ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ АРФОРМОТЕРОЛ И ФЛУТИКАЗОНА ФУРОАТ Российский патент 2019 года по МПК A61K31/56 A61K31/165 A61K31/167 A61K9/10 A61J3/00 A61P11/08 A61P11/06 

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям для ингаляции, содержащим ингалируемый кортикостероид и β-агонист, и к способам получения данных композиций. Кроме того, изобретение относится к применению указанной композиции в лечении и/или предупреждении респираторного, воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей и к способам лечения с ее использованием.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Астма является важной причиной хронической заболеваемости и смертности с оценочными 300 миллионами пораженных индивидов во всем мире и 250000 смертей в год, приписываемых данному заболеванию. Данным хроническим заболеванием поражаются люди всех возрастов в большинстве стран.

Астма представляет собой хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, ассоциированное с гиперчувствительностью дыхательных путей, которая приводит к рецидивным эпизодам свистящего дыхания, одышки, сдавленности в груди и кашля. Усиленный воспалительный ответ является главной частью патофизиологии острой астмы, и его регулярное предупредительное лечение является очень важным.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) представляет собой тяжелое респираторное состояние, которое становится все более распространенным во всем мире. В Индии оценочное распространение составляет примерно 12,36 миллионов человек.

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является предотвратимым и излечимым болезненным состоянием, характеризуемым ограничением воздушного потока, которое не является полностью обратимым. Обструкция дыхательных путей обычно является прогрессирующей и ассоциированной с ненормальным воспалительным ответом легких на вредные частицы или газы, вызванным, главным образом, курением сигарет. Несмотря на то, что ХОБЛ поражает легкие, она также дает значительные системные последствия. ХОБЛ ассоциирована с гиперсекрецией слизи, эмфиземой и бронхиолитом.

Терапия для лечения или предупреждения ХОБЛ и астмы в настоящее время включает применение бронходилататоров и стероидов.

Более конкретно известно, что астму, ХОБЛ и другие родственные расстройства лечат β₂-агонистами, так как они обеспечивают бронхорасширяющий эффект, приводящий к облегчению симптомов одышки. β₂-Агонисты могут быть короткого действия для немедленного облегчения или длительного действия для долговременного предупреждения симптомов астмы.

β₂-Агонисты длительного действия улучшают легочную функцию, уменьшают симптомы и защищают от одышки, индуцированной физической нагрузкой, у пациентов с астмой и ХОБЛ. β₂-Агонисты длительного действия индуцируют расширение бронхов, вызывая длительное расслабление гладких мышц дыхательных путей. Помимо длительного расширения бронхов, β₂-агонисты длительного действия (LABA) оказывают другие эффекты, такие как ингибирование пролиферации гладкомышечных клеток дыхательных путей и высвобождения воспалительных медиаторов, а также негладкомышечные эффекты, такие как стимуляция транспорта мерцательным эпителием, защита клеток слизистой респираторного тракта и ослабление рекрутинга и активации нейтрофилов.

Кроме того, применение β₂-агонистов длительного действия уменьшает частоту введения лекарственного средства.

Доступные в настоящее время β₂-агонисты длительного действия (LABA) включают салметерол и формотерол.

Несмотря на то, что известно, что β₂-агонисты обеспечивают симптоматическое облегчение в сужении бронхов и другом компоненте астмы, которым является воспаление, требуется отдельное лечение, такое как введение стероида. Большинство ингалируемых кортикостероидов должны вводиться в многодозовых схемах лечения.

Кортикостероиды демонстрируют ингибирующие эффекты на воспалительные клетки и воспалительные медиаторы, участвующие в патогенезе воспалительных расстройств. Лечение кортикостероидом/глюкокортикоидом считается одной из самых мощных и эффективных терапий, доступных в настоящее время для персистирующей астмы.

Но применение кортикостероидов было ограничено из-за потенциальных побочных эффектов. Побочные эффекты, которых обычно боятся при применении кортикостероидов, включают подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (НРА), эффекты на рост костей у детей и на плотность костей у пожилых людей, глазные осложнения (формирование катаракты и глаукома) и атрофию кожи.

Доступные в настоящее время кортикостероиды включают беклометазон, будесонид, флутиказон, мометазон, циклесонид и триамцинолон.

В настоящее время имеется несколько одобренных комбинаций β-агониста длительного действия (LABA) и ингалируемого кортикостероида (ICS). Некоторыми из этих одобренных комбинаций для лечения астмы и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) являются салметерол/флутиказона пропионат (адвайр дискус, адвайр HFA) и формотерола фумарат дигидрат/будесонид (симбикорт).

Комбинированная терапия β-агонистом длительного действия (LABA) с ингалируемым кортикостероидом (ICS) улучшает эффективность дыхания, уменьшает воспалительный ответ и обеспечивает симптоматическое облегчение по сравнению с более высокими дозами одного ингалируемого кортикостероида (ICS) у пациентов, пораженных респираторными расстройствами, такими как астма и ХОБЛ.

Кроме того, она упрощает терапию, уменьшает затраты и также обеспечивает управление респираторными расстройствами.

В US 6030604 раскрыта сухопорошковая композиция, содержащая глюкокортикоиды и β₂-агонист.

В WO 0178745 раскрыты композиции, содержащие комбинацию формотерола и флутиказона пропионата.

В US 7172752 раскрыты ингалируемые частицы, содержащие комбинацию β₂-агониста и глюкокортикоида с заданным и постоянным соотношением.

В WO 02083113 раскрыты фармацевтические композиции, содержащие формотерол и стероидный противовоспалительный агент в фармакологически приемлемой жидкости.

В WO 2004028545 раскрыта комбинация β₂-агониста длительного действия и глюкокортикостероида в лечении фиброзных заболеваний.

В US 2005053553 раскрыты способы введения путем ингаляции дозированного сухого порошка, имеющего объединенные дозы формотерола и флутиказона.

Кроме того, ни в одной из вышеупомянутых публикаций предшествующего уровня техники не раскрыта конкретная комбинация арформотерола и флутиказона фуроата.

Большинство из доступных комбинаций β-агониста длительного действия (LABA) с ингалируемым кортикостероидом (ICS) должны вводиться два раза в сутки.

Даже с точки зрения соблюдения пациентом схемы и режима лечения данное лечение требует от пациента соблюдения разных схем дозировки, разных частот введения и т.д.

Попытки улучшения соблюдения схемы и режима лечения были направлены на упрощение упаковки лекарственного средства, предоставление эффективных напоминаний о необходимости приема лекарственного средства, улучшение образования пациента и ограничение числа одновременно прописанных лекарственных средств.

Следовательно, до сих пор сохраняется потребность в приготовлении фармацевтической композиции, которая упрощает схему дозировки путем введения эффективной комбинации арформотерола и флутиказона фуроата для лечения респираторных расстройств.

ЦЕЛЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целью настоящего изобретения является предложение фармацевтической композиции, содержащей β-агонист длительного действия (LABA) и ингалируемый кортикостероид (ICS), для введения при предупреждении или лечении респираторного, воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей.

Другой целью настоящего изобретения является предложение фармацевтической композиции, содержащей β-агонист длительного действия (LABA) и ингалируемый кортикостероид (ICS), для введения один раз в сутки для предупреждения или лечения респираторного, воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей.

Еще одной другой целью настоящего изобретения является предложение способа получения фармацевтической композиции, содержащей β-агонист длительного действия (LABA) и ингалируемый кортикостероид (ICS), для введения при предупреждении или лечении респираторного, воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей.

Другим объектом настоящего изобретения является предложение способа лечения или предупреждения астмы, ХОБЛ или родственного респираторного расстройства, который включает введение фармацевтической композиции, содержащей β-агонист длительного действия (LABA) и ингалируемый кортикостероид (ICS).

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно одному аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая арформотерол и флутиказона фуроат.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая арформотерол и флутиказона фуроат для введения один раз в сутки.

Согласно еще одному другому аспекту настоящего изобретения предложен способ получения фармацевтической композиции, включающий объединение арформотерола и флутиказона фуроата, возможно с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем и/или эксципиентом.

Согласно еще одному другому аспекту настоящего изобретения предложен способ лечения или предупреждения астмы, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) или родственного расстройства, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.

Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция по настоящему изобретению для применения в лечении или предупреждении астмы, ХОБЛ или родственного расстройства.

Согласно еще одному другому аспекту настоящего изобретения предложено применение фармацевтической композиции по настоящему изобретению для лечения или предупреждения астмы, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) или родственного расстройства.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Лекарственную терапию β-агонистом длительного действия (LABA) и ингалируемым кортикостероидом (ICS) рекомендовали для предупреждения или лечения респираторных, воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, таких как астма и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ).

Также существует потребность в упрощении разных схем дозировки, а также разных частот введения лекарственного средства.

Кроме того, критически важным является выбор комбинации β₂-агониста длительного действия (LABA) и ингалируемого кортикостероида (ICS), поскольку должна существовать возможность введения обоих лекарственных средств один раз в сутки. Способ лечения, при котором требуется вводить β₂-агонист длительного действия (LABA) один раз в сутки, и ингалируемый кортикостероид (ICS) требуется вводить два раза в сутки, не будет полезным, поскольку отвергается цель лечения один раз в сутки.

Кроме того, существует потребность в приготовлении композиции, которую можно вводить один раз в сутки для предупреждения состояний, которые отвечают на или предупреждаются, облегчаются или устраняются введением β₂-агонистов длительного действия (LABA) и ингалируемых кортикостероидов (ICS).

Неожиданно обнаружили, что арформотерол в комбинации с флутиказона фуроатом обеспечивает облегчение респираторных расстройств при одновременном уменьшении частоты введения дозировки.

Согласно настоящему изобретению, таким образом, предложена новая комбинация для ингаляции, содержащая арформотерол в комбинации с флутиказона фуроатом для предупреждения или лечения респираторного, воспалительного или обструктивного заболевания дыхательных путей при одновременном уменьшении частоты введения дозы.

Термин «арформотерол» используется в широком смысле с включением не только «арформотерола» как такового, но также и его фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых сольватов, фармацевтически приемлемых гидратов, фармацевтически приемлемых энантиомеров, фармацевтически приемлемых производных, фармацевтически приемлемых сложных эфиров, фармацевтически приемлемых полиморфов, фармацевтически приемлемых пролекарств, фармацевтически приемлемого комплекса, фармацевтически приемлемых сокристаллов и т.д. Соли арформотерола включают соли присоединения кислот, таких как уксусная, бензолсульфоновая, бензойная, камфорсульфоновая, лимонная, этенсульфоновая, фумаровая, глюконовая, глутаминовая, бромистоводородная, соляная, изэтионовая, молочная, малеиновая, яблочная, миндальная, метансульфоновая, муциновая, азотная, памоевая, пантотеновая, фосфорная, янтарная, серная, винная кислота и п-толуолсульфоновая. Предпочтительно солью арформотерола, используемой в настоящем изобретении, является арформотерола тартрат или арформотерола фумарат, особенно арформотерола фумарат дигидрат.

Арформотерол представляет собой активный (R,R)-энантиомер формотерола. Он имеет быстрое начало действия и большую продолжительность действия. Кроме того, арформотерол имеет в два раза большую эффективность, чем рацемический формотерол (который содержит и (S,S) и (R,R) энантиомеры). Арформотерол, по-видимому, имеет слабый эффект или не имеет эффекта на β₁-адренергические рецепторы.

Термин «флутиказона фуроат» используется в широком смысле с включением не только «флутиказона фуроата» как такового, но также и его фармацевтически приемлемых солей, фармацевтически приемлемых сольватов, фармацевтически приемлемых энантиомеров, фармацевтически приемлемых гидратов, фармацевтически приемлемых производных, фармацевтически приемлемых полиморфов, фармацевтически приемлемых пролекарств, фармацевтически приемлемого комплекса, фармацевтически приемлемых сокристаллов и т.д.

Флутиказон в настоящее время доступен в виде сложного эфира фуроата и сложного эфира пропионата. Флутиказона фуроат представляет собой кортикостероид, у которого по существу устранены потенциальные побочные эффекты, которые обычно возникают при использовании традиционных кортикостероидов. Кроме того, флутиказона фуроат демонстрирует в 1,7 раза большую аффинность связывания в отношении человеческого рецептора глюкокортикоидов по сравнению с аффинностью связывания флутиказона пропионата.

Флутиказона фуроат имеет большую продолжительность действия с периодом полувыведения 15,1 ч. Арформотерол имеет большую продолжительность действия и также демонстрирует более быстрое начало действия.

Флутиказона фуроат и арформотерол, главным образом, действуют на два разных компонента астмы, демонстрируя взаимодополняющее действие. Хроническое воспаление, которое обычно ассоциировано с астмой, управляется флутиказона фуроатом, тогда как другие аспекты астмы, такие как расстройства гладких мышц бронхов, облегчаются арформотеролом.

Следовательно, комбинация флутиказона фуроата с арформотеролом дает новую комбинацию, которая характеризуется удобством введения один раз в сутки для пациентов с астмой и ХОБЛ.

Кроме того, быстрое начало эффекта данной комбинации, благодаря арформотеролу может увеличивать уверенность пациента в лечении и впоследствии улучшать соблюдение схемы и режима данной терапии.

Согласно настоящему изобретению одиночная доза может содержать от примерно 2 мкг до примерно 10 мкг арформотерола, предпочтительно от примерно 3 мкг до примерно 9 мкг. Одиночная доза может содержать примерно 3 мкг, примерно 5 мкг, примерно 7 мкг или примерно 9 мкг арформотерола.

Согласно настоящему изобретению одиночная доза может содержать от примерно 25 мкг до примерно 800 мкг флутиказона фуроата, предпочтительно от примерно 50 мкг до примерно 400 мкг. Одиночная доза может содержать примерно 27,5 мкг, примерно 50 мкг, примерно 100 мкг, примерно 125 мкг, примерно 200 мкг, примерно 250 мкг или примерно 400 мкг.

В воплощениях, в которых композиция по настоящему изобретению вводится один раз в сутки, одна доза может обеспечивать суточную дозу. В качестве альтернативы, суточная доза может содержать многие дозы композиции, например, две дозы, которые можно принимать в то же самое время при введении один раз в сутки, или которые можно принимать в разное время при введении более чем один раз в сутки.

В воплощениях, в которых одна доза обеспечивает одну суточную дозу, одна суточная доза может содержать 5 мкг флутиказона фуроата и 50 мкг арформотерола, 5 мкг флутиказона фуроата и 125 мкг арформотерола или 10 мкг флутиказона фуроата и 250 мкг арформотерола.

Молярное отношение арформотерола к флутиказона фуроату в композиции по изобретению предпочтительно составляет от примерно 1:10 до 1:100, предпочтительно от 1:15 до 1:70.

Фармацевтическая композиция может находиться в подходящей форме для введения в виде одного лекарственного средства.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут содержать арформотерол и флутиказона фуроат с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым эксципиентом.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно вводить любым подходящим способом, используемым для доставки лекарственных средств в респираторный тракт. Композиции по настоящему изобретению, таким образом, могут находиться в форме, подходящей для ингаляции. Следовательно, фармацевтическую композицию можно готовить в виде композиции для ингаляции из дозирующих ингаляторов (MDI), сухопорошковых ингаляторов (DPI), небулайзеров и тому подобного; или фармацевтическую композицию можно готовить в виде композиции для ингаляции в форме назального спрея, назальных капель, респул, порошков для вдувания и тому подобного. «Респула» представляет собой лекарственную форму, подходящую для применения с небулайзером, респула представляет собой ампулу, содержащую лекарственное средство в жидкой форме. Респулы, назальные спреи и назальные капли могут содержать фармацевтические композиции по настоящему изобретению в форме раствора для ингаляции или суспензии для ингаляции.

Разные лекарственные формы согласно настоящему изобретению могут содержать носители/эксципиенты, подходящие для их приготовления.

Дозирующие ингаляторы согласно настоящему изобретению могут содержать один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент, такой как пропелленты на основе HFC (гидрофторуглерод)/HFA (гидрофторалкан), сорастворители, объемообразующие агенты, нелетучий компонент, буферы/агенты, подводящие рН, поверхностно-активные вещества, консерванты, комплексообразующие агенты или их комбинации.

Пропелленты являются пропеллентами, которые при смешивании с сорастворителем(лями) образуют гомогенную пропеллентную систему, в которой может быть растворено терапевтически эффективное количество лекарственного средства. Пропеллент на основе HFC/HFA должен быть токсикологически безопасным и должен иметь давление пара, которое подходит для обеспечения введения лекарственного средства посредством MDI под давлением.

Согласно настоящему изобретению пропелленты на основе HFC/HFA могут содержать один или более чем один из следующих: 1,1,1,2-тетрафторэтан (HFA-134(a)) и 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA-227), HFC-32 (дифторметан), HFC-143(a) (1,1,1-трифторэтан), HFC-134 (1,1,2,2-тетрафторэтан) и HFC-152a (1,1-дифторэтан) и тому подобное или их комбинации, и такие другие пропеленты, которые могут быть известны специалисту в данной области.

Сорастворитель представляет собой любой растворитель, который является смешивающимся в композиции в желательном количестве, и который, при добавлении, дает композицию, в которой может быть растворено лекарственное средство. Функция сорастворителя состоит в увеличении растворимости лекарственного средства и эксципиентов в композиции.

Согласно настоящему изобретению сорастворитель может содержать один или более чем один из следующих: С₂-С₆алифатические спирты, такие как, этиловый спирт и изопропиловый спирт, но не ограничивающиеся ими; гликоли, такие как пропиленгликоль, полиэтиленгликоли, полипропиленгликоли, простые эфиры гликолей и блоксополимеры оксиэтилена и оксипропилена, но не ограничивающиеся ими; и другие вещества, такие как глицерин, полиоксиэтиленовые спирты и сложные эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот, но не ограничивающиеся ими; углеводороды, такие как н-пропан, н-бутан, изо бутан, н-пентан, изо-пентан, нео-пентан и н-гексан, но не ограничивающиеся ими; и простые эфиры, такие как диэтиловый эфир и тому подобное, но не ограничивающиеся ими, или их комбинации.

В композиции аэрозольного раствора по настоящему изобретению можно использовать подходящие поверхностно-активные вещества, которые могут служить для стабилизации раствора композиции и улучшения работы систем клапанов дозирующего ингалятора.

Согласно настоящему изобретению поверхностно-активное вещество может содержать одно или более чем одно ионное и/или неионное поверхностно-активное вещество, включающее следующие: олеиновая кислота, сорбитана триолеат, лецитин, изопропилмиристат, тилоксапол, поливинилпирролидон, полисорбаты, такие как полисорбат 80, витамин E-TPGS (токоферилполиэтиленгликольсукцинат) и макрогола гидроксистеараты, такие как макрогол-15-гидроксистеарат и тому подобное или их комбинации, но не ограничивающиеся ими.

Нелетучим компонентом являются все суспендированные или растворенные составные части, которые остались бы после выпаривания растворителя.

Согласно настоящему изобретению нелетучий компонент может содержать один или более чем один из следующих: сахариды, включающие моносахариды, такие как глюкоза, арабиноза, но не ограничивающиеся ими, и дисахариды, такие как лактоза, мальтоза; олигосахариды и полисахариды, такие как декстраны, но не ограничивающиеся ими; полиспирты, такие как глицерин, сорбит, маннит, ксилит и тому подобное или их комбинации, но не ограничивающиеся ими; и/или соли, такие как хлорид калия, хлорид магния, сульфат магния, хлорид натрия, цитрат натрия, фосфат натрия, гидрофосфат натрия, гидрокарбонат натрия, цитрат калия, фосфат калия, гидрофосфат калия, гидрокарбонат калия, карбонат кальция, хлорид кальция и тому подобное или их комбинации, но не ограничивающиеся ими.

В композиции для дозируемой ингаляции по настоящему изобретению можно использовать подходящие объемообразующие агенты.

Согласно настоящему изобретению объемообразующий агент может содержать один или более чем один из следующих: сахариды, включающие моносахариды, дисахариды, полисахариды и многоатомные спирты, такие как арабиноза, глюкоза, фруктоза, рибоза, манноза, сахароза, трегалоза, лактоза, мальтоза, крахмалы, декстран или маннит и тому подобное, или их комбинации.

В композиции для дозируемой ингаляции по настоящему изобретению можно использовать подходящие буферы или агенты, подводящие рН.

Согласно настоящему изобретению буфер или агент, подводящий рН, может содержать одну или более чем одну органическую или неорганическую кислоту, такую как лимонная кислота, аскорбиновая кислота, соляная кислота, серная кислота, азотная кислота или фосфорная кислота и тому подобное или их комбинации, но не ограничивающуюся ими.

В композиции аэрозольного раствора по настоящему изобретению можно использовать подходящие консерванты для защиты композиции от загрязнения патогенными бактериями.

Согласно настоящему изобретению консервант может содержать один или более чем один из следующих: хлорид бензалкония, бензойная кислота, бензоаты, такие как натрия бензоат и тому подобное или их комбинации, и такие другие консерванты, которые могут быть известны специалисту в данной области.

В композиции аэрозольного раствора по настоящему изобретению можно использовать подходящие комплексообразующие агенты, которые способны образовать связи в комплексе.

Согласно настоящему изобретению комплексообразующий агент может содержать один или более чем один из следующих: натрий EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота) или динатрий EDTA и тому подобное, или их комбинации, но не ограничивающийся ими.

Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению также можно вводить сухопорошковым ингалятором (DPI).

Фармацевтически приемлемые эксципиенты, подходящие для ингаляции сухого порошка по настоящему изобретению, могут быть выбраны из подходящих носителей, которые включают сахара, такие как глюкоза, сахароза, лактоза и фруктоза, крахмалы или производные крахмала, олигосахариды, такие как декстрины, циклодекстрины и их производные, поливинилпирролидон, альгиновая кислота, тилоза, кремниевая кислота, целлюлоза, производные целлюлозы (например, простой эфир целлюлозы), многоатомные спирты, такие как маннит или сорбит, карбонат кальция, фосфат кальция и т.д., лактоза, лактит, декстраты, декстроза, мальтодекстрин, сахариды, включающие моносахариды, дисахариды, полисахариды; стеарат магния, глицин, цитрат натрия, многоатомные спирты, такие как образующиеся из арабинозы, рибозы, маннозы, сахарозы, трегалозы, мальтозы, декстрана и тому подобное или их комбинации, но не ограничиваются ими.

Фармацевтическую композицию по настоящему изобретению также можно вводить с использованием небулайзера.

Распыление представляет собой безопасную терапию для доставки или внесения лекарственных средств непосредственно в респираторный тракт и, следовательно, достижения более высоких концентраций лекарственного средства. Распыление легко осуществляется и не требует координации или значительных усилий. Оно также работает значительно быстрее, чем лекарственные средства, принятые перорально.

В воплощениях, в которых фармацевтическую композицию готовят для ингаляции в форме назального спрея, назальных капель или респул, данная композиция может содержать подходящие эксципиенты, такие как увлажнители, агенты, регулирующие осмотичность, агенты, регулирующие тоничность, регуляторы рН, буферизующие агенты, комплексообразующие агенты и тому подобное или их комбинации в подходящем носителе, таком как вода, физиологический раствор и тому подобное, но не ограничивающимся ими.

Агенты, регулирующие тоничность, которые можно использовать, включают хлорид натрия, хлорид калия, хлорид цинка, хлорид кальция и тому подобное или их комбинации. Другие агенты, регулирующие тоничность, также могут включать маннит, глицерин, декстрозу и тому подобное или их комбинации, но не ограничиваются ими.

рН можно подводить добавлением фармакологически приемлемых кислот. Для этой цели можно использовать фармакологически приемлемые неорганические кислоты или органические кислоты. Примеры предпочтительных неорганических кислот выбраны из группы, состоящей из соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты. Примеры особенно подходящих органических кислот выбраны из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, лимонной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, фумаровой кислоты, уксусной кислоты, муравьиной кислоты, пропионовой кислоты и тому подобного или их комбинаций.

Комплексообразующие агенты согласно настоящему изобретению могут содержать эдетовую кислоту (EDTA) или одну из ее известных солей, например, натрий EDTA или динатрий EDTA дигидрат (натрия едетат) и тому подобное или их комбинации.

Для многодозовых упаковок можно добавлять противомикробный консервант.

Композиции по настоящему изобретению могут быть упакованы в подходящие контейнеры, оснащенные средствами, обеспечивающими доставку/внесение содержащейся в них композиции в респираторный тракт.

Порошок для ингаляции, предназначенный для доставки DPI, может быть либо инкапсулирован в капсулы из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), либо в блистеры, либо, в качестве альтернативы, сухим порошком может быть заполнен резервуар в однодозовом или многодозовом сухопорошковом ингаляционном устройстве.

В качестве альтернативы, порошок для ингаляции, которую предполагается доставлять DPI, можно суспендировать в подходящем жидком носителе и упаковывать в контейнер для аэрозоля, наряду с подходящими пропеллентами или их смесями.

Кроме того, порошок для ингаляции, которую предполагается доставлять DPI, также можно диспергировать в струе подходящего газа с образованием аэрозольной композиции.

Композиция для MDI по настоящему изобретению может быть упакована в простые алюминиевые банки или банки из SS (нержавеющая сталь). Некоторые аэрозольные лекарственные средства имеют тенденцию к прилипанию к внутренним поверхностям, т.е. к стенкам банок и клапанам MDI. Это может приводить к тому, что пациент получает значительно меньшее количество активного агента, чем прописанное, при каждой активации MDI. Покрытие части или всей внутренней поверхности контейнера подходящим полимером может ослаблять эту проблему прилипания. Подходящие покрытия включают фторуглеродные сополимеры, такие как FEP-PES (фторированный этиленпропилен и полиэфирсульфон) и PFA-PES (перфторалкоксиалкан и полиэфирсульфон), эпокси и этилен. В качестве альтернативы, внутренние поверхности банок могут быть анодированы, обработаны плазмой или покрыты посредством плазменного напыления.

Специалист в данной области может хорошо осознавать то, что указанная фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, кроме того, может содержать один или более чем один активный агент, выбранный из антихолинергических, противогистаминных, антиаллергических средств или лейкотриенового антагониста и тому подобного или их комбинаций, или их фармацевтически приемлемых солей, сольватов, таутомеров, производных, энантиомеров, изомеров, гидратов, пролекарств или полиморфов.

Согласно настоящему изобретению также предложен способ изготовления композиций по настоящему изобретению.

Согласно настоящему изобретению предложен способ получения композиции для дозирующей ингаляции. Данный способ включает объединение фармацевтически приемлемого носителя или эксципиента с активными агентами и пропеллентом и предоставление композиции в предварительно обжатых банках.

Согласно настоящему изобретению также предложен способ получения композиции для ингаляции сухого порошка. Данный способ включает объединение фармацевтически приемлемого носителя или эксципиента с активными агентами и предоставление композиции в сухопорошковом ингаляторном устройстве.

Согласно настоящему изобретению также предложен способ лечения или предупреждения астмы, ХОБЛ или родственного расстройства. Данный способ лечения включает введение фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению пациенту, нуждающемуся в этом. Пациентом может быть млекопитающее, такое как человек.

Следующие примеры приведены лишь для цели иллюстрации изобретения и не предназначены для того, чтобы каким-либо способом ограничивать объем настоящего изобретения.

Пример 1

Способ:

1) Флутиказона фуроат и арформотерола тартрат гомогенизировали с частью количества HFA.

2) Суспензию, полученную на стадии 1, переносили в сосуд для смешивания, куда добавляли остальное количество HFA.

3) Образующуюся суспензию перемешивали, рециркулировали и заполняли ей предварительно обжатую алюминиевую банку.

Пример 2

Способ:

1) Флутиказона фуроат и арформотерола тартрат гомогенизировали с лактозой и частью количества HFA.

2) Суспензию, полученную на стадии 1, переносили в сосуд для смешивания, куда добавляли остальное количество HFA.

3) Образующуюся суспензию перемешивали, рециркулировали и заполняли ей предварительно обжатую алюминиевую банку.

Пример 3

Способ:

1) Олеиновую кислоту растворяли в этаноле. Арформотерола тартрат гомогенизировали с частичным количеством HFA и переносили в сосуд для смешивания.

2) Раствор олеиновой кислоты в этаноле гомогенизировали с флутиказона фуроатом и частью количества HFA.

3) Суспензию, полученную на стадии 2, переносили в сосуд для смешивания, куда добавляли остальное количество HFA.

4) Образующуюся суспензию затем перемешивали, рециркулировали и заполняли ей предварительно обжатую алюминиевую банку.

Пример 4

Способ:

1) Просеянную лактозу подвергали совместному просеиванию с арформотеролом и флутиказона фуроатом.

2) Смесь, полученную на стадии (1), перемешивали.

Пример 5

Способ:

1) Просеянную лактозу подвергали совместному просеиванию с арформотеролом и флутиказона фуроатом.

2) Смесь, полученную на стадии (1), перемешивали.

Пример 6

Способ:

1) Просеянную лактозу подвергали совместному просеиванию с арформотеролом и флутиказона фуроатом.

2) Смесь, полученную на стадии (1), перемешивали.

Специалисту в данной области будет совершенно очевидно, что в раскрытом здесь изобретении можно сделать разные замены и модификации, не отступая от сущности изобретения. Таким образом, следует понимать, что хотя настоящее изобретение и было конкретно раскрыто предпочтительными воплощениями и возможными отличительными признаками, специалисты в данной области могут прибегать к модификации и изменению раскрытых здесь идей, и такие модификации и изменения считаются находящимися в пределах объема данного изобретения.

Следует понимать, что использованные здесь фразеология и терминология предназначены для цели описания и не должны рассматриваться как ограничивающие. Подразумевается, что применение здесь слов «включающий», «содержащий» или «имеющий» и их вариаций охватывает предметы, перечисленные далее, и их эквиваленты, а также дополнительные предметы.

Следует отметить, что формы в единственном числе в том виде, в котором они используются в данном описании и в приложенной формуле изобретения, включают ссылку на множественное число, если контекст ясно не указывает на иное. Таким образом, например, ссылка на «эксципиент» включает один эксципиент, а также два или более чем два разных эксципиента и тому подобное.

Группа изобретений относится к фармацевтическим композициям для ингаляции, содержащим ингалируемый кортикостероид и β-агонист. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения астмы или хронической обструктивной болезни легких содержит арформотерол и флутиказона фуроат в молярном отношении от 1:10 до 1:100. Также раскрыт способ получения композиции и применение композиции для лечения или предупреждения астмы или хронической обструктивной болезни легких. Группа изобретений обеспечивает эффективную комбинацию арформотерола и флутиказона фуроата для лечения респираторных расстройств. 4 н. и 15 з.п. ф-лы, 6 пр.

1. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения астмы или хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), содержащая множество активных агентов, где множество активных агентов состоит из арформотерола и флутиказона фуроата в молярном отношении от примерно 1:10 до 1:100.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где одна доза указанной композиции содержит от примерно 2 мкг до примерно 10 мкг арформотерола.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1, где одна доза указанной композиции содержит от примерно 25 мкг до примерно 800 мкг флутиказона фуроата.

4. Фармацевтическая композиция по п. 1, кроме того, содержащая один или более чем один фармацевтически приемлемый носитель и(или) эксципиент.

5. Фармацевтическая композиция по п. 1, где данная композиция находится в подходящей форме для ингаляции.

6. Фармацевтическая композиция по п. 5, приготовленная как композиция для ингаляции в форме назального спрея, назальных капель, респул или порошка для вдувания или для ингаляции из дозирующего ингалятора (MDI), сухопорошкового ингалятора (DPI) или небулайзера.

7. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-6, где данная композиция находится в подходящей форме для применения в дозирующем ингаляторе (MDI).

8. Фармацевтическая композиция по п. 7, кроме того, содержащая пропеллент.

9. Фармацевтическая композиция по п. 7, кроме того, содержащая эксципиент, выбранный из сорастворителя, антиоксиданта, поверхностно-активного вещества, объемообразующего агента, агента, подводящего рН, и смазки или их комбинаций.

10. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-6, где данная композиция находится в подходящей форме для применения в сухопорошковом ингаляторе (DPI).

11. Фармацевтическая композиция по п. 10, кроме того, содержащая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, подходящий для применения в композициях сухого порошка для ингаляции.

12. Фармацевтическая композиция по п. 11, в которой указанный носитель включает сахарид и/или многоатомный спирт или их комбинации.

13. Фармацевтическая композиция по пп. 1-6, где данная композиция находится в подходящей форме для применения в назальном спрее, назальных каплях или респулах.

14. Фармацевтическая композиция по п. 13, кроме того, содержащая эксципиент, выбранный из увлажнителя, агента, регулирующего осмотичность, агента, регулирующего тоничность, регулятора рН, буферизующего агента и комплексообразующего агента или их комбинаций, предоставленная в фармацевтически приемлемом носителе.

15. Фармацевтическая композиция по п. 1, где данная композиция находится в подходящей форме для введения один раз в сутки.

16. Фармацевтическая композиция по п. 1 для применения в лечении или предупреждении астмы или хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).

17. Способ получения фармацевтической композиции по п. 1, включающий объединение арформотерола и флутиказона фуроата, возможно с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем и(или) эксципиентом.

18. Способ лечения или предупреждения астмы или хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), включающий введение фармацевтической композиции по п. 1.

19. Применение фармацевтической композиции по п. 1 для лечения или предупреждения астмы или хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ)