НОВАЯ ДОЗА И ПРЕПАРАТИВНАЯ ФОРМА Российский патент 2017 года по МПК A61K31/46 A61K9/72 A61K9/14 A61P11/08 

Настоящее изобретение относится к новой дозе аклидиния и новым способам и препаративным формам, предназначенным для лечения респираторных заболеваний, прежде всего астмы и хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ), с применением аклидиния.

Предпосылки создания изобретения

Аклидиния бромид представляет собой бромид 3(R)-(2-гидрокси-2,2-дитиен-2-илацетокси)-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана, который описан, например, в WO 0104118. Хотя известно, что указанное соединение является антихолинергическим средством пролонгированного действия, которое можно применять для лечения респираторных заболеваний, его оптимальная доза не была заявлена.

Краткое изложение сущности изобретения

При создании изобретения неожиданно было установлено, что при лечении респираторных нарушений, прежде всего астмы и ХОЗЛ, у взрослых людей аклидиний обладает наибольшей эффективностью при его введении путем ингаляции в дозе, составляющей примерно 400 мкг, которая содержится в отмеренной номинальной дозе, как правило, в виде одной дозы, составляющей примерно 400 мкг, в день, которая содержится в отмеренной номинальной дозе (при этом, например, испускаемая доза составляет примерно 360 мкг и доза респирабельных частиц (Fine Particle dose, FPD) составляет примерно 120 мкг) (в пересчете на массу аклидиния бромида).

Так, первый вариант осуществления изобретения относится к предназначенной для ингаляции фармацевтической композиции, содержащей аклидиний в виде фармацевтически приемлемой соли, например, аклидиния бромида, в форме сухого порошка в смеси с фармацевтически приемлемым носителем в форме сухого порошка, например, с частицами лактозы, которая (I) представляет собой одну отмеренную номинальную дозу аклидиния, эквивалентную примерно 400 мкг аклидиния бромида, или (II) находится в мультидозовом ингаляторе для сухого порошка, который откалиброван для выпуска отмеренной номинальной дозы аклидиния, эквивалентной примерно 400 мкг аклидиния бромида. Указанную композицию можно вводить один или несколько раз в день. Предпочтительно ее вводят один или два раза в день.

Второй вариант осуществления изобретения относится к способу лечения респираторного состояния, например, выбранного из астмы и хронического обструктивного заболевания легких, у пациента, который нуждается в таком лечении, заключающемуся в том, что вводят, как правило, в виде дозы, которую вводят один раз в день или два раза в день, аклидиний, например, аклидиния бромид, в дозе, эквивалентной отмеренной номинальной дозе аклидиния бромида, составляющей примерно 400 мкг, например, заключающемуся в том, что вводят фармацевтическую композицию, указанную в предыдущем параграфе. Изобретение относится также к применению аклидиния для приготовления лекарственного средства, например, описанного в предыдущем параграфе, которое предназначено для применения согласно указанному способу.

Аклидиний можно применять в виде монотерапии или в сочетании с одним или несколькими дополнительными противовоспалительными средствами и/или бронходилататорами, например, кортикостероидами, ингибиторами PDE IV и β2-агонистами, например, формотеролом, салметеролом, будесонидом и мометазоном, и, таким образом, изобретение относится также к указанным выше способам, которые предусматривают, кроме того, введение в эффективном количестве указанного средства, а также к указанным выше фармацевтическим композициям, которые содержат также указанное(ые) дополнительное(ые) средство(а).

Подробное описание изобретения

Как правило, аклидиний вводят в форме соли, образованной с анионом X, где Х представляет собой фармацевтически приемлемый анион моно- или поливалентной кислоты. Более конкретно Х представляет собой анион, полученный из неорганической кислоты, такой как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота и фосфорная кислота, или из органической кислоты, такой как метансульфоновая кислота, уксусная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, молочная кислота, лимонная кислота или малеиновая кислота. Предпочтительно аклидиний находится в форме аклидиния бромида.

Аклидиний предпочтительно вводят в форме пригодного для ингаляции сухого порошка в смеси с пригодным носителем, например, порошком лактозы.

Например, в одном из вариантов осуществления изобретения аклидиний представляет собой аклидиния бромид, присутствующий в смеси с порошком лактозы.

Респираторное заболевание или состояние, которое можно лечить с помощью препаративных форм и способов, предлагаемых в настоящем изобретении, как правило, представляет собой астму, острый или хронический бронхит, эмфизему, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), бронхиальную гиперреактивность или ринит, прежде всего астму или хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), прежде всего ХОЗЛ.

Применительно к дозам действующего вещества понятие «примерно» означает в контексте настоящего описания, что рассматриваемая величина находится в обычных границах допустимых вариаций, которые согласно Европейской Фармакопее и Фармакопее США составляют плюс/минус 35%, или предпочтительно допустимых вариаций, которые определены более строгими современными требованиями, так, в проекте руководства FDA США для ингалятора они составляют плюс/минус 25% или, прежде всего, находятся в пределах точности отмеривания доз, обеспечиваемой распределительной системой, они составляют, например, +/-10%. Так, отмеренная номинальная доза, составляющая «примерно 400 мкг», означает целевую дозу 400 мкг, которая может варьироваться в обычных пределах, допустимых для распределительной системы, например, в пределах плюс/минус 35% (допустимые вариации согласно Европейской Фармакопее и Фармакопее США), или предпочтительно 300-500 мкг (т.е. в пределах допустимых вариаций, определяемых более строгими современными требованиями, которые содержатся в проекте руководства FDA США для ингалятора), или, прежде всего, 340-460 мкг (или в пределах точности отмеривания дозы, обеспечиваемой ингалятором).

Для испускаемой дозы и дозы респирабельных частиц (доза респирабельных частиц представляет собой массу (в мкг) аклидиния бромида в испускаемой дозе, диаметр которых меньше предельного аэродинамического диаметра, составляющего 5 мкм) имеет место тот же самый уровень вариаций, и они пропорциональны отмеренной дозе, и, следовательно, для испускаемой дозы, например, отмеренная номинальная доза, составляющая примерно 400 мкг (плюс/минус 35%), соответствует испускаемой дозе, составляющей примерно 360 мкг (плюс/минус 35%), и дозе респирабельных частиц, составляющей примерно 120 мкг (плюс/минус 35%).

Упаковка препаративной формы может быть пригодна для введения стандартной дозы или нескольких доз. В случае введения нескольких доз требуемое количество препаративной формы может быть отмерено заранее или его можно отмерять в процессе применения. В соответствии с этим ингаляторы для сухого порошка подразделяют на три группы: (а) устройства, содержащие одну дозу (однодозовые ингаляторы), (б) устройства, содержащие несколько стандартных доз, и (в) устройства, содержащие несколько доз (мультидозовые ингаляторы).

Как правило, препаративные формы содержат порошкообразную смесь для ингаляции, включающую соединения, предлагаемые в изобретении, и пригодную порошкообразную основу (субстанцию, выполняющую роль носителя), такую как лактоза или крахмал. Предпочтительно применяют лактозу. Каждая капсула или картридж, как правило, может содержать каждое из терапевтических действующих веществ в количестве от 2 до 400 мкг. В альтернативном варианте действующее(ие) вещество(а) может(гут) присутствовать без эксципиентов.

В однодозовых ингаляторах первого типа однократные дозы, уже отвешенные производителем, содержатся в небольших контейнерах, которые, как правило, представляют собой твердые желатиновые капсулы. Капсулу берут из отдельной коробки или контейнера и помещают в приемник ингалятора. Затем капсулу вскрывают или перфорируют с помощью иглы или режущих лезвий для того, чтобы дать возможность части вдыхаемого потока воздуха пройти через капсулу и захватить порошок, или для того, чтобы порошок высвобождался из капсулы через эти перфорационные отверстия под действием центробежных сил в процессе ингаляции. После ингаляции опустошенную капсулу снова следует удалить из ингалятора. Как правило, для того, чтобы вставить и удалить капсулу, требуется разобрать ингалятор, что представляет собой операцию, которая может оказаться затруднительной и обременительной для некоторых пациентов. Другими недостатками, связанными с применением твердых желатиновых капсул для ингаляционных порошков, являются (а) недостаточная защита от поглощения влаги из окружающего воздуха, (б) проблемы, возникающие при вскрытии или перфорировании капсул, которые ранее находились в условиях очень высокой относительной влажности, что вызывает фрагментацию или появление вмятин, и (в) возможность вдыхания фрагментов капсулы. Кроме того, имеются данные о том, что для многих капсульных ингаляторов характерен неполный выброс.

Некоторые капсульные ингаляторы снабжены магазином, из которого индивидуальные капсулы можно переносить в приемную камеру, в которой осуществляются их перфорирование и опустошение, как описано в WO 92/03175. Другие капсульные ингаляторы имеют вращающиеся магазины с капсульными камерами, которые можно совмещать с воздушным каналом (воздуховодом) для выпуска дозы (см., например, WO 91/02558 и GB 2242134). К ним относится тип ингаляторов, содержащих несколько стандартных доз, а также блистерные ингаляторы, которые снабжены запасным блоком в виде диска или полоски, содержащим/содержащей определенное количество стандартных доз.

Блистерные ингаляторы обеспечивают более высокий уровень защиты лекарственного средства от влаги, чем капсульные ингаляторы. Доступ к порошку обеспечивают путем перфорирования покрытия или блистерной фольги, или путем отрывания фольги-покрытия. Когда вместо диска используют блистерную полоску, то количество доз можно увеличивать, однако для пациента неудобно осуществлять замену пустой полоски. Поэтому такие устройства наряду с встроенной системой дозирования, включая приспособление, применяемое для перемещения полоски и открывания блистерных карманов, часто являются одноразовыми.

Мультидозовые ингаляторы не содержат предварительно отмеренных количеств порошкообразной препаративной формы. Они состоят из имеющего относительно большой размер контейнера и устройства для отмеривания дозы, которое должно приводиться в действие пациентом. Контейнер содержит несколько доз, которые отделяются по одной от массы порошка путем объемного вытеснения. Существуют различные устройства для отмеривания дозы, включая вращаемые мембраны (см., например, ЕР 0069715) или диски (см., например, GB 2041763; ЕР 0424790; DE 4239402 и ЕР 0674533), вращаемые цилиндры (см., например, ЕР 0166294; GB 2165159 и WO 92/09322) и вращаемые усеченные конусы (см., например, WO 92/00771), которые все имеют полости, заполняемые порошком из контейнера. Другие мультидозовые устройства снабжены мерными золотниками (см., например, US 5201308 и WO 97/00703) или мерными поршнями, имеющими локальные или кольцевые углубления для перемещения определенного объема порошка из контейнера в камеру для введения или в воздушный канал, см., например, ЕР 0505321, WO 92/04068 и WO 92/04928.

Воспроизводимое отмеривание дозы представляет собой одну из основных задач для мультидозовых ингаляторных устройств. Порошкообразная препаративная форма должна обладать хорошими и стабильными характеристиками текучести, поскольку заполнение чашек или полостей, служащих для отмеривания дозы, в основном происходит под действием силы гравитации. Для повторно загружаемого однодозового ингалятора и мультидозового ингалятора точность отмеривания дозы может гарантироваться производителем. С другой стороны, мультидозовые ингаляторы могут содержать намного большее количество доз, в результате чего в целом количество операций, требуемое для получения дозы, будет меньше.

Поскольку вдыхаемый поток воздуха в мультидозовых устройствах часто проходит через полость, служащую для отмеривания дозы, и поскольку массивные и жесткие системы отмеривания дозы мультидозовых ингаляторов не могут перемешиваться этим вдыхаемым потоком воздуха, то порошкообразная масса просто увлекается из полости и в процессе выброса происходит небольшая деагломерация.

Следовательно, необходимы особые средства для разрыхления. Однако на практике они не всегда представляют собой часть конструкции ингалятора. В связи с тем, что в мультидозовых устройствах находится большое количество доз, необходимо минимизировать адгезию порошка на внутренней поверхности стенок воздушных каналов и причины, вызывающие деагломерацию, и/или необходимо иметь возможность регулярно очищать эти части, не оказывая влияния на оставшиеся в устройстве дозы. Некоторые мультидозовые ингаляторы снабжены одноразовыми контейнерами для лекарственного средства, которые можно заменять после использования заранее определенного количества доз (см., например, WO 97/000703). Для таких полупостоянных мультидозовых ингаляторов с одноразовыми контейнерами для лекарственного средства требования к предупреждению аккумуляции лекарственного средства являются даже еще более строгими.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения аклидиний вводят с помощью активируемого вдохом мультидозового ингалятора для сухого порошка, откалиброванного для обеспечения ежедневного выпуска отмеренной номинальной дозы аклидиния, составляющей 400 мкг. Наиболее предпочтительным для этой цели ингаляторным устройством является Genuair® (ранее известный под названием Novolizer SD2FL) или устройство, описанное в WO 97/000703, WO 03/000325 или WO 03/061742, содержание указанных заявок включено в настоящее описание в качестве ссылки.

Помимо введения с помощью ингаляторов для сухого порошка композиции, предлагаемые в изобретении, можно вводить в форме аэрозолей, что осуществляют с помощью газов-пропеллентов или с помощью так называемых распылителей или пульверизаторов, посредством которых растворы или суспензии обладающих фармакологической активностью субстанции можно распылять под высоким давлением, в результате чего образуется туман, состоящий из вдыхаемых частиц.

Желательно, чтобы лекарственные средства, предназначенные для введения путем ингаляции, имели контролируемый размер частиц. Оптимальный размер частиц для ингаляции в бронхиальную систему, как правило, составляет 1-10 мкм, предпочтительно 2-5 мкм. Частицы, имеющие размер более 20 мкм, как правило, являются слишком большими, чтобы проникнуть в мелкие дыхательные пути. Для получения необходимого размера частиц можно уменьшать размер частиц действующего вещества после их получения с помощью общепринятых средств, например, с использованием методов микронизации или сверхкритической жидкости. Требуемую фракцию можно отделять путем воздушной сепарации или просеивания. Предпочтительно частицы должны быть кристаллическими.

Достижение высокой воспроизводимости доз при использовании микронизированных порошков является затруднительным вследствие их низкой текучести (сыпучести) и сильно выраженной тенденции к агломерации. Для повышения эффективности сухих порошкообразных композиций необходимо добиться того, чтобы частицы имели крупные размеры при нахождении в ингаляторе, но становились маленькими при их выбросе в дыхательный тракт. Поэтому, как правило, применяют эксципиент, например, моно-, ди- или полисахарид или сахарный спирт, такой, например, как лактоза, маннит или глюкоза. Согласно настоящему изобретению размер частиц эксципиента, как правило, должен намного превышать размер частиц вдыхаемого лекарственного средства. Когда эксципиент представляет собой лактозу, она, как правило, присутствует в виде частиц лактозы, предпочтительно кристаллического моногидрата альфа-лактозы, например, имеющего средний размер частиц в диапазоне 20-1000 мкм, предпочтительно в диапазоне 90-150 мкм. Медианный размер частиц приблизительно соответствует среднему размеру и представляет собой такой диаметр, что 50 мас.% частиц имеют больший эквивалентный диаметр, а остальные 50 мас.% имеют меньший эквивалентный диаметр. Поэтому в данной области техники средний размер частиц, как правило, обозначают как эквивалентный d50. Распределение частиц по размеру может влиять на характеристики текучести, насыпную плотность и т.д. Поэтому для характеризации распределения частиц по размеру можно использовать в дополнение к d50 также и другие эквивалентные диаметры, такие как dl0 и d90. dl0 представляет собой такой эквивалентный диаметр, что 10 мас.% частиц имеют меньший диаметр (и, следовательно, остальные 90% являются более крупными), d90 представляет собой такой эквивалентный диаметр, что 90 мас.% частиц имеют меньший диаметр. В одном из вариантов осуществления изобретения частицы лактозы, предназначенные для применения в препаративных формах, предлагаемых в изобретении, характеризуются величиной dl0, составляющей 90 - 160 мкм, величиной d50, составляющей 170 -270 мкм, и величиной d90, составляющей 290 - 400 мкм.

Пригодная для применения согласно настоящему изобретению лактоза поступает в продажу в форме продуктов, выпускаемых, например, фирмами DMW Internacional (Respitose GR-001, Respitose SV-001, Respitose SV-003); Meggle (Capsulac 60, Inhalac 70, Capsulac 60 INH); и Borculo Domo (Lactohale 100-200, Lactohale 200-300 и Lactohale 100-300).

Массовое соотношение между частицами лактозы и аклидиния должно зависеть от применяемого ингаляторного устройства, но, как правило, оно составляет от 5:1 до 100:1, например, от 25:1 до 75:1, например, составляет 30-35:1.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения аклидиний вводят в виде сухой порошкообразной препаративной формы, которая содержит аклидиния бромид в смеси с лактозой в массовом соотношении аклидиний:лактоза, составляющем от 1:50 до 1:75, которая пригодна для введения с помощью ингалятора для сухого порошка, причем частицы аклидиния имеют средний размер частиц, характеризующийся диаметром от 2 до 5 мкм, например, диаметром менее 3 мкм, и частицы лактозы характеризуются величиной dl0, составляющей 90 - 160 мкм, величиной d50, составляющей 170-270 мкм, и величиной d90, составляющей 290 - 400 мкм.

В способах и препаративных формах, предлагаемых в изобретении, можно применять дополнительные действующие вещества, такие как β2-агонисты, ингибиторы PDE IV, кортикостероиды, антагонисты лейкотриена D4, ингибиторы egfr-киназы, ингибиторы киназы р38 или агонисты рецептора NK1. Например, в изобретении предложены описанные выше препаративные формы, которые дополнительно содержат в эффективном количестве одно или несколько таких дополнительных действующих веществ, например, дополнительно содержат в эффективном количестве β2-агонист, и/или ингибитор PDE IV, и/или кортикостероид. В изобретении предложены также способы лечения респираторных состояний, указанных выше в настоящем описании, например, астмы или ХОЗЛ, заключающиеся в том, что вводят представленную в настоящем описании препаративную форму аклидиния и, кроме того, заключающиеся в том, что одновременно вводят в эффективном количестве одно или несколько дополнительных действующих веществ, например, дополнительно вводят в эффективном количестве β2-агонист, и/или ингибитор PDE IV, и/или кортикостероид.

β2-агонисты, которые можно применять согласно настоящему изобретению в сочетании с аклидинием, включают, например, арформотерол, бамбутерол, битолтерол, броксатерол, карбутерол, кленбутерол, допексамин, фенотерол, формотерол, гексопреналин, ибутерол, изоэтарин, изопреналин, левосалбутамол, мабутерол, мелуадрин, метапротенерол, ноломирол, орципреналин, пирбутерол, прокатерол, рептотерол, ритодрин, римотерол, салбутамол, салмефамол, салметерол, сибенадет, сотенерот, сульфонтерол, тербуталин, тиарамид, тулобутерол, GSK-597901, милветерол, GSK-678007, GSK-642444, GSK-159802, LAS 100977 (5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1(R)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он), HOKU-81, KUL-1248, кармотерол, индакатерол и 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1 Н-хинолин-2-он, 4-гидрокси-7-[2- {[2- {[3-(2-фенилэтокси)пропил]сульфонил} этил]амино}этил]-2(3Н)-бензотиазолон, 1-(2-фтор-4-гидроксифенил)-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1-[3-(4-метоксибензиламино)-4-гидроксифенил]-2-[4-(1-бензимидазолил)-2-метил-2-бутиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-Н,М-диметиламинофенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-метоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-[3-(4-н-бутилоксифенил)-2-метил-2-пропиламино]этанол, 1-[2Н-5-гидрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ил]-2-{4-[3-(4-метоксифенил)-1,2,4-триазол-3-ил]-2-метил-2-бутиламино}этанол, 5- гидрокси-8-(1-гидрокси-2-изопропиламинобутил)-2Н-1,4-бензоксазин-3-(4Н)-он, 1-(4-амино-3-хлор-5-трифторметилфенил)-2-трет-бутиламино)этанол и 1-(4-этоксикарбониламино-3-циан-5-фторфенил)-2-(трет-бутиламино)этанол, необязательно в форме их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей и необязательно их фармакологически совместимых кислотно-аддитивных солей.

Предпочтительными β2-агонистами, которые можно применять в комбинациях, предлагаемых в изобретении, являются: арформотерол, бамбутерол, битолтерол, броксатерол, карбутерол, кленбутерол, допексамин, фенотерол, формотерол, гексопреналин, ибутерол, изопреналин, левосалбутамол, мабутерол, мелуадрин, ноломирол, орципреналин, пирбутерол, прокатерол, (R,R-формотерол, репротерол, ритодрин, римотерол, салбутамол, салметерол, сибенадет, сульфонтерол, тербуталин, тулобутерол, GSK-597901, милветерол, LAS 100977 (5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1(R)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1H)-он), KUL-1248, кармотерол и индакатерол, необязательно в форме их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей и необязательно их фармакологически совместимых кислотно-аддитивных солей.

Поскольку антагонисты МЗ, которые можно применять согласно изобретению, обладают пролонгированным действием, то предпочтительно их объединяют с обладающими пролонгированным действием р2-агонистами (которые обозначают так же, как LABA). Таким образом, объединенные лекарственные средства можно вводить один или два раза в день.

Наиболее предпочтительными LABA являются формотерол, салметерол и GSK-597901, милветерол, LAS100977 (5-(2-{[6-(2.2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1(R)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он), KUL-1248, кармотерол и индакатерол, необязательно в форме их рацематов, их энантиомеров, их диастереомеров и их смесей и необязательно их фармакологически совместимых кислотно-аддитивных солей. Более предпочтительными являются салметерол, формотерол, LAS100977 (5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1(R)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1H)-он) и QAB-149. Еще более предпочтительными являются салметерол, формотерол и LAS100977 (5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2- фенилэтокси)гексил]амино}-1(R)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1H)-он), прежде всего салметерола ксинафоат и формотерола фумарат и LAS 100977 (5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1(R)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1H)-он).

Например, в изобретении предложена фармацевтическая композиция для ингаляции, содержащая аклидиний в виде фармацевтически приемлемой соли, например, бромида, в форме сухого порошка в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, например, частицами лактозы, в сочетании с формотерола фумаратом, которая (I) представляет собой одну отмеренную номинальную дозу аклидиния, эквивалентную примерно 400 мкг аклидиния бромида, в сочетании с одной отмеренной номинальной дозой формотерола фумарата, составляющей примерно 5-25 мкг (например, 6, 8,5, 12, 18 или 24 мкг, например, 12 мкг), или (II) находится в мультидозовом ингаляторном устройстве для сухого порошка, откалиброванном для выпуска отмеренной номинальной дозы аклидиния, эквивалентной примерно 400 мкг аклидиния бромида, в сочетании с отмеренной номинальной дозой формотерола фумарата, составляющей примерно 5-25 мкг (например, 6, 8,5, 12, 18 или 24 мкг, например, 12 мкг).

Фармацевтическую композицию, предназначенную для ингаляции, содержащую аклидиний и р2-агонист, например, формотерол или LAS 100977 (5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1(R)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1H)-он), можно вводить один или несколько раз в день. Предпочтительно ее вводят один или два раза в день.

Примерами пригодных ингибиторов PDE4, которые можно объединять с аклидинием для применения согласно настоящему изобретению, могут служить бенафентрина дималеат, этазолат, денбуфиллин, ролипам, ципамфиллин, зардаверин, арофиллин, филамиласт, типелукаст, тофимиласт, пикламиласт, толафентрин, мезопрам, дротаверина гидрохлорид, лиримиласт, рофлумиласт, циломиласт, оглемиласт, апремиласт, 6-[2-(3,4-диэтоксифенил)тиазол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота (тетомиласт), (R)-(+)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]пиридин (CDP-840), N-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетамид (GSK-842470), 9-(2-фторбензил)-N6-метил-2- (трифторметил)аденин (NCS-613), N-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-8-метоксихинолин-5-карбоксамид](D-4418), N-[9-метил-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидропирроло[3,2,1-jk][1,4]бензодиазепин-3(R)-ил]пиридин-4-карбоксамид, 3-[3-(циклопентилокси)-4-метоксибензил]-6-(этиламино)-8-изопропил-3Н-пурина гидрохлорид (V-l 1294A), 6-[3-(N,N-диметилкарбамоил)фенилсульфонил]-4-(3-метоксифениламино)-8-метилхинолин-3-карбоксамида гидрохлорид (GSK-256066), 4-[6,7-диэтокси-2,3-бис(гидроксиметил)нафталин-1-ил]-1-(2-метоксиэтил)пиридин-2(1Н)-он (Т-440), (-)-/транс-2-[3э-[3-(Н-циклопропилкарбамоил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1-ил]-3-фторбифенил-4-ил]циклопропанкарбоновая кислота (МК-0873), CDC-801, UK-500001, BLX-914, 2-карбометокси-4-циан-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-он, цис[4-циан-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-ол, 5(S)-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]-3(8)-(3-метилбензил)пиперидин-2-он (IPL-455903), ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22 (приложение 45): Abst 2557) и соединения, заявленные в заявках на патент РСТ WO 03/097613, WO 2004/058729, WO 2005/049581, WO 2005/123693 и WO 2005/123692.

Примерами пригодных кортикостероидов и глюкокортикоидов, которые можно объединять с аклидинием для применения согласно настоящему изобретению, могут служить преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, дексаметазона ципецилат, нафлокорт, дефлазакорт, галопредона ацетат, будесонид, беклометазона дипропионат, гидрокортизон, триамцинолона ацетонид, флуоцинолона ацетонид, флуоцинонид, клокортолона пивалат, метилпреднизолона ацепонат, дексаметазона пальмитоат, типредан, гидрокортизона ацепонат, предникарбат, аклометазона дипропионат, бутиксикорта пропионат, RPR-106541, галометазон, метилпреднизолона сулептонат, мометазона фуроат, римексолон, преднизолона фарнезилат, циклесонид, депродона пропионат, флутиказона пропионат, флутиказона фуроат, галобетазола пропионат, лотепреднола этабонат, бетаметазона бутират-пропионат, флунисолид, преднизон, дексаметазона натрийфосфат, триамцинолон, бетаметазона 17-валерат, бетаметазон, бетаметазона дипропионат, 21-хлор-11бета-гидрокси-17альфа-[2-(метилсульфанил)ацетокси]-4-прегнен-3,20-дион, дезизобутирилциклесонид, гидрокортизона ацетат, гидрокортизона натрийсукцинат, NS-126, преднизолона натрийфосфат, гидрокортизона пробутат, преднизолона натрийметасульфонбензоат и клобетазола пропионат, прежде всего будесонид или мометазон.

Например, в изобретении предложена фармацевтическая композиция для ингаляции, содержащая аклидиний в виде фармацевтически приемлемой соли, например, бромида, в форме сухого порошка в смеси с фармацевтически приемлемым носителем, например, частицами лактозы, в сочетании с мометазона фуроатом, которая (I) представляет собой одну отмеренную номинальную дозу аклидиния, эквивалентную примерно 400 мкг аклидиния бромида, в сочетании с одной отмеренной номинальной дозой мометазона фуроата, составляющей примерно 100-900 мкг (например, 100, 110, 200, 220, 300, 330, 400, 440, 800 или 880 мкг, например, 200-450 мкг, например, 220 или 440 мкг), или (II) находится в мультидозовом ингаляторном устройстве для сухого порошка, откалиброванном для выпуска отмеренной номинальной дозы аклидиния, эквивалентной примерно 400 мкг аклидиния бромида, в сочетании с отмеренной номинальной дозой мометазона фуроата, составляющей примерно 100-900 мкг (например, 100, 110, 200, 220, 300, 330, 400, 440, 800 или 880 мкг, например, 200-450 мкг, например, 220 или 440 мкг).

Фармацевтическую композицию, предназначенную для ингаляции, которая содержит аклидиний и кортикостероид, например, мометазона фуроат, можно вводить один или несколько раз в день. Предпочтительно ее вводят один или два раза в день.

В изобретении предложена также фармацевтическая композиция, содержащая аклидиний, указанный выше р2-агонист и указанный выше кортикостероид. Наиболее предпочтительные р2-а.гонисты выбирают из LAS 100977 ((5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1(R)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1H)-она) и формотерола. Наиболее предпочтительным кортикостероидом является мометазона фуроат. Указанные тройные комбинации можно вводить один или два раза в день.

Пример 1

Методы: Пациентов, страдающих стабильным ХОЗЛ от средней до серьезной (тяжелой) степени тяжести, произвольно разделяли на группы, которые в течение 4 недель подвергали один раз в день обработке аклидинием (25, 50, 100, 200 или 400 мкг), плацебо согласно двойному слепому методу исследования или обработке тиотропием в дозе 18 мкг согласно открытому методу исследования. Спирометрические измерения проводили через 22-24 ч после введения первой дозы и затем с еженедельными интервалами, а также через 0,5-6 ч после введения в день 1 и по истечении недели 4 (день 29).

Результаты: ITT-популяция включала 460 пациентов. Величина FEV₁ (форсированная жизненная емкость легких за 1 с) после «выхода на плато» в день 29 увеличивалась в зависимости от дозы аклидиния (таблица).

Средняя величина изменения величины FEV₁ после «выхода на плато» в день 29 относительно исходного уровня

Аклидиний (двойной слепой метод) Тиотропий (открытый метод) 18 мкг 25 мкг 50 мкг 100 мкг 200 мкг 400 мкг Средняя величина Δ, мл n 65 65 69 66 67 64 39 36 83 148* 128* 161* *p<0,05 при сравнении с плацебо

В отличие от тиотропия бронходилататорное действие аклидиния в течение первых 6 ч после введения дозы в день 29 было сопоставимо с действием в день 1 (для всех доз). Время достижения пика FEV₁ приходилось на 3 ч после введения аклидиния в дозе 100-400 мкг. Аклидиний хорошо переносился, не было выявлено зависящего от дозы влияния на ЭКГ, лабораторные параметры или побочные действия.

Выводы: Аклидиний вызывал продолжительную бронходилатацию в течение 24 ч и хорошо переносился. Аклидиний в дозе 200 и 400 мкг оказывал бронходилататорное действие, сопоставимое с действием тиотропия, который применяли в дозе 18 мкг согласно открытому методу исследования. На основании полученных данных об эффективности и переносимости была отобрана доза аклидиния, составляющая 400 мкг, для дальнейшего исследования в длительном клиническом опыте по лечению ХОЗЛ.

Изобретение относится к фармацевтической композиции для ингаляций. Указанная композиция содержит в качестве единственного активного ингредиента аклидиний в форме сухого порошка в смеси с фармацевтически приемлемым носителем в форме сухого порошка, где массовое соотношение аклидиния и носителя составляет от 1:25 до 1:75, а отмеренная номинальная доза аклидиния эквивалентна 400 мкг (плюс/минус 10%) аклидиния бромида. Также изобретение относится к способам лечения респираторного состояния, выбранного из астмы и хронического обструктивного заболевания легких, которые предполагают введение пациенту указанной композиции, и мультидозовому ингаляторному устройству, откалиброванному для обеспечения введения отмеренной номинальной дозы аклидиния, эквивалентной 400 мкг (плюс/минус 10%) аклидиния бромида. Изобретение обеспечивает значительное и устойчивое увеличение объема форсированного выдоха за одну секунду у пациентов с ХОЗЛ. 5 н. и 9 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 пр.

1. Фармацевтическая композиция для ингаляции, содержащая аклидиний в форме сухого порошка фармацевтически приемлемой соли в смеси с фармацевтически приемлемым носителем в форме сухого порошка, которая содержит отмеренную номинальную дозу аклидиния, эквивалентную 400 мкг (плюс/минус 10%) аклидиния бромида;

в которой массовое соотношение аклидиния и носителя составляет от 1:25 до 1:75;

и причем в фармацевтической композиции аклидиний является единственным активным ингредиентом.

2. Фармацевтическая композиция по п.1 в виде однодозовой препаративной формы в виде сухого порошка, содержащей одну отмеренную номинальную дозу аклидиния, эквивалентную примерно 400 мкг аклидиния бромида.

3. Фармацевтическая композиция по п.1 в виде мультидозовой препаративной формы в виде сухого порошка, предназначенная для введения с помощью мультидозового ингаляторного устройства для сухого порошка, которое откалибровано для обеспечения введения отмеренной номинальной дозы аклидиния, эквивалентной 400 мкг (плюс/минус 10%) аклидиния бромида.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой фармацевтически приемлемая соль аклидиния представляет собой аклидиния бромид.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой фармацевтически приемлемый носитель представляет собой частицы лактозы.

6. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой массовое соотношение аклидиния и носителя составляет от 1:50 до 1:75.

7. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой средний диаметр частиц аклидиния составляет 2-5 мкм.

8. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой частицы носителя характеризуются величиной d10, составляющей 90-160 мкм, величиной d50, составляющей 170-270 мкм, и величиной d90, составляющей 290-400 мкм.

9. Способ лечения респираторного состояния, выбранного из астмы и хронического обструктивного заболевания легких, у пациента, который нуждается в таком лечении, заключающийся в том, что вводят фармацевтическую композицию по одному из пп.1-8 один раз в день.

10. Способ лечения респираторного состояния, выбранного из астмы и хронического обструктивного заболевания легких, у пациента, нуждающегося в таком лечении, который заключается в том, что вводят фармацевтическую композицию по одному из пп.1-8 два раза в день.

11. Применение аклидиния в форме фармацевтически приемлемой соли для приготовления фармацевтической композиции по одному из пп.1-8 для лечения респираторного состояния, выбранного из астмы и хронического обструктивного заболевания легких.

12. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8, предназначенная для применения согласно одному из способов по пп.9-10.

13. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-8, предназначенная для лечения респираторного состояния, выбранного из астмы и хронического обструктивного заболевания легких.

14. Мультидозовое ингаляторное устройство для сухого порошка, содержащее аклидиний, откалиброванное для обеспечения введения после его задействования отмеренной номинальной дозы аклидиния, эквивалентной 400 (плюс/минус 10%) мкг аклидиния бромида, причем в ингаляторном устройстве аклидиний является единственным активным ингредиентом.