Применение 2-R-2-R-3,4-дигидро-1,3,4-бензотиадиазепин-5(2Н)-она в качестве вещества, обладающего антиоксидантной активностью Российский патент 2018 года по МПК A61K31/554 A61P39/06 

Изобретение относится к области применения 2-R¹-2-R^2-3,4-дигидро-1,3,4-бензотиадиазепин-5(2Н)-она в качестве вещества, обладающего антиоксидантной активностью.

С целью получения соединений, обладающих антиоксидантной активностью, взаимодействием ароилуксусных альдегидов с меркаптосалицилоилгидразоном был осуществлен синтез 2-R¹-2-R²-3,4-дигидро-1,3,4-бензотиадиазепин-5(2Н)-она формулы:

, где

Соединения были испытаны на антиоксидантную активность на крысах линии Вистар путем введения per os испытуемых веществ в 1% растворе крахмала из расчета дозы 0,1 г на 1 кг массы. В качестве контроля использовался 1% раствор крахмала, стандартом являлся диклофенак натрия в 1% растворе крахмала. Измерение количества окислительно-модифицированных белков в сыворотке крови проводилось по методу R.L. Levine в модификации Е.Е. Дубининой. Комплексная оценка окислительной модификации белков плазмы крови проводилась по методике, описанной М.А. Фоминой с соавторами в патенте на изобретение №2524667 от 21.01.2013.

Данные эксперимента показали, что испытуемые вещества вызывают статистически значимое снижение показателей спонтанной окислительной модификации белка (уровень достоверности р=0,03; 0,04 и 0,05 соответственно) по сравнению с контрольной группой. Помимо этого, для всех испытуемых веществ отмечается тенденция к снижению металл-катализируемой окислительной модификации белка. Также следует отметить, что использование испытуемых веществ 1, 2 и 4 вызывает повышение резервно-адаптационного потенциала (разница между спонтанной и металл-катализируемой ОМБ). Полученные результаты представлены в таблице 2 (см. в конце описания).

Технический результат состоит в расширении ассортимента соединений, обладающих антиоксидантной активностью.

Способ получения

Пример 1. Получение 2-[2-(4-нитрофенил)-2-оксоэтил]-3,4-дигидро-1,3,4-бензотиадиазепин-5(2H)-она:

На водяной бане при температуре около 50°C смешивают при постоянном перемешивании 0,483 г (2,5 ммоль) 4-нитробензоилуксусного альдегида в 5 мл этанола и 0,420 г (2,5 ммоль) гидразида 2-меркаптобензойной кислоты в 15 мл этанола. Образовавшийся осадок перекристаллизовывают из этанола и сушат до постоянной массы. Выход составляет 0,318 г (37%).

Аналогичным способом получены и другие соединения данного ряда, их характеристики представлены в таблице 1 (см. в конце описания).

Пример 2. Оценка уровня окислительно-модифицированных белков в сыворотке проводилась по методу R.L. Levine в модификации Е.Е. Дубининой на крысах линии Вистар путем введения per os испытуемых веществ в 1% растворе крахмала из расчета дозы 0,1 г на 1 кг массы. В качестве контроля использовался 1% раствор крахмала, стандартом являлся диклофенак натрия в 1% растворе крахмала.

Результаты сравнительного анализа суммарного спектра поглощения продуктов окислительной модификации белков плазмы крови крыс под влиянием испытуемых веществ в единицах оптической плотности на 1 мл (M±s) представлены в таблице 2.

Список документов, цитированных в отчете о поиске:

1. Дубинина Е.Е. и др. Окислительная модификация белков сыворотки крови человека, метод ее определения // Вопросы медицинской химии. - 1995. - т. 41, №1. - С. 24-26.

2. Пакальнис В.В., Зерова И.В., Якимович С.И., Ершов А.Ю., Лагода И.В. Гетероциклы на основе ароилуксусных альдегидов и SH-содержащих гидразидов // Органическая химия. - 2009. - т. 45, №2. - С. 295-300.

3. Фомина М.А. и др. Способ комплексной оценки содержания продуктов окислительной модификации белков в тканях и биологических жидкостях // Патент №2524667 от 21.01.2013.

4. R.L. Levine. Determination of carbonyl content in oxidatively modified proteins / R.L. Levine [et al.] // Methods in enzymology. - 1990. - Vol. 186. - P. 464-478.

Изобретение относится к области фармацевтической и биологической химии. Предложено применение 2-R¹-2-R^2-3,4-дигидро-1,3,4-бензотиадиазепин-5(2Н)-она в качестве вещества, обладающего антиоксидантной активностью. 2-R¹-2-R²-3,4-дигидро-1,3,4-бензотиадиазепин-5(2Н)-оны были испытаны на антиоксидантную активность на крысах линии Вистар путем введения per os испытуемых веществ в 1% растворе крахмала из расчета дозы 0,1 г на 1 кг массы; контролем служил 1% раствор крахмала, стандартом являлся диклофенак натрия в 1% растворе крахмала. Технический результат состоит в статистически значимом снижении показателей окислительной модификации (спонтанной и металл-катализируемой) белков плазмы крови по сравнению с контролем и в повышении резервно-адаптационного потенциала. Также технический результат состоит в расширении ассортимента соединений, обладающих антиоксидантной активностью. 2 табл., 2 пр.

Применение 2-R¹-2-R^2-3,4-дигидро-1,3,4-бензотиадиазепин-5(2Н)-она формулы:

,

где R¹ - водород, R² - CH₂COC₆H₄NO₂, СН₂СОС₆Н₅ или СН₂СОС₆Н₄СН₃ в качестве вещества, обладающего антиоксидантной активностью.