КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ УХОДА ЗА ПОЛОСТЬЮ РТА Российский патент 2019 года по МПК A61K8/21 A61K8/24 A61K8/25 A61K8/44 A61Q11/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0001] Настоящее изобретение относится к композициям для чистки зубов, содержащим аргинин и фторидные, фосфатные и пирофосфатные соли в основе для средства для чистки зубов с кремнийдиоксидным абразивом, не содержащим кальция, при этом указанные композиции обеспечивают улучшенную реминерализацию, а также к способам применения и получения указанных композиций.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] Кислотная среда во рту, обусловленная кислотами, высвобождаемыми кариесогенными бактериями, или кислотами из небактериальных источников, например, кислых пищевых продуктов и напитков, воздействия хлорированной воды в плавательных бассейнах и регургитации желудочных кислот, может приводить к деминерализации и повреждению структуры зубов. Зубная гиперчувствительность представляет собой острую, локализованную зубную боль в ответ на физическое раздражение поверхности дентина, например, термическое (горячее или холодное), осмотическое, тактильное, комбинацию термического, осмотического и тактильного раздражения обнаженного дентина. Обнажение дентина, которое обычно обусловлено рецессией десен или потерей эмали, зачастую приводит к гиперчувствительности. Дентинные канальцы, открытые к поверхности, имеют высокую степень корреляции с зубной гиперчувствительностью, поскольку обнаженные дентинные канальцы обеспечивают путь для прохождения потока жидкости к пульповым нервам, где указанное прохождение обусловлено изменениями температуры, давления и ионными градиентами.

[0003] Аргинин имеет существенное преимущество, препятствуя образованию полостей и чувствительности зубов. Промышленные композиции зубных паст с аргинином содержат бикарбонат аргинина и карбонат кальция, который также действует как абразивная система. Композиции для чистки зубов, содержащие аргинин и кальций в комбинации с фторидом, обеспечивают существенно улучшенный противокариесный эффект, по сравнению с обычными средствами для чистки зубов, содержащими только фтор, что подтверждено клиническими испытаниями кариеса в полости рта, клиническими испытаниями кариеса через 6 месяцев и клиническими испытаниями кариеса через 2 года.

[0004] Однако сохраняется неудовлетворенная потребность в композициях для чистки зубов на основе диоксида кремния, которые содержат аргинин для ускорения реминерализации зубов и усиления противокариесного и противоэрозионного действия.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0005] Было обнаружено, что композиции для чистки зубов, содержащие аргинин и фторидные, фосфатные и пирофосфатные соли, в основе для средства для чистки зубов с кремнийдиоксидным абразивом, а не с кальциевыми абразивами, обеспечивают улучшенную реминерализацию, В одном из вариантов реализации настоящего изобретения предложена композиция для чистки зубов (Композиция 1), содержащая:

эффективное количество аргинина в свободной форме или в форме перорально приемлемой соли;

эффективное количество источника фторид-ионов;

эффективное количество смеси перорально приемлемых фосфатных и пирофосфатных солей;

в основе для состава для чистки зубов с кремнийдиоксидным абразивом, не содержащим кальция.

[0006] Например, в настоящем изобретении предложена

1.1. Композиция 1, в которой аргинин представлен в форме свободного основания.

1.2. Композиция 1 или 1.1, отличающаяся тем, что композиция по существу не содержит кальция, например, содержит менее 2%, например, менее 1% кальция.

1.3. Любая из вышеуказанных композиций, отличающаяся тем, что смесь перорально приемлемых фосфатных и пирофосфатных солей не содержит солей фосфата кальция или пирофосфата кальция.

1.4. Любая из вышеуказанных композиций, отличающаяся тем, что аргинин присутствует в количестве 4-10%, например, около 5% по массе композиции (рассчитано по массе свободного основания аргинина, эквивалентной аргинину в солевой форме).

1.5. Любая из вышеуказанных композиций, отличающаяся тем, что источник фторид-ионов обеспечивает 1000-5000 м.д. фторид-ионов в композиции, например, около 1450 м.д. фторид-ионов.

1.6. Любая из вышеуказанных композиций, отличающаяся тем, что источник фторид-ионов представляет собой фторид натрия или монофторфосфат натрия, или фторид олова (II).

1.7. Любая из вышеуказанных композиций, отличающаяся тем, что смесь перорально приемлемых фосфатных и пирофосфатных солей содержит соли фосфатов щелочного металла и соли пирофосфатов щелочного металла, при этом щелочные металлы выбраны из натрия и калия.

1.8. Любая из вышеуказанных композиций, отличающаяся тем, что смесь перорально приемлемых фосфатных и пирофосфатных солей содержит дигидрофосфат натрия, гидрофосфат натрия и пирофосфат тетранатрия.

1.9. Любая из вышеуказанных композиций, отличающаяся тем, что смесь перорально приемлемых фосфатных и пирофосфатных солей присутствует в количестве 3-7% по массе композиции, например, 4-5%.

1.10. Любая из вышеуказанных композиций, отличающаяся тем, что смесь перорально приемлемых фосфатных и пирофосфатных солей присутствует в массовом соотношении фосфатной соли к пирофосфатной соли от 5:1 до 10:1, например, около 7,5:1.

1.11. Любая из вышеуказанных композиций, отличающаяся тем, что основа для средства для чистки зубов содержит один или более из следующих компонентов: вода, поверхностно-активные вещества, вспенивающие агенты, витамины, полимеры, ферменты, увлажнители, загустители, противомикробные агенты, консерванты, ароматизаторы, окрашивающие вещества и/или их комбинации.

1.12. Любая из вышеуказанных композиций, отличающаяся тем, что

Эффективное количество аргинина в свободной форме или в форме перорально приемлемой соли представляет собой L-аргинин, присутствующий в количестве 4-8%, например, около 5%;

эффективное количество источника фторид-ионов представляет собой фторид натрия, присутствующий в количестве 0,1-0,5%, например, около 0,32%;

эффективное количество смеси перорально доступных фосфатных и пирофосфатных солей содержит:

гидрофосфат натрия в количестве 3-4%, например, около 3,5%,

дигидрофосфат натрия в количестве 0,1-0,5%, например, около 0,25%, и

пирофосфат тетранатрия в количестве 0,1-1%, например, около 0,5%; и

основа для средства для чистки зубов с кремнийдиоксидным абразивом содержит:

увлажнитель, например, выбранный из сорбита, глицерина и их смесей, в количестве около 40-60%, например, около 50%;

кремнийдиоксидный загуститель в количестве 5-15%, например, около 8%;

абразивный диоксид кремния в количестве 5-25%, например, около 8%;

полиэтиленгликоль, например, ПЭГ 600, в количестве 1-5%, например, около 3%;

связующее вещество, например, карбоксиметилцеллюлозу натрия, в количестве 0,5-2%, например, около 1%;

лаурилсульфат натрия в количестве 1-2%, например, около 1,5%;

ароматизатор и подсластитель в количестве 1-3%;

пигмент, например, диоксид титана: 0,5-2%, например, около 1%; и

воду.

1.13. Любая из вышеуказанных композиций, которая является эффективной для ускорения реминерализации при нанесении на зубы.

1.14. Любая из вышеуказанных композиций, полученная или получаемая смешиванием ингредиентов, указанных выше.

[0007] В другом варианте реализации настоящего изобретения предложен способ реминерализации зубов, лечения деминерализованных зубов и повреждений эмали, улучшения минерализации зубов, замедления или снижения накопления зубного налета, замедления или снижения гниения зубов, замедления или снижения эрозии зубов, замедления или снижения зубной гиперчувствительности и/или замедления или снижения гингивита, включающий обработку щеткой зубов субъекта, нуждающегося в этом, композицией в соответствии с любой из Композиций 1, et seq., например, где обработку щеткой проводят по меньшей мере один раз в сутки (например, 2 или 3 раза в сутки) в течение периода времени, составляющего по меньшей мере неделю, например, по меньшей мере месяц.

[0008] В другом варианте реализации настоящего изобретения предложена композиция в соответствии с любой из Композиции 1, et seq. для применения в способе реминерализации зубов, лечения деминерализованных зубов и повреждений эмали, улучшения минерализации зубов, замедления или снижения накопления зубного налета, замедления или снижения гниения зубов, замедления или снижения эрозии зубов, замедления или снижения зубной гиперчувствительности и/или замедления или снижения гингивита, включающем обработку щеткой зубов субъекта, нуждающегося в этом, композицией в соответствии с любой из Композиций 1, et seq., например, при обработке щеткой по меньшей мере один раз в сутки (например, 2 или 3 раза в сутки) в течение периода времени, составляющего по меньшей мере неделю, например, по меньшей мере месяц.

[0009] В другом варианте реализации настоящего изобретения предложено применение комбинации эффективного количества аргинина в свободной форме или в форме перорально приемлемой соли; эффективного количества источника фторид-ионов; и эффективного количества смеси перорально приемлемых фосфатных и пирофосфатных солей; в производстве средства для чистки зубов, содержащего кремнийдиоксидный абразив, например, композиции в соответствии с любой из Композиций 1, et seq., например, подходящей для применения в способе реминерализации зубов, лечения деминерализованных зубов и повреждений эмали, улучшения минерализации зубов, замедления или снижения накопления зубного налета, замедления или снижения гниения зубов, замедления или снижения эрозии зубов, замедления или снижения зубной гиперчувствительности и/или замедления или снижения гингивита, включающем обработку щеткой зубов субъекта, нуждающегося в этом, композицией в соответствии с любой из Композиций 1, et seq., например, при обработке щеткой по меньшей мере один раз в сутки (например, 2 или 3 раза в сутки) в течение периода времени, составляющего по меньшей мере неделю, например, по меньшей мере месяц.

[0010] Другие сферы применения настоящего изобретения будут ясны из приведенного ниже подробного описания. Следует понимать, что хотя подробное описание и конкретные примеры раскрывают предпочтительный вариант реализации настоящего изобретения, они предназначены лишь для иллюстративных целей и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0011] Активные агенты: Уровни активных ингредиентов варьируются в зависимости от природы системы доставки и конкретного активного вещества. Например, основная аминокислота может присутствовать в концентрациях, например, от около 4 до около 10% масс. (выражено как масса свободного основания) для потребительской зубной пасты (например, 5% масс.) или от около 7 до около 20% масс. для профессионального или средства лечебно-профилактического назначения, продаваемого по рецепту. Фторид может присутствовать в концентрации, например, от около 25 до около 25000 м.д., например, от около 25 до около 250 м.д. для средства для полоскания рта, от около 750 до около 2000 м.д. для потребительской зубной пасты (например, около 1450 м.д.) или от около 2000 до около 25000 для профессионального или средства лечебно-профилактического назначения, продаваемого по рецепту. При наличии антибактериального агента, уровни антибактериального агента варьируются таким же образом, в зависимости от конкретного агента и состава. Например, триклозановая зубная паста может содержать около 0,3% масс. триклозана.

[0012] Композиции 1, et seq. предназначены для местного применения в полости рта, и поэтому соли для применения согласно настоящему изобретению должны быть безопасными для такого применения в представленных количествах и концентрациях. Подходящие соли включают соли, известные в данной области техники как фармацевтически приемлемые соли, которые считают, в целом, физиологически приемлемыми в представленных количествах и концентрациях. Физиологически приемлемые соли включают соли, полученные из фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот или оснований, например, соли присоединения кислот, образованные кислотами, которые образуют физиологически приемлемый анион, например, гидрохлоридная или бромидная соль, и соли присоединения оснований, образованные основаниями, которые образуют физиологически приемлемый катион, например, соли, полученные из щелочных металлов, таких как калий или натрий, или из щелочноземельных металлов, таких как кальций и магний. Физиологически приемлемые соли могут быть получены с помощью стандартных приемов, известных в данной области техники, например, взаимодействием достаточно основного соединения, такого как амин, с подходящей кислотой с получением физиологически приемлемого аниона.

[0013] Композиции 1, et seq. могут дополнительно содержать один или более источников фторид-ионов, например, растворимые фторидные соли. В качестве источников растворимого фторида в композициях согласно настоящему изобретению могут быть использованы многочисленные материалы, обеспечивающие фторид-ионы. Иллюстративные источники фторид-ионов включают, но не ограничиваются ими, фторид олова(II), фторид натрия, фторид калия, монофторфосфат натрия, фторсиликат натрия, фторсиликат аммония, фторид амина, фторид аммония и их комбинации. В некоторых вариантах реализации источник фторид-ионов содержит фторид олова(II), фторид натрия, монофторфосфат натрия, а также их смеси. В некоторых вариантах реализации композиция для ухода за полостью рта согласно настоящему изобретению также может содержать источник фторид-ионов или ингредиент, обеспечивающий фтор, в количестве, эффективном для обеспечения от около 25 м.д. до 25000 м.д. фторид-ионов, как правило по меньшей мере около 500 м.д., например, от около 500 до около 2000 м.д., например, от около 1000 до около 1600 м.д., например, около 1450 м.д. Зубная паста для обычного потребительского пользования обычно содержит от около 1000 до около 1500 м.д., а детская зубная паста имеет несколько более низкое содержание. Средство для чистки зубов или покрытие для профессионального нанесения должно содержать до 5000 или даже 25000 м.д. фторида. Источники фторид-ионов могут быть добавлены к композициям согласно настоящему изобретению в концентрации от около 0,01% масс. до около 10% масс. в одном из вариантов реализации от около 0,03% масс. до около 5% масс. и в других вариантах реализации от около 0,1% масс, до около 1% масс. по массе композиции - в другом варианте реализации. Масса фторидных солей для обеспечения подходящего содержания фторид-ионов, очевидно, варьируется в зависимости от массы противоиона в соли.

[0014] Абразивы: Композиции 1, et seq. содержат кремнийдиоксидные абразивы, например, осажденный диоксид кремния, имеющий средний размер части до около 20 мкм, такой как Zeodent 115® производства компании J. М. Huber. Кремнийдиоксидные абразивные полирующие материалы, подходящие для применения согласно настоящему изобретению, обычно имеют средний размер частиц в диапазоне от около 0,1 до около 30 мкм, от около 5 до около 15 мкм. Кремнийдиоксидные абразивы могут быть получены из осажденного диоксида кремния или силикагеля, такие как ксерогель на основе диоксида кремния, описанные в патенте США №3538230, Pader et al, и в патенте США №3862307, Digiulio, содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки. Конкретные ксерогели на основе диоксида кремния имеются в продаже под торговым названием Syloid® производства компании W.R. Grace & Co. Davison Chemical Division. Осажденные кремнийдиоксидные материалы включают материалы, имеющиеся в продаже у компании J.M. Huber Corp. под торговым названием Zeodent®, включая диоксид кремния с обозначением Zeodent 115 и 119. Указанные кремнийдиоксидные абразивы описаны в патенте США №4340583, Wason, содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки.

[0015] В некоторых вариантах реализации абразивные материалы, подходящие при практической реализации композиций для ухода за полостью рта в соответствии с настоящим изобретением, включают силикагели и осажденный аморфный диоксид кремния, имеющий коэффициент маслоемкости менее около 100 см3/100 г диоксида кремния и в диапазоне от около 45 см3/100 г до около 70 см3/100 г диоксида кремния. Коэффициенты маслоемкости измеряют в соответствии с ASTA Rub-Out, метод D281. В некоторых вариантах реализации диоксид кремния представляет собой коллоидные частицы, имеющие средний размер частиц от около 3 мкм до около 12 мкм и от около 5 до около 10 мкм.

[0016] В конкретных вариантах реализации материалы в форме частиц или абразивные материалы содержат большую долю очень мелких частиц, например, имеющих d50 менее около 5 мкм, например, мелкодисперсный диоксид кремния (SPS), имеющий d50 от около 3 до около 4 мкм, например, Sorbosil АС43® (Ineos). Такие мелкие частицы особенно подходят для применения в композициях, направленных на снижение гиперчувствительности. Мелкодисперсный компонент может присутствовать в комбинации с вторым абразивом из более крупных частиц. Например, в некоторых вариантах реализации композиция содержит от около 3 до около 8% SPS и от около 25 до около 45% обычного абразива.

[0017] Кремнийдиоксидные абразивы с низкой маслоемкостью, подходящие при практическом осуществлении настоящего изобретения, имеются в продаже под торговым названием Sylodent XWA® у Davison Chemical Division, подразделения компании W.R. Grace & Co., Балтимор, штат Мэриленд. 21203. Sylodent 650 XWA®, силикатный гидрогель, состоящий из частиц коллоидного диоксида кремния, имеющего содержание воды около 29% по массе, имеющих средний размер от около 7 до около 10 мкм в диаметре и маслоемкость менее около 70 см3/100 г диоксида кремния, представляет собой пример кремнийдиоксидного абразива с низкой маслоемкостью, подходящий при практическом осуществлении настоящего изобретения. Абразив присутствует в композиции для ухода за полостью рта согласно настоящему изобретению в концентрации от около 10 до около 60% по массе, в других вариантах реализации от около 20 до около 45% по массе, и в других вариантах реализации от около 30 до около 50% по массе.

[0018] Агенты для повышения количества пены: Композиции 1, et seq. также могут содержать агент для увеличения количества пены, образующейся при обработке щеткой полости рта. Иллюстративные примеры агентов, которые увеличивают количество пены, включают, но не ограничиваются ими, полиоксиэтилен и некоторые полимеры, включая, но не ограничиваясь ими, альгинатные полимеры. Полиоксиэтилен может увеличивать количество пены и плотность пены, образованной компонентом-носителем композиции для ухода за полостью рта согласно настоящему изобретению. Полиоксиэтилен также общеизвестен как полиэтиленгликоль («ПЭГ») или полиэтиленоксид. Полиоксиэтилены, подходящие для настоящего изобретения, имеют молекулярную массу от около 200000 до около 7000000. В одном из вариантов реализации молекулярная масса составляет от около 600000 до около 2000000, и в другом варианте реализации от около 800000 до около 1000000. Polyox® является торговым названием высокомолекулярного полиоксиэтилена производства компании Union Carbide. Полиоксиэтилен может присутствовать в количестве от около 1% до около 90%, в одном из вариантов реализации от около 5% до около 50%, и в другом варианте реализации от около 10% до около 20% по массе компонента-носителя композиции для ухода за полостью рта согласно настоящему изобретению. Доза вспенивающего агента в композиции для ухода за полостью рта (т.е. однократная доза) составляет от около 0,01 до около 0,9% по массе, от около 0,05 до около 0,5% по массе и в другом варианте реализации от около 0,1 до около 0,2% по массе.

[0019] Поверхностно-активные вещества: Другой агент, необязательно включаемый в состав Композиций 1, et seq., представляет собой поверхностно-активное вещество или смесь совместимых поверхностно-активных веществ. Подходящие поверхностно-активные вещества представляют собой вещества, которые имеют достаточную стабильность в широком диапазоне pH, например, анионные, катионные, неионогенные или цвиттер-ионные поверхностно-активные вещества. Подходящие поверхностно-активные вещества более подробно описаны, например, в патенте США №3959458, Agricola et al.; в патенте США №3937807, Haefele; и в патенте США №4051234, Gieske et al., содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки. В некоторых вариантах реализации анионные поверхностно-активные вещества, подходящие для применения согласно настоящему изобретению, включают водорастворимые соли алкилсульфатов, имеющих от около 10 до около 18 атомов углерода в алкильном радикале, и водорастворимые соли сульфонированных моноглицеридов жирных кислот, имеющих от около 10 до около 18 атомов углерода. Примеры анионных поверхностно-активных веществ указанного типа представляют собой лаурилсульфат натрия, лауроилсаркозинат натрия и натрия сульфонаты моноглицеридов кокосового масла. Также могут быть использованы смеси анионных поверхностно-активных веществ.

[0020] В другом варианте реализации катионные поверхностно-активные вещества, подходящие для применения согласно настоящему изобретению, могут быть в широком смысле определены как производные алифатических четвертичных аммониевых соединений, имеющих одну длинную алкильную цепь, содержащую от около 8 до около 18 атомов углерода, такие как лаурилтриметиламмония хлорид, цетилпиридиния хлорид, цетилтриметиламмония бромид, диизобутилфеноксиэтилдиметилбензиламмония хлорид, кокоалкилтриметиламмония нитрит, цетилпиридиния фторид и их смеси. Иллюстративные катионные поверхностно-активные вещества представляют собой фториды четвертичного аммония, описанные в патенте США №3535421, Briner et al., содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки. Некоторые катионные поверхностно-активные вещества также действуют в композициях как гермициды.

[0021] Иллюстративные неионогенные поверхностно-активные вещества, которые могут быть использованы в Композициях 1, et seq., могут быть в широком смысле определены как соединения, полученные конденсацией алкиленоксидных групп (гидрофильных по природе) с органическим гидрофобным соединением, которое может быть алифатическим или алкилароматическим по природе. Примеры подходящих неионогенных поверхностно-активных веществ включают, но не ограничиваются ими, плюроники, конденсаты полиэтиленоксида с алкилфенолами, продукты, полученные конденсацией этиленоксида с продуктом реакции пропиленоксида и этилендиамина, конденсаты этиленоксида с алифатическими спиртами, оксиды длинноцепочечных третичных аминов, оксиды длинноцепочечных третичных фосфинов, длинноцепочечные диалкилсульфоксиды и смеси таких материалов.

[0022] В некоторых вариантах реализации цвиттер-ионные синтетические поверхностно-активные вещества, подходящие согласно настоящему изобретению, могут быть в широком смысле описаны как производные алифатических четвертичных аммониевых, фосфониевых и сульфониевых соединений, в которых алифатические радикалы могут быть неразветвленными или разветвленными, и в которых один из алифатических заместителей содержит от около 8 до около 18 атомов углерода, и один содержит анионную водорастворимую группу, например, карбокси, сульфонат, сульфат, фосфат или фосфонат. Иллюстративные примеры поверхностно-активных веществ, подходящих для включения в композицию, включают, но не ограничиваются ими, алкилсульфат натрия, лауроилсаркозинат натрия, кокоамидопропилбетаин и полисорбат 20, а также их комбинации. В конкретном варианте реализации Композиций 1, et seq. содержат анионное поверхностно-активное вещество, например, лаурилсульфат натрия.

[0023] Поверхностно-активное вещество или смеси совместимых поверхностно-активных веществ могут присутствовать в композициях согласно настоящему изобретению в количестве от около 0,1% до около 5,0%, в другом варианте реализации от около 0,3% до около 3,0%, и в другом варианте реализации от около 0,5% до около 2,0% по массе общей композиции.

[0024] Ароматизаторы: Композиции 1, et seq. также могут содержать ароматизатор. Ароматизаторы, которые подходят при практическом осуществлении настоящего изобретения, включают, но не ограничиваются ими, эфирные масла, а также различные ароматизирующие альдегиды, сложные эфиры, спирты или аналогичные материалы. Примеры эфирных масел включают масла курчавой мяты, перечной мяты, винтергрена, сассафраса, гвоздики, шалфея, эвкалипта, майорана, корицы, лимона, лайма, грейпфрута и апельсина. Подходят также химические вещества, такие как ментол, карвон и анетол. В некоторых вариантах реализации используют масла перечной мяты и курчавой мяты. Ароматизатор вводят в композицию для ухода за полостью рта в концентрации от около 0,1 до около 5% по массе и от около 0,5 до около 1,5% по массе. Доза ароматизатора в дозе композиции для индивидуального ухода за полостью рта (т.е. однократная доза) составляет от около 0,001 до около 0,05% по массе и у другом варианте реализации от около 0,005 до около 0,015% по массе.

[0025] Хелатообразующие агенты: Композиции 1, et seq. содержат пирофосфаты и необязательно один или более дополнительных хелатообразующих агентов, способных связывать в комплекс кальций, находящийся в клеточных стенках бактерий. Связывание указанного кальция ослабляет клеточные стенки бактерий и усиливает бактериальный лизис. Пирофосфатные соли, используемые в композициях согласно настоящему изобретению, могут быть любыми пирофосфатными солями щелочных металлов. В некоторых вариантах реализации соли включают пирофосфат щелочного тетраметалла, дигидропирофосфат щелочного диметалла, гидропирофосфат щелочного триметалла и их смеси, где щелочные металлы представляют собой натрий или калий. Соли могут быть использованы в гидратированной и безводной формах. Эффективное количество пирофосфатной соли, подходящее для применения в композиции согласно настоящему изобретению, обычно являются достаточным для обеспечения по меньшей мере около 1,0% масс. пирофосфат-ионов, от около 1,5% масс. до около 6% масс., от около 3,5% масс. до около 6% масс. таких ионов.

[0026] Полимеры: Композиции 1, et seq. также могут необязательно содержать один или более полимеров, таких как полиэтиленгликоли, сополимеры поливинилметилового эфира с малеиновой кислотой, полисахариды (например, производные целлюлозы, например, карбоксиметилцеллюлозу, или полисахаридные камеди, например, ксантановую камедь или каррагенановую камедь). Кислотные полимеры, например, полиакрилатные гели, могут быть представлены в форме свободных кислот или частично или полностью нейтрализованных водорастворимых солей щелочных металлов (например, калия и натрия) или аммония. Некоторые варианты реализации содержат от около 1:4 до около 4:1 сополимеры малеинового ангидрида или кислоты с другим полимеризуемым этилен-ненасыщенным мономером, например, метилвиниловым эфиром (метоксиэтиленом), имеющие молекулярную массу (мол. масса) от около 30000 до около 1000000. Указанные полимеры имеются в продаже, например, как Gantrez AN 139 (мол. масса 500000), AN 119 (мол. масса 250000) и фармацевтическая марка S-97 (мол. масса 70000) у компании GAF Chemicals Corporation. Другие подходящие полимеры включают такие полимеры, как 1:1 сополимеры малеинового ангидрида с этилакрилатом, гидроксиэтилметакрилатом, N-винил-2-пирролидоном и этиленом, последний имеется в продаже, например, как Monsanto ЕМА №1103, мол. масса 10000 и ЕМА марки 61, а также 1:1 сополимеры акриловой кислоты с метил- или гидроксиэтилметакрилатом, метил- или этилакрилатом, изобутилвиниловым эфиром или N-винил-2-пирролидоном.

[0027] В целом, подходят полимеризованные олефин- или этилен-ненасыщенные карбоновые кислоты, содержащие активированную углерод-углеродную олефиновую двойную связь и по меньшей мере одну карбоксильную группу, то есть кислоты, содержащие олефиновую двойную связь, которая легко участвует в полимеризации благодаря ее наличию в молекуле мономера либо в альфа-бета положении относительно карбоксильной группы, либо в составе концевой метиленовой группы. Примеры таких кислот представляют собой акриловую, метакриловую, этакриловую, альфа-хлоракриловую, кротоновую, бета-акрилоксипропионовую, сорбиновую, альфа-хлорсорбиновую, коричную, бета-стирилакриловую, муконовую, итаконовую, цитраконовую, мезаконовую, глутаконовую, аконитовую, альфа-фенилакриловую, 2-бензилакриловую, 2-циклогексилакриловую, ангеликовую, умбелловую, фумаровую, малеиновую кислоты и ангидриды. Другие различные олефиновые мономеры, сополимеризуемые с такими карбоксильными мономерами, включают винилацетат, винилхлорид, диметилмалеат и т.п. Сополимеры содержат достаточное количество карбоксильных солевых групп для обеспечения растворимости в воде.

[0028] Дополнительный класс полимерных агентов включает композицию, содержащую гомополимеры замещенных акриламидов и/или гомополимеры ненасыщенных сульфаоновых кислот и их солей, в частности, в которой полимеры основаны на ненасыщенных сульфоновых кислотах, выбранных из акриламидоалкансульфоновых кислот, таких как 2-акриламид-2-метилпропансульфоновая кислота, имеющая молекулярную массу от около 1000 до около 2000000, описанная в патенте США №4842847, 27 июня, 1989 года, Zahid, содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки.

[0029] Другой подходящий класс полимерных агентов включает полиаминокислоты, в частности, содержащие части анионных поверхностно-активных аминокислот, таких как аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и фосфосерин, как описано в патенте США №4866161, Sikes et al., содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки.

[0030] При получении композиций для ухода за полостью рта иногда необходимо добавлять некоторое количество загустителя для обеспечения требуемой консистенции или стабилизации, или улучшения характеристик композиции. В некоторых вариантах реализации загустители представляют собой карбоксивиниловые полимеры, каррагенан, гидроксиэтилцеллюлозу и водорастворимые соли эфиров целлюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия и карбоксиметилгидроксиэтилцеллюлоза натрия. Также могут быть включены природные камеди, такие как карайя, гуммиарабик и трагакант. В качестве компонента загущающей композиции может быть использован коллоидный алюмосиликат магния или тонкодисперсный диоксид кремния для дополнительного улучшения текстуры композиции. В некоторых вариантах реализации загустители используют в количестве от около 0,5% до около 5,0% по массе общей композиции.

[0031] Ферменты: Композиции 1, et seq. также могут необязательно содержать один или более ферментов. Подходящие ферменты включают любые из доступных протеаз, глюканогидролаз, эндогликозидаз, амилаз, мутаназ, липаз и муциназ, или их совместимые смеси. В некоторых вариантах реализации фермент представляет собой протеазу, декстраназу, эндогликозидазу и мутаназу. В некоторых вариантах реализации фермент представляет собой папаин, эндогликозидазу или смесь декстраназы и мутаназы. Дополнительные ферменты, подходящие для применения согласно настоящему изобретению, описаны в патенте США №5000939, Dring et al., в патенте США №4992420; в патенте США №4355022; в патенте США №4154815; в патенте США №4058595; в патенте США №3991177; и в патенте США №3696191, содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки. Фермент или смесь нескольких совместимых ферментов в настоящем изобретении составляет от около 0,002% до около 2% в одном из вариантов реализации или от около 0,05% до около 1,5% в другом варианте реализации, или в другом варианте реализации от около 0,1% до около 0,5%.

[0032] Вода: В Композициях 1, et seq. также может присутствовать вода. Вода, используемая при получении коммерческих композиций для ухода за полостью рта должна быть деионизированной и не содержащей органических примесей. Вода обычно составляет остальную часть композиции и составляет от около 10% до около 90%, от около 20% до около 60% или от около 10% до около 30% по массе композиций для ухода за полостью рта. Такое количество воды включает пресную добавленную воду и воду, внесенную с другими материалами, такими как сорбит, или любыми компонентами согласно настоящему изобретению.

[0033] Увлажнители: В некоторых вариантах реализации Композиций 1, et seq. желательно также вводить увлажнитель для предотвращения затвердевания композиции под воздействием воздуха. Некоторые увлажнители могут также обеспечивать требуемую сладость или аромат композиций для чистки зубов. Увлажнитель, в пересчете на чистый увлажнитель, обычно составляет от около 15% до около 70% в одном из вариантов реализации или от около 30% до около 65% в другом варианте реализации, по массе композиции для чистки зубов. Подходящие увлажнители включают съедобные многоатомные спирты, такие как глицерин, сорбит, ксилит, пропиленгликоль, а также другие полиолы и смеси указанных увлажнителей. В некоторых вариантах реализации могут быть использованы смеси глицерина и сорбита в качестве увлажняющего компонента композиций зубных паст, описанных в настоящем документе.

[0034] Помимо описанных выше компонентов, варианты реализации настоящего изобретения могут содержать различные необязательные ингредиенты составов для чистки зубов, некоторые из которых описаны ниже. Необязательные ингредиенты включают, например, но не ограничиваются ими, адгезивы, вспенивающие агенты, ароматизаторы, подсластители, дополнительные агенты против налета, абразивы и окрашивающие агенты. Эти и другие необязательные компоненты дополнительно описаны в патенте США №5004597, Majeti; в патенте США №3959458, Agricola et al., ив патенте США №3937807, Haefele, содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки.

[0035] Применение композиции: Настоящее изобретение в его аспекте, относящемся к способу, включает нанесение на полость рта безопасного и эффективного количества композиций, описанных в настоящем документе. Композиции и способы согласно настоящему изобретению подходят для способа защиты зубов посредством облегчения восстановления и реминерализации, в частности, для снижения или замедления образования зубного кариеса, снижения или замедления деминерализации или ускорения реминерализации зубов, снижения гиперчувствительности зубов и снижения, восстановления или замедления раннего повреждения эмали, например, по результатам in situ клинических испытаний, количественной светоиндуцированной флуоресценции (QLF) или электронного монитора кариеса (ЕСМ).

[0036] Количественная светоиндуцированная флуоресценция представляет собой флуоресценцию видимого света, которая может обеспечивать обнаружение ранних повреждений и продолжительное наблюдение развития или регрессии. Здоровые зубы флуоресцируют в видимом свете; деминерализованные зубы не флуоресцируют или флуоресцируют лишь в меньшей степени. Может быть количественно определена область деминерализации и осуществлено наблюдение ее развития. Для обеспечения аутофлуоресценции зубов используют свет голубого лазера. Области потери минералов имеют более слабую флуоресценцию и выглядят темнее, по сравнению с поверхностью здорового зуба. Для количественного определения флуоресценции от белого пятна или площади/объема повреждения используют программное обеспечение. Как правило, субъекты с повреждениями эмали в виде белых пятен становятся участниками группы. Измерения проводят in vivo на настоящих зубах. Площадь/объем повреждения измеряют в начале клинических испытаний. Уменьшение (улучшение) площади/объема повреждения измеряют по окончании использования продукта через 6 месяцев. Данные зачастую записывают как процентное улучшение относительно исходного значения. Электрический мониторинг кариеса представляет собой технологию, используемую для измерения содержания минералов в зубах на основании электрического сопротивления. В измерениях электрической проводимости используют тот факт, что наполненные жидкостью канальцы, подверженные деминерализации и эрозии эмали, проводят электричество. При снижении содержания минералов в зубах они становятся менее резистивными к электрическому току из-за повышенной пористости. Поэтому увеличение проводимости зубов пациента может указывать на деминерализацию. Как правило, испытания проводят на корневых поверхностях с существующим повреждением. Измерения проводят in vivo на настоящих зубах. Проводят измерения изменений электрического сопротивления до и после 6-месячного лечения. Кроме того, выполняют классическую оценку кариеса на корневых поверхностях, используя тактильную пробу. Твердость классифицируют по трехбальной шкале: твердый, кожистый или мягкий. В данном типе испытаний результаты, как правило, записывают как электрическое сопротивление (чем больше значений, тем лучше) измерений ЕСМ и улучшение твердости повреждения на основании оценки тактильной пробы.

[0037] Следовательно, Композиции 1, et seq. подходят для применения в способе уменьшения ранних повреждений эмали (по результатам in situ клинических испытаний или QLF, или ЕСМ), по сравнению с композицией, не содержащей эффективного количества фтора и/или аргинина.

[0038] Композиции 1, et seq. дополнительно пригодны в способах снижения количества вредных бактерий в полости рта, например, в способах уменьшения или замедления гингивита, уменьшения уровней кислотообразующий бактерий, увеличения относительных уровней аргинолитических бактерий, замедления образования микробной биопленки в полости рта, повышения и/или сохранения pH зубного налета на уровне по меньшей мере около pH 5,5 после испытания с сахаром, уменьшения накопления зубного налета, лечения сухости рта и/или очищения зубов или полости рта.

[0039] Наконец, за счет снижения pH в полости рта и противодействия патогенным бактериям, Композиции 1, et seq. подходят для ускорения заживления ран или порезов в полости рта.

[0040] Следующие примеры дополнительно описывают и демонстрируют иллюстративные варианты реализации, входящие в объем настоящего изобретения. Примеры представлены только для иллюстрации, и их не следует толковать как ограничение настоящего изобретения, поскольку возможны многочисленные изменения без отклонения от его общей идеи и границ объема. Специалистам в данной области техники понятны многочисленные модификации настоящего изобретения, помимо тех, которые показаны и описаны в настоящем документе, и они входят в границы объема прилагаемой формулы изобретения.

ПРИМЕР 1

[0041] Добавление 1,5% аргинина к составу для чистки зубов, содержащему 1450 м.д. NaF/диоксида кремния, не обеспечивает существенное улучшение способности предотвращать снижение содержания минералов в эмали, по сравнению с составом для чистки зубов, содержащим 1450 м.д. NaF. Проводили клинические испытания in situ внутриротовой деминерализации-реминерализации для определения того, обеспечивает ли добавление 1,5% аргинина существенное улучшение противокариесной эффективности составов для чистки зубов, содержащих 1450 м.д. NaP/диоксида кремния, по результатам измерения микротвердости эмали. Для определения микротвердости эмали измеряли изменение содержания минералов до и после каждой обработки.

[0042] Результаты таблицы 1:

a.) Отрицательный контроль (250 м.д. NaF/диоксида кремния) имеет деминерализацию 19,18%.

b.) Положительный контроль (1450 м.д. NaF/диоксида кремния) имеет деминерализацию 5,36%.

c.) Исследуемый продукт (1450 м.д. NaF/диоксида кремния и 1,5% аргинина) имеет деминерализацию 3,81%.

[0043] Следовательно, использование 1,5% аргинина без фосфатов не приводит к статистически значимому улучшению предотвращения деминерализации, по сравнению с положительным контролем.

ПРИМЕР 2

[0044] Добавление и фосфатов 5% аргинина к составу для чистки зубов, содержащему 1450 м.д. NaF/диоксида кремния, обеспечивает существенное улучшение способности к реминерализации эмали, по сравнению с составом для чистки зубов, содержащим 1450 м.д. NaF. Проводили испытания внутриротовой реминерализации-деминерализации для определения того, обеспечивает ли добавление 5% аргинина с добавлением фосфатов к составу для чистки зубов на основе диоксида кремния с 1450 м.д. NaF существенное улучшение противокариесной эффективности. Изменение содержания минералов в сегментах с тонкой эмалью измеряли с помощью микрорадиографии и визуального анализа для определения процентного изменения содержания минералов или нетто-реминерализации.

[0045] Результаты таблицы 2:

a.) Отрицательный контроль (250 м.д. NaF/диоксида кремния) имеет прирост содержания минералов 11,6%.

b.) Положительный контроль (1450 м.д. NaF/диоксида кремния) имеет прирост содержания минералов 19,6%.

с.) Исследуемый продукт (1450 м.д. NaF/диоксида кремния и 5% аргинина (с добавлением фосфата)) имеет прирост содержания минералов 33,5%.

[0046] В данном испытании исследуемый продукт, содержащий аргинин с фосфатами, демонстрирует существенно более высокое ускорение реминерализации, по сравнению с положительным контролем.

ПРИМЕР 3

[0047] Сравнение добавления 3% аргинина к составу для чистки зубов, содержащему 1450 м.д. NaF/диоксида кремния (с добавлением фосфатов), и добавления 5% аргинина к составу для чистки зубов, содержащему 1450 м.д. NaF/диоксида кремния (без добавления фосфатов). Для оценки соединений использовали испытание внутриротовой реминерализации-деминерализации, описанное выше в Примере 2.

[0048] Таблица 3 детализирует результаты испытания:

а.) Отрицательный контроль (0 м.д. NaF/диоксида кремния) имеет прирост содержания минералов 10,6%.

b.) Положительный контроль (1450 м.д. NaF/диоксида кремния) имеет прирост содержания минералов 14,6%.

c.) Исследуемый продукт (1450 м.д. NaF/диоксида кремния и 3% аргинина) (с добавлением фосфата) имеет прирост содержания минералов 14,3%.

d.) Исследуемый продукт (1450 м.д. NaF/диоксида кремния и 5% аргинина) (без добавления фосфатов) имеет прирост содержания минералов 12,9%.

[0049] Ни состав с 3% аргинина + 1450 м.д. NaF/диоксида кремния (с добавлением фосфатов), ни состав с 5% аргинина + 1450 м.д. NaF/диоксида кремния (без добавления фосфатов) существенно не отличаются от положительного контроля. Наилучшие результаты, демонстрирующие статистически значимое преимущество в сравнении с обычными составами, были получены с композициями, содержащими 5% аргинина + 1450 м.д. NaF/диоксида кремния (с добавлением фосфатов).

Группа изобретений относится к области композиций для чистки зубов и способов их применения. Предлагается композиция для чистки зубов, содержащая эффективное количество аргинина в свободной форме или в форме перорально приемлемой соли; эффективное количество источника фторид-ионов; эффективное количество смеси перорально приемлемых монофосфатных и пирофосфатных солей; в основе для средства для чистки зубов с кремнийдиоксидным абразивом, свободным от кальция. При этом композиция содержит менее чем 2% кальция по массе композиции; орально приемлемую монофосфатную соль выбирают из дигидрофосфата натрия, гидрофосфата натрия и их комбинации; аргинин присутствует в количестве от 4% до 10% по массе композиции при расчете по массе свободного основания аргинина, эквивалентной аргинину в солевой форме. Предлагается также способ реминерализации зубов, лечения деминерализованных зубов и повреждений эмали, улучшения минерализации зубов, замедления или снижения накопления зубного налета, замедления или снижения гниения зубов, замедления или снижения эрозии зубов, замедления или снижения зубной гиперчувствительности и/или замедления или снижения гингивита, включающий обработку щеткой зубов субъекта, нуждающегося в этом, вышеуказанной композицией. Использование комбинации аргинина, источника ионов фтора и смеси вышеуказанных монофосфатных и пирофосфатных солей в композиции для чистки зубов, содержащей кремнийдиоксидный абразив без кальция, обеспечивает эффективную реминерализацию при нанесении композиции на зубы. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 3 табл., 3 пр.

1. Композиция для чистки зубов, содержащая

эффективное количество аргинина в свободной форме или в форме перорально приемлемой соли;

эффективное количество источника фторид-ионов;

эффективное количество смеси перорально приемлемых монофосфатных и пирофосфатных солей;

в основе для средства для чистки зубов с кремнийдиоксидным абразивом, свободным от кальция,

отличающаяся тем, что композиция содержит менее чем 2% кальция по массе композиции, и

где орально приемлемую монофосфатную соль выбирают из дигидрофосфата натрия, гидрофосфата натрия и их комбинации; и при этом

аргинин присутствует в количестве от 4% до 10% по массе композиции при расчете по массе свободного основания аргинина, эквивалентной аргинину в солевой форме.

2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что аргинин представлен в форме свободного основания.

3. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что смесь перорально приемлемых монофосфатных и пирофосфатных солей не содержит солей монофосфата кальция или пирофосфата кальция.

4. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что источник фторид-ионов обеспечивает 1000-5000 ppm фторид-ионов в композиции.

5. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что источник фторид-ионов представляет собой фторид натрия или монофторфосфат натрия.

6. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что перорально приемлемая пирофосфатная соль содержит пирофосфатные соли щелочного металла, причем щелочные металлы выбраны из натрия и калия.

7. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что перорально приемлемые монофосфатные и пирофосфатные соли содержат гидрофосфат натрия, дигидрофосфат натрия и пирофосфат тетранатрия.

8. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что смесь перорально приемлемых монофосфатных и пирофосфатных солей присутствует в количестве 3-7% по массе композиции.

9. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что смесь перорально приемлемых монофосфатных и пирофосфатных солей присутствует в массовом соотношении монофосфатной соли к пирофосфатной соли от 5:1 до 10:1.

10. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что основа для средства для чистки зубов содержит один или более из следующих компонентов: вода, поверхностно-активные вещества, вспенивающие агенты, витамины, полимеры, ферменты, увлажнители, загустители, противомикробные агенты, консерванты, ароматизаторы, окрашивающие вещества и/или их комбинации.

11. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что

эффективное количество аргинина в свободной форме или в форме перорально приемлемой соли представляет собой L-аргинин, присутствующий в количестве 4-8% по массе композиции;

эффективное количество источника фторид-ионов представляет собой фторид натрия, присутствующий в количестве 0,1-0,5 мас.%;

эффективное количество смеси перорально доступных монофосфатных и пирофосфатных солей содержит: гидрофосфат натрия в количестве 3-4 мас.%, дигидрофосфат натрия в количестве 0,1-0,5 мас.%, и пирофосфат тетранатрия в количестве 0,1-1 мас.%; и

основа для средства для чистки зубов с кремнийдиоксидным абразивом содержит: увлажнитель, например, выбранный из сорбита, глицерина и их смесей, в количестве около 40-60 мас.%;

кремнийдиоксидный загуститель в количестве 5-15 мас.%; абразивный диоксид кремния в количестве 5-25 мас.%; полиэтиленгликоль в количестве от 1-5 мас.%; связующее вещество в количестве 0,5-2 мас.%; лаурилсульфат натрия в количестве от 1-2 мас.%; ароматизатор и подсластитель в количестве 1-3 мас.%; пигмент, например, диоксид титана: 0,5-2 мас.%; и воду.

12. Способ реминерализации зубов, лечения деминерализованных зубов и повреждений эмали, улучшения минерализации зубов, замедления или снижения накопления зубного налета, замедления или снижения гниения зубов, замедления или снижения эрозии зубов, замедления или снижения зубной гиперчувствительности и/или замедления или снижения гингивита, включающий обработку щеткой зубов субъекта, нуждающегося в этом, композицией по п. 1.