СПОСОБЫ, ПРЕДНАЗНАЧЕННЫЕ ДЛЯ СИНТЕЗА АНАЛОГОВ ГАЛИХОНДРИНА B Российский патент 2018 года по МПК C07D493/22 

Изобретение касается способов, применимых для синтеза аналогов галихондрина B, в частности ER-086526, обозначенного по всему описанию своим тривиальным названием эрибулин.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Эрибулин (продаваемый под торговой маркой HALAVEN® в виде мезилата эрибулина), ингибитор динамики микротрубочек нетаксанового ряда, представляет собой структурно упрощенный синтетический аналог морского натурального продукта галихондрина B. Способы синтеза эрибулина и других аналогов галихондрина B описаны в патентах США №№6214865, 6365759, 6469182, 7982060 и 8148554, которые включены здесь в виде ссылок. Требуются новые способы синтеза аналогов галихондрина B, в частности эрибулина и мезилата эрибулина.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В целом настоящее изобретение относится к улучшенным способам предназначенным для синтеза аналогов галихондрина B, таких как эрибулин и его фармацевтически приемлемые соли (например, мезилат эрибулина).

В одном аспекте настоящее изобретение относится кк способу получения промежуточного продукта для синтеза эрибулина, включающем взаимодействие соединения, имеющего формулу

(I),

где каждый из R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ независимо обозначает силильную группу (например, триметилсилил (TMS), триэтилсилил (TES), трет-бутилдиметилсилил (TBS), трет-бутилдифенилсилил (TBDPS), триизопропилсилил (TIPS) или трифенилсилил (TPS)),

с источником фторида (например, фторидом тетрабутиламмония) в растворителе, включающем амид, например, N,N-(C1-C6 диалкил)C1-C6 алкиламид или N-(C1-C6 алкил)C2-C6 лактам, такой как N,N-диметилацетамид (например, в виде смеси тетрагидрофурана и N,N-диметилацетамида), N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирролидон, N,N-диэтилацетамид или N,N-диметилпропионамид,

с получением промежуточного продукта ER-811475:

ER-811475

ER-811475 можно получить в смеси с его C12 стереоизомером ER-811474:

ER-811474

Кроме того, способ может включать добавление смеси ацетонитрила и воды с целью повышения выхода ER-811475.

В некоторых вариантах каждый из R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ представляет собой трет-бутилдиметилсилил (TBS).

Ещё одним предметом изобретения также является способ получения промежуточного продукта для синтеза эрибулина, включающий взаимодействие (например, в этаноле) ER-811475 с сопряженной кислотой имидазола (например, гидрохлоридом имидазола) с получением промежуточного продукта ER-076349:

ER-076349

ER-811475 можно получить любым из приведенных здесь способов.

В другом аспекте настоящее изобретение относитя к способу получения промежуточного продукта для синтеза эрибулина. Этот способ включает взаимодействие (например, в ацетонитриле) ER-076349 с сульфатирующим агентом, например, тозилхлоридом, в присутствии металлического катализатора (например, оксида дибутилолова) с получением промежуточного продукта:

,

где R₆ обозначает сульфонил, например, ER-082892. Взаимодействие может происходить при температуре выше 0°C. ER-076349 можно получить любыми приведенными здесь способами. Способы также могут включать добавление основания, например, C1-6 триалкиламина, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин.

Еще одним аспектом настоящего изобретения является способ получения эрибулина. Этот способ включает получение промежуточного продукта ER-811475 любым из указанных выше способов, кетализацию ER-811475 с образованием промежуточного продукта ER-076349 и аминирование ER-076349 с получением эрибулина (ER-086526):

эрибулин

Стадия кетализации ER-811475 может включать преобразование ER-811475 в ER-076349 любым из приведенных здесь способов. Стадия аминирования ER-076349 с получением эрибулина может включать преобразование ER-076349 в ER-082892 любым из приведенных здесь способов.

Также еще одним аспектом настоящего изобретения является альтернативный способ получения эрибулина. Этот способ включает получение промежуточного продукта ER-076349 любым из указанных выше способов и аминирование ER-076349 с получением эрибулина. Стадия аминирования ER-076349 с получением эрибулина может включать преобразование ER-076349 в ER-082892 любым из приведенных здесь способов.

В другом аспекте настоящее изобретение представляет собой еще один способ получения эрибулина. Этот способ включает получение промежуточного продукта ER-082892 любым из приведенных здесь способов и аминирование ER-082892 с получением эрибулина.

Любой способ получения эрибулина может дополнительно включать солеобразование эрибулина с получением фармацевтически приемлемой соли эрибулина (например, мезилата эрибулина).

Также еще одним аспектом настоящего изобретения является способ производства фармацевтического продукта, содержащего эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль (например, мезилат эрибулина). Этот способ включает получение или контролирование получения эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли любым из указанных выше способов и обработку или контролирование обработки эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли до фармацевтического продукта, содержащего эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль, производя, таким образом, фармацевтический продукт, содержащий эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль.

Стадия обработки может включать один или более из следующих процессов: получение препарата эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли (например, мезилата эрибулина); обработку эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли с получением лекарственного продукта; комбинирование эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли со вторым компонентом (например, наполнителем или фармацевтически приемлемым носителем); лиофилизация эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли; комбинирование первой и второй партии эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли с получением третьей большей партии; помещение эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли в контейнер (например, непроницаемый для газа или жидкости контейнер); упаковка эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли; снабжение контейнера, содержащего эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль, этикеткой и перевозка или перемещение эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли в другое место.

Для любого из следующих химических определений число после атомного символа указывает общее число атомов того элемента, который присутствует в конкретном химическом фрагменте. Как будет понятно, могут присутствовать другие атомы, такие как атомы водорода, или замещающие группы, которые здесь описаны, как требуется для удовлетворения валентностей атомов. Например, незамещенная C2 алкильная группа имеет формулу -CH₂CH₃. Ссылка на количество атомов кислорода, азота или серы в гетероарильной группе включает только те атомы, которые образуют часть гетероциклического кольца.

Термин «алкил» подразумевает линейную или разветвленную насыщенную циклическую (т.е. циклоалкильную) или ациклическую углеводородную группу, имеющую от 1 до 12 атомов углерода, если не указано иное. Типичные алкильные группы включают C1-C8, C1-C6, C1-C4, C2-C7, C3-C12 и C3-C6 алкилы. Конкретные примеры включают метил, этил, 1-пропил, 2-пропил (т.е. изопропил), 2-метил-1-пропил (т.е. изобутил), 1-бутил, 2-бутил, 1,1-диметилэтил (т.е. трет-бутил) и подобные. Если не отмечено иное, алкильные группы, используемые здесь в любом контексте, необязательно являются замещенными атомом галогена, алкокси, арилокси, арилалкилокси, оксо, алкилтио, алкилендитио, алкиламино, [алкенил]алкиламино, [арил]алкиламино, [арилалкил]алкиламино, диалкиламино, силилом, сульфонилом, циано, нитро, карбоксилом или азидо.

Термин «алкиламино» обозначает -NHR, где R представляет собой алкил. Термин «[алкенил]алкиламино» обозначает -NRR', где R представляет собой алкил и R' представляет собой алкенил. Термин «[арил]алкиламино» обозначает -NRR', где R представляет собой алкил и R' представляет собой арил. Термин «[арилалкил]алкиламино» обозначает -NRR', где R представляет собой алкил и R' обозначает арилалкил. Термин «диалкиламино» обозначает -NR₂, где каждый R обозначает независимо выбранный алкил.

Термин «алкилен» обозначает двухвалентную алкильную группу. Алкиленовые группы, используемые здесь в любом контексте, необязательно являются замещенными аналогично алкильным группам. Например, незамещенная C1 алкиленовая группа представляет собой -CH₂-.

Термин «алкилендитио» обозначает -S-алкилен-S-.

Термин «алкилтио» обозначает -SR, где R представляет собой алкил.

Термин «алкенил» обозначает линейную или разветвленную циклическую или ациклическую углеводородную группу, содержащую, если не указано иное, от 2 до 12 атомов углерода и одну или более двойных связей углерод-углерод. Типичные алкенильные группы включают C2-C8, C2-C7, C2-C6, C2-C4, C3-C12 и C3-C6 алкенилы. Конкретные примеры включают этенил (т.е. винил), 1-пропенил, 2-пропенил (т.е. аллил), 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил (т.е. кротил) и подобные. Алкенильные группы, используемые здесь в любом контексте, необязательно являются замещенными аналогично алкильным группам. Алкенильные группы, используемые здесь в любом контексте, могут также быть замещены арильной группой.

Термин «алкокси» обозначает -OR, где R представляет собой алкил.

Термин «арил» обозначает моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, имеющую один или более ароматических циклов, где кольцевая система является карбоциклической или гетероциклической. Гетероциклические арильные группы также относятся к гетероарильным группам. Гетероарильная группа включает от 1 до 4 атомов, независимо выбранных из O, N и S. Типичные карбоциклические арильные группы включают C6-C20, C6-C15, C6-C10, C8-C20 и C8-C15 арилы. Предпочтительной арильной группой является C6-С10 арильная группа. Конкретные примеры карбоциклических арильных групп включают фенил, инданил, инденил, нафтил, фенантрил, антрацил и флуоренил. Типичные гетероарильные группы включают моноциклические кольца, имеющие от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S, и от 1 до 6 атомов углерода (например, C1-C6, C1-C4 и C2-C6). Моноциклические гетероарильные группы предпочтительно включают от 5 до 9 членов цикла. Другие гетероарильные группы предпочтительно включают от 4 до 19 атомов углерода (например, C4-C10). Конкретные примеры гетероарильных групп включают пиридинил, хинолинил, дигидрохинолинил, изохинолинил, хиназолинил, дигидрохиназолил и тетрагидрохиназолил. Если не указано иное, арильные группы, используемые здесь в любом контексте, необязательно являются замещенными следующими заместителями: алкил, алкенил, арил, арилалкил, атом галогена, алкокси, арилокси, арилалкилокси, оксо, алкилтио, алкилендитио, алкиламино, [алкенил]алкиламино, [арил]алкиламино, [арилалкил]алкиламино, диалкиламино, силил, сульфонил, циано, нитро, карбоксил или азидо.

Термин «арилалкил» обозначает -R'Rʺ, где R' обозначает алкилен и Rʺ обозначает арил.

Термин «арилалкилокси» обозначает -OR, где R представляет собой арилалкил.

Термин «арилокси» обозначает -OR, где R представляет собой арил.

Термин «карбоксил» обозначает -C(O)OH в виде свободной кислоты, ионизированном виде или в виде соли.

Термин «источник фторида» обозначает соединение, которое может быть источником растворимого фторид-иона (т.е. F^-) (например, для удаления силиловых эфирных защитных групп с гидроксилов), типичные источники фторида включают, фторид аммония, фторид бензилтриэтиламмония, фторид цезия (т.е. CsF), бис(тетрафторборат) 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октана (т.е. Selectfluor®), фтористоводородная кислота (т.е. HF), поли[4-винилпиридиний поли(гидрофторид)], фторид калия (т.е. KF), гидрофторид пиридина (т.е. HF-пиридин), фторид натрия (т.е. NaF), фторид тетрабутиламмония (т.е. TBAF), фторид тетраэтиламмония, фторид тетраметиламмония и трис(диметиламино)сульфоний дифтортриметилсиликат (т.е. TASF).

Термин «галоген» обозначает фтор, хлор, бром или йод.

Термин «лактам» обозначает циклический амид, где цикл состоит из атомов углерода и одного атома азота.

Термин «уходящая группа» обозначает группу, которую вытесняют при химическом взаимодействии. Подходящие уходящие группы хорошо известны в данной области, например, смотри Advanced Organic Chemistry, March, 4th Ed., pp. 351-357, John Wiley and Sons, N.Y. (1992). Такие уходящие группы включают атом галогена, C1-C12 алкокси (например, C1-C8, C1-C6, C1-C4, C2-C7 и C3-C6 алкокси), C1-C12 алкилсульфонат (например, C1-C8, C1-C6, C1-C4, C2-C7, C3-C12 и C3-C6 алкилсульфонат), C2-C12 алкенилсульфонат (например, C2-C8, C2-C6, C2-C4, C3-C12 и C3-C6 алкенилсульфонат), карбоциклический C6-C20 арилсульфонат (например, C6-C15, C6-C10, C8-C20 и C8-C15 арилсульфонат), C4-C19 гетероарилсульфонат (например, C4-C10 гетероарилсульфонат), моноциклический C1-C6 гетероарилсульфонат (например, C1-C4 и C2-C6 гетероарилсульфонат), (C6-C15)арил(C1-C6)алкилсульфонат, (C4-C19)гетероарил(C1-C6)алкилсульфонат, (C1-C6)гетероарил(C1-C6)алкилсульфонат и диазоний. Алкилсульфонаты, алкенилсульфонаты, арилсульфонаты, гетероарилсульфонаты, арилалкилсульфонаты и гетероарилалкилсульфонаты могут быть необязательно замещенными следующими заместителями: атом галогена (например, хлора, йода, брома или фтора), алкокси (например, C1-C6 алкокси), арилокси (например, C6-C15 арилокси, C4-C19 гетероарилокси и C1-C6 гетероарилокси), оксо, алкилтио (например, C1-C6 алкилтио), алкилендитио (например, C1-C6 алкилендитио), алкиламино (например, C1-C6 алкиламино), [алкенил]алкиламино (например, [(C2-C6)алкенил](C1-C6)алкиламино), [арил]алкиламино (например, [(C6-C10)арил](C1-C6)алкиламино, [(C1-C6)гетероарил](C1-C6)алкиламино и [(C4-C19)гетероарил](C1-C6)алкиламино), [арилалкил]алкиламино (например, [(C6-C10)арил(C1-C6)алкил](C1-C6)алкиламино, [(C1-C6)гетероарил(C1-C6)алкил](C1-C6)алкиламино, [(C4-C19)гетероарил(C1-C6)алкил](C1-C6)алкиламино), диалкиламино (например, ди(C1-C6 алкил)амино), силил (например, три(C1-C6 алкил)силил, три(C6-C10 арил или C1-C6 гетероарил)силил, ди(C6-C10 арил или C1-C6 гетероарил)(C1-C6 алкил)силил и (C6-C10 арил или C1-C6 гетероарил)ди(C1-C6 алкил)силил), циано, нитро или азидо. Алкенилсульфонаты могут быть необязательно замещенными карбоциклическим арилом (например, C6-C15 арилом), моноциклическим C1-C6 гетероарилом или C4-C19 гетероарилом (например, C4-C10 гетероарилом). Арилсульфонаты могут быть необязательно замещенными алкилом (например, C1-C6 алкилом) или алкенилом (например, C2-C6 алкенилом). Как здесь определено, любая гетероарильная группа, присутствующая в уходящей группе, имеет от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S. Конкретные примеры подходящих уходящих групп включают атомы хлора, йода, брома, фтора, метансульфонат (мезилат), 4-толуолсульфонат (тозилат), трифторметансульфонат (трифлат, OTf), нитрофенилсульфонат (нозилат) и бромфенилсульфонат (брозилат). Как известно в данной области, уходящие группы также могут быть дополнительно замещенными.

Термин «оксо» или (O) обозначает =O.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» в рамках здравого медицинского суждения обозначает соль, подходящую для применения в контакте с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции и подобного и соответствующую разумному соотношению польза/риск. Фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области. Например, фармацевтически приемлемые соли описаны в работе Berge и др., J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977 и Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Eds. P.H. Stahl и C.G. Wermuth), Wiley-VCH, 2008. Типичные аддитивные соли кислот включают следующие соли: ацетат, адипат, альгинат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бисульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептонат, глицерофосфат, гемисульфат, гептонат, гексаноат, гидробромид (т.е. HBr), гидрохлорид (т.е. HCl), гидройодид (т.е. HI), 2-гидроксиэтансульфонат, лактобионат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат (т.е. мезилат), 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, олеат, оксалат, пальмитат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, толуолсульфонат (т.е. тозилат), ундеканоат, валерат и подобные.

Термин «силил» обозначает -SiR₃, где каждый R независимо обозначает алкил, алкенил, арил или арилалкил. Примеры силильных групп включают три(C1-C6 алкил)силил, три(C6-C10 арил или C1-C6 гетероарил)силил, ди(C6-C10 арил или C1-C6 гетероарил)(C1-C6 алкил)силил и (C6-C10 арил или C1-C6 гетероарил)ди(C1-C6 алкил)силил. Понятно, что, если силильная группа включает две или более алкильных, алкенильных, арильных, гетероарильных или арилалкильных групп, то эти группы выбраны независимо. Как здесь определено, любая гетероарильная группа, присутствующая в силильной группе, имеет от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S. Силильные группы известны в данной области, например, как описано в работе Greene's Protective Groups in Organic Синтез, Wiley-Interscience, 4^th Edition, 2006. Конкретные примеры силильных групп включают простые эфирные группы: триметилсилил (TMS), триэтилсилил (TES), трет-бутилдиметилсилил (TBS), трет-бутилдифенилсилил (TBDPS), триизопропилсилил (TIPS) и трифенилсилил (TPS). Как известно в данной области, силильные группы могут быть замещенными; например, арильные и арилалкильные группы, такие как фенил, бензил, нафтил или пиридинил, могут быть замещены C1-C6 алкилом, C1-C6 алкокси, нитро, циано, карбоксилом или атомом галогена. Алкильные группы, такие как метил, этил, изопропил, н-пропил, трет-бутил, н-бутил и втор-бутил, и алкенильные группы, такие как винил и аллил, также могут быть замещены оксогруппами, арилсульфонильными группами, атомами галогена и триалкилсилильными группами.

Термин «сульфонил» обозначает -S(O)₂R, где R представляет собой алкил, алкенил, арил, арилалкил или силил. В типичных сульфонильных группах R обозначает C1-C12 алкил (например, C1-C8, C1-C6, C1-C4, C2-C7, C3-C12 и C3-C6 алкил), C2-C12 алкенил (например, C2-C8, C2-C6, C2-C4, C3-C12 и C3-C6 алкенил), карбоциклический C6-C20 арил (например, C6-C15, C6-C10, C8-C20 и C8-C15 арил), моноциклический C1-C6 гетероарил (например, C1-C4 и C2-C6 гетероарил), C4-C19 гетероарил (например, C4-C10 гетероарил), (C6-C15)арил(C1-C6)алкил, (C4-C19)гетероарил(C1-C6)алкил или (C1-C6)гетероарил(C1-C6)алкил. Как здесь определено, любая гетероарильная группа, присутствующая в сульфонильной группе, имеет от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из O, N и S. Типичные сульфонильные группы включают тозил, трифлил и мезил.

Другие отличительные признаки и преимущества изобретения будут ясны и следующего описания и формулы изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение касается способов синтеза аналогов галихондрина B, в частности способов, применимых для синтеза эрибулина и его фармацевтически приемлемых солей:

эрибулин

Синтез соединений формулы (I)

Соединения формулы (I):

(I)

можно синтезировать, применяя способы, известные в данной области (например, которые описаны в патентах США №№ 6214865, 6365759, 6469182, 7982060 и 8148554, международных публикациях №№ WO 99/65894, WO 2005/118565 и WO 2011/094339, работах Chase и др. Syn. Lett. 2013; 24(3):323-326; Austad и др. Syn. Lett. 2013; 24(3):327-332 и Austad и др. Syn. Lett. 2013; 24(3):333-337, синтезы которых включены здесь при указании ссылок). В одном примере связывают C14-C35 фрагмент молекулы (например, ER-804028) с C1-C13 фрагментом (например, ER-803896) с получением C1-C35 ациклического промежуточного продукта (например, ER-804029) и проводят дополнительные взаимодействия с получением соединения формулы (I) (например, ER-118046), как показано на схеме 1:

Схема 1

Другие соединения формулы I можно получить, используя различные защитные группы в C1-C13 и/или C14-C35 фрагментах.

В одном конкретном примере депротонирование, например, посредством литирования C14-C35 сульфонового фрагмента (т.е. ER-804028) с последующим присоединением к C1-C13 альдегидному фрагменту (т.е. ER-803896) дает смесь диастереомерных спиртов (т.е. ER-804029). Дополнительная манипуляция с защитной группой и окисление с последующим удалением сульфонильной группы и внутримолекулярная реакция Нозаки-Хияма-Киши (NHK) обеспечивают промежуточный продукт, который при окислении дает соединение формулы (I) (т.е. ER-118046).

Преобразование соединения формулы (I) в эрибулин.

Далее приведена схема преобразования соединения формулы (I) в эрибулин (схема 2).

Схема 2

Как изображено на схеме 2, удаления силиловых эфирных защитных групп с гидроксилов (т.е. R¹, R², R³, R⁴ и R⁵) соединения формулы (I) с последующим уравновешиванием дает ER-811475 (стадия A). Кетализация ER-811475 дает ER-076349 (стадия B). Активация C35 первичного спирта (например, с образованием C35 тозилата), в результате которой образуется соединение формулы (II), где X обозначает уходящую группу (например, атом галогена, мезилат или тозилат) (стадия C), с последующим введением амино-функциональности дает эрибулин (стадия D). Специалисту в данной области также понятно, что на приведенной выше схеме возможны вариации.

Стадия A: преобразование соединения формулы (I) в ER-811475.

Способ А1: удаление защиты с использованием источника фторида в ТГФ.

Один способ преобразования соединения формулы (I) в ER-811475 показан на схеме 3:

Схема 3

Обработка соединения формулы (I) источником фторида (например, фторидом тетрабутиламмония) и уравновешивание с использованием сопряженной кислоты имидазола (например, гидрохлорида имидазола) в тетрагидрофуране в качестве растворителя дает в результате ER-811475 в виде смеси с его C12 стереоизомером ER-811474.

Способ А2: удаление защиты с использованием источника фторида в амиде, например, DMAC.

Альтернативный способ преобразования соединения формулы (I) в ER-811475 показан на схеме 4:

Схема 4

Обработка соединения формулы (I) источником фторида (например, фторидом тетрабутиламмония) и уравновешивание с использованием сопряженной кислоты имидазола (например, гидрохлорида имидазола) в амиде, например, N,N-диметилацетамиде (DMAC) в качестве растворителя (например, смеси тетрагидрофурана (ТГФ) и DMAC) дает в результате ER-811475. Добавление DMAC в качестве сорастворителя при взаимодействии обеспечивает в результате улучшенную селективность по C12 (например, 18:1 относительно 4:1) и меньшее время взаимодействия (например, 1-2 дня вместо 7-10 дней). Добавление смеси ацетонитрила и воды повышает выход ER-811475. Другие амиды включают N,N-(C1-C6 диалкил)C1-C6 алкиламид или N-(C1-C6 алкил)C2-C6 лактам, можно также использовать N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирролидон, N,N-диэтилацетамид или N,N-диметилпропионамид.

Стадия B: кетализация ER-811475 с образованием ER-076349.

Способ B1: кетализация с использованием сопряженной кислоты пиридина.

Способ кетализации ER-811475 показан на схеме 5:

Схема 5

Кетализация ER-811475 (например, в дихлорметане) с использованием сопряженной кислоты пиридина (например, пара-толуолсульфоната пиридиния (PPTS)) и последующая кристаллизация из ацетонитрила и воды дает ER-076349.

Способ B2: кетализация с использованием сопряженной кислоты имидазола.

Альтернативный способ кетализации ER-811475 с образованием ER-076349 показан на схеме 6:

Схема 6

Преобразование ER-811475 в ER-076349 можно выполнять посредством кетализации ER-811475 (например, в этаноле) с использованием сопряженной кислоты имидазола (например, гидрохлорида имидазола) и последующей колоночной хроматографии. Замена PPTS гидрохлоридом имидазола обеспечивает в результате уменьшение изомеризации по C12 в течение последующей обработки (например, при концентрировании реакционной смеси). Изменение растворителя дихлорметана на этанол обеспечивает в результате более благоприятный в отношении окружающей среды процесс.

Стадия C: активация ER-076349 с образованием соединения формулы (II).

Способ C1: активация тозилхлоридом и пиридином.

Способ активации ER-076349 показан на схеме 7:

Схема 7

Взаимодействие ER-076349 (например, в дихлорметане) с тозилхлоридом и основанием (например, пиридином) при 22°C дает соединение формулы (II) (т.е. ER-082892).

Способ C2: активация с использованием Ts₂O, коллидина и пиридина.

Альтернативный способ активации ER-076349 показан на схеме 8:

Схема 8

Обработка ER-076349 (например, в дихлорметане) 4-толуолсульфоновым ангидридом (Ts₂O) и основанием (например, комбинацией 2,4,6-коллидина и пиридина) при -10°C дает соединение формулы (II) (т.е. ER-082892).

Способ C3: активация мезилхлоридом.

Другой способ активации ER-076349 показан на схеме 9:

Схема 9

Взаимодействие ER-076349 (например, в дихлорметане) с мезилхлоридом и основанием (например, 2,4,6-коллидином) при 0°C дает соединение формулы (II) (т.е. B-2294).

Способ C4: активация тозилхлоридом и основанием.

Другой способ активации ER-076349 показан на схеме 10:

Схема 10

Активацию ER-076349 (например, в ацетонитриле) можно выполнять посредством обработки (например, при 26-28°C) тозилхлоридом и основанием (например, C1-C6 триалкиламином, таким как триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин) в присутствии катализатора (например, оксида дибутилолова). Например, использование оксида дибутилолова делает процесс более надежным (например, снижает чувствительность взаимодействия к влаге) и повышает производительность процесса (например, исключая стадию азеотропной сушки). Замена пиридина и/или коллидина на N,N-диизопропилэтиламин и добавление оксида дибутилолова в качестве катализатора обеспечивает улучшение селективности в отношении первичного спирта (например, отношение моно-тозилирование:ди-тозилирование улучшается от 96:4 до 99,8:0,2). Замена дихлорметана на ацетонитрил в качестве растворителя обеспечивает в результате более благоприятный в отношении окружающей среды процесс, а изменение температуры от -10°C до 26-28°C повышает производительность и выход.

Стадия D: аминирование соединения формулы (II) с образованием эрибулина.

Способ D1: способ Штаудингера.

Способ аминирования соединения формулы (II) показан на схеме 11, где X обозначает уходящую группу (например, OTs):

Схема 11

Аминирование соединения формулы (II) (например, ER-082892) с образованием эрибулина можно выполнять посредством обработки азидом натрия с последующим восстановлением результирующего азида триметилфосфином в условиях реакции Штаудингера.

Способ D2: способ с открытием эпоксидного цикла.

Альтернативный способ аминирования соединения формулы (II) с образованием эрибулина показан на схеме 12, где X обозначает уходящую группу (например, OTs):

Схема 12

В этом способе можно выполнять аминирование соединения формулы (II) (например, ER-082892) посредством обработки спиртовым гидроксидом аммония, в результате чего происходит циклизация на месте с образованием эпоксида, который взаимодействует далее с аммонием с образованием эрибулина. В результате замены способа Штаудингера способом с раскрытием эпоксидного цикла исключают использование опасных реагентов и повышение производительности.

Солеобразование эрибулина

Фармацевтически приемлемые соли эрибулина (например, мезилат эрибулина) можно получить способами, известными в данной области (например, на месте во время конечного выделения и очистки соединения или отдельно взаимодействием свободной основной группы с подходящей кислотой). В одном примере эрибулин обрабатывают раствором метансульфоновой кислоты (т.е. MsOH) и гидроксида аммония в воде и ацетонитриле. Смесь концентрируют. Остаток растворяют в смеси дихлорметан-пентан и раствор добавляют к безводному пентану. Результирующий осадок отфильтровывают и сушат в высоком вакууме, получая мезилат эрибулина, как показано на схеме 13.

Схема 13

Для преобразования соединения формулы (I) в эрибулин можно применять любую комбинацию описанных выше методов синтеза различных промежуточных продуктов (например, способы A1-B2-C1-D1, A1-B2-C2-D1, A1-B2-C1-D2, A2-B1-C1-D1, A2-B2-C1-D1, A2-B1-C2-D1, A2-B1-C1-D2, A2-B2-C2-D1, A2-B2-C1-D2, A2-B1-C2-D2, A2-B2-C2-D2, A2-B1-C3-D1, A1-B2-C3-D1, A2-B2-C3-D1, A2-B1-C3-D2, A1-B2-C3-D2, A2-B2-C3-D2, A1-B1-C4-D1, A2-B1-C4-D1, A1-B2-C4-D1, A1-B1-C4-D2, A2-B2-C4-D1, A2-B1-C4-D2, A1-B2-C4-D2, и A2-B2-C4-D2).

Экспериментальные методики

Стадия A: преобразование ER-118046 в ER-811475

Способ А1:

ER-811475: (1R,2S,3S,4S,5S,6RS,11S,14S,17S,19R,21R,23S, 25R,26R, 27S,31R,34S)-25-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]-2,5-дигидрокси-26-метокси-19-метил-13,20-бис(метилен)-24,35,36,37,38,39-гексаоксагептацикло[29.3.1.13,6.14,34.111,14.117,21.023,27]нонатриаконтан-8,29-дион

Раствор ER-118046 (0,580 кг, 0,439 моль, 1 экв.) в н-гептане концентрируют в вакууме при температуре ≤50°C. Остаток растворяют в безводном тетрагидрофуране (ТГФ) (19,7 л) и обрабатывают фторидом тетрабутиламмония (TBAF) (1,0M раствор в ТГФ, 2,85 л, 2,85 моль, 6,5 экв.), буферированным гидрохлоридом имидазола (0,142 кг, 1,36 моль, 3,1 экв.), при 10-25°C. После подтверждения уровня C34/C35-диола (≤3%) добавляют толуол (7,6 кг) и воду (8,7 кг) для экстракции. Водный слой отделяют и экстрагируют толуолом (5,0 кг) и ТГФ (5,2 кг). Водный слой выливают и комбинируют органический слой с первым экстрактом. Объединенные органические слои концентрируют в вакууме при температуре ≤35°C. При концентрировании свободный пентаол преобразуется в ER-811475 и ER-811474. Если остаточный уровень свободного пентаола составляет ≥5%, то добавляют ацетонитрил (ACN) (3,3 кг) и воду (0,42 кг) и выполняют азеотропную перегонку в вакууме при температуре <35°C до тех пор, пока уровень не понизится до величины <5%. По завершении операции выполняют дополнительную азеотропную перегонку остатка с ацетонитрилом (4,6 кг) в вакууме при температуре <35°C. Остаток разбавляют дихлорметаном (7,7 кг) и выполняют азеотропную перегонку в вакууме при температуре <35°C, получая смесь ER-811475 и ER-811474 (4:1).

Способ А2:

Раствор енона ER-118046 (135 г) в н-гептане концентрируют в вакууме при температуре 41°C или ниже. Остаток растворяют в безводном тетрагидрофуране (ТГФ) (2,03 л) и N,N-диметилацетамиде (675 мл) и затем обрабатывают фторидом тетрабутиламмония (TBAF) (раствор в ТГФ 0,97 моль/л, 685 мл), буферированным имидазол.HCl (31,5 г) при 16-18°C. Смесь перемешивают при 16-18°C в течение 47 час. и контролируют протекание реакции методом ВЭЖХ. По достижении остаточного уровня реакционного промежуточного продукта C34/C35-диола 3% или ниже добавляют ацетонитрил (608 мл) и воду (203 мл). Смесь перемешивают при 16-18°C в течение 45 час. до тех пор, пока остаточный уровень свободного пентаола не понизится до значения ниже 5%. Реакционную смесь, содержащую ER-811475/ER-811474 (смесь двух диастереомеров 18:1), можно использовать на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия B: кетализация ER-811475 с образованием ER-076349.

Способ B1:

ER-076349: (1S,3S,6S,9S,12S,14R,16R,18S,20R,21R,22S,26R,29S,31R,32S,33R,35R,36S)-20-[(2S)-2,3-дигидроксипропил]-21-метокси-14-метил-8,15-бис(метилен)-2,19,30,34,37,39,40,41-октаоксанонацикло[24,9.2.13,32.13,33.16,9.112,16.018,22.029,36.031,35]гентетраконтан-24-он

ER-811475 в смеси с ER-811474 (0,329 кг, 0,439 моль, 1 экв.) растворяют в дихлорметане (ДХМ; 7,7 кг) и обрабатывают раствором пара-толуолсульфоната пиридиния (PPTS; 0,607 кг, 2,42 моль, 5,5 экв.) в дихлорметане (1,7 кг) при 10-20°C. Результирующую смесь перемешивают при 10-20°C. Основной диастереомер взаимодействует с образованием диола ER-076349, а меньший диастереомер ER-811474 остается непрореагировавшим. Когда остаточный уровень ER-811475 составляет >1%, добавляют еще PPTS (0,055 кг) в дихлорметане (0,15 кг) и продолжают взаимодействие при 10-20°C. По завершении взаимодействия реакционную смесь загружают непосредственно на колонку с силикагелем, которую предварительно уравновешивают метил-трет-бутиловым эфиром (MTBE) (200 л). Затем еще раз ополаскивают реактор дихлорметаном (3,1 кг) и промывную жидкость загружают на колонку. Колонку элюируют последовательно: (1) метил-трет-бутиловым эфиром (125 л), (2) 96% об./об. метил-трет-бутиловым эфиром в ацетонитриле (125 л), (3) 50% об./об. метил-трет-бутиловым эфиром в ацетонитриле (250 л) и (4) ацетонитрилом (225 л). Требуемые фракции объединяют, концентрируют в вакууме при температуре <35°C и выполняют азеотропную перегонку с ацетонитрилом (4,6 кг) в вакууме при температуре <35°C. Остаток растворяют в ацетонитриле (0,32 кг) и воде (0,54 кг) и подвергают кристаллизации, используя затравочные кристаллы ER-076349 (0,27 г, 0,36 ммоль) и дополнительное количество воды (2,70 кг). Результирующие кристаллы отфильтровывают и контролируют массу фильтрата до тех пор, пока коэффициент извлечения относительно кристаллизационного растворителя не достигнет значения ≥80%. Кристаллы дополнительно промывают водой (2,7 кг) и растворяют в дихлорметане (10,8 кг), раствор концентрируют в вакууме при температуре ≤25°C. Остаток разбавляют ацетонитрилом (2,1 кг) и концентрируют в вакууме при температуре ≤40°C, получая ER-076349 (55-75% выход относительно ER-118046).

Способ B2:

Добавляют к ER-811475 (в смеси с ER-811474) раствор имидазол.HCl (85,5 г) в воде (68 мл). Раствор концентрируют в вакууме при температуре 28°C или ниже. Остаток растворяют в EtOH (2,69 кг). Результирующую смесь перемешивают при температуре от 21 до 24°C в течение 43 час. Основной диастереомер (ER-811475) взаимодействует с образованием диола ER-076349, а меньший диастереомер (ER-811474) остается непрореагировавшим. Взаимодействие контролируют по исчезновению ER-811475 методом ВЭЖХ. После того как остаточный уровень ER-811475 достигает значения ниже 1%, раствор концентрируют в вакууме при температуре 37°C или ниже. Добавляют толуол (1,35 л) и выполняют азеотропную перегонку раствора в вакууме при температуре 37°C или ниже. Добавляют тетрагидрофуран (ТГФ) (4,20 кг), толуол (1,76 кг) и воду (2,03 л) и экстрагируют. Водный слой отделяют и органический слой промывают водой (1,01 л). Водные слои объединяют и экстрагируют толуолом (1,18 кг) и ТГФ (1,20 кг). Водный слой выливают, а органический слой комбинируют с первым экстрактом. Объединенные органические слои концентрируют в вакууме при температуре 37°C или ниже. Добавляют толуол (675 мл) и выполняют азеотропную перегонку раствора в вакууме при температуре 38°C или ниже. Концентрат разбавляют дихлорметаном (1,01 л) и затем загружают на колонку с силикагелем (5,511 кг), предварительно уравновешенную метил-трет-бутиловым эфиром (более 55,1 л). Колонку элюируют последовательно метил-трет-бутиловым эфиром (40,8 л), 95% об./об. метил-трет-бутиловым эфиром в ацетонитриле (24,9 л), 40% об./об. метил-трет-бутиловым эфиром в ацетонитриле (83,6 л) и ацетонитрилом (76,3 л) для удаления непрореагировавших промежуточных продуктов, реакционных примесей и примесей, перенесенных от ER-804028. Требуемые фракции объединяют и концентрируют в вакууме при температуре 32°C или ниже, получая ER-076349 (образец 62,02 г, полученный выход после двух стадий 84,0%). Остаток подвергают азеотропной перегонке с ацетонитрилом (0,533 кг) в вакууме при температуре 29°C или ниже, и его можно использовать на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадии C и D: преобразование ER-076349 в эрибулин.

Способы C2+D2.

Эрибулин: (1S,3S,6S,9S,12S,14R,16R,18S,20R,21R,22S,26R,29S,31R,32S,33R,35R,36S)-20-[(2S)-3-амино-2-гидроксипропил]-21-метокси-14-метил-8,15-бис(метилен)-2,19,30,34,37,39,40,41-октаоксанонацикло [24,9.2.13,32.13,33.16,9.112,16.018,22.029,36.031,35]гентетраконтан-24-он

ER-076349 (0,259 кг, 0,354 моль, 1 экв.) растворяют в толуоле (4,7 кг) и выполняют азеотропную перегонку в вакууме при температуре <25°C. Остаток разбавляют толуолом (4,5 кг), получая толуольный раствор для контроля за содержанием воды. Содержание воды определяют способом титрования по Карлу Фишеру (KF). Если значение KF составляет >125 млн.д., выполняют азеотропную перегонку раствора в вакууме при температуре <25°C и разбавляют толуолом (4,5 кг), пока содержание воды не снизится ≤125 млн.д. Когда значение KF достигает заданной величины, раствор концентрируют и растворяют в безводном дихлорметане (6,5 кг). Добавляют 2,4,6-коллидин (0,172 кг, 1,27 моль, 4 экв.) и пиридин (0,0014 г, 0,018 моль, 0,05 экв.) в безводном дихлорметане (84,1 г) и смесь охлаждают. Добавляют к реакционной смеси раствор Ts₂O (0,124 кг, 0,380 моль, 1,07 экв.) в безводном дихлорметане (3,4 кг) с такой скоростью, чтобы поддерживать реакционную температуру при значении ≤-10°C, и смесь перемешивают при температуре ≤-10°C. Когда остаточное количество ER-076349 составляет <3% или образование соответствующего бис-тозилата составляет более 4%, реакционную смесь гасят, добавляя воду (1,0 кг). Смесь нагревают и затем последовательно добавляют изопропиловый спирт (IPA) (20,5 кг) и гидроксид аммония (NH₄OH; 25,7 кг) при 10-30°C. По завершении потребления эпоксида (заданное значение ≤0,85%; добавляют еще NH₄OH, если необходимо) реакционную смесь концентрируют в вакууме при температуре <30°C. К остатку добавляют дихлорметан (20,7 кг) и достаточное количество буферного раствора NaHCO₃/Na₂CO₃/вода (9/9/182 масс./масс./масс.; не более 5,166 кг) и экстрагируют. Органический слой отделяют, а водный слой экстрагируют дихлорметаном (8,6 кг). Органический слой отделяют и объединяют с первым экстрактом. Объединенные органические слои концентрируют в вакууме при температуре <30°C. Концентрат разбавляют ацетонитрилом (4,0 кг) и затем загружают на колонку с силикагелем, которую предварительно уравновешивают ацетонитрилом (200 л). Колонку элюируют последовательно: (1) ацетонитрилом (100 л), (2) смесью 90,0/7,5/2,5 об./об./об. ацетонитрил/вода/200 мМ водный NH₄OAc (152,4 л), (3) смесью 85,8/11,7/2,5 об./об./об. ацетонитрил/вода/200 мМ водный NH₄OAc (152,4 л), (4) смесью 83,5/14,0/2,5 об./об./об. ацетонитрил/вода/200 мМ водный NH₄OAc (152,6 л) и (5) смесью 80,0/17,6/2,4 об./об./об. ацетонитрил/вода/200 мМ водный NH₄OAc (>100,2 л). Требуемые фракции объединяют и концентрируют в вакууме при температуре ≤40°C, поддерживая внутренний pH 5,5-9,0 посредством добавления NH₄OH. К остатку добавляют дихлорметан (13,9 кг) и достаточное количество буферного раствора NaHCO₃/Na₂CO₃/вода (9/9/182 масс./масс./масс.; не более 15,51 кг) и экстрагируют. Органический слой отделяют, а водный слой экстрагируют дихлорметаном (8,7 кг). Органический слой отделяют и объединяют с первым экстрактом. Объединенные органические слои концентрируют в вакууме при температуре <30°C. Остаток растворяют в 75% об./об. растворе безводного дихлорметана в н-пентане (6,12 кг) и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме при температуре <30°C, разбавляют ацетонитрилом (2,1 кг) и концентрируют в вакууме при температуре ≤35°C, получая эрибулин (выход 75-95%).

Способы C3+D1:

MsCl (0,3M в CH₂Cl₂, 98 мкл, 0,030 ммоль) добавляют по капле в течение 40 мин. к смеси 2,4,6-коллидина (7 мкл, 0,054 ммоль), ER-076349 (20,8 мг, 0,028 ммоль) и CH₂Cl₂ (1 мл) при 0°C. Через 76 час. при 4°C реакционную смесь гасят смесью 1:4 насыщенный водный NaHCO₃-соляной раствор и экстрагируют CH₂Cl₂ (4×). Объединенные экстракты сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Сырой продукт растворяют в толуоле (3 мл), концентрируют и очищают методом препаративной ТСХ (1,5% MeOH-EtOAc), получая мезилат B-2294 (21,4 мг, 95%). Добавляют азид тетра-н-бутиламмония (0,2M в диметилформамиде, 0,5 мл, 0,10 ммоль) к раствору мезилата B-2294 (21,4 мг, 0,026 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) при комнатной температуре и нагревают до 83°C. После перемешивания при 83°C в течение 3,5 час. реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют толуолом, концентрируют и очищают методом препаративной ТСХ (80% этилацетат-гексан), обеспечивая B-1922 (18 мг, 92%). Добавляют последовательно Me₃P (1M в тетрагидрофуране) и H₂O (0,8 мл) к раствору азида B-1922 (24,6 мг, 0,032 ммоль) в ТГФ (3,2 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают в течение 22 час., разбавляют толуолом, концентрируют и очищают методом флэш-хроматографии [ступенчатый градиент, 10% MeOH-EtOAc, затем MeOH-EtOAc-30% водный NH₄OH (9:86:5)], получая требуемый первичный амин (23,3 мг), который по данным ¹H-ЯМР содержит ~1% триметилфосфиноксида. Лиофилизация из бензола и выдерживание в высоком вакууме в течение 2 дней обеспечивают эрибулин (20,3 мг, 87%).

Способы C4+D2:

Диол ER-076349 (58,3 г) растворяют в ацетонитриле (935 мл). Добавляют суспензию оксида дибутилолова (0,99 г) и N,N-диизопропилэтиламина (28,5 мл) в ацетонитриле (117 мл). Добавляют к реакционной смеси раствор TsCl (30,5 г) в ацетонитриле (117 мл) с такой скоростью, чтобы поддерживать реакционную температуру от 26 до 28°C, и перемешивают смесь при температуре от 26 до 28°C. Взаимодействие контролируют методом ВЭЖХ по потреблению ER-076349. После того как остаточный уровень ER-076349 достигнет значения менее 3% и время взаимодействия составит 27 час., добавляют последовательно изопропиловый спирт (IPA) (4,58 кг) и гидроксид аммония (5,82 кг) при температуре от 15 до 20°C. Смесь перемешивают при температуре от 15 до 20°C в течение 66 час. и контролируют взаимодействие методом ВЭЖХ по потреблению промежуточного реакционного продукта ER-809681. После того как остаточный уровень ER-809681 достигнет 0,85% или менее, концентрируют реакционную смесь в вакууме при температуре 29°C или ниже. К остатку добавляют дихлорметан (4,64 кг) и достаточное количество буферного раствора NaHCO₃/Na₂CO₃/вода (9/9/182 масс./масс./масс.) (530 мл) и экстрагируют. Органический слой отделяют, а водный слой экстрагируют дихлорметаном (1,94 кг). Органический слой отделяют и объединяют с первым экстрактом. Объединенные органические слои концентрируют в вакууме при температуре 25°C или ниже. Концентрат разбавляют с ацетонитрилом (1,17 л) и затем загружают на колонку с силикагелем (5,511 кг), которую предварительно уравновешивают ацетонитрилом (более 55,1 л). Колонку элюируют последовательно ацетонитрилом (29,6 л), смесью 90,0/7,5/2,5 об./об./об. ацетонитрил/вода/200 мМ водный NH₄OAc (46,2 л), смесью 85,8/11,7/2,5 об./об./об. ацетонитрил/вода/200 мМ водный NH₄OAc (45,8 л), смесью 83,5/14,0/2,5 об./об./об. ацетонитрил/вода/200 мМ водный NH₄OAc (46,5 л), смесью 80,0/17,6/2,4 об./об./об. ацетонитрил/вода/200 мМ водный NH₄OAc (29,8 л) для удаления непрореагировавших промежуточных продуктов и реакционных примесей. Требуемые фракции объединяют и концентрируют в вакууме при температуре 36°C или ниже, поддерживая внутренний pH от 5,5 до 9,0 посредством добавления гидроксида аммония. К остатку добавляют дихлорметан (3,98 кг) и достаточное количество буферного раствора NaHCO₃/Na₂CO₃/вода (9/9/182 масс./масс./масс.) (2,02 кг) и экстрагируют. Органический слой отделяют, а водный слой экстрагируют дихлорметаном (2,48 кг). Органический слой отделяют и объединяют с первым экстрактом. Объединенные органические слои концентрируют в вакууме при температуре 24°C или ниже. Остаток растворяют в 75% об./об. растворе безводного дихлорметана в н-пентане (1,03 л) и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме при температуре 25°C или ниже, получая эрибулин. Остаток разбавляют ацетонитрилом (392 мл) и дихлорметаном (69 мл), получая раствор эрибулина в смеси ацетонитрил/дихлорметан (образец 49,11 г, скорректированный выход 85,3%). Раствор концентрируют в вакууме при температуре 29°C или ниже и используют на следующей стадии.

Солеобразование эрибулина

Образование соли мезилата эрибулина:

Мезилат эрибулина: (2R,3R,3aS,7R,8aS,9S,10aR,11S,12R,13aR,13bS,15S,18S,21S,24S,26R,28R,29aS)-2-[(2S)-3-амино-2-гидроксипропил]-3-метокси-26-метил-20,27-диметилиденгексакозагидро-11,15:18,21:24,28-триэпокси-7,9-этано-12,15-метано-9H,15H-фуро[3,2-i]фуро[2',3':5,6]пирано[4,3-b][1,4]диоксациклопентакозин-5(4H)-он метансульфонат

ER-086526-00 (46,68 г) растворяют в ацетонитриле (591 мл) и воде (31 мл) и обрабатывают раствором метансульфоновой кислоты (MsOH, 4,09 мл) и NH₄OH (187 мл) в ацетонитриле (624 мл). Смесь концентрируют в вакууме при температуре 24°C или ниже и несколько раз выполняют азеотропную перегонку с безводным ацетонитрилом (234 мл) в вакууме при температуре 24°C или ниже для удаления воды. Остаток растворяют в 75% об./об. растворе безводного дихлорметана в н-пентане (1,10 л) и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме при температуре 24°C или ниже. Остаток растворяют в 50% об./об. растворе безводного дихлорметана в н-пентане (1,16 л) и переносят раствор через фильтр в отдельный реактор с безводным пентаном (3,26 кг). Результирующий осадок перемешивают в течение 29 час. Осадки отфильтровывают, промывают н-пентаном (2,92 кг) и сушат в токе азота в вакууме до тех пор, пока уровни остаточных растворителей не достигнут заданных значений: н-пентан ≤25000 млн.д.; 2-метилбутан ≤1000 млн.д.; 2,2-диметилбутан ≤1000 млн.д. и циклопентан ≤1000 млн.д. После сушки осадки смешивают в вакууме, получая мезилат эрибулина (всего 45,95 г, скорректированный выход 83,8%). Заполняют лекарственным веществом политетрафторэтиленовый (PTFE) флакон. PTFE-флакон упаковывают в пакет из алюминиевого ламината.

Другие варианты осуществления

Специалистам в данной области ясны различные модификации и вариации описанных способов по изобретению без отклонения от области и духа изобретения. Хотя изобретение описано со ссылкой на конкретные варианты осуществления, должно быть понятно, что не следует чрезмерно ограничивать изобретение такими вариантами. Действительно, предполагается, что различные модификации описанных способов осуществления изобретения, которые очевидны специалисту в соответствующей области, входят в область изобретения.

Изобретение относится к способу получения промежуточного продукта для синтеза эрибулина. Способ включает взаимодействие соединения, имеющего формулу (I)

(I),

где каждый из R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ независимо обозначает силильную группу, с источником фторида в растворителе, содержащем амид, с получением промежуточного продукта ER-811475

ER-811475.

Амид представляет собой N,N-(C1-C6 диалкил)C1-C6 алкиламид или N-(C1-C6 алкил)C2-C6 лактам. Также предложены способы получения промежуточного продукта для синтеза эрибулина, способы получения эрибулина и способ получения фармацевтического продукта. Изобретение позволяет получить промежуточный продукт с высокой степенью селективности и повышает эффективность процесса получения эрибулина в целом. 7 н. и 24 з.п. ф-лы.

1. Способ получения промежуточного продукта для синтеза эрибулина, причем указанный способ включает взаимодействие соединения, имеющего формулу (I)

(I),

где каждый из R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ независимо обозначает силильную группу, с источником фторида в растворителе, содержащем амид, с получением промежуточного продукта ER-811475

ER-811475,

где амид представляет собой N,N-(C1-C6 диалкил)C1-C6 алкиламид или N-(C1-C6 алкил)C2-C6 лактам.

2. Способ по п. 1, где промежуточный продукт ER-811475 получают в смеси с промежуточным продуктом ER-811474

ER-811474.

3. Способ по п. 2, дополнительно включающий добавление смеси ацетонитрила и воды.

4. Способ по п. 1, где каждый из R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ представляет собой трет-бутилдиметилсилил.

5. Способ по п. 1, где источником фторида является фторид тетрабутиламмония.

6. Способ по п. 1, где растворитель дополнительно содержит тетрагидрофуран.

7. Способ по п. 1, где амид представляет собой N,N-диметилацетамид, N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирролидон, N,N-диэтилацетамид или N,N-диметилпропионамид.

8. Способ получения промежуточного продукта для синтеза эрибулина, причем указанный способ включает взаимодействие ER-811475

ER-811475

с сопряженной кислотой имидазола с получением промежуточного продукта ER-076349

ER-076349.

9. Способ по п. 8, где взаимодействие происходит в этаноле.

10. Способ по п. 8 или 9, где сопряженная кислота представляет собой гидрохлорид имидазола.

11. Способ по любому из пп. 8-10, где ER-811475 получают способом по любому из пп. 1-7.

12. Способ получения промежуточного продукта для синтеза эрибулина, причем указанный способ включает взаимодействие ER-076349

ER-076349

с сульфатирующим агентом в присутствии оксид дибутилолова с получением промежуточного продукта

,

где R₆ обозначает сульфонил.

13. Способ по п. 12, где сульфатирующий агент представляет собой тозилхлорид.

14. Способ по п. 12, где взаимодействие происходит в ацетонитриле.

15. Способ по п. 12, где взаимодействие происходит при температуре выше 0°C.

16. Способ по любому из пп. 12-15, где ER-076349 получают способом по любому из пп. 8-11.

17. Способ получения эрибулина, причем указанный способ включает следующие стадии:

a) получение промежуточного продукта ER-811475

ER-811475

способом по любому из пп. 1-7;

b) кетализация промежуточного продукта ER-811475 с получением промежуточного продукта ER-076349

ER-076349; и

c) аминирование ER-076349 через образование активированного промежуточного продукта с получением эрибулина

эрибулин.

18. Способ по п. 17, дополнительно включающий солеобразование эрибулина с получением фармацевтически приемлемой соли эрибулина.

19. Способ по п. 18, где указанная соль представляет собой мезилат.

20. Способ по любому из пп. 17-19, где ER-076349 получают способом по любому из пп. 8-10.

21. Способ по п. 17, где стадия c) включает преобразование ER-076349 в ER-082892

ER-082892

согласно способу по любому из пп. 13-17 и превращение ER-082892 в эрибулин.

22. Способ получения эрибулина, причем указанный способ включает следующие стадии:

a) получение промежуточного продукта ER-076349

ER-076349

способом по любому из пп. 8-10; и

b) аминирование ER-076349 через образование активированного промежуточного продукта с получением эрибулина

эрибулин.

23. Способ по п. 22, дополнительно включающий солеобразование эрибулина с получением фармацевтически приемлемой соли эрибулина.

24. Способ по п. 23, где указанная соль представляет собой мезилат.

25. Способ по любому из пп. 22-24, где стадия b) включает преобразование ER-076349 в ER-082892

ER-082892

согласно способу по любому из пп. 12-15 и превращение ER-082892 в эрибулин.

26. Способ получения эрибулина, причем указанный способ включает следующие стадии:

a) получение промежуточного продукта ER-082892

ER-082892

способом по любому из пп. 12-15; и

b) аминирование ER-082892 с получением эрибулина

эрибулин.

27. Способ по п. 26, дополнительно включающий солеобразование эрибулина с получением фармацевтически приемлемой соли эрибулина.

28. Способ по п. 27, где указанная соль представляет собой мезилат.

29. Способ получения фармацевтического продукта, содержащего эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль, включающий:

a) получение эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли способом по любому из пп. 17-28; и

b) обработку эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли с получением фармацевтического продукта, содержащего эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль;

причем фармацевтический продукт включает эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль.

30. Способ по п. 29, где указанная соль представляет собой мезилат.

31. Способ по п. 29 или 30, где стадия обработки включает один или более из следующих процессов: образование эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли; обработка эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли с получением лекарственного продукта; комбинирование эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли со вторым компонентом; лиофилизация эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли; комбинирование первой и второй партии эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли с получением третьей большей партии; помещение эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли в контейнер; упаковка эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли; снабжение контейнера, содержащего эрибулин или его фармацевтически приемлемую соль, этикеткой и перевозка или перемещение эрибулина или его фармацевтически приемлемой соли в другое место.