ИНДУЦИРУЮЩИЕ АПОПТОЗ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОЙ ОПУХОЛИ И ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ И АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Российский патент 2018 года по МПК C07D471/04 A61K31/437 A61P35/00 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые ингибируют активность антиапоптотических белков Bcl-2, композициям, содержащим эти соединения, и способам лечения заболеваний с использованием этих соединений.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ, ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ ИЗОБРЕТЕНИЮ

Семейство белков Bcl-2 является ключевым регулятором зависимого от митохондрий апоптоза в ядросодержащих клетках и включает как антиапоптотических (Bcl-x_L, Bcl-2, Bcl-w, A1, Mcl-1), так и проапоптотических (Bak, Bax, Bid, Bim, Bad, Bik, Bmf, Noxa, Puma) представителей. Как правило, экспрессия белка Bcl-2 связана со многими физиологическими функциями, включая ингибирование апоптоза в организме, в некоторых случаях приводящего к пролиферации клеток, зависимых от ингибирования Bcl-2. Таким образом, ингибирование белка Bcl-2 может снижать клеточную пролиферацию, что приводит к улучшению результатов, связанных с лечением и профилактикой злокачественной опухоли.

Антиапоптотические белки Bcl-2 ассоциированы с рядом заболеваний. Белки Bcl-2 могут быть вовлечены в рак мочевого пузыря, злокачественную опухоль головного мозга, рак молочной железы, злокачественную опухоль костного мозга, рак шейки матки, хронический лимфоцитарный лейкоз, колоректальный рак, рак пищевода, гепатоцеллюлярный рак, фолликулярную лимфому, лимфолейкоз T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланому, миелогенный лейкоз, миелому, злокачественную опухоль полости рта, рак яичника, немелкоклеточный рак легких, рак предстательной железы, мелкоклеточный рак легких, злокачественную опухоль селезенки и т.п. Кроме того, Bcl-2 может быть вовлечен в иммунологические и аутоиммунные заболевания, а также артрит. Сверхэкспрессия белков Bcl-2 коррелирует с устойчивостью к химиотерапии, клиническим исходом, прогрессированием заболевания, общим прогнозом или их сочетанием при различных злокачественных опухолях и нарушениях иммунной системы.

Существует нерешенная потребность на терапевтическом уровне технике в соединениях, которые ингибируют активность антиапоптотических белков Bcl-2.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к соединениям и их терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств, которые являются пригодными в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-2. Соединения включают:

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(2R)-1,4-диоксан-2-илметил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1S)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1R)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(5s,8s)-1-оксаспиро[4,5]дек-8-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(5r,8r)-1-оксаспиро[4,5]дек-8-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксаспиро[4,5]дек-8-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(морфолин-4-ил)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-гидрокси-3-метилбутил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-гидрокситрицикло[3.3.1.1^3,7]дек-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1R,5S,6s)-3-оксабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3-гидроксиоксетан-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(морфолин-4-иламино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

метил-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксилат;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)гидразинил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(4R)-оксепан-4-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(4S)-оксепан-4-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-тиопиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(оксетан-3-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2R,5R)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(6-гидрокси-1,4-диоксепан-6-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4,4-дифтор-1-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3,3-дифторциклобутил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[({1-[(трифторметил)сульфонил]пиперидин-4-ил}метил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2R,4r,6S)-2,6-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1-оксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(4S)-2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(4R)-2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S,6R)-6-метил-1,4-диоксан-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-тетрагидрофуран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-6,6-диметил-1,4-диоксан-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3-метилоксетан-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(6-фтор-1,4-диоксепан-6-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(6-метокси-1,4-диоксепан-6-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-3-цианоциклобутил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-3-цианоциклобутил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S,5R)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S,5S)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-цианотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

N-[(4-{[(1-ацетилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлор-2-фторфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлор-3-фторфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-этилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксепан-6-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(4-циклопропилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид;

4-(4-{[2-(3,4-дихлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид и

4-[4-({2-[4-(дифторметил)фенил]-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил}метил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид.

Другой вариант осуществления относится к композиции для лечения рака мочевого пузыря, злокачественной опухоли головного мозга, рака молочной железы, злокачественной опухоли костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфолейкоза T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, злокачественной опухоли полости рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легких, хронического лимфоцитарного лейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких или злокачественной опухоли селезенки, где указанная композиция содержит эксципиент и терапевтически эффективное количество соединений по настоящему изобретению.

Другой вариант осуществления относится к способу лечения рака мочевого пузыря, злокачественной опухоли головного мозга, рака молочной железы, злокачественной опухоли костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфолейкоза T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, злокачественной опухоли полости рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легких, хронического лимфоцитарного лейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких или злокачественной опухоли селезенки у нуждающегося в лечении индивидуума, где указанный способ включает введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению.

Другой вариант осуществления относится к способу лечения рака мочевого пузыря, злокачественной опухоли головного мозга, рака молочной железы, злокачественной опухоли костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфолейкоза T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланома, миелогенного лейкоза, миеломы, злокачественной опухоли полости рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легких, хронического лимфоцитарного лейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких или злокачественной опухоли селезенки у нуждающегося в лечении индивидуума, где указанный способ включает введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению и терапевтически эффективного количества одного дополнительного терапевтического средства или более одного дополнительного терапевтического средства.

Другой вариант осуществления относится к композиции для лечения системной красной волчанки, волчаночного нефрита или синдрома Шегрена, где указанная композиция содержит эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению.

Другой вариант осуществления относится к способу лечения системной красной волчанки, волчаночного нефрита или синдрома Шегрена у нуждающегося в лечении индивидуума, где указанный способ включает введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению.

Другой вариант осуществления относится к способу лечения системной красной волчанки, волчаночного нефрита или синдрома Шегрена у нуждающегося в лечении индивидуума, где указанный способ включает введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению и терапевтически эффективного количества одного дополнительного терапевтического средства или более одного дополнительного терапевтического средства.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Если не определено иное в настоящем описании, научные и технические термины, используемые по отношению к настоящему изобретению, имеют значения, которые являются обычно понятными специалистам в данной области. Значение и объем терминов должны быть ясны, однако, в случае любой скрытой неясности, определения, предоставленные в настоящем описании, обладают приоритетом по сравнению с определением из словаря или внешнего источника. В этой заявке использование "или" означает "и/или", если не указано иное. Кроме того, использование термина "включая", а также других форм, таких как "включает" и "включенный", не является ограничивающим. В отношении использования слов "содержат" или "содержит" или "содержащий" в этой патентной заявке (включая формулу изобретения) заявители отмечают, что если из контекста не следует иное, то эти слова используют ев основании и четкого понимания, что их следует интерпретировать включительно, а не исключительно, и, что заявители предполагают, что каждое из этих слов следует интерпретировать таким образом при толковании этой патентной заявки, включая формулу изобретения ниже. Для переменной, которая встречается более одного раза в любом заместителе или в соединении по изобретению или любых других формулах в настоящем описании, ее определение в каждом случае является независимым от ее определения в каждом другом случае. Комбинации заместителей являются допустимыми, только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям. Стабильные соединения представляют собой соединения, которые можно выделять из реакционной смеси с пригодной степенью чистоты.

Термины "лечить", "лечащий" и "лечение" относятся к способу облегчения или подавления заболевания и/или сопровождающих его симптомов.

Термины "оказывать профилактическое действие", "профилактический" и "профилактика" относится к способу профилактики начала заболевания и/или сопровождающих его симптомов или предотвращению у индивидуума возникновения заболевания. Как используют в настоящем описании, "оказывать профилактическое действие", "профилактический" и "профилактика" также включают замедление начала заболевания и/или сопровождающих его симптомов и снижение у индивидуума риска возникновения заболевания.

Термин "терапевтически эффективное количество" относится к такому количеству соединения, которое при введении является достаточным для предотвращения развития или облегчает до некоторой степени один или более симптомов состояния или нарушения, в отношении которого проводят лечение.

Термин "модулировать" относится к способности соединения повышать или снижать функцию или активность белка Bcl-2.

Как используют в настоящем описании, термин "композиция" предназначен включать продукт, содержащий конкретные ингредиенты в конкретных количествах, а также любой продукт, который приводит непосредственно или опосредованно к комбинации конкретных ингредиентов в конкретных количествах. Под "фармацевтически приемлемый" подразумевают, что носитель, разбавитель или эксципиент должен являться совместимым с другими ингредиентами состава и не являться вредным для его реципиента.

В настоящем описании определяют, что термин "индивидуум" включает животных, таких как млекопитающие, включая, но, не ограничиваясь ими, приматов (например, людей), коров, овцу, коз, лошадей, собак, кошек, кроликов, крыс, мышей и т.п. В подходящих вариантах осуществления индивидуум представляет собой человека.

Соединения

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к соединениям и их терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств, которые являются пригодными в качестве ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-2.

Один из вариантов осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(2R)-1,4-диоксан-2-илметил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или соли пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1S)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1R)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(5s,8s)-1-оксаспиро[4,5]дек-8-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(5r,8r)-1-оксаспиро[4,5]дек-8-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксаспиро[4,5]дек-8-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(морфолин-4-ил)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-гидрокси-3-метилбутил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-гидрокситрицикло[3.3.1.1^3,7]дек-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1R,5S,6s)-3-оксабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3-гидроксиоксетан-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(морфолин-4-иламино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к метил-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксилату и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)гидразинил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(4R)-оксепан-4-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(4S)-оксепан-4-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-тиопиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(оксетан-3-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2R,5R)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(6-гидрокси-1,4-диоксепан-6-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4,4-дифтор-1-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3,3-дифторциклобутил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[({1-[(трифторметил)сульфонил]пиперидин-4-ил}метил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2R,4r,6S)-2,6-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1-оксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(4S)-2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(4R)-2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S,6R)-6-метил-1,4-диоксан-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-тетрагидрофуран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-6,6-диметил-1,4-диоксан-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3-метилоксетан-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(6-фтор-1,4-диоксепан-6-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(6-метокси-1,4-диоксепан-6-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-3-цианоциклобутил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-3-цианоциклобутил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S,5R)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S,5S)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-цианотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к N-[(4-{[(1-ацетилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлор-2-фторфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлор-3-фторфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-этилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксепан-6-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(4-циклопропилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-(4-{[2-(3,4-дихлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Другой вариант осуществления относится к 4-[4-({2-[4-(дифторметил)фенил]-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил}метил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамиду и его терапевтически приемлемым солям, пролекарствам, метаболитам или солям пролекарств.

Соединения по изобретению могут содержать геометрические изомеры. Соединения по настоящему изобретению могут содержать двойные связи углерод-углерод или двойные связи углерод-азот в E- или Z-конфигурации, где термин "E" представляет собой заместителей высшего порядка на противоположных сторонах двойной связи углерод-углерод или углерод-азот, и термин "Z" представляет собой заместителей высшего порядка на одной и той же стороне двойной связи углерод-углерод или углерод-азот, как определяют по правилам старшинства Кана-Ингольда-Прелога. Соединения по настоящему изобретению также могут существовать в виде смеси "E-" и "Z-" изомеров. Заместители вокруг циклоалкила или гетероциклоалкила обозначают, как находящиеся в цис- или транс-конфигурации. Кроме того, изобретение относится к различным изомерам и их смесям, получаемым в результате удаления заместителей вокруг циклической системы адамантана. Два заместителя вокруг одного кольца в циклической системе адамантана обозначают, как находящиеся в относительной Z- или E-конфигурации. Для примеров см. C.D. Jones, M. Kaselj, R.N. Salvatore, W.J. le Noble J. Org. Chem., 1998, 63, 2758-2760.

Соединения по настоящему изобретению могут содержать асимметрично замещенные атомы углерода в R- или S-конфигурации, в случае которой термины "R" и "S" являются такими, как определяют по IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Соединения, содержащие асимметрично замещенные атомы углерода с одинаковым числом R- и S-конфигураций, являются рацемическими по этим атомам углерода. Атомы с избытком одной конфигурации по сравнению с другими определяют как конфигурацию, представленную в большем количестве, предпочтительно с избытком приблизительно 85%-90%, более предпочтительно избытком приблизительно 95%-99% и еще более предпочтительно избытом больше приблизительно 99%. Таким образом, настоящее изобретение включает рацемические смеси, относительные и абсолютные стереоизомеры и смеси относительных и абсолютных стереоизомеров.

Соединения по изобретению могут существовать в форме пролекарств соединения селективного ингибитора Bcl-2. Пролекарства представляют собой производные активного лекарственного средства, сконструированные для улучшения некоторого определенного нежелательного физического или биологического свойства. Физические свойства, как правило, представляют собой растворимость (слишком высокую или недостаточную растворимость в липидах или водной среде) или относительную стабильность, тогда как проблематичные биологические свойства включают слишком быстрый метаболизм или слабую биодоступность, которая сама по себе может быть связана с физико-химическими свойствами. Пролекарства, как правило, получают: a) путем образования сложного эфира, сложных полуэфиров, сложных карбонатных эфиров, сложных нитратных эфиров, амидов, гидроксамовых кислота, карбаматов, иминов, оснований Манниха, фосфатов, сложных фосфатных эфиров и енаминов активного лекарственного средства, b) функционализацией лекарственного средства азо-, гликозидными, пептидными и эфирными функциональными группами, c) использованием аминалов, полуаминалов, полимеров, солей, комплексных соединений, фосфорамидой, ацеталей, полуацеталей и кетальных форм лекарственного средства. Например, см. Andrejus Korolkovas`s, "Essentials of Medicinal Chemistry", John Wiley-Interscience Publications, John Wiley and Sons, New York (1988), pp. 97-118, которая полностью включена посредством ссылки в настоящее описание.

Обогащенные изотопами или меченые соединения

Соединения по изобретению могут существовать в меченной изотопами или обогащенной изотопами форме, содержащей один или более атомов с атомной массой или массовым числом, отличающимся от атомной массы или массового числа, наиболее часто встречающегося в природе. Изотопы могут представлять собой радиоактивные или нерадиоактивные изотопы. Изотопы атомов, таких как водород, углерод, фосфор, сера, фтор, хлор и йод, включают, но не ограничиваются ими, ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl и ¹²⁵I. Соединения, которые содержат другие изотопы таких и/или других атомов входят в объем настоящего изобретения.

В другом варианте осуществления меченные изотопами соединения содержат изотопы дейтерия (²H), трития (³H) или ¹⁴C. Меченные изотопами соединения по настоящему изобретению можно получать общими способами, хорошо известными специалистам в данной области. Такие меченные изотопами соединения можно подходящим способом получать проведением процедур, раскрытых в примерах, описываемых в настоящем описании, и схем замещения легкодоступного меченного изотопами реагента на немеченый реагент. В некоторых случаях, соединения можно обрабатывать меченными изотопами реагентами для замены нормального атома на его изотоп, например, водород можно заменять дейтерием путем воздействия дейтериевой кислоты, такой как D₂SO₄/D₂O. В дополнение к указанному выше, соответствующие процедуры и промежуточные соединения описаны, например, у Lizondo J. et al., Drugs Fut., 21(11), 1116 (1996); Brickner S.J. et al., J. Med. Chem., 39(3), 673 (1996); Mallesham B. et al., Org. Lett., 5(7), 963 (2003); публикациях PCT WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; патентах США № 7538189, 7534814, 7531685, 7528131, 7521421, 7514068, 7511013 и публикациях патентных заявок США № 20090137457, 20090131485, 20090131363, 20090118238, 20090111840, 20090105338, 20090105307, 20090105147, 20090093422, 20090088416 и 20090082471, таким образом, способы включены посредством ссылки.

Меченные изотопами соединения по изобретению можно использовать в качестве стандартов для определения эффективности ингибиторов Bcl-2 в анализах связывания. Содержащие изотопы соединения используют в фармацевтических исследованиях для определения метаболического пути in vivo соединений путем исследования механизма действия и метаболического пути не меченного изотопами исходного соединения (Blake et al., J. Pharm. Sci., 64, 3, 367-391 (1975)). Такие метаболические исследования являются важными для разработки безопасных, эффективных терапевтических лекарственных средств, вследствие того, что доказывают, что активное соединение, вводимое in vivo индивидууму, или метаболиты, образуемые из исходного соединения, являются токсичными или канцерогенными (Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, pp. 2-36, Academic press, London, 1985; Kato et al., J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol., 77, 79-88 (1999).

Кроме того, содержание нерадиоактивные изотопы лекарственные средства, такие как дейтерированные лекарственные средства, называемые "тяжелыми лекарственными средствами", можно использовать для лечения заболеваний и состояний, связанных с активностью Bcl-2. Увеличение количества изотопа, присутствующего в соединении, выше его природного относительного содержания, называют обогащением. Примеры величин обогащения включают приблизительно от 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96 приблизительно до 100% моль. Замену вплоть приблизительно до 15% нормального атома тяжелым изотопом проводили и поддерживали в течение периода, составляющего от суток до недель, у млекопитающих, включая грызунов и собак, с минимальными наблюдаемыми неблагоприятными эффектами (Czajka D.M. and Finkel A.J., Ann. N.Y. Acad. Sci., 1960 84: 770; Thomson J.F., Ann. New York Acad. Sci, 1960 84: 736; Czakja D.M. et al., Am. J. Physiol., 1961 201: 357). Было выявлено, что быстрая замена до 15%-23% в жидкостях человека на дейтерий не вызывает токсичность (Blagojevic N. et al. в "Dosimetry&Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R., Solares G. and Harling O., Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pp.125-134; Diabetes Metab., 23: 251 (1997)).

Мечение стабильным изотопом лекарственного средства может изменять его физико-химические свойства, такие как pKa и растворимость в липидах. Такие эффекты и изменения могут влиять на фармакодинамический ответ молекулы лекарственного средства, если изотопная замена влияет на область, вовлеченную во взаимодействие лиганд-рецептор. Несмотря на то, что некоторые из физических свойств стабильной меченной изотопом молекулы отличаются от немеченой молекулы, химические и биологические свойства являются одинаковыми, с одним важным исключением: вследствие увеличенной массы тяжелого изотопа любая связь с участием тяжелого изотопа и другого атома является более сильной, чем та же связь между легким изотопом и таким атомом. Таким образом, включение изотопа в участке метаболизма или ферментативного превращения замедляет указанные реакции, потенциально изменяя фармакокинетический профиль или эффективность относительно неизотопного соединения.

Фармацевтические композиции, способы комбинированного лечения и введение

Другой вариант осуществления относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение по настоящему изобретению и эксципиент.

Еще один другой вариант осуществления относится к композициям для лечения заболевания, во время которого антиапоптотические белки Bcl-2 являются сверхэкспрессированными, где указанные композиции содержат эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению.

Еще один другой вариант осуществления относится к композициям для лечения рака мочевого пузыря, злокачественной опухоли головного мозга, рака молочной железы, злокачественной опухоли костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфолейкоза T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, злокачественной опухоли полости рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких или злокачественной опухоли селезенки, где указанные композиции содержат эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению.

Еще один другой вариант осуществления относится к композициям для лечения заболевания, во время которого сверхэкспрессируются антиапоптотические белки Bcl-2, где указанные композиции содержат эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению, и терапевтически эффективное количество одного дополнительного терапевтического средства или более одного дополнительного терапевтического средства.

Еще один другой вариант осуществления относится к композициям для лечения рака мочевого пузыря, злокачественной опухоли головного мозга, рака молочной железы, злокачественной опухоли костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфолейкоза T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, злокачественной опухоли полости рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легких, хронического лимфоцитарного лейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких или злокачественной опухоли селезенки, где указанные композиции содержат эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению, и терапевтически эффективное количество одного дополнительного терапевтического средства или более одного дополнительного терапевтического средства.

Еще один другой вариант осуществления относится к композициям для лечения системной красной волчанки, волчаночного нефрита или синдрома Шегрена, где указанные композиции содержат эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению.

Еще один другой вариант осуществления относится к композициям для лечения системной красной волчанки, волчаночного нефрита или синдрома Шегрена, где указанные композиции содержат эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению, и терапевтически эффективное количество одного дополнительного терапевтического средства или более одного дополнительного терапевтического средства.

Метаболиты соединений по настоящему изобретению, образующемся in vitro или in vivo в ходе метаболических процессов, также могут являться пригодными для лечения заболеваний, ассоциированных с антиапоптотическими белками Bcl-2.

Определенные соединения-предшественники, которые могут метаболизироваться in vitro или in vivo с образованием соединений по настоящему изобретению также могут являться пригодными для лечения заболеваний, ассоциированных с экспрессией антиапоптотических белков Bcl-2.

Соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде аддитивных солей кислот, аддитивных солей оснований или цвиттер-ионов. Соли соединений получают во время выделения или последующей очистки соединений. Аддитивные соли кислот соединений представляют собой соли, получаемые в результате взаимодействия соединений с кислотой. Например, предусматривают, что настоящее изобретение охватывает следующие аддитивные соли ацетаты, адипаты, альгинаты, бикарбонаты, цитраты, аспартаты, бензоаты, бензолсульфонаты, бисульфаты, бутираты, камфораты, камфорсульфонаты, диглюконаты, формиаты, фумараты, глицерофосфаты, глутаминаты, гемисульфаты, гептаноаты, гексаноаты, гидрохлориды, гидробромиды, йодогидраты, лактобионаты, лактаты, малеаты, мезителенсульфонаты, метансульфонаты, нафтиленсульфонаты, никотинаты, оксалаты, памоаты, пектинаты, персульфаты, фосфаты, пикраты, пропионаты, сукцинаты, тартраты, тиоцианаты, трихлорацетаты, трифторацетаты, пара-толуолсульфонаты и ундеканоаты. Аддитивные соли оснований соединений представляют собой соли, получаемые в результате взаимодействия соединений с гидроксидом, карбонатом или бикарбонатом катионов, таких как литий, натрий, калий, кальций и магний.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить, например, буккально, в глаз, перорально, осмотически, парентерально (внутримышечно, внутрибрюшинно, внутригрудинно, внутривенно, подкожно), ректально, местно, чрескожно или влагалищно.

Терапевтически эффективные количества соединений по настоящему изобретению зависят от реципиента лечения, нарушения, в отношении которого проводят лечение, и его тяжести, композиции, содержащей соединение, времени введения, пути введения, продолжительности лечения, активности соединения, его скорости выведения и от того, вводят ли с ним совместно или не вводят другое лекарственное средство. Количество соединения по настоящему изобретению, используемое для получения композиции для ежесуточного введения индивидууму в однократной дозе или в дробных дозах, составляет приблизительно от 0,001 приблизительно до 1000 мг/кг или приблизительно от 0,01 приблизительно до 500 мг/кг, или приблизительно от 0,1 приблизительно до 300 мг/кг. Композиции с однократными дозами содержат эти количества или комбинации их дольных величин.

Режимы дозирования можно регулировать для обеспечения оптимального желаемого ответа (например, терапевтического или профилактического ответа). Например, можно вводить однократную болюсную дозу, можно вводить несколько дробных доз в течение длительного периода времени или дозу можно пропорционально уменьшать или увеличивать в зависимости от необходимостей терапевтической ситуации. Особенно предпочтительно формулировать парентеральные композиции в стандартной лекарственной форме для простоты введения и однородности дозирования. Как используют в настоящем описании, стандартная лекарственная форма относится к физически дискретным единицам, подходящим в виде однократных доз для являющихся млекопитающими индивидуумов, подлежащих лечению; где каждая единица содержит предопределенное количество активного соединения, рассчитываемого для оказания желаемого терапевтического эффекта, совместно с необходимым фармацевтическим носителем. Описание стандартных лекарственных форм по изобретению обусловлено и непосредственно зависит от (a) уникальных характеристик активного соединения и конкретного терапевтического или профилактического эффекта, которые необходимо получать, и (b) ограничений, присущих данной области составления такого активного соединения для лечения чувствительности у индивидуумов.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить с эксципиентом или без него. Эксципиенты включают, например, инкапсулирующие вещества или добавки, такие как ускорители всасывания, антиоксиданты, связывающие средства, буферы, покрывающие средства, красители, разбавители, дезинтегрирующие средства, эмульгаторы, разбавители, наполнители, ароматизаторы, увлажнители, смазочные средства, отдушки, консерванты, пропелленты, высвобождающие средства, стерилизующие средства, подсластители, солюбилизаторы, средства для смачивания и их смеси. Эксципиенты могут представлять собой фармацевтически приемлемые эксципиенты.

Эксципиенты для получения композиций, содержащих соединение по настоящему изобретению, для перорального введения в твердой лекарственной форме включают, например, агар, альгиновую кислоту, гидроксид алюминия, бензиловый спирт, бензилбензоат, 1,3-бутиленгликоль, карбомеры, касторовое масло, целлюлозу, ацетат целлюлозы, масло какао, кукурузный крахмал, кукурузное масло, хлопковое масло, кроссповидон, диглицериды, этанол, этилцеллюлозу, этиллауреат, этилолеат, сложные эфиры жирных кислот, желатин, масло проростков, глюкозу, глицерин, масло земляного ореха, гидроксипропилметилцеллюлозу, изопропанол, изотонический физиологический раствор, лактозу, гидроксид магния, стеарат магния, солод, маннит, моноглицериды, оливковое масло, арахисовое масло, фосфатные соли калия, картофельный крахмал, повидон, пропиленгликоль, раствор Рингера, сафлоровое масло, сезамовое масло, карбоксиметилцеллюлозу натрия, фосфатные соли натрия, лаурилсульфат натрия, сорбит натрия, соевое масло, стеариновые кислоты, стеарилфумарат, сахарозу, поверхностно-активные вещества, тальк, трагакант, тетрагидрофурфуриловый спирт, триглицериды, воду и их смеси. Эксципиенты для получения композиций, содержащих соединение по настоящему изобретению, для введения в глаз или перорально в жидких лекарственных формах включают, например, 1,3-бутиленгликоль, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, этанол, сложные эфиры жирных кислот и сорбитана, масло проростков, масло земляного ореха, глицерин, изопропанол, оливковое масло, полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, сезамовое масло, воду и их смеси. Эксципиенты для получения композиций, содержащих соединение по настоящему изобретению, для введения осмотически включают, например, хлорфторуглеводороды, этанол, воду и их смеси. Эксципиенты для получения композиций, содержащих соединение по настоящему изобретению, для введения парентерально включат, например, 1,3-бутандиол, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, декстрозу, масло проростков, масло земляного ореха, липосомы, олеиновую кислоту, оливковое масло, арахисовое масло, раствор Рингера, сафлоровое масло, сезамовое масло, соевое масло, U.S.P. или изотонический раствор хлорида натрия, воду и их смеси. Эксципиенты для получения композиций, содержащих соединение по настоящему изобретению, для введения ректально или влагалищно включают, например, масло какао, полиэтиленгликоль, воск и их смеси.

Ожидают, что соединения по настоящему изобретению являются пригодными при использовании с алкилирующими средствами, ингибиторами ангиогенеза, антителами, антиметаболитами, антимитотическими средствами, антипролиферативными средствами, противовирусными средствами, ингибиторы киназы aurora, другими способствующими апоптозу средствами (например, ингибиторами Bcl-xL, Bcl-w и Bfl-1), активаторами каскада реакций рецептора смерти, ингибиторами киназы Bcr-Abl, BiTE (биспецифическими связывающими T-клетки антителами), конъюгатами антитело-лекарственное средство, модификаторами биологического ответа, ингибиторами циклин-зависимых киназ, ингибиторами клеточного цикла, ингибиторами циклооксигеназы-2, DVD, ингибиторами рецептора гомолога онкогена вируса лейкоза (ErbB2), ингибиторами факторов роста, ингибиторами белка теплового шока (HSP)-90, ингибиторами деацетилазы гистонов (HDAC), гормональными лекарственными средствами, иммунологическими средствами, ингибиторами ингибиторов белков апоптоза (IAP), интеркалирующими антибиотиками, ингибиторами киназ, ингибиторами кинезина, ингибиторами Jak2, ингибиторами мишени для рапамицина млекопитающих, микроРНК, ингибиторами митоген-активируемой регулируемой внеклеточным сигналом киназы, поливалентными связывающими белками, нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (NSAID), ингибиторами поли-ADP (аденозиндифосфат)-рибозаполимеразы (PARP), химиотерапевтическими средствами на основе платины, ингибиторами polo-подобной киназы (Plk), ингибиторами фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), ингибиторами протеасом, аналогами пуринов, аналогами пиримидинов, ингибиторами рецепторных тирозинкиназ, ретиноидами/дельтоидами, алкалоидами растений, малыми ингибирующими рибонуклеиновыми кислотами (миRNA), ингибиторами топоизомераз, ингибиторами убиквитинлигазы и т.п., и в комбинации с одним или несколькими из этих средств

Антитела BiTE представляют собой биспецифические антитела, которые направляют T-клетки на атаку злокачественных клеток путем одновременного связывания двух клеток. Затем T-клетки атакуют злокачественную клетку-мишень. Примеры антител BiTE включают адекатумумаб (Micromet MT201), блинатумомаб (Micromet MT103) и т.п. Не ограничиваясь теорией, одним из механизмов, посредством которого T-клетки индуцируют апоптоз злокачественной клетки-мишени, является экзоцитоз цитолитических компонентов гранул, которые содержат перфорин и гранзим B. В этом отношении, было продемонстрировано, что Bcl-2 ослабляет индукцию апоптоза как перфорином, так и гранзимом B. Эти данные позволяют предположить, что ингибирование Bcl-2 может усилить цитотоксические эффекты, индуцируемые T-клетками при нацеливании на злокачественные клетки (V.R. Sutton, D.L. Vaux and J.A. Trapani, J. of Immunology, 1997, 158 (12), 5783).

миРНК представляют собой молекулы, представляют собой молекулы, содержащие эндогенные основания РНК или химически модифицированные нуклеотиды. Модификации не устраняют клеточную активность, а наоборот придают повышенную стабильность и/или повышенную эффективность в клетках. Примеры химических модификаций включают тиофосфатные группы, 2'-дезоксинуклеотид, содержащие 2'-OCH₃ рибонуклеотиды, 2'-F-рибонуклеотиды, 2'-метоксиэтилрибонуклеотиды, их сочетания и т.п. миРНК могут иметь различную длину (например, 10-200 п.о.) и структуры (например, шпильки, единичные/двойные цепи, петли, разрывы/пропуски, несоответствия) и они подвергаются процессингу процессируются в клетках, обеспечивая активный сайленсинг генов. Двухцепочечная миРНК (дцРНК) может содержать одинаковое число нуклеотидов на каждой цепи (тупые концы) или асимметричные концы (липкие концы). Липкий конец из 1-2 нуклеотидов может присутствовать на смысловой и/или антисмысловой цепи, а также он может присутствовать на 5'- и/или 3'-концах данной цепи. Например, было продемонстрировано, что миРНК, нацеленные на Mcl-1, усиливают активность ABT-263 (т.е. N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамида) или ABT-737 (т.е. N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамида) во многих линиях опухолевых клеток (Tse et. al, Cancer Research, 2008, 68(9), 3421 и ссылки в ней).

Поливалентные связывающие белки представляют собой связывающие белки, содержащие два или более антигенсвязывающих участка. Поливалентные связывающие белки конструируют так, чтобы они содержали три или более антигенсвязывающих участка, и, как правило, они не являются природными антителами. Термин "полиспецифический связывающий белок" означает связывающий белок, способный связываться с двумя или более родственными или неродственными мишенями. Связывающие белки с двойным вариабельным доменом (DVD) представляют собой четырехвалентные или поливалентные связывающие белки, содержащие два или более антигенсвязывающих участка. Такие DVD могут быть моноспецифическими (т.е. способными связываться с одним антигеном) или полиспецифическими (т.е. способными связываться с двумя или более антигенами). Связывающие белки с DVD, содержащие два полипептида DVD тяжелой цепи и два полипептида DVD легкой цепи, обозначают как DVD-Ig. Каждая половина DVD-Ig содержит полипептид DVD тяжелой цепи, полипептид DVD легкой цепи и два антигенсвязывающих участка. Каждый участок связывания содержит вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи всего с 6 CDR, участвующими в связывание антигена, на антигенсвязывающий участок.

Алкилирующие средства включают алтретамин, AMD-473, AP-5280, апазиквон, бендамустин, бросталлицин, бусульфан, карбоквон, кармустин (BCNU), хлорамбуцил, CLORETAZINE^® (ларомустин, VNP 40101M), циклофосфамид, декарбазин, эстрамустин, фотемустин, глюфосфамид, ифосфамид, KW-2170, ломустин (CCNU), мафосфамид, мелфалан, митобронитол, митолактол, нимустин, N-оксид азотистого иприта, ранимустин, темозоломид, тиотепа, TREANDA^® (бендамустин), треосульфан, рофосфамид и т.п.

Ингибиторы ангиогенеза включают ингибиторы специфичной к эндотелию рецепторной тирозинкиназы (Tie-2), ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), ингибиторы рецептора инсулиноподобного фактора роста-2 (IGFR-2), ингибиторы матриксной металлопротеиназы-2 (MMP-2), ингибиторы матриксной металлопротеиназы-9 (MMP-9), ингибиторы рецептора тромбоцитарного фактора роста (PDGFR), аналоги тромбоспондина, ингибиторы рецепторной тирозинкиназы фактор роста эндотелия сосудов (VEGFR) и т.п.

Антиметаболиты включают ALIMTA^® (пеметрексед динатрия, LY231514, MTA), 5-азацитидин, XELODA^® (капецитабин), кармофур, LEUSTAT^® (кладрибин), клофарабин, цитарабин, цитарабин окфосфат, цитозинарабинозид, децитабин, дефероксамин, доксифлуридин, эфлорнитин, EICAR (5-этинил-1-β-D-рибофуранозилимидазол-4-карбоксамид), эноцитабин, этилцитидин, флударабин, 5-фторурацил отдельно или в комбинации с лейковорином, GEMZAR^® (гемцитабин), гидроксимочевину, ALKERAN^® (мелфалан), меркаптопурин, рибозид 6-меркаптопурина, метотрексат, микофеноловую кислоту, неларабин, нолатрексед, окфосфат, пелитрексол, пентостатин, ралтитрексед, рибавирин, триапин, триметрексат, S-1, тиазофурин, тегафур, TS-1, видарабин, UFT и т.п.

Противовирусные средства включают ритонавир, гидроксихлорквин и т.п.

Ингибиторы киназы Aurora включают ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, специфичные к киназе Aurora A ингибиторы, специфичные к киназе Aurora B ингибиторы и общие ингибиторы киназы Aurora и т.п.

Ингибиторы белков Bcl-2 включают AT-101 ((-)госсипол), GENASENSE^® (G3139 или облимерсен (антисмысловой олигонуклеотид, нацеленный на Bcl-2)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамид) (ABT-737), N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамид (ABT-263), 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид (ABT-199), GX-070 (обатоклакс) и т.п. Ингибиторы киназы Bcr-Abl включают DASATINIB^® (BMS-354825), GLEEVEC^® (иматиниб) и т.п.

Ингибиторы CDK включают AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, флавопиридол, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, селициклиб (CYC-202, R-росковитин), ZK-304709, динациклиб и т.п.

Ингибиторы COX-2 включают ABT-963, ARCOXIA^® (эторикоксиб), BEXTRA^® (валдекоксиб), BMS347070, CELEBREX^® (целекоксиб), COX-189 (люмиракоксиб), CT-3, DERAMAXX^® (деракоксиб), JTE-522, 4-метил-2-(3,4-диметилфенил)-1-(4-сульфамоилфенил-1H-пиррол), MK-663 (эторикоксиб), NS-398, парекоксиб, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, VIOXX^® (рофекоксиб) и т.п.

Ингибиторы EGFR включают ABX-EGF, иммунолипосомы против EGFR, EGF-вакцину, EMD-7200, ERBITUX^® (цетуксимаб), HR3, IgA-антитела, IRESSA^® (гефинитиб), TARCEVA^® (эрлотиниб или OSI-774), TP-38, слитый белок EGFR, TYKERB^® (лапатиниб) и т.п.

Ингибиторы рецептора ErbB2 включают CP-724-714, CI-1033 (канертиниб), HERCEPTIN^® (трастузумаб), TYKERB^® (лапатиниб), OMNITARG^® (2C4, петузумаб), TAK-165, GW-572016 (ионафарниб), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (вакцину HER2), APC-8024 (вакцину HER-2), биспецифическое антитело против HER/2neu, B7.her2IgG3, AS HER2 трифункциональные биспецифические антитела, mAB AR-209, mAB 2B-1 и т.п.

Ингибиторы деацетилазы гистонов включают депсипептид, LAQ-824, MS-275, трапоксин, субероиланилидгидроксамовую кислоту (SAHA), TSA, вальпроевую кислоту и т.п.

Ингибиторы HSP-90 включают 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, гелданамицин, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB^® (рекомбинантное антитело человека к HSP-90), NCS-683664, PU24FCl, PU-3, радицикол, SNX-2112, STA-9090 VER49009 и т.п.

Ингибиторы ингибиторов белков апоптоза включают HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 и т.п.

Конъюгаты антитело-лекарственное средство включают антитело против CD22-MC-MMAF, антитело против CD22-MC-MMAE, антитело против CD22-MCC-DM1, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75, трастузумаб эмтанзин и т.п.

Активаторы каскада реакций рецептора смерти включают TRAIL, антитела или другие средства, которые направленно воздействуют на TRAIL или рецепторы смерти (например, DR4 и DR5), такие как Apomab, конатумумаб, ETR2-ST01, GDC0145 (лексатумумаб), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 и трастузумаб.

Ингибиторы кинезинов включают ингибиторы Eg5, такие как AZD4877, ARRY-520; ингибиторы CENPE, такие как GSK923295A, и т.п.

Ингибиторы JAK-2 включают CEP-701 (лесауртиниб), XL019 и INCB018424, и т.п.

Ингибиторы MEK включают ARRY-142886, ARRY-438162 PD-325901, PD-98059 и т.п.

Ингибиторы mTOR включают AP-23573, CCI-779, эверолимус, RAD-001, рапамицин, темсиролимус, АТФ-конкурентные ингибиторы TORC1/TORC2, включая PI-103, PP242, PP30, торин 1 и т.п.

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства включают AMIGESIC^® (салсалат), DOLOBID^® (дифлунизал), MOTRIN^® (ибупрофен), ORUDIS^® (кетопрофен), RELAFEN^® (набуметон), FELDENE^® (пироксикам), крем ибупрофен, ALEVE^® (напроксен) и NAPROSYN^® (напроксен), VOLTAREN^® (диклофенак), INDOCIN^® (индометацин), CLINORIL^® (сулиндак), TOLECTIN^® (толметин), LODINE^® (этодолак), TORADOL^® (кеторолак), DAYPRO^® (оксапрозин) и т.п.

Ингибиторы PDGFR включают C-451, CP-673, CP-868596 и т.п.

Химиотерапевтические средства на основе платины включают цисплатин, ELOXATIN^® (оксалиплатин) эптаплатин, лабоплатин, недаплатин, PARAPLATIN^® (карбоплатин), сатраплатин, пикоплатин и т.п.

Ингибиторы Polo-подобной киназы включают BI-2536 и т.п.

Ингибиторы фосфоинозитид-3 киназы (PI3K) включают вортманнин, LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 и т.п.

Аналоги тромбоспондина включают ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 и т.п.

Ингибиторы VEGFR включают AVASTIN^® (бевацизумаб), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™ (рибозим, который ингибирует ангиогенез (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO.) и Chiron, (Emeryville, CA)), акситиниб (AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, SC-862, макуген (пегаптамиб), NEXAVAR^® (сорафениб, BAY43-9006), пазопаниб (GW-786034), ваталаниб (PTK-787, ZK-222584), SUTENT^® (сунитиниб, SU-11248), ловушку VEGF, ZACTIMA™ (вандетаниб, ZD-6474) и т.п.

Антибиотики включают интеркалирующие антибиотики акларубицин, актиномицин D, амрубицин, аннамуцин, адриамицин, BLENOXANE^® (блеомицин), даунорубицин, CAELYX^® или MYOCET^® (липосомальный доксорубицин), элсамитруцин, эпирбуцин, гларбуицин, ZAVEDOS^® (идарубицин), митомицин C, неморубицин, неокарзиностатин, пепломицин, пирарубицин, ребеккамицин, стималамер, стрептозоцин, VALSTAR^® (валрубицин), зиностатин и т.п.

Ингибиторы топоизомеразы включают акларубицин, 9-аминокамптотецин, амонафид, амсакрин, бекатекарин, белотекан, BN-80915, CAMPTOSAR^® (иринотекана гидрохлорид), камптотецин, CARDIOXANE^® (декразоксин), дифломотекан, эдотекарин, ELLENCE^® или PHARMORUBICIN^® (эпирубицин), этопозид, экзатекан, 10-гидроксикамптотецин, гиматекан, луртотекан, митоксантрон, оратецин, пирарбуцин, пиксантрон, рубитекан, собузоксан, SN-38, тафлупозид, топотекан и т.п.

Антитела включают AVASTIN^® (бевацизумаб), специфичные к CD40 антитела, chTNT-1/B, деносумаб, ERBITUX^® (цетуксимаб), HUMAX-CD4^® (занолимумаб), специфические к IGF1R антитела, линтузумаб, PANOREX^® (эдреколомаб), RENCAREX^® (WX G250), RITUXAN^® (ритуксимаб), тицилимумаб, трастузимаб, антитела против CD20 I и II типов и т.п.

Гормональные лекарственные средства включают ARIMIDEX^® (анастрозол), AROMASIN^® (экземестан), арзоксифен, CASODEX^® (бикалутамид), CETROTIDE^® (цетрореликс), дегареликс, деслорелин, DESOPAN^® (трилостан), дексаметазон, DROGENIL^® (флутамид), EVISTA^® (ралоксифен), AFEMA™ (фадрозол), FARESTON^® (торемифен), FASLODEX^® (фулвестрант), FEMARA^® (летрозол), форместан, глюкокортикоиды, HECTOROL^® (доксеркальциферол), RENAGEL^® (севеламера карбонат), лазофоксифен, лейпролида ацетат, MEGACE^® (мегестерол), MIFEPREX^® (мифепристон), NILANDRON™ (нилутамид), NOLVADEX^® (тамоксифена цитрат), PLENAXIS™ (абареликс), преднизон, PROPECIA^® (финастерид), рилостан, SUPREFACT^® (бузерелин), TRELSTAR^® (рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона (LHRH)), VANTAS^® (имплантат гистрелина), VETORYL^® (трилостан или модрастан), ZOLADEX^® (фосрелин, гозерелин) и т.п.

Дельтоиды и ретиноиды включают сеокальцитол (EB1089, CB1093), лексакальцитрол (KH1060), фенретинид, PANRETIN^® (алиретиноин), ATRAGEN^® (липосомный третиноин), TARGRETIN^® (бексаротен), LGD-1550 и т.п.

Ингибиторы PARP включают ABT-888 (велипариб), олапариб, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 и т.п.

Растительные алкалоиды включают, но не ограничиваются ими, винкристин, винбластин, виндезин, винорелбин и т.п.

Ингибиторы протеасом включают VELCADE^® (бортезомиб), MG132, NPI-0052, PR-171, карфилзомиб и т.п.

Примеры иммунологических средств включают интерфероны и другие иммуностимулирующие средства. Интерфероны включают интерферон альфа, интерферон альфа-2a, интерферон альфа-2b, интерферон бета, интерферон гамма-1a, ACTIMMUNE^® (интерферон гамма-1b) или интерферон гамма-n1 их сочетания и т.п. Другие средства включают ALFAFERONE^®,(IFN-α), BAM-002 (окисленный глутатион), BEROMUN^® (тазонермин), BEXXAR^® (тозитумомаб), CAMPATH^® (алемтузумаб), CTLA4 (цитотоксический лимфоцитарный антиген 4), декарбазин, денилейкин, эпратузумаб, GRANOCYTE^® (ленограстим), лентинан, лейкоцитарный альфа-интерферон, имиквимод, MDX-010 (антитело против CTLA-4), вакцину против меланомы, митумомаб, молграмостим, MYLOTARG™ (гемтузумаб озогамицин), NEUPOGEN^® (филграстим), OncoVAC-CL, OVAREX^® (ореговомаб), пемтумомаб (Y-muHMFG1), PROVENGE^® (сипулейцел-T), саргарамостин, сизофилан, тецелейкин, THERACYS^® (бацилла Кальмета- Герена), убенимекс, VIRULIZIN^® (иммунотерапевтическое средство, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (специфическое вещество от Maruyama (SSM)), WF-10 (тетрахлордекаоксид (TCDO)), PROLEUKIN^® (альдеслейкин), ZADAXIN^® (тималфазин), ZENAPAX^® (даклизумаб), ZEVALIN^® (90Y-ибритумомаб тиуксетан) и т.п.

Модификаторы биологического ответа представляют собой средства, которые модифицируют защитные механизмы живых организмов или биологические ответы, такие как выживаемость, рост или дифференцировка клеток тканей для направления их таким образом, чтобы они приобретали противоопухолевую активность, и включают крестин, лентинан, сизофиран, пицибанил PF-3512676 (CpG-8954), убенимекс и т.п.

Аналоги пиримидинов включают цитарабин (ara-C или арабинозид C), цитозинарабинозид, доксифлуридин, FLUDARA^® (флударабин), 5-FU (5-фторурацил), флоксуридин, GEMZAR^® (гемцитабин), TOMUDEX^® (ратитрексед), TROXATYL™ (триацетилуридин троксацитабин) и т.п.

Аналоги пуринов включают LANVIS^® (тиогуанин) и PURI-NETHOL^® (меркаптопурин).

Антимитотические средства включают батабулин, эпитилон D (KOS-862), N-(2-((4-гидроксифенил)амино)пиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид, иксабепилон (BMS 247550), паклитаксел, TAXOTERE^® (доцетаксел), PNU100940 (109881), патупилон, XRP-9881 (ларотаксел), винфлунин, ZK-EPO (синтетический эпотилон) и т.п.

Ингибиторы убиквитинлигазы включают MDM2 ингибиторы, такие как нутлины, ингибиторы NEDD8, такие как MLN4924, и т.п.

Соединения по настоящему изобретению также можно использовать в качестве радиосенсибилизирующих средств, которые повышают эффективность лучевой терапии. Примеры лучевой терапии включают дистанционную лучевую терапию, телетерапию, брахитерапию и лучевую терапию с использованием закрытого, незакрытого источника и т.п.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно комбинировать с другими химиотерапевтическими средствами, такими как ABRAXANE™ (ABI-007), ABT-100 (ингибитор фарнезилтрансферазы), ADVEXIN^® (вакцина Ad5CMV-p53), ALTOCOR^® или MEVACOR^® (ловастатин), AMPLIGEN^® (поли I:поли C12U, синтетическая РНК), APTOSYN^® (экзисулинд), AREDIA^® (памидроновая кислота), арглабин, L-аспарагиназа, атаместан (1-метил-3,17-дион-андроста-1,4-диен), AVAGE^® (тазаротен), AVE-8062 (производное комбреастатина) BEC2 (митумомаб), кахектин или кахексин (фактор некроза опухоли-альфа), канваксин (вакцина), CEAVAC^® (вакцина против злокачественной опухоли), CELEUK^® (цельмолейкин), CEPLENE^® (гистамина дигидрохлорид), CERVARIX^® (вакцина вируса папилломы человека), CHOP^® (C: CYTOXAN^® (циклофосфамид); H: ADRIAMYCIN^® (гидроксидоксорубицин); O: винкристин (ONCOVIN^®); P: преднизон), CYPAT™ (ципротерона ацетат), комбрестатин A4P, DAB(389)EGF (каталитический и транслокационный домены дифтерийного токсина, слитые посредством линкера His-Ala с эпидермальным фактором роста человека) или TransMID-107R™ (дифтерийные токсины), дакарбазин, дактиномицин, 5,6-диметилксантенон-4-уксусная кислота (DMXAA), энилурацил, EVIZON™ (скваламинлактат), DIMERICINE^® (T4N5 липосомальный лосьон), дискодермолид, DX-8951f (экзатекана мезилат), энзастаурин, EPO906 (эпитилон B), GARDASIL^® (четырехвалентная рекомбинантная вакцина против вируса папилломы человека (типы 6, 11, 16, 18)), GASTRIMMUNE^®, GENASENSE^®, GMK (вакцина на основе конъюгата ганглиозида), GVAX^® (вакцина против рака предстательной железы), галофугинон, гистерелин, гидроксикарбамид, ибандроновая кислота, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (цинтредекин бесудотокс), IL-13-экзотоксин синегнойной палочки, интерферон-α, интерферон-γ, JUNOVAN™ или MEPACT™ (мифамуртид), лонафарниб, 5,10-метилентетрагидрофолат, милтефозин (гексадецилфосфохолин), NEOVASTAT^®(AE-941), NEUTREXIN^® (триметрексата глюкуронат), NIPENT^® (пентостатин), ONCONASE^® (фермент рибонуклеаза), ONCOPHAGE^® (вакцина для лечения меланомы), ONCOVAX^® (вакцина IL-2), ORATHECIN™ (рубитекан), OSIDEM^® (клеточное лекарственное средство на основе антитела), OVAREX^® MAb (моноклональное антитело мыши), паклитаксел, PANDIMEX™ (агликоновые сапонины из женьшеня, содержащие 20(S)протопанаксадиол (aPPD) и 20(S)протопаксатриол (aPPT)), панитумумаб, PANVAC^®-VF (проходящая испытания вакцина против злокачественной опухоли), пегаспаргаза, PEG-интерферон A, феноксодиол, прокарбазин, ребимастат, REMOVAB^® (катумаксомаб), REVLIMID^® (леналидомид), RSR13 (эфапроксирал), SOMATULINE^® LA (ланреотид), SORIATANE^® (ацитретин), стауроспорин (Streptomyces staurospores), талабостат (PT100), TARGRETIN^® (бексаротен), TAXOPREXIN^® (DHA-паклитаксел), TELCYTA^® (канфосфамид, TLK286), темилефен, TEMODAR^® (темозоломид), тесмилифен, талидомид, THERATOPE^® (STn-KLH), тимитак (2-амино-3,4-дигидро-6-метил-4-оксо-5-(4-пиридилтио)хиназолин дигидрохлорид), TNFERADE™ (аденовектор: носитель ДНК, содержащий ген фактора некроза опухоли-α), TRACLEER^® или ZAVESCA^® (бозентан), третиноин (ретин-A), тетрандрин, TRISENOX^® (триоксид мышьяка), VIRULIZIN^®, украин (производное алкалоидов из растения чистотела большого), витаксин (антитело к альфа-v-бета-3), XCYTRIN^® (мотексафин гадолиния), XINLAY™ (атрасентан), XYOTAX™ (паклитаксел полиглюмекс), YONDELIS^® (трабектедин), ZD-6126, ZINECARD^® (дексразоксан), ZOMETA^® (золендроновая кислота), зорубицин и т.п.

Многие белки участвовали в основных аутоиммунных и воспалительных ответах. Таким образом, возможной может являться комбинация селективных ингибиторов Bcl-2 по изобретению с соединениями, способными изменять функцию других белков, участвующих в основных аутоиммунных и воспалительных ответах. Примеры белков, ассоциированных с аутоиммунным и воспалительным ответом включают C5, CCL1 (I-309), CCL11 (эотаксин), CCL13 (mcp-4), CCL15 (MIP-1d), CCL16 (HCC-4), CCL17 (TARC), CCL18 (PARC), CCL19, CCL2 (mcp-1), CCL20 (MIP-3a), CCL21 (MIP-2), CCL23 (MPIF-1), CCL24 (MPIF-2/эотаксин-2), CCL25 (TECK), CCL26, CCL3 (MIP-1a), CCL4 (MIP-1b), CCL5 (RANTES), CCL7 (mcp-3), CCL8 (mcp-2), CXCL1, CXCL10 (IP-10), CXCL11 (I-TAC/IP-9), CXCL12 (SDF1), CXCL13, CXCL14, CXCL2, CXCL3, CXCL5 (ENA-78/LIX), CXCL6 (GCP-2), CXCL9, IL13, IL8, CCL13 (mcp-4), CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CX3CR1, IL8RA, XCR1 (CCXCR1), IFNA2, IL10, IL13, IL17C, IL1A, IL1B, IL1F10, IL1F5, IL1F6, IL1F7, IL1F8, IL1F9, IL22, IL5, IL8, IL9, LTA, LTB, MIF, SCYE1 (активируемый эндотелиальными моноцитами цитокин), SPP1, TNF, TNFSF5, IFNA2, ABCF1, BCL6, C3, C4A, CEBPB, CRP, ICEBERG, IL1R1, IL1RN, IL8RB, LTB4R, TOLLIP, FADD, IRAK-M, IRAK1, IRAK2, IRAK4, MYD88, NCK2, TNFAIP3, TRADD, TRAF1, TRAF2, TRAF3, TRAF4, TRAF5, TRAF6, ACVR1, ACVR1B, ACVR2, ACVR2B, ACVRL1, CD28, CD3E, CD3G, CD3Z, CD69, CD80, CD86, CNR1, CTLA4, CYSLTR1, FCER1A, FCER2, FCGR3A, GPR44, HAVCR2, OPRD1, P2RX7, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR7, TLR8, TLR9, TLR10, BLR1, CCL1, CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL7, CCL8, CCL11, CCL13, CCL15, CCL16, CCL17, CCL18, CCL19, CCL20, CCL21, CCL22, CCL23, CCL24, CCL25, CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CX3CL1, CX3CR1, CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL10, CXCL11, CXCL12, CXCL13, CXCR4, GPR2, SCYE1, SDF2, XCL1, XCL2, XCR1, AMH, AMHR2, BMPR1A, BMPR1B, BMPR2, C19orf10 (IL27w), CER1, CSF1, CSF2, CSF3, DKFZp451J0118, FGF2, GFI1, IFNA1, IFNB1, IFNG, IGF1, IL1A, IL1B, IL1R1, IL1R2, IL2, IL2RA, IL2RB, IL2RG, IL3, IL4, IL4R, IL5, IL5RA, IL6, IL6R, IL6ST, IL7, IL8, IL8RA, IL8RB, IL9, IL9R, IL10, IL10RA, IL10RB, IL11, IL11RA, IL12A, IL12B, IL12RB1, IL12RB2, IL13, IL13RA1, IL13RA2, IL15, IL15RA, IL16, IL17, IL17R, IL18, IL18R1, IL19, IL20, KITLG, LEP, LTA, LTB, LTB4R, LTB4R2, LTBR, MIF, NPPB, PDGFB, TBX21, TDGF1, TGFA, TGFB1, TGFB1I1, TGFB2, TGFB3, TGFBI, TGFBR1, TGFBR2, TGFBR3, TH1L, TNF, TNFRSF1A, TNFRSF1B, TNFRSF7, TNFRSF8, TNFRSF9, TNFRSF11A, TNFRSF21, TNFSF4, TNFSF5, TNFSF6, TNFSF11, VEGF, ZFPM2, RNF110 (ZNF144), семейство FGF, PLGF, DLL4, NPR-1, модуляторы Fc-гамма-рецептора IIB, модуляторы антител против плазмоцитоидных клеток, модификаторы выведения иммунных комплексов, такие как РНКаза или ДНКаза, ингибиторы протоонкогенов, такие как, но, не ограничиваясь ими, c-kit и b-raf, модуляторы рецептора фактора роста фибробластов 1 типа, модуляторы дигидрооротатдегидрогеназы, модуляторы эстрогеновых рецепторов, ингибитор ДНК-направляемой ДНК-полимеразы, модуляторы CD85-гaмма и эпигенетические модификаторы.

Комбинации для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний могут содержать соединения по изобретению и нестероидное противовоспалительное лекарственное средство(а), также обозначаемый как NSAID, которое включают лекарственные средства, такие как ибупрофен. Другие комбинации могут содержать кортикостероиды, включая преднизолон; хорошо известные побочные эффекты использования стероидов можно уменьшать или даже устранять путем постепенного снижения дозы стероидов, необходимой при лечении индивидуумов в комбинации с настоящим изобретением.

Неограничивающие примеры терапевтических средств, которые можно использовать в комбинации с селективными ингибиторами Bcl-2 по настоящему изобретению для лечения волчанки включают следующие ниже: подавляющее цитокины противовоспалительное лекарственное средство(а) (CSAID); антитела против или антагонисты других цитокинов человека или факторов роста, например, TNF, LT, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-16, IL-17A, IL-17F, IL-18, IL-21, IL-22, IL-23, IL-25, IL-33, интерфероны (например, альфа, бета, гамма и т.д.), Tweak, BAFF/BLyS, April, хемокины. Соединения по изобретению также можно комбинировать с антителами к молекулам клеточной поверхности, таким как CD2, CD3, CD4, CD8, CD16, CD19, CD20, CD22, CD25, CD28, CD30, CD32, CD40, CD45, CD47, CD52, CD54, CD64, CD69, CD72, CD79, CD80 (B7,1), CD86 (B7,2), CD90, CD100, CD200, CTLA, ICOS-1, B7RP, BR3, TACI, BCMA, или их лигандам, включая CD154 (gp39 или CD40L).

Соединения по изобретению также можно комбинировать с другими средствами, такими как цитоксан, 6-MP, азатиоприн сульфасалазин, месалазин, олсалазин хлорхинин, пеницилламин, ауротиомалат (внутримышечный и пероральный), азатиоприн, кохицин, кортикостероиды (пероральный, ингалируемые и местная инъекция), селективными модуляторы рецептора глюкокортикоидов (SGRM), агонисты O-бета-2-адренорецепторов (сальбутамол, тербуталин, салметерол), ксантины (теофиллин, аминофилин), кромогликат, недокромил, кетотифен, ипратропий и окситропий, циклоспорин, FK506, лефлуномид, кортикостероиды, такие как преднизолон, ингибиторы фосфодиэстеразы, агонисты аденозина, антитромботические средства, ингибиторы комплемента, адренергические средства, средства, которые нарушают передачу сигналов провоспалительными цитокинами, такие как TNF-α или IL-1 (например, IRAK, NIK, IKK, p38 или ингибиторы MAP-киназы), ингибиторы ферментов, преобразующих IL-1β, ингибиторы JAK, ингибиторы BTK, ингибиторы SYK, ингибиторы семейства PKC, ингибиторы ферментов, преобразующих TNF-α (TACE), ингибиторы T-клеточной сигнализации, такие как ингибиторы киназ, ингибиторы металлопротеиназ, сульфасалазин, 6-меркаптопурины, ингибиторы ангиотензинпревращающих ферментов, растворимые рецепторы к цитокинам и их производные (например, растворимые рецепторы к p55 или p75 TNF и производные p75TNFRIgG (Enbrel™ и p55TNFRIgG (ленерцепт)), sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R), противовоспалительные цитокины (например,IL-4, IL-6, IL-10, IL-11, IL12, IL-13, IL-17, IL-18, IL-33 и TGFβ), фолиевая кислота, гидроксихлорохина сульфат, этанерцепт, инфликсимаб, метилпреднизолон, мелоксикам, метилпреднизолона ацетат, ауротиомалат натрия, аспирин, триамцинолонацетонид, пропоксифеннапсилат/apap, фолат, диклофенак натрия, оксикодон HCl, пропоксифен напсилат/apap (ацетаминофен), диклофенак натрия/мизопростол, фентанил, анакинра, рекомбинантная форма человека, трамадол HCl, цианкобаламин/fa/пиридоксин, ацетаминофен, аледронат натрия, преднизолон, сульфат морфина, лидокаина гидрохлорид, сульфат глюкозамина/хондроитин, амитриптилин HCl, сульфадиазин, олопатадин HCl, мизопростол, омепразол, IL-1 TRAP, MRA, CTLA4-IG, IL-18 BP, антитело против IL-18, антитело против IL15, BIRB-796, SCIO-469, VX-702, AMG-548, VX-740, рофлумиласт, IC-485, CDC-801, мезопрам. Комбинации могут дополнительно содержать лефлуномид, циклоспорин и агонисты S1P.

Примеры терапевтических средств для SLE (волчанки) и волчаночного нефрита, с которыми можно комбинировать соединения по изобретению, включают следующие ниже: NSAID, например, диклофенак, напроксен, ибупрофен, пироксикам, индометацин; ингибиторы COX2, например, целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб; противомалярийные средства, например, гидроксихлорохин; стероиды, например, преднизон, преднизолон, буденозид, дексаметазон; цитотоксические средства, например, азатиоприн, циклофосфамид, микофенолата мофетил, метотрексат; ингибиторы PDE4 или ингибитор синтеза пуринов, например, селлсепт, связывающие белки, вводимые в способы по изобретению, также можно комбинировать со средствами, такими как сульфасалазин, 5-аминосалициловая кислота, олсалазин, имуран, и средствами, которые нарушают синтез, продукцию или действие провоспалительных цитокинов, таких как IL-1, например, ингибиторы каспаз, такие как ингибиторы ферментов, преобразующих IL-1β, и IL-1ra. Изобретение также можно использовать с ингибиторами T-клеточной сигнализации, например, ингибиторами тирозинкиназ, или молекулами, которые направленно воздействуют на молекулы активации T-клеток, например, CTLA-4-IgG или антителами против семейства B7, такими как B7RP, антителами против семейства PD-1. Изобретение можно комбинировать с IL-11 или антителами против цитокинов, например, фонотолизумабом (антителом против IFNg), антителом против интерферона-альфа или антителами против рецептора, например, антителом против рецептора IL-6 (включая gp130), и антителами против молекул поверхности B-клеток. Изобретение также можно использовать с ингибиторами HMGB1, HDGF. Изобретение также можно использовать с ингибиторами toll-подобных рецепторов 1, 2, 3, 4, 7 и 9. Изобретение также можно использовать с ингибиторами маркеров дендритных клеток BDCA-1, 2 и 3, DEC205, CD11c, Bst2 (PDCA-1), лангерином и Siglec-H. Изобретение также можно использовать со средствами, которые способствуют регуляторной функции T-клеток. Изобретение также можно использовать с LJP 394 (абетимусом), средствами, которые ингибируют комплемент, например, антителом против C5, антителом против C5a, истощают или инактивируют B-клетки, например, ритуксимабом (антителом против CD20), лимфостат-B (антителом против BlyS), антителом против CD22, антагонистами TNF, например, антителами против TNF, адалимумабом (публикация PCT № WO 97/29131; HUMIRA), CA2 (ремикейдом), CDP 571, конструкциями TNFR-Ig, (p75TNFRIgG (энбрел) и p55TNFRIgG (ленерцепт)) и ингибиторами других представителей семейства bcl-2, таких как Bcl-x_L, Mcl-1, A-1, и т.д.

Примеры терапевтических средств, используемых для лечения синдрома Шегрена, которые можно комбинировать с селективными ингибиторами Bcl-2 по изобретению, включают, но не ограничиваются ими, искусственные слезы, циклоспорин, цевимелин, пилокарпин, NSAID, кортикостероиды, иммуносупрессоры, модифицирующее заболевание противоревматические лекарственные средства (DMARD), такие как метотрексат и гидроксихлорохин.

Способы лечения

Один из вариантов осуществления изобретения относится к способам лечения злокачественной опухоли у млекопитающего, включающим введение ему терапевтически приемлемого количества соединения по настоящему изобретению.

Еще один другой вариант осуществления относится к способам лечения аутоиммунного заболевания у млекопитающего, включающим введение ему терапевтически приемлемого количества соединения по настоящему изобретению.

Еще один другой вариант осуществления относится к способам лечения заболевание у индивидуума, во время которого экспрессируются антиапоптотические белки Bcl-2, где указанные способы включают введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению.

Еще один другой вариант осуществления относится к способам лечения рака мочевого пузыря, злокачественной опухоли головного мозга, рака молочной железы, злокачественной опухоли костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфолейкоза T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, злокачественной опухоли полости рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких или злокачественной опухоли селезенки у индивидуума, где указанные способы включают введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению.

Еще один другой вариант осуществления относится к способам лечения заболевание у индивидуума, во время которого экспрессируются антиапоптотические белки Bcl-2, где указанные способы включают введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению и терапевтически эффективное количество одного дополнительного терапевтического средства или более одного дополнительного терапевтического средства.

Еще один другой вариант осуществления относится к способам лечения рака мочевого пузыря, злокачественной опухоли головного мозга, рака молочной железы, злокачественной опухоли костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфолейкоза T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, злокачественной опухоли полости рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легких, хронического лимфоцитарного лейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких или злокачественной опухоли селезенки у индивидуума, где указанные способы включают введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению и терапевтически эффективное количество одного дополнительного терапевтического средства или более одного дополнительного терапевтического средства.

Еще один другой вариант осуществления относится к способам лечения системной красной волчанки, волчаночного нефрита или синдрома Шегрена у индивидуума, где указанные способы включают введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению.

Еще один другой вариант осуществления относится к способам лечения системной красной волчанки, волчаночного нефрита и синдрома Шегрена у индивидуума, где указанные способы включают введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению и терапевтически эффективное количество одного дополнительного терапевтического средства или более одного дополнительного терапевтического средства.

Ожидают, что вследствие того, что, соединения по настоящему изобретению связываются с Bcl-2, они также являются пригодными в качестве связывающих средств для антиапоптотических белков, обладающих близкой структурной гомологией с Bcl-2, такими как, например, антиапоптотические белки Bcl-X_L, Bcl-w, Mcl-1 и Bfl-1/A1.

Вовлеченность белков Bcl-2 в рак мочевого пузыря, злокачественные опухоли головного мозга, рак молочной железы, злокачественные опухоли костного мозга, рак шейки матки, хронический лимфоцитарный лейкоз, колоректальный рак, рак пищевода, гепатоцеллюлярный рак, лимфобластный лейкоз, фолликулярную лимфому, лимфолейкоз T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланому, миелогенный лейкоз, миелому, злокачественные опухоли полости рта, рак яичника, немелкоклеточный рак легких, рак предстательной железы, мелкоклеточный рака легких, злокачественные опухоли селезенки и т.п. описана в заявке от того же заявителя PCT/US2004/036770, опубликованной как WO 2005/049593, в PCT/US2004/037911, опубликованной как WO 2005/049594, и в PCT/US01/29432, опубликованной как WO02/24636.

Вовлеченность белков Bcl-2 в иммунные и аутоиммунные заболевания описана в Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 378-384; British Journal of Haematology 2000, 110(3), 584-90; Blood 2000, 95(4), 1283-92, и New England Journal of Medicine 2004, 351(14), 1409-1418. Вовлеченность белков Bcl-2 в артрит описана в заявке от того же заявителя PCT/US2008/083478, опубликованной как WO 2009/064938. Вовлеченность белков Bcl-2 в способы лечения системной красной волчанки, волчаночного нефрита и синдрома Шегрена описана в в заявке от того же заявителя PCT/US2011/061769, опубликованной как WO 2012/071374. Вовлеченность белков Bcl-2 в отторжение трансплантата костного мозга описана в патентной заявке США от того же заявителя с серийным № 11/941196.

Сверхэкспрессия белков Bcl-2 коррелирует с устойчивостью к химиотерапии, клиническим исходом, прогрессированием заболевания, общим прогнозом или их сочетанием при различных злокачественных опухолях и нарушениях иммунной системы. Злокачественные опухоли включают, но не ограничиваются ими, типы гематологических и солидных опухолей, такие как неврома слухового нерва, острый лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, острый миелогенный лейкоз (моноцитарный, миелобластный, аденокарциному, ангиосаркома, астроцитома, миеломоноцитарный и промиелоцитарный), острый T-клеточный лейкоз, базально-клеточная карцинома, карцинома желчных протоков, рак мочевого пузыря, злокачественной опухоли головного мозга, рак молочной железы (включая эстроген-рецептор положительный молочной железы), бронхогенная карцинома, лимфома Беркитта, рак шейки матки, хондросаркома, хордома, хориокарцинома, хронический лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоцитарный (гранулоцитарный) лейкоз, хроническмй миелогенный лейкоза, рак толстого кишечника, колоректальный рак, краниофарингиома, цистаденокарцинома, диспролиферативные изменения (дисплазии и метаплазии), эмбриональная карцинома, рак эндометрия, эндотелиосаркома, эпендимома, эпителиальная карцинома, эритролейкоз, рак пищевода, эстроген-рецептор положительный рак молочной железы, эссенциальная тромбоцитемия, опухоль Юинга, фибросаркома, карцинома желудка, рак половых клеток яичка, гестационная трофобластическая болезнь, глиобластома, рак головы и шеи, болезнь тяжелых цепей, гемангиобластома, гепатома, гепатоцеллюлярный рак, гормон-нечувствительный рак предстательной железы, лейомиосаркома, липосаркома, рак легкого (включая мелкоклеточный рак легких и немелкоклеточный рак легких), лимфангиоэндотелиосаркома, лимфангиосаркома, лимфобластный лейкоз, лимфома (лимфома, включая диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома, фолликулярная лимфома, лимфома Ходжкина и неходжкинская лимфома), злокачественные новообразования и гиперпролиферативные нарушения мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки, легкого, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, кожи и матки, лимфолейкоз T-клеточного или B-клеточного происхождения, лейкоз, медуллярная карцинома, медуллобластома, меланома, менингиома, мезотелиома, множественная миелома, миелогенный лейкоз, миелома, миксосаркома, нейробластома, олигодендроглиома, злокачественная опухоль полости рта, остеогенная саркома, рак яичника, рак поджелудочной железы, папиллярные аденокарциномы, папиллярная карцинома, периферическая T-клеточная лимфома, пинеалома, истинная полицитемия, рак предстательной железы (включая гормон-нечувствительный (резистентный) рак предстательной железы), рак прямой кишки, почечноклеточная карцинома, ретинобластома, рабдомиосаркома, саркома, карцинома сальных желез, семинома, рак кожи, немелкоклеточная карцинома легких, солидные опухоли (карциномы и саркомы), рак желудка, плоскоклеточная карцинома, синовиома, карцинома потовых желез, рак яичка (включая рак половых клеток яичка), рак щитовидной железы, макроглобулинемия Вальденстрема, тестикулярные опухоли, рак матки, опухоль Вильмса и т.п.

Также ожидают, что соединения по настоящему изобретению будут ингибировать рост клеток, экспрессирующих белки Bcl-2, происходящих из злокачественной опухоли детского возраста или неоплазии, включая эмбриональную рабдомиосаркому, острый лимфобластный лейкоз детского возраста, острый миелогенного лейкоза детского возраста, альвеолярную рабдомиосаркому детского возраста, анапластическая эпендимому детского возраста, анапластическую крупноклеточную лимфому детского возраста, анапластическую медуллобластому детского возраста, атипичную тератоидно/рабдоидную опухоль центральной нервной системы детского возраста, бифенотипический острый лейкоз детского возраста, лимфому Беркитта детского возраста, злокачественные опухоли семейства опухолей Юинга детского возраста, такие как примитивная нейроэктодермальная опухоль, диффузную анапластическую опухоль Вильма детского возраста, опухоль Вильма с благоприятной гистологией детского возраста, глиобластому детского возраста, медуллобластому детского возраста, нейробластому детского возраста, миелоцитоматоз, происходящий из нейробластомы, детского возраста, злокачественные опухоли из предшественников B-клеток детского возраста (такие лейкоз), остеосаркому детского возраста, рабдоидную опухоль почки детского возраста, рабдомиосаркому детского возраста и T-клеточные злокачественные опухоли детского возраста, такие как лимфома и рак кожи, и т.п.

Аутоиммунные нарушения включают синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), аутоиммунный лимфопролиферативный синдром, гемолитическую анемию, воспалительные заболевания и тромбоцитопению, острое или хроническое иммунное заболевание, связанное с трансплантацией органа, болезнь Аддисона, аллергические заболевания, алопецию, очаговую алопецию, атероматозное заболевание/атеросклероз, атеросклероз, артрит (включая остеоартрит, юношеский хронический артрит, септический артрит, артрит Лайма, псориатический артрит и реактивный артрит), аутоиммунное буллезное заболевание, абеталипопротеинемию, связанные с приобретенным иммунодефицитом заболевания, острое иммунное заболевание, связанное с трансплантацией органа, приоретенный акроцианоз, острые и хронические паразитарные или инфекционные процессы, острый панкреатит, острую почечную недостаточность, острую ревматическую лихорадку, острый поперечный миелит, аденокарциномы, эктопические систолы в полетах, (острый) респираторный дистресс-синдром взрослых, комплекс СПИД-деменция, алкогольный цирроз, алкогольное поражение печени, алкогольный гепатит, аллергический конъюнктивит, аллергический контактный дерматит, аллергический ринит, аллергию и астму, отторжение аллотрансплантата, дефицит альфа-1-антитрипсина, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, анемию, стенокардию, ассоциированное с анкилозирующим спондилитом заболевание легких, дегенерацию клеток передних рогов спинного мозга, антителоопосредованную цитотоксичность, антифосфолипидный синдром, антирецепторые реакции гиперчувствительности, аневризмы аорты и периферические аневризмы, расслоение аорты, артериальную гипертензию, атеросклероз, артериовенозный анастомоз, артропатию, астению, астму, атаксию, атопическую аллергию, фибрилляцию предсердий (непрерывную или пароксизмальную), трепетание предсердий, атриовентрикулярную блокаду, атрофический аутоиммунный гипотиреоз, аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунный гепатит, аутоиммунный гепатит 1 типа (классический аутоиммунный или волчаночный гепатит), аутоиммунно-опосредованную гипергликемию, аутоиммунную нейтропению, аутоиммунную тромбоцитопению, аутоиммунное заболевание щитовидной железы, B-клеточную лимфому, отторжение костного трансплантата, отторжение трансплантата костного мозга (BMT), облитерирующий бронхиолит, блокаду ножки пучка Гиса, ожоги, кахексию, аритмии сердца, синдром сердечного шока, опухоли сердца, кардиомиопатию, воспалительный ответ на сердечно-легочное шунтирование, отторжение хрящевого трансплантата, дегенерации коры мозжечка, мозжечковые нарушения, хаотическую или многоочаговую предсердную тахикардию, ассоциированные с химиотерапией нарушения, хламидиоз, холестаз, хронический алкоголизм, хронический активный гепатит, синдром хронической усталости, хроническое иммунное заболевание, ассоциированное с трансплантацией органа, хроническую эозинофильную пневмонию, хронические воспалительные патологии, хронический слизисто-кожный кандидоз, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), хроническую интоксикацию салицилатами, общий варьирующий иммунодефицит (общую вариабельную гипогаммаглобулинемию), конъюнктивит, ассоциированное с заболеванием соединительной ткани интерстициальное заболевание легких, контактный дерматит, гемолитическую анемию с положительным тестом Кумбса, легочное сердце, болезнь Крейтцфельдта-Якоба, криптогенный аутоиммунный гепатит, криптогенный фиброзирующий альвеолит, культурально-негативный сепсис, кистозный фиброз, ассоциированные с терапией цитокинами нарушения, болезнь Крона, деменцию боксеров, демиелинизирующие заболевания, геморрагическую лихорадку Денге, дерматит, склеродермию, дерматологические состояния, ассоциированное с дерматомиозитом/полимиозитом заболевание легких, диабет, диабетическое атеросклеротическое заболевание, сахарный диабет, болезнь диффузных телец Леви, дилатационную кардиомиопатию, дилатационную застойную кардиомиопатию, дискоидную красную волчанку, нарушения базальных ганглиев, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, синдром Дауна в среднем возрасте, индуцируемую лекарственными средствами интерстициальную легочную болезнь, индуцируемый лекарственными средствами гепатит, индуцируемые лекарственными средствами нарушения движения, индуцируемые лекарственными средствами, которые блокируют рецепторы дофамина ЦНС, чувствительность к лекарственным средствам, экзему, энцефаломиелит, эндокардит, эндокринопатию, энтеропатический синовит, эпиглоттит, инфекцию вирусом Эпштейна-Барр, эритромелалгию, экстрапирамидные и мозжечковые нарушения, семейный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, отторжение имплантата эмбрионального тимуса, атаксию Фридрейха, функциональные нарушения периферических артерий, женское бесплодие, фиброз, легочный фиброз, грибковый сепсис, газовую гангрену, язву желудка, гигантоклеточный артериит, гломерулонефрит, гломерулонефриты, синдром Гудпасчера, аутоиммунный гипотиреоз с зобом (заболевание Хашимото), подагрический артрит, отторжение трансплантата любого органа или ткани, реакцию "трансплантат против хозяина", грамотрицательный сепсис, грамположительный сепсис, гранулемы вследствие внутриклеточных организмов, инфекцию стрептококками группы B (GBS), болезнь Грейва, ассоциированное с гемосидерозом заболевание легких, волосатоклеточный лейкоз, болезнь Галлервордена-Шпатца, тиреоидит Хашимото, сенную лихорадку, отторжение трансплантата сердца, гемохроматоз, гемопоэтические злокачественные новообразования (лейкоз и лимфому), гемолитическую анемию, гемолитический уремический синдром/тромболитическую тромбоцитопеническую пурпуру, кровотечение, пурпуру Шенлейна-Геноха, гепатит A, гепатит B, гепатит C, инфекцию ВИЧ/нейропатию, вызванную ВИЧ, болезнь Ходжкина, гипопаратиреоз, хорею Хантингтона, гиперкинетические нарушения движения, реакции гиперчувствительности, гиперчувствительный пневмонит, гипертиреоз, гипокинетические нарушения движения, обследование гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, идиопатическую болезнь Аддисона, идиопатическую лейкопению, идиопатический легочный фиброз, идиопатическую тромбоцитопению, идиосинкразическое заболевание печени, спинальную мышечную атрофию детского возраста, инфекционные заболевания, воспаление аорты, воспалительное заболевание кишечника, воспалительное заболевание кишечника, инсулинозависимый сахарный диабет, интерстициальный пневмонит, иридоциклит/увеит/неврит зрительного нерва, повреждение при ишемии-реперфузии, ишемический инсульт, юношескую пернициозную анемию, юношеский ревматоидный артрит, юношескую спинальную мышечную атрофию, саркому Капоши, синдром Кавасаки, отторжение трансплантата почки, легионеллез, лейшманиоз, лепру, повреждение кортико-спинальной системы, IgA-зависимый линейный дерматоз, липидемию, печень отторжение трансплантата, болезнь Лайма, лимфедему, лимфоцитарное инфильтрационное заболевание легких, малярию, идиопатическое или NOS мужское бесплодие, злокачественный гистиоцитоз, злокачественную меланому, менингит, менингококкемию, микроскопический васкулит почек, мигренозную головную боль, полисистемное митохондриальное нарушение, смешанное заболевание соединительной ткани, ассоциированное со смешанным заболеванием соединительной ткани заболевание легких, моноклональную гаммапатию, множественную миелому, полисистемную дегенерацию (Менцеля, Дежерина-Тома, Шая-Дрейджера и Мачадо-Джозефа), миалгический энцефалит/синдром хронической усталости, тяжелую миастению, микроскопический васкулит почек, mycobacterium avium с внутриклеточной локализацией, mycobacterium tuberculosis, миелодиспластический синдром, инфаркт миокарда, ишемические нарушения миокарда, карциному носоглотки, хроническое заболевание легких новорожденных, нефрит, нефроз, нефротический синдром, нейродегенеративные заболевания, нейрогенные мышечные атрофии I, нейтропеническую лихорадку, неалкогольный стеатогепатит, окклюзию брюшного отдела аорты и ее ветвей, окклюзионные артериальные нарушения, отторжение трансплантата-органа, орхит/эпидидимит, орхит/процедуры обратной вазэктомии, органомегалию, остеоартроз, остеопороз, недостаточность яичников, отторжение трансплантата поджелудочной железы, паразитарные заболевания, отторжение трансплантата паращитовидной железы, болезнь Паркинсона, воспалительное заболевание таза, обыкновенную пузырчатку, эксфолиативную пузырчатку, пемфигоид, хронический ринит, заболевание перикарда, периферическое атеросклеротическое заболевание, периферические сосудистые нарушения, перитонит, пернициозную анемию, факогенный увеит, пневмонию pneumocystis carinii, пневмонию, синдром POEMS (полиневропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональная гаммапатия и синдром кожных изменений), постперфузионный синдром, синдром после искусственного кровообращения, посткардиотомный синдром после инфаркта миокарда, постинфекционное интерстициальное заболевание легких, преждевременную недостаточность яичников, первичный биллиарный цирроз, первичный склерозирующий гепатит, первичную микседему, первичную легочную гипертензию, первичный склерозирующий холангит, первичный васкулит, прогрессирующий надъядерный паралич, псориаз, псориаз 1 типа, псориаз 2 типа, псориатическую артропатию, легочную гипертензию, вторичную по отношению к заболеванию соединительной ткани, легочное проявление узелкового полиартериита, поствоспалительную интерстициальную легочную болезнь, лучевой фиброз, лучевую терапия, феномен и заболевание Рейно, болезнь Рейно, болезнь Рефсума, тахикардию с регулярным узким QRS, болезнь Рейтера, почечное заболевание NOS, вазоренальную гипертензию, реперфузионное повреждение, рестриктивную кардиомиопатию, ассоциированную с ревматоидным артритом интерстициальную легочную болезнь, ревматоидный спондилит, саркоидоз, синдром Шмидта, склеродермию, сенильную хорею, сенильную деменцию по типу телец Леви, септический синдром, септический шок, серонегативний артропатии, шок, серповидно-клеточную анемию, ассоциированное с болезнью Шегрена заболевание легких, синдром Шегрена, отторжение аллотрансплантата кожи, синдром кожных изменений, отторжение трансплантата тонкого кишечника, аутоиммунитет на компоненты спермы, рассеянный склероз (все подтипы), спинальную атаксию, спиноцеребеллярные дегенерации, спондилоартропатию, спорадическую полигландулярную недостаточность I типа, спорадическую полигландулярную недостаточность II типа, болезнь Стилла, стрептококковый миозит, инсульт, структурные повреждения мозжечка, подострый склерозирующий панэнцефалит, симпатическую офтальмию, обморок, сифилис сердечно-сосудистой системы, общую анафилаксию, синдром системного воспалительного ответа, ювенильный ревматоидный артрит с системным началом, системную красную волчанку, ассоциированное с системной красной волчанкой заболевание легких, системный склероз, ассоциированную с системным склерозом интерстициальную легочную болезнь, T-клеточный или FAB ALL, болезнь/артериит Такаясу, телеангиэктазию, опосредуемые Th2-типом и Th1-типом заболевания, облитерирующий тромбангиит, тромбоцитопению, тиреоидит, токсичность, синдром токсического шока, трансплантаты, травму/кровотечение, аутоиммунный гепатит 2 типа ((гепатит с антителами против LKM), резистентность к инсулину типа B с акантокератодермией, реакции гиперчувствительности III типа, гиперчувствительность IV типа, артропатию при язвенном колите, язвенный колит, нестабильную стенокардию, уремию, уросепсис, крапивницу, увеит, пороки клапанов сердца, варикозное расширение вен, васкулит, васкулитное диффузное заболевание легких, заболевания вен, венозный тромбоз, фибрилляцию желудочков, витилиго, острое заболевание печени, вирусные и грибковые инфекции, летальный энцефалит/асептический менингит, летальный гемофагоцитарный синдром, гранулематоз Вегенера, синдром Вернике-Корсакова, болезнь Вильсона, отторжение ксенотрансплантата любого органа или ткани, ассоциированную с иерсиниями и сальмонеллами артропатия и т.п.

ПРИМЕРЫ

Экспериментальные данные

Следующие ниже сокращенные обозначения имеют следующие указанные значения. ADDP означает 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин; AD-mix-b означает смесь (DHQD)₂PHAL, K₃Fe(CN)₆, K₂CO₃, и K₂SO₄; 9-BBN означает 9-борабицикло(3.3.1)нонан; Boc означает трет-бутоксикарбонил; (DHQD)₂PHAL означает гидрохинидин 1,4-фталазиндиилдиэтиловый эфир; DBU означает 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен; DIBAL означает гидрид диизобутилалюминия; DIEA означает диизопропилэтиламин; DMAP означает N,N-диметиламинопиридин; DMF означает N,N-диметилформамид; dmpe означает 1,2-бис(диметилфосфино)этан; DMSO означает диметилсульфоксид; dppb означает 1,4-бис(дифенилфосфино)бутан; dppe означает 1,2-бис(дифенилфосфино)этан; dppf означает 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен; dppm означает 1,1-бис(дифенилфосфино)метан; EDAC·HCl означает 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид; Fmoc означает флуоренилметоксикарбонил; HATU означает O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N'N'N'-тетраметилуронийгексафторфосфат; HMPA означает гексаметилфосфорамид; IPA означает изопропилый спирт; MP-BH₃ означает макропористый цианоборгидрид метилполистирол триэтиламмония; TEA означает триэтиламин; TFA означает трифторуксусную кислоту; THF означает тетрагидрофуран; NCS означает N-хлорсукцинимид; NMM означает N-метилморфолин; NMP означает N-метилпирролидин; PPh₃ означает трифенилфосфин.

Соединения по настоящему изобретению можно получать способами химического синтеза, примеры которых представлены в настоящем описании. Иллюстративные схемы наиболее пригодных и легко понятных описаний способов и концептуальные аспекты настоящего изобретения описаны в патентной заявке США того же заявителя с серийным № 12/951344. Следует понимать, что порядок этапов в способах может изменяться, что реагенты, растворители и условия реакции можно заменять на конкретно указанные, и что реакционноспособные группы можно защищать и снимать с них защиту по мере необходимости.

Специалистам в данной области будет понятно, что другие подходящие модификации и адаптации соединений по изобретению, описываемых в настоящем описании, являются очевидными, и их можно проводить с использованием подходящих эквивалентов, не выходя за рамки объема изобретения или вариантов осуществления, описываемых в настоящем описании. Ниже более подробно описано настоящее изобретение, которое можно точнее понимать посредством ссылки на следующие ниже примеры, которые приведены только в целях иллюстрации и не предназначены ограничивать изобретение.

Следующие ниже примеры предоставлены для того, чтобы обеспечивать, как полагают, наиболее пригодное и легко понимаемое описание способов и концептуальных аспектов настоящего изобретения. Каждые иллюстративные соединение и промежуточное соединение называют с использованием ACD/ChemSketch Build 59026 (03 September 2012), Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Ontario), или ChemDraw^® Ver. 9.0.7 (CambridgeSoft, Cambridge, MA).

ПРИМЕР 1

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(2R)-1,4-диоксан-2-илметил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 1A

метил-4,4-диметил-2-(трифторметилсульфонилокси)циклогекс-1-ен-карбоксилат

К суспензии гексана, промытого NaH (17 г) в дихлорметане (700 мл), капельно добавляли 5,5-диметил-2-метоксикарбонилциклогексанона (38,5 г) при 0°C. После перемешивания в течение 30 минут смесь охлаждали до –78°C и добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (40 мл). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 часов. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 1B

метил-2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-карбоксилат

Пример 1A (62,15 г), 4-хлорфенилбороновую кислоту (32,24 г), CsF (64 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (2 г) в диметоксиэтане/метаноле 2:1 (600 мл) нагревали до 70°C в течение 24 часов. Смесь концентрировали. Добавляли простой эфир (4×200 мл) и фильтровали смесь. Объединенный раствор простого эфира концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 1C

(2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метанол

К смеси LiBH₄ (13 г), примера 1B (53,8 г) и простого эфира (400 мл) медленно добавляли метанол (25 мл) посредством шприца. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакцию гасили 1н. водной HCl с охлаждением на льду. Смесь разбавляли водой и экстрагировали простым эфиром (3×100 мл). Экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле с 0-30% этилацетата/гексанов.

ПРИМЕР 1D

трет-бутил-4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-карбоксилат

Мезилхлорид (7,5 мл) добавляли посредством шприца к примеру 1C (29,3 г) и триэтиламину (30 мл) в CH₂Cl₂ (500 мл) при 0°C и перемешивали смесь в течение 1 минуты. Добавляли N-t-бутоксикарбонилпиперазин (25 г) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 24 часов. Суспензию промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле с 10-20% этилацетата/гексанов.

ПРИМЕР 1E

1-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин

Пример 1D (1 г) перемешивали в дихлорметане (10 мл), трифторуксусной кислоте (10 мл) и триэтилсилане (1 мл) в течение 1 часа. Смесь концентрировали, растворяли в смеси дихлорметана (100 мл) и насыщенного водного раствора Na₂CO₃ (20 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Разделяли слои и органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 1F

5-бром-1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин

К смеси 5-бром-1H-пирроло[2,3-b]пиридин (15,4 г) в тетрагидрофуране (250 мл) добавляли 1M гексаметилдисилазид лития в тетрагидрофуране (86 мл) и через 10 минут добавляли TIPS-Cl (триизопропилхлорсилан) (18,2 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь разбавляли простым эфиром и получаемый раствор дважды промывали водой. Экстракты сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле с 10% этилацетата/гексанов.

ПРИМЕР 1G

1-(триизопропилсилил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ол

К смеси примера 1F (24,3 г) в тетрагидрофуране (500 мл) при -78°C добавляли 2,5M BuLi в гексанах (30,3 мл). Через 2 минуты добавляли триметилборат (11,5 мл) и оставляли смесь нагреваться до комнатной температуры в течение 1 часа. Реакционную смесь вливали в воду, экстрагировали три раза этилацетатом и объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в тетрагидрофуране (200 мл) при 0°C и добавляли 1M водного NaOH (69 мл) с последующим добавлением 30% водной H₂O₂ (8,43 мл), и перемешивали раствор в течение 1 часа. Добавляли Na₂S₂O₃ (10 г) и доводили pH до 4-5 концентрированной HCl и твердым NaH₂PO₄. Раствор экстрагировали дважды этилацетатом и объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле с 5-25% этилацетата/гексанов.

ПРИМЕР 1H

метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-фторбензоат

Смесь примера 1G (8,5 г), метил-2,4-дифторбензоата (7,05 г) и K₃PO₄ (9,32 г) в диглиме (40 мл) при 115°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым эфиром (600 мл) и дважды промывали водой и насыщенным солевым раствором, и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле с 2-50% этилацетата/гексанов.

ПРИМЕР 1I

метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Смесь примера 1H (1,55 г), примера 1E (2,42 г) и HK₂PO₄ (1,42 г) в диметилсульфоксиде (20 мл) при 135°C перемешивали в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым эфиром (400 мл) и промывали три раза 1M водным NaOH и насыщенным солевым раствором, и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле с 10-50% этилацетата/гексанов.

ПРИМЕР 1J

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Пример 1I (200 мг) в диоксане (10 мл) и 1M водный NaOH (6 мл) перемешивали в течение 24 часов при 50°C. Реакционную смесь охлаждали, добавляли к раствору NaH₂PO₄ и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 1K

(S)-(1,4-диоксан-2-ил)метил-4-метилбензолсульфонат

К 2-хлорэтанолу (9,1 мл) в толуоле (17 мл) добавляли Et₂O∙BF₃ (0,30 мл) и использовали теплую водяную баню для нагревания смеси до 38°C. Капельно добавляли S-(+)-эпихлоргидрин (3,4 мл), поддерживая температуру <45°C. Реакционную смесь перемешивали при~ 35°C в течение 20 минут, охлаждали до 15°C и капельно добавляли 20% NaOH (21 мл), поддерживая температуру <18°C. Затем реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 1 часа. Добавляли воду (10 мл), разделяли слои, экстрагировали водный слой толуолом, объединенные толуольные слои промывали водой и концентрировали органический слой до масла. Водный NaOH (20% (масс.), 50 г) нагревали до 90°C, затем добавляли указанное выше масло и нагревали смесь в течение 1 часа, и охлаждали до комнатной температуры. Затем добавляли дихлорметан (12 мл) с последующим добавлением пара-толуолсульфонилхлорида (8,0 г). Двухфазную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (10 мл) и дважды экстрагировали водный слой дихлорметаном (10 мл). Объединенные дихлорметановые слои промывали водой/насыщенным солевым раствором 1/1 и сушили над Na₂SO₄. После фильтрования и концентрирования неочищенное вещество подвергали хроматографии на силикагеле с гептанами/этилацетатом 65/35 с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 1L

(R)-2-(азидометил)-1,4-диоксан

Пример 1K (2,5 г) растворяли в N,N-диметилформамиде (12 мл), затем добавляли азид натрия (1,0 г) и нагревали реакционную смесь при 80°C в течение 3 часов. Затем реакционную смесь охлаждали и разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и экстрагировали объединенные водные слои этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄. После фильтрования и концентрирования неочищенное вещество подвергали хроматографии на силикагеле с гептанами/этилацетатом 3/1 с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 1M

(R)-(1,4-диоксан-2-ил)метанамин

Пример 1L (916 мг) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) и воде (5 мл). Затем добавляли триметилфосфин (6,4 мл, 1,0M в тетрагидрофуране) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 90 минут. Затем добавляли 2н. водный LiOH (6 мл) и экстрагировали этилацетатом. Органический слой дважды промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над Na₂SO₄. После фильтрования и концентрирования продукт использовали на следующем этапе без очистки.

ПРИМЕР 1N

(R)-4-((1,4-диоксан-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Пример 1M (160 мг) растворяли в тетрагидрофуране (3 мл), затем добавляли 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (164 мг) с последующим добавлением N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (0,25 мл) и нагревали смесь при 45°C в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрировали и добавляли метанол (3 мл), и перемешивали смесь в течение ночи. Отфильтровали твердые вещества и промывали осадок на фильтре большим количеством метанола с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 1O

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(2R)-1,4-диоксан-2-илметил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Пример 1N (170 мг), пример 1J (340 мг), 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]карбодиимидгидрохлорид (150 мг) и 4-диметиламинопиридин (130 мг) перемешивали в CH₂Cl₂ (5 мл) в течение ночи. Затем добавляли N¹,N¹-диметилэтан-1,2-диамин (0,19 мл) и перемешивали смесь в течение 90 минут. Добавляли дихлорметан (15 мл) и промывали реакционную смесь 10% уксусной кислоты:0,75% NaCl в воде (2×12 мл). Объединенные водные слои экстрагировали дихлорметаном и промывали объединенные органические слои насыщенным солевым раствором, и сушили над Na₂SO₄. После фильтрования и концентрирования неочищенное вещество подвергали хроматографии на силикагеле с дихлорметаном/этилацетатом 3/7. Затем вещество подвергали хроматографии на силикагеле с 1,5-2,5% CH₃OH в дихлорметане. Вещество растирали с CH₃CN с получением указанного в заголовке соединения. ¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 11,65 (с, 1H), 8,55 (т, 1H), 8,54 (д, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,32 (д, 2H), 7,07 (д, 1H), 7,02 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,37 (м, 1H), 6,18 (д, 1H), 3,77 (м, 3H), 3,63 (м, 2H), 3,47 (м, 2H), 3,31 (м, 2H), 3,06 (ушир. м, 4H), 2,74 (ушир. с, 2H), 2,19 (ушир. м, 4H), 2,13 (ушир. м, 2H), 1,94 (ушир. м, 2H), 1,37 (т, 2H), 0,90 (с, 6 H).

ПРИМЕР 2

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1S)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 2A

(S)-3-нитро-4-((1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)амино)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой (S)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этанамина в примере 1N примером 1M.

ПРИМЕР 2B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1S)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 2A примером 1N в примере 10. ¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 11,68 (с, 1H), 11,36 (ушир. с, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,30 (д, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,52-7,48 (м, 2H), 7,34 (дт, 2H), 7,16 (д, 1H), 7,03 (дт, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,18 (д, 1H), 3,92-3,82 (м, 2H), 3,76 (к, 1H), 3,27 (ддд, 2H), 3,07 (ушир. с, 4H), 2,75 (ушир. с, 2H), 2,25-2,10 (м, 6H), 1,95 (ушир. с, 2H), 1,80 (м, 1H), 1,71-1,53 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,33-1,23 (м, 2H), 1,19 (д, 3H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 3

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1R)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 3A

(R)-3-нитро-4-((1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)амино)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой (R)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этанамина в примере 1N примером 1M.

ПРИМЕР 3B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1R)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 3A в примере 10 примером 1N. ¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 11,68 (с, 1H), 11,36 (ушир. с, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,30 (д, 1H), 8,06 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,56 (д, 1H), 7,52-7,48 (м, 2H), 7,34 (дт, 2H), 7,16 (д, 1H), 7,03 (дт, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,18 (д, 1H), 3,92-3,82 (м, 2H), 3,76 (к, 1H), 3,27 (ддд, 2H), 3,07 (ушир. с, 4H), 2,75 (ушир. с, 2H), 2,25-2,10 (м, 6H), 1,95 (ушир. с, 2H), 1,80 (м, 1H), 1,71-1,53 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,33-1,23 (м, 2H), 1,19 (д, 3H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 4

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(5s,8s)-1-оксаспиро[4,5]дек-8-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 4A

1-оксаспиро[4,5]декан-8-карбонитрил

К смеси 1-оксаспиро[4,5]декан-8-она (0,96 г) и реагента TosMIC (пара-толуолсульфонилметилизоцианид, 1,46 г) в 1,2-диметоксиэтане (30 мл) и этаноле (0,5 мл) порционно добавляли трет-бутоксид калия (1,68 г) при 0°C. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 часов, затем нагревали до 40°C в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали, разбавляли простым эфиром (600 мл), дважды промывали водой и насыщенным солевым раствором и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле с 1-20% этилацетата/гексанов с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 4B

1-оксаспиро[4,5]декан-8-илметиламин

К примеру 4A (0,96 г) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли LiAlH₄ (9,1 мл, 1M в тетрагидрофуране) при 0°C. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили добавлением 2 мл воды и 10 мл 1M водного NaOH и перемешивали смесь в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли простым эфиром (100 мл), фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 4C

4-(((5s,8s)-1-оксаспиро[4,5]декан-8-илметил)амино)-3-нитробензолсульфонамид

4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (650 мг), пример 4B (500 мг) и триэтиламин (0,41 мл) в тетрагидрофуране (12 мл) нагревали при 50°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле с 50% этилацетата/гексанов с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 4D

4-(((5r,8r)-1-оксаспиро[4,5]декан-8-илметил)амино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение также выделяли из примера 4C в виде фракции последующего элюирования.

ПРИМЕР 4E

N-((4-(((5s,8s)-1-оксаспиро[4,5]декан-8-илметил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-4-(4-((4'-хлор-5,5-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 4C в примере 10 примером 1N. ¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,69 (с, 1H), 11,35 (ушир. с, 1H), 8,59 (м, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,79 (д, 1H), 7,51 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,07 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (д, 1H), 6,38 (д, 1H), 6,19 (с, 1H), 3,68 (т, 2H), 3,26 (м, 6H), 3,07 (м, 4H), 2,74 (с, 2H), 2,19 (с, 2H), 2,14 (м, 2H), 1,97 (с, 2H), 1,82 (м, 2H), 1,60 (м, 2H), 1,57 (м, 4H), 1,36 (м, 2H), 1,32 (м, 4H), 0,92 (м, 6H).

ПРИМЕР 5

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(5r,8r)-1-оксаспиро[4,5]дек-8-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 4D в примере 10 примером 1N. ¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,69 (с, 1H), 11,35 (ушир. с, 1H), 8,60 (м, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,51 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,09 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,67 (д, 1H), 6,39 (д, 1H), 6,19 (с, 1H), 3,67 (т, 2H), 3,27 (м, 6H), 3,07 (м, 4H), 2,75 (с, 2H), 2,20 (с, 2H), 2,14 (м, 2H), 1,95 (с, 2H), 1,81 (м, 2H), 1,75 (м, 2H), 1,65 (м, 2H), 1,63 (м, 2H), 1,38 (м, 2H), 1,32 (м, 2H), 1,09 (м, 2H), 0,92 (м, 6H).

ПРИМЕР 6

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 6A

4-(((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой 4-(аминометил)тетрагидро-2H-пиран-4-ола в примере 1N примером 1M.

ПРИМЕР 6B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 6Aв примере 10 примером 1N. ¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 11,67 (с, 1H), 8,66 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,49 (д, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,16 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,99 (ушир. с, 1H), 3,63 (д, 4H), 3,38 (д, 2H), 3,07 (ушир. с, 4H), 2,75 (ушир. с, 2H), 2,23-2,11 (м, 6H), 1,95 (ушир. с, 2H), 1,66-1,57 (м, 2H), 1,54-1,48 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 7

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксаспиро[4,5]дек-8-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 7A

1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-карбонитрил

Указанное в заголовке соединение получали заменой 1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-она в примере 4A 1-оксаспиро[4,5]декан-8-оном.

ПРИМЕР 7B

1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-илметанамин

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 7A в примере 4B примером 4A.

ПРИМЕР 7C

4-((1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-илметил)амино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 7B в примере 1N примером 1M.

ПРИМЕР 7D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксаспиро[4,5]дек-8-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 7C в примере 10 примером 1N. ¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 11,60 (с, 1H), 8,48 (д, 2H), 7,99 (д, 1H), 7,71 (дд, 1H), 7,53 (д, 1H), 7,38-7,48 (м, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,95 (д, 1H), 6,65 (дд, 1H), 6,35 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 3,84 (с, 4H), 3,25 (т, 3H), 3,04 (с, 4H), 2,72 (с, 2H), 2,08-2,25 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,69 (т, 5H), 1,34-1,52 (м, 4H), 1,25 (д, 2H), 0,85-1,00 (м, 6H).

ПРИМЕР 8

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(морфолин-4-ил)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 8A

4-морфолино-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой морфолина в примере 1N примером 1M.

ПРИМЕР 8B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(морфолин-4-ил)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 8A в примере 10 примером 1N. ¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 11,68 (с, 1H), 11,42 (ушир. с, 1H), 8,27 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,86 (д, 1H), 7,53-7,48 (м, 3H), 7,35 (д, 2H), 7,24 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,69 (т, 4H), 3,16-3,02 (м, 8H), 2,76 (ушир. с, 2H), 2,28-2,11 (м, 6H), 1,96 (ушир. с, 2H), 1,39 (т, 2H), 0,93 (с, 6H).

ПРИМЕР 9

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 9A

(R)-(1,4-диоксан-2-ил)метилметансульфонат

Указанное в заголовке соединение получали заменой R-(-)-эпихлоргидрина в примере 1K S-(+)-эпихлоргидрином.

ПРИМЕР 9B

(S)-2-(азидометил)-1,4-диоксан

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 9A в примере 1L примером 1K.

ПРИМЕР 9C

(S)-(1,4-диоксан-2-ил)метанамин

Пример 9B (400 мг) растворяли в тетрагидрофуране (15 мл), охлаждали до 0°C и добавляли алюмогидрид лития (2,0 мл, 2,0M в тетрагидрофуране). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 50 минут, затем при комнатной температуре еще в течение 75 минут. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, затем аккуратно добавляли воду (0,16 мл) с последующим добавлением 20% водного NaOH (0,16 мл) и дополнительной воды (0,48 мл). Смесь перемешивали в течение 15 минут, добавляли MgSO₄ и добавляли диэтилэфир (20 мл). Смесь перемешивали в течение 15 минут, фильтровали через диатомовую землю и ополаскивали диэтилэфиром. Концентрированием фильтрата получали указанное в заголовке соединение, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.

ПРИМЕР 9D

(S)-4-((1,4-диоксан-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 9C в примере 1N примером 1M.

ПРИМЕР 9E

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 9D в примере 10 примером 1N. ¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 11,65 (с, 1H), 8,55 (т, 1H), 8,54 (д, 1H), 8,01 (д, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,32 (д, 2H), 7,07 (д, 1H), 7,02 (д, 2H), 6,66 (дд, 1H), 6,37 (м, 1H), 6,18 (д, 1H), 3,77 (м, 3H), 3,63 (м, 2H), 3,47 (м, 2H), 3,31 (м, 2H), 3,06 (ушир. м, 4H), 2,74 (ушир. с, 2H), 2,19 (ушир. м, 4H), 2,13 (ушир. м, 2H), 1,94 (ушир. м, 2H), 1,37 (т, 2H), 0,90 (с, 6 H).

ПРИМЕР 10

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 10A

4-(((4-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой (4-(аминометил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанола в примере 1N примером 1M.

ПРИМЕР 10B

4-(((4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамид

Пример 10A (648 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (9 мл) и добавляли трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфонат (546 мг). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и удаляли растворитель в вакууме. Неочищенное вещество очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 50-70% этилацетата в гептанах.

ПРИМЕР 10C

2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-N-((4-(((4-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-4-(4-((4'-хлор-5,5-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 10B в примере 10 примером 1N.

ПРИМЕР 10D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Пример 10C (488 мг) растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). Добавляли тетрабутиламмоний фторид (1M в тетрагидрофуране, 1,45 мл) и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и разбавляли этилацетатом. Разделяли фазы и промывали органическую фазу насыщенным солевым раствором, а затем сушили на безводном сульфате натрия. После фильтрования и концентрирования неочищенное вещество очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использвоанием этилацетата, повышая до 5-10% метанола в дихлорметане. ¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 11,69 (с, 1H), 9,08 (т, 1H), 8,59 (д, 1H), 8,08 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,56-7,52 (м, 3H), 7,38 (д, 2H), 7,18 (д, 1H), 7,08 (д, 2H), 6,72 (дд, 1H), 6,43 (дд, 1H), 6,24 (д, 1H), 5,26 (т, 1H), 3,68-3,58 (м, 4H), 3,56 (д, 2H), 3,10 (ушир. с, 4H), 3,05 (м, 2H), 2,77 (ушир. с, 2H), 2,27-2,15 (м, 6H), 1,99 (ушир. с, 2H), 1,51 (м, 4H), 1,42 (т, 2H), 0,96 (с, 6H).

ПРИМЕР 11

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 11A

4-(((3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой (3-(аминометил)оксетан-3-ил)метанола в примере 1N примером 1M.

ПРИМЕР 11B

4-(((3-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)оксетан-3-ил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 11A в примере 10B примером 10A.

ПРИМЕР 11C

2-((1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)окси)-N-((4-(((3-(((трет-бутилдиметилсилил)окси)метил)оксетан-3-ил)метил)амино)-3-нитрофенил)сульфонил)-4-(4-((4'-хлор-5,5-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-[1,1'-бифенил]-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 11B в примере 10 примером 1N.

ПРИМЕР 11D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 11C в примере 10D примером 10C. ¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 11,65 (с, 1H), 11,40 (ушир. с, 1H), 8,90 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,53-7,47 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,13 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 5,34 (т, 1H), 4,37 (с, 4H), 3,77 (д, 2H), 3,69 (д, 2H), 3,07 (ушир. с, 4H), 2,74 (ушир. с, 2H), 2,25-2,11 (м, 6H), 1,95 (ушир. с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 12

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-гидрокси-3-метилбутил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 12A

4-((3-гидрокси-3-метилбутил)амино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой 4-амино-2-метилбутан-2-ола в примере 1N примером 1M.

ПРИМЕР 12B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-гидрокси-3-метилбутил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 12A в примере 10 примером 1N. ¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 11,67 (с, 1H), 11,37 (ушир. с, 1H), 8,95 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,54 (д, 1H), 7,52-7,48 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,06-6,98 (м, 3H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,67 (с, 1H), 3,45 (к, 2H), 3,07 (ушир. с, 4H), 2,75 (ушир. с, 2H), 2,25-2,11 (м, 6H), 1,95 (ушир. с, 2H), 1,74 (т, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,18 (с, 6H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 13

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(3-гидрокситрицикло[3.3.1.1^3,7]дек-1-ил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 13A

4-((3-гидроксиадамантан-1-ил)амино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой 3-аминоадамантан-1-ола в примере 1N примером 1M.

ПРИМЕР 13B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[3-гидрокситрицикло[3.3.1.1^3,7]дек-1-ил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 13A в примере 10 примером 1N. ¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 11,67 (с, 1H), 11,45 (ушир. с, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,57-7,47 (м, 3H), 7,41-7,32 (м, 3H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,18 (д, 1H), 4,68 (с, 1H), 3,06 (ушир. с, 4H), 2,75 (ушир. с, 2H), 2,28-2,10 (м, 8H), 1,97-1,88 (м, 8H), 1,72-1,55 (м, 4H), 1,48 (д, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 14

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1R,5S,6s)-3-оксабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 14A

трет-бутил-(1R,5S,6r)-3-оксабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат

К 2,5-дигидрофурану (100 г) и димеру ацетата родия (II) (0,95 г) в дихлорметане (250 мл) добавляли трет-бутилдиазоацетат (135 г, 15% в толуоле) в течение 4 часов и перемешивали реакционную смесь в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле с 1-15% этилацетата/гексанов с раздельным получением продукта и его диастереомера в отношении 2:1.

ПРИМЕР 14B

(1R,5S,6r)-3-оксабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота

Пример 14A (4 г) перемешивали в дихлорметане (20 мл) и TFA (20 мл) в течение 2 часов и концентрировали. Неочищенное вещество растворяли в дихлорметане (200 мл) и насыщенном Na₂CO₃ растворе (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут и отделяли органический слой, и сушили над Na₂SO₄. После фильтрования смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 14C

(1R,5S,6r)-3-оксабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксамид

К примеру 14B (4 г) в дихлорметане (40 мл) добавляли оксалилхлорид (2,05 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов и концентрировали. Неочищенное вещество растворяли в дихлорметане (30 мл), добавляли насыщенный раствор NH₄OH (3 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 30 минут. Добавляли дихлорметан (30 мл) и насыщенный раствор Na₂CO₃ (20 мл), и органический слой отделяли и сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 14D

3-нитро-4-{[(1R,5S,6s)-3-оксабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амино}бензолсульфонамид

К примеру 14C (160 мг) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли комплекс боран-тетрагидрофуран (2,5 мл, 1M в тетрагидрофуране) и перемешивали реакционную смесь в течение 24 часов при 50°C. Реакционную смесь гасили медленным добавлением 1M водной HCl, разбавляли дихлорметаном (20 мл) и добавляли незначительно концентрированный раствор NaOH для подщелачивания раствора. К этой смеси добавляли 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (277 мг) и триэтиламин (2 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле с 10-100% этилацетата/гексанов с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 14E

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1R,5S,6s)-3-оксабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 14D в примере 10 примером 1N. ¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,68 (с, 1H), 11,40 (ушир. с, 1H), 8,60 (м, 1H), 8,58 (с, 1H), 8,05 (с, 1H), 7,83 (д, 1H), 7,51 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,09 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,69 (д, 1H), 6,39 (д, 1H), 6,20 (с, 1H), 3,74 (д, 2H), 3,54 (м, 2H), 3,31 (м, 3H), 3,07 (м, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,20 (с, 4H), 2,14 (м, 2H), 1,95 (с, 2H), 1,71 (м, 2H), 1,38 (м, 2H), 1,05 (м, 1H), 0,92 (м, 6H).

ПРИМЕР 15

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3-гидроксиоксетан-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 15A

4-(((3-гидроксиоксетан-3-ил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой 3-(аминометил)оксетан-3-олав примере 1N примером 1M.

ПРИМЕР 15B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3-гидроксиоксетан-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 15A в примере 10 примером 1N. ¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 11,66 (с, 1H), 11,38 (ушир. с, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,54 (т, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,54-7,48 (м, 3H), 7,34 (дт, 2H), 7,19 (д, 1H), 7,04 (дт, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,35 (с, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,47 (дд, 4H), 3,72 (д, 2H), 3,07 (ушир. с, 4H), 2,75 (ушир. с, 2H), 2,25-2,10 (м, 6H), 1,95 (ушир. с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 16

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(морфолин-4-иламино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 16A

4-(морфолиноамино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой морфолин-4-амина в примере 1N примером 1M.

ПРИМЕР 16B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-(морфолин-4-иламино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 16A в примере 10 примером 1N. ¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 11,67 (с, 1H), 11,43 (ушир. с, 1H), 9,26 (с, 1H), 8,54 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,54-7,47 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,90-3,52 (м, 4H), 3,07 (ушир. с, 4H), 2,85 (ушир. с, 4H), 2,75 (ушир. с, 2H), 2,26-2,11 (м, 6H), 1,95 (ушир. с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 17

метил-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксилат

ПРИМЕР 17A

метил-4-(((2-нитро-4-сульфамоилфенил)амино)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали заменой метил-4-(аминометил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксилата в примере 1N примером 1M.

ПРИМЕР 17B

метил-4-{[(4-{[4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензоил]сульфамоил}-2-нитрофенил)амино]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 17A в примере 10 примером 1N. ¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 11,67 (с, 1H), 11,41 (ушир. с, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,54 (т, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,84 (дд, 1H), 7,53-7,46 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,13 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,79 (дт, 2H), 3,62 (с, 3H), 3,59 (д, 2H), 3,33 (м, 2H), 3,07 (ушир. с, 4H), 2,75 (ушир. с, 2H), 2,25-2,11 (м, 6H), 2,02 (д, 2H), 1,95 (ушир. с, 2H), 1,62 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 18

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)гидразинил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 18A

4-гидразинил-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой моногидрата гидразина в примере 1N примером 1M.

ПРИМЕР 18B

3-нитро-4-(2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)гидразинил)бензолсульфонамид

Пример 18A (250 мг) растворяли в дихлорметане (10 мл) и 1-метилпирролидиноне (5 мл), затем добавляли дигидро-2H-пиран-4(3H)-он (119 мг) и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 20 минут. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (479 мг) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, промывали водой два раза, промывали насыщенным солевым раствором и сушили на безводном сульфате натрия. После фильтрования и концентрирования неочищенное вещество перекристаллизовывали из этилацетата. Твердое вещество промывали простым диэтиловым эфиром и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 18C

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[2-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)гидразинил]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 18B в примере 10 примером 1N. ¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 11,65 (с, 1H), 10,81 (с, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,02 (д, 1H), 7,90 (дд, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,51-7,47 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,03 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,37 (дд, 1H), 6,21 (д, 1H), 3,79 (м, 4H), 3,27 (ддд, 2H), 3,08 (ушир. с, 4H), 2,77 (ушир. с, 2H), 2,55 (дт, 4H), 2,25-2,11 (м, 6H), 1,95 (ушир. с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 19

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(4R)-оксепан-4-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 19A

оксепан-4-он

К перемешиваемому раствору дигидро-2H-пиран-4(3H)-она (8,5 г) и диэтилового эфирата трифторид бора (15 мл) в дихлорметане (400 мл) при -25°C медленно добавляли (триметилсилил)диазометан (60 мл, 120 ммоль, 2,0 M в гексанах) посредством шприца. Реакционную смесь перемешивали при -25°C в течение 2,5 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали дихлорметаном (300 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным NH₄Cl: насыщенным водным NH₄OH 10:1, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме. Получаемый неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 19B

оксепанe-4-карбонитрил

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 19A в примере 4A 1-оксаспиро[4,5]декан-8-оном.

ПРИМЕР 19C

оксепан-4-илметанамин

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 19B в примере 4B примером 4A.

ПРИМЕР 19D

(R)-3-нитро-4-(оксепан-4-илметиламино)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 19C в примере 1N примером 1M. Энантиомеры разделяли с использованием модифицированной системы Berger Instruments PrepSFC™. Работающую в ручном режиме версию системы Berger объединяли с автоматической пипеткой Gilson 232 для впрыска образца и пипеточным дозатором Cavro MiniPrep™, выполненный с возможностью сбора фракций при атмосферном давлении (Olson J., Pan J., Hochlowski J., Searle P., Blanchard D., JALA, 2002, 7, 69-74). Специально сконструированные лотки для сбора обеспечивали возможность сбора в 18×150 мм пробирки, и система промывания метанолом обеспечивала промывание лотков между фракциями для максимального увеличения выхода и устранения перекрестного загрязнения фракций. Систему контролировали с использованием программного обеспечения SFC ProNTo™ (версия 1.5.305.15) и разработанного AbbVie приложение Visual Basic для автоматической пипетки и для контроля устройства для сбора фракций. Давление на выходе составляло 100 бар, температура печи при 35°C, и скорость потока подвижной фазы при 40 мл/минуту. Используемая колонка представляла собой Chiralpak IA, 21×250 мм, 5 микрон. Подвижная фаза представляла собой 35% CH₃OH (содержащий 0,3% диэтиламина)/65% сверхкритический CO₂. Образцы впрыскивали в виде растворов в 1,9 мл CH₃OH:DMSO 1:1. Систему препаративной SFC контролировали с использованием программного обеспечения SFC ProNTo™ (версия 1.5.305,15) и специально разработанного программного обеспечения для автоматической пипетки и контроля устройства для сбора фракций. Фракции собирали в зависимости от порога различимости УФ-сигнала и использовали масс-спектрометрию Thermo MSQ в режиме реального времени для подтверждения молекулярной массы с использованием ионизации ESI в режиме определения положительных ионов. Масс-спектры получали с использованием программного обеспечения Navigator 4.0 и разработанного AbbVie интерфейса Visual Basic для передачи команд контролирующему SFC программному обеспечению.

ПРИМЕР 19E

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(4R)-оксепан-4-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 19D в примере 10 примером 1N. ¹H ЯМР (300 МГц диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 11,67 (с, 1H), 8,49-8,67 (м, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,45-7,58 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 6,97-7,14 (м, 3H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,44-3,76 (м, 4H), 3,00-3,13 (м, 4H), 2,74 (с, 2H), 2,07-2,27 (м, 6H), 1,83-2,00 (м, 3H), 1,68-1,85 (м, 3H), 1,54-1,65 (м, 1H), 1,27-1,47 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 20

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(4S)-оксепан-4-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 20A

(S)-3-нитро-4-((оксепан-4-илметил)амино)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано в примере 19D.

ПРИМЕР 20B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(4S)-оксепан-4-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 20A в примере 10 примером 1N. ¹H ЯМР (300 МГц диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 11,67 (с, 1H), 8,49-8,67 (м, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,45-7,58 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 6,97-7,14 (м, 3H), 6,67 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,44-3,76 (м, 4H), 3,00-3,13 (м, 4H), 2,74 (с, 2H), 2,07-2,27 (м, 6H), 1,83-2,00 (м, 3H), 1,68-1,85 (м, 3H), 1,54-1,65 (м, 1H), 1,27-1,47 (м, 4H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 21

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 21A

4-(((4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамид

К трифторметилуксусной кислоте (30 мл) добавляли триацетоксиборогидрид натрия (3513 мг). Добавляли 4-амино-3-нитробензолсульфонамид (800 мг) и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 10 минут. Капельно добавляли 4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-карбальдегид (991 мг), растворенный в дихлорметане (10 мл). После добавления смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь переливали в ледяной насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором и сушили на безводном сульфате натрия. После фильтрования и концентрирования неочищенное вещество очищали перекристаллизацией из этилацетата.

ПРИМЕР 21B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 21A в примере 10 примером 1N. ¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 11,67 (с, 1H), 11,38 (ушир. с, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,48 (т, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,54-7,46 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,22 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,72-3,63 (м, 2H), 3,52 (м, 2H), 3,30 (м, 2H), 3,07 (ушир. с, 4H), 2,75 (ушир. с, 2H), 2,25-2,10 (м, 6H), 1,95 (ушир. с, 2H), 1,53 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,31 (д, 2H), 1,06 (с, 3H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 22

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-тиопиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 22A

3-нитро-4-(((тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метил)амино)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой (тетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метанамингидрохлорида в примере 1N примером 1M.

ПРИМЕР 22B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-тиопиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 22A в примере 10 примером 1N. ¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 11,68 (с, 1H), 11,37 (ушир. с, 1H), 8,59 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,55-7,47 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,08 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,28 (т, 2H), 3,07 (ушир. с, 4H), 2,75 (ушир. с, 2H), 2,58 (м, 4H), 2,25-2,11 (м, 6H), 2,02 (дд, 2H), 1,95 (ушир. с, 2H), 1,70 (м, 1H), 1,38 (т, 2H), 1,36-1,28 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 23

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(оксетан-3-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 23A

3-нитро-4-((оксетан-3-илметил)амино)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой оксетан-3-илметанамина в примере 1N примером 1M.

ПРИМЕР 23B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(оксетан-3-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 23A в примере 10 примером 1N. ¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 11,67 (с, 1H), 11,39 (ушир. с, 1H), 8,66 (т, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,54-7,46 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,09 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,66 (дд, 2H), 4,36 (т, 2H), 4,01 (ушир. с, 1H), 3,71 (т, 2H), 3,07 (ушир. с, 4H), 2,75 (ушир. с, 2H), 2,26-2,10 (м, 6H), 1,95 (ушир. с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 24

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2R,5R)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 24A

(R)-((2-(аллилокси)пропокси)метил)бензол

(R)-1-(бензилокси)пропан-2-ол (5 г) и аллилбромид (3,5 мл) растворяли в тетрагидрофуране (45 мл). Смесь охлаждали до 5°C и добавляли 95% NaH (1,1 г) в четырех частях в течение 10 минут. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали под сушильной трубкой в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали простым эфиром. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и объединенные водные слои экстрагировали простым эфиром. Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄. Фильтрованием и концентрированием фильтрата получали указанное в заголовке соединение, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.

ПРИМЕР 24B

2-(((R)-1-(бензилокси)пропан-2-илокси)метил)оксиран

Пример 24A (6,2 г) растворяли в дихлорметане (200 мл), охлаждали до 0°C, добавляли мета-хлорпероксибензойную кислоту (13,5 г). Реакционную смесь перемешивали на холоду в течение 1 часа, затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли водный Na₂SO₃ (10%, 100 мл), смесь перемешивали в течение 5 минут и разделяли слои. Органический слой промывали насыщенным NaHCO₃ (2×150 мл) и насыщенным солевым раствором. После сушки над Na₂SO₄, фильтрования и концентрирования неочищенное вещество растворяли в диэтилэфире, затем промывали 10% Na₂S₂O₃, 3 раза насыщенным NaHCO₃ и насыщенным солевым раствором. После сушки над Na₂SO₄, фильтрованием и концентрированием получали неочищенное масло. Неочищенное вещество подвергали хроматографии на силикагеле с гептанами/этилацетатом 85/15с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 24C

(S)-2-(((R)-1-(бензилокси)пропан-2-илокси)метил)оксиран

Комплекс R,R-(сален)Co(II) (56 мг) добавляли к очищенному примеру 24B (4,0 г), затем добавляли тетрагидрофуран (180 мкл) с последующим добавлением уксусной кислоты (20,7 мкл). Смесь охлаждали до 0°C, добавляли воду (180 мкл) и оставляли реакционную смесь доходить до комнатной температуры в течение ночи в открытой 25 мл колбе. Затем реакционную смесь непосредственно подвергали хроматографии на силикагеле с гептанами/этилацетатом 85/15 с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 24D

(R)-2-((S)-оксиран-2-илметокси)пропан-1-ол

Пример 24C (2,3 г) растворяли в этилацетате (65 мл), добавляли Pd(OH)₂ на углероде (20% Pd сухой массы/всего 50% воды, 100 мг) и перемешивали реакционную смесь под баллоном с водородом в течение 2 часов. После фильтрования через диатомовую землю и концентрирования не прошедшую полностью реакцию проводили повторно на этот раз с использованием тетрагидрофурана вместо этилацетата. Неочищенное вещество подвергали хроматографии на силикагеле с гептанами/этилацетатом 35/65 с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 24E

((2R,5R)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил)метанол

Пример 24D (800 мг) растворяли в дихлорметане (45 мл), добавляли (1S)-(+)-камфарсульфоновую кислоту (415 мг) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли насыщенный NaHCO₃, разделяли слои и экстрагировали водный слой дихлорметаном (3×50 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄. После фильтрования и концентрирования неочищенное вещество подвергали хроматографии на силикагеле с гептанами/этилацетатом 35/65 с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 24F

((2S,5R)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил)метилметансульфонат

Пример 24E (400 мг) и триэтиламин (0,58 мл) растворяли в дихлорметане (12 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°C и капельно добавляли метансульфонилхлорид (0,28 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли насыщенный NaHCO₃ (10 мл) и экстрагировали водный слой дихлорметаном (3×7 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄. Фильтрованием и концентрированием фильтрата получали указанное в заголовке соединение, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.

ПРИМЕР 24G

(2R,5R)-2-(азидометил)-5-метил-1,4-диоксан

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 24F в примере 1L примером 1K.

ПРИМЕР 24H

((2R,5R)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил)метанамин

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 24G в примере 9C примером 9B.

ПРИМЕР 24I

4-(((2R,5R)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 24H в примере 1N примером 1M.

ПРИМЕР 24J

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2R,5R)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 24I в примере 10 примером 1N. ¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 11,65 (с, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,55 (т, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,10 (д, 1H), 7,02 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,86, 3,78, 3,70, 3,67 (все м, 5H), 3,54, 3,49 (оба м, 3H), 3,08 (ушир. м, 4H), 2,76 (ушир. с, 2H), 2,20 (ушир. м, 4H), 2,13 (ушир. м, 2H), 1,94 (ушир. м, 2H), 1,37 (т, 2H), 1,09 (д, 3H), 0,92 (с, 6 H).

ПРИМЕР 25

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(6-гидрокси-1,4-диоксепан-6-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 25A

1,4-диоксепан-6-он

К охлажденному (0°C) раствору этан-1,2-диола (12,9 г) и этил-2-диазоацетата (47,5 г) в дихлорметане (400 мл) капельно добавляли BF₃Et₂O (0,3 мл). При добавлении наблюдали выделение газа. Температуре давали доходить до комнатной температуры и перемешивали смесь в течение 24 часов. Затем смесь концентрировали в вакууме и непосредственно использовали остаток в следующей реакции без дополнительной очистки. К раствору диэтил-2,2'-(этан-1,2-диилбис(окси))диацетата (52,75 г) в DMF добавляли трет-бутоксилитий (36 г). Смесь перемешивали при 90°C в течение ночи. Смесь переливали в 10% водную HCl (200 мл) и экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывали три раза водой и насыщенным солевым раствором и сушили над Na₂SO₄. Фильтрованием и концентрированием получали неочищенный продукт, который использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. Смесь этил-6-оксо-1,4-диоксепан-5-карбоксилата (16,2 г) в 10% водной HCl (100 мл) перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов. Смесь охлаждали и экстрагировали три раза простым этиловым эфиром. Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na₂SO₄. После фильтрования концентрированием получали указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 25B

6-(нитрометил)-1,4-диоксепан-6-ол

К раствору этоксида натрия (14 г, 21% масс.) в этаноле (20 мл) добавляли раствор примера 25A (3,2 г) и нитрометан (3,75 г). Реакционну смесь перемешивали в течение 4 часов. Реакционную смесь переливали в водном NH₄Cl (200 мл). Водный слой экстрагировали три раза этилацетатом. Органические слои комбинировали и сушили с использованием MgSO₄. После фильтрования и концентрирования неочищенное вещество очищали с использованием системы Analogix с 600 г колонкой, элюируя 0-40% этилацетата в гексанах с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 25C

6-(аминометил)-1,4-диоксепан-6-ол

К раствору примера 25B (1,2 г) в этаноле (60 мл) добавляли Pd/C (10%, 120 мг). Смесь перемешивали под баллоном водорода в течение ночи. Смесь фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который непосредственно использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

ПРИМЕР 25D

4-(((6-гидрокси-1,4-диоксепан-6-ил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 25C в примере 1N примером 1M.

ПРИМЕР 25E

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(6-гидрокси-1,4-диоксепан-6-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 25D в примере 10 примером 1N. ¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 11,67 (с, 1H), 8,64 (т, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,45-7,57 (м, 3H), 7,33 (т, 2H), 7,11 (д, 1H), 6,97-7,07 (м, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 5,46-5,58 (м, 1H), 3,58-3,83 (м, 9 H), 3,34-3,46 (м, 3H), 2,99-3,16 (м, 5H), 2,67-2,83 (м, 2H), 2,08-2,31 (м, 7H), 1,86-1,98 (м, 2H), 1,32-1,44 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 26

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4,4-дифтор-1-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 26A

4-(((4,4-дифтор-1-гидроксициклогексил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой 1-(аминометил)-4,4-дифторциклогексанола в примере 1N примером 1M.

ПРИМЕР 26B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4,4-дифтор-1-гидроксициклогексил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 26A в примере 10 примером 1N. ¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 11,73 (с, 1H), 11,40 (ушир. с, 1H), 8,73 (т, 1H), 8,63 (д, 1H), 8,11 (д, 1H), 7,87 (дд, 1H), 7,62-7,53 (м, 3H), 7,40 (д, 2H), 7,25 (д, 1H), 7,10 (д, 2H), 6,74 (дд, 1H), 6,45 (дд, 1H), 6,25 (д, 1H), 5,12 (с, 1H), 3,49-3,42 (м, 2H), 3,13 (ушир. с, 4H), 2,81 (ушир. с, 2H), 2,30-2,18 (м, 6H), 2,15-1,90 (м, 6H), 1,81 (д, 2H), 1,66 (ддд, 2H), 1,44 (т, 2H), 0,98 (с, 6H).

ПРИМЕР 27

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 27A

4-(((4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой (4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамина в примере 1N примером 1M.

ПРИМЕР 27B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-метокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 27A в примере 10 примером 1N. ¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 11,69 (с, 1H), 11,36 (ушир. с, 1H), 8,58 (д, 1H), 8,42 (т, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,87 (дд, 1H), 7,56-7,48 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,12 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (д, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,68-3,62 (м, 2H), 3,56 (ддд, 2H), 3,47 (д, 2H), 3,17 (с, 3H), 3,07 (ушир. с, 4H), 2,76 (ушир. с, 2H), 2,20 (ушир. с, 4H), 2,14 (т, 2H), 1,95 (ушир. с, 2H), 1,75 (д, 2H), 1,60 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 28

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3,3-дифторциклобутил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 28A

4-(((3,3-дифторциклобутил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой (3,3-дифторциклобутил)метанамингидрохлорида в примере 1N примером 1M.

ПРИМЕР 28B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3,3-дифторциклобутил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 28A в примере 10 примером 1N. ¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 11,67 (с, 1H), 11,41 (ушир. с, 1H), 8,62 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,54-7,46 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,11 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (д, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,53 (т, 2H), 3,07 (ушир. с, 4H), 2,74 (ушир. с, 2H), 2,70-2,59 (м, 2H), 2,46-2,35 (м, 2H), 2,25-2,10 (м, 7H), 1,95 (ушир. с, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 29

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[({1-[(трифторметил)сульфонил]пиперидин-4-ил}метил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 29A

3-нитро-4-(((1-((трифторметил)сульфонил)пиперидин-4-ил)метил)амино)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой (1-((трифторметил)сульфонил)пиперидин-4-ил)метанамина в примере 1N примером 1M.

ПРИМЕР 29B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[({1-[(трифторметил)сульфонил]пиперидин-4-ил}метил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 29A в примере 10 примером 1N. ¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 11,67 (с, 1H), 11,39 (ушир. с, 1H), 8,63 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,54-7,48 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,13 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (д, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,82 (д, 2H), 3,36 (т, 2H), 3,17 (т, 2H), 3,07 (ушир. с, 4H), 2,75 (ушир. с, 2H), 2,25-2,11 (м, 6H), 1,95 (ушир. с, 2H), 1,86 (м, 3H), 1,38 (т, 2H), 1,27 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 30

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 30A

4-(((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой (1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метанамина в примере 1N примером 1M.

ПРИМЕР 30B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 30A в примере 10 примером 1N. ¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 11,67 (с, 1H), 11,40 (ушир. с, 1H), 8,62 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,54-7,48 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,12 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (д, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,56 (д, 2H), 3,34 (т, 2H), 3,07 (ушир. с, 4H), 2,83 (с, 3H), 2,75 (ушир. с, 2H), 2,67 (ддд, 2H), 2,25-2,10 (м, 6H), 1,95 (ушир. с, 2H), 1,81 (м, 3H), 1,38 (т, 2H), 1,27 (м, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 31

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2R,4r,6S)-2,6-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 31A

(2R,6S)-2,6-диметилтетрагидро-4H-пиран-4-он

2,6-диметил-4H-пиран-4-он (14 г) и тетрагидрофуран (140 мл) добавляли к 10% сухому Pd/C (2,8 г) в 250 мл сосуд из нержавеющей стали под давлением и перемешивали смесь в течение 2 часов при 50 фунта/дюйм². Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле с 5-50% этилацетата/гексанов с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 31B

рац-(2R,6S)-2,6-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрил

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 31A в примере 4A 1-оксаспиро[4,5]декан-8-оном

ПРИМЕР 31C

4-({[(2R,4r,6S)-2,6-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитробензолсульфонамид

К примеру 31B (2 г) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли LiAlH₄ (14,4 мл, 1M в тетрагидрофуране) и перемешивали смесь в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного раствора виннокислого калия-натрия (5 мл) и перемешивали смесь в течение 30 минут. Раствор переливали от солей и концентрировали. Неочищенное вещество растворяли в тетрагидрофуране (50 мл) и добавляли триэтиламин (2,0 мл) и 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (3,16 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл), дважды промывали раствором NaH₂PO₄ и насыщенным солевым раствором и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле с 10-50% этилацетата/гексанов с раздельным получением указанное в заголовке соединение и его диастереомера.

ПРИМЕР 31D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2R,4r,6S)-2,6-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 31C в примере 10 примером 1N. ¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,69 (с, 1H), 11,40 (ушир. с, 1H), 8,60 (м, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,51 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,09 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (д, 1H), 6,40 (д, 1H), 6,19 (с, 1H), 3,39 (м, 2H), 3,28 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,75 (с, 2H), 2,19 (с, 4H), 2,14 (м, 2H), 1,95 (с, 2H), 1,65 (м, 2H), 1,38 (м, 2H), 1,09 (с, 6H), 0,92 (м, 6H), 0,84 (м, 4H).

ПРИМЕР 32

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(1-оксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Пример 22B (450 мг) растворяли в дихлорметане (8 мл) и добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (76%, 88 мг). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение трех суток. Неочищенное вещество очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле с использованием 10-20% метанола в дихлорметане. ¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 11,67 (с, 1H), 11,41 (ушир. с, 1H), 8,68-8,56 (м, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,78 (д, 1H), 7,52-7,47 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,09 (м, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,67 (д, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,25 (м, 2H), 3,06 (ушир. с, 4H), 2,86 (д, 2H), 2,73 (ушир. с, 2H), 2,66-2,53 (м, 2H), 2,25-2,00 (м, 6H), 1,95 (ушир. с, 2H), 1,87 (м, 3H), 1,69 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 33

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(4S)-2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 33A

(S)-4-(((2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой рацемического (2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамингидрохлорида в примере 1N примером 1M и проведением очистки хиральных соединений, как описано в пример 19D.

ПРИМЕР 33B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(4S)-2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 33A в примере 10 примером 1N. ¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 11,67 (с, 1H), 11,41 (ушир. с, 1H), 8,60-8,52 (м, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,53-7,47 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,10 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (д, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,59 (ддд, 1H), 3,52 (ддд, 1H), 3,25 (т, 2H), 3,07 (ушир. с, 4H), 2,74 (ушир. с, 2H), 2,28-2,00 (м, 8H), 1,95 (ушир. с, 2H), 1,58 (дд, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,25 (м, 1H), 1,12 (с, 6H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 34

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(4R)-2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 34A

(R)-4-(((2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали так же, как описано в пример 33A.

ПРИМЕР 34B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(4R)-2,2-диметилтетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 34A в примере 10 примером 1N. ¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 11,67 (с, 1H), 11,40 (ушир. с, 1H), 8,60-8,52 (м, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,53-7,47 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,10 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (д, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,59 (ддд, 1H), 3,52 (ддд, 1H), 3,25 (т, 2H), 3,07 (ушир. с, 4H), 2,74 (ушир. с, 2H), 2,28-2,00 (м, 8H), 1,95 (ушир. с, 2H), 1,58 (дд, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,25 (м, 1H), 1,12 (с, 6H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 35

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S,6R)-6-метил-1,4-диоксан-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 35A

(R)-1-(трет-бутилдифенилсилилокси)пропан-2-ол

(R)-пропан-1,2-диол (5 г) и имидазол (4,5 г) растворяли в дихлорметане (200 мл). Смесь охлаждали до 0°C и капельно добавляли раствор трет-бутилхлордифенилсилана (18,1 г) в дихлорметане (50 мл). Реакционную смесь поддерживали при 0°C под сушильной трубкой в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю и концентрировали. Неочищенное вещество подвергали хроматографии на силикагеле с гептанами/этилацетатом 9/1 с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 35B

(R)-(2-(бензилокси)пропокси)(трет-бутил)дифенилсилан

Пример 35A (16,8 г), бензилбромид (9,5 мл), N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (15,0 мл) и йодид натрия (0,82 г) нагревали при 150°C под N₂ в течение 3 суток. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом и 1M KHSO₄. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na₂SO₄. После фильтрования и концентрирования неочищенное вещество подвергали хроматографии на силикагеле с гептанами/этилацетатом 98,5/1,5 с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 35C

(R)-2-(бензилокси)пропан-1-ол

Пример 35B (5,6 г) растворяли в тетрагидрофуране (50 мл), добавляли фторид тетрабутиламмония (15 мл, 1,0M в тетрагидрофуране/H₂O 95/5) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и неочищенное вещество подвергали хроматографии на силикагеле с гептанами/этилацетатом 3/1 с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 35D

(R)-((1-(аллилокси)пропан-2-илокси)метил)бензол

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 35C в примере 24A (R)-1-(бензилокси)пропан-2-олом.

ПРИМЕР 35E

2-(((R)-2-(бензилокси)пропокси)метил)оксиран

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 35D в примере 24B примером 24A.

ПРИМЕР 35F

(R)-2-(((R)-2-(бензилокси)пропокси)метил)оксиран

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 35E примером 24B и комплекса S,S-(сален)Co(II) (№ CAS 188264-84-8) комплексом R,R-(сален)Co(II) в примере 24C.

ПРИМЕР 35G

(R)-1-((R)-оксиран-2-илметокси)пропан-2-ол

Пример 35F (780 мг) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) и добавляли Pd(OH)₂ на углероде (20% Pd сухой масс./всего 50% воды, 80 мг). Реакционную смесь перемешивали под баллоном водорода в течение 3 часов. Фильтрованием через диатомовую землю и концентрированием получали указанное в заголовке соединение, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.

ПРИМЕР 35H

((2S,6R)-6-метил-1,4-диоксан-2-ил)метанол

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 35G в примере 24E примером 24D.

ПРИМЕР 35I

((2R,6R)-6-метил-1,4-диоксан-2-ил)метилметансульфонат

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 35H в примере 24F примером 24E.

ПРИМЕР 35J

(2S,6R)-2-(азидометил)-6-метил-1,4-диоксан

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 35I в примере 1L примером 1K.

ПРИМЕР 35K

((2S,6R)-6-метил-1,4-диоксан-2-ил)метанамин

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 35J в примере 9C примером 9B.

ПРИМЕР 35L

4-(((2S,6R)-6-метил-1,4-диоксан-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 35J в примере 1N примером 1M.

ПРИМЕР 35M

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S,6R)-6-метил-1,4-диоксан-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 35L в примере 10 примером 1N. ¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 11,66 (с, 1H), 11,35 (оч. ушир. с, 1H), 8,59 (т, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,08 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,86 (м, 1H), 3,79 (дд, 1H), 3,70 (м, 2H), 3,48 (м, 1H), 3,35 (м, 2H), 3,21 (т, 1H), 3,06 (ушир. м, 5H), 2,76 (ушир. с, 2H), 2,20 (ушир. м, 4H), 2,14 (ушир. м, 2H), 1,95 (ушир. м, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,01 (д, 3H), 0,92 (с, 6 H).

ПРИМЕР 36

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-тетрагидрофуран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 36A

(S)-(тетрагидрофуран-3-ил)метанол

(R)-тетрагидрофуран-3-карбоновую кислоту (0,50 г) в тетрагидрофуране (7,5 мл) охлаждали до 0°C и капельно добавляли комплекс боран-тетрагидрофурана (14 мл 1,0M в тетрагидрофуране), поддерживая температуру <6°C. Реакционную смесь оставляли при перемешивании при комнатной температуре под азотом в течение 45 минут. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и осторожно добавляли 5н. NaOH (2,3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение нескольких минут и добавляли воду и диэтилэфир. Отделившийся органический слой промывали насыщенным солевым раствором и объединенные водные слои экстрагировали диэтилэфиром. Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество подвергали хроматографии на силикагеле с гептанами/этилацетатом 3/7 с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 36B

(R)-(тетрагидрофуран-3-ил)метилметансульфонат

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 36A в примере 24F примером 24E.

ПРИМЕР 36C

(S)-3-(азидометил)тетрагидрофуран

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 36B в примере 1L примером 1K.

ПРИМЕР 36D

(S)-(тетрагидрофуран-3-ил)метанамин

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 36C в примере 9C примером 9B.

ПРИМЕР 36E

(S)-3-нитро-4-((тетрагидрофуран-3-ил)метиламино)бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 36D в примере 1N примером 1M.

ПРИМЕР 36F

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(3S)-тетрагидрофуран-3-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 36E в примере 10 примером 1N. ¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 11,68 (с, 1H), 11,33 (оч. ушир. с, 1H), 8,62 (т, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,09 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,80 (м, 1H), 3,71 (дд, 1H), 3,63 (дд, 1H), 3,52 (м, 2H), 3,08 (ушир. м, 4H), 2,76 (ушир. с, 2H), 2,58 (м, 1H), 2,20 (ушир. м, 4H), 2,00 (м, 1H), 2,14 (ушир. м, 2H), 1,65 (м, 1H), 1,95 (ушир. м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 37

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-6,6-диметил-1,4-диоксан-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 37A

метил-2-(аллилокси)ацетат

К суспензии NaH (7,7 г, 95%) в DMF (280 мл) при 0°C капельно добавляли метилгликолят (25 г) в течение 10-15 минут. Затем капельно добавляли метилгликолят (25 г) в течение 10-15 минут. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, перемешивали в течение 1 часа и охлаждали до 0°C. Капельно добавляли аллилбромид (36,7 г) в течение 10-15 минут и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь переливали в насыщенный водный раствор NH₄Cl (700 мл) и экстрагировали этилацетатом (3×350 мл). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na₂SO₄. После фильтрования и концентрирования неочищенный продукт разбавляли с использованием колонки Вигро и вакуума=3,4 мм рт.ст. с получением указанного в заголовке соединение в виде смеси с DMF. Его растворяли в простом эфире (10 мл), промывали водой (2×10 мл) и насыщенным солевым раствором, затем сушили над MgSO₄. Фильтрованием и концентрированием получали указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 37B

1-(аллилокси)-2-метилпропан-2-ол

Пример 37A (12 г) растворяли в тетрагидрофуране (200 мл) и охлаждали до 0°C. Капельно добавляли CH₃MgCl (100 мл, 3,0 M в тетрагидрофуране). Реакционную смесь перемешивали на холоду под N₂ в течение 3,5 часов. Медленно добавляли насыщенный NH₄Cl (60 мл) с последующим добавлением воды и диэтилэфира. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором и сушили над Na₂SO₄. Фильтрованием и концентрированием фильтрата получали указанное в заголовке соединение, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.

ПРИМЕР 37C

((1-(аллилокси)-2-метилпропан-2-илокси)метил)бензол

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 37B в примере 35B примером 35A.

ПРИМЕР 37D

2-((2-(бензилокси)-2-метилпропокси)метил)оксиран

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 37C в примере 24B примером 24A.

ПРИМЕР 37E

(R)-2-((2-(бензилокси)-2-метилпропокси)метил)оксиран

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 37D примером 24B и комплекса S,S-(сален)Co(II) (№ CAS 188264-84-8) комплексом R,R-(сален)Co(II) в примере 24C.

ПРИМЕР 37F

(R)-2-метил-1-(оксиран-2-илметокси)пропан-2-ол

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 37E в примере 35G примером 35F.

ПРИМЕР 37G

(S)-(6,6-диметил-1,4-диоксан-2-ил)метанол

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 37F в примере 24E примером 24D.

ПРИМЕР 37H

(R)-(6,6-диметил-1,4-диоксан-2-ил)метилметансульфонат

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 37G в примере 24F примером 24E.

ПРИМЕР 37I

(S)-6-(азидометил)-2,2-диметил-1,4-диоксан

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 37H в примере 1L примером 1K.

ПРИМЕР 37J

(S)-(6,6-диметил-1,4-диоксан-2-ил)метанамин

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 37I в примере 9C примером 9B.

ПРИМЕР 37K

(S)-4-((6,6-диметил-1,4-диоксан-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 37J в примере 1N примером 1M.

ПРИМЕР 37L

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S)-6,6-диметил-1,4-диоксан-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 37K в примере 10 примером 1N. ¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 11,66 (с, 1H), 11,33 (оч. ушир. с, 1H), 8,57 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,06 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,69 (дд, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,06 (м, 1H), 3,81 (дд, 1H), 3,49 (д, 1H), 3,43 (м, 1H), 3,29 (м, 1H), 3,18 (м, 2H), 3,08 (ушир. м, 4H), 2,76 (ушир. с, 2H), 2,20 (ушир. м, 4H), 2,14 (ушир. м, 2H), 1,95 (ушир. м, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,27 (с, 3H), 1,08 (с, 3H), 0,92 (с, 6 H).

ПРИМЕР 38

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3-метилоксетан-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 38A

4-(((3-метилоксетан-3-ил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой (3-метилоксетан-3-ил)метанамина в примере 1N примером 1M.

ПРИМЕР 38B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3-метилоксетан-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 38A в примере 10 примером 1N. ¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 11,66 (с, 1H), 11,41 (ушир. с, 1H), 8,67 (т, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,52-7,47 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,17 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (д, 1H), 6,38 (дд, 1H), 6,20 (д, 1H), 4,45 (д, 2H), 4,31 (д, 2H), 3,57 (ддд, 2H), 3,07 (ушир. с, 4H), 2,75 (ушир. с, 2H), 2,25-2,11 (м, 6H), 1,95 (ушир. с, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,32 (с, 3H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 39

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(6-фтор-1,4-диоксепан-6-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 39A

6-((дибензиламино)метил)-1,4-диоксепан-6-ол

К раствору примера 25C (1,8 г) в дихлорметане (30 мл) добавляли бензальдегид (3,82 г) и уксусную кислоту (0,5 мл) с последующим добавлением цианоборогидрида натрия на смоле (2,4 ммоль/г, 4,5 г). Смесь перемешивали в течение ночи. Затем смесь фильтровали и концентрировали фильтрат в вакууме. Остаток нагружали на колонку с силикагелем и элюировали 30% этилацетатом в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 39B

N,N-дибензил-1-(6-фтор-1,4-диоксепан-6-ил)метанамин

К раствору примера 39A (256 мг) в дихлорметане (33 мл) добавляли трифторид бис(2-метоксиэтил)аминосеры (2 мл, 1M раствор в тетрагидрофуране). Смесь перемешивали в течение ночи. Затем смесь переливали в ледяную воду и экстрагировали три раза дихлорметаном (50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водным NaHCO₃, водой и насыщенным солевым раствором и сушили над Na₂SO₄. После фильтрования и концентрирования неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией с использованием 20% этилацетата в гептане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 39C

(6-фтор-1,4-диоксепан-6-ил)метанамин

К раствору примера 39B (200 мг) в метаноле (20 мл) добавляли Ni Ренея (30 мг). Смесь перемешивали под водородом 30 фунтов/дюйм² в течение ночи. Фильтрованием и концентрированием получали указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 39D

4-(((6-фтор-1,4-диоксепан-6-ил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 39C в примере 1N примером 1M.

ПРИМЕР 39E

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(6-фтор-1,4-диоксепан-6-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 39D в примере 10 примером 1N. ¹H ЯМР (300 МГц диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 11,70 (с, 1H), 11,60-11,67 (м, 1H), 9,48-9,71 (м, 1H), 8,52-8,70 (м, 2H), 8,04 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,46-7,62 (м, 3H), 7,39 (д, 2H), 7,20 (д, 1H), 7,08 (д, 2H), 6,71 (дд, 1H), 6,40 (дд, 1H), 6,25 (с, 1H), 3,49-4,03 (м, 9 H), 2,99-3,19 (м, 2H), 2,62-2,84 (м, 2H), 2,15-2,31 (м, 4H), 1,97-2,05 (м, 4H), 1,37-1,53 (м, 4H), 0,94 (с, 6H).

ПРИМЕР 40

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(6-метокси-1,4-диоксепан-6-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 40A

N,N-дибензил-1-(6-метокси-1,4-диоксепан-6-ил)метанамин

К раствору примера 39A (300 мг) в тетрагидрофуране (3 мл) и HMPA (гексаметилфосфорамиде, 3 мл) добавляли NaH (200 мг, 60% в минеральном масле). Перед добавлением CH₃I (0,6 г) смесь перемешивали в течение 30 минут. Затем смесь перемешивали при 50°C в течение ночи. Смесь переливали в водный NH₄Cl и экстрагировали три раза этилацетатом (100 мл). Объединенные органические экстракты промывали три раза водой и насыщенным солевым раствором и сушили над Na₂SO₄. После фильтрования и концентрирования выпариванием растворителя получали неочищенный продукт, который нагружали на колонку с силикагелем и элюировали 20% этилацетатом в гексане с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 40B

(6-метокси-1,4-диоксепан-6-ил)метанамин

К раствору примера 40A (200 мг) в метаноле (20 мл) добавляли Ni Ренея (50 мг). Смесь перемешивали под водородом 30 фунтов/дюйм² в течение ночи. После фильтрования выпариваем растворителя в вакууме получали указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 40C

4-(((6-метокси-1,4-диоксепан-6-ил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 40B в примере 1N примером 1M.

ПРИМЕР 40D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(6-метокси-1,4-диоксепан-6-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 40C в примере 10 примером 1N. ¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 11,68 (с, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,49 (т, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,43-7,58 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,12 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,87-4,09 (м, 3H), 3,61-3,81 (м, 5H), 3,38-3,51 (м, 2H), 2,99-3,15 (м, 4H), 2,70-2,90 (м, 2H), 2,08-2,33 (м, 5H), 1,90-2,01 (м, 3H), 1,39 (т, 2H), 1,17 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 41

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-3-цианоциклобутил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 41A

транс-3-(гидроксиметил)циклобутанкарбонитрил

К 3-метиленциклобутанкарбонитрилу (5,6 г) в тетрагидрофуране (25 мл) добавляли катехолборан (7,1 мл) и перемешивали смесь в течение 24 часов. Реакционную смесь гасили медленным добавлением этанола (25 мл) и переливали смесь в этанол (75 мл) и тетрагидрофуран (100 мл). К ней добавляли 2M водный NaOH (150 мл) и добавляли медленно 30% водный H₂O₂ (150 мл) в течение 1 часа. Смесь перемешивали еще в течение 3 часов и разбавляли этилацетатом (500 мл). Разделяли слои и органический слой дважды промывали 1M водным NaOH и насыщенным солевым раствором и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле с 5-100% этилацетата/гексанов с раздельным получением указанное в заголовке соединение и его цис-диастереомера.

ПРИМЕР 41B

транс-3-(цианоциклобутил)метилметансульфонат

Мезилхлорид (1,0 мл) добавляли к примеру 41A (1,35 г) и диизопропилэтиламину (2,33 мл) в дихлорметане (50 мл) при -20°C. Смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь переливали в дихлорметан (200 мл) и дважды промывали водой и насыщенным солевым раствором и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле с 10-100% этилацетата/гексанов с раздельным получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 41C

4-(((транс-3-цианоциклобутил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамид

К примеру 41B (5,6 г) в N,N-диметилформамид (15 мл) добавляли азид натрия (1,1 г) и перемешивали смесь в течение 24 часов. Реакционную смесь переливали в воду (75 мл) и экстрагировали дважды простым эфиром (100 мл). Органические слои комбинировали и концентрировали до 10 мл. Добавляли тетрагидрофуран (25 мл) и к получаемой смеси добавляли трифенилфосфин (2,2 г) и воду (0,3 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 24 часов. Добавляли сульфат натрия (5 г) и 4-фтор-3-нитробензолсульфонамид (1,86 г) и перемешивали реакционную смесь в течение 2 часов при 40°C. Смесь разбавляли этилацетатом (300 мл). Разделяли слои и органический слой промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на силикагеле с 50% этилацетата/гексанов с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 41D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(транс-3-цианоциклобутил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 41C в примере 10 примером 1N. ¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,67 (с, 1H), 11,35 (ушир. с, 1H), 8,56 (м, 1H), 8,54 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,80 (д, 1H), 7,51 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,09 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,69 (д, 1H), 6,39 (д, 1H), 6,19 (с, 1H), 3,51 (м, 2H), 3,40 (м, 1H), 3,07 (м, 4H), 2,78 (м, 1H), 2,75 (м, 2H), 2,38 (м, 2H), 2,20 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,24 (м, 1H), 0,92 (м, 6H), 0,85 (м, 2H).

ПРИМЕР 42

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-3-цианоциклобутил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 42A

цис-3-(гидроксиметил)циклобутанкарбонитрил

Указанное в заголовке соединение также выделяли из примера 41A.

ПРИМЕР 42B

цис-3-(цианоциклобутил)метилметансульфонат

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 42A в примере 41B примером 41A.

ПРИМЕР 42C

4-(((цис-3-цианоциклобутил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 42B в примере 41C примером 41B.

ПРИМЕР 42D

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(цис-3-цианоциклобутил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 42C в примере 10 примером 1N. ¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,68 (с, 1H), 11,35 (ушир. с, 1H), 8,55 (м, 2H), 8,04 (с, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,51 (м, 2H), 7,34 (д, 2H), 7,06 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,69 (д, 1H), 6,39 (д, 1H), 6,19 (с, 1H), 3,47 (м, 2H), 3,32 (м, 1H), 3,07 (м, 4H), 2,75 (м, 2H), 2,65 (м, 1H), 2,38 (м, 2H), 2,20 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,24 (м, 1H), 0,92 (м, 6H), 0,86 (м, 2H).

ПРИМЕР 43

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 43A

4-(((1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой 4-(аминометил)тетрагидро-2H-тиопиран-1,1-диоксидгидрохлорида в примере 1N примером 1M.

ПРИМЕР 43B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 43A в примере 10 примером 1N. ¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ м.д. 11,67 (с, 1H), 11,42 (ушир. с, 1H), 8,66 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,56-7,48 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,13 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (д, 1H), 6,39 (дд, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,37 (т, 2H), 3,17-3,00 (м, 8H), 2,73 (ушир. с, 2H), 2,26-2,03 (м, 9H), 1,95 (ушир. с, 2H), 1,68 (м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 44

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S,5R)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 44A

(R)-2-(((R)-1-(бензилокси)пропан-2-илокси)метил)оксиран

Указанное в заголовке соединение получали заменой комплекса S,S-(сален)Co(II) (№ CAS 188264-84-8) комплексом R,R-(сален)Co(II) (№ CAS 176763-62-5) в примере 24C.

ПРИМЕР 44B

(R)-2-((R)-оксиран-2-илметокси)пропан-1-ол

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 44A в примере 35G примером 35F.

ПРИМЕР 44C

((2S,5R)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил)метанол

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 44B в примере 24E примером 24D.

ПРИМЕР 44D

((2R,5R)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил)метилметансульфонат

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 44C в примере 24F примером 24E.

ПРИМЕР 44E

(2S,5R)-2-(азидометил)-5-метил-1,4-диоксан

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 44Dв примере 1L примером 1K.

ПРИМЕР 44F

((2S,5R)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил)метанамин

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 44E в примере 9C примером 9B.

ПРИМЕР 44G

4-(((2S,5R)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 44F в примере 1N примером 1M.

ПРИМЕР 44H

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S,5R)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 44G в примере 10 примером 1N. ¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,66 (с, 1H), 8,57 (т, 1H), 8,55 (д, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,10 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,67 (дд, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,81 (ддд, 2H), 3,72 (м, 1H), 3,52 (м, 2H), 3,36 (м, 2H), 3,20 (дд, 1H), 3,07 (ушир. м, 4H), 2,76 (ушир. с, 2H), 2,20 (ушир. м, 4H), 2,14 (ушир. м, 2H), 1,95 (ушир. м, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,98 (д, 3H), 0,92 (с, 6 H).

ПРИМЕР 45

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S,5S)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 45A

(S)-((2-(аллилокси)пропокси)метил)бензол

Указанное в заголовке соединение получали заменой (S)-1-(бензилокси)пропан-2-ола (R)-1-(бензилокси)пропан-2-олом в примере 24A.

ПРИМЕР 45B

(S)-2-((R)-оксиран-2-илметокси)пропан-1-ол

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 45A в примере 24B примером 24A.

ПРИМЕР 45C

(R)-2-(((S)-1-(бензилокси)пропан-2-илокси)метил)оксиран

Указанное в заголовке соединение получали заменой комплекса S,S-(сален)Co(II) (№ CAS 188264-84-8) комплексом R,R-(сален)Co(II) (№ CAS 176763-62-5) и примера 45B примером 24B в примере 24C.

ПРИМЕР 45D

(S)-2-((S)-оксиран-2-илметокси)пропан-1-ол

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 45C в примере 35G примером 35F.

ПРИМЕР 45E

((2S,5S)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил)метанол

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 45D в примере 24E примером 24D.

ПРИМЕР 45F

((2R,5S)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил)метилметансульфонат

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 45E в примере 24F примером 24E.

ПРИМЕР 45G

(2S,5S)-2-(азидометил)-5-метил-1,4-диоксан

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 45F в примере 1L примером 1K.

ПРИМЕР 45H

((2S,5S)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил)метанамин

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 45G в примере 9C примером 9B.

ПРИМЕР 45I

4-(((2S,5S)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил)метиламино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 45H в примере 1N примером 1M.

ПРИМЕР 45J

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S,5S)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 45I в примере 10 примером 1N. ¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,67 (с, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,55 (т, 1H), 8,03 (д, 1H), 7,83 (дд, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,11 (д, 1H), 7,03 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,38 (м, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,84, 3,78, 3,70, 3,66 (все м, 5H), 3,54, 3,49 (оба м, 3H), 3,08 (ушир. м, 4H), 2,76 (ушир. с, 2H), 2,20 (ушир. м, 4H), 2,14 (ушир. м, 2H), 1,95 (ушир. м, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,09 (д, 3H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 46

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-цианотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 46A

трет-бутиловый эфир (4-карбамоил-тетрагидро-пиран-4-илметил)карбаминовой кислоты

4-(аминометил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбоксамид (1000 мг) перемешивали в ацетонитриле (30 мл) и 1-метилпирролидиноне (10 мл). Добавляли N,N-диметилпиридин-4-амин (77 мг) с последующим добавлением ди-трет-бутилдикарбоната (1,45 г). Смесь перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре, а затем содержащую ацетонитрил часть растворителя удаляли выпариванием при пониженном давлении. Смесь добавляли к этилацетату и промывали три раза водой. Затем смесь промывали насыщенным солевым раствором и сушили на безводном сульфате натрия. После фильтрования растворитель удаляли и использовали вещество без дополнительной очистки.

ПРИМЕР 46B

трет-бутиловый эфир (4-циано-тетрагидро-пиран-4-илметил)карбаминовой кислоты

Пример 46A (1,63 г) растворяли в тетрагидрофуране (60 мл) и добавляли 1-метокси-N-триэтиламмониосульфонилметанимидат (1,58 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Растворитель удаляли в вакууме и растворяли вещество в этилацетате. Раствор промывали водой три раза, промывали насыщенным солевым раствором и сушили на безводном сульфате натрия. После фильтрования растворитель удаляли и использовали вещество без дополнительной очистки.

ПРИМЕР 46C

соль 4-(аминометил)тетрагидро-2H-пиран-4-карбонитрила и трифторуксусной кислоты

Пример 46B (610 мг) растворяли в дихлорметане (20 мл). Добавляли 2,2,2-трифторуксусной кислоты (1,95 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение четырех часов. Растворитель удаляли в вакууме, неочищенное вещество растворяли в дихлорметане и снова удаляли растворители в вакууме. Затем вещество растирали с простым диэтиловым эфиром и сушили в вакууме.

ПРИМЕР 46D

4-[(4-циано-тетрагидро-пиран-4-илметил)амино]-3-нитро-бензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 46C в примере 1N примером 1M.

ПРИМЕР 46E

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-цианотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 46D в примере 10 примером 1N. ¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,66 (с, 1H), 11,37 (ушир. с, 1H), 8,65 (т, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,85 (дд, 1H), 7,52 (дд, 2H), 7,49 (д, 1H), 7,44 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,38 (т, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,92 (дд, 2H), 3,83 (д, 2H), 3,46 (т, 2H), 3,08 (с, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,27-2,12 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,89 (д, 2H), 1,74 (ддд, 2H), 1,38 (т, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 47

N-[(4-{[(1-ацетилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 47A

трет-бутиловый эфир (1-ацетилпиперидин-4-илметил)карбаминовой кислоты

Трет-бутил(пиперидин-4-илметил)карбамат (600 мг) растворяли в дихлорметане (20 мл). Добавляли триэтиламин (1,17 мл) и добавляли уксусный ангидрид (0,26 мл). Раствор смешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и удаляли растворитель в вакууме. Вещество использовали без дополнительной очистки.

ПРИМЕР 47B

соль трифторуксусной кислоты и 1-(4-(аминометил)пиперидин-1-ил)этанона

Пример 47A (718 мг) растворяли в дихлорметане (20 мл). Добавляли 2,2,2-трифторуксусную кислоту (4,32 мл) и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение четырех часов. Растворитель удаляли в вакууме, вещество растворяли в дихлорметане и снова удаляли растворители в вакууме. Затем вещество растирали с простым диэтиловым эфиром и сушили в вакууме.

ПРИМЕР 47C

4-[(1-ацетилпиперидин-4-илметил)амино]-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 47B в примере 1N примером 1M.

ПРИМЕР 47D

N-[(4-{[(1-ацетилпиперидин-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 47C в примере 10 примером 1N. ¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,68 (с, 1H), 11,35 (ушир. с, 1H), 8,62 (т, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,81 (дд, 1H), 7,52 (дд, 2H), 7,49 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,11 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (т, 1H), 6,19 (д, 1H), 4,38 (д, 1H), 3,81 (д, 1H), 3,07 (с, 4H), 2,98 (т, 1H), 2,75 (с, 2H), 2,48 (т, 1H), 2,24-2,11 (м, 6H), 1,98 (с, 3H), 1,95 (с, 2H), 1,88 (м, 2H), 1,72 (т, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,22-0,98 (м, 3H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 48

4-(4-{[2-(4-хлор-2-фторфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 48A

метил-2-(4-хлор-2-фторфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали заменой 2-фтор-4-хлорфенилбороновой кислоты 4-хлорфенилбороновой кислотой в примере 1B.

ПРИМЕР 48B

(2-(4-хлор-2-фторфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метанол

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 48A в примере 1C примером 1B.

ПРИМЕР 48C

2-(4-хлор-2-фторфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-карбальдегид

Пример 48B (500 мг) растворяли в дихлорметане (19 мл), добавляли периодат Десса-Мартина (950 мг) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем реакционную смесь концентрировали и неочищенное вещество распределяли между простым диэтиловым эфиром и 2M водного Na₂CO₃. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество подвергали хроматографии на силикагеле с гептанами/этилацетатом 9/1 с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 48D

метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат

Смесь примера 1H (20,5 г) и пиперазина (37,0 г) в диметилсульфоксиде (200 мл) нагревали до 110°C в течение 24 часов и оставляли смесь охлаждаться до комнатной температуры. Смесь переливали в воду (1 л) и экстрагировали три раза дихлорметаном. Объединенные экстракты дважды промывали водой, промывали насыщенным солевым раствором, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 48E

метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлор-2-фторфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

К раствору примера 48C (450 мг) и примера 48D (600 мг) в дихлорметане (6 мл) добавляли триацетоксиборогидрид натрия (540 мг). Смесь перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали насыщенным водным NaHCO₃, водой и насыщенным солевым раствором. После сушки над Na₂SO₄ неочищенное вещество фильтровали и подвергали хроматографии на силикагеле с гептанами/этилацетатом 1/1 с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 48F

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлор-2-фторфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 48E в примере 1J примером 1I.

ПРИМЕР 48G

метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали заменой (тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамина в примере 1N примером 1M.

ПРИМЕР 48H

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлор-2-фторфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 48F примером 1J и примера 48G примером 1N в примере 10. ¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,68 (с, 1H), 8,61 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,35 (дд, 1H), 7,21 (дд, 1H), 7,10 (м, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,27 (м, 4H), 3,07 (ушир. м, 4H), 2,67 (ушир. с, 2H), 2,17 (ушир. м, 6H), 1,90 (ушир. м, 2H), 1,88 (м, 1H), 1,61 (дд, 2H), 1,40 (т, 2H), 1,27 (ддд, 2H), 0,92 (с, 6 H).

ПРИМЕР 49

4-(4-{[2-(4-хлор-3-фторфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 49A

метил-2-(4-хлор-3-фторфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали заменой 3-фтор-4-хлорфенилбороновой кислоты 4-хлорфенилбороновой кислотой в примере 1B.

ПРИМЕР 49B

(2-(4-хлор-3-фторфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метанол

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 49A в примере 1C примером 1B.

ПРИМЕР 49C

2-(4-хлор-3-фторфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-карбальдегид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 49B в примере 48C примером 48B.

ПРИМЕР 49D

метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлор-3-фторфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 49C в примере 48E примером 48C.

ПРИМЕР 49E

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлор-3-фторфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 49D в примере 1J примером 1I.

ПРИМЕР 49F

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлор-3-фторфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 49E примером 1J и примера 48G примером 1N в примере 10. ¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,69 (с, 1H), 8,61 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,32 (дд, 1H), 7,23 (дд, 1H), 7,11 (д, 1H), 7,03 (м, 1H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,27 (м, 4H), 3,07 (ушир. м, 4H), 2,75 (ушир. с, 2H), 2,21 (ушир. м, 4H), 2,14 (ушир. м, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,89 (м, 1H), 1,61 (дд, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,26 (ддд, 2H), 0,92 (с, 6 H).

ПРИМЕР 50

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-этилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 50A

4-[(4-этил-тетрагидро-пиран-4-илметил)амино]-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой (4-этилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метанамина в примере 1N примером 1M.

ПРИМЕР 50B

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-этилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 50A в примере 10 примером 1N. ¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,68 (с, 1H), 11,37 (ушир. с, 1H), 8,57 (д, 1H), 8,37 (т, 1H), 8,05 (д, 1H), 7,84 (дд, 1H), 7,52 (дд, 2H), 7,49 (д, 1H), 7,34 (д, 2H), 7,22 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (т, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,68-3,52 (м, 4H), 3,35 (к, 2H), 3,07 (с, 4H), 2,76 (с, 2H), 2,25-2,11 (м, 6H), 1,95 (с, 2H), 1,55-1,35 (м, 8H), 0,92 (с, 6H), 0,82 (т, 3H).

ПРИМЕР 51

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксепан-6-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 51A

трет-бутил 2-(1,4-диоксепан-6-илиден)ацетат

К охлажденному (0°C) раствору трет-бутил-2-(диэтоксифосфорил)ацетат (16,9 г) в THF (250 мл) добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 2,7 г) по частям в течение 20 минут и перемешивали смесь еще дополнительно 10 минут. Добавляли пример 25A (6,5 г) в THF (10 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 часа, при этом температуре давали повышаться до комнатной температуры. Затем смесь переливали в воду (200 мл) и экстрагировали простым эфиром (2×300 мл). Объединенные эфирные экстракты промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Хроматографией на силикагеле с использованием 10% этилацетата в гептанах получали указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 51B

трет-бутил-2-(1,4-диоксепан-6-ил)ацетат

Пример 51A (8,4 г) и THF (100 мл) добавляли к 5% Pd/C (влажный JM№9, 1,6 г) в 250 мл сосуд из нержавеющей стали под давлением и перемешивали смесь в течение 30 минут при 30 фунтов/дюйм². Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану и концентрировали.

ПРИМЕР 51C

2-(1,4-диоксепан-6-ил)уксусная кислота

Пример 51B (8,4 г) перемешивали в дихлорметане (100 мл)/TFA (100 мл) в течение 1 часа и смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 51D

бензил((1,4-диоксепан-6-ил)метил)карбамат

Раствор примера 51C (3,88 г), дифенилфосфорилазид (6,67 г), бензиловый спирт (5,04 мл) и триэтиламин (3,4 мл) в толуоле (50 мл) перемешивали при 90°C в течение 48 часов. Смесь охлаждали и переливали в воду (100 мл) и экстрагировали простым эфиром (2×200 мл). Объединенные экстракты промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Хроматографией на силикагеле с использованием 5-20% этилацетата в гептанах получали указанное в заголовке соединение.

ПРИМЕР 51E

(1,4-диоксепан-6-ил)метанамин

Пример 51D (4 г) и этанол (60 мл) добавляли к 20% Pd(OH)₂/C (влажный, 0,4 г) в 250 мл сосуд из нержавеющей стали под давлением и перемешивали реакционную смесь в течение 30 минут при 30 фунтов/дюйм² и при 50°C. Смесь фильтровали через нейлоновую мембрану и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения.

ПРИМЕР 51F

4-(((1,4-диоксепан-6-ил)метил)амино)-3-нитробензолсульфонамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 51E в примере 1N примером 1M.

ПРИМЕР 51G

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксепан-6-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 51F в примере 10 примером 1N. ¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,68 (с, 1H), 11,35 (ушир. с, 1H), 8,70 (м, 1H), 8,56 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 7,81 (д, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,34 (д, 2H), 7,07 (д, 1H), 7,04 (д, 2H), 6,69 (д, 1H), 6,39 (д, 1H), 6,19 (с, 1H), 3,86 (дд, 2H), 3,68 (м, 4H), 3,64 (дд, 2H), 3,37 (м, 2H), 3,07 (м, 4H), 2,76 (м, 2H), 2,35 (м, 1H), 2,20 (м, 4H), 2,14 (м, 2H), 1,95 (м, 2H), 1,38 (м, 2H), 0,92 (м, 6H).

ПРИМЕР 52

4-(4-{[2-(4-циклопропилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 52A

метил-2-(4-циклопропилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали заменой 4-циклопропилфенилбороновой кислоты 4-хлорфенилбороновой кислотой в примере 1B.

ПРИМЕР 52B

(2-(4-циклопропилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метанол

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 52A в примере 1C примером 1B.

ПРИМЕР 52C

2-(4-циклопропилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-карбальдегид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 52B в примере 48C примером 48B.

ПРИМЕР 52D

метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-циклопропилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 52C в примере 48E примером 48C.

ПРИМЕР 52E

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-циклопропилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 52D в примере 1J примером 1I.

ПРИМЕР 52F

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-циклопропилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 52E примером 1J и примером 48G примером 1N в примере 10. ¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,67 (с, 1H), 8,59 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,50 (м, 3H), 7,09 (д, 1H), 6,97 (д, 2H), 6,87 (д, 2H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,27 (м, 4H), 3,08 (ушир. м, 4H), 2,78 (ушир. с, 2H), 2,20 (ушир. м, 4H), 2,13 (ушир. м, 2H), 1,93 (с, 2H), 1,86 (м, 2H), 1,61 (дд, 2H), 1,37 (т, 2H), 1,27 (ддд, 2H), 0,92 (с, 6 H), 0,89 (м, 2H), 0,61 (м, 2H).

ПРИМЕР 53

4-(4-{[2-(3,4-дихлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 53A

метил-2-(3,4-дихлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-карбоксилат

Указанное в заголовке соединение получали заменой 3,4-дихлорфенилбороновой кислоты 4-хлорфенилбороновой кислотой в примере 1B.

ПРИМЕР 53B

(2-(3,4-дихлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метанол

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 53A в примере 1C примером 1B.

ПРИМЕР 53C

2-(3,4-дихлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-карбальдегид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 53B в примере 48C примером 48B.

ПРИМЕР 53D

метил-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(3,4-дихлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензоат

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 53Cв примере 48E примером 48C.

ПРИМЕР 53E

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(3,4-дихлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 53D в примере 1J примером 1I.

ПРИМЕР 53F

2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(3,4-дихлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 53E примером 1J и примера 48G примером 1N в примере 10. ¹H ЯМР (400 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,68 (с, 1H), 8,60 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,52 (м, 4H), 7,29 (д, 1H), 7,11 (д, 1H), 7,02 (дд, 1H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (м, 1H), 6,20 (д, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,27 (м, 4H), 3,07 (ушир. м, 4H), 2,76 (ушир. с, 2H), 2,21 (ушир. м, 4H), 2,14 (ушир. м, 2H), 1,96 (с, 2H), 1,89 (м, 1H), 1,61 (дд, 2H), 1,38 (т, 2H), 1,26 (ддд, 2H), 0,92 (с, 6H).

ПРИМЕР 54

4-[4-({2-[4-(дифторметил)фенил]-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил}метил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

ПРИМЕР 54A

метиловый эфир 2-(4-дифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали заменой (4-(дифторметил)фенил)бороновой кислоты 4-хлорфенилбороновой кислотой в примере 1B.

ПРИМЕР 54B

[2-(4-дифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил]метанол

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 54A в примере 1C примером 1B.

ПРИМЕР 54C

2-(4-дифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-карбальдегид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 54B в примере 48C примером 48B.

ПРИМЕР 54D

метиловый эфир 4-{4-[2-(4-дифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енилметил]пиперазин-1-ил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензойной кислоты

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 54C в примере 48E примером 48C.

ПРИМЕР 54E

4-{4-[2-(4-дифторметилфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енилметил]пиперазин-1-ил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензойная кислота

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 54D в примере 1J примером 1I.

ПРИМЕР 54F

4-[4-({2-[4-(дифторметил)фенил]-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил}метил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид

Указанное в заголовке соединение получали заменой примера 54E примером 1J и примера 48G примером 1N в примере 10. ¹H ЯМР (300 МГц, диметилсульфоксид-d₆) δ 11,67 (с, 1H), 11,38 (ушир. с, 1H), 8,59 (т, 1H), 8,56 (д, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 7,53-7,47 (м, 5H), 7,16 (д, 2H), 7,11 (д, 1H), 6,99 (т, 1H), 6,68 (дд, 1H), 6,39 (т, 1H), 6,19 (д, 1H), 3,85 (дд, 2H), 3,27 (м, 4H), 3,07 (с, 4H), 2,75 (с, 2H), 2,23-2,13 (м, 6H), 1,97 (с, 2H), 1,89 (м, 1H), 1,62 (д, 2H), 1,40 (т, 2H), 1,36 (м, 2H), 0,93 (с, 6H).

Данные связывания Bcl-2

Определение пригодности соединений по настоящему изобретению в качестве связывающих средств и ингибиторов антиапоптотических белков Bcl-2 проводили с использованием анализа резонансного переноса энергии флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET). Tb-антитело против GST приобретали от Invitrogen (каталожный № PV4216).

Синтез зонда

Все реагенты использовали в том виде, как получали от продавца, если не указано иное. Реагенты для пептидного синтеза, включая диизопропилэтиламин (DIEA), дихлорметан (DCM), N-метилпирролидон (NMP), 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат (HBTU), N-гидроксибензотриазол (HOBt) и пиперидин, получали от Applied Biosystems, Inc. (ABI), Foster City, CA или American Bioanalytical, Natick, MA. Предварительно нагруженные 9-флуоренилметилоксикарбонил (Fmoc)-аминокислотами картриджи (Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Asp(tBu)-OH, Fmoc-Glu(tBu)-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH) получали от ABI или Anaspec, San Jose, CA. Смолу для пептидного синтеза (Fmoc-амидная мола Rink MBHA) и Fmoc-Lys(Mtt)-OH получали от Novabiochem, San Diego, CA. Одиночный изомер сложного 6-карбоксифлуоресцеинсукцинимидилового эфира (6-FAM-NHS) получали от Anaspec. Трифторуксусную кислоту (TFA) получали от Oakwood Products, West Columbia, SC. Тиоанизол, фенол, триизопропилсилан (TIS), 3,6-диокса-1,8-октандитиол (DODT) и изопропанол получали от Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI. Масс-спектры лазерной десорбции/ионизации с помощью матрицы (MALDI-MS) регистрировали на Applied Biosystems Voyager DE-PRO MS). Масс-спектры при электрораспылении (ESI-MS) регистрировали на Finnigan SSQ7000 (Finnigan Corp., San Jose, CA) в режиме положительных и отрицательных ионов.

Общий способ твердофазного пептидного синтеза (SPPS)

Пептиды синтезировали с не более 250 мкмоль предварительно нагруженной смолы Ванга/сосуд на синтезаторе пептидов ABI 433A с использованием циклов присоединения Fastmoc™ в масштабе 250 мкмоль. Предварительно нагруженные картриджи, содержащие 1 ммоль стандартных Fmoc-аминокислот, за исключением положения присоединения флуорофора, где 1 ммоль Fmoc-Lys(Mtt)-OH помещали в картридж, использовали с мониторингом обратной связи электропроводности. N-концевое ацетилирование проводили с использованием 1 ммоль уксусной кислоты в картридже в стандартных условиях присоединения.

Удаление 4-метилтритила (Mtt) из лизина

Смола из синтезатора промывали три раза DCM и поддерживали во влажном состоянии. 150 мл дихлорметан:триизопропилсилан:трифторуксусной кислоты 95:4:1 пропускали через слой смолы в течение 30 минут. Смесь становилась темно-желтой, затем светлела до бледно-желтой. 100 мл DMF пропускали через слой в течение 15 минут. Затем смолу промывали три раза DMF и фильтровали. Реакции с нингидрином выявляли сильный сигнал первичного амина.

Мечение смолой с 6-карбоксифлуоресцеином-NHS (6-FAM-NHS)

Смолу обрабатывали 2 эквивалентами 6-FAM-NHS в 1% DIEA/DMF и перемешивали или встряхивали при температуре окружающей среды в течение ночи. После завершения смолу сушили, промывали три раза DMF, три раза (1×DCM и 1×метанол) и сушили с получением оранжевой смолы, которая давала отрицательной результат в реакции с нингидрином.

Общий способ расщепления и удаления защитных групп связанного со смолой пептида

Пептиды отщепляли от смолы путем встряхивания в течение 3 часов при температуре окружающей среды в смеси для расщепления, состоящей из 80% TFA, 5% воды, 5% тиоанизола, 5% фенола, 2,5% TIS и 2,5% EDT (1 мл/0,1 г смолы). Смолу удаляли фильтрованием и дважды ополаскивали TFA. Из фильтратов выпаривали TFA и осаждали продукт простым эфиром (10 мл/0,1 г смолы), выделяли центрифугированием, дважды промывали простым эфиром (10 мл/0,1 г смолы) и сушили с получением неочищенного пептида.

Общий способ очистки пептидов

Неочищенные пептиды очищали на системе для препаративной ВЭЖХ Gilson с использованием программного обеспечения для анализа Unipoint^® (Gilson, Inc., Middleton, WI) на радиальной компрессионной колонке, содержащей два сегмента 25×100 мм заполненных частицами Delta-Pak^TM C18, 15 мкм с размером пор 100 Å, и элюировали одним из градиентных способов, перечисленных ниже. Очищали от одного до двух миллилитров раствора неочищенного пептида (10мг/мл в 90% DMSO/вода) на впрыск. Пики, содержащие продукт(ы), из каждого анализа объединяли и лиофилизировали. Все препаративные анализы проводили при 20 мл/мин с элюентами в качестве буфера A: 0,1% TFA-вода и буфера B: ацетонитрил.

Общий способ аналитической ВЭЖХ

Аналитическую ВЭЖХ проводили на системе Hewlett-Packard серии 1200 с детектором с диодной матрицей и детектором флуоресценции Hewlett-Packard 1046A с использованием программного обеспечения HPLC 3D ChemStation версии A.03.04 (Hewlett-Packard. Palo Alto, CA) на колонке YMC 4,6×250 мм, заполненной частицами ODS-AQ, 5 мкм, с размером пор 120 Å, и элюировали одним из градиентных способов, перечисленных ниже, после предварительного уравновешивания в начальных условиях в течение 7 минут. Элюенты представляли собой буфер A: 0,1% TFA-вода и буфер B: ацетонитрил. Скорость потока для всех градиентов составляла 1 мл/мин.

F-Bak: Пептидный зонд ацетил-(SEQ ID NO: 1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO: 2)INR-NH₂

Fmoc-амидную смолу Rink MBHA удлиняли общим способом синтеза пептидов с получением защищенного связанного со смолой пептида (1,020 г). Группу Mtt удаляли, метили 6-FAM-NHS и расщепляли и удаляли защитную группу, как описано в настоящем описании выше, с получением неочищенного продукта в виде оранжевого твердого вещества (0,37 г). Этот продукт очищали ОФ-ВЭЖХ. Фракции основного пика тестировали аналитической ОФ-ВЭЖХ и выделяли и лиофилизировали очищенные фракции, и основной пик давал указанное в заголовке соединение (0,0802 г) в виде желтого твердого вещества; MALDI-MS m/z=2137,1 [(M+H)⁺].

Альтернативный синтез пептидного зонда F-Bak: ацетил-(SEQ ID NO: 1)GQVGRQLAIIGDK(6-FAM)-(SEQ ID NO:2)INR-NH₂

Пептид с защитными группами собирали на 0,25-ммоль Fmoc-амидной смоле Rink MBHA (Novabiochem) на автоматизированном пептидном синтезаторе Applied Biosystems 433А, с использованием циклов присоединения Fastmoc^TM с использованием предварительно нагруженных 1 ммоль аминокислот картриджей, за исключением меченного флуоресцеином (6-FAM) лизина, где в картридж делали навеску 1 ммоль Fmoc-Lys(4-метилтритила). N-концевую ацетильную группу вводили путем помещения 1 ммоль уксусной кислоты в картридж и присоединения, как описано в настоящем описании выше. Избирательное удаление 4-метилтритильной группы проводили с помощью использованием раствора DCM:TIS:TFA 95:4:1 (об./об./об.), протекающего через смолу в течение 15 минут, с последующим гашением потоком диметилформамида. Одиночный изомер 6-карбоксифлуоресцеин-NHS подвергали взаимодействию с боковой цепью лизина в 1% DIEA в DMF и подтверждали завершение взаимодействия реакцией с нингидрином. Пептид отщепляли от смолы и удаляли защитные группы из боковых цепей обработкой смесью TFA/вода/фенол/тиоанизол/триизопропилсилан:3,6-диокса-1,8-октандитиол 80:5:5:5:2,5:2,5 (об./об./об./об./об./об.), и выделяли неочищенный пептид осаждением диэтиловым эфиром. Неочищенный пептид очищали обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографией и подтверждали его чистоту и идентичность аналитической обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографией и масс-спектрометрией с лазерной десорбцией из жидкой матрицы (m/z=2137,1 ((M+H)⁺)).

Анализ резонансный перенос энергии флуоресценции с временным разрешением (TR-FRET)

Характерные соединения подвергали серийному разведению в диметилсульфоксиде (DMSO), начиная с 50 мкМ (2×исходная концентрация; 10% DMSO) и переносили 10 мкл в 384-луночный планшет. Затем в каждую лунку добавляли 10 мкл смеси белок/зонд/антитело в конечных концентрациях, приведенных в таблице 1. Затем образцы смешивали на устройстве для встряхивания в течение 1 минуты и инкубировали в течение дополнительных 3 часов при комнатной температуре. Для каждого анализа вводили зонд/антитело и белок/зонд/антитело в каждый планшет для анализа в качестве отрицательного и положительного контролей, соответственно. Флуоресценцию измеряли на Envision (Perkin Elmer) с использованием фильтра возбуждения 340/35 нм и фильтров эмиссии 520/525 (F-Bak пептид) и 495/510 нм (меченное Tb антитело против гистидина). Константы диссоциации (K_i) приведены в таблице 2 ниже, и их определяли с использованием уравнения Wang (Wang Z.-X., An Exact Mathematical Expression For Describing Competitive Binding Of Two Different Ligands To A Protein Molecule. FEBS Lett. 1995, 360:111-4).

ТАБЛИЦА 1
Используемые белки, зонды и антитела для анализов TR-FRET Белок Зонд Белок (нМ) Зонд (нМ) Антитело Антитело (нМ) GST-Bcl-2 F-Bak Пептидный зонд ацетил-(SEQ ID NO:1 GQVGRQLAIIGDK(6-FAM) SEQ ID NO:2 INR-амид) 1 100 Tb-антитело против GST 1

6-FAM=6- карбоксифлуоресцеин; Tb=тербий; GST=глутатион-S-трансфераза

Затем образцы смешивали на устройстве для встряхивания в течение 1 минуты и инкубировали в течение дополнительных 3 часов при комнатной температуре. Для каждого анализа вводили зонд/антитело и белок/зонд/антитело в каждый планшет для анализа в качестве отрицательных и положительных контролей, соответственно. Флуоресценцию измеряли на Envision (Perkin Elmer) с использованием фильтра возбуждения 340/35 нм и фильтров эмиссии 520/525 (F-Bak пептид) и 495/510 нм (меченное Tb антитело против гистидина).

Константы ингибирования (K_i) для соединений определяли с использованием уравнения Wang (Wang Zx,. An Exact Mathematical Expression For Describing Competitive Binding Of Two Different Ligands To A Protein Molecule. FEBS Lett. 1995, 360:111-4). В случае, когда K_i для соединения представлена как "<" (менее) определенной числовой величины, подразумевают, что величина аффинности связывания (например, для Bcl-2) является меньше используемого предела детекции анализа. Константы ингибирования (K_i) для соединений по изобретению приведены в таблице 2.

ТАБЛИЦА 2
K_i связывания Bcl-2 TR-FRET (нМ) ПРИМЕР K_i (нМ) ПРИМЕР K_i (нМ) 1 <0,1 28 <0,1 2 0,1 29 <0,1 3 <0,1 30 <0,1 4 <0,1 31 <0,1 5 <0,1 32 <0,1 6 <0,1 33 <0,1 7 0,1 34 <0,1 8 0,7 35 <0,1 9 <0,1 36 <0,1 10 <0,1 37 <0,1 11 <0,1 38 <0,1 12 <0,1 38 <0,1 13 0,1 40 <0,1

14 <0,1 41 <0,1 15 <0,1 42 <0,1 16 <0,1 43 <0,1 17 0,1 44 <0,1 18 <0,1 45 <0,1 19 0,1 46 <0,1 20 <0,1 47 <0,1 21 <0,1 48 0,1 22 <0,1 49 0,1 23 <0,1 50 0,1 24 <0,1 51 <0,1 25 <0,1 52 0,1 26 <0,1 53 0,2 27 <0,1 54 д/о д/о=данные отсутствуют

Константа ингибирования (K_i) представляет собой константу диссоциации комплекса фермент-ингибитор или комплекса белок/низкомолекулярное соединение, где низкомолекулярное соединение ингибирует связывание одного белка с другим белком или пептидом. Таким образом, большая величина K_i указывает на низкую аффинность связывания, и низкая величина K_i указывает на высокую аффинность связывания. В таблице 2 приведены константы ингибирования для ингибирования пептидного зонда Bak BH3 белка Bcl-2 и указано, что соединения по изобретению обладают высокими аффинностями к антиапоптотическому белку Bcl-2. Таким образом, ожидают, что соединения являются приходными для лечения заболеваний, в ходе которых экспрессируется антиапоптотический белок Bcl-2.

Биологические данные

Анализ жизнеспособности клеток RS4;11

Для оценки активности в отношении клеток отдельных средств против Bcl-2 in vitro и их эффективности in vivo в качестве первичной линии клеток человека использовали линю клеток линию острого лимфобластного лейкоза (ALL) RS4;11. В предшествующих исследованиях было показано с помощью определения профиля BH3, митохондриального анализа, в котором классифицируют блоки во внутреннем пути апоптоза, что клетки RS4;11 являются в значительной степени зависимыми от BCL-2 для выживания и чувствительными к ингибитору представителей семейства ABT-737 Bcl-2 (Blood, 2008, Vol. 111, 2300-2309). Преобладание Bcl-2 в комплексе с проапоптотическим белком BH3 Bim в RS4;11 позволяет предположить, что эти клетки являются "праймированными" или более чувствительными к гибели клеток путем антагонизма антиапоптотического белка Bcl-2, от которого зависит их выживание.

Клетки RS4;11 культивировали в RPMI-1640 с добавлением 2 мМ L-глутамина, 10% FBS, 1 мМ пирувата натрия, 2 мМ HEPES, 1% пенициллина/стрептомицина (Invitrogen), 4,5 г/л глюкозы и поддерживали при 37°C при 5% CO₂. Для тестирования активности в клетках соединений in vitro клетки обрабатывали в количестве 50000 клеток на лунку в 96-луночных микропланшетах для микротитрования в присутствии 10% сыворотки человека в течение 48 часов в увлажненной камере с 5% CO2. Величины клеточной цитотоксичности EC₅₀ оценивали с использованием CellTiter Glo (Promega) в соответствии с рекомендациями изготовителя. Величины EC₅₀ определяли в виде процента жизнеспособных клеток после обработки по сравнению с необработанными контрольными клетками.

Таблица 3
Величины EC₅₀ RS4; 11 (мМ) № ПРИМЕРА EC₅₀ (мкМ) № ПРИМЕРА EC₅₀ (мкМ) 1 0,0053 28 0,12 2 0,16 29 0,057 3 0,15 30 0,027 4 0,057 31 0,016 5 0,0052 32 0,043 6 0,0076 33 0,044 7 0,0068 34 0,013 8 >1,0 35 0,012 9 0,0022 36 0,032 10 0,0081 37 0,25

11 0,015 38 0,030 12 0,030 39 0,040 13 0,13 40 0,076 14 0,010 41 0,047 15 0,0093 42 0,056 16 0,067 43 0,031 17 0,085 44 0,0047 18 0,047 45 0,019 19 0,014 46 0,0069 20 0,019 47 0,014 21 0,019 48 0,0033 22 0,028 49 0,046 23 0,023 50 0,052 24 0,014 51 0,039 25 0,036 52 0,016 26 0,044 53 0,046 27 0,097 54 0,0099

В таблице 3 продемонстрирована пригодность соединений по настоящему изобретению для функционального ингибирования антиапоптотического белка Bcl-2 на клеточном уровне. Определением профиля BH3, митохондриальным анализом, который классифицирует блоки внутреннего пути апоптоза, демонстрировали, что выживаемость линии клеток RS4;11 острого лимфобластного лейкоза (ALL) в значительной степени зависит от Bcl-2, и что она является чувствительной к ингибитору Bcl-2 представителей семейства ABT-737 (Blood, 2008, Vol. 111, 2300-2309). Способность соединений вызывать гибель клеток RS4;11 является прямой мерой способности соединений ингибировать антиапоптотическую функцию белка Bcl-2. Соединения по настоящему изобретению являются высокоэффективными в отношении вызывания гибели клеток RS4;11, на что указывают низкие величины EC₅₀.

В данной области известно, что ингибирование определенных представителей семейства белков Bcl-2 может индуцировать дозолимитирующую тромбоцитопению. Полагают, что дозолимитирующая тромбоцитопения, которая сильно ограничивает терапевтическое применение некоторых неселктивных ингибиторов Bcl-2 для аутоиммунных показаний, является обусловленной ингибированием Bcl-x_L (см. Mason K.D. et al., Programmed anuclear cell death delimits platelet life span, Cell, 2007. 128(6): p. 1173-86).

Для оценки эффекта соединений селективных в отношении Bcl-2/сберегающих Bcl-x_L на иммунные клетки и тромбоциты, как оценивают на мышах C57Bl/6, проводили эксперимент. Мыши обрабатывали четверо суток соединениями (в дозах 30 мг/кг, вводимых посредством внутрибрюшинной инъекции каждые сутки) и измеряли число клеток с использованием гематологического анализатора Cell Dyn через 24 часов после первой и последней доз. Воздействие соединений (площадь под кривой) рассчитывали с использованием моментов времени 1, 6, 10 и 24 часов после последней дозы. Результаты этого эксперимента проиллюстрированы в таблице 4.

Таблица 4
Снижение лимфоцитов у мышей C57BL/6, которых обрабатывали 1 и 4 дозами селективного ингибитора Bcl-2 (30 мг/кг) № ПРИМЕРА % ингибирования сутки 1 % ингибирования сутки 4 1 41 41 2 <15 <15 3 <15 <15 5 47 45 6 <15 24 7 64 55 9 69 58 10 <15 <15 12 41 27 14 61 54 15 <15 <15 16 <15 <15 18 <15 25 19 49 45 20 20 57 21 61 61

22 40 44 23 37 15 24 48 58 25 29 15 26 38 23 27 23 21 31 53 55 34 <15 61 35 54 49 36 47 42 37 28 22 44 66 60 46 46 35 48 76 78 52 54 51 с/о=снижение числа лимфоцитов отсутствует

Эти данные соответствуют профилю селективности in vitro и подчеркивают существенную роль Bcl-2 для выживаемости лимфоцитов и Bcl-x_L для выживаемости соответственно. Это фармакодинамическое исследование иллюстрирует способность этих соединений в качестве селективных ингибиторов Bcl-2 эффективно снижать лимфоциты, не вызывая неблагоприятных эффектов, ассоциированных с неселективными ингибиторами Bcl-2.

Изобретение относится к группе соединений: 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(2R)-1,4-диоксан-2-илметил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(5R,8R)-1-оксаспиро[4,5]дек-8-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксаспиро[4,5]дек-8-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3-гидроксиоксетан-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S,5R)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида; 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-цианотетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида; 4-(4-{[2-(4-хлор-2-фторфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида и 4-[4-({2-[4-(дифторметил)фенил]-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил}метил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида и их терапевтически приемлемым солям. Эти соединения ингибируют активность антиапоптотических белков Bcl-2. Изобретение также относится к композициям на основе этих соединений и способам лечения заболеваний, с использованием которых ингибируют активность антиапоптотических белков Bcl-2. 16 н.п. ф-лы, 4 табл., 54 пр.

1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из:

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(2R)-l,4-диоксан-2-илметил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(5R,8R)-1-оксаспиро[4,5]дек-8-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксаспиро[4,5]дек-8-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3-гидроксиоксетан-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S,5R)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида;

4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-цианотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида;

4-(4-{[2-(4-хлор-2-фторфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида; и

4-[4-({2-[4-(дифторметил)фенил]-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил}метил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамида,

и его терапевтически приемлемые соли.

2. Композиция для лечения рака мочевого пузыря, злокачественной опухоли головного мозга, рака молочной железы, злокачественной опухоли костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфолейкоза Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, злокачественной опухоли полости рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легких, хронического лимфоцитарного лейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких или злокачественной опухоли селезенки, содержащая эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения по п. 1 или его терапевтически приемлемой соли.

3. Способ лечения рака мочевого пузыря, злокачественной опухоли головного мозга, рака молочной железы, злокачественной опухоли костного мозга, рака шейки матки, хронического лимфоцитарного лейкоза, колоректального рака, рака пищевода, гепатоцеллюлярного рака, лимфобластного лейкоза, фолликулярной лимфомы, лимфолейкоза Т-клеточного или В-клеточного происхождения, меланомы, миелогенного лейкоза, миеломы, злокачественной опухоли полости рта, рака яичника, немелкоклеточного рака легких, хронического лимфоцитарного лейкоза, миеломы, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легких или злокачественной опухоли селезенки у нуждающегося в лечении индивидуума, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения по п. 1 или его терапевтически приемлемой соли.

4. Композиция для лечения системной красной волчанки, волчаночного нефрита или синдрома Шегрена, содержащая эксципиент и терапевтически эффективное количество соединения по п. 1 или его терапевтически приемлемой соли.

5. Способ лечения системной красной волчанки, волчаночного нефрита или синдрома Шегрена у нуждающегося в лечении индивидуума, включающий введение индивидууму терапевтически эффективного количества соединения по п. 1 или его терапевтически приемлемой соли.

6. Соединение, представляющее собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[(2S,5R)-5-метил-1,4-диоксан-2-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид или его терапевтически приемлемую соль.

7. Соединение, представляющее собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(2R)-1,4-диоксан-2-илметил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид или его терапевтически приемлемую соль.

8. Соединение, представляющее собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(3-нитро-4-{[(5R,8R)-1-оксаспиро[4.5]дек-8-илметил]амино}фенил)сульфонил]-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид или его терапевтически приемлемую соль.

9. Соединение, представляющее собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-гидрокситетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид или его терапевтически приемлемую соль.

10. Соединение, представляющее собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({4-[(1,4-диоксаспиро[4.5]дек-8-илметил)амино]-3-нитрофенил}сульфонил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид или его терапевтически приемлемую соль.

11. Соединение, представляющее собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(2S)-1,4-диоксан-2-илметил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид или его терапевтически приемлемую соль.

12. Соединение, представляющее собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-{[4-({[4-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-4-ил]метил}амино)-3-нитрофенил]сульфонил}-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид или его терапевтически приемлемую соль.

13. Соединение, представляющее собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(3-гидроксиоксетан-3-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид или его терапевтически приемлемую соль.

14. Соединение, представляющее собой 4-(4-{[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-[(4-{[(4-цианотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]амино}-3-нитрофенил)сульфонил]-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид или его терапевтически приемлемую соль.

15. Соединение, представляющее собой 4-(4-{[2-(4-хлор-2-фторфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил]метил}пиперазин-1-ил)-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид или его терапевтически приемлемую соль.

16. Соединение, представляющее собой 4-[4-({2-[4-(дифторметил)фенил]-4,4-диметилциклогекс-1-ен-1-ил}метил)пиперазин-1-ил]-N-({3-нитро-4-[(тетрагидро-2Н-пиран-4-илметил)амино]фенил}сульфонил)-2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)бензамид или его терапевтически приемлемую соль.