуране (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут и затем при 20°C в течение 18 часов. На реакционную смесь подливали водный раствор NH₄Cl и экстрагировали простым диэтиловым эфиром (3×200 мл). Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором и высушивали над Na₂SO₄. Фильтрация и выпаривание растворителя давали сырой продукт.

Соединение 350C

(4'-фторспиро[бензо[d][1,3]диоксол-2,1'-циклогексан]-4'-ил)метанол

К раствору Соединения 350B (23 г) в тетрагидрофуране (150 мл) добавляли литий-алюминийгидрид (3,11 г). Смесь перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси добавляли по каплям водный 2н. раствор NaOH. Смесь затем разбавляли этилацетатом (600 мл) и промывали водой, солевым раствором и высушивали над Na₂SO₄. Фильтрация и выпаривание растворителя давали сырой продукт, который загружали на 600 г колонку Аnalogics и элюировали с использованием от 10% до 20% этилацетата в гексане, получая целевое соединение.

Соединение 350D

5-хлор-6-((4'-фторспиро[бензо[d][1,3]диоксол-2,1'-циклогексан]-4'-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

К раствору Соединения 350C (89 мг) в N,N-диметилформамиде (3 мл) добавляли NaH (65% в минеральном масле, 36 мг). Смесь перемешивали в течение 30 минут и затем добавляли 5,6-дихлорпиридин-3-сульфонамид (85 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. На смесь подливали водный раствор NH₄Cl и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором и высушивали над Na₂SO₄. После фильтрации и выпаривания растворителя остаток загружали на картридж с силикагелем и элюировали 30%-ным этилацетатом в гексане, получая целевое соединение.

Соединение 350E

5-хлор-6-((1-фтор-4-оксоциклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

К раствору Соединения 350D (1,6 г) и п-толуолсульфоната пиридиния (1,2 г) в ацетоне (10 мл) добавляли воду (2 мл), и смесь перемешивали при микроволновом облучении при 100°C в течение 10 минут. Смесь разбавляли дихлорметаном (300 мл) и промывали водным раствором NaHCO₃, водой, солевым раствором и высушивали над Na₂SO₄. Фильтрация и выпаривание растворителя давали целевое соединение.

Соединение 350F

5-хлор-6-((цис-1-фтор-4-гидроксициклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

К раствору Соединения 350E (336 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли NaBH₄ (75 мг). Смесь перемешивали в течение 45 минут. Смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали 2н. водным раствором NaOH, водой и солевым раствором. После высушивания над Na₂SO₄ смесь фильтровали, и растворитель выпаривали, получая сырой продукт.

Соединение 350G

N-({5-хлор-6-[(цис-1-фтор-4-гидроксициклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 3J и Соединение 1F Соединением 350F в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,63 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,37 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,62 (д, 1H), 4,47 (с, 1H), 4,40 (с, 1H), 3,46 (м, 1H), 3,06 (м, 4H), 2,88 (м, 1H), 2,25 (м, 6H), 1,99 (м, 4H), 1,58 (м, 8H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 351

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-(2-оксаспиро[3.5]нон-7-илметокси)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 351A

1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8,8-диэтилдикарбоксилат

В круглодонную колбу на 500 мл загружали диизопропиламин (16 мл) и тетрагидрофуран (311 мл). Раствор охлаждали до -78°C под N₂ и добавляли n-BuLi (2,5 М в гексанах, 44,8 мл)). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при -78°C, и 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-этилкарбоксилат (20 г) добавляли в форме раствора в тетрагидрофуране (приблизительно 10 мл). Раствор перемешивали при -78°C в течение 1 часа, и добавляли чистый этилхлорформиат (9 мл). После перемешивания при -78°C в течение 10 минут, реакционную смесь нагревали до комнатной температуры 2 часа. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl и разбавляли простым диэтиловым эфиром. Слои разделяли, водный слой экстрагировали простым диэтиловым эфиром, и объединенные органические фракции высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали упариванием на роторном испарителе. Остаток очищали флэш-хроматографией с регулярной фазой (Analogix, гексаны/этилацетат 0-65%).

Соединение 351B

1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8,8-диилдиметанол

В круглодонную колбу на 1 л добавляли Соединение 351A (26,6 г) и тетрагидрофуран (310 мл), получая бесцветный раствор. Этот раствор охлаждали до 0°C и добавляли через шприц литий-алюминийгидрид (2M в тетрагидрофуране, 62 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь снова охлаждали до 0°C и медленно гасили 4,7 мл воды, 4,7 мл 10%-ного водного раствора NaOH и 14 мл воды. Смесь перемешивали до образования солей и затем фильтровали через воронку Buchner с силикагелем Supelco 90 мм. Фильтрат концентрировали упариванием на роторном испарителе, и остаток очищали флэш-хроматографией с регулярной фазой (Analogix, 0-80% гексаны/этилацетат).

Соединение 351C

2,8,11-триокса-диспиро[3,2,4]тридекан

В 1 л круглодонную колбу добавляли Соединение 351B (13 г) в тетрагидрофуране (321 мл). Раствор охлаждали до -78°C под N₂, и n-BuLi (25,7 мл) добавляли по каплям через шприц. После завершения добавления смесь перемешивали в течение 30 минут, и раствор тетрагидрофурана 4-толуолсульфонилхлорида (12,25 г) добавляли через воронку для добавления. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и постепенно нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь охлаждали до -78°C и добавляли n-BuLi (25,7 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl и разбавляли простым диэтиловым эфиром. Слои разделяли, водные слои экстрагировали простым диэтиловым эфиром, и объединенные органические фракции высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали упариванием на роторном испарителе. Остаток очищали флэш-хроматографией с регулярной фазой (Analogix, ацетон/гексаны 0-20%).

Соединение 351D

2-оксаспиро[3.5]нонан-7-он

В круглодонную колбу на 500 мл добавляли Соединение 351C (11 г) в 80%-ном водном растворе уксусной кислоты (200 мл). Реакционную смесь нагревали до 65°C и перемешивали в течение приблизительно 4 часов. Большую часть уксусной кислоты и воды удаляли упариванием на роторном испарителе, и остаток очищали флэш-хроматографией с регулярной фазой (Analogix, гексаны/этилацетат 0-65%).

Соединение 351E

7-метилен-2-оксаспиро[3.5]нонан

В круглодонную колбу на 250 мл добавляли йодид метилтрифенилфосфония (4,33 г) в тетрагидрофуране (35,7 мл), получая суспензию. Суспензию охлаждали до -15°C. Добавляли по каплям n-BuLi (2,5 М в гексанах, 4,28 мл), и смесь перемешивали при -15°C в течение 40 минут, и Соединение 351D (1 г) добавляли в форме раствора в тетрагидрофуране (приблизительно 5 мл). Смесь перемешивали при -15°C в течение приблизительно 15 минут и нагревали до комнатной температуры. Через 1,5 часа реакция была полной, и реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl и разбавляли простым диэтиловым эфиром. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали (2×) простым диэтиловым эфиром. Объединенные органические фракции промывали солевым раствором, высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали упариванием на роторном испарителе. Остаток очищали хроматографией с регулярной фазой (Analogix, 80 г колонка с силикагелем Grace, гексаны/этилацетат 0-50%).

Соединение 351F

2-оксаспиро[3.5]нонан-7-илметанол

В круглодонную колбу на 25 мл добавляли Соединение 351E (568 мг) и Соединение 351F тетрагидрофуран (4,11 мл), получая бесцветный раствор. Добавляли 9-борабицикло[3.3.1]нонан (0,5 М в тетрагидрофуране, 24,7 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Добавляли этанол (11 мл), затем водный раствор NaOH (5M, 4,11 мл) и затем добавляли пероксид водорода (2,1 мл). Реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 2 часов. Смесь концентрировали упариванием на роторном испарителе и разбавляли водой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3×), и объединенные органические фракции высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали упариванием на роторном испарителе. Остаток очищали флэш-хроматографией с регулярной фазой (Analogix, 80 г Grace, гексаны/этилацетат 0-70%).

Соединение 351G

4-(2-оксаспиро[3.5]нонан-7-илметокси)-3-нитробензолсульфонамид

Соединение 351G получали, заменяя (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол Соединением 351F в процедуре для Соединения 24A.

Соединение 351H

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-(4-(2-оксаспиро[3.5]нонан-7-илметокси)-3-нитрофенилсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 3J и Соединение 1F Соединением 351G в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,67 (с, 1H) 8,34 (с, 1H) 8,03 (д, 2H) 7,45-7,57 (м, 3H) 7,30-7,40 (м, 3H) 7,04 (д, 2H) 6,67 (дд, 1H) 6,39 (дд, 1H) 6,17-6,23 (м, 1H) 4,29 (с, 2H) 4,20 (с, 2H) 4,00 (д, 2H) 3,08 (с, 4H) 2,73-2,90 (м, 2H) 2,72 (с, 1H) 2,01-2,32 (м, 6H) 1,96 (с, 2H) 1,64-1,78 (м, 4H) 1,33-1,50 (м, 6H) 0,96-1,15 (м, 2H) 0,92 (с, 6H).

Соединение 352

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 352A

4-((транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол Соединением 341F в процедуре для Соединения 24A.

Соединение 352B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1F Соединением 352A и Соединение 1E Соединением 3J в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,66 (с, 1H), 8,31 (ушир.с, 1H), 8,01 (м, 2H), 7,49 (м, 3H), 7,33 (м, 3H), 7,03 (м, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,37 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,27 (с, 1H), 4,05 (д, 2H), 3,40 (м, 2H), 3,17 (с, 1H), 3,07 (м, 3H), 2,79 (м, 1H), 2,24 (м, 3H), 2,14 (м, 2H), 1,94 (м, 2H), 1,71 (м, 3H), 1,52 (м, 2H), 1,38 (м, 4H), 1,22 (м, 2H), 1,09 (с, 3H), 0,91 (с, 6H).

Соединение 353

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5,5-бис(фторметил)циклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 353A

1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8,8-диилбис(метилен)бис(4-метилбензолсульфонат)

В круглодонную колбу на 500 мл добавляли Соединение 351B (10 г) и дихлорметан (165 мл), получая бесцветный раствор. Добавляли триэтиламин (24,1 мл) и толуол-2-сульфонилхлорид (19,8 г), затем 4-диметиламинопиридин (0,604 г). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Добавляли насыщенный водный раствор NH₄Cl с последующим разбавлением водой и дополнительным количеством дихлорметана. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (2×), и объединенные органические фракции высушивали (MgSO₄), фильтровали и концентрировали упариванием на роторном испарителе. Остаток очищали флэш-хроматографией с регулярной фазой (Analogix, гексаны/этилацетат 0-55%).

Соединение 353B

8,8-бис(фторметил)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан

В круглодонную колбу на 500 мл добавляли Соединение 353A (20 г). Добавляли тетра-н-бутиламмоний фторид (1M в тетрагидрофуране, 200 мл), и полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 6 дней. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым диэтиловым эфиром и промывали водой (3×). Органические фракции высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали упариванием на роторном испарителе. Остаток очищали флэш-хроматографией с регулярной фазой (Analogix, гексаны/этилацетат 0-30%).

Соединение 353C

4,4-бис(фторметил)циклогексанон

В круглодонную колбу на 250 мл добавляли Соединение 353B (1,1 г) и 80% водный раствор уксусной кислоты (50 мл). Реакционную смесь нагревали при 65°C в течение 3 часов, охлаждали и концентрировали упариванием на роторном испарителе, чтобы удалить большую часть уксусной кислоты и воды. Остаток очищали флэш-хроматографией с регулярной фазой (Analogix, гексаны/этилацетат 0-50%).

Соединение 353D

2-хлор-5,5-бис(фторметил)циклогекс-1-енкарбальдегид

В грушевидную колбу на 100 мл добавляли N,N-диметилформамид (498 мкл) и дихлорметан (8,9 мл), получая бесцветный раствор. Этот раствор охлаждали до 0°C и добавляли по каплям POCl₃ (550 мкл), и затем смесь нагревали до комнатной температуры в течение 30 минут. Тем временем, в грушевидную колбу на 100 мл добавляли Соединение 353C (870 мг, 5,36 ммоль) в дихлорметане (8941 мкл), получая бесцветный раствор. Реактив Vilsmeier затем забирали шприцем и добавляли по каплям при комнатной температуре к раствору 4,4-бис(фторметил)циклогексанона (870 мг). Полученный раствор перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор NaHCO₃ и лед, нагревали до комнатной температуры и экстрагировали дихлорметаном (3×30 мл). Органические фракции объединяли, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали упариванием на роторном испарителе. Остаток очищали флэш-хроматографией с регулярной фазой (Analogix (гексаны/этилацетат 0-60%).

Соединение 353E

2-(4-хлорфенил)-5,5-бис(фторметил)циклогекс-1-енкарбальдегид

В ампулу на 20 мл добавляли Соединение 353D (460 мг), 4-хлорфенилбороновую кислоту (414 мг), карбонат калия (762 мг), тетрабутиламмоний бромид (711 мг), ацетат палладия(II) (14,85 мг) и воду (2450 мкл), получая суспензию, которую дегазировали с использованием N₂ в течение 2 минут. Реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение ночи, охлаждали и подливали на воронку Buchner с силикагелем Supelco, промывая несколько раз этилацетатом. Фильтрат концентрировали упариванием на роторном испарителе, и остаток очищали флэш-хроматографией с регулярной фазой (Analogix, гексаны/этилацетат 0-60%).

Соединение 353F

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-бис(фторметил)циклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)метилбензоат

В ампулу на 20 мл добавляли Соединение 353E (240 мг), Соединение 15F (297 мг) и дихлорметан (4,2 мл). Добавляли триацетоксиборгидрид натрия (268 мг), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь загружали непосредственно на силикагель и очищали флэш-хроматографией с регулярной фазой (Analogix, гексаны/этилацетат 0-80%).

Соединение 353G

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-бис(фторметил)циклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 15G Соединением 353F в процедуре для Соединения 15Н.

Соединение 353Н

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-бис(фторметил)циклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид

Соединение 353Н получали, заменяя Соединение 3J Соединением 353G и Соединение 11B Соединением 1F в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,69 (с, 1H), 11,44 (с, 1H), 8,48-8,70 (м, 1H), 8,05 (д, 2H), 7,81 (дд, 1H), 7,46-7,59 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,12 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,16 (д, 1H), 4,39-4,49 (м, 2H), 4,23-4,35 (м, 2H), 3,85 (дд, J=11,87, 2,71 Гц, 2H), 3,20-3,30 (м, 4H), 2,98-3,10 (м, 4H), 2,66-2,77 (м, 2H), 2,11-2,30 (м, 6H), 2,02-2,12 (м, 3H), 1,99 (с, 1H), 1,82-1,97 (м, 1H), 1,54-1,67 (м, 4H), 1,20-1,34 (м, 2H).

Соединение 354

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 354A

2-((2-нитро-4-сульфамоилфенокси)метил)морфолин-4-трет-бутилкарбоксилат

Целевое соединение получали, заменяя тетрагидро-2H-пиран-4-ил-метанол 2-(гидроксиметил)-морфолин-4-трет-бутилкарбоксилатом в процедуре для Соединения 24A.

Соединение 354B

4-(морфолин-2-илметокси)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 113A Соединением 354A в процедуре для Соединения 134A.

Соединение 354C

4-((4-циклопропилморфолин-2-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 173A Соединением 354B в процедуре для Соединения 173B.

Соединение 354D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(4-циклопропилморфолин-2-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 130C Соединением 354C в процедуре для Соединения 130D.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 12,98 (с, 1H), 9,06 (д, 1H), 8,50 (дд, 1H), 8,41 (д, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,66 (т, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,44 (д, 2H), 7,26 (д, 1H), 7,07 (д, 2H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 4,31 (дд, 1H), 4,22 (дд, 1H), 3,92 (м, 1H), 3,83 (д, 1H), 3,56 (дт, 1H), 3,07 (м, 5H), 2,77 (с, 2H), 2,68 (д, 1H), 2,35 (м, 2H), 2,26 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,59 (м, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H), 0,40 (м, 4H).

Соединение 355

N-({5-хлор-6-[(транс-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 355A

5-хлор-6-((транс-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

К охлажденному (0°C) раствору Соединения 350E (1,2 г) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли по каплям раствор метилмагний бромида (5 мл, 3,0M в простом эфире). После добавления реакционную смесь отверждали. К смеси добавляли дополнительное количество тетрагидрофурана (10 мл), и перемешивание продолжали в течение 1 часа. На смесь подливали водный раствор NH₄Cl и экстрагировали этилацетатом (3×150 мл). Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором и высушивали над Na₂SO₄. Смесь фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в диметилсульфоксиде/метаноле (20 мл, 1:1) и загружали на Gilson, C18 (100A) 250×121,2 мм (10 микрон), с от 30% ацетонитрила до 65% ацетонитрила за 40 минут, чтобы разделить эти два изомера и выделить целевое соединение.

Соединение 355B

N-({5-хлор-6-[(транс-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 3J и Соединение 1F Соединением 355A в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,63 (с, 1H), 8,47 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,48 (м, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,37 (д, 1H), 6,22 (д, 1H), 4,49 (с, 1H), 4,42 (с, 1H), 4,15 (с, 1H), 3,06 (м, 4H), 2,84 (м, 1H), 2,25 (м, 6H), 1,96 (с, 3H), 1,83 (м, 4H), 1,44 (м, 6H), 1,14 (с, 3H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 356

N-({5-хлор-6-[(цис-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 356A

5-хлор-6-((цис-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Целевое соединение получали, как описано для Соединения 355A.

Соединение 356B

N-({5-хлор-6-[(цис-1-фтор-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]пиридин-3-ил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 3J и Соединение 1F Соединением 356A в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,65 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,51 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,55 (с, 1H), 4,48 (с, 1H), 4,34 (с, 1H), 3,08 (м, 4H), 2,89 (д, 2H), 2,27 (м, 5H), 1,93 (м, 4H), 1,66 (м, 4H), 1,43 (м, 4H), 1,11 (с, 3H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 357

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-циано-4-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 357A

4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-этилкарбоксилат

К 1-трет-бутил-4-этил-4-фторпиперидин-1,4-дикарбоксилату (1,000 г) добавляли HCl (4,0M в диоксане, 4,54 мл). Через 1 час реакционную смесь концентрировали и высушивали под высоким вакуумом. Полученное твердое вещество растворяли в дихлорметане (5 мл) и обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (1,155 г) и оксетан-3-оном (0,262 г), и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO₃ (20 мл) и экстрагировали в дихлорметан (2×25 мл). Органический слой высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 80 г) с элюированием с градиентом от 0,5% до 3,75% метанола/дихлорметан в течение 40 минут (поток=30 мл/мин) давала целевое соединение.

Соединение 357B

(4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)метанол

К раствору Соединения 357A (0,59 г) в тетрагидрофуране (5 мл) при 0°C добавляли литий-алюминийгидрид (1,80 мл). Реакционную смесь удаляли из ванны со льдом и давали нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили капельным добавлением 0,6 мл воды, затем 0,2 мл 2н. водного раствора NaOH. Реакционную смесь фильтровали через целит и промывали этилацетатом (50 мл). Смесь и остаток загружали на силикагель (Reveleris 40 г) и элюировали с использованием градиента от 0,75% до 7,5% метанола/дихлорметан в течение 30 минут (поток=40 мл/мин), получая целевое соединение.

Соединение 357C

3-циано-4-((4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)метокси)бензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол Соединением 357B в процедуре для Соединения 284A.

Соединение 357D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-циано-4-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 3J и Соединение 1F Соединением 357C в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,67 (с, 1H), 11,49-11,14 (м, 1H), 8,17 (д, 1H), 8,03 (д, 2H), 7,51 (дд, 3H), 7,43-7,26 (м, 3H), 7,12-6,96 (м, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,55 (т, 2H), 4,45 (т, 2H), 4,34 (д, 2H), 3,49 (с, 1H), 3,09 (с, 8H), 2,39-1,66 (м, 14H), 1,39 (с, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 358

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-этил-4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 358A

(4-этил-4-гидроксициклогексил)метилбензилкарбамат

К раствору (4-оксоциклогексил)метилбензилкарбамата (1 г) в тетрагидрофуране (20 мл) при -78°C и при энергичном перемешивании медленно добавляли 1 М этилмагний бромид (11,48 мл, 11,48 ммоль) в простом эфире. После завершения добавления смесь перемешивали при -78°C в течение 2 часов и нагревали до 0°C, и перемешивали в ванне со льдом в течение 30 минут. Реакционную смесь гасили холодным водным раствором NH₄Cl. Осадки фильтровали и промывали этилацетатом. Фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в дихлорметане и загружали на систему очистки Analogix, и элюировали смесью 0-50% этилацетата в дихлорметане, получая целевое соединение.

Соединение 358B

4-(аминометил)-1-этил циклогексанол

Смесь Соединения 358A (500 мг) и 10% Pd/C (100 мг) в тетрагидрофуране (15 мл) перемешивали под H₂ в течение 3 часов. Нерастворимый материал удаляли фильтрацией, и фильтрат концентрировали, получая целевое соединение.

Соединение 358C

4-((транс-4-этил-4-гидроксициклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Соединение 358B (270 мг) и 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (417 мг) в тетрагидрофуране обрабатывали триэтиламином (0,8 мл) в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой. Полученную смесь нейтрализовали разбавленным водным раствором HCl и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией с обращенной фазой, элюируя смесью 40-55% ацетонитрила в воде с 0,1% трифторуксусной кислоты, чтобы выделить целевое соединение.

Соединение 358D

4-((цис-4-этил-4-гидроксициклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали и выделяли, как описано для Соединения 358C.

Соединение 358E

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-этил-4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 11D, используя Соединение 358C вместо Соединения 11B.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,69 (с, 1H), 11,35 (с, 1H), 8,56 (д, 2H), 8,05 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,45-7,57 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,00-7,10 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,98 (с, 1H), 3,24-3,31 (м, 4H), 3,07 (с, 4H), 2,75 (с, 2H), 2,17 (д, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,54-1,73 (м, 5H), 1,35-1,47 (м, 4H), 1,20-1,32 (м, 2H), 1,03-1,18 (м, 2H), 0,92 (с, 6H), 0,81 (т, 3H).

Соединение 359

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-4-этил-4-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 11D, используя Соединение 358D вместо Соединения 11B.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,69 (с, 1H), 11,34 (с, 1H), 8,60 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,47-7,52 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,01-7,10 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,77 (с, 1H), 3,26 (т, 2H), 3,07 (с, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,10-2,26 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,46-1,61 (м, 5H), 1,28-1,46 (м, 6H), 1,12-1,24 (м, 2H), 0,92 (с, 6H), 0,82 (т, 3H).

Соединение 360

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-(метоксиметил)-5-метилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 360A

8-метил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-этилкарбоксилат

В круглодонную колбу на 500 мл добавляли диизопропиламин (7,98 мл) в тетрагидрофуране (233 мл), получая бесцветный раствор. Смесь охлаждали до -78°C под N₂ и добавляли n-BuLi (2,5 М в гексанах, 22,40 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут и добавляли 1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-этилкарбоксилат (10 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часов, после чего добавляли CH₃I (4,38 мл). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи при перемешивании. Добавляли воду, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фракции высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали упариванием на роторном испарителе. Остаток очищали флэш-хроматографией с нормальной фазой (Analogix, гексаны/этилацетат 0-50%).

Соединение 360B

(8-метил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)метанол

В круглодонную колбу на 500 мл добавляли литий-алюминийгидрид (1,772 г) в тетрагидрофуране (234 мл), получая суспензию. Эту суспензию охлаждали до 0°C, и 8-метил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-этилкарбоксилат (10,66 г) добавляли через воронку для добавления. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем снова охлаждали до 0°C. Избыток литий-алюминийгидрида медленно гасили 1,8 мл воды, 1,8 мл водного раствора NaOH (5н.) и 5,6 мл воды. Суспензию перемешивали, пока соли не приобретали белый цвет, и затем фильтровали через слой силикагеля. Фильтрат концентрировали упариванием на роторном испарителе, и остаток очищали флэш-хроматографией с регулярной фазой (Analogix, гексаны/этилацетат 0-75%).

Соединение 360C

8-(метоксиметил)-8-метил-1,4-диоксаспиро[4.5]декан

В круглодонную колбу на 250 мл добавляли NaH (0,902 г) и тетрагидрофуран (37,6 мл), получая суспензию. Соединение 360B добавляли при комнатной температуре в форме раствора тетрагидрофурана. Суспензию перемешивали в течение 30 минут и затем добавляли CH₃I (0,611 мл). Реакционную смесь перемешивали под N₂ в течение ночи, осторожно гасили солевым раствором и разбавляли водой и простым эфиром. Водный слой экстрагировали простым эфиром (2×), и объединенные органические фракции высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали упариванием на роторном испарителе. Остаток очищали флэш-хроматографией (Analogix, гексаны/этилацетат 0-60%).

Соединение 360D

4-(метоксиметил)-4-метилциклогексанона

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 353B Соединением 360C в процедуре для Соединения 353C.

Соединение 360E

2-хлор-5-(метоксиметил)-5-метилциклогекс-1-енкарбальдегид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 353C Соединением 360D в процедуре для Соединения 353D.

Соединение 360F

2-(4-хлорфенил)-5-(метоксиметил)-5-метилциклогекс-1-енкарбальдегид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 353D Соединением 360E в процедуре для Соединения 353E.

Соединение 360G

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5-(метоксиметил)-5-метилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)метилбензоат

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 353E Соединением 360F в процедуре для Соединения 353F.

Соединение 360Н

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5-(метоксиметил)-5-метилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 15G Соединением 360G в процедуре для Соединения 15Н.

Соединение 360I

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5-(метоксиметил)-5-метилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 3J Соединением 360Н и Соединение 11B Соединением 1F в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,68 (с, 1H), 11,43 (с, 1H), 8,45-8,72 (м, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,44-7,61 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 6,99-7,20 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,18 (д, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,25-3,30 (м, 4H), 3,24 (с, 3H), 3,02-3,17 (м, 6H), 2,72 (дд, 2H), 2,18 (с, 5H), 2,03-2,13 (м, 2H), 1,81-1,93 (м, 2H), 1,57-1,67 (м, 2H), 1,47-1,56 (м, 1H), 1,17-1,41 (м, 3H), 0,91 (с, 3H).

Соединение 361

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(2S)-4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 361A

(S)-3-нитро-4-((4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил)метиламино)бензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя пиперазин-1-трет-бутилкарбоксилат Соединением 259E и 4'-хлорбифенил-2-карбоксальдегид 3-оксетаноном в процедуре для Соединения 1A.

Соединение 361B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[3-нитро-4-({[(2S)-4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил]метил}амино)фенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 130C Соединением 361A в процедуре для Соединения 130D.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 13,00 (с, 1H), 9,26 (д, 1H), 8,87 (т, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,35 (дд, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,96 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 4,64 (м, 4H), 3,93 (м, 1H), 3,89 (д, 1H), 3,68 (дт, 1H), 3,53-3,35 (м, 3H), 3,07 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,72 (д, 1H), 2,44 (д, 1H), 2,26 (м, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,85 (т, 1H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

Соединение 362

N-({3-хлор-4-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 362A

3-хлор-4-(((1R,4r)-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси)бензолсульфонамид

К раствору Соединения 341F (300 мг) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли частями гидрид натрия (416 мг). Полученную суспензию перемешивали в течение 15 минут. Добавляли 3-хлор-4-фторбензолсульфонамид (425 мг), и перемешивание продолжали в течение 72 часов. Реакционную смесь гасили водой и устанавливали рН примерно 7. Смесь разбавляли солевым раствором (75 мл) и экстрагировали метиленхлоридом. Сырой продукт отделяли от высушенного слоя метиленхлорида концентрацией и очищали на силикагеле, элюируя со ступенчатым градиентом 10, 25, 50% этилацетата в метиленхлориде, получая целевое соединение.

Соединение 362B

N-({3-хлор-4-[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метокси]фенил}сульфонил)-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 130C Соединением 362A в процедуре для Соединения 130D.

¹H ЯМР (400 МГц, пиридин-d₅) δ 13,07 (м, 1H), 8,58 (д, 1H), 8,45 (д, 1H), 8,31 (дд, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,69-7,67 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,97 (д, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,52 (м, 2H), 5,34 (ушир.с, 2H), 3,82 (д, 2H), 3,06 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,25 (м, 2H), 2,13 (м, 4H), 1,97-1,85 (м, 7H), 1,82-1,73 (м, 2H), 1,44-1,32 (м, 7H), 0,94 (м, 6H).

Соединение 363

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(2-цианоэтил)(циклопропил)амино]-1-фторциклогексил}метокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 363A

4-((4'-фторспиро[бензо[d][1,3]диоксол-2,1'-циклогексан]-4'-ил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

К раствору Соединения 350C (495 мг) в N,N-диметилформамиде (6 мл) добавляли NaH (65% в минеральном масле, 320 мг). Смесь перемешивали в течение 30 минут и затем добавляли 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (457 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. На смесь подливали водный раствор NH₄Cl и экстрагировали этилацетатом (300 мл). Объединенные органические слои промывали водой, солевым раствором и высушивали над Na₂SO₄. После фильтрации и упаривания растворителя, остаток загружали на картридж с силикагелем и элюировали 30%-ным этилацетатом в гексане, получая целевое соединение.

Соединение 363B

4-((1-фтор-4-оксоциклогексил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

К раствору Соединения 363A (860 мг) в этаноле (30 мл) добавляли концентрированную HCl (10 мл), и смесь перемешивали при 100°C в течение 3 часов. Смесь нейтрализовали твердым Na₂CO₃ и экстрагировали дихлорметаном (300 мл) и промывали водным раствором NaHCO₃, водой, солевым раствором и высушивали над Na₂SO₄. Фильтрация и выпаривание растворителя давали целевое соединение.

Соединение 363C

4-((4-((2-цианоэтил)(циклопропил)амино)-1-фторциклогексил)метокси)-3-нитробензолсульфонамид

К раствору Соединения 363B (200 мг) в дихлорметане (6 мл) добавляли 3-(циклопропиламино)пропаннитрил (64 мг), затем триацетоксиборгидрид натрия (184 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (400 мл) и промывали 2н. водным раствором NaOH, водой и солевым раствором. После высушивания над Na₂SO₄, смесь фильтровали, и выпаривание растворителя давало целевое соединение.

Соединение 363D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({4-[(2-цианоэтил)(циклопропил)амино]-1-фторциклогексил}метокси)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 3J и Соединение 1F Соединением 363C в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,66 (с, 1H), 8,35 (с, 1H), 8,02 (д, 2H), 7,51 (м, 3H), 7,40 (м, 1H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (д, 1H), 6,20 (с, 1H), 4,27 (д, 2H), 3,13 (м, 4H), 2,88 (м, 3H), 2,67 (м, 4H), 2,09 (м, 10H), 1,49 (м, 9H), 0,93 (с, 6H), 0,45 (м, 4H).

Соединение 364

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-нитро-6-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 364A

6-амино-5-нитропиридин-3-сульфоновая кислота

6-Аминопиридин-3-сульфоновую кислоту (20 г) в концентрированной H₂SO₄ (80 мл) нагревали при 50ºC до ее полного растворения. К этому раствору медленно в течение 20 минут добавляли дымящую HNO₃, таким образом внутренняя температура не превышала 55ºC. После завершения добавления реакционную смесь нагревали при 50ºC в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры ее выливали в 150 г льда. Смесь перемешивали в течение еще одного часа. Колбу охлаждали до 0ºC и сохраняли при 0ºC в течение еще 2 часов. Твердое вещество собирали фильтрацией и промывали холодной смесью 1:1 вода/этанол (20 мл), затем простым диэтиловым эфиром (10 мл). Твердое вещество высушивали в вакуумном сушильном шкафу в течение ночи, получая целевое соединение.

Соединение 364B

6-гидрокси-5-нитропиридин-3-сульфоновая кислота

Соединение 364A (4,0 г) в водном растворе HCl (37%, 12 мл) и воде (50 мл) обрабатывали по каплям при 0ºC нитритом натрия (1,19 г) в воде (8 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при 0ºC в течение 1 часа. Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Воду отгоняли, получая сухой остаток. После охлаждения остатка до комнатной температуры, добавляли раствор 1:1 этанoл/вода (20 мл). Полученную суспензию охлаждали до 0ºC и сохраняли при 0ºC в течение 1 часа. Твердое вещество собирали фильтрацией, получая целевое соединение.

Соединение 364C

6-хлор-5-нитропиридин-3-сульфонилхлорид

Смесь Соединения 364B (2,6 г), PCl₅ (5,91 г) и POCl₃ (10 мл) нагревали при 120ºC в течение 4 часов. Начальная суспензия стала прозрачным раствором. Избыток POCl₃ отгоняли. После охлаждения до комнатной температуры остаток выливали в 50 г измельченного льда. Твердое вещество экстрагировали в этилацетат. Водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали, получая сырой продукт, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Соединение 364D

6-хлор-5-нитропиридин-3-сульфонамид

Соединение 364C в тетрагидрофуране (10 мл) охлаждали до -10ºC. К этому раствору по каплям добавляли концентрированный гидроксид аммония (0,82 мл). Раствор перемешивали при -10ºC в течение 10 минут. Растворитель удаляли под давлением при комнатной температуре. Остаток разделяли между водой и этилацетатом. Водный слой экстрагировали дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, используя смесь 5-50% этилацетата в гексанах, получая целевое соединение.

Соединение 364E

5-нитро-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)пиридин-3-сульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид Соединением 364D и (4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамин (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамином в процедуре для Соединения 138D.

Соединение 364F

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({5-нитро-6-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]пиридин-3-ил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 364E в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,63 (с, 1H), 8,93 (с, 1H), 8,73 (д, 1H), 8,69 (д, 1H), 8,00 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,47-7,48 (м, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,35 (дд, 1H), 6,22 (д, 1H), 3,83 (дд, 2H), 3,51 (т, 2H), 3,21-3,27 (м, 2H), 3,10 (с, 4H), 2,83 (с, 2H), 1,90-2,27 (м, 12H), 1,58 (дд, 2H), 1,39 (т, 2H), 1,18-1,28 (м, 2H), 0,88-0,93 (м, 8H).

Соединение 365

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(2-оксаспиро[3.5]нон-7-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 365A

7-(азидометил)-2-оксаспиро[3.5]нонан

К круглодонную колбу на 250 мл помещали Соединение 351F (350 мг) в тетрагидрофуране (75,0 мл), получая бесцветный раствор. Этот раствор охлаждали до 0°C, добавляли трифенилфосфин (2,94 г), диизопропилазодикарбоксилат (2,18 мл) и дифенилфосфоразидат (2,32 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Смесь концентрировали и очищали остаток флэш-хроматографией с регулярной фазой (Analogix, гексаны/этилацетат 0-20%).

Соединение 365B

2-оксаспиро[3.5]нонан-7-илметанамин

В круглодонную колбу на 50 мл добавляли 10% палладий на углероде (58,7 мг). Колбу промывали N₂, и Соединение 365A (400 мг) добавляли в форме метанольного раствора (10,5 мл). Колбу затем продували несколько раз H₂ (через баллон) и нагревали до 45°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит, и фильтрат концентрировали упариванием на роторном испарителе. Остаток использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.

Соединение 365C

4-(2-оксаспиро[3.5]нонан-7-илметиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Целевое соединение получали, заменяя 1-(тетрагидропиран-4-ил)метиламин Соединением 365B в процедуре для Соединения 1F.

Соединение 365D

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-(4-(2-оксаспиро[3.5]нонан-7-илметиламино)-3-нитрофенилсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 3J и Соединение 1F Соединением 365C в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,67 (с, 1H) 11,25-11,49 (м, 1H) 8,48-8,66 (м, 2H) 8,03 (д, 1H) 7,79 (дд, 1H) 7,41-7,61 (м, 3H) 7,27-7,40 (м, 2H) 7,05 (т, 3H) 6,67 (дд, 1H) 6,39 (дд, 1H) 6,18 (д, 1H) 4,29 (с, 2H) 4,19 (с, 2H) 3,17-3,27 (м, 2H) 2,99-3,14 (м, 4H) 2,69-2,79 (м, 2H) 2,09-2,28 (м, 6H) 2,04 (д, 2H) 1,95 (с, 2H) 1,66 (д, 2H) 1,49-1,61 (м, 1H) 1,29-1,45 (м, 4H) 0,93-1,05 (м, 2H) 0,92 (с, 6H).

Соединение 366

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циано-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 366A

(4-циано-4-метилциклогексил)метил-трет-бутилкарбамат

К охлажденному (-78°С) раствору (4-цианоциклогексил)метил-трет-бутилкарбамата (500 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли диизопропиламид лития (2,0 мл, 2M в гептане). Смесь перемешивали при -78°C в течение 30 минут, после чего добавляли CH₃I (1 мл). Смесь затем перемешивали, и температуре давали подняться до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили водным раствором NH₄Cl, и смесь экстрагировали этилацетатом (300 мл) и промывали водой, солевым раствором и высушивали над Na₂SO₄. Фильтрация и выпаривание растворителя и хроматография сырого материала на силикагеле (40% этилацетат в гексане) давали целевое соединение.

Соединение 366B

4-(аминометил)-1-метилциклогексанкарбонитрил

К раствору Соединения 366A (480 мг) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл). Смесь перемешивали в течение 3 часов. Смесь затем концентрировали под вакуумом и использовали непосредственно на следующей реакции без дальнейшей очистки.

Соединение 366C

4-((4-циано-4-метилциклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

К раствору 4-фтор-3-нитробензолсульфонамида (362 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли Соединение 366B (250 мг) и N,N-диизопропилэтиламин (2 мл). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (300 мл) и промывали водой, солевым раствором и высушивали над Na₂SO₄. Фильтрация и выпаривание растворителя давали целевое соединение.

Соединение 366D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-циано-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 3J и Соединение 1F Соединением 366C в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,67 (с, 1H), 11,37 (м, 1H), 8,59 (м, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,51 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,10 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,19 (с, 1H), 3,07 (м, 4H), 2,75 (м, 2H), 2,17 (м, 7H), 1,76 (м, 9H), 1,32 (м, 9H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 367

{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)амино}метилпивалат

Это соединение получали, заменяя хлорметилбутират хлорметилпивалатом в процедуре для Соединения 368.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,72 (с, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,22 (дд, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,55 (м, 3H), 7,36 (м, 3H), 7,03 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,41 (м, 1H), 6,17 (д, 1H), 5,83 (с, 2H), 4,40 (д, 2H), 3,78 (м, 2H), 3,59 (м, 2H), 3,08 (ушир.м, 4H), 2,73 (ушир.с, 2H), 2,18 (ушир.м, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,84 (м, 4H), 1,39 (м, 2H), 1,00 (с, 9H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 368

{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]({4-[(4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси]-3-нитрофенил}сульфонил)амино}метилбутират

Соединение 37E (500 мг) растворяли в ацетонитриле (3,7 мл) и добавляли хлорметилбутират (77 мг) и основание Ханига (73 мг). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение одного дня. После охлаждения и разбавления диметилсульфоксидом (4 мл) реакционную смесь очищали препаративной ВЭЖХ, используя колонку C18 250×50 мм и элюируя 20-100% CH₃CN против 0,1% трифторуксусной кислоты в воде, получая продукт в форме трифторацетатной соли. Эту соль трифторуксусной кислоты растворяли в дихлорметане (6 мл) и промывали 50%-ным водным раствором NaHCO₃. Органический слой высушивали над безводным раствором Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали, получая целевое соединение.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,72 (с, 1H), 8,43 (д, 1H), 8,22 (дд, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,55 (м, 3H), 7,36 (м, 3H), 7,03 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,41 (м, 1H), 6,17 (д, 1H), 5,83 (с, 2H), 4,40 (д, 2H), 3,78 (м, 2H), 3,59 (м, 2H), 3,08 (ушир.м, 4H), 2,73 (ушир.с, 2H), 2,18 (м, 8H), 1,96 (с, 2H), 1,84 (м, 4H), 1,39 (м, 4H), 0,92 (с, 6H), 0,75 (т, 3H).

Соединение 369

4-[4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}(2H8)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 369A

4-[(2,2,3,3,5,5,6,6-²H₈)пиперазин-1-ил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)метилбензоат

В ампулу на 40 мл добавляли Соединение 3H (1,55 г) и пиперазин-d₈ (2,040 г) в диметилсульфоксиде (13 мл). Раствор нагревали до 85°C в течение 2,5 часов и затем давали охладиться до комнатной температуры в течение ночи. Смесь переносили в колбу на 120 мл и охлаждали до 5-10°C. Добавляли дихлорметан (30 мл), затем воду (10 мл) добавляли через шприц в течение 5 минут, поддерживая температуру не более 15°C. Слои разделяли, и органический слой промывали водой (4×10-15 мл), пока рН водного слоя не достигал 8-9. Органический слой фильтровали через Na₂SO₄ и промывали дихлорметаном (5 мл), и концентрировали, получая целевое соединение.

Соединение 369B

4-[4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}(²H₈)пиперазин-1-ил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)метилбензоат

В круглодонной колбе на 100 мл, Соединение 369A (3,4 г), Соединение 290B (1,321 г) и дихлорметан (3 мл) добавляли в круглодонную колбу на 100 мл при комнатной температуре. В отдельную 3-горлую круглодонную колбу на 50 мл добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,330 г) и дихлорметан (12 мл), получая суспензию. После охлаждения круглодонной колбы на 50 мл до 18-20°C, раствор аддукта/альдегида пиперазина добавляли через шприц за 5 минут. Триацетоксиборгидрид постепенно растворялся, давая прозрачный раствор после ~5 минут. После дополнительных 10 минут, раствор стал мутным. Через 16 часов, реакционную смесь охлаждали до 5-10°C. Насыщенный водный раствор NaHCO₃ (12 мл) добавляли за 5 минут, поддерживая температуру не более 10°C. Слои разделяли, и органический слой промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ и 10%-ным NaCl (12 мл), и затем фильтровали через Na₂SO₄ и промывали с дихлорметаном (4 мл). Раствор концентрировали на роторном испарителе и концентрировали метанолом (40 мл). Полученный раствор охлаждали до 5-10°C и осаждали продукт. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем фильтровали и промывали метанолом (5 мл), и продукт высушивали на воздухе.

Соединение 369C

4-[4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}(²H₈)пиперазин-1-ил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензойная кислота

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 15G Соединением 369B в процедуре для Соединения 15Н.

Соединение 369D

4-[4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}(²H₈)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

К смеси Соединения 369C (2,0 г), Соединения 1F (1,1 г) и N,N-диметилпиридин-4-амина (0,7 г) в дихлорметане (20 мл) добавляли гидрохлорид 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимида (0,8 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили N,N-диметилэтан-1,2-диамином (0,6 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь экстрагировали 20%-ным водным раствором уксусной кислоты и промывали 5%-ным водным раствором NaCl. Добавляли метанол (2 мл) и этилацетат (18 мл), и осадок собирали фильтрацией, получая целевое соединение.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,71 (с, 1H), 11,37 (с, ушир., 1H), 8,60 (т, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,47-7,54 (м, 3H), 7,31-7,34 (м, 2H), 7,09 (д, 1H), 7,01-7,03 (м, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,83 (дд, 2H), 3,21-3,30 (м, 4H), 3,00-3,10 (с, 4H), 2,75 (с, 2H), 2,05-2,24 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,80-1,93 (м, 1H), 1,55-1,64 (м, 2H), 1,37 (т, 2H), 1,18-1,31 (м, 2H), 0,90 (с, 6H).

Соединение 370

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-{[3-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-6-ил]сульфонил}бензамид

Соединение 370A

5-амино-6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)пиридин-3-сульфонамид

Смесь Соединения 364E (0,16 г) и 5%-ного палладия на углероде (0,025 г) в этаноле (5 мл) обрабатывали баллоном водорода. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, получая целевое соединение.

Соединение 370B

3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-6-сульфонамид

Соединение 370A (0,085 г) в воде (10 мл) обрабатывали концентрированной H₂SO₄ (0,5 мл). Раствор охлаждали до 0°C. К этому раствору добавляли по каплям NaNO₂ (0,023 г) в воде (1 мл). Раствор перемешивали в течение 1 часа при 0°C. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор NaHCO₃ и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали, получая целевое соединение.

Соединение 370C

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-6-илсульфонил)бензамид

Это соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 370B в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,60 (с, 1H), 9,11 (с, 1H), 8,92 (д, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,45-7,46 (м, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,36 (д, 2H), 7,05 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,32 (с, 1H), 6,22 (с, 1H), 4,63 (д, 2H), 3,80 (дд, 2H), 3,21-3,30 (м, 2H), 3,16 (с, 4H), 2,83 (с, 2H), 2,19-2,29 (м, 6H), 1,97 (с, 2H), 1,33-1,41 (м, 6H), 0,93 (с, 2H).

Соединение 371

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(6-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-5-нитропиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 371A

6-((транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метиламино)-5-нитропиридин-3-сульфонамид

Это соединение получали, заменяя 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид Соединением 364D и Соединение 138C Соединением 376B в процедуре для Соединения 138D. Целевое соединение выделяли с использованием системы для препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой Gilson с препаративной колонкой Phenomenex (Luna, 5 μ, C18 (2), 250×21,20 мм, 5 Å), элюируя смесью 20-80% ацетонитрила в воде с 0,1% TFA.

Соединение 371B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(6-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-5-нитропиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 371A в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,63 (с, 1H), 11,53-10,99 (м, 1H), 8,91 (с, 1H), 8,71 (дд, 2H), 8,01 (д, 1H), 7,61-7,44 (м, 3H), 7,44-7,28 (м, 2H), 7,12-6,97 (м, 2H), 6,76-6,61 (м, 1H), 6,36 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 3,92 (с, 1H), 3,48 (т, 2H), 3,10 (с, 4H), 2,83 (с, 2H), 2,24 (дд, 6H), 1,96 (с, 2H), 1,37 (ддд, 11H), 1,07 (с, 3H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 372

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(5-циано-6-{[4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 372A

4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-этилкарбоксилат

К 1-трет-бутил-4-этил-4-фторпиперидин-1,4-дикарбоксилату (1,00 г) добавляли HCl (4,0M в диоксане, 4,54 мл). Через 1 час реакционную смесь концентрировали и высушивали под высоким вакуумом. Полученное твердое вещество растворяли в дихлорметане (5 мл) и обрабатывали триацетоксиборгидридом натрия (1,155 г) и оксетан-3-оном (0,262 г), и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NaHCO₃ (20 мл) и экстрагировали в дихлорметан (2×25 мл). Органический слой высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 80 г) с элюированием с градиентом от 0,5% до 3,75% метанола/дихлорметан в течение 40 минут (поток=30 мл/мин) давала целевое соединение.

Соединение 372B

(4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)метанол

К раствору Соединения 372A (0,59 г) в тетрагидрофуране (5 мл) при 0°C добавляли литий-алюминийгидрид (1,80 мл). Реакционную смесь удаляли из ванны со льдом и давали нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили капельным добавлением 0,6 мл воды, затем 0,2 мл 2н. водного раствора NaOH. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю и промывали этилацетатом (50 мл). Органические фракции концентрировали и загружали на силикагель (Reveleris 40 г), и элюировали с использованием градиента от 0,75% до 7,5% метанола/дихлорметан в течение 30 минут (поток=40 мл/мин), получая целевое соединение.

Соединение 372C

5-бром-6-((4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Это соединение получали, заменяя (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол Соединением 372B и 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид Соединением 36A в процедуре для Соединения 24A.

Соединение 372D

5-циано-6-((4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Это соединение получали, заменяя Соединение 36B Соединением 372C в процедуре для Соединения 36C.

Соединение 372E

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(5-циано-6-((4-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-илсульфонил)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 372D в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,58 (с, 1H), 8,71 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 7,96 (д, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,48-7,30 (м, 4H), 7,06 (д, 2H), 6,68 (д, 1H), 6,37-6,22 (м, 2H), 4,65-4,40 (м, 6H), 3,58 (с, 1H), 3,12 (с, 6H), 2,84-2,59 (м, 4H), 2,17 (с, 6H), 1,96 (д, 6H), 1,41 (с, 2H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 373

N-(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)морфолин-4-карбоксамид

Соединение 373A

морфолин-4-карбоксамид

Раствор морфолин-4-карбонилхлорида (2,0 г) в метаноле (10 мл) и 7н. NH₃ в метаноле (5 мл) перемешивали при 45ºC в течение ночи. Смесь концентрировали, получая твердое вещество, которое высушивали под вакуумом.

Соединение 373B

N-(2-нитро-4-сульфамоилфенил)морфолин-4-карбоксамид

Это соединение получали, заменяя (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол Соединением 373A в процедуре для Соединения 24A.

Соединение 373C

N-(4-(N-(2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)сульфамоил)-2-нитрофенил)морфолин-4-карбоксамид

Это соединение получали, заменяя Соединение 130C Соединением 373B в процедуре для Соединения 130D.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 13,02 (с, 1H), 10,41 (с, 1H), 9,27 (д, 1H), 8,81 (д, 1H), 8,50 (дд, 1H), 8,40 (д, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,65 (м, 2H), 7,44 (д, 2H), 7,07 (д, 2H), 6,76 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 6,48 (м, 1H), 3,67 (м, 4H), 3,58 (м, 4H), 3,07 (м, 4H), 2,77 (с, 2H), 2,26 (т, 2H), 2,14 (м, 4H), 1,97 (с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,94 (с, 6H).

Соединение 374

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(метоксиметил)циклогексил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 374A

(4,4-диэтоксициклогексил)метанол

4,4-диэтоксициклогексанэтилкарбоксилат (6,67 г), синтезированный согласно описанной в литературе процедуре (European Journal of Organic Chemistry (2008) 5:895) в тетрагидрофуране (60 мл) обрабатывали 2М литий-алюминийгидридом в тетрагидрофуране (14,5 мл) при 0°C в течение 1 часа. Медленно добавляли воду (3 мл), чтобы остановить реакцию. Осадки фильтровали и промывали этилацетатом. Фильтрат высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали, получая целевое соединение.

Соединение 374B

1,1-диэтокси-4-(метоксиметил)циклогексан

Соединение 374A (665 мг) в тетрагидрофуране (20 мл) обрабатывали NaH (394 мг) в течение 30 минут и затем медленно добавляли CH₃I (0,267 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи, и реакционную смесь гасили несколькими каплями воды. Смесь концентрировали, и остаток суспендировали в воде и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией и элюировали смесью 0-15% этилацетата в дихлорметане, получая целевое соединение.

Соединение 374C

4-(метоксиметил)циклогексанон

Соединение 374B (2,2 г) в смеси воды (3 мл) и уксусной кислоты (12 мл) нагревали при 65ºC в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали. Остаток смешивали с водой и насыщенным водным раствором NaHCO₃ и экстрагировали дихлорметаном. Слой дихлорметана высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали, получая целевое соединение.

Соединение 374D

4-(метоксиметил)циклогексанкарбонитрил

К холодному (-10°С) раствору Соединения 374C (1,18 г) и толуолсульфонилметилизонитрила (2,268 г) в диметоксиэтане (3 мл) и абсолютном этаноле (0,1 мл) добавляли (небольшими частями) трет-бутоксид калия (2,235 г). Реакционную смесь продолжали перемешивать при <5°C в течение 30 минут, нагревали до комнатной температуры, нагревали при 35°C в течение 30 минут и затем при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали, и остаток растворяли в смеси вода-солевой раствор и экстрагировали дихлорметаном. Слой дихлорметана очищали флэш-хроматографией и элюировали 5%-ным этилацетатом в дихлорметане, получая целевое соединение.

Соединение 374E

(4-(метоксиметил)циклогексил)метанамин

К раствору Соединения 374D (460 мг) в тетрагидрофуране (15 мл) медленно добавляли 2M литий-алюминийгидрид в тетрагидрофуране (2,252 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, нагревали с обратным холодильником в течение 1 часа и охлаждали. Добавляли 2 мл 2M водного раствора NaOH и воду (5 мл). Твердое вещество отфильтровывали и промывали простым эфиром. Фильтрат концентрировали. Остаток смешивали с дихлорметаном (50 мл), и полученную смесь высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали, получая целевое соединение.

Соединение 374F

4-((4-(метоксиметил)циклогексил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Соединение 374E (450 мг) и 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (693 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, и остаток суспендировали в смеси CH₃CN, метанола и воды. Осадки собирали, промывали водой и высушивали, получая целевое соединение.

Соединение 374G

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(4-((4-(метоксиметил)циклогексил)метиламино)-3-нитрофенилсульфонил)бензамид

Целевое соединение получали, как описано в процедуре для Соединения 11D, используя Соединение 374F вместо Соединения 11B.

¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,69 (с, 1H), 11,40 (с, 1H), 8,53-8,61 (м, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,77-7,82 (м, 1H), 7,47-7,55 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,02-7,09 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,18-3,27 (м, 5H), 3,04-3,14 (м, 5H), 2,75 (с, 2H), 2,11-2,24 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,69-1,84 (м, 3H), 1,33-1,63 (м, 7H), 0,84-1,05 (м, 9H).

Соединение 375

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(5-хлор-6-{[1-(1,3-тиазол-2-ил)пиперидин-4-ил]метокси}пиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 375A

1-(тиазол-2-ил)пиперидин-4-метилкарбоксилат

Смесь пиперидин-4-метилкарбоксилата (2,045 г), 2-бромтиазола (1,64 г) и Cs₂CO₃ (5,86 г) в диметилформамиде (15 мл) нагревали при 100ºC в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разделяли между водой и этилацетатом. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали три раза дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические слои промывали солевым раствором, высушивали над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, получая целевое соединение.

Соединение 375B

(1-(тиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)метанол

Это соединение получали, заменяя Соединение 339A Соединением 375A в процедуре для Соединения 339B.

Соединение 375C

5-хлор-6-((1-(тиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-сульфонамид

Это соединение получали, заменяя (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанол Соединением 375B и Соединение 36A Соединением 40A в процедуре для Соединения 36B.

Соединение 375D

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-N-(5-хлор-6-((1-(тиазол-2-ил)пиперидин-4-ил)метокси)пиридин-3-илсульфонил)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид

Это соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 375C в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,65 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,48-7,49 (м, 2H), 7,35 (д, 2H), 7,14 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,80 (д, 1H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 4,28 (д, 2H), 3,92 (д, 2H), 2,98-3,10 (м, 6H), 2,86 (с, 2H), 2,30 (м, 4H), 2,03-2,15 (м, 3H), 1,96 (с, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,82-1,86 (м, 2H), 1,33-1,44 (м, 4H), 0,93 (с, 6H).

Соединение 376

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(6-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-5-нитропиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 376A

(4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил-трет-бутилкарбамат

Раствор (4-оксоциклогексил)метил-трет-бутилкарбамата (1,00 г) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) и охлаждали до -78°C. Добавляли по каплям метилмагний бромид (4,40 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при -78°C, затем давали нагреться до 0°C и перемешивали в течение 30 минут. Полученную суспензию гасили водой (10 мл), разбавляли простым эфиром (50 мл), промывали хлоридом аммония (25 мл), промывали солевым раствором (25 мл), высушивали над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле (Reveleris 80 г) с элюированием с использованием градиента от 5% до 50% этилацетата/дихлорметан в течение 30 минут (поток=60 мл/мин) давала целевое соединение как ~2:1 смесь транс и цис изомеров.

Соединение 376B

4-(аминометил)-1-метилциклогексанол

К раствору Соединения 376A (0,75 г) в дихлорметане (3 мл) добавляли несколько капель воды, затем трифторуксусную кислоту (1,19 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре. После перемешивания в течение 2 ч добавляли дополнительное количество трифторуксусной кислоты (0,5 мл). После дополнительных 4 часов реакционную смесь концентрировали и высушивали под высоким вакуумом. Полученное масляное твердое вещество растирали с простым диэтиловым эфиром при ультразвуковой обработке. Фильтрация и промывка простым диэтиловым эфиром давала целевое соединение в форме соли трифторуксусной кислоты и смесь транс и цис изомеров.

Соединение 376C

6-((цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метиламино)-5-нитропиридин-3-сульфонамид

Это соединение получали, заменяя 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид Соединением 364D и (4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамин Соединением 376B в процедуре для Соединения 138D. Целевое соединение выделяли с использованием системы для препаративной ВЭЖХ с обращенной фазой Gilson с препаративной колонкой Phenomenex (Luna, 5 μ, C18 (2), 250×21,20 мм, 5 Å), элюируя смесью 20-80% ацетонитрила в воде с 0,1% TFA.

Соединение 376D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(6-{[(цис-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-5-нитропиридин-3-ил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Это соединение получали, заменяя Соединение 11B Соединением 376C в процедуре для Соединения 11D.

¹H ЯМР (500 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,64 (с, 1H), 8,91 (с, 1H), 8,72 (д, 1H), 8,70 (д, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,47-7,54 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,36 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 3,93 (с, 1H), 3,48 (т, 2H), 3,10 (с, 4H), 2,83 (с, 2H), 2,15-2,33 (м, 6H), 1,96 (с, 1H), 1,34-1,59 (м, 9H), 1,17-1,24 (м, 2H), 1,07 (с, 2H), 0,92 (с, 6H).

Соединение 377

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-4-гидрокси-4-метилциклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Целевое соединение получали, заменяя Соединение 1E Соединением 378D и Соединение 1F Соединением 337M в процедуре для Соединения 1G.

¹H ЯМР (500 МГц, пиридин-d₅) δ 13,07 (с, 1H), 9,31 (д, 1H), 8,68 (т, 1H), 8,44 (д, 1H), 8,37 (дд, 1H), 8,10 (д, 1H), 7,68 (м, 1H), 7,66 (д, 1H), 7,41 (м, 2H), 7,09 (м, 2H), 6,92 (д, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,50 (дд, 1H), 3,20 (м, 5H), 3,06 (т, 4H), 2,77 (м, 2H), 2,57 (д, 1H), 2,49 (м, 1H), 2,17 (м, 6H), 1,86 (м, 5H), 1,69 (м, 4H), 1,40 (с, 3H), 1,23 (м, 5H).

Соединение 378

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-5-метокси-5-метилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Соединение 378A