ГЕМОСТАТИЧЕСКОЕ, РАНОЗАЖИВЛЯЮЩЕЕ И ОСТЕОПЛАСТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО Российский патент 2018 года по МПК A61K33/06 A61K35/32 A61K47/36 C01B25/32 A61L15/44 

Изобретение относится к области медицины, в частности к лекарственным средствам, используемым для остановки кровотечений и заживления ран различной этиологии, особенно в костных тканях.

Известна (Патент ФРГ №2943520, МПК A61L 15/00, 1982) гемостатическая губка на основе коллагена, однако она имеет низкую гемостатическую активность при остановке капиллярных кровотечений.

Известна (RU, 2034572, C1, МПК A61L 15/32, A61L 15/44, опубликовано 10.05.1995) гемостатическая пористая губка, но она недостаточно стимулирует фибринообразование в зоне аппликации и обладает недостаточной адгезией к раневой поверхности.

Известно (RU, патент №2091083, МПК A61L 15/32, A61L 15/44, A61L 15/18) выбранное в качестве прототипа гемостатическое, ранозаживляющее и остеопластическое средство, содержащее коллаген, гидроксиапатит и другие кальцийфосфатные материалы (в частном случае исполнения изобретения), например трикальцийфосфат (ТКФ), а также лекарственные вещества, причем массовое соотношение коллагена к гидроксиапатиту составляет (1-3):(1-95).

Недостатками этого лекарственного средства являются:

1) недостаточно активный остеогенез: скорость новообразования костной ткани существенно ниже, чем при физиологической регенерации;

2) медленная нерегулируемая резорбция (разрушение костной ткани): по клиническим наблюдениям остеопластический материал (ОПМ), помещенный в костный дефект, может оставаться без видимых изменений непредсказуемо долго (год и более), что обусловлено, главным образом, наличием в нем высоко кристаллического гидроксиапатита;

3) обусловленная небольшим количество межфибриллярных связей в коллагене значительная набухаемость средства в водных растворах и крови с потерей им механических свойств, что ограничивает применение средства, например, при выполнении некоторых операциях в челюстно-лицевой хирургии, где при заполнении полостей с тонкими стенками требуется более плотный и прочный материал.

Критика прототипа основана на практике его клинического применения, оценках врачей отнюдь не отрицательных, однако показывающих положение в отрасли и перспективу улучшения, которое достигается главным образом (см. ниже Пример 2) повышением пластичности и адаптируемости остепластического материала к разнообразным условиям и задачам клиники.

Задача, на решение которой направлено настоящее изобретение, заключается в расширении ассортимента гемостатических, ранозаживляющих и остеопластических средств.

Технический результат заключается в реализации указанного назначения путем создания нового лекарственного средства (ЛС), содержащего, по меньшей мере, один волокнистый полимер, гетерофазные фосфаты кальция и лекарственные вещества (ЛВ), в котором массовое соотношение волокнистых полимеров к гетерофазным фосфатам кальция составляет (1-10):(1-99).

Прочность материала обеспечивается наличием в нем армирующих конструкцию волокнистых полимеров, большинство из которых представляют собой прочные субстанции и образуют каркас конструкции, пространственно организуя репаративный процесс, а также модулируют механические свойства материала, уменьшая его гидрофильность и, как следствие, набухаемость (материал становится более плотным и прочным) в водных растворах. Волокнистыми полимерами природного происхождения являются, например, природные альгинаты (кальция и натрия), дериват коллагена, хитозан и др.; волокнистые полимеры синтетического происхождения, например полигидроксиалконаты, полилактаты и др. Повышение прочности ОПМ возможно за счет введения дополнительно к волокнистым полимерам сшивки (с последующим удалением токсичного сшивающего агента) в виде измельченного частично деминерализованного и депротеинизированного костного матрикса, являющийся высоко сшитым коллагеном, имеющим высокое число межфибриллярных связей. Частично деминерализованный матрикс губчатой кости - зрелая компактная кость деминерализованного и депротеинизированного костного матрикса.

Варьирование состава армирующего компонента ОПМ позволяет управлять (создает градиент) механической прочностью ОПМ, позволяя учесть рыночные предпочтения и предубеждения.

Регулирование резорбируемости заявленного ЛС осуществляют за счет введения в ЛС гетерофазных фосфатов кальция, представляющих собой соединения с молярным соотношением Ca:PO₄ от 0,5 до 2,0 (например: гидроксиапатит совместно с трикальций фосфатом и одно- и двузамещенным кальций фосфатом) различной кислоторезистентности и растворимости, что по действию аналогично включению в материал минеральных веществ в виде частиц различной величины - от ультрадисперсной до гранул 200-500 мкм. Гетерофазность (наличие в материале нескольких соединений одного химического класса, отличающихся характером действия, составляющих отдельные разные фазы) создает возможность регулировать резорбируемость средства, градиентно повышая или понижая ее в зависимости от клинических задач. Гетерофазные фосфаты кальция - вещества, обладающие остеоиндуктивными свойствами, способные привлекать и фиксировать остеогенные клетки, стимулировать их пролиферативную активность, способность к остеогенной дифференцировке и экспрессии кальцифицирующегося внеклеточного матрикса. Поэтому за счет их введения повышается и активность остеогенеза.

Повышение активности остеогенеза возможно также за счет введения в состав материала композиции неколлагеновых белков, обладающей остеоиндуцирующим действием.

В качестве ЛВ в средстве могут быть использованы антибиотики (например: гентамицин, линкомицин и др.), антисептики (например: хиноксидин, сангвиритрин, хлоргексидин и др.) в количестве до 30% от веса ЛС, иммуномодуляторы (например: T-активин, тималин, миелопид и др.) в количествах до 5% по весу, антиоксиданты, а также стимуляторы репаративных процессов (например: факторы роста, морфогенетические белки кости и пр.) в определенных количественных соотношениях.

Выбранное соотношение волокнистых полимеров к гетерофазным фосфатам кальция, которое составляет (1-10):(1-99), позволяет точнее регулировать резорбируемость имплантируемого средства (материала).

Для пояснения сущности заявленного изобретения представлены иллюстрирующие пример 1 и 2 фотографии:

фиг. 1 - сканограмма альгинат-кальцийфосфатной гранулы (АКГ),

фиг. 2 - сканограмма альгинат-желатиновой губки (АЖГ).

В качестве доказательства возможности осуществления заявленного изобретения с достижением указанного технического результата приводятся примеры конкретных гемостатических ранозаживляющих и остеопластических средств с указанием их состава и свойств.

Пример 1.

Альгинат-кальцийфосфатные гранулы (АКГ)

Гранулы размером 0,25, 0,50, 1,5 мм диаметром, содержащие 70-80% гетерофазного фосфата кальция, 20-30% альгината кальция, 0,5-1,0% композиции костных неколлагеновых белков и 0,05-0,1% антиоксиданта.

При цитологическом исследовании нецитотоксичны по МТТ-тесту, не препятствующие распластыванию и подвижности эмбриональных фибробластов при добавлении в среду культивирования. При сканирующей электронной микроскопии имеют сложный поверхностный рельеф с лакунами, в несколько раз превышающими диаметр стволовых мезенхимальных клеток (фиг. 1). АКГ сравнимы по механической прочности с минеральными гранулами (ГАП-гранулы «ПОЛИСТОМ», Bio Oss, "Gaistlich"), но существенно более их резорбируемы.

Пример 2.

Альгинат-желатиновые губка и пластины (АЖГ и АЖП)

Бруски размером 20×8×6 мм и полоски размером 20×8×1,5 мм, содержащие 50-60% гетерофазного фосфата кальция ультрадисперсной формы, 10-20% натриевых и кальциевых альгинатов, 10-20% желатина, 0,5% глицерина, 0,5-1,0% композиции костных неколлагеновых белков и 0,05-0,1% антиоксиданта. При цитологическом исследовании нецитотоксичны по МТТ-тесту, не препятствуют распластыванию и подвижности эмбриональных фибробластов при добавлении в среду культивирования. При сканирующей электронной микроскопии АЖГ имеет структуру трехмерной сети, образованной лентами альгинатов (1) и полей аморфного геля из желатина и ортофосфатов Ca (2) с полостями в 100-200 мкм между 1 и 2 (фиг. 2). Особенностью материала является высокая пластичность, что позволяет заполнять дефекты сложной пространственной конфигурации.

Пример 3.

Коллаген-кальцийфосфат-матриксная губка (ККМГ)

Бруски размером 20×8×6 мм и полоски размером 20×8×1,5 мм, содержащие 50-60% гетерофазного фосфата кальция в виде ультрадисперсного и гранулированного материала, 15-25% коллагена типа 1, 10-15% измельченного декальцинированного костного матрикса с размером частиц 50-200 мкм, 0,5-1,0% композиции костных неколлагеновых белков и 0,05-0,1% антиоксиданта. При цитологическом исследовании МТТ-тест показал значения 110-120% - предшественницы остеогенных клеток не только сохраняют жизнеспособность, но и активно пролиферируют. ККМГ по механическим свойствам отличается от АЖГ существенной большей плотностью и прочностью, что позволяет выбирать между ними в зависимости от клинических задач.

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармакологии, и раскрывает гемостатическое, ранозаживляющее и остеопластическое средство. Указанное средство характеризуется тем, что содержит не более трех волокнистых резорбируемых полимеров природного и/или синтетического происхождения, гетерофазные фосфаты кальция, представляющие собой соединения с молярным соотношением Са : PO₄ от 1,0 до 2,0, а также лекарственные вещества в объеме не более 4% весовых единиц в суммарном исчислении, выбираемые из группы: антибиотики, антисептики, иммуномодуляторы, стимуляторы репаративных процессов, причем массовое соотношение волокнистых полимеров к гетерофазным фосфатам кальция составляет (1-10):(1-99). Изобретение может быть использовано для остановки кровотечений и заживления ран различной этиологии, особенно в костных тканях, для повышения активности остеогенеза. 4 з.п. ф-лы., 3 пр., 2 ил.

1. Гемостатическое, ранозаживляющее и остеопластическое средство, характеризующееся тем, что содержит не более трех волокнистых резорбируемых полимеров природного и/или синтетического происхождения, гетерофазные фосфаты кальция, представляющие собой соединения с молярным соотношением Са : PO₄ от 1,0 до 2,0, а также лекарственные вещества в объеме не более 4% весовых единиц в суммарном исчислении, выбираемые из группы: антибиотики, антисептики, иммуномодуляторы, стимуляторы репаративных процессов, причем массовое соотношение волокнистых полимеров к гетерофазным фосфатам кальция составляет (1-10):(1-99).

2. Средство по п. 1, отличающееся тем, что дополнительно содержит измельченный деминерализованный и депротеинизированный костный матрикс.

3. Средство по п. 1, отличающееся тем, что не более трех композиций неколлагеновых белков, в суммарном объеме не более 1%.

4. Средство по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что в качестве волокнистого полимера содержит альгинат кальция.

5. Средство по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что в качестве волокнистого полимера содержит альгинат кальция и дериват коллагена.