СПОСОБ И СИСТЕМА ОПРЕДЕЛЕНИЯ СИГНАЛОВ ОШИБОЧНОГО ИЗМЕРЕНИЯ ВО ВРЕМЯ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ ПРОВЕДЕНИЯ ТЕСТОВ ИЗМЕРЕНИЯ Российский патент 2018 года по МПК G01N27/327 

ПРИОРИТЕТ

В настоящей заявке заявляется приоритет согласно Парижской конвенции и п. 35, §§119 и 120 Свода федерального законодательства США на основании ранее поданной заявки на патент США № 14/013 516 (патентный реестр № DDI5274USNP), поданной 29 августа 2013 г., содержание которой полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Тестовые полоски для электрохимического измерения уровня глюкозы, такие как используемые в поставляемом компанией LifeScan, Inc. в наборе OneTouch® Ultra® для тестирования цельной крови, специально разработаны для измерения концентрации глюкозы в образце крови пациента, страдающего сахарным диабетом. Измерение глюкозы может основываться на селективном окислении глюкозы ферментной глюкозооксидазой (GO). Реакции, которые могут происходить в тест-полоске для измерения уровня глюкозы, обобщены ниже в уравнениях 1 и 2.

ур. 1 Глюкоза + GO_(ox) → глюконовая кислота + GO_(red) ур. 2 GO_(red) + 2 Fe(CN)₆^3- → GO_(ox) + 2 Fe(CN)₆^4-

Как показано в уравнении 1, глюкоза окисляется до глюконовой кислоты окисленной формой глюкозооксидазы (GO_(ox)). Следует отметить, что GO_(ox) также можно обозначить как «окисленный фермент». В процессе реакции, показанной в уравнении 1, окисленный фермент GO_(ox) преобразуется в восстановленное состояние, которое обозначено как GO_(red) (т.е. «восстановленный фермент»). Далее восстановленный фермент GO_(red) снова окисляется или превращается обратно в GO_(ox) в результате реакции с Fe(CN)₆^3- (который обозначается как «окисленный медиатор» или как «феррицианид»), что иллюстрирует Уравнение 2. В ходе обратного преобразования GO_(red) в окисленное состояние GO_(ox), Fe(CN)₆^3- восстанавливается в Fe(CN)₆^4- (который обозначается или «восстановленный медиатор», или как «ферроцианид»).

Когда вышеописанные реакции протекают в условиях испытательного напряжения, приложенного между двумя электродами, испытательный сигнал на выходе может создаваться путем повторного электрохимического окисления восстановленного медиатора на поверхности электрода. Следовательно, поскольку в идеальных условиях количество ферроцианида, образовавшееся в результате вышеописанной химической реакции, прямо пропорционально количеству глюкозы в пробе, расположенной между электродами, возникающий тестовый сигнал на выходе будет пропорционален содержанию глюкозы в пробе. Ион-посредник, такой как феррицианид, представляет собой соединение, которое принимает электроны от фермента, такого как глюкозооксидаза, а затем отдает эти электроны электроду. По мере того как концентрация глюкозы в пробе увеличивается, количество образовавшегося восстановленного медиатора также возрастает; следовательно, существует прямая связь между испытательным сигналом на выходе, образующимся при повторном окислении восстановленного медиатора, и концентрацией глюкозы. В частности, передача электронов по электрическому интерфейсу генерирует тестовый сигнал на выходе (2 моля электронов на каждый моль окисленной глюкозы). Тестовый сигнал на выходе, полученный в результате введения глюкозы, можно, таким образом, называть током глюкозы.

Поскольку может быть очень важно знать концентрацию глюкозы в крови, особенно у людей с сахарным диабетом, были разработаны глюкометры на основе описанных выше принципов, позволяющие обычному человеку в любое время самостоятельно взять у себя анализ и измерить уровень глюкозы в крови. Создаваемый ток глюкозы определяется глюкометром и пересчитывается в выдаваемое пользователю значение уровня глюкозы с использованием алгоритма, который связывает испытательный сигнал на выходе с концентрацией глюкозы простой математической формулой. В целом такие глюкометры работают в сочетании с одноразовыми тестовыми полосками, в состав которых может входить в дополнение к ферменту (например, глюкозоксидазе) и медиатору (например, феррицианиду) отсек для размещения образца и по меньшей мере два электрода, размещенные внутри отсека для размещения образца. При использовании пользователь укалывает свой палец или другое удобное место, вызывая кровотечение, и вносит образец крови в отсек для размещения образца, тем самым запуская химическую реакцию, описанную выше.

ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте описания заявители разработали систему для измерения концентрации глюкозы, которая включает в себя биодатчик и прибор для измерения. Биодатчик имеет множество электродов, включая по меньшей мере два электрода с нанесенным на них реагентом. Измерительное средство содержит микроконтроллер, соединенный с источником питания, памятью и множеством электродов биодатчика. В данной системе микроконтроллер предназначен для того, чтобы: передать сигнал по меньшей мере на два электрода, если образец жидкости с глюкозой наносят вблизи по меньшей мере двух электродов, чтобы начать испытательную последовательность измерения для электрохимической реакции глюкозы в образце жидкости с реагентом; измерять сигнал на выходе из по меньшей мере одного электрода во время проведения электрохимической реакции в течение ряда интервалов времени для получения величины сигнала на выходе для каждого интервала времени (i); определять дифференциал на выходе как разницу между соответствующими величинами сигнала на выходе для по меньшей мере двух последовательных интервалов времени в пределах заданного временного диапазона в течение последовательности проведения тестов измерения; если дифференциал на выходе больше заданного порогового значения, тогда увеличить значение индекса до равного сумме двух предыдущих значений индекса и дифференциала на выходе и, если индекс больше или равен заданному значению индекса, тогда оповестить об ошибке, в противном случае рассчитать значение глюкозы из сигнала на выходе и оповестить о значении глюкозы.

В еще одном аспекте заявителем представлен способ определения значения глюкозы из образца жидкости с помощью системы. В составе системы биодатчик, имеющий по меньшей мере два электрода и реагент, нанесенный на них, а также глюкометр, имеющий микроконтроллер, выполненный с возможностью подключения к биодатчику и к памяти, а также к источнику питания. Способ может быть реализован путем следующих этапов, на которых: инициируется начало последовательности проведения тестов измерения после нанесения образца жидкости вблизи по меньшей мере двух электродов биодатчика; применяется входной сигнал к образцу жидкости, чтобы вызвать преобразование глюкозы в ферментативный побочный продукт; проводится измерение переходного сигнала на выходе из образца жидкости в пределах заданного временного диапазона от начала последовательности проведения тестов, измерение включает отбор сигнала на выходе из по меньшей мере одного электрода во время проведения электрохимической реакции в течение ряда интервалов времени для получения величины сигнала на выходе для каждого интервала времени; определяется дифференциал на выходе как разница между соответствующими величинами сигнала на выходе для по меньшей мере двух последовательных интервалов времени в пределах заданного временного диапазона в течение последовательности проведения тестов измерения; если дифференциал на выходе больше нуля, тогда устанавливается значение индекса равного сумме двух предыдущих значений индекса и дифференциала на выходе и, если индекс больше заданного значения индекса, тогда оповещается об ошибке, в противном случае рассчитывается значение глюкозы из образца жидкости и оповещается о значении глюкозы.

И для данных аспектов можно также использовать следующие элементы в различных комбинациях с данными описанными выше аспектами: заданный временной диапазон составляет от приблизительно 1 секунды после начала последовательности проведения тестов до приблизительно 8 секунд после начала последовательности проведения тестов; заданное значение индекса составляет приблизительно 2 микроампера и заданное пороговое значение составляет приблизительно 0,5 микроампер; заданный временной диапазон составляет приблизительно от 2 секунд после начала последовательности проведения тестов до приблизительно 8 секунд после начала последовательности проведения тестов; заданное значение индекса составляет приблизительно 5 и заданное пороговое значение составляет приблизительно 150; расчет значения глюкозы включает в себя измерение величины сигнала на выходе вблизи заданного интервала времени от начала последовательности проведения тестов и с использованием уравнения следующего вида:

Перечисленные и иные варианты осуществления, их отличительные особенности и преимущества станут очевидны для специалистов в данной области после изучения приведенного ниже более подробного описания различных примеров вариантов осуществления настоящего изобретения в сочетании с сопутствующими чертежами, которым сначала предпослано их краткое описание.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Сопроводительные чертежи, включенные в настоящий документ и составляющие неотъемлемую часть настоящего описания, иллюстрируют считающиеся в настоящий момент предпочтительными варианты осуществления изобретения и, в сочетании с приведенным выше общим описанием и приводимым ниже подробным описанием, призваны разъяснить особенности изобретения (одинаковыми номерами обозначаются одинаковые элементы), где:

На ФИГ. 1A представлена предпочтительная система измерения концентрации глюкозы в крови.

На ФИГ. 1B представлены различные компоненты, размещенные в измерительном приборе, изображенном на фиг. 1A.

На ФИГ. 1C представлен вид в перспективе тест-полоски в сборе, подходящей для применения в системе и способах, описанных в настоящем документе.

На ФИГ. 1D представлено перспективное изображение с пространственным разделением деталей несобранной тест-полоски, подходящей для применения в системе и способах, описанных в настоящем документе.

На ФИГ. 1E представлен вид в перспективе в увеличенном виде проксимальной части тест-полоски, подходящей для применения в системе и способах, описанных в настоящем документе.

На ФИГ. 2 представлен вид в горизонтальной проекции снизу одного варианта осуществления тест-полоски, описанной в настоящем документе.

На ФИГ. 3 представлен вид в горизонтальной проекции сбоку тест-полоски, изображенной на ФИГ. 2.

На ФИГ. 4A представлен вид в горизонтальной проекции сверху тест-полоски, изображенной на ФИГ. 3.

На ФИГ. 4B представлен частичный вид сбоку проксимальной части тест-полоски, изображенной на ФИГ. 4A.

На ФИГ. 5 представлена упрощенная схема, на которой показано измерительное средство, электрически взаимодействующий с частями тест-полоски, описанной в настоящем документе.

На ФИГ. 6A представлен пример трехимпульсного профиля потенциала, приложенного изображенным на фиг. 5 диагностическим прибором к рабочему электроду и противоэлектроду в течение заданных интервалов времени.

На ФИГ. 6B представлен переходный сигнал на выходе, генерируемый при тестировании образца жидкости;

На ФИГ. 7А представлены переходные выходы сигнала, которые могут быть ошибочными и поэтому не подходят для анализа аналита.

На ФИГ. 7B представлено сравнение нормальных и ошибочных переходных сигналов;

На ФИГ. 7C представлена большая погрешность для измерения глюкозы в дозе 100 мг/дл.

На ФИГ. 8 представлена логическая схема в методах, разработанных авторами изобретения для обнаружения ошибки во время процесса измерения концентрации глюкозы.

ВАРИАНТЫ ВЫПОЛНЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Приведенное ниже подробное описание следует толковать со ссылкой на чертежи, на которых аналогичные элементы на разных чертежах пронумерованы идентично. Чертежи, необязательно выполненные в масштабе, показывают выбранные варианты осуществления и не призваны ограничить объем настоящего изобретения. В подробном описании принципы изобретения показаны с помощью примеров, которые не имеют ограничительного характера. Это описание несомненно позволит специалистам в данной области реализовать и применять изобретение, и в нем представлено несколько вариантов осуществления, адаптаций, вариаций, альтернатив и вариантов применения изобретения, включая те, которые в настоящее время считаются наилучшими вариантами реализации изобретения.

В настоящем документе термины «приблизительно» или «примерно» в отношении любых числовых значений или диапазонов указывают на подходящий допуск на размер, который позволяет части или совокупности компонентов выполнять функцию, предусмотренную для них в настоящем документе. Более конкретно, «приблизительно» или «примерно» может означать диапазон показателей, составляющих ±10% от описываемого показателя, т.е. «около 90%» может означать показатели от 81% до 99%. Кроме того, в настоящем документе термины «пациент», «оператор», «пользователь» и «субъект» относятся к любому субъекту-человеку или субъекту-животному и не предполагают ограничения применения систем или способов только у человека, хотя применение предмета изобретения у пациента-человека представляет собой предпочтительный вариант осуществления. Для целей настоящего документа термин «осциллирующий сигнал» относится к сигналу(ам) напряжения или сигналу(ам) тока, которые, соответственно, меняют полярность или изменяют направление тока, или являются разнонаправленными. Также для целей настоящего документа термины «электрический сигнал» или «сигнал» предполагают включение сигнала постоянного тока, сигнала переменного тока или любого сигнала электромагнитного спектра. Термины «процессор»; «микропроцессор»; или «микроконтроллер» предполагают схожее значение и предполагают взаимозаменяемое использование.

На фиг. 1A представлена система контроля диабета, включающая измерительное средство 10 и биосенсор в форме тест-полоски для измерения уровня глюкозы 62. Следует отметить, что измерительное средство (блок измерительного прибора) также называется блоком измерения и управления концентрацией аналита, глюкометром, измерительным прибором и устройством для измерения аналита. В одном варианте осуществления блок измерительного прибора может быть скомбинирован с устройством доставки инсулина, дополнительным устройством измерения аналита и устройством доставки лекарственного средства. Блок измерительного прибора может быть соединен с удаленным компьютером или удаленным сервером посредством кабеля или с помощью подходящей технологии беспроводной связи, такой как, например, GSM, CDMA, BlueTooth, WiFi и т.п.

Как показано на ФИГ. 1A, глюкометр или блок измерительного прибора 10 может включать кожух 11, кнопки интерфейса пользователя (16, 18 и 20), дисплей 14 и отверстие порта для полоски 22. Кнопки интерфейса пользователя (16, 18 и 20) могут быть выполнены с возможностью ввода данных, навигации по меню и исполнения команд. Кнопка интерфейса пользователя 18 может иметь форму двухпозиционного переключателя. Данные могут включать значения концентрации аналита, и/или информацию, связанную с повседневной жизни пользователя. Информация, которая имеет отношение к повседневной жизни, может включать потребление пищи, применение лекарственного средства, проведение медицинских осмотров, а также общее состояние здоровья и уровни физической нагрузки индивидуума. Электронные компоненты измерительного прибора 10 могут быть размещены на печатной плате 34, находящейся внутри кожуха 11.

На ФИГ. 1B представлены (в упрощенной схематической форме) электронные компоненты, размещенные на верхней поверхности печатной платы 34. Электронные компоненты на верхней поверхности включают разъем порта для установки полоски 22, схему операционного усилителя 35, микроконтроллер 38, разъем дисплея 14a, энергонезависимое запоминающее устройство 40, тактовый генератор 42 и первый беспроводной модуль 46. Электронные компоненты на нижней поверхности могут включать разъем для батареи питания (не показан) и порт передачи данных 13. Микроконтроллер 38 может быть электрически соединен с разъемом порта для установки полоски 22, схемой операционного усилителя 35, первым беспроводным модулем 46, дисплеем 14, энергонезависимым запоминающим устройством 40, тактовым генератором 42, батареей, портом передачи данных 13 и кнопками интерфейса пользователя (16, 18 и 20).

Схема операционного усилителя 35 может включать два (или более) операционных усилителя, выполненных с возможностью обеспечивать часть потенциостатической функции и функции измерения сигнала. Потенциостатическая функция может означать приложение тестового напряжения между по меньшей мере двумя электродами тест-полоски. Функция измерения тока может означать измерение испытательного сигнала, которое является результатом приложения испытательного напряжения. Измерение сигнала может выполняться с помощью преобразователя тока-напряжения. Микроконтроллер 38 может быть выполнен в форме микропроцессора со смешанным сигналом (MSP), такого как, например, Texas Instrument MSP 430. Микропроцессор TI-MSP 430 также может быть выполнен с возможностью выполнения части потенциостатической функции и функции измерения сигнала. Кроме того, MSP 430 также может включать в себя энергозависимое запоминающее устройство и энергонезависимое запоминающее устройство. В другом варианте осуществления многие из электронных компонентов могут быть интегрированы в микроконтроллер в форме специализированной интегральной схемы (СИС).

Разъем порта для установки полоски 22 может быть выполнен с возможностью образования электрического соединения с тест-полоской. Разъем дисплея 14a может быть выполнен с возможностью прикрепления дисплея 14. Дисплей 14 может быть выполнен в форме жидкокристаллического дисплея для отображения измеренных концентраций глюкозы и для облегчения ввода информации, связанной с образом жизни. Дисплей 14 может не обязательно включать фоновую подсветку. Порт передачи данных 13 может допускать присоединение подходящего разъема к соединительному кабелю, таким образом позволяя связывать глюкометр 10 (или 100) с внешним устройством, таким как персональный компьютер. Порт передачи данных 13 может представлять собой любой порт, позволяющий передавать данные, такой как, например, последовательный, USB или параллельный порт. Тактовый генератор 42 может быть выполнен с возможностью отсчета текущего времени, привязанного к географическому региону, в котором находится пользователь, а также измерения времени. Блок измерительного прибора может быть выполнен с возможностью электрического соединения с источником питания, таким как, например, батарея.

На ФИГ. 1C-1E, 2, 3 и 4B показаны разные виды примера тест-полоски 62, допустимую для использования в способах и системах, описываемых в настоящем документе. В одном примере осуществления предлагается тест-полоска 62, имеющая удлиненный корпус, проходящий от дистального конца 80 к проксимальному концу 82 и имеющий поперечные ребра 56, 58, как показано на ФИГ. 1C. Как показано на ФИГ. 1D, тест-полоска 62 также включает в себя первый электродный слой 66, второй электродный слой 64 и разделитель 60, расположенный в промежутке между двумя электродными слоями 64 и 66. Первый электродный слой 66 может включать в себя первый электрод 66, первый соединительный проводник 76 и первую контактную площадку 67, при этом первый соединительный проводник 76 электрически соединяет первый электрод 66 с первой контактной площадкой 67, как показано на ФИГ. 1D и 4B. Следует отметить, что первый электрод 66 является частью первого электродного слоя 66, располагающегося непосредственно под слоем реагента 72, как указано на ФИГ. 1D и 4B. Аналогичным образом, второй электродный слой 64 может включать в себя второй электрод 64, второй соединительный проводник 78 и вторую контактную площадку 63, при этом второй соединительный проводник 78 электрически соединяет второй электрод 64 со второй контактной площадкой 63, как показано на ФИГ. 1D, 2 и 4B. Следует отметить, что второй электрод 64 является частью второго электродного слоя 64, располагающегося над слоем реагента 72, как указано на ФИГ. 4B. Для целей настоящего изобретения термины «электродный слой» и «электрод» используются взаимозаменяемо и относятся к общей охватывающей электрод области или к конкретному месту размещения электрода. Кроме того, реагент включает как ферменты, так и другие материалы, такие как связующие вещества и другие материалы, позволяющие реагенту выполнять функцию, предусмотренную для биодатчика.

Камера для приема образца 61 образована первым электродом 66, вторым электродом 64 и разделителем 60 поблизости от дистального конца 80 тест-полоски 62, как показано на ФИГ. 1C. Первый электрод 66 и второй электрод 64 могут образовывать нижнюю и верхнюю стороны камеры для приема образца 61, соответственно, как показано на ФИГ. 4B. Вырезанная область 68 разделителя 60 может образовывать боковые стенки камеры для приема образца 61, как представлено на ФИГ. 1D. В одном аспекте камера для приема образца 61 может включать в себя порты 70, которые обеспечивают поступление образца и (или) проход воздуха, как показано на ФИГ. 1C-1E. Например, одно из отверстий может обеспечивать поступление жидкостного образца, а другое отверстие может обеспечивать выход воздуха.

В одном примере осуществления камера для приема образца 61 (или измерительная ячейка, или измерительная камера) может иметь малый объем. Например, камера 61 может иметь объем в диапазоне от приблизительно 0,1 микролитра до приблизительно 5 микролитров, от приблизительно 0,2 микролитра до приблизительно 3 микролитров или предпочтительно от приблизительно 0,3 микролитра до приблизительно 1 микролитра. Для обеспечения малого объема образца вырезанная область 68 может иметь площадь в диапазоне от приблизительно 0,01 см² до приблизительно 0,2 см², от приблизительно 0,02 см² до приблизительно 0,15 см² или предпочтительно от приблизительно 0,03 см² до приблизительно 0,08 см². Кроме того, первый электрод 66 и второй электрод 64 могут находиться на расстоянии в диапазоне от приблизительно 1 микрона до приблизительно 500 микрон, предпочтительно в диапазоне от приблизительно 10 микрон до приблизительно 400 микрон и более предпочтительно в диапазоне от приблизительно 40 микрон до приблизительно 200 микрон друг от друга. Относительно близкое расположение электродов также может обеспечивать возможность проведения окислительно-восстановительного цикла, где генерируемый у первого электрода 66 окисленный медиатор может диффундировать ко второму электроду 64 для восстановления и впоследствии диффундировать обратно к первому электроду 66 для повторного окисления. Специалисты в данной области определят, что различные объемы, площади и (или) межэлектродные расстояния находятся в пределах сущности и объема настоящего изобретения.

В одном варианте осуществления первый электродный слой 66 и второй электродный слой 64 могут представлять собой проводящий материал, образованный из материалов, таких как золото, палладий, углерод, серебро, платина, оксид олова, иридий, индий или их комбинации (например, допированный индием оксид олова). Кроме того, электроды могут быть образованы путем нанесения проводящего материала на изолирующий лист (не показан) с помощью напыления, химического осаждения или процесса трафаретной печати. В одном примере осуществления первый электродный слой 66 и второй электродный слой 64 могут быть изготовлены из напыленного палладия и напыленного золота соответственно. Подходящие материалы для использования в качестве разделителя 60 включают множество изолирующих материалов, таких как, например, пластмассы (например, ПЭТ, ПЭТГ, полиимид, поликарбонат, полистирол), кремний, керамика, стекло, клеящие вещества и их комбинации. В одном варианте осуществления разделитель 60 может быть в форме двухстороннего адгезива, нанесенного на противоположные стороны листа полиэфира, где клеящее вещество может быть чувствительным к давлению или термоактивируемым. Заявители отмечают, что различные иные материалы для изготовления первого электродного слоя 66, второго электродного слоя 64 и (или) разделителя 60 находятся в пределах сущности и объема настоящего изобретения.

Либо первый электрод 66, либо второй электрод 64 могут выполнять функцию рабочего электрода, в зависимости от величины и (или) полярности приложенного тестового напряжения. Рабочий электрод позволяет измерять предельный испытательный сигнал, пропорциональный снижению концентрации медиатора. Например, если ограничивающим сигнал веществом является восстановленный медиатор (например, ферроцианид), то он может быть окислен на первом электроде 66 при условии, что испытательное напряжение относительно второго электрода 64 в достаточной степени превышает окислительно-восстановительный потенциал медиатора. В такой ситуации первый электрод 66 выполняет функцию рабочего электрода, а второй электрод 64 выполняет функцию противоэлектрода сравнения. Заявители отмечают, что противоэлектрод сравнения можно называть просто контрольным электродом или противоэлектродом. Когда весь восстановленный медиатор на поверхности рабочего электрода исчерпан, и измеренный ток окисления становится пропорционален потоку восстановленного медиатора, диффундирующего из основного объема раствора в направлении поверхности рабочего электрода, возникает так называемое предельное окисление. Термин «основной объем раствора» относится к части раствора, расположенной достаточно далеко от рабочего электрода, когда восстановленный медиатор не размещен в пределах обедненной зоны. Следует отметить, что, если не указано иное, для тест-полоски 62 все потенциалы диагностического прибора 10 (или 100) впоследствии будут указаны относительно второго электрода 64.

Аналогичным образом, если тестовое напряжение значительно ниже, чем окислительно-восстановительный потенциал медиатора, восстановленный медиатор может быть окислен у второго электрода 64, давая предельный ток. В такой ситуации второй электрод 64 выполняет функцию рабочего электрода, а первый электрод 66 выполняет функцию противоэлектрода сравнения.

Изначально анализ может включать введение количества жидкостного образца в камеру для приема образца 61 через отверстие 70. В одном аспекте порт 70 и (или) камера для приема образца 61 могут быть выполнены с возможностью заполнения камеры для приема образца 61 жидким образцом под действием капиллярных сил. Первый электрод 66 и (или) второй электрод 64 могут быть покрыты слоем гидрофильного реагента для повышения капиллярности камеры для приема образца 61. Например, на первый электрод и (или) на второй электрод могут быть нанесены тиол-дериватизированные реагенты с гидрофильным фрагментом, таким как 2-меркаптоэтансульфоновая кислота.

В анализе полоски 62, упомянутой выше, слой реагента 72 может включать глюкозодегидрогеназу (GDH) на основе кофактора PQQ и феррицианид. В другом варианте осуществления фермент GDH на основе кофактора PQQ может быть заменен на реагент GDH на основе кофактора FAD. При дозировании крови или контрольного раствора в реакционную камеру для образца 61 происходит окисление глюкозы ферментом GDH _(ox) с одновременным превращением GDH _(ox) в GDH _(red), как показано на схеме химических превращений T.1 ниже. Следует отметить, что GDH _(ox) означает окисленное состояние фермента GDH, а GDH _(red) означает восстановленное состояние GDH.

T.1 D-глюкоза + GDH_(ox) → глюконовая кислота + GDH_(red)

Затем GDH _(red) снова переводится в активное окисленное состояние с помощью феррицианида (т.е. окисленного медиатора, или Fe(CN)₆^3-), как показано на схеме химических превращений T.2 ниже. В процессе регенерации GDH_(ox) в результате реакции образуется ферроцианид (т.е. восстановленный медиатор, или Fe(CN)₆^4-), как показано на схеме T.2.

T.2 GDH_(red) + 2 Fe(CN)₆^3- → GDH_(ox) + 2 Fe(CN)₆^4-

На ФИГ. 5 приведено упрощенное схематическое изображение измерительного прибора 100, взаимодействующего с первой контактной площадкой 67a, 67b и второй контактной площадкой 63. Вторую контактную площадку 63 можно применять для установления электрического соединения с диагностическим прибором через U-образный вырез 65, как представлено на ФИГ. 1D. В одном варианте осуществления измерительное средство 10 (или 100) может включать в себя разъем второго электрода 101 и разъемы первого электрода (102a, 102b), блок испытательного напряжения 106, блок измерения сигнала 107, процессор 212, блок памяти 210 и дисплей 202, как показано на ФИГ. 5. Первая контактная площадка 67 может включать два выступа, обозначенных 67a и 67b. В одном примере осуществления разъемы первого электрода 102a и 102b по отдельности соединены с выступами 67a и 67b соответственно. Разъем второго электрода 101 может соединяться со второй контактной площадкой 63. Диагностический прибор 10 (или 100) может измерять сопротивление или целостность цепи между выступами 67a и 67b для определения наличия электрического соединения тест-полоски 62 с диагностическим прибором 100 (или 10).

В одном варианте осуществления измерительное средство 10 (или 100) может прикладывать испытательное напряжение и (или) сигнал между первой контактной площадкой 67 и второй контактной площадкой 63. Как только измерительное средство 10 (или 100) распознает вставленную тест-полоску 62, прибор 10 (или 100) включается и запускает программу обнаружения аналита в жидкости. В одном варианте осуществления при переходе в режим обнаружения жидкости измерительное средство 10 (или 100) пропускает постоянный сигнал величиной приблизительно 1 микроампер между первым электродом 66 и вторым электродом 64. Поскольку изначально тест-полоска 62 является сухой, диагностический прибор 10 (или 100) измеряет относительно большое напряжение. Когда жидкий образец заполнит зазор между первым электродом 66 и вторым электродом 64 в процессе дозирования, измерительное средство 10 (или 100) измерит падение измеряемого напряжения ниже предварительно определенного порогового значения, что приведет к автоматическому запуску процедуры измерения глюкозы измерительным прибором 10 (или 100).

В одном варианте осуществления измерительное средство 10 (или 100) может провести измерение глюкозы путем приложения множества испытательных напряжений в течение заданных промежутков времени, как показано на ФИГ. 6A. Множество испытательных напряжений может включать в себя первое испытательное напряжение E1 в течение первого промежутка времени t₁, второе испытательное напряжение E2 в течение второго промежутка времени t₂ и третье испытательное напряжение E3 в течение третьего промежутка времени t₃. Третье напряжение E3 может отличаться по величине электродвижущей силы, полярности или по комбинациям обоих относительно второго тестового напряжения E2. В предпочтительных вариантах осуществления E3 может быть равным по величине E2, но противоположным по полярности. Продолжительность измерения уровня глюкозы t_G представляет собой количество времени, необходимого для выполнения измерения концентрации глюкозы (но не обязательно всех вычислений, связанных с измерением концентрации глюкозы). Промежуток времени измерения глюкозы t_G может находиться в диапазоне от приблизительно 1 секунды до приблизительно 5 секунд от начала. Далее, как показано на ФИГ. 6A, второе тестовое напряжение E2 может включать компоненту постоянного (DC) тестового напряжения и наложенную на нее компоненту переменного (AC), или альтернативно колебательного, тестового напряжения. Наложенная компонента переменного или колебательного испытательного напряжения может быть приложена в течение интервала времени, указанного как t_cap.

Множество значений испытательного сигнала, измеренных в течение любого из промежутков времени, может производиться с частотой в диапазоне от приблизительно 1 измерения в микросекунду до приблизительно одного измерения за 100 миллисекунд. Хотя в варианте осуществления последовательно применяется три тестовых напряжения, измерение концентрации глюкозы может включать разные количества напряжений разомкнутой цепи и тестовых напряжений. Например, в альтернативном варианте осуществления измерение концентрации глюкозы может включать напряжение разомкнутой цепи в течение первого интервала времени, второе тестовое напряжение в течение второго интервала времени и третье тестовое напряжение в течение третьего интервала времени. Следует отметить, что обозначения «первый», «второй» и «третий» выбраны для удобства и не обязательно отражают порядок приложения тестовых напряжений. Например, в варианте осуществления может использоваться такой профиль напряжения, в котором третье тестовое напряжение может быть приложено до приложения первого и второго тестового напряжения.

После запуска измерения глюкозы измерительное средство 10 (или 100) может приложить первое испытательное напряжение E1 (например, приблизительно 20 мВ на ФИГ. 6A) в течение первого промежутка времени t₁ (например, 1 секунда на ФИГ. 6A). Первый интервал времени t₁ может находиться в диапазоне от приблизительно 0,1 секунды до приблизительно 3 секунд и предпочтительно в диапазоне от приблизительно 0,2 секунды до приблизительно 2 секунд, а наиболее предпочтительно в диапазоне от приблизительно 0,3 секунды до приблизительно 1 секунды.

Первый интервал времени t₁ может быть достаточно продолжительным для полного заполнения образцом камеры для приема образца 61, а также для, по меньшей мере, частичного растворения или сольватации слоя реагента 72. В одном аспекте первое испытательное напряжение E1 может иметь значение, относительно близкое к окислительно-восстановительному потенциалу медиатора, так что измеряется относительно малая величина сигнала восстановления или окисления. На ФИГ. 6B показано, что в течение первого интервала времени t₁ наблюдается относительно небольшая величина сигнала по сравнению со вторым и третьим интервалами времени t₂ и t₃. Например, при использовании в качестве медиатора феррицианида и (или) ферроцианида первое тестовое напряжение E1 на ФИГ. 6A может находиться в диапазоне от приблизительно 1 мВ до приблизительно 100 мВ, предпочтительно в диапазоне от приблизительно 5 мВ до приблизительно 50 мВ и наиболее предпочтительно в диапазоне от приблизительно 10 мВ до приблизительно 30 мВ. Хотя в предпочтительных вариантах осуществления приложенные напряжения даны как положительные значения, такие же отрицательные значения напряжения также можно использовать для достижения назначения заявленного изобретения.

После приложения первого испытательного напряжения E1 измерительное средство 10 (или 100) прикладывает второе испытательное напряжение E2 между первым электродом 66 и вторым электродом 64 (например, приблизительно 300 мВ на ФИГ. 6A) в течение второго промежутка времени t₂ (например, приблизительно 3 секунды на ФИГ. 6A). Второе испытательное напряжение E2 может иметь достаточно большое отрицательное значение по сравнению с окислительно-восстановительным потенциалом медиатора, чтобы измерить предельный сигнал окисления на втором электроде 64. Например, при использовании в качестве медиатора феррицианида и (или) ферроцианида величина второго тестового напряжения E2 может находиться в диапазоне от приблизительно нуля мВ до приблизительно 600 мВ, предпочтительно в диапазоне от приблизительно 100 мВ до приблизительно 600 мВ и более предпочтительно составляет приблизительно 300 мВ.

Второй интервал времени t₂ должен быть достаточно продолжительным, чтобы было возможно контролировать скорость генерации восстановленного медиатора (например, ферроцианида) на основе величины предельного тока окисления. Восстановленный медиатор генерируется ферментативными реакциями в слое реагента 72. В течение второго интервала времени t₂ предельное количество восстановленного медиатора окисляется на втором электроде 64 и непредельное количество окисленного медиатора восстанавливается на первом электроде 66 с образованием градиента концентрации между первым электродом 66 и вторым электродом 64.

В примере осуществления второй промежуток времени t₂ также должен быть достаточным для генерации или диффундирования достаточного количества феррицианида на втором электроде 64. На втором электроде 64 необходимо достаточное количество феррицианида, чтобы во время приложения третьего тестового напряжения E3 можно было измерить предельный ток для окисления ферроцианида на первом электроде 66. Второй интервал времени t₂ может составлять менее приблизительно 60 секунд, предпочтительно в диапазоне от приблизительно 1 секунды до приблизительно 10 секунд и более предпочтительно в диапазоне от приблизительно 2 секунд до приблизительно 5 секунд от начала. Аналогичным образом, промежуток времени, отмеченный как t_cap на ФИГ. 6A, также может находиться в промежутке допустимых значений, но в одном примере осуществления его продолжительность составляет приблизительно 20 миллисекунд. В одном примере осуществления наложенная компонента переменного испытательного напряжения прикладывается через приблизительно 0,3–0,4 секунды после приложения второго испытательного напряжения E2 и индуцирует синусоидальную волну, имеющую частоту приблизительно 109 Гц и амплитуду приблизительно +/-50 мВ.

На ФИГ. 6B показан относительно небольшой пик i_pb после начала второго промежутка времени t₂ с последующим постепенным нарастанием абсолютной величины тока окисления в течение второго промежутка времени t₂. Небольшой пик i_pb возникает из-за первоначального истощения восстановленного медиатора после переключения с первого напряжения E1 на второе напряжение E2, показанного линией переключения T_L. Затем следует постепенное снижение абсолютной величины тока окисления после малого пика i_pb, вызванное выделением из слоя реагента 72 ферроцианида, который затем диффундирует ко второму электроду 64.

После приложения второго испытательного напряжения E2 измерительное средство 10 (или 100) прилагает третье испытательное напряжение E3 между первым электродом 66 и вторым электродом 64 (например, приблизительно -300 мВ на ФИГ. 6A) в течение третьего промежутка времени t₃ (например, 1 секунда на ФИГ. 6A). Третье тестовое напряжение E3 может иметь достаточно положительное значение окислительно-восстановительного потенциала медиатора, так чтобы измерять предельный ток окисления на первом электроде 66. Например, при использовании в качестве медиатора феррицианида и (или) ферроцианида третье испытательное напряжение или сигнал E3 может находиться в диапазоне от приблизительно нуля мВ до приблизительно -600 мВ, предпочтительно в диапазоне от приблизительно -100 мВ до приблизительно -600 мВ и более предпочтительно составляет приблизительно -300 мВ.

Третий интервал времени t₃ может быть достаточно продолжительным для контроля диффузии восстановленного медиатора (например, ферроцианида) поблизости от первого электрода 66 на основе величины тока окисления. В течение третьего интервала времени t₃ предельное количество восстановленного медиатора окисляется на первом электроде 66 и непредельное количество окисленного медиатора восстанавливается на втором электроде 64. Третий промежуток времени t₃ может находиться в диапазоне от приблизительно 0,1 секунды до приблизительно 5 секунд от начала, предпочтительно в диапазоне от приблизительно 0,3 секунды до приблизительно 3 секунд и более предпочтительно в диапазоне от приблизительно 0,5 секунды до приблизительно 2 секунд.

На ФИГ. 6B показан относительно большой пик i_pc в начале третьего промежутка времени t₃ с последующим уменьшением до установившегося значения сигнала i_ss. В одном варианте осуществления второе испытательное напряжение или сигнал E2 может иметь первую полярность, а третье испытательное напряжение или сигнал E3 может иметь вторую полярность, которая противоположна первой полярности. В другом варианте осуществления второе испытательное напряжение или сигнал E2 может быть достаточно отрицательным относительно окислительно-восстановительного потенциала медиатора, а третье испытательное напряжение E3 может быть достаточно положительным относительно окислительно-восстановительного потенциала медиатора. Третье испытательное напряжение или сигнал E3 может быть приложено непосредственно после второго испытательного напряжения или сигнал E2. Однако специалисту в данной области будет очевидно, что величину и полярность второго и третьего испытательных напряжений или сигналов можно выбирать в зависимости от способа определения концентрации аналита.

Концентрация глюкозы в крови может быть определена на основе величин испытательного сигнала. Первая концентрация глюкозы G₁ может быть рассчитана с использованием алгоритма измерения глюкозы, приведенного в уравнении 1:

ур. 1 _,

где i₁ представляет собой величину первого испытательного сигнала на выходе,

i₂ представляет собой величину второго испытательного сигнала на выходе,

i₃ представляет собой величину третьего испытательного сигнала на выходе, и

параметры A, p и z могут представлять собой калибровочные константы, полученные эмпирическим способом.

Во всех величинах испытательного сигнала на выходе (например, i₁, i₂ и i₃) в уравнении 1 используются абсолютные величины тока. Величину первого испытательного сигнала i₁ и величину второго испытательного сигнала i₂ каждую можно определить усреднением или суммированием одного или более предварительно определенных величин испытательного сигнала в течение третьего промежутка времени t₃. Параметр i₂ представляет собой величину второго сигнала, которая рассчитывается на основе величины четвертого сигнала i₄, величины пятого сигнала i₅ и величины шестого сигнала i₆, все из которых измеряют в течение третьего промежутка времени. Величина третьего испытательного сигнала i₃ может быть определена усреднением или суммированием одного или более предварительно определенных величин испытательного сигнала в течение второго промежутка времени t₂. Специалист в данной области определит, что обозначения «первый», «второй» и «третий» выбраны для удобства и не обязательно отражают порядок расчета величин сигнала. Вывод ур. 1 приведен в патенте США № 7749371, выданном 6 июля 2010 г., который был подан 30 сентября 2005 г. и озаглавлен «Способ и устройство для быстрого электрохимического анализа», содержание которого полностью включено в настоящую заявку путем ссылки.

Как показано на фиг. 6A и 6B, пиковый сигнал (ФИГ. 6B), наблюдаемый после начала (т.е. после линии переключения T_L) промежутка времени второго испытательного потенциала t₂ (ФИГ. 6A), может быть обозначен как i_pb, а пиковый сигнал, наблюдаемый в начале промежутка времени третьего испытательного потенциала t₃ (ФИГ. 6A) может быть обозначен как i_pc. Уравнение 2 описывает связь между первым переходным сигналом CT и вторым переходным сигналом CT при тестировании тест-полоски 62 с образцом, содержащим фоновые вещества и не содержащим глюкозы.

ур. 2 i_pc – 2i_pb = – i_ss

Поскольку, как правило, в течение первого периода времени t₁ в образце нет глюкозы, считается, что в слое реагента 72 не происходит генерация существенного количества восстановленного медиатора. Поэтому переходные сигналы в этих условиях будут отражать только окисление фоновых веществ. Считается, что на ранних промежутках временной шкалы в районе 1,0 секунды в слое реагента 72 не происходит генерации значительного количества восстановленного медиатора в связи с реакцией с глюкозой. Кроме того, считается, что генерируемый восстановленный медиатор в основном остается вблизи первого электрода 66, где был изначально нанесен слой реагента 72; при этом его значительной диффузии ко второму электроду 64 не происходит. Поэтому величина i_pb в основном приписывается окислению фоновых веществ на втором электроде 64, что дает прямой ток фоновых веществ.

Через некоторое время после приложения к полоске третьего напряжения E3 (например, приблизительно -300 мВ), в районе 4,1 секунды, в слое реагента 72 действительно генерируется значительное количество восстановленного медиатора на первом электроде 66 в присутствии глюкозы в связи с реакцией с глюкозой. Значительное количество восстановленного медиатора может также быть сгенерировано в результате возможного окисления фонового вещества окисленным медиатором. Как отмечалось ранее, восстанавливающее окисленный медиатор фоновое вещество способствует появлению сигнала, который можно назвать косвенным током. Кроме того, фоновые вещества также могут окисляться непосредственно на первом электроде 66, в результате чего появляется так называемый прямой ток. Применительно к ситуации, в которой медиатор может быть окислен на рабочем электроде, можно считать, что сумма прямого тока окисления и косвенного тока окисления приблизительно равна прямому току окисления, который можно было бы измерить в отсутствии находящегося на рабочем электроде окисленного медиатора. Итого величина i_pb приписывается и прямому, и косвенному окислению фоновых веществ, а также реакции глюкозы на одном из первого электрода 66 или второго электрода 64. Поскольку было выяснено, что i_pb обусловлено в основном фоновыми веществами, i_pc можно использовать совместно с i_pb для определения коэффициента коррекции. Например, как показано ниже, i_pb можно использовать в математической функции вместе с i_pc для определения скорректированной величины сигнала i_2(Corr) , которая пропорциональна уровню глюкозы и менее чувствительна к присутствию фоновых веществ:

ур. 3

Уравнение 3 было получено эмпирически для расчета величины сигнала i_{2 (Corr)} , которая пропорциональна уровню глюкозы и из которой вычтена соответствующая доля сигнала, приписываемая фоновым веществам. Параметр i_ss был введен и в числитель, и в знаменатель, чтобы обеспечить стремление числителя к нулю в отсутствие глюкозы. Определение установившегося сигнала i_ss после приложения второго электрического потенциала подробно описано в совместно рассматриваемой заявке на патент № 11/278341, которая включена в настоящий документ путем ссылки. Некоторые примеры способов расчета i_ss можно найти в патентах США № 5942102 и 6413410, каждый из которых полностью включен в настоящий документ путем ссылки.

Возвращаясь обратно к уравнению 1, уравнение 3 может быть представлено через параметры i₁, i₃ и i₂ на основе результатов измерения сигнала i₄, i₅, i₆ и i₇ как уравнение 4:

ур. 4 _,

где, как и ранее, i₂ представляет собой величину второго сигнала, которая рассчитывается на основе величины четвертого сигнала i₄, величины пятого сигнала i₅ и величины шестого сигнала i₆, все из которых измеряют в течение третьего промежутка времени t₃ и величины i₇, которая в одном варианте осуществления представляет собой величину седьмого сигнала, которую измеряют в течение первого промежутка времени t₁, а B и F представляют собой эмпирически полученные константы. Временные окна для каждого измерения сигнала описаны ниже.

Данный способ введения поправки на присутствие фоновых веществ в аналите может быть развит далее для учета эффектов, связанных с колебаниями температуры. В одном примере осуществления i₇ может быть величиной испытательного сигнала, измеренной на промежутке времени в ходе линейного изменения с первого напряжения E1 до второго напряжения, который в данном тесте для удобства соответствует приблизительно 1,0 секунде. Хотя данный линейно изменяющийся сигнал i₇ наблюдали как изменение тока на промежутке времени при линейном изменении с первого напряжения E1 до второго напряжения E2 на линии переключения T_L, линейно изменяющийся сигнал i₇ можно измерить в момент времени в пределах соответствующего диапазона, и его определяют как сигнал, измеряемый в процессе линейного изменения с первого напряжения E1 на второе напряжение E2 (от 0,7 секунды до почти 1,1 секунды от начала на ФИГ. 6B), а не как сигнал, измеряемый после полного переключения с первого напряжения E1 на второе напряжение E2 (после линии переключения T_L или приблизительно 1,1 секунды или более секунд на ФИГ. 6B). В предпочтительном варианте осуществления и для упрощения расчетов заявители выбрали величину линейно изменяющегося сигнала i₇ как величину испытательного сигнала, измеряемую в момент измерения, равную приблизительно 1,1 секунды после начала переходного сигнала, вызванного изменением напряжений с E1 до E2, но должно быть ясно, что величина линейно изменяющегося сигнала i₇ может изменяться в зависимости от конкретной конфигурации соответствующей тест-полоски.

Уравнение 4 можно изменить для получения еще более точной концентрации глюкозы. Вместо использования простого усреднения суммарного значения испытательных сигналов, параметр i₁ можно определить как включающий пиковые величины сигналов i_pb и i_pc установившийся сигнал i_ss, как показано в уравнении 5, которое аналогично уравнению 3:

ур. 5 ,

где расчет установившегося сигнала i_ss может основываться на математической модели, экстраполяции, среднем значении в предварительно определенном промежутке времени, их комбинации или любом другом способе расчета установившегося тока.

В альтернативном варианте осуществления i_ss можно оценить путем умножения величины испытательного сигнала в момент времени приблизительно 5 секунд от начала на константу K₈ (например, 0,678). Таким образом, i_ss ~ i (5) “x” K₈. Параметр K₈ можно оценить с помощью уравнения 6:

ур. 6 ,

где число 0,975 приблизительно равно времени в секундах после приложения третьего испытательного напряжения или сигнала E3, что соответствует сигналу в момент времени приблизительно 5 секунд для конкретного варианта осуществления полоски 62, который, предполагая линейное изменение с течением времени в диапазоне от приблизительно 0,95 секунды до 1 секунды, представляет собой средний сигнал на промежутке времени от 0,95 до 1 секунды, при этом предполагается, что параметр D равен приблизительно 5×10^-6 см²/с и соответствует типичному коэффициенту диффузии в крови, а параметр L равен приблизительно 0,0095 см, что соответствует высоте разделителя 60.

Возвращаясь снова к уравнению 3, i_pc может представлять собой величину испытательного сигнала в момент времени приблизительно 4,1 секунды, а i_pb может представлять собой величину испытательного сигнала в момент времени приблизительно 1,1 секунды от начала, исходя из профилей испытательного напряжения или сигнала и испытательного сигнала, показанных на ФИГ. 6A и 6B.

Возвращаясь к уравнению 1, i₂ можно определить как , а i₃ можно определить как .

Уравнение 3 можно объединить с уравнениями 1 и 2 и получить уравнение для более точного определения концентрации глюкозы, в котором может быть скомпенсировано присутствие эндогенных и (или) экзогенных фоновых веществ в образце крови, как показано в уравнении 7:

ур. 7 _,

где первая концентрация глюкозы G₁ представляет собой результат работы алгоритма измерения глюкозы в крови, и параметры A, p и z представляют собой константы, которые могут быть определены эмпирически с использованием промышленных образцов тест-полоски.

Выбор промежутков времени, на которых можно рассчитывать i₁, i₃ и i₂, описан в совместно рассматриваемой публикации заявки на патент № 2007/0227912, озаглавленной «Способ и устройство для анализа образца в присутствии фоновых веществ», а способы калибровки партий полосок описаны в патенте США № 6780645, которые оба полностью включены в настоящую заявку путем ссылки.

В предпочтительном варианте осуществления концентрацию глюкозы G₁ в уравнении 7 определяют по уравнению 8, в котором используют величину сигнала i_{2 (Corr)} (которая пропорциональна уровню глюкозы и из которой вычтена соответствующая доля сигнала, приписываемая фоновым веществам):

ур. 8 _,

где: ;

;

ур. 8. 1 _,

где i_r представляет собой сигнал на выходе, измеренный в период от приблизительно 4,4 секунды до приблизительно 5 секунд после начала;

i_l представляет собой сигнал на выходе, измеренный в период от приблизительно 1,4 секунды до приблизительно 4 секунд после начала; и для данного варианта осуществления, i_2(Corr) уравнения 8.1 можно заменить уравнением 8.2:

ур. 8.2

A, B, C, p и zgr представляют собой технологические параметры.

Для вариантов осуществления, описанных в настоящем документе, А составляет приблизительно 0,192, В — приблизительно 0,68, С — приблизительно 2, p — приблизительно 0,52, и zgr — приблизительно 2.

В моем исследовании погрешности или ошибки в переходном сигнале для данной конкретной системы измерения аналита, я исхожу из того, что переходной сигнал, затухающий слишком быстро может привести к крайне низкой погрешности. Поскольку абсолютное значение сигнала связано с концентрацией глюкозы, оно не может быть индикатором причины ошибки, приводящей к низкой погрешности во всех концентрациях глюкозы в пределах диапазона системы. Таким образом, должен применяться подход использования производных. Такая попытка, однако, как правило, связана с аппроксимацией кривой или другими процессами, требующими существенных вычислительных затрат. Кроме того, я считаю, что существует конкретная форма переходного процесса, которая всегда приводит к результату с отрицательной погрешностью. Этот режим характеризуется небольшим переходным затуханием. К сожалению, этот режим не может быть идентифицирован с помощью измерения абсолютной величины сигнала, поскольку это модулируется концентрацией самого аналита (например, глюкозы).

Метод, который я разработал здесь (ФИГ. 8) работает с очень низкими требованиями к обработке, поскольку он только сохраняет разницу последовательных точек с суммарным итогом. Следовательно, технические усовершенствования или эффекты моего метода включают в себя возможность информирования пользователя, если измерения проводятся намного быстрее, чем раньше. Еще одно техническое усовершенствование моего метода заключается в том, что он предотвращает возникновение специфических ошибок в сигнале, что может привести к искажению конечного результата. Это гарантирует, что рассчитанный результат концентрации аналита, возвращаемый системой может быть согласован со стандартной точностью, как описано производителем. Еще одно техническое преимущество заключается в том, что этот режим обработки ошибок может быть эффективно отфильтрован с применением очень небольшого усилия, поскольку аппроксимация формы не требуется. Программирование в ручном, недорогом измерительном приборе осуществляется легко без необходимости увеличения ресурса обработки.

Соответственно, я выполнил микроконтроллер 38 (который соединен с источником питания, памятью и множеством электродов биодатчика 62) таким образом, что микроконтроллер программируется при помощи логического процесса 800 (ФИГ. 8), чтобы передавать сигнал, на этапе 802, на по меньшей мере два электрода (например, 10, 12, 14), когда образец жидкости с глюкозой осаждается вблизи по меньшей мере двух электродов, чтобы начать испытательную последовательность измерений (ФИГ. 6А и 6В) для электрохимической реакции глюкозы в образце жидкости с реагентом на биодатчике. Микроконтроллер 38 измеряет на этапе 804 сигнал на выходе (в виде выходного тока I(T)(i)) по меньшей мере из одного электрода во время проведения электрохимической реакции в течение ряда интервалов времени T(i) для получения величины сигнала на выходе для каждого интервала времени i. На этапе 806 микроконтроллер 38 оценивает все измеренные или отобранные сигналы I(T(i)) с начала испытательного окна Tw до конца последовательности проведения тестов. Оценка 806 начинается с запроса на этапе 808, чтобы определить, завершена ли оценка. Если на запрос 808 будет получен ответ «нет», который означает, что интервал времени Т, для которого оценивается сигнал на выходе I, больше, чем в конец испытательного окна Tw (который может составлять от 2 до 15 секунд после начала теста), то контроллер переходит к этапу 810, расчет значения глюкозы осуществляется на этапе 810. На этапе 812, контроллер, в зависимости от предыдущего этапа (810 или 826), будет оповещать о значении глюкозы или указании ошибки в сигналах измерения. Если на запрос 808 будет получен ответ «да»; что означает, что интервал времени Т, для которого оценивается сигнал на выходе меньше времени завершения теста, тогда контроллер увеличивает интервал получения выборки на этапе 816 до следующего интервала времени в своей оценке сигнала на выходе. На этапе 816, контроллер 38 оценивает текущий момент времени, на котором оценивается сигнал на выходе, чтобы гарантировать, что текущий момент времени находится в пределах диапазона от времени начала до времени завершения. Если на запрос 816 будет получен ответ «нет», тогда контроллер возвращается к этапу 808, в противном случае, если на запрос 816 будет получен ответ «да», что означает, что интервал времени, для которого оценивается измеренный сигнал на выходе в пределах этого диапазона, контроллер определяет на этапе 818 дифференциал на выходе ΔI как разницу в соответствующих величинах сигнала на выходе для по крайней мере двух последовательных интервалов времени i и i+1 в течение заданного диапазона времени Tw (ФИГ. 6B) от начала до конца последовательности проведения тестов измерений.

На этапе 820, если дифференциал на выходе ΔI больше нуля, микроконтроллер 38 увеличивает индекс «х» дифференциалом на выходе ΔI, т.е. x=x+ΔI. На этапе запроса 824, если индекс «х» больше или равен заданному значению «а», тогда контроллер переходит к этапу 826, чтобы отметить или оповестить об ошибке. В противном случае, если на запрос 824 будет получен ответ «нет» (т.е., x<a), тогда система возвращается к этапу 808, чтобы определить, находится ли период времени за пределами диапазона время от начала последовательности проведения тестов до завершения интервала времени последовательности. Если на запрос 808 будет получен ответ «верно» или «да», тогда система рассчитывает (описано выше) значение глюкозы из сигнала на выходе на этапе 810 и на этапе 812 возвращается к основной программе и оповещает об измерения глюкозы или значении, определенном из уравнений 8—8.2. Предполагая, что на запрос 824 будет получен ответ «нет», тогда нет никакой ошибки в сигнале(-ах) на выходе электродов и система может оповестить об измерении глюкозы, рассчитанной на этапе 810.

Осуществление способа по настоящему изобретению обеспечивает техническое усовершенствование или технический эффект в области, в которой оно использует как можно меньше ресурсов от микроконтроллера — только четыре параметра должны быть введены (‘a’, ‘b’ вместе с начальным временем диапазона ‘c’ и конечным временем ‘d’ последовательности проведения тестов) и одна переменная должна быть сохранена и обновлена (‘x’). Для системы, использующей полосу 62, в Таблице 1 представлен диапазон параметров для такой системы при использовании логического процесса 800, показанного на ФИГ. 8.

Таблица 1

Параметры

Параметр Система a ≈2 микроампера b ≈0,5 микроампера c (начальное время диапазона Tw) ≈4,2 секунды от начала последовательности проведения тестов d (конечное время диапазона Tw) ≈5 секунд от начала последовательности проведения тестов

Мой метод, описанный в настоящем документе, является простейшим возможным методом, что означает, что внедрение на измерительном приборе потребует по возможности меньше ресурсов — только четыре параметра должны быть введены (‘a’, ‘b’, ‘c’ и ‘d’) и две переменные должны быть сохранены и обновлены (т.е. ‘x’ и ‘y’). Параметр «а» описывает общую сумму сигнальных точек, необходимых для вызова ошибки (что соответствует суммарному значению площади). Параметр «b» определяет разницу последовательных точек измерения (текущая точка сигнала на выходе минус последняя точка), необходимых для подсчета при помощи алгоритма. Параметры «c» и «d» определяют диапазон времени, в котором должна возникнуть ошибка, чтобы оценить причину ошибки (где «c» является начальным временем, а «d» конечным временем). Только если удовлетворяются оба условия (т.е. сумма разниц сигнала в пределах заданного диапазона времени Tw), ошибка срабатывает. Это делает мой метод масштабируемым, который в свою очередь позволяет находить соответствующий баланс между истинно положительными (т.е. переходные, которые запускают ловушку и приводят к неточному результату) и ложноположительными результатами (т.е. переходные на выходе, которые запускают ловушку, но приводят к точному результату).

На ФИГ. 7А представлены некоторые из переходных, определенных моим методом. Два из 2970 переходных были определены как ошибочные (что приравнивается к 0,067%). На ФИГ. 7В представлена разница ошибочных переходных по сравнению с нормальными переходными, генерируемыми одной и той же большой пробой крови. Каждая из выявленных ошибок может поспособствовать погрешности в избытке -65% (на основе расчета глюкозы, описанного в данном документе), как показано на ФИГ. 7С. Из 2970 переходных, показанных на ФИГ.7A и 7B, только две переходные сигнала на выходе являются истинно положительными и ни одна не является ложноположительной.

Хотя настоящее изобретение было описано в терминах конкретных модификаций и иллюстрирующих чертежей, средние специалисты в данной области определят, что настоящее изобретение не ограничивается описанными модификациями или чертежами. К тому же, описанная выше определенная последовательность происхождения событий, определяемая способами и этапами, не обязательно должна выполняться в описанном порядке до тех пор, пока другая последовательность обеспечивает функционирование вариантов осуществления изобретения в предназначенных целях. Таким образом, в той мере, в которой возможны вариации настоящего изобретения, которые соответствуют сущности описания или эквивалентны изобретениям, описанным в формуле изобретения, настоящий патент призван охватывать также и все такие вариации.

Система измерения концентрации глюкозы включает в себя биодатчик, имеющий электроды и измерительный прибор. Измерительный прибор содержит микроконтроллер, выполненный с возможностью передавать сигнал на электроды, измерять сигнал на выходе при проведении электрохимической реакции в течение ряда интервалов времени, определять дифференциал на выходе, как разницу сигнала на выходе для последовательных интервалов времени и, если дифференциал на выходе больше порогового значения, увеличивать значение индекса в зависимости от дифференциала на выходе. Если окончательное значение индекса больше или равно заданному значению индекса, тогда оповещается об ошибке; в противном случае оповещается о значении глюкозы. Изобретение обеспечивает более точное определение концентрации глюкозы путем выявления ошибочных сигналов на выходе. Также предложен способ измерения концентрации глюкозы. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 8 ил., 1 табл.

1. Система измерения глюкозы, содержащая:

биодатчик, который имеет множество электродов, включая по меньшей мере два электрода с реагентом, нанесенным на них;

и

измерительное средство, содержащее:

микроконтроллер, соединенный с источником питания, памятью и множеством электродов биодатчика, в котором микроконтроллер выполнен с возможностью:

передавать сигнал, по меньшей мере, на два электрода, если образец жидкости с глюкозой нанесен вблизи по меньшей мере двух электродов, чтобы начать испытательную последовательность измерения для электрохимической реакции глюкозы в образце жидкости с реагентом;

измерять сигнал на выходе из по меньшей мере одного электрода во время проведения электрохимической реакции в течение ряда интервалов времени для получения величины сигнала на выходе для каждого интервала времени;

определять дифференциал на выходе как разницу между соответствующими величинами сигнала на выходе для по меньшей мере двух последовательных интервалов времени в пределах заданного временного диапазона в течение последовательности проведения тестов измерения;

если дифференциал на выходе больше заданного порогового значения, тогда увеличивать значение индекса до равного сумме двух предыдущих значений индекса и дифференциала на выходе и, если индекс больше или равен заданному значению индекса, тогда оповещать об ошибке, в противном случае рассчитывать значение глюкозы из сигнала на выходе и оповещать о значении глюкозы.

2. Система по п. 1, в которой заданный временной диапазон составляет от приблизительно 1 секунды после начала последовательности проведения тестов до приблизительно 8 секунд после начала последовательности проведения тестов.

3. Система по п. 1, в которой заданное значение индекса составляет приблизительно 5 и заданное пороговое значение составляет приблизительно 300.

4. Система по п. 1, в которой заданный временной диапазон составляет от приблизительно 2 секунды после начала последовательности проведения тестов до приблизительно 8 секунд после начала последовательности проведения тестов.

5. Система по п. 1, в которой заданное значение индекса составляет приблизительно 5 и заданное пороговое значение составляет приблизительно 150.

6. Способ определения значения глюкозы из образца жидкости при помощи биодатчика, имеющего по меньшей мере два электрода и реагент, нанесенный на них, а также глюкометра, имеющего микроконтроллер, выполненный с возможностью присоединения к биодатчику и к памяти, а также к источнику питания, при этом способ включает в себя этапы:

инициирования начала последовательности проведения тестов измерения после нанесения образца жидкости вблизи по меньшей мере двух электродов биодатчика;

применения входного сигнала к образцу жидкости, чтобы вызвать преобразование глюкозы в ферментативный побочный продукт;

измерения переходного сигнала на выходе из образца жидкости в пределах заданного временного диапазона от начала последовательности проведения тестов, измерение включает в себя отбор сигнала на выходе из по меньшей мере одного электрода во время электрохимической реакции в течение ряда интервалов времени для получения величины сигнала на выходе для каждого интервала времени;

определения дифференциала на выходе как разницы между соответствующими величинами сигнала на выходе для по меньшей мере двух последовательных интервалов времени в пределах заданного временного диапазона в течение последовательности проведения тестов измерения;

если дифференциал на выходе больше нуля, тогда устанавливается значение индекса, равное сумме двух предыдущих значений индекса и дифференциала на выходе и, если индекс больше заданного значения индекса, тогда оповещается об ошибке, в противном случае рассчитывается значение глюкозы из образца жидкости и оповещается о значении глюкозы.

7. Способ по п. 6, в котором расчет значения глюкозы включает в себя измерение величины сигнала на выходе вблизи заданного интервала времени от начала последовательности проведения тестов и с использованием уравнения следующего вида:

где G₁ представляет собой измеряемое значение глюкозы;

; ;

i_r представляет собой сигнал на выходе, измеренный в период от приблизительно 4,4 секунды до приблизительно 5 секунд после начала;

i_l представляет собой сигнал на выходе, измеренный в период от приблизительно 1,4 секунды до приблизительно 4 секунд после начала; и

A, B, C, p и zgr представляют собой технологические параметры.

8. Способ по п. 7, в котором A составляет приблизительно 0,19, B составляет приблизительно 0,68, C составляет приблизительно 2, p составляет приблизительно 0,52, и zgr составляет приблизительно 2.

9. Способ по п. 6, в котором заданный временной диапазон составляет от приблизительно 1 секунды после начала последовательности проведения тестов до приблизительно 8 секунд после начала последовательности проведения тестов.

10. Способ по п. 6, в котором заданное значение индекса составляет приблизительно 2 микроампера и заданное пороговое значение составляет приблизительно 0,5 микроампер.

11. Способ по п. 6, в котором заданный временной диапазон составляет от приблизительно 2 секунд после начала последовательности проведения тестов до приблизительно 8 секунд после начала последовательности проведения тестов.