КОНДЕНСИРОВАННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА И ПИРАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ TNF Российский патент 2019 года по МПК C07D235/04 C07D231/56 A61K31/4184 A61K31/416 A61P3/00 A61P9/00 A61P25/00 A61P25/28 A61P27/02 A61P29/00 A61P37/00 

Настоящее изобретение относится к классу конденсированных производных имидазола и пиразола и к их применению в терапии. Точнее, настоящее изобретение относится к фармакологически активным замещенным производным бензимидазола, имидазо[1,2-а]пиридина и пиразоло[1,5-а]пиридина и к их аналогам. Эти соединения являются модуляторами передачи сигнала TNFα и поэтому полезны для применения в качестве фармацевтических средств, в особенности для лечения неблагоприятных воспалительных и аутоиммунных нарушений, неврологических и нейродегенеративных нарушений, боли и ноцицептивных нарушений, сердечно-сосудистых нарушений, метаболических нарушений, офтальмологических нарушений и онкологических нарушений.

TNFα является прототипическим представителем надсемейства белков фактора некроза опухоли (TNF), которые обладают общей основной функцией, регулированием жизнеспособности клеток и гибели клеток. Одной особенностью структуры, общей для всех известных представителей надсемейства TNF, является образование тримерных комплексов, которые связываются с конкретными рецепторами надсемейства TNF и активируют их. Например, TNFα существует в растворимой и трансмембранной формах и передает сигнал через два рецептора, известные как TNFR1 и TNFR2, в разные функциональные конечные точки.

В продаже уже имеются различные продукты, обеспечивающие модулирование активности TNFα. Все они утверждены к применению для лечения воспалительных и аутоиммунных нарушений, таких как ревматоидный артрит и болезнь Крона. Все в настоящее время утвержденные к применению продукты являются макромолекулярными и действуют путем ингибирования связывания TNFα человека с его рецептором. Типичные макромолекулярные ингибиторы TNFα включают антитела к TNFα и растворимые белки слияния рецептора TNFα. Примеры имеющихся в продаже антител к TNFα включают полные антитела человека, такие как адалимумаб (гумира® и голимумаб (симпони®), химерные антитела, такие как инфликсимаб (ремикаде®), и пэгилированные фрагменты Fab', такие как цертолизумабпегол (цимзия®). Примером имеющегося в продаже растворимого белка слияния рецептора TNFα является этанерцепт (энбрел®).

Представители надсемейства TNF, включая сам TNFα, участвуют в различных физиологических и патологических функциях, которые предположительно играют роль в ряде патологических состояний, имеющих важное значение в медицине (см., например, M.G. Tansey & D.E. Szymkowski, Drug Discovery Today, 2009, 14, 1082-1088; и F.S. Carneiro et al, J. Sexual Medicine, 2010, 7, 3823-3834).

Поэтому соединения, предлагаемые настоящем изобретении, являющиеся активными модуляторами активности TNFα человека, полезны для лечения и/или предупреждения различных заболеваний человека. Они включают аутоиммунные и воспалительные нарушения; неврологические и нейродегенеративные нарушения; боль и ноцицептивные нарушения; сердечно-сосудистые нарушения; метаболические нарушения; офтальмологические нарушения; и онкологические нарушения.

Кроме того, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, могут быть полезны для использования в качестве фармакологических стандартов при разработке новых биологических тестов и при поиске новых фармакологических средств. Так, в одном варианте осуществления соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать в качестве радиолигандов при анализах, предназначенных для обнаружения фармакологически активных соединений. В альтернативном варианте осуществления некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно использовать для присоединения к флуорофору с получением флуоресцентных конъюгатов, которые можно использовать при анализах (например, в исследование поляризации флуоресценции) для обнаружения фармакологически активных соединений.

В находящихся одновременно на рассмотрении заявках на международные патенты WO 2013/186229 (опубликована 19 декабря 2013 г.), WO 2014/009295 (опубликована 16 января 2014 г.) и WO 2014/009296 (также опубликована 16 января 2014 г.) описаны конденсированные производные имидазола, которые являются модуляторами активности TNFα человека.

Однако ни в одном документе предшествующего уровня техники, имеющемся в настоящее время, не раскрыт и не предложен именно такой структурный класс конденсированных производных имидазола и пиразола, как предлагаемый в настоящем изобретении.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, эффективно подавляют связывание флуоресцирующего конъюгата с TNFα при исследовании с помощью анализа поляризации флуоресценции, описанного в настоящем изобретении. В действительности, при исследовании с помощью этого, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают значением IC₅₀, равным 50 мкМ или менее, обычно равным 20 мкМ или менее, чаще равным 5 мкМ или менее, чаще равным 1 мкМ или менее, предпочтительно равным 500 нМ или менее, в идеальном случае равным 100 нМ или менее и более предпочтительно равным 20 нМ или менее (специалист в данной области техники должен понимать, что меньшее значение IC₅₀ характеризует более активное соединение).

Некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, эффективно подавляют активность TNFα в имеющихся в продаже полученных из HEK-293 клетках репортерной линии, известной как HEK-Blue™ CD40L. Клетки этой линии являются стабильными трансфектантами, экспрессирующими SEAP (секретируемая эмбриональная щелочная фосфатаза) при регулировании минимальным промотором IFNβ, слитым с 5 связывающими центрами NF-κB. Секреция SEAP этими клетками с помощью TNFα стимулируется зависимым от концентрации образом. По данным биологического исследования HEK-293, также называющегося в настоящем изобретении исследованием репортерного гена, некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, характеризуются значением IC₅₀, равным 50 мкМ или менее, обычно равным 20 мкМ или менее, чаще равным 5 мкМ или менее, чаще равным 1 мкМ или менее, предпочтительно равным 500 нМ или менее, в идеальном случае равным 100 нМ или менее и более предпочтительно равным 20 нМ или менее (как и выше, специалист в данной области техники должен понимать, что меньшее значение IC₅₀ характеризует более активное соединение).

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (IA), (IB) или (IC), или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, или его глюкуронидное производное, или его совместный кристалл:

в которой

А обозначает C-R² или N;

В обозначает C-R³ или N;

D обозначает C-R⁴ или N;

Y обозначает группу формулы (Ya):

знак звездочки (*) обозначает положение присоединения к остальной части молекулы;

Е обозначает -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)(NR⁵)- или -N(R⁵)-;

G обозначает остаток необязательно замещенного бензольного кольца; или необязательно замещенного 5-членного гетероароматического кольца, выбранного из группы, включающей фурил, тиенил, пирролил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, оксадиазолил, тиадиазолил и триазолил; или необязательно замещенного 6-членного гетероароматического кольца, выбранного из группы, включающей пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил и триазинил;

Q обозначает ковалентную связь; или Q обозначает -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)(NR⁶)-, -N(R⁶)-, -C(O)N(R⁶)-, -N(R⁶)C(O)-, -S(O)₂N(R⁶)- или -N(R⁶)S(O)₂-; или Q обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную С₁-С₆-алкиленовую цепь, необязательно содержащую 1, 2 или 3 мостика, включающих гетероатом, независимо выбранный из -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)(NR⁶)-, -N(R⁶)-, -C(O)N(R⁶)-, -N(R⁶)C(O)-, -S(O)₂N(R⁶)- и -N(R⁶)S(O)₂-;

Z обозначает водород, галоген или трифторметил; или Z обозначает C₁-С₆-алкил, С₃-С₇-циклоалкил, арил, С₃-С₇-гетероциклоалкил, С₃-С₇-гетероциклоалкенил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; или Z обозначает -Z¹-Z² или -Z¹-С(О)-Z² и любой из этих фрагментов необязательно может содержать один или более заместителей;

Z¹ обозначает двухвалентный радикал, образованный из арильной, С₃-С₇-гетероциклоалкильной или гетероарильной группы;

Z² обозначает арил, С₃-С₇-гетероциклоалкил, С₃-С₇-гетероциклоалкенил или гетероарил;

R¹, R², R³ и R⁴ независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксигруппу, трифторметил, трифторметоксигруппу, -OR^a, -SR^a, -SOR^a, -SO₂R^a, -SF₅, -NR^bR^c, -NR^cCOR^d, -NR^cCO₂R^d, -NHCONR^bR^c, -NR^cSO₂R^e, -N(SO₂R^e)₂, -NHSO₂NR^bR^c, -COR^d, -CO₂R^d, -CONR^bR^c, -CON(OR^a)R^b, -SO₂NR^bR^c или -SO(NR^b)R^d; или С₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил, C₂-С₆-алкинил, С₃-С₇-циклоалкил, С₄-С₇-циклоалкенил, С₃-С₇-циклоалкил(С₁-С₆)-алкил, арил, арил(С₁-С₆)алкил, С₃-С₇-гетероциклоалкил, С₃-С₇-гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкил, С₃-С₇-гетероциклоалкенил, С₄-С₉-гетеробициклоалкил, гетероарил, гетероарил(С₁-С₆)алкил, (С₃-С₇)-гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкиларил-, гетероарил(С₃-С₇)гетероциклоалкил-, (С₃-С₇)циклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкилгетероарил-, (С₄-С₇)-циклоалкенилгетероарил-, (С₄-С₉)бициклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)-гетероциклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкилгетероарил-, (С₃-С₇)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С₄-С₉)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С₄-С₉)спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей;

R⁵ обозначает водород, С₁-С₆-алкил, -SO₂R^a, -COR^d, -CONR^bR^c, -SO₂NR^bR^c или -SO(NR^b)R^d;

R⁶ обозначает водород, C₁-С₆-алкил;

R^7a обозначает водород, C₁-С₆-алкил или трифторметил; и

R^7b обозначает водород или С₁-С₆-алкил; или

R^7a и R^7b вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, обозначают карбонил (С=O); или

R^7a и R^7b вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, обозначают С₃-С₇-циклоалкил или С₃-С₇-гетероциклоалкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей;

R^a обозначает C₁-С₆-алкил, арил, арил(С₁-С₆)алкил, гетероарил или гетероарил(С₁-С₆)алкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей;

R^b и R^c независимо обозначают водород или трифторметил; или С₁-С₆-алкил, С₃-С₇-циклоалкил, С₃-С₇-циклоалкил(С₁-С₆)алкил, арил, арил(С₁-С₆)-алкил, С₃-С₇-гетероциклоалкил, С₃-С₇-гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкил, гетероарил или гетероарил(С₁-С₆)алкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; или

R^b и R^c вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, обозначают азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, оксазолидин-3-ил, изоксазолидин-2-ил, тиазолидин-3-ил, изотиазолидин-2-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, гомопиперидин-1-ил, гомоморфолин-4-ил или гомопиперазин-1-ил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей;

R^d обозначает водород; или C₁-С₆-алкил, С₃-С₇-циклоалкил, арил, С₃-С₇-гетероциклоалкил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; и

R^e обозначает C₁-С₆-алкил, арил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (IA), (IB) или (IC), определенной выше, или его N-оксиду, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, или его глюкуронидному производному, или его совместному кристаллу, предназначенному для применения в терапии.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (IA), (IB) или (IC), определенной выше, или его N-оксиду, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвату, или его глюкуронидному производному, или его совместному кристаллу, предназначенному для применения для лечения и/или предупреждения нарушений, для которых показано введение модулятора функции TNFα.

Другим объектом настоящего изобретения является соединение формулы (IA), (IB) или (IC), определенной выше, или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, или его глюкуронидное производное, или его совместный кристалл, предназначенное для применения для лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного нарушения, неврологического или нейродегенеративного нарушения, боли или ноцицептивного нарушения, сердечно-сосудистого нарушения, метаболического нарушения, офтальмологического нарушения или онкологического нарушения.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или предупреждения нарушений, для которых показано введение модулятора функции TNFα, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (IA), (IB) или (IC), определенной выше, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или его глюкуронидного производного, или его совместного кристалла, в эффективном количестве.

Другим объектом настоящего изобретения является способ лечения и/или предупреждения воспалительного или аутоиммунного нарушения, неврологического или нейродегенеративного нарушения, боли или ноцицептивного нарушения, сердечно-сосудистого нарушения, метаболического нарушения, офтальмологического нарушения или онкологического нарушения, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (IA), (IB) или (IC), определенной выше, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или его глюкуронидного производного, или его совместного кристалла, в эффективном количестве.

Если для любой группы, содержащейся в соединениях формулы (IA), (IB) или (IC), приведенной выше, указано, что она является необязательно замещенной, то эта группа может являться незамещенной или содержать один или более заместителей. Обычно такие группы являются незамещенными или содержат один или два заместителя.

Для применения в медицине соли соединений формулы (IA), (IB) или (IC) должны быть фармацевтически приемлемыми солями. Однако для получения соединений, применимых в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемых солей можно использовать другие соли. Стандартные принципы, лежащие в основе выбора и получения фармацевтически приемлемых солей описаны, например, в публикации Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, ed. P.H. Stahl & C.G. Wermuth, Wiley-VCH, 2002. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений, предназначенных для применения в настоящем изобретении, включают соли присоединения с кислотами, которые, например, можно приготовить путем смешивания раствора соединения, предназначенного для применения в настоящем изобретении, с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, винная кислота или фосфорная кислота. Кроме того, если соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, содержат кислотный фрагмент, например, карбоксигруппу, то их подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, например, соли натрия или калия; соли щелочноземельных металлов, например, соли кальция или магния; соли аммония; и соли, образованные с подходящими органическими лигандами, например, четвертичные аммониевые соли, и соли меглумина.

В объем настоящего изобретения входят сольваты соединений формулы (IA), (IB) или (IC), приведенной выше. Такие сольваты можно получить с обычными органическими растворителями, например, углеводородными растворителями, такими как бензол или толуол; хлорированными растворителями, такими как хлороформ или дихлорметан; спиртовыми растворителями, такими как метанол, этанол или изопропанол; простыми эфирными растворителями, такими как диэтиловый эфир или тетрагидрофуран; или сложноэфирными растворителями, такими как этилацетат. Альтернативно, сольваты соединений формулы (IA), (IB) или (IC) можно получить с водой и в этом случае они будут являться гидратами.

В объем настоящего изобретения также входят совместные кристаллы. Технический термин "совместный кристалл" используют для описания случая, когда нейтральные молекулярные компоненты содержатся в кристаллическом соединении при определенном стехиометрическом соотношении. Получение фармацевтических совместных кристаллов позволяет модифицировать кристаллическую форму активного фармацевтического ингредиента, что, в свою очередь, может изменить его физико-химические характеристики без ухудшения его необходимой биологической активности (см. публикацию Pharmaceutical Salts and Co-crystals, ed. J. Wouters & L. Quere, RSC Publishing, 2012). Типичные примеры веществ, образующих совместные кристаллы, которые могут содержаться в совместном кристалле вместе с активным фармацевтическим ингредиентом, включают L-аскорбиновую кислоту, лимонную кислоту, глутаровую кислоту, мочевину и никотинамид.

В объем настоящего изобретения входят пролекарства соединений формулы (IA), (IB) или (IC), приведенной выше. Обычно такие пролекарства являются функциональными производными соединений формулы (IA), (IB) или (IC), которые in vivo легко превращаются в необходимое соединение формулы (IA), (IB) или (IC). Обычные методики выбора и получения подходящих пролекарственных производных описаны, например, в публикации Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Подходящие алкильные группы, которые могут содержаться в соединениях, применимых в настоящем изобретении, включают обладающие линейной и разветвленной цепью С₁-С₆-алкильные группы, например, С₁-С₄-алкильные группы. Типичные примеры включают метильную и этильную группы и обладающие линейной или разветвленной цепью пропильную, бутильную и пентильную группы. Предпочтительные алкильные группы включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, 2,2-диметилпропил и 3-метилбутил. Являющиеся производными выражения, такие как "С₁-С₆-алкоксигруппа", "C₁-С₆-алкилтиогруппа", "C₁-С₆-алкилсульфонил" и "С₁-С₆-алкиламиногруппа", образуются соответствующим образом.

Выражение "С₁-С₄-алкиленовая цепь" означает двухвалентную линейную или разветвленную алкиленовую цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Типичные примеры включают метилен, этилен, метилметилен, этилметилен и диметилметилен.

Подходящие С₂-С₆-алкенильные группы включают винил и аллил.

Подходящие С₂-С₆-алкинильные группы включают этинил, пропаргил и бутинил.

Термин "С₄-С₇-циклоалкил" при использовании в настоящем изобретении означает одновалентные группы, содержащие от 3 до 7 атомов углерода, образованные из насыщенного моноциклического углеводорода, и могут включать их сконденсированные с бензольным кольцом аналоги. Подходящие С₃-С₇-циклоалкильные группы включают циклопропил, циклобутил, бензоциклобутенил, циклопентил, инданил, циклогексил и циклогептил.

Термин "С₄-С₇-циклоалкенил" при использовании в настоящем изобретении означает одновалентные группы, содержащие от 4 до 7 атомов углерода, образованные из частично ненасыщенного моноциклического углеводорода. Подходящие С₄-С₇-циклоалкенильные группы включают циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил.

Термин "С₄-С₉-бициклоалкил" при использовании в настоящем изобретении означает одновалентные группы, содержащие от 4 до 9 атомов углерода, образованные из насыщенного бициклического углеводорода. Типичные бициклоалкильные группы включают бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[4.1.0]гептанил и бицикло[2.2.2]октанил.

Термин "арил" при использовании в настоящем изобретении означает одновалентные карбоциклические ароматические группы, образованные из одного ароматического кольца или нескольких конденсированных ароматических колец. Подходящие арильные группы включают фенил и нафтил, предпочтительно фенил.

Подходящие арил(С₁-С₆)алкильные группы включают бензил, фенилэтил, фенилпропил и нафтилметил.

Термин "С₃-С₇-гетероциклоалкил" при использовании в настоящем изобретении означает насыщенные моноциклические кольца, содержащие от 3 до 7 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и могут включать их сконденсированные с бензольным кольцом аналоги. Подходящие гетероциклоалкильные группы включают оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, дигидробензофуранил, дигидробензотиенил, пирролидинил, индолинил, изоиндолинил, оксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, имидазолидинил, тетрагидропиранил, хроманил, тетрагидротиопиранил, пиперидинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, пиперазинил, 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил, гексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинил, гомопиперазинил, морфолинил, бензоксазинил, тиоморфолинил, азепанил, оксазепанил, диазепанил, тиадиазепанил и азоканил.

Термин "С₃-С₇-гетероциклоалкенил" при использовании в настоящем изобретении значает мононенасыщенные или полиненасыщенные моноциклические кольца, содержащие от 3 до 7 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, и могут включать их сконденсированные с бензольным кольцом аналоги. Подходящие гетероциклоалкенильные группы включают тиазолинил, изотиазолинил, имидазолинил, дигидропиранил, дигидротиопиранил и 1,2,3,6-тетрагидропиридинил.

Термин "С₄-С₉-гетеробициклоалкил" при использовании в настоящем изобретении соответствует С₄-С₉-бициклоалкилу, в котором один или большее количество атомов углерода заменены одним или большим количеством гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота. Типичные гетеробициклоалкильные группы включают 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 6-азабицикло[3.2.0]гептанил, 3-азабицикло-[3.1.1]гептанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 2-оксабицикло[2.2.2]октанил, хинуклидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.2]октанил, 3-азабицикло[3.2.1]октанил, 8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанил, 3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанил, 3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанил и 3,9-диазабицикло-[4.2.1]нонанил.

Термин "С₄-С₉-спирогетероциклоалкил" при использовании в настоящем изобретении означает насыщенные бициклические кольцевые системы, содержащие от 4 до 9 атомов углерода и по меньшей мере один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, в которых два цикла соединены общим атомом. Подходящие спирогетероциклоалкильные группы включают 5-азаспиро[2.3]гексанил, 5-азаспиро[2.4]гептанил, 2-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]-октанил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанил, 7-окса-2-азаспиро[3.5]нонанил, 2-окса-7-азаспиро-[3.5]нонанил и 2,4,8-триазаспиро[4.5]деканил.

Термин "гетероарил" при использовании в настоящем изобретении означает одновалентные ароматические группы, содержащие по меньшей мере 5 атомов, образованные из одного кольца или множества конденсированных колец, в которых один или большее количество атомов углерода заменены одним или большим количеством гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота. Подходящие гетероарильные группы включают фурильную, бензофурильную, дибензофурильную, тиенильную, бензотиенильную, тиено[2,3-с]пиразолильную, тиено[3,4-b][1,4]диоксинильную, дибензотиенильную, пирролильную, индолильную, пирроло[2,3-b]пиридинильную, пиразолильную, пиразоло[1,5-а]пиридинильную, пиразоло[3,4-d]пиримидинильную, индазолильную, 4,5,6,7-тетрагидроиндазолильную, оксазолильную, бензоксазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, бензотиазолильную, изотиазолильную, имидазолильную, бензимидазолильную, имидазо[2,1-b]тиазолильную, имидазо[1,2-а]пиридинильную, имидазо[4,5-b]пиридинильную, пуринильную, имидазо[1,2-а]пиримидинильную, имидазо[1,2-а]пиразинильную, оксадиазолильную, тиадиазолильную, триазолильную, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинильную, бензотриазолильную, тетразолильную, пиридинильную, хинолинильную, изохинолинильную, нафтиридинильную, пиридазинильную, циннолинильную, фталазинильную, пиримидинильную, хиназолинильную, пиразинильную, хиноксалинильную, птеридинильную, триазинильную и хроменильную группы.

Термин "галоген" при использовании в настоящем изобретении включает атомы фтора, хлора, брома и йода, обычно фтора, хлора или брома.

Если соединения формулы (IA), (IB) или (IC) содержат один или большее количество асимметрических центров, то они могут существовать в виде соответствующих энантиомеров. Если соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, содержат два или большее количество асимметрических центров, то они также могут существовать в виде диастереоизомеров. Следует понимать, что настоящее изобретение включает все такие энантиомеры и диастереоизомеры и их смеси в любом соотношении, включая рацематы. Формула (IA), (IB) или (IC) и формулы, приведенные ниже в настоящем изобретении, включают все отдельные стереоизомеры и все их возможные смеси, если не указано или не представлено иное. Кроме того, соединения формулы (IA), (IB) или (IC) могут существовать в виде таутомеров, например, таутомеров кетон (СН₂С=O) ↔ енол (СН=СНОН) или таутомеров амид (NHC=O) ↔ гидроксиимин (N=COH). Формула (IA), (IB) или (IC) и формулы, приведенные ниже в настоящем изобретении, включают все отдельные таутомеры и все их возможные смеси, если не указано или не представлено иное.

Следует понимать, что каждый отдельный атом, содержащийся в формуле (IA), (IB) или (IC), или в формулах, представленных ниже в настоящем изобретении, в действительности может содержаться в форме любого из его изотопов, встречающихся в природе, причем наиболее часто встречающийся изотоп (изотопы) является предпочтительным. Так, например, каждый отдельный атом водорода, содержащийся (IA), (IB) или (IC), или в формулах, представленных ниже в настоящем изобретении, может содержаться в виде атома ¹Н, ²Н (дейтерий) или ³Н (тритий), предпочтительно в виде ¹Н. Аналогичным образом, например, каждый отдельный атом углерода, содержащийся в формуле (IA), (IB) или (IC), или в формулах, представленных ниже в настоящем изобретении, может содержаться в виде атома ¹²С, ¹³С или ¹⁴С, предпочтительно в виде ¹²С.

Одним объектом настоящего изобретения является соединение формулы (IA), (IB) или (IC), представленные выше, или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, или его глюкуронидное производное, или его совместный кристалл, в которой

Q обозначает -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)(NR⁶)-, -N(R⁶)-, -C(O)N(R⁶)-, -N(R⁶)C(O)-, -S(O)₂N(R⁶)- или -N(R⁶)S(O)₂-; или Q обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную C₁-С₆-алкиленовую цепь, необязательно содержащую 1, 2 или 3 мостика, включающих гетероатом, независимо выбранный из -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)(NR⁶)-, -N(R⁶)-, -C(O)N(R⁶)-, -N(R⁶)C(O)-, -S(O)₂N(R⁶)- и -N(R⁶)S(O)₂-;

Z обозначает С₃-С₇-циклоалкил, арил, С₃-С₇-гетероциклоалкил, С₃-С₇-гетероциклоалкенил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; или Z обозначает -Z¹-Z² или -Z¹-С(О)-Z² и любой из этих фрагментов необязательно может содержать один или более заместителей; и

А, В, D, Y, R¹, R⁶, Z¹ и Z² являются такими, как определено выше.

Другим объектом настоящего изобретения является соединение формулы (IA), (IB) или (IC), представленные выше, или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, или его глюкуронидное производное, или его совместный кристалл, в которой

R¹ обозначает галоген или цианогруппу; или C₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкенил, С₂-С₆-алкинил, С₃-С₇-циклоалкил, С₄-С₇-циклоалкенил, С₃-С₇-циклоалкил(С₁-С₆)алкил, арил, арил(С₁-С₆)алкил, С₃-С₇-гетероциклоалкил, С₃-С₇-гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкил, С₃-С₇-гетероциклоалкенил, С₄-С₉-гетеробициклоалкил, гетероарил, гетероарил(С₁-С₆)алкил, (С₃-С₇)-гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкиларил-, гетероарил(С₃-С₇)гетероциклоалкил-, (С₃-С₇)циклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)циклоалкил-(С₁-С_б)алкилгетероарил-, (С₄-С₇)-циклоалкенилгетероарил-, (С₄-С₉)бициклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)-гетероциклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкилгетероарил-, (С₃-С₇)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С₄-С₉)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С₄-С₉)спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; и

А, В, D, Y, Q и Z являются такими, как определено выше.

В одном варианте осуществления А обозначает C-R². В другом варианте осуществления А обозначает N.

В одном варианте осуществления В обозначает C-R³. В другом варианте осуществления В обозначает N.

В одном варианте осуществления D обозначает C-R⁴. В другом варианте осуществления D обозначает N.

В первом варианте осуществления А обозначает C-R², В обозначает C-R³ и D обозначает C-R⁴.

Во втором варианте осуществления А обозначает C-R², В обозначает C-R³ и D обозначает N.

В третьем варианте осуществления А обозначает C-R², В обозначает N и D обозначает C-R⁴.

В четвертом варианте осуществления А обозначает C-R², В обозначает N и D обозначает N.

В пятом варианте осуществления А обозначает N, В обозначает C-R³ и D обозначает C-R⁴.

В шестом варианте осуществления А обозначает N, В обозначает C-R³ и D обозначает N.

В седьмом варианте осуществления А обозначает N, В обозначает N и D обозначает C-R⁴.

В восьмом варианте осуществления А обозначает N, В обозначает N и D обозначает N.

Предпочтительно, если А обозначает C-R² и В и D являются такими, как определено выше; или А обозначает N, В обозначает C-R³, и D является таким, как определено выше.

Предпочтительно, если А обозначает C-R² или N, В обозначает C-R³ и D обозначает C-R⁴.

Предпочтительные подклассы соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включают соединения формулы (IA-A) и (IA-B):

в которой Y, Q, Z, R¹, R², R³ и R⁴ являются такими, как определено выше.

В первом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (IA-A), определенной выше,.

Во втором варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (IA-B), определенной выше,.

Предпочтительно, если Е обозначает -О- или -N(R⁵)-.

В первом варианте осуществления Е обозначает -О-. Во втором варианте осуществления Е обозначает -S-. В третьем варианте осуществления Е обозначает -S(O)-. В четвертом варианте осуществления Е обозначает -S(O)₂-. В пятом варианте осуществления Е обозначает -S(O)(NR⁵)-. В шестом варианте осуществления Е обозначает -N(R⁵)-.

В соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении, фрагмент G определен, как представляющий собой остаток необязательно замещенного бензольного кольца, или необязательно замещенного 5-членного или 6-членного гетероароматического кольца, определенного выше. Из этого следует понимать, что остаток G вместе с двумя атомами углерода 5-членного кольца, с которым сконденсировано содержащее G кольцо, представляет собой необязательно замещенное бензольное кольцо или необязательно замещенное 5-членное или 6-членное гетероароматическое кольцо, определенное выше.

В первом варианте осуществления фрагмент G в соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении, представляет собой остаток необязательно замещенного бензольного кольца.

Во втором варианте осуществления фрагмент G в соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении, представляет собой остаток необязательно замещенного 5-членного гетероароматического кольца, выбранного из группы, включающей фурил, тиенил, пирролил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, имидазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил и тетразолил.

В третьем варианте осуществления фрагмент G в соединениях, предлагаемых в настоящем изобретении, представляет собой остаток необязательно замещенного 6-членного гетероароматического кольца, выбранного из группы, включающей пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил и триазинил.

Ароматическое или гетероароматическое кольцо, остатком которого является фрагмент G, может быть незамещенным или может быть замещено, если это возможно, одним или большим количеством заместителей, обычно одним или двумя заместителями. В одном варианте осуществления это кольцо является незамещенным. В другом варианте осуществления это кольцо является монозамещенным. В другом варианте осуществления это кольцо является дизамещенным.

Типичные примеры необязательных заместителей ароматического или гетероароматического кольца, остатком которого является фрагмент G, включают C₁-С₆-алкил, галоген, цианогруппу, трифторметил, гидроксигруппу, С₁-С₆-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, C₁-С₆-алкилтиогруппу, С₁-С₆-алкилсульфинил, C₁-С₆-алкилсульфонил, С₂-С₆-алкилкарбонил, аминогруппу, C₁-С₆-алкиламиногруппу и ди(С₁-С₆)алкиламиногруппу.

Иллюстративные примеры необязательных заместителей ароматического или гетероароматического кольца, остатком которого является фрагмент G, включают C₁-С₆-алкоксигруппу.

Типичные примеры предпочтительных заместителей ароматического или гетероароматического кольца, остатком которого является фрагмент G, включают метил, фтор, хлор, бром, цианогруппу, трифторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, ацетил, аминогруппу, метиламиногруппу и диметиламиногруппу.

Иллюстративные примеры конкретных заместителей ароматического или гетероароматического кольца, остатком которого является фрагмент G, включают метоксигруппу.

Подходящие значения Y включают группы формулы (Ya-1) и (Ya-2):

в которой

знак звездочки (*) обозначает положение присоединения к остальной части молекулы;

R^8a и R^8b независимо обозначают C₁-С₆-алкил, галоген, цианогруппу, трифторметил, гидроксигруппу, С₁-С₆-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, C₁-С₆-алкилтиогруппу, C₁-С₆-алкилсульфинил, C₁-С₆-алкилсульфонил, С₂-С₆-алкилкарбонил, аминогруппу, C₁-С₆-алкиламиногруппу или ди(С₁-С₆)-алкиламиногруппу; и

R⁵, R^7a и R^7b являются такими, как определено выше.

Предпочтительно, если R^8a и R^8b независимо обозначают метил, фтор, хлор, бром, цианогруппу, трифторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, ацетил, аминогруппу, метиламиногруппу и диметиламиногруппу.

Типичные значения R^8a включают водород и C₁-С₆-алкоксигруппу.

В первом варианте осуществления R^8a обозначает водород. Во втором варианте осуществления R^8a обозначает C₁-С₆-алкоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу.

Обычно R^8a обозначает водород или метоксигруппу.

В предпочтительном варианте осуществления R^8b обозначает водород.

Если соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, содержат необязательно замещенную линейную или разветвленную алкиленовую цепь, то ее типичные значения включают метилен (-СН₂-), (метил)метилен, этилен (-СН₂СН₂-), (этил)метилен, (диметил)-метилен, (метил)этилен, пропилен (-СН₂СН₂СН₂-), (пропил)метилен и (диметил)этилен, и каждая из этих цепей необязательно может содержать один или более заместителей. Предпочтительно, если такие цепи являются незамещенными, монозамещенными или дизамещенными. Обычно такие цепи являются незамещенными или монозамещенными. В одном варианте осуществления такие цепи являются незамещенными. В другом варианте осуществления такие цепи являются монозамещенными. В другом варианте осуществления такие цепи являются дизамещенными.

Примеры типичных заместителей алкиленовой цепи, которая может содержаться в соединении, предлагаемом в настоящем изобретении, включают галоген, цианогруппу, трифторметил, оксогруппу, гидроксигруппу, С₁-С₆-алкоксигруппу, карбокси(С₁-С₆)алкоксигруппу, трифторметоксигруппу, аминогруппу, C₁-С₆-алкиламиногруппу, ди(С₁-С₆)алкиламиногруппу, С₂-С₆-алкилкарбониламиногруппу, карбоксигруппу, бензилоксикарбонил, тетразолил, аминокарбонил, C₁-С₆-алкиламинокарбонил и ди(С₁-С₆)алкиламинокарбонил.

Конкретные примеры подходящих заместителей алкиленовой цепи, которая может содержаться в соединении, предлагаемом в настоящем изобретении, включают фтор, цианогруппу, трифторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу, карбоксиметоксигруппу, аминогруппу, ацетиламиногруппу, карбоксигруппу, бензилоксикарбонил и тетразолил.

В первом варианте осуществления Q обозначает ковалентную связь, причем фрагмент Z присоединен непосредственно к имидазольному или пиразольному кольцу.

Во втором варианте осуществления Q обозначает -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)(NR⁶)-, -N(R⁶)-, -C(O)N(R⁶)-, -N(R⁶)C(O)-, -S(O)₂N(R⁶)- или -N(R⁶)S(O)₂-. В первом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -О-. Во втором воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -S-. В третьем воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -S(O)-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -S(O)₂-. В пятом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -S(O)(NR⁶)-. В шестом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -N(R⁶)-. В седьмом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -C(O)N(R⁶)-. В восьмом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -N(R⁶)C(O)-. В девятом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -S(O)₂N(R⁶)-. В десятом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает -N(R⁶)S(O)₂-.

В третьем варианте осуществления Q обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную C₁-С₆-алкиленовую цепь, необязательно содержащую 1, 2 или 3 мостика, включающих гетероатом, независимо выбранный из -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)(NR⁶)-, -N(R⁶)-, -C(O)N(R⁶)-, -N(R⁶)C(O)-, -S(O)₂N(R⁶)- и -N(R⁶)S(O)₂-. В первом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную С₁-С₆-алкиленовую цепь. Во втором воплощении этого варианта осуществления Q обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную C₁-С₆-алкиленовую цепь, содержащую 1 мостик, включающий гетероатом, независимо выбранный из -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)(NR⁶)-, -N(R⁶)-, -C(O)N(R⁶)-, -N(R⁶)C(O)-, -S(O)₂N(R⁶)- и -N(R⁶)S(O)₂-. В третьем воплощении этого варианта осуществления Q обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную C₁-С₆-алкиленовую цепь, содержащую 2 мостика, включающих гетероатом, независимо выбранный из -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)(NR⁶)-, -N(R⁶)-, -C(O)N(R⁶)-, -N(R⁶)C(O)-, -S(O)₂N(R⁶)-и -N(R⁶)S(O)₂-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную C₁-С₆-алкиленовую цепь, содержащую 3 мостика, включающих гетероатом, независимо выбранный из -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -S(O)(NR⁶)-, -N(R⁶)-, -C(O)N(R⁶)-, -N(R⁶)C(O)-, -S(O)₂N(R⁶)- и -N(R⁶)S(O)₂-. В пятом воплощении этого варианта осуществления Q обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную C₁-С₆-алкиленовую цепь, содержащую 1, 2 или 3 мостика, включающих гетероатом, независимо выбранный из -О-, -S-, -N(R⁶)-, -C(O)N(R⁶)- и -N(R⁶)C(O)-.

Обычно Q обозначает ковалентную связь; или Q обозначает -S(O)- или -S(O)₂-; или Q обозначает необязательно замещенную линейную или разветвленную C₁-С₆-алкиленовую цепь, необязательно содержащую 1 или 2 мостика, включающих гетероатом, независимо выбранный из -О-, -S-, -N(R⁶)-, -C(O)N(R⁶)- и -N(R⁶)C(O)-.

Выбранные примеры типичных заместителей мостика, представленного Q, включают галоген, цианогруппу, трифторметил, гидроксигруппу, C₁-С₆-алкоксигруппу и аминогруппу.

Конкретные примеры типичных заместителей мостика, представленного Q, включают фтор, цианогруппу, трифторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу и аминогруппу.

Предпочтительно, если Q обозначает ковалентную связь; или Q обозначает -S(O)-, -S(O)₂- или -N(R⁶)-; или Q обозначает -СН₂-, -CH(F)-, -CF₂-, -CH(CN)-, -СН(СН₃)-, -СН(ОН)-, -СН(СН₂ОН)-, -СН(ОСН₃)-, -CH(NH₂)-, -СН₂СН₂-, -СН(ОН)СН₂-, -CH(OH)CF₂-, -СН(ОСН₃)СН₂-, -CH₂O-, -СН(СН₃)O-, -С(СН₃)₂O-, -СН(СН₂СН₃)O-, -CH(CF₃)O-, -CH₂S-, -CH₂S(O)-, -CH₂S(O)₂-, -CH₂N(R⁶)-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH(OH)CH₂CH₂-, -CH(OCH₃)CH₂CH₂-, -CH₂CH₂O-, -CH₂OCH₂-, -CH₂OCH(F)-, -CH₂OCF₂-, -CH₂OCH(CH₃)-, -CH(CH₃)OCH₂-, -CH₂OC(CH₃)₂-, -C(CH₃)₂OCH₂-, -CH₂SCH₂-, -CH₂S(O)CH₂-, -CH₂S(O)₂CH₂-, -CH₂CH₂N(R⁶)-, -CH₂N(R⁶)CH₂-, -CH₂N(R⁶)C(O)-, -CH₂CH₂OCH₂-, -CH₂CH₂N(R⁶)C(O)-, -CH₂OCH₂CH₂-, -CH₂OCH₂CF₂-, -CH₂OCH₂CH(CH₃)-, -CH₂OCH(CH₃)CH₂-, -CH₂OC(CH₃)₂CH₂-, -CH₂OCH₂CH(CH₃)CH₂-, -CH₂OCH₂CH₂O-, -CH₂OCH₂C(O)N(R⁶)- или -CH₂OCH₂CH₂OCH₂-.

Предпочтительно, если Q обозначает ковалентную связь; или Q обозначает -СН₂-, -CH(CN)-, -СН(ОН)-, -СН(ОСН₃)-, -CH₂O-, -CH₂N(R⁶)- или -СН₂ОСН₂-.

Более предпочтительно, если Q обозначает ковалентную связь; или Q обозначает -СН₂- или -CH₂O-.

Обычно Q обозначает ковалентную связь; или Q обозначает -СН₂-.

Предпочтительные значения Q включают -СН₂-, -СН(ОН)-, -CH₂O-, -CH₂S- и -СН₂ОСН₂-. В первом варианте осуществления Q обозначает -СН₂-. Во втором варианте осуществления Q обозначает -СН(ОН)-. В третьем варианте осуществления Q обозначает -CH₂O-. В четвертом варианте осуществления Q обозначает -CH₂S-. В пятом варианте осуществления Q обозначает -СН₂ОСН₂-.

В одном варианте осуществления Z обозначает водород.

В другом варианте осуществления Z отличается от водорода.

В выбранном варианте осуществления Z обозначает водород; или Z обозначает C₁-С₆-алкил, С₃-С₇-циклоалкил, арил, С₃-С₇-гетероциклоалкил, С₃-С₇-гетероциклоалкенил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; или Z обозначает -Z¹-Z² или -Z¹-C(O)-Z² и любой из этих фрагментов необязательно может содержать один или более заместителей.

В другом варианте осуществления Z обозначает C₁-С₆-алкил, С₃-С₇-циклоалкил, арил, С₃-С₇-гетероциклоалкил, С₃-С₇-гетероциклоалкенил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; или Z обозначает -Z¹-Z² или -Z¹-C(O)-Z² и любой из этих фрагментов необязательно может содержать один или более заместителей.

Предпочтительно, если Z обозначает водород; или Z обозначает С₁-С₆-алкил, арил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; или Z обозначает -Z¹-Z² и этот фрагмент необязательно может содержать один или более заместителей.

Предпочтительно, если Z обозначает водород; или Z обозначает С₁-С₆-алкил и эта группа необязательно может содержать один или более заместителей.

Обычно Z обозначает водород, фтор или трифторметил; или Z обозначает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, индолинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, морфолинил, азоканил, тиазолинил, фурил, тиенил, пиразолил, 4,5,6,7-тетрагидроиндазолил, бензоксазолил, изоксазолил, тиазолил, бензотиазолил, имидазолил, бензимидазолил, [1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинил, тетразолил, пиридинил, хинолинил, изохинолинил, фталазинил, пиримидинил или пиразинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; или Z обозначает -Z¹-Z² или -Z¹-C(O)-Z² и любой из этих фрагментов необязательно может содержать один или более заместителей.

Фрагмент Z¹ обозначает двухвалентный радикал, образованный из арильной, С₃-С₇-гетероциклоалкильной или гетероарильной группы и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей. Обычно фрагмент Z¹ обозначает двухвалентный радикал, образованный из фенильной, пирролидинильной, пиперазинильной, пиразолильной, тиазолильной, триазолильной, тетразолильной или пиридинильной группы, и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей. Типичные значения фрагмента Z¹ включают группы формулы (Za), (Zb), (Zc), (Zd), (Ze), (Zf), (Zg), (Zh), (Zj) и (Zk):

в которой

символы # обозначают положения присоединения фрагмента Z¹ к остальной части молекулы; и

знаки звездочек (*) означают положения присоединения необязательных заместителей.

Дополнительные значения фрагмента Z¹ включают группы формулы (Za), (Zc), (Ze), (Zf), (Zg), (Zh) и (Zj), представленные выше.

Фрагмент Z² обозначает арил, С₃-С₇-гетероциклоалкил, С₃-С₇-гетероциклоалкенил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей. Обычно Z² обозначает фенил, пирролидинил, оксазолидинил, имидазолидинил, морфолинил, имидазолинил, тиазолил, имидазолил, тетразолил или пиридинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Примеры необязательных заместителей, которые могут содержаться во фрагменте Z, Z¹ или Z², включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, цианогруппу, нитрогруппу, C₁-С₆-алкил, трифторметил, оксогруппу, гидроксигруппу, гидрокси(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, С₁-С₃-алкилендиоксигруппу, C₁-С₆-алкилтиогруппу, C₁-С₆-алкилсульфинил, С₁-С₆-алкилсульфонил, аминогруппу, C₁-С₆-алкиламиногруппу, ди(С₁-С₆)-алкиламиногруппу, ди(С₁-С₆)алкиламино(С₁-С₆)алкил, С₂-С₆-алкилкарбониламиногруппу, C₁-С₆-алкилсульфониламиногруппу, формил, С₂-С₆-алкилкарбонил, карбоксигруппу, С₂-С₆-алкоксикарбонил, аминокарбонил, С₁-С₆-алкиламинокарбонил, ди(С₁-С₆)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, C₁-С₆-алкиламиносульфонил, ди(С₁-С₆)алкиламиносульфонил, аминокарбониламиногруппу и гидразинокарбонил.

Примеры предпочтительных заместителей для фрагмента Z, Z¹ или Z², включают фтор, хлор, бром, цианогруппу, нитрогруппу, метил, этил, изопропил, трифторметил, оксогруппу, гидроксигруппу, гидроксиметил, метоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метилендиоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, аминогруппу, метиламиногруппу, трет-бутиламиногруппу, диметиламиногруппу, диметиламинометил, диметиламиноэтил, ацетиламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, формил, ацетил, карбоксигруппу, метоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил, диметиламиносульфонил, аминокарбониламиногруппу и гидразинокарбонил.

Типичные значения Z² включают фенил, гидроксифенил, оксопирролидинил, диоксопирролидинил, (гидрокси)(оксо)пирролидинил, (амино)(оксо)пирролидинил, (оксо)оксазолидинил, оксоимидазолидинил, морфолинил, имидазолинил, метилтиазолил, формилтиазолил, имидазолил, тетразолил и пиридинил.

Выбранные значения Z² включают оксопирролидинил и (оксо)-оксазолидинил. В одном варианте осуществления Z² обозначает оксопирролидинил. В другом варианте осуществления Z² обозначает (оксо)оксазолидинил.

Типичные значения Z включают водород, фтор, трифторметил, метил, этил, н-пропил, изопропил, изобутил, трет-бутил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, оксоциклогексил, фенил, бромфенил, цианофенил, нитрофенил, метоксифенил, дифторметоксифенил, трифторметоксифенил, метилендиоксифенил, метилсульфонилфенил, диметиламинофенил, ацетиламинофенил, метилсульфониламинофенил, карбоксифенил, аминокарбонилфенил, метиламинокарбонилфенил, диметиламинокарбонилфенил, аминокарбониламинофенил, тетрагидрофуранил, оксопирролидинил, диметиламинопирролидинил, трет-бутоксикарбонилпирролидинил, индолинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, этилпиперидинил, трет-бутоксикарбонилпиперидинил, аминокарбонилпиперидинил, 2-оксо-3,4-дигидрохинолинил, морфолинил, азоканил, оксотиазолинил, фурил, гидроксиметилфурил, тиенил, метилпиразолил, диметилпиразолил, 4,5,6,7-тетрагидроиндазолил, бензоксазолил, метилизоксазолил, диметилизоксазолил, метилтиазолил, аминотиазолил, бензотиазолил, метилбензотиазолил, аминобензотиазолил, имидазолил, метилимидазолил, метилбензимидазолил, диметил[1,2,4]триазоло[1,5-а]пиримидинил, диметиламиноэтилтетразолил, пиридинил, фторпиридинил, хлорпиридинил, цианопиридинил, метилпиримидинил, (циано)(метил)пиридинил, трифторметилпиридинил, оксопиридинил, метоксипиридинил, метилсульфонилпиридинил, диметиламинометилпиридинил, ацетиламинопиридинил, карбоксипиридинил, метоксикарбонилпиридинил, аминокарбонилпиридинил, (аминокарбонил)(фтор)-пиридинил, метиламинокарбонилпиридинил, диметиламинокарбонилпиридинил, гидразинокарбонилпиридинил, хинолинил, изохинолинил, (метил)(оксо)-фталазинил, пиримидинил, пиразинил, оксопирролидинилфенил, диоксопирролидинилфенил, (гидрокси)(оксо)пирролидинилфенил, (амино)(оксо)-пирролидинилфенил, (оксо)оксазолидинилфенил, оксоимидазолидинилфенил, имидазолидинилфенил, метилтиазолилфенил, формилтиазолилфенил, имидазолилфенил, тетразолилфенил, фенилпирролидинил, гидроксифенилпиперазинил, (метил)(фенил)пиразолил, оксоимидазолидинилтиазолил, гидроксифенилтриазолил, морфолинилтетразолил, оксопирролидинилпиридинил, (оксо)оксазолидинилпиридинил, оксоимидазолидинилпиридинил, пиридинилтиазолил, пиридинилтетразолил и морфолинилкарбонилфенил.

Предпочтительные значения Z включают водород, метил, метилсульфонилфенил, пиридинил, метилсульфонилпиридинил, оксопирролидинилфенил, (гидрокси)(оксо)пирролидинилфенил и (оксо)оксазолидинилфенил. В первом варианте осуществления Z обозначает водород. Во втором варианте осуществления Z обозначает метил. В третьем варианте осуществления Z обозначает метилсульфонилфенил. В одном воплощении этого варианта осуществления Z обозначает 3-(метилсульфонил)-фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления Z обозначает 4-(метилсульфонил)фенил. В четвертом варианте осуществления Z обозначает пиридинил. В одном воплощении этого варианта осуществления Z обозначает пиридин-4-ил. В пятом варианте осуществления Z обозначает оксопирролидинилфенил. В одном воплощении этого варианта осуществления Z обозначает 3-(2-оксопирролидин-1-ил)фенил. В шестом варианте осуществления Z обозначает (гидрокси)(оксо)пирролидинилфенил. В одном воплощении этого варианта осуществления Z обозначает 3-(3-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления Z обозначает 3-(4-гидрокси-2-оксопирролидин-1-ил)фенил. В седьмом варианте осуществления Z обозначает (оксо)оксазолидинилфенил. В одном воплощении этого варианта осуществления Z обозначает 3-(2-оксооксазолидинил-3-ил)фенил. В восьмом варианте осуществления Z обозначает метилсульфонилпиридинил.

Выбранные значения Z включают водород и метил.

Предпочтительно, если R¹, R², R³ и R⁴ независимо обозначают водород, галоген, цианогруппу, трифторметил или -CO₂R^d; или C₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкинил, арил, С₃-С₇-гетероциклоалкил, С₃-С₇-гетероциклоалкенил, гетероарил, (С₃-С₇)гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкиларил-, гетероарил-(С₃-С₇)-гетероциклоалкил-, (С₃-С₇)циклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)-алкилгетероарил-, (С₄-С₇)циклоалкенилгетероарил-, (С₄-С₉)-бициклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)гетероциклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)-гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкилгетероарил-, (С₃-С₇)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С₄-С₉)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С₄-С₉)-спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Примеры необязательных заместителей, которые могут содержаться в R¹, R², R³ или R⁴, включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галоген-(С₁-С₆)алкил, цианогруппу, циано(С₁-С₆)алкил, нитрогруппу, нитро(С₁-С₆)алкил, С₁-С₆-алкил, дифторметил, трифторметил, дифторэтил, трифторэтил, С₂-С₆-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(С₃-С₇)-циклоалкилоксигруппу, С₁-С₃-алкилендиоксигруппу, С₁-С₆-алкокси(С₁-С₆)-алкил, С₁-С₆-алкилтиогруппу, C₁-С₆-алкилсульфинил, С₁-С₆-алкилсульфонил, (С₁-С₆)алкилсульфонил(С₁-С₆)алкил, оксогруппу, аминогруппу, амино(С₁-С₆)-алкил, С₁-С₆-алкиламиногруппу, ди(С₁-С₆)алкиламиногруппу, гидрокси(С₁-С₆)-алкиламиногруппу, С₁-С₆-алкоксиаминогруппу, (С₁-С₆)алкокси-(С₁-С₆)-алкиламиногруппу, [(С₁-С₆)алкокси](гидрокси)(С₁-С₆)алкиламиногруппу, [(С₁-С₆)алкилтио](гидрокси)(С₁-С₆)алкиламиногруппу, N-[(C₁-С₆)алкил]-N-[гидрокси(С₁-С₆)алкил]аминогруппу, ди(С₁-С₆)алкиламино-(С₁-С₆)-алкиламиногруппу, N-[ди(С₁-С₆)алкиламино(С₁-С₆)алкил]-N-[гидрокси(С₁-С₆)-алкил]аминогруппу, гидрокси(С₁-С₆)алкил(С₃-С₇)циклоалкиламиногруппу, (гидрокси)[(С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкил]аминогруппу, (С₃-С₇)-гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкиламиногруппу, оксо(С₃-С₇)гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкиламиногруппу, (С₁-С₆)алкилгетероариламиногруппу, гетероарил(С₁-С₆)-алкиламиногруппу, (С₁-С₆)алкилгетероарил(С₁-С₆)алкиламиногруппу, С₂-С₆-алкилкарбониламиногруппу, N-[(С₁-С₆)алкил]-N-[(С₂-С₆)алкилкарбонил]-аминогруппу, (С₂-С₆)алкилкарбониламино(С₁-С₆)алкил, С₃-С₆-алкенилкарбонил-аминогруппу, бис[(С₃-С₆)алкенилкарбонил]аминогруппу, N-[(С₁-С₆)алкил]-N-[(С₃-С₇)циклоалкилкарбонил]аминогруппу, С₂-С₆-алкоксикарбониламиногруппу, С₂-С₆-алкоксикарбонил(С₁-С₆)-алкиламиногруппу, С₁-С₆-алкиламинокарбонил-аминогруппу, С₁-С₆-алкилсульфониламиногруппу, N-[(C₁-С₆)алкил]-N-[(С₁-С₆)алкилсульфонил]аминогруппу, бис[(С₁-С₆)алкилсульфонил]аминогруппу, N-[(С₁-С₆)алкил]-N-[карбокси(С₁-С₆)алкил]аминогруппу, карбокси(С₃-С₇)-циклоалкиламиногруппу, карбокси-(С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкиламиногруппу, формил, С₂-С₆-алкилкарбонил, (С₃-С₇)циклоалкилкарбонил, фенилкарбонил, (С₂-С₆)алкилкарбонилокси(С₁-С₆)алкил, карбоксигруппу, карбокси(С₁-С₆)алкил, С₂-С₆-алкоксикарбонил, С₂-С₆-алкоксикарбонил(С₁-С₆)алкил, морфолинил(С₁-С₆)алкоксикарбонил, С₂-С₆-алкоксикарбонилметилиденил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, -(С₁-С₆)алкил-Ω, аминокарбонил, С₁-С₆-алкиламинокарбонил, гидрокси(С₁-С₆)алкиламинокарбонил, ди(С₁-С₆)-алкиламинокарбонил, аминокарбонил(С₁-С₆)алкил, аминосульфонил, ди(С₁-С₆)-алкиламиносульфонил, (С₁-С₆)алкилсульфоксиминил и [(С₁-С₆)алкил][N-(С₁-С₆)алкил]сульфоксиминил.

Выражение "изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент" означает любую функциональную группу, структура которой отличается от структуры фрагмента карбоновой кислоты, которую биологическая система распознает, как сходную с фрагментом карбоновой кислоты, и, таким образом, она способна имитировать фрагмент карбоновой кислоты или легко преобразовываться биологической системой во фрагмент карбоновой кислоты in vivo. Краткий обзор некоторых обычных изостеров карбоновых кислот приведен в публикации N.A. Meanwell in J. Med. Chem., 2011, 54, 2529-2591 (в частности, см. фиг. 25 и 26). Альтернативный изостер карбоновой кислоты описан в публикации N Pemberton et al. in ACS Med. Chem. Lett., 2012, 3, 574-578. Типичные примеры подходящих изостеров карбоновых кислот или пролекарственных фрагментов, представленных с помощью Q, включают функциональные группы формул (i)(xliii):

в которой

знак звездочки (*) обозначает положение присоединения к остальной части молекулы;

n равно 0, 1 или 2;

X обозначает кислород или серу;

R^f обозначает водород, C₁-С₆-алкил или -CH₂CH(OH)СН₂ОН;

R^g обозначает C₁-С₆-алкил, трифторметил, -CH₂CH₂F, -CH₂CHF₂, -CH₂CF₃ или -CF₂CF₃;

R^h обозначает водород, цианогруппу или -CO₂R^d, в которой R^d является таким, как определено выше; и

R^j обозначает водород или галоген.

В одном варианте осуществления n равно 0. В другом варианте осуществления n равно 1. В другом варианте осуществления n равно 2.

В одном варианте осуществления X обозначает кислород. В другом варианте осуществления X обозначает серу.

В одном варианте осуществления R^f обозначает водород. В другом варианте осуществления R^f обозначает С₁-С₆-алкил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления R^f обозначает -СН₂СН(ОН)CH₂OH.

В одном варианте осуществления R^g обозначает C₁-С₆-алкил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления R^g обозначает трифторметил, -CH₂CH₂F, -CH₂CHF₂, -CH₂CF₃ или -CF₂CF₃. В первом воплощении этого варианта осуществления R^g обозначает трифторметил. Во втором воплощении этого варианта осуществления R^g обозначает -CH₂CH₂F. В третьем воплощении этого варианта осуществления R^g обозначает -CH₂CHF₂. В четвертом воплощении этого варианта осуществления R^g обозначает -CH₂CF₃. В пятом воплощении этого варианта осуществления R^g обозначает -CF₂CF₃.

В одном варианте осуществления R^h обозначает водород. В другом варианте осуществления R^h обозначает цианогруппу. В другом варианте осуществления R^h обозначает -CO₂R^d, предпочтительно метоксикарбонил.

В одном варианте осуществления R^j обозначает водород. В другом варианте осуществления R^j обозначает галоген, предпочтительно хлор.

В выбранном варианте осуществления Ω обозначает тетразолил, предпочтительно присоединенный через атом С тетразолильный фрагмент формулы (xxiv) или (xxv), представленные выше, предпочтительно группу формулы (xxiv), представленной выше.

В другом варианте осуществления Ω обозначает C₁-С₆-алкилсульфониламинокарбонил, т.е. фрагмент формулы (iii), представленной выше, в которой R^g обозначает C₁-С₆-алкил.

В другом варианте осуществления Ω обозначает C₁-С₆-алкиламиносульфонил, т.е. фрагмент формулы (x), представленной выше, в которой R^g обозначает C₁-С₆-алкил.

В другом варианте осуществления Ω обозначает (C₁-С₆)алкилкарбониламиносульфонил, т.е. фрагмент формулы (v), представленной выше, в которой R^g обозначает C₁-С₆-алкил.

Типичные примеры необязательных заместителей, которые могут содержаться в R¹, R², R³ или R⁴, включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C₁-С₆-алкил, гидрокси(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкилсульфонил, оксогруппу, карбоксигруппу и С₂-С₆-алкоксикарбонил.

Примеры конкретных заместителей для R¹, R², R³ или R⁴ включают фтор, хлор, бром, фторметил, фторизопропил, цианогруппу, цианоэтил, нитрогруппу, нитрометил, метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил, дифторметил, трифторметил, дифторэтил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиизопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилендиоксигруппу, этилендиоксигруппу, метоксиметил, метоксиэтил, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу, аминометил, аминоизопропил, метиламиногруппу, этиламиногруппу, диметиламиногруппу, гидроксиэтиламиногруппу, гидроксипропиламиногруппу, (гидрокси)(метил)-пропиламиногруппу, метоксиаминогруппу, метоксиэтиламиногруппу, (гидрокси)(метокси)(метил)пропиламиногруппу, (гидрокси)(метилтио)-бутиламиногруппу, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, диметиламино-этиламиногруппу, (диметиламино)(метил)пропиламиногруппу, N-(диметиламиноэтил)-N-(гидроксиэтил)аминогруппу, гидроксиметил-циклопентиламиногруппу, гидроксициклобутилметиламиногруппу, (циклопропил)(гидрокси)пропиламиногруппу, морфолинилэтиламиногруппу, оксопирролидинилметиламиногруппу, этилоксадиазолиламиногруппу, метилтиадиазолиламиногруппу, тиазолилметиламиногруппу, тиазолилэтиламиногруппу, пиримидинилметиламиногруппу, метилпиразолилметиламиногруппу, ацетиламиногруппу, N-ацетил-N-метиламиногруппу, N-изопропилкарбонил-N-метиламиногруппу, ацетиламинометил, этиленкарбониламиногруппу, бис(этиленкарбонил)аминогруппу, N-циклопропилкарбонил-N-метиламиногруппу, метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу, метоксикарбонилэтиламиногруппу, этиламинокарбониламиногруппу, бутиламинокарбониламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, N-метил-N-(метилсульфонил)аминогруппу, бис(метилсульфонил)аминогруппу, N-(карбоксиметил)-N-метиламиногруппу, N-(карбоксиэтил)-N-метиламиногруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу, формил, ацетил, изопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, фенилкарбонил, ацетоксиизопропил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, морфолинилэтоксикарбонил, этоксикарбонилметилиденил, метилсульфониламинокарбонил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил, тетразолилметил, гидроксиоксадиазолил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, гидроксиэтиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминокарбонилметил, аминосульфонил, метиламиносульфонил, диметиламиносульфонил, метилсульфоксиминил и (метил)(N-метил)сульфоксиминил.

Типичные примеры предпочтительных заместителей для R¹, R², R³ или R⁴ включают метил, гидроксиизопропил, метилсульфонил, оксогруппу, карбоксигруппу, метоксикарбонил и этоксикарбонил.

Обычно R¹ обозначает водород, галоген, цианогруппу или -CO₂R^d; или С₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкинил, арил, С₃-С₇-гетероциклоалкил, С₃-С₇-гетероциклоалкенил, гетероарил, (С₃-С₇)гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкиларил-, гетероарил(С₃-С₇)гетероциклоалкил-, (С₃-С₇)циклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)-циклоалкил(С₁-С₆)алкилгетероарил-, (С₄-С₇)циклоалкенилгетероарил-, (С₄-С₉)-бициклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)гетероциклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)-гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкилгетероарил-, (С₃-С₇)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С₄-С₉)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С₄-С₉)-спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Предпочтительно, если R¹ обозначает галоген, цианогруппу или -CO₂R^d; или C₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкинил, арил, С₃-С₇-гетероциклоалкил, С₃-С₇-гетероциклоалкенил, гетероарил, (С₃-С₇)гетероциклоалкил-(С₁-С₆)алкиларил-, гетероарил(С₃-С₇)гетероциклоалкил-, (С₃-С₇)циклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)-циклоалкил(С₁-С₆)алкилгетероарил-, (С₄-С₇)циклоалкенилгетероарил-, (С₄-С₉)-бициклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)гетероциклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)-гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкилгетероарил-, (С₃-С₇)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С₄-С₉)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С₄-С₉)-спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Обычно R¹ обозначает галоген или цианогруппу; или C₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкинил, арил, С₃-С₇-гетероциклоалкил, С₃-С₇-гетероциклоалкенил, гетероарил, (С₃-С₇)гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкиларил-, гетероарил(С₃-С₇)-гетероциклоалкил-, (С₃-С₇)циклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)циклоалкил-(С₁-С₆)-алкилгетероарил-, (С₄-С₇)циклоалкенилгетероарил-, (С₄-С₉)-бициклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)гетероциклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)-гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкилгетероарил-, (С₃-С₇)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С₄-С₉)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С₄-С₉)-спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Чаще R¹ обозначает галоген; или R¹ обозначает арил, гетероарил, (С₃-С₇)-циклоалкилгетероарил-, (С₄-С₉)бициклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)-гетероциклоалкилгетероарил- или (С₄-С₉)гетеробициклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Еще чаще R¹ обозначает галоген; или R¹ обозначает арил, гетероарил, (С₄-С₉)бициклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)гетероциклоалкилгетероарил- или (С₄-С₉)гетеробициклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

В первом варианте осуществления R¹ обозначает водород.

Во втором варианте осуществления R¹ обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает бром. В другом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает йод.

В третьем варианте осуществления R¹ обозначает цианогруппу.

В четвертом варианте осуществления R¹ обозначает -CO₂R^d.

В пятом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный C₁-С₆-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный этил.

В шестом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный С₂-С₆-алкинил. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный бутинил.

В седьмом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный фенил.

В восьмом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный С₃-С₇-гетероциклоалкил.

В девятом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный С₃-С₇-гетероциклоалкенил.

В десятом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный гетероарил. В некоторых воплощениях этого варианта осуществления R¹ обозначает бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, индазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, хинолинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

В одиннадцатом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный (С₃-С₇)-гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкиларил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный пирролидинилметилфенил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный пиперазинилметилфенил-.

В двенадцатом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный гетероарил(С₃-С₇)-гетероциклоалкил-. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный пиридинилпиперазинил-.

В тринадцатом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный (С₃-С₇)циклоалкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный циклогексилпиразолил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный циклогексилпиридинил-. В третьем воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный циклопропилпиримидинил-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный циклобутилпиримидинил-. В пятом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный циклопентилпиримидинил-. В шестом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный циклогексилпиримидинил-. В седьмом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный циклогексилпиразинил-.

В четырнадцатом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный (С₄-С₇)-циклоалкенилгетероарил-.

В пятнадцатом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный (С₃-С₇)-гетероциклоалкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный пирролидинилпиридинил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный тетрагидропиранилпиридинил-. В третьем воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиридинил-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный пиперазинилпиридинил-. В пятом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный морфолинилпиридинил-. В шестом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный тиоморфолинилпиридинил-. В седьмом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный диазепанилпиридинил-. В восьмом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный оксетанилпиримидинил-. В девятом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный азетидинилпиримидинил-. В десятом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный тетрагидрофуранилпиримидинил-. В одиннадцатом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный пирролидинилпиримидинил-. В двенадцатом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный тетрагидропиранилпиримидинил-. В тринадцатом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиримидинил-. В четырнадцатом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный пиперазинилпиримидинил-. В пятнадцатом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный морфолинилпиримидинил-. В шестнадцатом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный тиоморфолинилпиримидинил-. В семнадцатом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный азепанилпиримидинил-. В восемнадцатом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный оксазепанилпиримидинил-. В девятнадцатом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный диазепанилпиримидинил-. В двадцатом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный тиадиазепанилпиримидинил-. В двадцать первом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный оксетанилпиридинил-. В двадцать втором воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиразинил-.

В шестнадцатом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный (С₃-С₇)-гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный морфолинилметилтиенил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный морфолинилэтилпиразолил-.

В семнадцатом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный (С₃-С₇)-гетероциклоалкенилгетероарил-.

В восемнадцатом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный (С₄-С₉)-гетеробициклоалкилгетероарил-.

В девятнадцатом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный (С₄-С₉)-спирогетероциклоалкилгетероарил-.

В двадцатом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный (С₃-С₇)циклоалкил-(С₁-С₆)алкилгетероарил-. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный циклогексилметилпиримидинил-.

В двадцать первом варианте осуществления R¹ обозначает необязательно замещенный (С₄-С₉)-бициклоалкилгетероарил-.

Предпочтительно, если R¹ обозначает водород, бром, йод или -CO₂R^d; или этил, бутинил, фенил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, индазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, хинолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пирролидинилметилфенил, пиперазинилметилфенил, пиридинилпиперазинил, циклогексилпиразолил, циклогексилпиридинил, циклопропилпиримидинил, циклобутилпиримидинил, циклопентилпиримидинил, циклогексилпиримидинил, циклогексилпиразинил, циклогексилметилпиримидинил, циклогексенилпиридинил, циклогексенилпиримидинил, бицикло[3.1.0]гексанилпиридинил, бицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, бицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, бицикло[2.2.2]октанилпиримидинил, пирролидинилпиридинил, тетрагидропиранилпиридинил, пиперидинилпиридинил, пиперазинилпиридинил, морфолинилпиридинил, тиоморфолинилпиридинил, диазепанилпиридинил, оксетанилпиримидинил, азетидинилпиримидинил, тетрагидрофуранилпиримидинил, пирролидинилпиримидинил, тетрагидропиранилпиримидинил, пиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, гексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, азепанилпиримидинил, оксазепанилпиримидинил, диазепанилпиримидинил, тиадиазепанилпиримидинил, оксетанилпиридинил, пиперидинилпиразинил, морфолинилметилтиенил, морфолинилэтилпиразолил, 3-азабицикло[3.1.0]-гексанилпиридинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиридазинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил, 3-азабицикло[3.1.1]гептанилпиримидинил, 3-азабицикло[4.1.0]-гептанилпиридинил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, 2-оксабицикло[2.2.2]октанилпиримидинил, 3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанилпиримидинил, 3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, 5-азаспиро[2.3]гексанилпиримидинил, 5-азаспиро[2.4]гептанилпиримидинил, 2-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил или 2,4,8-триазаспиро[4.5]деканилпиримидинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Более предпочтительно, если R¹ обозначает бром или йод; или R¹ обозначает фенил, пиридинил, пиримидинил, циклогексилпиримидинил, бицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, пиперазинилпиридинил, пиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, диазепанилпиримидинил или 3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Иллюстративно R¹ обозначает бром или йод; или R¹ обозначает фенил, пиридинил, пиримидинил, бицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, пиперазинилпиридинил, пиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, диазепанилпиримидинил или 3-азабицикло[3.2.1]-октанилпиримидинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Типичные примеры необязательных заместителей для R¹ включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галоген(С₁-С₆)алкил, цианогруппу, циано(С₁-С₆)алкил, нитро(С₁-С₆)-алкил, C₁-С₆-алкил, трифторметил, трифторэтил, С₂-С₆-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(С₁-С₆)алкил, С₁-С₆-алкоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(С₃-С₇)циклоалкилоксигруппу, C₁-C₆-алкилтиогруппу, С₁-С₆-алкилсульфонил, (С₁-С₆)алкилсульфонил(С₁-С₆)алкил, оксогруппу, аминогруппу, амино-(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкиламиногруппу, ди(С₁-С₆)алкиламиногруппу, (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкиламиногруппу, N-[(C₁-C₆)-алкил]-N-[гидрокси(С₁-С₆)алкил]аминогруппу, (С₂-С₆)алкилкарбониламино(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкилсульфониламиногруппу, N-[(С₁-С₆)алкил]-N-[(С₁-С₆)-алкилсульфонил]аминогруппу, бис[(С₁-С₆)алкилсульфонил]аминогруппу, N-[(С₁-С₆)алкил]-N-[карбокси(С₁-С₆)алкил]аминогруппу, карбокси(С₃-С₇)-циклоалкиламиногруппу, карбокси(С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкиламиногруппу, формил, С₂-С₆-алкилкарбонил, (С₂-С₆)алкилкарбонилокси(С₁-С₆)алкил, карбоксигруппу, карбокси(С₁-С₆)алкил, С₂-С₆-алкоксикарбонил, С₂-С₆-алкоксикарбонил(С₁-С₆)алкил, морфолинил(С₁-С₆)алкоксикарбонил, С₂-С₆-алкоксикарбонилметилиденил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, определенный в настоящем изобретении, -(C₁-С₆)алкил-Ω, аминокарбонил, аминосульфонил, (С₁-С₆)алкилсульфоксиминил и [(С₁-С₆)алкил][N-(C₁-С₆)алкил]сульфоксиминил.

Подходящие примеры необязательных заместителей для R¹ включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C₁-С₆-алкил, гидрокси(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкилсульфонил, оксогруппу, карбоксигруппу и С₂-С₆-алкоксикарбонил.

Типичные примеры предпочтительных заместителей для R¹ включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, хлор, фторметил, фторизопропил, цианогруппу, цианоэтил, нитрометил, метил, этил, изопропил, трифторметил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиизопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу, аминометил, аминоизопропил, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, метоксиэтиламиногруппу, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, ацетиламинометил, метилсульфониламиногруппу, N-метил-N-(метилсульфонил)аминогруппу, бис(метилсульфонил)аминогруппу, N-(карбоксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу, формил, ацетил, ацетоксиизопропил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, морфолинилэтоксикарбонил, этоксикарбонилметилиденил, метилсульфониламинокарбонил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил, тетразолилметил, гидроксиоксадиазолил, аминокарбонил, аминосульфонил, метилсульфоксиминил и (метил)(N-метил)сульфоксиминил.

Подходящие примеры предпочтительных заместителей для R¹ включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей метил, гидроксиизопропил, метилсульфонил, оксогруппу, карбоксигруппу, метоксикарбонил и этоксикарбонил.

В предпочтительном варианте осуществления R¹ замещен группой гидрокси(С₁-С₆)алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹ замещен группой гидроксиизопропил, предпочтительно 2-гидроксипроп-2-ил.

Выбранные значения R¹ включают водород, бром, йод, -CO₂R^d, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилэтил, гидроксибутинил, хлорфенил, гидроксифенил, метилсульфонилфенил, аминометилфенил, аминоизопропилфенил, ацетиламинометилфенил, ацетилфенил, метоксикарбонилфенил, аминокарбонилфенил, аминосульфонилфенил, ацетиламиносульфонилфенил, (метоксикарбонил)(метил)пирролидинил, оксопиперидинил, этоксикарбонилпиперидинил, метилсульфонилпиперазинил, морфолинил, метилсульфонил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, трет-бутоксикарбонил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, метоксикарбонилметил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, метилпиразолил, диметилпиразолил, (метил)[N-метил-N-(метилсульфонил)-амино]пиразолил, метилиндазолил, диметилизоксазолил, гидроксиизопропилтиазолил, метилимидазолил, диметилимидазолил, пиридинил, фторпиридинил, цианопиридинил, метилпиримидинил, (циано)(метил)пиридинил, диметилпиридинил, трифторметилпиридинил, этенилпиридинил, гидроксиизопропилпиридинил, метоксипиридинил, (метокси)(метил)пиридинил, изопропоксипиридинил, трифторэтоксипиридинил, (метил)(трифторэтокси)пиридинил, метилсульфонилпиридинил, оксопиридинил, (метил)(оксо)-пиридинил, (диметил)(оксо)пиридинил, аминопиридинил, метиламинопиридинил, диметиламинопиридинил, метоксиэтиламинопиридинил, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминопиридинил, метилсульфониламинопиридинил, [бис-(метилсульфонил)амино]пиридинил, карбоксипиридинил, хинолинил, гидроксипиридазинил, пиримидинил, фторизопропилпиримидинил, гидроксиизопропилпиримидинил, метоксипиримидинил, карбокси-циклобутилоксипиримидинил, метилтиопиримидинил, метилсульфонилпиримидинил, оксопиримидинил, аминопиримидинил, диметиламинопиримидинил, метоксиэтиламинопиримидинил, N-(карбоксиэтил)-N-(метил)аминопиримидинил, карбоксициклопентиламинопиримидинил, карбоксициклопропилметиламинопиримидинил, ацетоксиизопропилпиримидинил, этоксикарбонилэтилпиримидинил, гидроксипиразинил, гидроксиизопропилпиразинил, пирролидинилметилфенил, пиперазинилметилфенил, пиридинилпиперазинил, карбоксициклогексилпиразолил, карбоксициклогексилпиридинил, фторметилциклопропилпиримидинил, ацетиламинометилциклопропилпиримидинил, гидроксциклобутилпиримидинил, карбоксициклопентилпиримидинил, карбоксициклогексилпиримидинил, (карбокси)(метил)циклогексилпиримидинил, (карбокси)(гидрокси)-циклогексилпиримидинил, карбоксиметилциклогексилпиримидинил, этоксикарбонилциклогексилпиримидинил, (метоксикарбонил)(метил)-циклогексилпиримидинил, (этоксикарбонил)(метил)циклогексилпиримидинил, карбоксициклогексилпиразинил, карбоксициклогексилметилпиримидинил, карбоксициклогексенилпиридинил, карбоксициклогексенилпиримидинил, этоксикарбонилциклогексенилпиримидинил, карбоксибицикло[3.1.0]-гексанилпиридинил, карбоксибицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, этоксикарбонилбицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, карбоксибицикло[4.1.0]-гептанилпиримидинил, карбоксибицикло[2.2.2]октанилпиримидинил, пирролидинилпиридинил, гидроксипирролидинилпиридинил, гидрокситетрагидропиранилпиридинил, пиперидинилпиридинил, ацетилпиперидинилпиридинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиридинил, [(карбокси)(метил)пиперидинил](фтор)пиридинил, [(карбокси)(метил)пиперидинил](хлор)пиридинил, пиперазинилпиридинил, (метил)(пиперазинил)пиридинил, цианоэтилпиперазинилпиридинил, трифторэтилпиперазинилпиридинил, метилсульфонилпиперазинилпиридинил, метилсульфонилэтилпиперазинилпиридинил, оксопиперазинилпиридинил, ацетилпиперазинилпиридинил, (трет-бутоксикарбонилпиперазинил)(метил)пиридинил, карбоксиметилпиперазинилпиридинил, карбоксиэтилпиперазинилпиридинил, этоксикарбонилметилпиперазинилпиридинил, этоксикарбонилэтилпиперазинилпиридинил, морфолинилпиридинил, тиоморфолинилпиридинил, оксотиоморфолинилпиридинил, диоксотиоморфолинилпиридинил, оксодиазепанилпиридинил, фтороксетанилпиримидинил, гидроксиоксетанилпиримидинил, гидроксиазетидинилпиримидинил, (гидрокси)(метил)азетидинилпиримидинил, карбоксиазетидинилпиримидинил, (трет-бутоксикарбонил)(гидрокси)-азетидинилпиримидинил, тетразолилазетидинилпиримидинил, гидрокситетрагидрофуранилпиримидинил, гидроксипирролидинилпиримидинил, карбоксипирролидинилпиримидинил, (карбокси)(метил)пирролидинилпиримидинил, карбоксиметилпирролидинилпиримидинил, этоксикарбонилпирролидинилпиримидинил, фтортетрагидропиранилпиримидинил, гидрокситетрагидропиранилпиримидинил, дифторпиперидинилпиримидинил, (циано)(метил)пиперидинилпиримидинил, (гидрокси)(нитрометил)пиперидинилпиримидинил, (гидрокси)(метил)пиперидинилпиримидинил, (гидрокси)(трифторметил)пиперидинилпиримидинил, (гидроксиметил)(метил)пиперидинилпиримидинил, метилсульфонилпиперидинилпиримидинил, оксопиперидинилпиримидинил, (формил)(метил)пиперидинилпиримидинил, карбоксипиперидинилпиримидинил, (карбокси)(фтор)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(этил)-пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(трифторметил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(гидрокси)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(гидроксиметил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метокси)пиперидинилпиримидинил, (амино)(карбокси)пиперидинилпиримидинил, карбоксиметилпиперидинилпиримидинил, метоксикарбонилпиперидинилпиримидинил, этоксикарбонилпиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(фтор)-пиперидинилпиримидинил, (метоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиримидинил, (этил)(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (изопропил)(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)-(метил)пиперидинилпиримидинил, (н-бутоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(трифторметил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(гидроксиметил)пиперидинилпиримидинил, (метокси)-(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метоксикарбонил)-пиперидинилпиримидинил, (метил)(морфолинилэтоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, этоксикарбонилметилпиперидинилпиримидинил, метил-сульфониламинокарбонилпиперидинилпиримидинил, ацетиламиносульфонилпиперидинилпиримидинил, метоксиаминокарбонилпиперидинилпиримидинил, тетразолилпиперидинилпиримидинил, гидроксиоксадиазолилпиперидинилпиримидинил, аминосульфонилпиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, метилсульфонилпиперазинилпиримидинил, оксопиперазинилпиримидинил, карбоксипиперазинилпиримидинил, карбоксиэтилпиперазинилпиримидинил, трет-бетоксикарбонилпиперазинилпиримидинил, тетразолилметилпиперазинилпиримидинил, триоксогексагидро[1,2,5]-тиадиазоло[2,3-а]пиразинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, диметилморфолинилпиримидинил, гидроксиметилморфолинилпиримидинил, карбоксиморфолинилпиримидинил, (карбокси)(метил)морфолинилпиримидинил, карбоксиметилморфолинилпиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, диоксотиоморфолинилпиримидинил, карбоксиазепанилпиримидинил, карбоксиоксазепанилпиримидинил, оксодиазепанилпиримидинил, (оксодиазепанил)(трифторметил)пиримидинил, (оксодиазепанил)(метокси)-пиримидинил, (метил)(оксо)диазепанилпиримидинил, диоксотиадиазепанилпиримидинил, гидроксиоксетанилпиразинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиразинил, (этоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиразинил, морфолинилметилтиенил, морфолинилэтилпиразолил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиридинил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиридазинил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, (карбокси)(метил)-3-азабицикло[3.1.0]-гексанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, этоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил, карбокси-2-окса-5-азабицикло-[2.2.1]гептанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[3.1.1]гептанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[4.1,0]гептанилпиридинил, карбокси-3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло[4.1.0]-гептанилпиримидинил, этоксикарбонил-3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, (гидрокси)(метил)(оксо)-2-оксабицикло[2.2.2]октанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, оксо-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, этоксикарбонилметилиденил-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3-окса-8-азабицикло-[3.2.1]октанилпиримидинил, оксо-3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанилпиримидинил, карбокси-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, карбокси-5-азаспиро[2.3]-гексанилпиримидинил, (карбокси)(метил)-5-азаспиро[2.3]гексанилпиримидинил, карбокси-5-азаспиро[2.4]гептанилпиримидинил, карбокси-2-азаспиро[3.3]-гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил и (диоксо)(метил)-2,4,8-триазаспиро[4.5]деканилпиримидинил.

Подходящие значения R¹ включают бром, йод, метилсульфонилфенил, гидроксиизопропилпиридинил, гидроксиизопропилпиримидинил, карбоксициклогексилпиримидинил, карбоксибицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, пиперазинилпиридинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, оксопиперазинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, оксодиазепанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[3.2.1]-октанилпиримидинил и метоксикарбонил-3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил.

Иллюстративные значения R¹ включают бром, йод, метилсульфонилфенил, гидроксиизопропилпиридинил, гидроксиизопропилпиримидинил, карбоксибицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, пиперазинилпиридинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(метил)-пиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, оксодиазепанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[3.2.1]-октанилпиримидинил и метоксикарбонил-3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил.

Обычно R² обозначает водород, галоген, трифторметил или -OR^a; или R² обозначает необязательно замещенный C₁-С₆-алкил.

Предпочтительно, если R² обозначает водород или галоген.

Типичные примеры необязательных заместителей для R² включают С₂-С₆-алкоксикарбонил.

Типичные примеры предпочтительных заместителей для R² включают этоксикарбонил.

В первом варианте осуществления R² обозначает водород. Во втором варианте осуществления R² обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R² обозначает фтор. В другом воплощении этого варианта осуществления R² обозначает хлор. В третьем варианте осуществления R² обозначает трифторметил. В четвертом варианте осуществления R² обозначает -OR^a. В пятом варианте осуществления R² обозначает необязательно замещенный C₁-С₆-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R² обозначает незамещенный метил. В другом воплощении этого варианта осуществления R² обозначает незамещенный этил. В другом воплощении этого варианта осуществления R² обозначает монозамещенный метил или монозамещенный этил.

Типичные значения R² включают водород, фтор, хлор, трифторметил, -OR^a, метил и этоксикарбонилэтил.

Подходящие значения R² включают водород и фтор.

Обычно R³ обозначает водород, галоген или C₁-С₆-алкил.

В первом варианте осуществления R³ обозначает водород. Во втором варианте осуществления R³ обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R³ обозначает фтор. В третьем варианте осуществления R³ обозначает С₁-С₆-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R³ обозначает метил. В другом воплощении этого варианта осуществления R³ обозначает этил.

В предпочтительном варианте осуществления R⁴ обозначает водород.

Предпочтительно, если R⁵ обозначает водород или C₁-С₆-алкил.

В первом варианте осуществления R⁵ обозначает водород. Во втором варианте осуществления R⁵ обозначает С₁-С₆-алкил, предпочтительно метил. В третьем варианте осуществления R⁵ обозначает -SO₂R^a. В четвертом варианте осуществления R⁵ обозначает -COR^d. В пятом варианте осуществления R⁵ обозначает -CONR^bR^c. В шестом варианте осуществления R⁵ обозначает -SO₂NR^bR^c. В седьмом варианте осуществления R⁵ обозначает -SO(NR^b)R^d.

Типичные значения R⁵ включают водород и метил.

Предпочтительно, если R⁶ обозначает водород, метил или этил.

В первом варианте осуществления R⁶ обозначает водород. Во втором варианте осуществления R⁶ обозначает C₁-С₆-алкил, предпочтительно метил или этил. В одном воплощении этого варианта осуществления R⁶ обозначает метил. В другом воплощении этого варианта осуществления R⁶ обозначает этил.

Предпочтительно, если R^7a обозначает водород, метил, этил или трифторметил.

В первом варианте осуществления R^7a обозначает водород. Во втором варианте осуществления R^7a обозначает C₁-С₆-алкил, предпочтительно метил или этил. В одном воплощении этого варианта осуществления R^7a обозначает метил. В другом воплощении этого варианта осуществления R^7a обозначает этил. В третьем варианте осуществления R^7a обозначает трифторметил.

Предпочтительно, если R^7b обозначает водород или метил.

В первом варианте осуществления R^7b обозначает водород. Во втором варианте осуществления R^7b обозначает С₁-С₆-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R^7b обозначает метил.

Альтернативно, R^7a и R^7b могут вместе обозначать оксогруппу. Таким образом, R^7a и R^7b вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, могут обозначать карбонил (С=O).

Альтернативно, R^7a и R^7b могут вместе образовать необязательно замещенное спиросочленение. Таким образом, R^7a и R^7b вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, могут обозначать С₃-С₇-циклоалкил или С₃-С₇-гетероциклоалкил и любая из этих групп может быть незамещенной или может быть замещена, если это возможно, одним или большим количеством заместителей, обычно одним или двумя заместителями. В одном варианте осуществления R^7a и R^7b вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, предпочтительно могут представлять собой необязательно замещенное циклопропильное кольцо. В другом варианте осуществления R^7a и R^7b вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, предпочтительно могут представлять собой необязательно замещенное оксетанильное или азетидинильное кольцо.

Типичные примеры необязательных заместителей для спироцикла, образованного с помощью R^7a и R^7b, включают C₁-С₆-алкил, галоген, цианогруппу, трифторметил, гидроксигруппу, C₁-С₆-алкоксигруппу, С₁-С₆-алкилтиогруппу, С₁-С₆-алкилсульфинил, C₁-С₆-алкилсульфонил, С₂-С₆-алкилкарбонил, аминогруппу, C₁-С₆-алкиламиногруппу и ди(С₁-С₆)-алкиламиногруппу.

Типичные примеры предпочтительных заместителей для спироцикла, образованного с помощью R^7a и R^7b, включают метил, фтор, хлор, бром, цианогруппу, трифторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, ацетил, аминогруппу, метиламиногруппу и диметиламиногруппу.

Типичные примеры подходящих заместителей для R^a, R^b, R^c, R^d или R^e, или для гетероциклического фрагмента -NR^bR^c включают галоген, С₁-С₆-алкил, С₁-С₆-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, С₁-С₆-алкокси(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкилтиогруппу, C₁-С₆-алкилсульфинил, С₁-С₆-алкилсульфонил, гидроксигруппу, гидрокси(С₁-С₆)алкил, амино(С₁-С₆)алкил, цианогруппу, трифторметил, оксогруппу, С₂-С₆-алкилкарбонил, карбоксигруппу, С₂-С₆-алкоксикарбонил, С₂-С₆-алкилкарбонилоксигруппу, аминогруппу, С₁-С₆-алкиламиногруппу, ди(С₁-С₆)алкиламиногруппу, фениламиногруппу, пиридиниламиногруппу, С₂-С₆-алкилкарбониламиногруппу, С₂-С₆-алкилкарбониламино(С₁-С₆)алкил, С₂-С₆-алкоксикарбониламиногруппу, C₁-С₆-алкилсульфониламиногруппу, аминокарбонил, C₁-С₆-алкиламинокарбонил и ди(С₁-С₆)алкиламинокарбонил.

Типичные примеры конкретных заместителей для R^a, R^b, R^c, R^d или R^e, или для гетероциклического фрагмента -NR^bR^c включают фтор, хлор, бром, метил, этил, изопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, метоксиметил, метилтиогруппу, этилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиэтил, аминометил, цианогруппу, трифторметил, оксогруппу, ацетил, карбоксигруппу, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, ацэтоксигруппу, аминогруппу, метиламиногруппу, этиламиногруппу, диметиламиногруппу, фениламиногруппу, пиридиниламиногруппу, ацетиламиногруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу, ацетиламинометил, метилсульфониламиногруппу, аминокарбонил, метиламинокарбонил и диметиламинокарбонил.

Предпочтительно, если R^a обозначает C₁-С₆-алкил, арил(С₁-С₆)алкил или гетероарил(С₁-С₆)алкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Выбранные значения R^a включают метил, этил, бензил и изоиндолилпропил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Выбранные примеры предпочтительных заместителей для R^a включают С₁-С₆-алкоксигруппу и оксогруппу.

Выбранные примеры конкретных заместителей для R^a включают метоксигруппу и оксогруппу.

В одном варианте осуществления R^a обозначает необязательно замещенный С₁-С₆-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R^a в идеальном случае обозначает незамещенный C₁-С₆-алкил, предпочтительно метил. В другом воплощении этого варианта осуществления R^a в идеальном случае обозначает замещенный C₁-С₆-алкил, например, метоксиэтил. В другом варианте осуществления R^a обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления R^a обозначает незамещенный арил, предпочтительно фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления R^a обозначает монозамещенный арил, предпочтительно метилфенил. В другом варианте осуществления R^a обозначает необязательно замещенный арил(С₁-С₆)алкил, в идеальном случае незамещенный арил(С₁-С₆)-алкил, предпочтительно бензил. В другом варианте осуществления R^a обозначает необязательно замещенный гетероарил. В другом варианте осуществления R^a обозначает необязательно замещенный гетероарил(С₁-С₆)-алкил, например, диоксоизоиндолилпропил.

Конкретные значения R^a включают метил, метоксиэтил, бензил и диоксоизоиндолилпропил.

В предпочтительном объекте R^b обозначает водород или трифторметил; или С₁-С₆-алкил, С₃-С₇-циклоалкил, С₃-С₇-циклоалкил(С₁-С₆)алкил, арил, арил(С₁-С₆)алкил, С₃-С₇-гетероциклоалкил, С₃-С₇-гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкил, гетероарил или гетероарил(С₁-С₆)алкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Выбранные значения R^b включают водород; или C₁-С₆-алкил, арил(С₁-С₆)алкил, С₃-С₇-гетероциклоалкил или С₃-С₇-гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Типичные значения R^b включают водород и C₁-С₆-алкил.

Иллюстративно R^b обозначает водород или трифторметил; или метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, 2-метилпропил, трет-бутил, пентил, гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, фенил, бензил, фенилэтил, азетидинил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил, пирролидинил, пиперидинил, гомопиперидинил, морфолинил, азетидинилметил, тетрагидрофурилметил, порролидинилметил, пирролидинилэтил, пирролидинилпропил, тиазолидинилметил, имидазолидинилэтил, пиперидинилметил, пиперидинилэтил, тетрагидрохинолинилметил, пиперазинилпропил, морфолинилметил, морфолинилэтил, морфолинилпропил, пиридинил, индолилметил, пиразолилметил, пиразолилэтил, имидазолилметил, имидазолилэтил, бензимидазолилметил, триазолилметил, пиридинилметил или пиридинилэтил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Типичные значения R^b включают водород; или метил, этил, н-пропил, бензил, пирролидинил или морфолинилпропил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Выбранные примеры предпочтительных заместителей для R^b включают С₁-С₆-алкоксигруппу, C₁-С₆-алкилтиогруппу, C₁-С₆-алкилсульфинил, С₁-С₆-алкилсульфонил, гидроксигруппу, цианогруппу, С₂-С₆-алкоксикарбонил, ди-(С₁-С₆)алкиламиногруппу и С₂-С₆-алкоксикарбониламиногруппу.

Выбранные примеры конкретных заместителей для R^b включают метоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, гидроксигруппу, цианогруппу, трет-бутоксикарбонил, диметиламиногруппу и трет-бутоксикарбониламиногруппу.

Конкретные значения R^b включают водород, метил, метоксиэтил, метилтиоэтил, метилсульфинилэтил, метилсульфонилэтил, гидроксиэтил, цианоэтил, диметиламиноэтил, трет-бутоксикарбониламиноэтил, дигидроксипропил, бензил, пирролидинил, трет-бутоксикарбонилпирролидинил и морфолинилпропил.

В одном варианте осуществления R^b обозначает водород. В другом варианте осуществления R^b обозначает C₁-С₆-алкил, предпочтительно метил.

Выбранные значения R^c включают водород; или C₁-С₆-алкил, С₃-С₇-циклоалкил или С₃-С₇-гетероциклоалкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

В предпочтительном объекте R^c обозначает водород, C₁-С₆-алкил или С₃-С₇-циклоалкил.

Типичные значения R^c включают водород; или метил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, тетрагидропиранил и пиперидинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Выбранные примеры предпочтительных заместителей для R^c включают С₂-С₆-алкилкарбонил и С₂-С₆-алкоксикарбонил.

Выбранные примеры конкретных заместителей для R^c включают ацетил и трет-бутоксикарбонил.

Конкретные значения R^c включают водород, метил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, тетрагидропиранил, ацетилпиперидинил и трет-бутоксикарбонилпиперидинил.

Предпочтительно, если R^c обозначает водород или C₁-С₆-алкил. В одном варианте осуществления R^c обозначает водород. В другом варианте осуществления R^c обозначает С₁-С₆-алкил, предпочтительно метил или этил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления R^c обозначает С₃-С₇-циклоалкил, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Альтернативно, фрагмент -NR^bR^c предпочтительно может обозначать азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, оксазолидин-3-ил, изоксазолидин-2-ил, тиазолидин-3-ил, изотиазолидин-2-ил, пиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, гомопиперидин-1-ил, гомоморфолин-4-ил или гомопиперазин-1-ил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Выбранные примеры подходящих заместителей для гетероциклического фрагмента -NR^bR^c включают С₁-С₆-алкил, C₁-С₆-алкилсульфонил, гидроксигруппу, гидрокси(С₁-С₆)алкил, амино(С₁-С₆)алкил, цианогруппу, оксогруппу, С₂-С₆-алкилкарбонил, карбоксигруппу, С₂-С₆-алкоксикарбонил, аминогруппу, С₂-С₆-алкилкарбониламиногруппу, С₂-С₆-алкилкарбонил-амино(С₁-С₆)алкил, С₂-С₆-алкоксикарбониламиногруппу, C₁-С₆-алкилсульфониламиногруппу и аминокарбонил.

Выбранные примеры конкретных заместителей для гетероциклического фрагмента -NR^bR^c включают метил, метилсульфонил, гидроксигруппу, гидроксиметил, аминометил, цианогруппу, оксогруппу, ацетил, карбоксигруппу, этоксикарбонил, аминогруппу, ацетиламиногруппу, ацетиламинометил, трет-бутоксикарбониламиногруппу, метилсульфониламиногруппу и аминокарбонил.

Конкретные значения фрагмента -NR^bR^c включают азетидин-1-ил, гидроксиазетидин-1-ил, гидроксиметилазетидин-1-ил, (гидрокси)-(гидроксиметил)азетидин-1-ил, аминометилазетидин-1-ил, цианоазетидин-1-ил, карбоксиазетидин-1-ил, аминоазетидин-1-ил, аминокарбонилазетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, аминометилпирролидин-1-ил, оксопирролидин-1-ил, ацетиламинометилпирролидин-1-ил, трет-бутоксикарбониламинопирролидин-1-ил, оксооксазолидин-3-ил, гидроксиизоксазолидин-2-ил, тиазолидин-3-ил, оксотиазолидин-3-ил, диоксоизотиазолидин-2-ил, пиперидин-1-ил, гидроксипиперидин-1 -ил, гидроксиметилпиперидин-1-ил, аминопиперидин-1-ил, ацетиламинопиперидин-1-ил, трет-бутоксикарбониламинопиперидин-1-ил, метилсульфониламинопиперидин-1-ил, морфолин-4-ил, пиперазин-1-ил, метилпиперазин-1-ил, метилсульфонилпиперазин-1-ил, оксопиперазин-1-ил, ацетилпиперазин-1-ил, этоксикарбонилпиперазин-1-ил и оксогомопиперазин-1-ил.

Предпочтительно, если R^d обозначает водород; или C₁-С₆-алкил, арил или гетероарил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Выбранные примеры подходящих значений для R^d включают водород, метил, этил, изопропил, 2-метилпропил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, фенил, тиазолидинил, тиенил, имидазолил и тиазолил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Выбранные примеры предпочтительных заместителей для R^d включают галоген, С₁-С₆-алкил, C₁-С₆-алкоксигруппу, оксогруппу, С₂-С₆-алкилкарбонилоксигруппу и ди(С₁-С₆)алкиламиногруппу.

Выбранные примеры конкретных заместителей для R^d включают фтор, метил, метоксигруппу, оксогруппу, ацэтоксигруппу и диметиламиногруппу.

В одном варианте осуществления R^d обозначает водород. В другом варианте осуществления R^d обозначает необязательно замещенный C₁-С₆-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R^d в идеальном случае обозначает незамещенный С₁-С₆-алкил, например, метил, этил, изопропил, 2-метилпропил или трет-бутил, предпочтительно метил. В другом воплощении этого варианта осуществления R^d в идеальном случае обозначает замещенный C₁-С₆-алкил, например, замещенный метил или замещенный этил, включая ацетоксиметил, диметиламинометил и трифторэтил. В другом варианте осуществления R^d обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления R^d обозначает незамещенный арил, предпочтительно фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления R^d обозначает монозамещенный арил, предпочтительно метилфенил. В другом воплощении этого варианта осуществления R^d обозначает дизамещенный арил, например, диметоксифенил. В другом варианте осуществления R^d обозначает необязательно замещенный гетероарил, например, тиенил, хлортиенил, метилтиенил, метилимидазолил или тиазолил. В другом варианте осуществления R^d обозначает необязательно замещенный С₃-С₇-циклоалкил, например, циклопропил или циклобутил. В другом варианте осуществления R^d обозначает необязательно замещенный С₃-С₇-гетероциклоалкил, например, тиазолидинил или оксотиазолидинил.

Выбранные примеры конкретных значений для R^d включают водород, метил, ацэтоксиметил, диметиламинометил, этил, трифторэтил, изопропил, 2-метилпропил, трет-бутил, циклопропил, циклобутил, фенил, диметоксифенил, тиазолидинил, оксотиазолидинил, тиенил, хлортиенил, метилтиенил, метилимидазолил и тиазолил.

Предпочтительно, если R^e обозначает C₁-С₆-алкил или арил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Выбранные примеры предпочтительных заместителей для R^e включают C₁-С₆-алкил, предпочтительно метил.

В одном варианте осуществления R^e обозначает необязательно замещенный С₁-С₆-алкил, в идеальном случае незамещенный С₁-С₆-алкил, например, метил или пропил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления R^e обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления R^e обозначает незамещенный арил, предпочтительно фенил. В другом воплощении этого варианта осуществления R^e обозначает монозамещенный арил, предпочтительно метилфенил. В другом варианте осуществления R^e обозначает необязательно замещенный гетероарил.

Выбранные значения R^e включают метил, пропил и метилфенил.

Иллюстративные подклассы соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, представлены соединениями формулы (IIA-А), (IIA-В) и (IIA-С) и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами:

в которой

R¹¹ обозначает галоген или цианогруппу; или R¹¹ обозначает С₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкинил, арил, С₃-С₇-гетероциклоалкил, С₃-С₇-гетероциклоалкенил, гетероарил, (С₃-С₇)гетероциклоалкил-(С₁-С₆)алкиларил-, гетероарил(С₃-С₇)-гетероциклоалкил-, (С₃-С₇)циклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)-алкилгетероарил-, (С₄-С₇)циклоалкенилгетероарил-, (С₄-С₉)-бициклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)гетероциклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)-гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкилгетероарил-, (С₃-С₇)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С₄-С₉)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С₄-С₉)-спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей; и

A, Y, Q и Z являются такими, как определено выше.

Примеры необязательных заместителей, которые могут содержаться в R¹¹, включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галоген(С₁-С₆)алкил, цианогруппу, циано(С₁-С₆)алкил, нитрогруппу, нитро(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкил, дифторметил, трифторметил, дифторэтил, трифторэтил, С₂-С₆-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(С₁-С₆)-алкил, C₁-С₆-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(С₃-С₇)циклоалкилоксигруппу, С₁-С₃-алкилендиоксигруппу, С₁-С₆-алкокси(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкилтиогруппу, С₁-С₆-алкилсульфинил, С₁-С₆-алкилсульфонил, (С₁-С₆)алкилсульфонил(С₁-С₆)-алкил, оксогруппу, аминогруппу, амино(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкиламиногруппу, ди(С₁-С₆)алкиламиногруппу, гидрокси(С₁-С₆)алкиламиногруппу, С₁-С₆-алкоксиаминогруппу, (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкиламиногруппу, [(С₁-С₆)-алкокси](гидрокси)(С₁-С₆)алкиламиногруппу, [(С₁-С₆)алкилтио](гидрокси)(С₁-С₆)-алкиламиногруппу, N-[(С₁-С₆)алкил]-N-[гидрокси(С₁-С₆)-алкил]аминогруппу, ди(С₁-С₆)алкиламино(С₁-С₆)алкиламиногруппу, N-[ди(С₁-С₆)алкиламино(С₁-С₆)алкил]-N-[гидрокси(С₁-С₆)алкил]аминогруппу, гидрокси(С₁-С₆)алкил-(С₃-С₇)циклоалкиламиногруппу, (гидрокси)[(С₃-С₇)-циклоалкил(С₁-С₆)алкил]аминогруппу, (С₃-С₇)гетероциклоалкил(С₁-С₆)-алкиламиногруппу, оксо(С₃-С₇)гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкиламиногруппу, (С₁-С₆)алкилгетероариламиногруппу, гетероарил(С₁-С₆)алкиламиногруппу, (С₁-С₆)-алкилгетероарил(С₁-С₆)алкиламиногруппу, С₂-С₆-алкилкарбониламиногруппу, N-[(С₁-С₆)алкил]-N-[(С₂-С₆)алкилкарбонил]аминогруппу, (С₂-С₆)-алкилкарбониламино(С₁-С₆)алкил, С₃-С₆-алкенилкарбониламиногруппу, бис[(С₃-С₆)алкенилкарбонил]аминогруппу, N-[(С₁-С₆)алкил]-N-[(С₃-С₇)-циклоалкилкарбонил]аминогруппу, С₂-С₆-алкоксикарбониламиногруппу, С₂-С₆-алкоксикарбонил(С₁-С₆)алкиламиногруппу, С₁-С₆-алкиламинокарбонил-аминогруппу, С₁-С₆-алкилсульфониламиногруппу, N-[(C₁-С₆)алкил]-N-[(C₁-С₆)алкилсульфонил]аминогруппу, бис[(С₁-С₆)алкилсульфонил]аминогруппу, N-[(С₁-С₆)алкил]-N-[карбокси(С₁-С₆)алкил]аминогруппу, карбокси(С₃-С₇)-циклоалкиламиногруппу, карбокси-(С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкиламиногруппу, формил, С₂-С₆-алкилкарбонил, (С₃-С₇)циклоалкилкарбонил, фенилкарбонил, (С₂-С₆)алкилкарбонилокси(С₁-С₆)алкил, карбоксигруппу, карбокси(С₁-С₆)алкил, С₂-С₆-алкоксикарбонил, С₂-С₆-алкоксикарбонил(С₁-С₆)алкил, морфолинил(С₁-С₆)алкоксикарбонил, С₂-С₆-алкоксикарбонилметилиденил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, определенный в настоящем изобретении, -(С₁-С₆)алкил-Ω, аминокарбонил, C₁-С₆-алкиламинокарбонил, гидрокси(С₁-С₆)алкиламинокарбонил, ди(С₁-С₆)алкиламинокарбонил, аминокарбонил(С₁-С₆)алкил, аминосульфонил, ди(С₁-С₆)алкиламиносульфонил, (С₁-С₆)алкилсульфоксиминил и [(С₁-С₆)алкил][N-(C₁-С₆)алкил]сульфоксиминил.

Примеры предпочтительных заместителей для R¹¹ включают фтор, хлор, бром, фторметил, фторизопропил, цианогруппу, цианоэтил, нитрогруппу, нитрометил, метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил, дифторметил, трифторметил, дифторэтил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиизопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилендиоксигруппу, этилендиоксигруппу, метоксиметил, метоксиэтил, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу, аминометил, аминоизопропил, метиламиногруппу, этиламиногруппу, диметиламиногруппу, гидроксиэтиламиногруппу, гидроксипропиламиногруппу, (гидрокси)(метил)-пропиламиногруппу, метоксиаминогруппу, метоксиэтиламиногруппу, (гидрокси)(метокси)(метил)пропиламиногруппу, (гидрокси)(метилтио)-бутиламиногруппу, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, диметиламиноэтиламиногруппу, (диметиламино)(метил)пропиламиногруппу, N-(диметиламиноэтил)-N-(гидроксиэтил)аминогруппу, гидроксиметил-циклопентиламиногруппу, гидроксициклобутилметиламиногруппу, (циклопропил)(гидрокси)пропиламиногруппу, морфолинилэтиламиногруппу, оксопирролидинилметиламиногруппу, этилоксадиазолиламиногруппу, метилтиадиазолиламиногруппу, тиазолилметиламиногруппу, тиазолилэтиламиногруппу, пиримидинилметиламиногруппу, метилпиразолилметиламиногруппу, ацетиламиногруппу, N-ацетил-N-метиламиногруппу, N-изопропилкарбонил-N-метиламиногруппу, ацетиламинометил, этиленкарбониламиногруппу, бис(этиленкарбонил)-аминогруппу, N-циклопропилкарбонил-N-метиламиногруппу, метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу, метоксикарбонилэтиламиногруппу, этиламинокарбониламиногруппу, бутиламинокарбониламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, N-метил-N-(метилсульфонил)аминогруппу, бис(метилсульфонил)аминогруппу, N-(карбоксиметил)-N-метиламиногруппу, N-(карбоксиэтил)-N-метиламиногруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу, формил, ацетил, изопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, фенилкарбонил, ацетоксиизопропил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, морфолинилэтоксикарбонил, этоксикарбонилметилиденил, метилсульфониламинокарбонил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил, тетразолилметил, гидроксиоксадиазолил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, гидроксиэтиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминокарбонилметил, аминосульфонил, метиламиносульфонил, диметиламиносульфонил, метилсульфоксиминил и (метил)(N-метил)сульфоксиминил.

Обычно R¹¹ обозначает C₁-С₆-алкил, С₂-С₆-алкинил, арил, С₃-С₇-гетероциклоалкил, С₃-С₇-гетероциклоалкенил, гетероарил, (С₃-С₇)-гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкиларил-, гетероарил-(С₃-С₇)гетероциклоалкил-, (С₃-С₇)циклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкилгетероарил-, (С₄-С₇)-циклоалкенилгетероарил-, (С₄-С₉)бициклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)-гетероциклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкилгетероарил-, (С₃-С₇)гетероциклоалкенилгетероарил-, (С₄-С₉)гетеробициклоалкилгетероарил- или (С₄-С₉)спирогетероциклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Чаще R¹¹ обозначает галоген; или R¹¹ обозначает арил, гетероарил, (С₃-С₇)-циклоалкилгетероарил-, (С₄-С₉)бициклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)-гетероциклоалкилгетероарил- или (С₄-С₉)гетеробициклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Еще чаще R¹¹ обозначает галоген; или R¹¹ обозначает арил, гетероарил, (С₄-С₉)бициклоалкилгетероарил-, (С₃-С₇)гетероциклоалкилгетероарил- или (С₄-С₉)гетеробициклоалкилгетероарил- и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

В первом варианте осуществления R¹¹ обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает бром. В другом воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает йод.

Во втором варианте осуществления R¹¹ обозначает цианогруппу.

В третьем варианте осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный C₁-С₆-алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный этил.

В четвертом варианте осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный С₂-С₆-алкинил. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный бутинил.

В пятом варианте осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный арил. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный фенил.

В шестом варианте осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный С₃-С₇-гетероциклоалкил.

В седьмом варианте осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный С₃-С₇-гетероциклоалкенил.

В восьмом варианте осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный гетероарил. В некоторых воплощениях этого варианта осуществления R¹¹ обозначает бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, индазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, хинолинил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

В девятом варианте осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный (С₃-С₇)-гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкиларил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный пирролидинилметилфенил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный пиперазинилметилфенил-.

В десятом варианте осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный гетероарил(С₃-С₇)-гетероциклоалкил-. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный пиридинилпиперазинил-.

В одиннадцатом варианте осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный (С₃-С₇)циклоалкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный циклогексилпиразолил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный циклогексилпиридинил-. В третьем воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный циклопропилпиримидинил-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный циклобутилпиримидинил-. В пятом воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный циклопентилпиримидинил-. В шестом воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный циклогексилпиримидинил-. В седьмом воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный циклогексилпиразинил-.

В двенадцатом варианте осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный (С₄-С₇)циклоалкенилгетероарил-.

В тринадцатом варианте осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный (С₃-С₇)-гетероциклоалкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный пирролидинилпиридинил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный тетрагидропиранилпиридинил-. В третьем воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиридинил-. В четвертом воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный пиперазинилпиридинил-. В пятом воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный морфолинилпиридинил-. В шестом воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный тиоморфолинилпиридинил-. В седьмом воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный диазепанилпиридинил-. В восьмом воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный оксетанилпиримидинил-. В девятом воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный азетидинилпиримидинил-. В десятом воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный тетрагидрофуранилпиримидинил-. В одиннадцатом воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный пирролидинилпиримидинил-. В двенадцатом воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный тетрагидропиранилпиримидинил-. В тринадцатом воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиримидинил-. В четырнадцатом воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный пиперазинилпиримидинил-. В пятнадцатом воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный морфолинилпиримидинил-. В шестнадцатом воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный тиоморфолинилпиримидинил-. В семнадцатом воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный азепанилпиримидинил-. В восемнадцатом воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный оксазепанилпиримидинил-. В девятнадцатом воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный диазепанилпиримидинил-. В двадцатом воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный тиадиазепанилпиримидинил-. В двадцать первом воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный оксетанилпиридинил-. В двадцать втором воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный пиперидинилпиразинил-.

В четырнадцатом варианте осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный (С₃-С₇)-гетероциклоалкил(С₁-С₆)алкилгетероарил-. В первом воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный морфолинилметилтиенил-. Во втором воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный морфолинилэтилпиразолил-.

В пятнадцатом варианте осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный (С₃-С₇)-гетероциклоалкенилгетероарил-.

В шестнадцатом варианте осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный (С₄-С₉)-гетеробициклоалкилгетероарил-.

В семнадцатом варианте осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный (С₄-С₉)-спирогетероциклоалкилгетероарил-.

В восемнадцатом варианте осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный (С₃-С₇)-циклоалкил(С₁-С₆)алкилгетероарил-. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный циклогексилметилпиримидинил-.

В девятнадцатом варианте осуществления R¹¹ обозначает необязательно замещенный (С₄-С₉)-бициклоалкилгетероарил-.

Предпочтительно, если R¹¹ обозначает бром или йод; или R¹¹ обозначает этил, бутинил, фенил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, индазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, хинолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пирролидинилметилфенил, пиперазинилметилфенил, пиридинилпиперазинил, циклогексилпиразолил, циклогексилпиридинил, циклопропилпиримидинил, циклобутилпиримидинил, циклопентилпиримидинил, циклогексилпиримидинил, циклогексилпиразинил, циклогексилметилпиримидинил, циклогексенилпиридинил, циклогексенилпиримидинил, бицикло[3.1.0]гексанилпиридинил, бицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, бицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, бицикло[2.2.2]октанилпиримидинил, пирролидинилпиридинил, тетрагидропиранилпиридинил, пиперидинилпиридинил, пиперазинилпиридинил, морфолинилпиридинил, тиоморфолинилпиридинил, диазепанилпиридинил, оксетанилпиримидинил, азетидинилпиримидинил, тетрагидрофуранилпиримидинил, пирролидинилпиримидинил, тетрагидропиранилпиримидинил, пиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, гексагидро[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, азепанилпиримидинил, оксазепанилпиримидинил, диазепанилпиримидинил, тиадиазепанилпиримидинил, оксетанилпиридинил, пиперидинилпиразинил, морфолинилметилтиенил, морфолинилэтилпиразолил, 3-азабицикло[3.1.0]-гексанилпиридинил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиридазинил, 3-азабицикло-[3.1.0]гексанилпиримидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил, 3-азабицикло[3.1.1]гептанилпиримидинил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиридинил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, 2-оксабицикло[2.2.2]-октанилпиримидинил, 3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 8-азабицикло-[3.2.1]октанилпиримидинил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанилпиримидинил, 3-окса-7-азабицикло-[3.3.1]нонанилпиримидинил, 5-азаспиро[2.3]гексанилпиримидинил, 5-азаспиро[2.4]гептанилпиримидинил, 2-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил или 2,4,8-триазаспиро[4.5]деканилпиримидинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Предпочтительно, если R¹¹ обозначает бром или йод; или R¹¹ обозначает фенил, пиридинил, пиримидинил, циклогексилпиримидинил, бицикло[3.1.0]-гексанилпиримидинил, пиперазинилпиридинил, пиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, диазепанилпиримидинил или 3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Иллюстративно R¹¹ обозначает бром или йод; или R¹¹ обозначает фенил, пиридинил, пиримидинил, бицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, пиперазинилпиридинил, пиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, диазепанилпиримидинил или 3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Типичные примеры необязательных заместителей для R¹¹ включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галоген(С₁-С₆)алкил, цианогруппу, циано(С₁-С₆)алкил, нитро(С₁-С₆)-алкил, C₁-С₆-алкил, трифторметил, трифторэтил, С₂-С₆-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(С₃-С₇)циклоалкилоксигруппу, С₁-С₆-алкилтиогруппу, С₁-С₆-алкилсульфонил, (С₁-С₆)алкилсульфонил(С₁-С₆)алкил, оксогруппу, аминогруппу, амино-(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкиламиногруппу, ди(С₁-С₆)алкиламиногруппу, (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкиламиногруппу, N-[(C₁-С₆)-алкил]-N-[гидрокси(С₁-С₆)алкил]аминогруппу, (С₂-С₆)алкилкарбониламино(С₁-С₆)алкил, С₁-С₆-алкилсульфониламиногруппу, N-[(C₁-С₆)алкил]-N-[(С₁-С₆)-алкилсульфонил]аминогруппу, бис[(С₁-С₆)алкилсульфонил]аминогруппу, N-[(С₁-С₆)алкил]-N-[карбокси(С₁-С₆)алкил]аминогруппу, карбокси(С₃-С₇)-циклоалкиламиногруппу, карбокси(С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкиламиногруппу, формил, С₂-С₆-алкилкарбонил, (С₂-С₆)алкилкарбонилокси(С₁-С₆)алкил, карбоксигруппу, карбокси(С₁-С₆)алкил, С₂-С₆-алкоксикарбонил, С₂-С₆-алкоксикарбонил(С₁-С₆)алкил, морфолинил(С₁-С₆)алкоксикарбонил, С₂-С₆-алкоксикарбонилметилиденил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, определенный в настоящем изобретении, -(С₁-С₆)алкил-Ω, аминокарбонил, аминосульфонил, (С₁-С₆)алкилсульфоксиминил и [(С₁-С₆)алкил][N-(С₁-С₆)алкил]сульфоксиминил.

Подходящие примеры необязательных заместителей для R¹¹ включают один, два или три заместителя, независимо выбранных, независимо выбранные из группы, включающей С₁-С₆-алкил, гидрокси(С₁-С₆)алкил, С₁-С₆-алкилсульфонил, оксогруппу, карбоксигруппу и С₂-С₆-алкоксикарбонил.

Типичные примеры предпочтительных заместителей для R¹¹ включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, хлор, фторметил, фторизопропил, цианогруппу, цианоэтил, нитрометил, метил, этил, изопропил, трифторметил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиметил, гидроксиизопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу, аминометил, аминоизопропил, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, метоксиэтиламиногруппу, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, ацетиламинометил, метилсульфониламиногруппу, N-метил-N-(метилсульфонил)аминогруппу, бис(метилсульфонил)аминогруппу, N-(карбоксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу, формил, ацетил, ацетоксиизопропил, карбоксигруппу, карбоксиметил,карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, морфолинилэтоксикарбонил, этоксикарбонилметилиденил, метилсульфониламинокарбонил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил, тетразолилметил, гидроксиоксадиазолил, аминокарбонил, аминосульфонил, метилсульфоксиминил и (метил)(N-метил)сульфоксиминил.

Подходящие примеры предпочтительных заместителей для R¹¹ включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей метил, гидроксиизопропил, метилсульфонил, оксогруппу, карбоксигруппу, метоксикарбонил и этоксикарбонил.

В предпочтительном варианте осуществления R¹¹ замещен группой гидрокси(С₁-С₆)алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R¹¹ замещен группой гидроксиизопропил, предпочтительно 2-гидроксипроп-2-ил.

Выбранные значения R¹¹ включают бром, йод, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилэтил, гидроксибутинил, хлорфенил, гидроксифенил, метилсульфонилфенил, аминометилфенил, аминоизопропилфенил, ацетиламинометилфенил, ацетилфенил, метоксикарбонилфенил, аминокарбонилфенил, аминосульфонилфенил, ацетиламиносульфонилфенил, (метоксикарбонил)(метил)пирролидинил, оксопиперидинил, этоксикарбонилпиперидинил, метилсульфонилпиперазинил, морфолинил, метилсульфонил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, ацетил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, трет-бутоксикарбонил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, метоксикарбонилметил-1,2,3,6-тетрагидропиридинил, бензофурил, тиенил, индолил, пиразолил, метилпиразолил, диметилпиразолил, (метил)[N-метил-N-(метилсульфонил)амино]пиразолил, метилиндазолил, диметилизоксазолил, гидроксиизопропилтиазолил, метилимидазолил, диметилимидазолил, пиридинил, фторпиридинил, цианопиридинил, метилпиримидинил, (циано)(метил)пиридинил, диметилпиридинил, трифторметилпиридинил, этенилпиридинил, гидроксиизопропилпиридинил, метоксипиридинил, (метокси)(метил)пиридинил, изопропоксипиридинил, трифторэтоксипиридинил, (метил)(трифторэтокси)пиридинил, метилсульфонилпиридинил, оксопиридинил, (метил)(оксо)-пиридинил, (диметил)(оксо)пиридинил, аминопиридинил, метиламинопиридинил, диметиламинопиридинил, метоксиэтиламинопиридинил, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминопиридинил, метилсульфониламинопиридинил, [бис(метилсульфонил)амино]пиридинил, карбоксипиридинил, хинолинил, гидроксипиридазинил, пиримидинил, фторизопропилпиримидинил, гидроксиизопропилпиримидинил, метоксипиримидинил, карбоксициклобутил-оксипиримидинил, метилтиопиримидинил, метилсульфонилпиримидинил, оксопиримидинил, аминопиримидинил, диметиламинопиримидинил, метоксиэтиламинопиримидинил, N-(карбоксиэтил)-N-(метил)-аминопиримидинил, карбоксициклопентиламинопиримидинил, карбоксициклопропилметиламинопиримидинил, ацетоксиизопропилпиримидинил, этоксикарбонилэтилпиримидинил, гидроксипиразинил, гидроксиизопропилпиразинил, пирролидинилметилфенил, пиперазинилметилфенил, пиридинилпиперазинил, карбоксициклогексилпиразолил, карбоксициклогексилпиридинил, фторметилциклопропилпиримидинил, ацетиламинометилциклопропилпиримидинил, гидроксциклобутилпиримидинил, карбоксициклопентилпиримидинил, карбоксициклогексилпиримидинил, (карбокси)(метил)циклогексилпиримидинил, (карбокси)(гидрокси)-циклогексилпиримидинил, карбоксиметилциклогексилпиримидинил, этоксикарбонилциклогексилпиримидинил, (метоксикарбонил)(метил)-циклогексилпиримидинил, (этоксикарбонил)(метил)циклогексилпиримидинил, карбоксициклогексилпиразинил, карбоксициклогексилметилпиримидинил, карбоксициклогексенилпиридинил, карбоксициклогексенилпиримидинил, этоксикарбонилциклогексенилпиримидинил, карбоксибицикло[3.1.0]-гексанилпиридинил, карбоксибицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, этоксикарбонилбицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, карбоксибицикло[4.1.0]-гептанилпиримидинил, карбоксибицикло[2.2.2]октанилпиримидинил, пирролидинилпиридинил, гидроксипирролидинилпиридинил, гидрокситетрагидропиранилпиридинил, пиперидинилпиридинил, ацетилпиперидинилпиридинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиридинил, [(карбокси)(метил)пиперидинил](фтор)пиридинил, [(карбокси)(метил)-пиперидинил](хлор)пиридинил, пиперазинилпиридинил, (метил)(пиперазинил)-пиридинил, цианоэтилпиперазинилпиридинил, трифторэтилпиперазинилпиридинил, метилсульфонилпиперазинилпиридинил, метилсульфонилэтилпиперазинилпиридинил, оксопиперазинилпиридинил, ацетилпиперазинилпиридинил, (трет-бутоксикарбонилпиперазинил)(метил)пиридинил, карбоксиметилпиперазинилпиридинил, карбоксиэтилпиперазинилпиридинил, этоксикарбонилметилпиперазинилпиридинил, этоксикарбонилэтилпиперазинилпиридинил, морфолинилпиридинил, тиоморфолинилпиридинил, оксотиоморфолинилпиридинил, диоксотиоморфолинилпиридинил, оксодиазепанилпиридинил, фтороксетанилпиримидинил, гидроксиоксетанилпиримидинил, гидроксиазетидинилпиримидинил, (гидрокси)(метил)азетидинилпиримидинил, карбоксиазетидинилпиримидинил, (трет-бутоксикарбонил)-(гидрокси)азетидинилпиримидинил, тетразолилазетидинилпиримидинил, гидрокситетрагидрофуранилпиримидинил, гидроксипирролидинилпиримидинил, карбоксипирролидинилпиримидинил, (карбокси)(метил)пирролидинилпиримидинил, карбоксиметилпирролидинилпиримидинил, этоксикарбонилпирролидинилпиримидинил, фтортетрагидропиранилпиримидинил, гидрокситетрагидропиранилпиримидинил, дифторпиперидинилпиримидинил, (циано)(метил)пиперидинилпиримидинил, (гидрокси)(нитрометил)пиперидинилпиримидинил, (гидрокси)(метил)пиперидинилпиримидинил, (гидрокси)-(трифторметил)пиперидинилпиримидинил, (гидроксиметил)(метил)-пиперидинилпиримидинил, метилсульфонилпиперидинилпиримидинил, оксопиперидинилпиримидинил, (формил)(метил)пиперидинилпиримидинил, карбоксипиперидинилпиримидинил, (карбокси)(фтор)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(этил)-пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(трифторметил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(гидрокси)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)-(гидроксиметил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метокси)пиперидинилпиримидинил, (амино)(карбокси)пиперидинилпиримидинил, карбоксиметил-пиперидинилпиримидинил, метоксикарбонилпиперидинилпиримидинил, этоксикарбонилпиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(фтор)-пиперидинилпиримидинил, (метоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиримидинил, (этил)(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (изопропил)-(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(метил)-пиперидинилпиримидинил, (н-бутоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(трифторметил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(гидроксиметил)пиперидинилпиримидинил, (метокси)-(метоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, (карбокси)(метоксикарбонил)-пиперидинилпиримидинил, (метил)(морфолинилэтоксикарбонил)пиперидинилпиримидинил, этоксикарбонилметилпиперидинилпиримидинил, метилсульфониламинокарбонилпиперидинилпиримидинил, ацетиламиносульфонилпиперидинилпиримидинил, метоксиаминокарбонилпиперидинилпиримидинил, тетразолилпиперидинилпиримидинил, гидроксиоксадиазолилпиперидинилпиримидинил, аминосульфонилпиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, метилсульфонилпиперазинилпиримидинил, оксопиперазинилпиримидинил, карбоксипиперазинилпиримидинил, карбоксиэтилпиперазинилпиримидинил, трет-бетоксикарбонилпиперазинилпиримидинил, тетразолилметилпиперазинилпиримидинил, триоксогексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинил-пиримидинил, морфолинилпиримидинил, диметилморфолинилпиримидинил, гидроксиметилморфолинилпиримидинил, карбоксиморфолинилпиримидинил, (карбокси)(метил)морфолинилпиримидинил, карбоксиметилморфолинилпиримидинил, тиоморфолинилпиримидинил, диоксотиоморфолинилпиримидинил, карбоксиазепанилпиримидинил, карбоксиоксазепанилпиримидинил, оксодиазепанилпиримидинил, (оксодиазепанил)(трифторметил)-пиримидинил, (оксодиазепанил)(метокси)пиримидинил, (метил)(оксо)-диазепанилпиримидинил, диоксотиадиазепанилпиримидинил, гидрокси-оксетанилпиразинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиразинил, (этоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиразинил, морфолинилметилтиенил, морфолинилэтилпиразолил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиридинил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиридазинил, карбокси-3-азабицикло-[3.1.0]гексанилпиримидинил, (карбокси)(метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, этоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанилпиримидинил, карбокси-2-окса-5-азабицикло-[2.2.1]гептанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[3.1.1]гептанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиридинил, карбокси-3-азабицикло[4.1.0]гептанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло[4.1.0]-гептанилпиримидинил, этоксикарбонил-3-азабицикло-[4.1.0]гептанилпиримидинил, (гидрокси)(метил)(оксо)-2-оксабицикло[2.2.2]октанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, оксо-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, этоксикарбонилметилиденил-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил, оксо-3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанилпиримидинил, карбокси-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанилпиримидинил, карбокси-5-азаспиро[2.3]-гексанилпиримидинил, (карбокси)(метил)-5-азаспиро[2.3]гексанилпиримидинил, карбокси-5-азаспиро[2.4]гептанилпиримидинил, карбокси-2-азаспиро[3.3]-гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанилпиримидинил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанилпиримидинил и (диоксо)(метил)-2,4,8-триазаспиро[4.5]деканилпиримидинил.

Подходящие значения R¹¹ включают бром, йод, метилсульфонилфенил, гидроксиизопропилпиридинил, гидроксиизопропилпиримидинил, карбоксициклогексилпиримидинил, карбоксибицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, пиперазинилпиридинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(метил)пиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, оксопиперазинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, оксодиазепанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло[3.2.1]-октанилпиримидинил и метоксикарбонил-3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил.

Иллюстративные значения R¹¹ включают бром, йод, метилсульфонилфенил, гидроксиизопропилпиридинил, гидроксиизопропилпиримидинил, карбоксибицикло[3.1.0]гексанилпиримидинил, пиперазинилпиридинил, (карбокси)(метил)пиперидинилпиримидинил, (этоксикарбонил)(метил)-пиперидинилпиримидинил, пиперазинилпиримидинил, морфолинилпиримидинил, оксодиазепанилпиримидинил, карбокси-3-азабицикло-[3.2.1]октанилпиримидинил и метоксикарбонил-3-азабицикло[3.2.1]октанилпиримидинил.

Предпочтительная подгруппа соединений формулы (IIA-А), приведенной выше, представлена соединениями формулы (IIB-А) и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами

в которой

V обозначает C-R²² или N;

R²¹ обозначает водород, галоген, галоген(С₁-С₆)алкил, цианогруппу, C₁-С₆-алкил, трифторметил, С₂-С₆-алкенил, С₂-С₆-алкинил, гидроксигруппу, гидрокси(С₁-С₆)алкил, С₁-С₆-алкоксигруппу, (С₁-С₆)алкокси-(С₁-С₆)алкил, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(С₃-С₇)циклоалкилоксигруппу, С₁-С₆-алкилтиогруппу, С₁-С₆-алкилсульфонил, (С₁-С₆)алкилсульфонил(С₁-С₆)алкил, аминогруппу, амино-(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкиламиногруппу, ди(С₁-С₆)алкиламиногруппу, (С₁-С₆)-алкокси(С₁-С₆)алкиламиногруппу, N-[(С₁-С₆)-алкил]-N-[гидрокси(С₁-С₆)-алкил]аминогруппу, С₂-С₆-алкилкарбониламиногруппу, (С₂-С₆)-алкилкарбониламино-(С₁-С₆)алкил, С₂-С₆-алкоксикарбониламиногруппу, N-[(C₁-С₆)алкил]-N-[карбокси(С₁-С₆)алкил]аминогруппу, карбокси(С₃-С₇)-циклоалкиламиногруппу, карбокси(С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкиламиногруппу, С₁-С₆-алкилсульфониламиногруппу, С₁-С₆-алкилсульфониламино(С₁-С₆)алкил, формил, С₂-С₆-алкилкарбонил, (С₂-С₆)алкилкарбонилокси(С₁-С₆)алкил, карбоксигруппу, карбокси(С₁-С₆)алкил, С₂-С₆-алкоксикарбонил, морфолинил(С₁-С₆)алкоксикарбонил, С₂-С₆-алкоксикарбонил(С₁-С₆)алкил, С₂-С₆-алкоксикарбонилметилиденил, аминокарбонил, С₁-С₆-алкиламинокарбонил, ди(С₁-С₆)алкиламинокарбонил, аминосульфонил, С₁-С₆-алкиламиносульфонил, ди(С₁-С₆)алкиламиносульфонил, (С₁-С₆)алкилсульфоксиминил или [(С₁-С₆)-алкил][N-(С₁-С₆)алкил]сульфоксиминил; или R²¹ обозначает (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)алкил, (С₄-С₇)циклоалкенил, (С₄-С₉)бициклоалкил, (С₃-С₇)гетероциклоалкил, (С₃-С₇)гетероциклоалкенил, (С₄-С₉)-гетеробициклоалкил или (С₄-С₉)спирогетероциклоалкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей;

R²² обозначает водород, галоген или C₁-С₆-алкил;

R²³ обозначает водород, C₁-С₆-алкил, трифторметил или С₁-С₆-алкоксигруппу; и

A, Y, Q и Z являются такими, как определено выше.

В одном варианте осуществления V обозначает C-R²². В другом варианте осуществления V обозначает N.

Обычно R²¹ обозначает водород, галоген, галоген(С₁-С₆)алкил, цианогруппу, C₁-С₆-алкил, трифторметил, С₂-С₆-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(С₁-С₆)алкил, С₁-С₆-алкоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбокси(С₃-С₇)циклоалкилоксигруппу, С₁-С₆-алкилтиогруппу, С₁-С₆-алкилсульфонил, аминогруппу, С₁-С₆-алкиламиногруппу, ди(С₁-С₆)-алкиламиногруппу, (С₁-С₆)алкокси(С₁-С₆)алкиламиногруппу, N-[(C₁-С₆)алкил]-N-[гидрокси(С₁-С₆)алкил]-аминогруппу, N-[(С₁-С₆)алкил]-N-[карбокси(С₁-С₆)-алкил]аминогруппу, карбокси(С₃-С₇)циклоалкиламиногруппу, карбокси(С₃-С₇)-циклоалкил(С₁-С₆)алкиламиногруппу, C₁-С₆-алкилсульфониламиногруппу, (С₂-С₆)алкилкарбонилокси(С₁-С₆)алкил, карбоксигруппу, морфолинил(С₁-С₆)-алкоксикарбонил, С₂-С₆-алкоксикарбонил(С₁-С₆)алкил или С₂-С₆-алкоксикарбонилметилиденил; или R²¹ обозначает (С₃-С₇)циклоалкил, (С₃-С₇)-циклоалкил-(С₁-С₆)алкил, (С₄-С₇)циклоалкенил, (С₄-С₉)бициклоалкил, (С₃-С₇)-гетероциклоалкил, (С₄-С₉)гетеробициклоалкил или (С₄-С₉)-спирогетероциклоалкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Обычно R²¹ обозначает гидрокси(С₁-С₆)алкил; или R²¹ обозначает (С₃-С₇)циклоалкил, (С₄-С₉)бициклоалкил, (С₃-С₇)гетероциклоалкил или (С₄-С₉)гетеробициклоалкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Предпочтительно, если R²¹ обозначает гидрокси(С₁-С₆)алкил; или R²¹ обозначает (С₄-С₉)бициклоалкил, (С₃-С₇)гетероциклоалкил или (С₄-С₉)-гетеробициклоалкил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Если R²¹ обозначает необязательно замещенную (С₃-С₇)циклоалкильную группу, то типичные значения включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Если R²¹ обозначает необязательно замещенную (С₃-С₇)циклоалкил(С₁-С₆)-алкильную группу, то типичным значением является циклогексилметил и эта группа необязательно может содержать один или более заместителей.

Если R²¹ обозначает необязательно замещенную (С₄-С₇)циклоалкенильную группу, то типичные значения включают циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и циклогептенил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Если R²¹ обозначает необязательно замещенную (С₄-С₉)бициклоалкильную группу, то типичные значения включают бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[4.1.0]гептанил и бицикло[2.2.2]октанил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Если R²¹ обозначает необязательно замещенную (С₃-С₇)-гетероциклоалкильную группу, то типичные значения включают оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, гексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинил, морфолинил, тиоморфолинил, азепанил, оксазепанил, диазепанил и тиадиазепанил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Если R²¹ обозначает необязательно замещенную (С₃-С₇)-гетероциклоалкенильную группу, то типичным значением является необязательно замещенный 1,2,3,6-тетрагидропиридинил.

Если R²¹ обозначает необязательно замещенную (С₄-С₉)-гетеробициклоалкильную группу, то типичные значения включают 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 3-азабицикло-[3.1.1]гептанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, 2-оксабицикло[2.2.2]октанил, хинуклидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.2]октанил, 3-азабицикло[3.2.1]октанил, 8-азабицикло-[3.2.1]октанил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,8-диазабицикло[3.2.1]октанил, 3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанил, 3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанил и 3,9-диазабицикло-[4.2.1]нонанил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Если R²¹ обозначает необязательно замещенную (С₄-С₉)-спирогетероциклоалкильную группу, то типичные значения включают 5-азаспиро[2.3]гексанил, 5-азаспиро[2.4]гептанил, 2-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанил, 2-окса-6-азаспиро-[3.5]нонанил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанил и 2,4,8-триазаспиро[4.5]деканил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Иллюстративно R²¹ обозначает гидроксигруппу, гидрокси(С₁-С₆)алкил, метоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил, метиламиногруппу, N-[карбоксиэтил]-N-метиламиногруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропилметиламиногруппу или этоксикарбонилэтил; или R²¹ обозначает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексилметил, циклогексенил, бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[4.1.0]гептанил, бицикло[2.2.2]-октанил, оксетанил, азетидинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, тетрагидропиранил, пиперидинил, пиперазинил, гексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинил, морфолинил, тиоморфолинил, азепанил, оксазепанил, диазепанил, тиадиазепанил, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]-гептанил, 3-азабицикло[3.1.1]гептанил, 3-азабицикло-[4.1.0]гептанил, 2-оксабицикло[2.2.2]октанил, 3-азабицикло[3.2.1]октанил, 8-азабицикло-[3.2.1]октанил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,6-диазабицикло[3.2.2]-нонанил, 3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанил, 5-азаспиро[2.3]гексанил, 5-азаспиро[2.4]гептанил или 2-азаспиро-[3.3]гептанил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Чаще R²¹ обозначает гидрокси(С₁-С₆)алкил; или R²¹ обозначает циклогексил, бицикло[3.1.0]гексанил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, диазепанил или 3-азабицикло-[3.2.1]октанил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Предпочтительно, если R²¹ обозначает гидрокси(С₁-С₆)алкил; или R²¹ обозначает бицикло[3.1.0]гексанил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, диазепанил или 3-азабицикло[3.2.1]октанил и любая из этих групп необязательно может содержать один или более заместителей.

Примеры необязательных заместителей, которые могут содержаться в R²¹, включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей галоген, галоген(С₁-С₆)алкил, цианогруппу, циано-(С₁-С₆)алкил, нитрогруппу, нитро(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкил, трифторметил, трифторэтил, С₂-С₆-алкенил, гидроксигруппу, гидрокси(С₁-С₆)алкил, С₁-С₆-алкоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, С₁-С₆-алкилтиогруппу, С₁-С₆-алкилсульфонил, (С₁-С₆)алкилсульфонил(С₁-С₆)алкил, оксогруппу, аминогруппу, C₁-С₆-алкиламиногруппу, ди(С₁-С₆)-алкиламиногруппу, С₂-С₆-алкилкарбониламиногруппу, (С₂-С₆)-алкилкарбониламино-(С₁-С₆)алкил, С₂-С₆-алкоксикарбониламиногруппу, С₁-С₆-алкилсульфониламиногруппу, формил, С₂-С₆-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси(С₁-С₆)алкил, С₂-С₆-алкоксикарбонил, морфолинил-(С₁-С₆)-алкоксикарбонил, С₂-С₆-алкоксикарбонил(С₁-С₆)алкил, С₂-С₆-алкоксикарбонилметилиденил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, определенный в настоящем изобретении, -(C₁-С₆)алкил-Ω, аминокарбонил, C₁-С₆-алкиламинокарбонил, ди(С₁-С₆)-алкиламинокарбонил, аминосульфонил, ди(С₁-С₆)алкиламиносульфонил, (С₁-С₆)алкилсульфоксиминил и [(С₁-С₆)алкил][N-(C₁-С₆)алкил]сульфоксиминил.

Выбранные примеры предпочтительных заместителей для R²¹ включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C₁-С₆-алкил, оксогруппу, карбоксигруппу и С₂-С₆-алкоксикарбонил.

Подходящие примеры конкретных заместителей для R²¹, включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей фтор, фторметил, хлор, бром, цианогруппу, цианометил, цианоэтил, нитрогруппу, нитрометил, метил, этил, изопропил, трифторметил, трифторэтил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиметил, метоксигруппу, этоксигруппу, дифторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил, метилсульфонилметил, метилсульфонилэтил, оксогруппу, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, ацетиламиногруппу, ацетиламинометил, метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, трет-бутоксикарбониламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, формил, ацетил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, морфолинилэтоксикарбонил, метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, этоксикарбонилметилиденил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил, тетразолилметил, гидроксиоксадиазолил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, метилсульфониламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил, диметиламиносульфонил, метилсульфоксиминил и (метил)(N-метил)сульфоксиминил.

Выбранные примеры конкретных заместителей для R²¹ включают один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей метил, оксогруппу, карбоксигруппу, метоксикарбонил и этоксикарбонил.

Обычно R²¹ обозначает водород, фтор, фторизопропил, цианогруппу, метил, трифторметил, этенил, гидроксигруппу, гидроксиизопропил, метоксигруппу, изопропоксигруппу, трифторэтоксигруппу, карбоксициклобутилоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфонил, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, метоксиэтил-аминогруппу, N-(гидроксиэтил)-N-(метил)аминогруппу, N-[карбоксиэтил]-N-метиламиногруппу, карбоксициклопентиламиногруппу, карбоксициклопропил-метиламиногруппу, метилсульфониламиногруппу, ацетоксиизопропил, карбоксигруппу, этоксикарбонилэтил, фторметилциклопропил, ацетиламинометилциклопропил, гидроксициклобутил, карбоксициклопентил, карбоксициклогексил, (карбокси)(метил)циклогексил, (карбокси)(гидрокси)-циклогексил, карбоксиметилциклогексил, этоксикарбонилциклогексил, (метоксикарбонил)(метил)циклогексил, (этоксикарбонил)(метил)циклогексил, карбоксициклогексилметил, карбоксициклогексенил, этоксикарбонил-циклогексенил, карбоксибицикло[3.1.0]гексанил, этоксикарбонилбицикло[3.1.0]-гексанил, карбоксибицикло[4.1.0]гептанил, карбоксибицикло-[2.2.2]октанил, фтороксетанил, гидроксиоксетанил, гидроксиазетидинил, (гидрокси)(метил)-азетидинил, карбоксиазетидинил, (трет-бутоксикарбонил)(гидрокси)азетидинил, тетразолилазетидинил, гидрокситетрагидрофуранил, пирролидинил, гидроксипирролидинил, карбоксипирролидинил, (карбокси)(метил)-пирролидинил, карбоксиметилпирролидинил, этоксикарбонилпирролидинил, фтортетрагидропиранил, гидрокситетрагидропиранил, пиперидинил, дифторпиперидинил, (циано)(метил)пиперидинил, (гидрокси)(нитрометил)-пиперидинил, (гидрокси)(метил)пиперидинил, (гидрокси)(трифторметил)-пиперидинил, (гидроксиметил)(метил)пиперидинил, метилсульфонилпиперидинил, оксопиперидинил, (формил)(метил)пиперидинил, ацетилпиперидинил, карбоксипиперидинил, (карбокси)(фтор)пиперидинил, (карбокси)(метил)пиперидинил, (карбокси)(этил)пиперидинил, (карбокси)-(трифторметил)пиперидинил, (карбокси)(гидрокси)пиперидинил, (карбокси)(гидроксиметил)пиперидинил, (карбокси)(метокси)пиперидинил, (амино)(карбокси)пиперидинил, карбоксиметилпиперидинил, метоксикарбонилпиперидинил, (метоксикарбонил)(метил)пиперидинил, (этил)(метоксикарбонил)пиперидинил, (изопропил)(метоксикарбонил)-пиперидинил, (метокси)(метоксикарбонил)пиперидинил, (карбокси)-(метоксикарбонил)пиперидинил, этоксикарбонилпиперидинил, (этоксикарбонил)(фтор)пиперидинил, (этоксикарбонил)(метил)пиперидинил, (этоксикарбонил)(трифторметил)пиперидинил, (этоксикарбонил)-(гидроксиметил)пиперидинил, (н-бутоксикарбонил)(метил)пиперидинил, (метил)(морфолинилэтоксикарбонил)пиперидинил, этоксикарбонилметилпиперидинил, метилсульфониламинокарбонилпиперидинил, ацетиламиносульфонилпиперидинил, метоксиаминокарбонилпиперидинил, тетразолилпиперидинил, гидроксиоксадиазолилпиперидинил, аминосульфонилпиперидинил, пиперазинил, цианоэтилпиперазинил, трифторэтилпиперазинил, метилсульфонилпиперазинил, метилсульфонилэтилпиперазинил, оксопиперазинил, ацетилпиперазинил, карбоксипиперазинил, трет-бутоксикарбонилпиперазинил, карбоксиметилпиперазинил, карбоксиэтилпиперазинил, этоксикарбонилметилпиперазинил, этоксикарбонилэтилпиперазинил, тетразолилметилпиперазинил, триоксогексагидро-[1,2,5]тиадиазоло[2,3-а]пиразинил, морфолинил, диметилморфолинил, гидроксиметилморфолинил, карбоксиморфолинил, (карбокси)(метил)морфолинил, карбоксиметилморфолинил, тиоморфолинил, оксотиоморфолинил, диоксотиоморфолинил, карбоксиазепанил, карбоксиоксазепанил, оксодиазепанил, (метил)(оксо)диазепанил, диоксотиадиазепанил, карбокси-3-азабицикло[3.1.0]гексанил, (карбокси)(метил)-3-азабицикло-[3.1.0]гексанил, метоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексанил, этоксикарбонил-3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]-гептанил, карбокси-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, карбокси-3-азабицикло[3.1.1]гептанил, карбокси-3-азабицикло-[4.1.0]гептанил, метоксикарбонил-3-азабицикло[4.1.0]гептанил, этоксикарбонил-3-азабицикло-[4.1.0]гептанил, (гидрокси)(метил)(оксо)-2-оксабицикло[2.2.2]октанил, карбокси-3-азабицикло[3.2.1]октанил, метоксикарбонил-3-азабицикло-[3.2.1]октанил, оксо-8-азабицикло[3.2.1]октанил, этоксикарбонилметилиденил-8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанил, оксо-3,6-диазабицикло[3.2.2]нонанил, карбокси-3-окса-7-азабицикло[3.3.1]нонанил, карбокси-5-азаспиро[2.3]гексанил, (карбокси)(метил)-5-азаспиро-[2.3]гексанил, карбокси-5-азаспиро[2.4]гептанил, карбокси-2-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептанил, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октанил, 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонанил, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонанил или (диоксо)(метил)-2,4,8-триазаспиро[4.5]деканил.

Выбранные значения R²¹ включают гидроксиизопропил, карбоксициклогексил, карбоксибицикло[3.1.0]гексанил, (карбокси)(метил)-пиперидинил, (этоксикарбонил)(метил)пиперидинил, пиперазинил, оксопиперазинил, морфолинил, оксодиазепанил, карбокси-3-азабицикло-[3.2.1]октанил и метоксикарбонил-3-азабицикло[3.2.1]октанил.

Иллюстративные значения R²¹ включают гидроксиизопропил, карбоксибицикло[3.1.0]гексанил, (карбокси)(метил)пиперидинил, (этоксикарбонил)(метил)пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, оксодиазепанил, карбокси-3-азабицикло[3.2.1]октанил и метоксикарбонил-3-азабицикло[3.2.1]октанил.

В предпочтительном варианте осуществления R²¹ обозначает гидрокси(С₁-С₆)алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R²¹ обозначает гидроксиизопропил, предпочтительно 2-гидроксипроп-2-ил.

Обычно R²² обозначает водород или C₁-С₆-алкил.

Предпочтительно, если R²² обозначает водород, хлор или метил.

Обычно R²² обозначает водород или метил.

В одном варианте осуществления R²² обозначает водород. В другом варианте осуществления R²² обозначает C₁-С₆-алкил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления R²² обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R²² обозначает фтор. В другом воплощении этого варианта осуществления R²² обозначает хлор.

Обычно R²³ обозначает водород или C₁-С₆-алкил.

Предпочтительно, если R²³ обозначает водород, метил, трифторметил или метоксигруппу.

Обычно R²³ обозначает водород или метил.

В одном варианте осуществления R²³ обозначает водород. В другом варианте осуществления R²³ обозначает C₁-С₆-алкил, предпочтительно метил. В другом варианте осуществления R²³ обозначает трифторметил. В дополнительном варианте осуществления, R²³ обозначает С₁-С₆-алкоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу.

Предпочтительная подгруппа соединений формулы (IIA-В), приведенной выше, представлена соединениями формулы (IIB-В) и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами

в которой A, Y, Q, Z, V, R²¹ и R²³ являются такими, как определено выше.

Предпочтительная подгруппа соединений формулы (IIA-С), приведенной выше, представлена соединениями формулы (IIB-С) и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами

в которой A, Y, Q, Z, V, R²¹ и R²³ являются такими, как определено выше.

Предпочтительные подгруппы соединений формулы (IIB-А), приведенной выше, представлены соединениями формулы (IIC-А), (IID-A), (IIE-А), (IIF-A), (IIG-A), (IIH-A), (IIJ-A), (IIK-A) и (IIL-A), и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами:

в которой

Т обозначает -СН₂- или -СН₂СН₂-;

U обозначает С(О) или S(O)₂;

W обозначает О, S, S(O), S(O)₂, S(O)(NR⁶), N(R³¹) или C(R³²)(R³³);

-М- обозначает -СН₂- или -СН₂СН₂-;

R³¹ обозначает водород, циано(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкил, трифторметил, трифторэтил, С₁-С₆-алкилсульфонил, (С₁-С₆)алкилсульфонил(С₁-С₆)алкил, формил, С₂-С₆-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси(С₁-С₆)алкил, С₂-С₆-алкоксикарбонил, С₂-С₆-алкоксикарбонил(С₁-С₆)алкил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, -(С₁-С₆)алкил-Ω, аминокарбонил, С₁-С₆-алкиламинокарбонил, ди(С₁-С₆)алкиламинокарбонил, аминосульфонил или ди(С₁-С₆)алкиламиносульфонил;

R³² обозначает водород, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, гидрокси(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкилсульфонил, формил, С₂-С₆-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси(С₁-С₆)алкил, С₂-С₆-алкоксикарбонил, С₂-С₆-алкоксикарбонил(С₁-С₆)алкил, аминосульфонил, (С₁-С₆)алкилсульфоксиминил, [(С₁-С₆)алкил][N-(С₁-С₆)алкил]сульфоксиминил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, или -(С₁-С₆)алкил-Ω;

R³³ обозначает водород, галоген, C₁-С₆-алкил, трифторметил, гидроксигруппу, гидрокси-(С₁-С₆)алкил, С₁-С₆-алкоксигруппу, аминогруппу или карбоксигруппу;

R³⁴ обозначает водород, галоген, галоген(С₁-С₆)алкил, гидроксигруппу, C₁-С₆-алкоксигруппу, С₁-С₆-алкилтиогруппу, С₁-С₆-алкилсульфинил, С₁-С₆-алкилсульфонил, аминогруппу, C₁-С₆-алкиламиногруппу, ди(С₁-С₆)-алкиламиногруппу, (С₂-С₆)алкилкарбониламиногруппу, (С₂-С₆)-алкилкарбониламино(С₁-С₆)алкил, (С₁-С₆)алкилсульфониламиногруппу или (С₁-С₆)алкилсульфониламино(С₁-С₆)алкил; и

A, Y, Q, Z, V, R⁶, R²³ и Ω являются такими, как определено выше.

В первом варианте осуществления Т обозначает -СН₂-. Во втором варианте осуществления Т обозначает -СН₂СН₂-.

В первом варианте осуществления U обозначает С(О). Во втором варианте осуществления U обозначает S(O)₂.

Обычно W обозначает О, S(O)₂, N(R³¹) или C(R³²)(R³³).

Обычно W обозначает О, N(R³¹) или C(R³²)(R³³).

В первом варианте осуществления W обозначает О. Во втором варианте осуществления W обозначает S. В третьем варианте осуществления W обозначает S(O). В четвертом варианте осуществления W обозначает S(O)₂. В пятом варианте осуществления W обозначает S(O)(NR⁶). В шестом варианте осуществления W обозначает N(R³¹). В седьмом варианте осуществления W обозначает C(R³²)(R³³).

В одном варианте осуществления -М- обозначает -СН₂-. В другом варианте осуществления -М- обозначает -СН₂СН₂-.

Обычно R³¹ обозначает водород, циано(С₁-С₆)алкил, C₁-С₆-алкил, трифторметил, трифторэтил, С₁-С₆-алкилсульфонил, (С₁-С₆)алкилсульфонил(С₁-С₆)алкил, формил, С₂-С₆-алкилкарбонил, карбоксигруппу, карбокси(С₁-С₆)-алкил, С₂-С₆-алкоксикарбонил, С₂-С₆-алкоксикарбонил-(С₁-С₆)алкил, тетразолил(С₁-С₆)алкил, аминокарбонил, C₁-С₆-алкиламинокарбонил, ди(С₁-С₆)-алкиламинокарбонил, аминосульфонил, C₁-С₆-алкиламиносульфонил или ди(С₁-С₆)алкиламиносульфонил.

Типичные значения R³¹ включают водород, цианоэтил, метил, этил, изопропил, трифторметил, трифторэтил, метилсульфонил, метилсульфонилэтил, формил, ацетил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, тетразолилметил, аминокарбонил, метиламинокарбонил, диметиламинокарбонил, аминосульфонил, метиламиносульфонил и диметиламиносульфонил.

Предпочтительным значением R³¹ является водород.

Обычно R³² обозначает галоген, карбоксигруппу, карбокси(С₁-С₆)алкил, С₂-С₆-алкоксикарбонил, С₂-С₆-алкоксикарбонил(С₁-С₆)алкил, изостер карбоновой кислоты или пролекарственный фрагмент Ω, или -(С₁-С₆)алкил-Ω.

Обычно R³² обозначает водород, галоген, цианогруппу, гидроксигруппу, гидрокси(С₁-С₆)алкил, С₁-С₆-алкилсульфонил, формил, карбоксигруппу, карбокси(С₁-С₆)алкил, С₂-С₆-алкоксикарбонил, С₂-С₆-алкоксикарбонил(С₁-С₆)-алкил, аминосульфонил, (С₁-С₆)алкилсульфоксиминил, [(С₁-С₆)алкил][N-(С₁-С₆)алкил]сульфоксиминил, (С₁-С₆)алкилсульфониламинокарбонил, (С₂-С₆)-алкилкарбониламиносульфонил, (С₁-С₆)алкоксиаминокарбонил, тетразолил или гидроксиоксадиазолил.

Предпочтительно, если R³² обозначает карбоксигруппу или С₂-С₆-алкоксикарбонил.

Типичные значения R³² включают водород, фтор, цианогруппу, гидроксигруппу, гидроксиметил, метилсульфонил, формил, карбоксигруппу, карбоксиметил, карбоксиэтил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метоксикарбонилметил, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилметил, этоксикарбонилэтил, аминосульфонил, метилсульфоксиминил, (метил)(N-метил)сульфоксиминил, метилсульфониламинокарбонил, ацетиламиносульфонил, метоксиаминокарбонил, тетразолил и гидроксиоксадиазолил.

Подходящие значения R³², включают карбоксигруппу, метоксикарбонил и этоксикарбонил.

В выбранном варианте осуществления R³² обозначает карбоксигруппу.

Обычно R³³ обозначает водород, галоген или C₁-С₆-алкил.

Предпочтительно, если R³³ обозначает водород или C₁-С₆-алкил.

Выбранные значения R³³ включают водород, фтор, метил, этил, изопропил, трифторметил, гидроксигруппу, гидроксиметил, метоксигруппу, аминогруппу и карбоксигруппу.

Предпочтительные значения R³³ включают водород и метил.

В первом варианте осуществления R³³ обозначает водород. Во втором варианте осуществления R³³ обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R³³ обозначает фтор. В третьем варианте осуществления R³³ обозначает С₁-С₆-алкил. В первом воплощении этого варианта осуществления R³³ обозначает метил. Во втором воплощении этого варианта осуществления R³³ обозначает этил. В третьем воплощении этого варианта осуществления R³³ обозначает изопропил. В четвертом варианте осуществления R³³ обозначает трифторметил. В пятом варианте осуществления R³³ обозначает гидроксигруппу. В шестом варианте осуществления R³³ обозначает гидрокси(С₁-С₆)алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R³³ обозначает гидроксиметил. В седьмом варианте осуществления R³³ обозначает С₁-С₆-алкоксигруппу. В одном воплощении этого варианта осуществления R³³ обозначает метоксигруппу. В восьмом варианте осуществления R³³ обозначает аминогруппу. В девятом варианте осуществления R³³ обозначает карбоксигруппу.

В первом варианте осуществления R³⁴ обозначает водород. Во втором варианте осуществления R³⁴ обозначает галоген. В одном воплощении этого варианта осуществления R³⁴ обозначает фтор. В третьем варианте осуществления R³⁴ обозначает галоген(С₁-С₆)алкил. В одном воплощении этого варианта осуществления R³⁴ обозначает фторметил. В четвертом варианте осуществления R³⁴ обозначает гидроксигруппу. В пятом варианте осуществления R³⁴ обозначает С₁-С₆-алкоксигруппу, предпочтительно метоксигруппу. В шестом варианте осуществления R³⁴ обозначает С₁-С₆-алкилтиогруппу, предпочтительно метилтиогруппу. В седьмом варианте осуществления R³⁴ обозначает С₁-С₆-алкилсульфинил, предпочтительно метилсульфинил. В восьмом варианте осуществления R³⁴ обозначает С₁-С₆-алкилсульфонил, предпочтительно метилсульфонил. В девятом варианте осуществления R³⁴ обозначает аминогруппу. В десятом варианте осуществления R³⁴ обозначает C₁-С₆-алкиламиногруппу, предпочтительно метиламиногруппу. В одиннадцатом варианте осуществления R³⁴ обозначает ди(С₁-С₆)алкиламиногруппу, предпочтительно диметиламиногруппу. В двенадцатом варианте осуществления R³⁴ обозначает (С₂-С₆)алкилкарбониламиногруппу, предпочтительно ацетиламиногруппу. В тринадцатом варианте осуществления R³⁴ обозначает (С₂-С₆)алкилкарбониламино(С₁-С₆)алкил, предпочтительно ацетиламинометил. В четырнадцатом варианте осуществления R³⁴ обозначает (С₁-С₆)алкилсульфониламиногруппу, предпочтительно метилсульфониламиногруппу. В пятнадцатом варианте осуществления R³⁴ обозначает (С₁-С₆)алкилсульфониламино(С₁-С₆)алкил, предпочтительно метилсульфониламинометил.

Обычно R³⁴ обозначает водород, галоген, галоген(С₁-С₆)алкил, гидроксигруппу или (С₂-С₆)алкилкарбониламино(С₁-С₆)алкил.

Выбранные значения R³⁴ включают водород, фтор, фторметил, гидроксигруппу, метоксигруппу, метилтиогруппу, метилсульфинил, метилсульфонил, аминогруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу и ацетиламинометил.

Предпочтительные значения R³⁴ включают водород, фтор, фторметил, гидроксигруппу и ацетиламинометил.

Предпочтительно, если R³⁴ обозначает водород или гидроксигруппу.

Предпочтительные подгруппы соединений формулы (IIB-В), приведенной выше, представлены соединениями формулы (IIC-В), (IID-B), (IIE-В), (IIF-B), (IIG-B), (IIH-В), (IIJ-B), (IIK-В) и (IIL-B), и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами:

в которой A, Y, Q, Z, М, Т, U, V, W, R²³ и R³⁴ являются такими, как определено выше.

Предпочтительные подгруппы соединений формулы (IIB-С), приведенной выше, представлены соединениями формулы (IIC-С), (IID-C), (IIE-С), (IIF-C), (IIG-C), (IIH-С), (IIJ-C), (IIK-С) и (IIL-C), и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами:

в которой A, Y, Q, Z, М, Т, U, V, W, R²³ и R³⁴ являются такими, как определено выше.

Альтернативный подкласс соединений формулы (IIA-А), приведенной выше, представлен соединениями формулы (IIM-А) и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами

в которой

A, Y, Q, Z, W и R²¹ являются такими, как определено выше.

Альтернативный подкласс соединений формулы (IIA-В), приведенной выше, представлен соединениями формулы (IIM-В) и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами

в которой

A, Y, Q, Z, W и R²¹ являются такими, как определено выше.

Альтернативный подкласс соединений формулы (IIA-С), приведенной выше, представлен соединениями формулы (IIM-С) и их N-оксидами, и их фармацевтически приемлемыми солями и сольватами, и их глюкуронидными производными, и их совместными кристаллами

в которой

A, Y, Q, Z, W и R²¹ являются такими, как определено выше.

В случае конкретно определенной формулы (IIM-А), (IIM-В) и (IIM-С) фрагмент W предпочтительно обозначает О, S или N-R³¹, более предпочтительно S или N-R³¹.

Предпочтительные новые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают все соединения, получение которых описано в прилагающихся примерах, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты, и их совместные кристаллы.

Соединения, предлагаемые настоящем изобретении, полезны для лечения и/или предупреждения различных заболеваний человека. Они включают аутоиммунные и воспалительные нарушения; неврологические и нейродегенеративные нарушения; боль и ноцицептивные нарушения; сердечнососудистые нарушения; метаболические нарушения; офтальмологические нарушения; и онкологические нарушения.

Воспалительные и аутоиммунные нарушения включают системные аутоиммунные нарушения, аутоиммунные эндокринные нарушения и органоспецифические аутоиммунные нарушения. Системные аутоиммунные нарушения включают системную красную волчанку (SLE), псориаз, псориатическую артропатию, васкулит, полимиозит, склеродермию, рассеянный склероз, системный склероз, анкилозирующий спондилит, ревматоидный артрит, неспецифический воспалительный артрит, ювенильный воспалительный артрит, ювенильный идиопатический артрит (включая его олигосуставный и полисуставный типы), анемию при хроническом заболевании (ACD), болезнь Стилла (возникающую в юношестве и/или у взрослых), болезнь Бехчета и синдром Шегрена. Аутоиммунные эндокринные нарушения включают тиреоидит. Органоспецифические аутоиммунные нарушения включают болезнь Аддисона, гемолитическую или злокачественную анемию, острое повреждение почек (AKI; включая индуцированную цисплатином AKI), диабетическую нефропатию (DN), обструктивную уропатию (включая индуцированную цисплатином обструктивную уропатию), гломерулонефрит (включая синдром Гудпасчера, опосредуемый иммунным комплексом гломерулонефрит и ассоциированный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (ANCA) гломерулонефрит), волчаночный нефрит (LN), болезнь минимальных изменений, болезнь Грейвса, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру, воспалительную болезнь кишечника (включая болезнь Крона, язвенный колит, колит неопределенной этиологии и воспаление тонкокишечного резервуара), пузырчатку, атопический дерматит, аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз, аутоиммунный пневмонит, аутоиммунный кардит, злокачественную миастению, самопроизвольное бесплодие, остеопороз, остеопению, эрозивное заболевание кости, хондрит, дистрофию и/или разрушение хрящей, фиброзные нарушения (включая различные типы фиброза печени и легких), астму, ринит, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD), респираторный дистресс-синдром, сепсис, лихорадку, мышечную дистрофию (включая мышечную дистрофию Дюшенна) и отторжение трансплантата органа (включая отторжение аллотрансплантата почки).

Неврологические и нейродегенеративные нарушения включают болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, ишемию, удар, боковой амиотрофический склероз, повреждение спинного мозга, травму головы, припадки и эпилепсию.

Сердечно-сосудистые нарушения включают тромбоз, гипертрофию сердца, гипертензию, нерегулярные сердечные сокращения (например, при сердечной недостаточности) и сексуальные нарушения (включая эректильную дисфункцию и женскую половую дисфункцию). Модуляторы функции TNFα также можно применять для лечения и/или предупреждения инфаркта миокарда (см. J.J. Wu et ah, JAMA, 2013, 309, 2043-2044).

Метаболические нарушения включают диабет (включая инсулино-зависимый сахарный диабет и юношеский диабет), дислипидемию и метаболический синдром.

Офтальмологические нарушения включают ретинопатию (включая диабетическую ретинопатию, пролиферативную ретинопатию, непролиферативную ретинопатию и ретролетальную фиброплазию), отек желтого пятна (включая диабетический отек желтого пятна), возрастную дегенерацию желтого пятна (ARMD), васкуляризацию (включая васкуляризацию роговицы и неоваскуляризацию), окклюзию вены сетчатки и разные типы увеита и кератита.

Онкологические нарушения, которые могут быть острыми или хроническими, включают пролиферативные нарушения, в особенности рак и связанные с раком осложнения (включая осложнения со стороны скелета, кахексию и анемию). Конкретные категории рака включают гематологические злокачественные заболевания (включая лейкоз и лимфому) и негематологические злокачественные заболевания (включая солидные опухоли, саркому, менингиому, мультиформную глиобластому, нейробластому, меланому, карциному желудка и почечноклеточную карциному). Хронический лейкоз может быть миелоидным или лимфоидным. Целый ряд лейкозов включает лимфобластный Т-клеточный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз (CML), хронический лимфоцитарный/лимфоидный лейкоз (CLL), волосатоклеточный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз (ALL), острый миелогенный лейкоз (AML), миелодиспластический синдром, хронический нейтрофильный лейкоз, острый лимфобластный Т-клеточный лейкоз, плазмоцитому, иммунобластный крупноклеточный лейкоз, лейкоз из клеток зоны мантии, множественную миелому, острый мегакариобластный лейкоз, острый мегакариоцитарный лейкоз, промиелоцитарный лейкоз и эритролейкоз. Целый ряд лимфом включает злокачественную лимфому, ходжкинскую лимфому, неходжкинскую лимфому, лимфобластную Т-клеточную лимфому, лимфому Беркитта, фолликулярную лимфому, MALT 1-лимфому и лимфому краевой зоны. Целый ряд негематологических злокачественных заболеваний включает рак предстательной железы, легких, молочной железы, прямой кишки, толстой кишки, лимфатических узлов, мочевого пузыря, почек, предстательной железы, печени, яичников, матки, шейки матки, головного мозга, кожи, кости, желудка и мышц. Модуляторы функции TNFα также можно использовать для повышения безопасности активного противоракового воздействия TNF (см. F.V. Hauwermeiren et al, J. Clin. Invest., 2013, 123, 2590-2603).

Настоящее изобретение также относится фармацевтической композиции, которая содержит соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, определенное выше, или его фармацевтически приемлемую соль, или сольват совместно с одним или большим количеством фармацевтически приемлемых носителей.

Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут находиться в форме, пригодной для перорального, трансбуккального, парентерального, назального, местного, глазного или ректального введения, или в форме, пригодной для введения путем ингаляции или вдувания.

Фармацевтические композиции, предназначенные для перорального введения, могут находиться, например, в форме таблеток, лепешек или капсул, приготовленных по обычным методикам с использованием фармацевтически приемлемых инертных наполнителей, таких как связующие (например, предварительно желатинизированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или гидрофосфат кальция); смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); разрыхлители (например, картофельный крахмал или натриевая соль гликолята крахмала); или смачивающие агенты (например, лаурилсульфат натрия). На таблетки можно нанести покрытия по методикам, хорошо известным в данной области техники. Жидкие препараты, предназначенные для перорального введения, могут находиться, например, в форме растворов, сиропов или суспензий или они могут представлять собой сухой препарат, предназначенный для проводимого перед использованием восстановления водой или другим подходящим разбавителем. Такие жидкие препараты можно приготовить по обычным методикам с использованием фармацевтически приемлемых добавок, таких как суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, неводные растворители или консерванты. Эти препараты также могут содержать соли, оказывающее буферное воздействие, вкусовые добавки, красители или подсластители, если это является целесообразным.

Препараты, предназначенные для перорального введения, можно готовить в таком виде, чтобы обеспечить регулируемое высвобождение активного соединения.

Композиции, предназначенные для трансбуккального введения, могут находиться, например, в форме таблеток или лепешек, приготовленных обычным образом.

Соединения формулы (IA), (IB) или (IC) можно приготовить для парентерального введения путем инъекции, например инъекции ударной дозы вещества или путем вливания. Препараты для инъекции могут поставляться в разовой дозированной форме, например, в стеклянных ампулах или содержащих множество доз контейнерах, например, в стеклянных флаконах. Композиции для инъекции могут находиться в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масле или водных разбавителях и могут содержать применяющиеся для приготовления препаратов средства, такие как суспендирующие, стабилизирующие, консервирующие и/или диспергирующие средства. Альтернативно, активный ингредиент может находиться в порошкообразной форме для проводимого перед применением восстановления с помощью подходящего разбавителя, например, стерильной апирогенной воды.

В дополнение к препаратам, описанным выше, соединения формулы (IA), (IB) или (IC) также можно приготовить в виде препаратов-депо. Такие препараты пролонгированного действия можно вводить путем имплантации или внутримышечной инъекции.

В случае назального введения или введения путем ингаляции соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде материалов для распыления с использованием в упаковках под давлением или устройствах типа небулайзер с применением подходящего пропеллента, например, дихлордифторметана, фтортрихлорметана, дихлортетрафторэтана, диоксида углерода или другого подходящего газа или смеси газов.

При необходимости композиции можно использовать в упаковке или дозирующем устройстве, которое может включать одну или большее количество разовых дозированных форм, содержащих активный ингредиент. К упаковке или дозирующему устройству могут прилагаться инструкции по введению.

В случае местного введения соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде подходящей мази, содержащей активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или большем количестве фармацевтически приемлемых носителей. Предпочтительные носители включают, например, минеральное масло, жидкие нефтепродукты, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропилен, эмульгирующийся воск и воду. Альтернативно, соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, можно приготовить в виде подходящего лосьона, содержащего активный компонент, суспендированный или растворенный в одном или большем количестве фармацевтически приемлемых носителей. Предпочтительные носители включают, например, минеральное масло, сорбитанмоностеарат, полисорбат 60, воск на основе цетиловых эфиров, цетеариловый спирт, бензиловый спирт, 2-октилдодеканол и воду.

В случае введения в глаза соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде тонкоизмельченных суспензий в изотоническом, обладающем необходимым значением pH стерильном физиологическом растворе, без добавления или с добавлением консерванта, такого как бактерицидное или фунгицидное средство, например, фенилмеркурнитрат, бензилалконийхлорид или хлоргексидинацетат. Альтернативно, в случае введения в глаза соединения можно приготовить в виде мази, такой как на основе вазелинового масла.

В случае ректального введения соединения, предназначенные для применения в настоящем изобретении, обычным образом можно приготовить в виде суппозиториев. Их можно приготовить путем смешивания активного компонента с подходящим, не оказывающим раздражающего воздействия инертным наполнителем, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре и поэтому плавится в прямой кишке с высвобождением активного компонента. Такие вещества включают, например, масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.

Количество соединения, предназначенного для применения в настоящем изобретении, необходимое для профилактики или лечения конкретного патологического состояния, будет меняться в зависимости от выбранного соединения и состояния подвергающегося лечению пациента. Однако обычно суточные дозы могут составлять примерно от 10 нг/кг до 1000 мг/кг, обычно от 100 нг/кг до 100 мг/кг, например, примерно от 0,01 до 40 мг/(кг массы тела) при пероральном или трансбуккальном введении, от примерно 10 нг/кг до 50 мг/(кг массы тела) при парентеральном введении, и от примерно 0,05 до примерно 1000 мг, например, от примерно 0,5 до примерно 1000 мг, при назальном введении или введении путем ингаляции или вдувания.

При необходимости соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить совместно с другим фармацевтически активным средством, например, противовоспалительным средством, таким как метотрексат или преднизолон.

Соединения формулы (IA), (IB) и (IC), приведенной выше, можно получить по методике, которая включает реакцию соединения формулы Y-L¹ с соединением формулы (IIIA), (IIIB) или (IIIC):

в которой А, В, D, Y, Q, Z и R¹ являются такими, как определено выше, и L¹ обозначает заменяемую группу.

Заменяемая группа L¹ предпочтительно представляет собой гидроксигруппу, метоксигруппу или диметиламиногруппу.

Методику предпочтительно проводят в присутствии кислоты, такой как пиридиний-п-толуолсульфонат. Реакцию предпочтительно проводят при повышенной температуре в подходящем растворителе, например, ацетонитрил.

По альтернативной методике соединения формулы (IA), приведенной выше, в которой Е обозначает -О- можно получить по двустадийной методике, которая включает: (i) реакцию соединения формулы (IV) с соединением формулы (V):

в которой А, В, D, G, Q, Z, R¹, R^7a и R^7b являются такими, как определено выше, R^p обозначает водород или защитную группу гидроксигруппы и L² обозначает водород или атом галогена, например, бром, или L обозначает -MgBr; с последующим, если это необходимо, удалением защитной группы гидроксигруппы R^p; и (ii) обработку кислотой.

Защитная группа гидроксигруппы R^p предпочтительно представляет собой 2-метоксиэтоксиметил или тетрагидропиран-2-ил.

Если L² обозначает водород или атом галогена, то стадию (i) обычно проводят в присутствии основания, например, литийорганического реагента, такого как н-бутиллитий. Реакцию обычно проводят в подходящем растворителе, например, углеводородном растворителе, таком как толуол или пентан, или циклическом простом эфире, таком как тетрагидрофуран, необязательно в присутствии N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин.

Если L² обозначает -MgBr, то стадию (i) обычно проводят в подходящем растворителе, например, циклическом простом эфире, таком как тетрагидрофуран, обычно при температуре около 0°С.

Удаление защитной группы гидроксигруппы R^p, если это необходимо, предпочтительно проводят путем обработки неорганической кислотой, например, хлористоводородной кислотой.

Кислотой, использующейся на стадии (ii), обычно является неорганическая кислота, такая как хлористоводородная кислота. Реакцию обычно проводят в подходящем растворителе, например, циклическом простом эфире, таком как 1,4-диоксан, или хлорированном растворителе, таком как дихлорметан.

По другой методике соединения формулы (IA), приведенной выше, в которой Е обозначает -О- и R^7a и R^7b вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, обозначают карбонил (С=O), можно получить по трехстадийной методике, которая включает: (i) реакцию соединения формулы (IV), определенной выше, с соединением формулы (VA):

в которой L² является таким, как определено выше; (ii) удаление защитной группы циклического кеталя с последующей внутримолекулярной циклизацией полученного соединения; и (iii) окисление полученного таким образом соединения.

Стадию (i) предпочтительно можно провести при условиях, аналогичных описанным выше для реакции между соединениями (IV) и (V).

Стадию (ii) предпочтительно можно провести путем обработки неорганической кислотой, например, хлористоводородной кислотой.

Окислительным реагентом, использующимся на стадии (iii), предпочтительно является тетрапропиламмонийперрутенат.

Промежуточные продукты формулы (IV), приведенной выше, можно получить путем обработки соединения формулы (IIIA), определенной выше, оксихлоридом фосфора и N,N-диметилформамидом.

Альтернативно, промежуточные продукты формулы (IV), приведенной выше, можно получить по двустадийной методике, которая включает: (i) обработку соединения формулы (IIIA), определенной выше, формальдегидом; и (ii) обработку полученного соединения окислительным реагентом, например, перйодинан Десса-Мартина.

Промежуточные продукты формулы (V) и (VA), приведенной выше, в которой L² обозначает -MgBr можно получить из соответствующего соединения, в котором L² обозначает бром, путем обработки магнием. Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в подходящем растворителе, например, циклическом простом эфире, таком как тетрагидрофуран.

Промежуточные продукты формулы (IIIA), приведенной выше, можно получить по реакции соединения формулы (VI) с соединением формулы (VII) или его ацетальным производным, например, диметилацетальным производным:

в которой А, В, D, Q, Z и R¹ являются такими, как определено выше, и L³ обозначает подходящую отщепляющуюся группу.

Отщепляющаяся группа L³ обычно представляет собой атом галогена, например, хлора или брома.

Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в подходящем растворителе, например, С₁-С₄-алканоле, таком как этанол или изопропанол.

По другой методике соединения формулы (IA), приведенной выше, в которой Е обозначает -О- и R^7a и R^7b вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, обозначают карбонил (С=O), можно получить по реакции соединения формулы (IIIA), определенной выше, с соединением формулы (VB):

в которой G является таким, как определено выше, и R^q обозначает С₁-С₆-алкил.

Предпочтительно, если R^q обозначает метил или этил. В одном варианте осуществления R^q обозначает метил. В другом варианте осуществления R^q обозначает этил.

Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в подходящем растворителе, например, циклическом простом эфире, таком как 1,4-диоксан.

Промежуточные продукты формулы (IIIB), приведенной выше, можно получить по реакции соединения формулы Z-Q-СО₂Н или его карбоксилата (например, карбоксилата щелочного металла, такого как литий, натрий или калий) с соединением формулы (VIII):

в которой Q, Z, А, В, D и R¹ являются такими, как определено выше.

Реакцию предпочтительно можно проводить в присутствии пептидного реагента сочетания, такого как 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксидгексафторфосфат (ГАТУ), необязательно в присутствии подходящего основания, например, органического основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин. Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды или при повышенной температуре в подходящем растворителе, например, N,N-диметилформамиде или хлорированном растворителе, таком как дихлорметан. Полученный таким образом продукт обрабатывали кислотой, в идеальном случае органической кислотой, такой как уксусная кислота, или неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, обычно при повышенной температуре.

Альтернативно, реакцию предпочтительно можно провести в присутствии реагента сочетания, такого как 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид (EDC), обычно при температуре окружающей среды в подходящем растворителе, например, хлорированном растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии подходящего основания, например, органического основания, такого как триэтиламин.

Альтернативно, реакцию предпочтительно можно провести при повышенной температуре в присутствии неорганической кислоты, например, хлористоводородной кислоты.

Альтернативно, реакцию предпочтительно можно провести при повышенной температуре в присутствии низшего алканола, например, С₁-С₄-алканола, такого как метанол.

Соединения формулы (IIIC), приведенной выше, можно получить по двустадийной методике, которая включает (i) реакцию соединения формулы H₂N-L⁴ с соединением формулы (IX):

в которой А, В, D, Q, Z и R¹ являются такими, как определено выше, и L³ обозначает подходящую отщепляющуюся группу; и (ii) обработку основанием.

Отщепляющаяся группа L⁴ обычно представляет собой арилсульфонатный фрагмент, например, 2,4,6-триметилбензолсульфонат.

Стадию (i) обычно проводят при температуре окружающей среды в подходящем растворителе, например, С₁-С₄-алканоле, таком как этанол.

Стадию (ii) обычно проводят при повышенной температуре в подходящем растворителе, например, С₁-С₄-алканоле, таком как этанол. Основанием, использующимся в реакции, предпочтительно является неорганическое основание, например, карбонат щелочноземельного металла, такой как карбонат калия.

Промежуточные продукты формулы (IX), приведенной выше, можно получить по реакции соединения формулы H-C≡C-Q-Z с соединением формулы (X):

в которой А, В, D, Q, Z и R¹ являются такими, как определено выше; в присутствии катализатора на основе переходного металла.

Катализатор на основе переходного металла, использующийся в указанной выше реакции, предпочтительно представляет собой комплекс палладия, такой как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II). Реакцию обычно проводят при температуре окружающей среды в присутствии соли меди(I), например, йодида меди(I), и основания, предпочтительно, органического основания, такого как триэтиламин.

Если их нет в продаже, то исходные вещества формулы (VB), (VI), (VII), (VIII) и (X) можно получить по методикам, аналогичным описанным в прилагаемых примерах, или по стандартным методикам, хорошо известным в данной области техники.

Следует понимать, что любое соединение формулы (IA) или (IB), первоначально полученной по любой из приведенных выше методик, можно, если это целесообразно, затем превратить в другое соединение формулы (IA) или (IB) по методикам, известным в данной области техники. Например, соединение, в котором Е обозначает -С(О)- можно превратить в соответствующее соединение, в котором Е обозначает -СН(ОН)- путем обработки восстановительным реагентом, таким как борогидрид натрия.

Соединение, в котором Е обозначает -СН(ОН)- можно превратить в соответствующее соединение, в котором Е обозначает -СН₂- путем нагревания с элементарным йодом и фосфиновой кислотой в уксусной кислоте; или путем обработки триэтилсиланом и кислотой, например, органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота, или кислотой Льюиса, такой как диэтилэфират трифторида бора; или путем обработки хлортриметилсиланом и йодидом натрия; или по двустадийной методике, которая включает: (i) обработку тионилбромидом; и (ii) обработку полученного таким образом продукта катализатором на основе переходного металла, например, гидратом (2,2'-бипиридин)дихлоррутения(II), в присутствии диэтил-1,4-дигидро-2,6-диметил-3,5-пиридинкарбоксилата (эфир Ханша) и основания, например, органического основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин.

Соединение, в котором Е обозначает -СН₂- можно превратить в соответствующее соединение, в котором Е обозначает -СН(СН₃)- путем обработки метилгалогенидом, например, метилйодидом, в присутствии основания, такого как гексаметилдисилазид лития.

Соединение, которое содержит гидроксигруппу, можно алкилировать путем обработки подходящим алкилгалогенидом в присутствии основания, например, гидрида натрия или оксида серебра. Соединение, в котором -Q-Z обозначает -СН₂ОН, можно арилировать по двустадийной методике, которая включает: (i) обработку тионилхлоридом; и (ii) обработку полученного таким образом хлорпроизводного подходящим арил- или гетероарилгидроксидом. Соединение, в котором -Q-Z обозначает -СН₂ОН можно превратить в соответствующее соединение, в котором -Q-Z обозначает -CH₂S-Z, по двустадийной методике, которая включает: (i) обработку тионилхлоридом; и (ii) обработку полученного таким образом хлорпроизводного соединением формулы Z-SH, обычно в присутствии основания, например, неорганического основания, такого как карбонат калия. Соединение, в котором -Q-Z обозначает -СН₂ОН можно превратить в соответствующее соединение, в котором -Q-Z обозначает -CH₂CN, по двустадийной методике, которая включает: (i) обработку тионилхлоридом; и (ii) обработку полученного таким образом хлорпроизводного цианидом, таким как цианид натрия. Соединение, которое содержит гидроксигруппу можно превратить в соответствующее фторзамещенное соединение путем обработки диэтиламинотрифторидом серы (ДАТС) или бис(2-метоксиэтил)аминотрифторидом серы (БАТС). Соединение, которое содержит гидроксигруппу можно превратить в соответствующее дифторзамещенное соединение по двустадийной методике, которая включает: (i) обработку окислительным реагентом, например, диоксидом марганца; и (ii) обработку полученного таким образом карбонилсодержащего соединения с помощью ДАТС.

Соединение, которое содержит фрагмент N-H, можно алкилировать путем обработки подходящим алкилгалогенидом, обычно при повышенной температуре в органическом растворителе, таком как ацетонитрил; или при температуре окружающей среды в присутствии основания, например, карбоната щелочного металла, такого как карбонат калия или карбонат цезия, в подходящем растворителе, например, дипольном апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид. Альтернативно, соединение, которое содержит фрагмент N-H, можно алкилировать путем обработки подходящим алкилтозилатом в присутствии основания, например, неорганического основания, такого как гидрид натрия, или органического основания, такого как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU).

Соединение, которое содержит фрагмент N-H, можно метилировать путем обработки формальдегидом в присутствии восстановительного реагента, например, триацетоксиборогидрида натрия.

Соединение, которое содержит фрагмент N-H, можно ацилировать путем обработки подходящим хлорангидридом кислоты, например, ацетилхлоридом или подходящим ангидридом карбоновой кислоты, например, уксусным ангидридом, обычно при температуре окружающей среды в присутствии основания, например, органического основания, такого как триэтиламин.

Соединение, которое содержит фрагмент N-H, можно превратить в соответствующее соединение, в котором атом азота замещен С₁-С₆-алкилсульфонилом, например, метилсульфонильной группой, путем обработки подходящим C₁-С₆-алкилсульфонилхлоридом, например, метансульфонилхлорид, или подходящим ангидридом C₁-С₆-алкилсульфоновой кислоты, например, ангидридом метансульфоновой кислоты, обычно при температуре окружающей среды в присутствии основания, например, органического основания, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин.

Соединение, замещенное аминогруппой (-NH₂) можно превратить в соответствующее соединение, замещенное С₁-С₆-алкилсульфониламиногруппой, например, метилсульфониламиногруппой или бис[(C₁-С₆)алкилсульфонил]аминогруппой, например, бис(метилсульфонил)-аминогруппой, путем обработки подходящим С₁-С₆-алкилсульфонилгалогенидом, например, C₁-С₆-алкилсульфонилхлоридом, таким как метансульфонилхлорид. Аналогичным образом, соединение, замещенное гидроксигруппой (-ОН) можно превратить в соответствующее соединение, замещенное C₁-С₆-алкилсульфонилоксигруппой, например, метилсульфонилоксигруппу, путем обработки подходящим C₁-С₆-алкилсульфонилгалогенидом, например, C₁-С₆-алкилсульфонилхлоридом, таким как метансульфонилхлорид.

Соединение, содержащее фрагмент -S-, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -S(O)-, путем обработки 3-хлорпероксибензойной кислотой. Аналогичным образом, соединение, содержащее фрагмент -S(O)- можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -S(O)₂- путем обработки 3-хлорпероксибензойной кислотой. Альтернативно, соединение, содержащее фрагмент -S-, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -S(O)₂, путем обработки оксоном® (пероксимоносульфат калия).

Соединение, содержащее ароматический атом азота, можно превратить в соответствующее N-оксидное производное путем обработки 3-хлорпероксибензойной кислотой.

Бромфенильное производное можно превратить в соответствующее необязательно замещенное 2-оксопирролидин-1-илфенильное или 2-оксооксазилидин-3-илфенильное производное путем обработки пирролидин-2-оном или оксазолидин-2-оном или его надлежащим образом замещенным аналогом. Реакцию обычно проводят при повышенной температуре в присутствии йодида меди(I), транс-N,N'-диметилциклогексан-1,2-диамина и неорганического основания, такого как карбонат калия.

Соединение, в котором R¹ обозначает галоген, например, бром или йод, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R¹ обозначает необязательно замещенный арильный или гетероарильный фрагмент, путем обработки подходящим образом замещенной арил- или гетероарилбороновой кислотой или ее циклическим эфиром, полученным с органическим диолом, например, пинаколом, 1,3-пропандиолом или неопентилгликолем. Реакцию обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, например, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), или комплекса бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорпалладий-дихлорметан, и основания, например, неорганического основания, такого как карбонат натрия или карбонат калия, или фосфат калия.

Соединение, в котором R¹ обозначает галоген, например, бром, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R¹ обозначает необязательно замещенный арильный, гетероарильный или гетероциклоалкенильный фрагмент, по двустадийной методике, которая включает: (i) реакцию с бис(пинаколято)дибором или бис(неопентилгликолято) дибором; и (ii) реакцию полученного таким образом соединения с соответствующим образом функционализированным галоген- или тозилоксизамещенным арильным, гетероарильным или гетероциклоалкенильным производным. Стадию (i) обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) или комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорпалладий-дихлорметан. Стадию (ii) обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, такого как тетракис-(трифенилфосфин)палладий(0) или комплекс бис[3-(дифенилфосфанил)-циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорпалладий-дихлорметан, и основания, например, неорганического основания, такого как карбонат натрия или карбонат калия.

Соединение, в котором R¹ обозначает галоген, например, бром, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R¹ обозначает необязательно замещенный С₂-С₆-алкинильный фрагмент, путем обработки соответствующим образом замещенным алкиновым производным, например, 2-гидроксибут-3-ином. Реакцию обычно проводят с использованием катализатора на основе переходного металла, например, тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), обычно в присутствии йодида меди(I) и основания, например, органического основания, такого как триэтиламин.

Соединение, в котором R¹ обозначает галоген, например, бром, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R¹ обозначает необязательно замещенный тетракис(трифенилфосфин)палладия(0), обычно в присутствии йодида меди(I) и основания, например, органического основания, такого как N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин (TMEDA).

Соединение, в котором R¹ обозначает галоген, например, бром, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R¹ обозначает 2-(метоксикарбонил)этил, по двустадийной методике, которая включает: (i) реакцию с метилакрилатом; и (ii) каталитическое гидрирование полученного таким образом алкенильного производного, обычно путем обработки катализатором гидрирования, например, палладием на древесном угле, в атмосфере водорода. Стадию (i) обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, например, ацетата палладия(II) или бис(дибензилиденацетон)палладия(0), и реагента, такого как три(орто-толил)-фосфин.

Обычно соединение, содержащее группу -С=С-, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее группу -СН-СН-, с помощью каталитического гидрирования, обычно путем обработки катализатором гидрирования, например, палладием на древесном угле, в атмосфере водорода, необязательно в присутствии основания, например, гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид натрия.

Соединение, в котором R¹ обозначает 6-метоксипиридин-3-ил можно превратить в соответствующее соединение, в котором R¹ обозначает 2-оксо-1,2-дигидропиридин-5-ил, путем обработки пиридингидрохлоридом; или путем нагревания с неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота. С использованием аналогичной методики соединение, в котором R¹ обозначает 6-метокси-4-метилпиридин-3-ил, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R¹ обозначает 4-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-5-ил; и соединение, в котором R¹ обозначает 6-метокси-5-метилпиридин-3-ил, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R¹ обозначает 3-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-5-ил.

Соединение, в котором R¹ обозначает 2-оксо-1,2-дигидропиридин-5-ил, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R¹ обозначает 2-оксопиперидин-5-ил, с помощью каталитического гидрирования, обычно путем обработки водородом в присутствии катализатора гидрирования, такого как оксид платины(IV).

Соединение, содержащее сложноэфирный фрагмент, например, С₂-С₆-алкоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонил или этоксикарбонил, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее карбоксигруппу (-СО₂Н), путем обработки кислотой, например, неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота.

Соединение, содержащее N-(трет-бутоксикарбонильный) фрагмент можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент N-H путем обработки кислотой, например, неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, или органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота.

Соединение, содержащее сложноэфирный фрагмент, например, С₂-С₆-алкоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонил или этоксикарбонил, альтернативно можно превратить в соответствующее соединение, содержащее карбоксигруппу (-СО₂Н), путем обработки основанием, например, гидроксидом щелочного металла, выбранным из группы, включающей гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия; или органическим основанием, таким как метоксид натрия или этоксид натрия.

Соединение, содержащее карбоксигруппу (-CO₂H), можно превратить в соответствующее соединение, содержащее амидный фрагмент, путем обработки подходящим амином в присутствии конденсирующего реагента, такого как 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимид.

Соединение, содержащее карбонильный фрагмент (С=O), можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -С(СН₃)(ОН)-, путем обработки метилмагнийбромидом. Аналогичным образом, соединение, содержащее карбонильный фрагмент (С=O), можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -С(CF₃)(ОН)-, путем обработки (трифторметил)триметилсиланом и фторидом цезия. Соединение, содержащее карбонильный фрагмент (С=O), можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -C(CH₂NO₂)(OH)-, путем обработки нитрометаном.

Соединение, содержащее гидроксиметильный фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее формильный фрагмент (-СНО), путем обработки окислительным реагентом, таким как перйодинан Десса-Мартина. Соединение, содержащее гидроксиметильный фрагмент, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее карбоксигруппу, путем обработки окислительным реагентом, таким как тетрапропиламмоний перрутенат. Аналогичным образом, соединение, содержащее фрагмент -СН(ОН)-, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее фрагмент -С(О)-, путем обработки окислительным реагентом, таким как тетрапропиламмонийперрутенат.

Соединение, в котором R¹ обозначает заместитель, содержащий по меньшей мере один атом азота, такой что заместитель связан с остальной частью молекулы через атом азота, можно получить по реакции соединения, в котором R¹ обозначает галоген, например, бром, с подходящим соединением формулы R¹-H [например, 1-(пиридин-3-ил)пиперазином или морфолином]. Реакцию обычно проводят с использованием катализатора на основе переходного металла, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0), в присутствии лиганда для аминирования, такого как 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (XPhos) или 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин (BINAP) и основания, например, неорганического основания, такого как трет-бутоксид натрия, реакцию можно провести с использованием диацетата палладия, в присутствии реагента, такого как [2',6'-бис(пропан-2-илокси)-бифенил-2-ил](дициклогексил)фосфан и основания, например, неорганического основания, такого как карбонат цезия.

Соединение, содержащее оксогруппу, можно превратить в соответствующее соединение, содержащее этоксикарбонилметилиденовый фрагмент, путем обработки триэтилфосфоноацетатом в присутствии основания, такого как гидрид натрия.

Соединение, в котором R²¹ обозначает этенил можно получить по реакции соединения, в котором R²¹ обозначает галоген, например, хлор, с винилтрифторборатом калия. Реакцию обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, например, [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II), и основания, например, органического основания, такого как триэтиламин.

Соединение, в котором R²¹ обозначает галоген, например, хлор, можно превратить в соответствующее соединение, в котором R²¹ обозначает необязательно замещенный С₄-С₇-циклоалкенильный фрагмент, путем обработки подходящим образом замещенной циклоалкенилбороновой кислотой или ее циклическим эфиром, образованным с органическим диолом, например, пинаколом, 1,3-пропандиолом или неопентилгликолем. Реакцию обычно проводят в присутствии катализатора на основе переходного металла, например, комплекса бис[3-(дифенилфосфанил)циклопента-2,4-диен-1-ил]железо-дихлорпалладий-дихлорметан, и основания, например, неорганического основания, такого как карбонат калия.

Соединение, в котором R²¹ обозначает заместитель, содержащий по меньшей мере один атом азота, такой что заместитель связан с остальной частью молекулы через атом азота, можно получить по реакции соединения, в котором R²¹ обозначает галоген, например, хлор, с подходящим соединением формулы R²¹-Н [например, 2-метоксиэтиламином, N-метил-L-аланином, 2-аминоциклопентанкарбоновой кислотой, 3-аминоциклопентанкарбоновой кислотой, 1-(аминометил)циклопропанкарбоновой кислотой, метилазетидин-3-карбоксилатом, пирролидин-3-олом, пирролидин-3-карбоновой кислотой, пиперидин-2-карбоновой кислотой, пиперидин-3-карбоновой кислотой, 4-(1Н-тетразол-5-ил)пиперидином, пиперазином, 1-(метилсульфонил)пиперазином, пиперазин-2-оном, 2-(пиперазин-1-ил)пропановой кислотой, морфолином, морфолин-2-карбоновой кислотой, тиоморфолином, тиоморфолин-1,1-диоксидом, 1,4-диазепан-5-оном, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептаном или соответствующим образом замещенным азаспироалканом], необязательно в присутствии основания, например, органического основания, такого как триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин и/или 1-метил-2-пирролидинон, или пиридин, или неорганического основания, такого как карбонат калия.

Если при использовании любой из описанных выше методик получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, образуется смесь продуктов, то искомый продукт можно из нее выделить на подходящей стадии с помощью обычных методик, таких как препаративная ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) или колоночная хроматография с использованием, например, диоксида кремния и/или оксида алюминия вместе с подходящей системой растворителей.

Если при использовании описанных выше методик получения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, образуется смесь стереоизомеров, то эти изомеры можно разделить по обычным методикам. В частности, когда необходимо получить конкретный энантиомер соединения формулы (IA) или (IB), то его можно получить из соответствующей смеси энантиомеров по любой обычной методике разделения энантиомеров. Так, например, диастереоизомерные производные, например, соли можно получить по реакции смеси энантиомеров формулы (IA) или (IB), например, рацемата с соответствующим хиральным соединением, например, хиральным основанием. Затем диастереоизомеры можно разделить по любым обычным методикам, например, путем кристаллизации и выделить необходимый энантиомер, например, путем обработки кислотой, если диастереоизомер является солью. В другой методике разделения рацемат формулы (IA) или (IB) можно разделить с помощью хиральной ВЭЖХ. Кроме того, при необходимости конкретный энантиомер можно получить путем использования подходящего хирального промежуточного продукта в одной из методик, описанных выше. Альтернативно, конкретный энантиомер можно получить путем проведения энантиомерно специфического биологического превращения, например, гидролиза сложного эфира с использованием эстеразы с последующей очисткой только энантиомерно чистой образовавшейся вследствие гидролиза кислоты от непрореагировавшего антипода - сложного эфира. Если необходимо получить конкретный геометрический изомер, предлагаемый в настоящем изобретении, то для промежуточных продуктов или конечных продуктов можно использовать хроматографию, перекристаллизацию и другие обычные методики разделения.

В ходе проведения любой из указанных выше последовательностей синтеза может оказаться необходимой и/или желательной защита чувствительных или реакционноспособных групп в любой из участвующих в реакциях молекул. Это можно выполнить с помощью обычных защитных групп, таких как описанные в публикациях Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; и T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 3^rd edition, 1999. Защитные группы можно удалить на любой подходящей последующей стадии по методикам, известным в данной области техники.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют получение соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.

По данным описанного ниже исследования с помощью анализа поляризации флуоресценции, описанного ниже, соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, активно ингибируют связывание флуоресцирующего конъюгата с TNFα. Кроме того, некоторые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, активно ингибируют индуцированную с помощью TNFα активацию NF-κВ при исследовании репортерного гена, описанном ниже.

Анализ поляризации флуоресценции

Получение соединения (А)

1-(2,5-Диметилбензил)-6-[4-(пиперазин-1-илметил)фенил]-2-(пиридин-4-илметил)-1Н-бензимидазол - ниже в настоящем изобретении называющееся "соединением (А)" - можно получить по методике, описанной в примере 499 в WO 2013/186229 (опубликована 19 декабря 2013 г.); или по аналогичной методике.

Получение флуоресцирующего конъюгата

Соединение (А) (27,02 мг, 0,0538 ммоля) растворяли в DMSO (2 мл). 5-(-6)-Карбоксифлуоресцеинсукциниловый эфир (24,16 мг, 0,0510 ммоля) (Invitrogen catalogue number: С1311) растворяли в DMSO (1 мл) и получали ярко-желтый раствор. Эти два раствора смешивали при комнатной температуре, смесь приобретала красный цвет. Смесь перемешивали при комнатной температуре. Вскоре после смешивания отбирали аликвоту объемом 20 мкл и разбавляли в 80:20 смеси АсОН:H₂O для анализа с помощью ЖХ-МС с использованием системы 1200RR-6140 LC-MS. На хроматограмме обнаружены 2 близких по времени элюирования пика при временах удерживания, равных 1,42 и 1,50 мин, оба отвечающих массе (М+Н)⁺=860,8 ат.ед. массы, соответствующие двум продуктам, образовавшимся с 5- и 6-замещенными карбоксифлуоресцеиновой группой. Другой пик при времени удерживания, равном 2,21 мин, соответствовал массе (М+Н)⁺=502,8 ат.ед. массы, соответствующему соединению (А). Не обнаружены пики непрореагировавшего 5(-6)карбоксифлуоресцеинсукцинилового эфира. Площади пиков составляли 22,0%, 39,6% и 31,4% для трех сигналов, что указывало на равную 61,6% степень превращения этих двух изомеров искомого флуоресцирующего конъюгата в этот момент времени. Дополнительные аликвоты объемом 20 мкл отбирали через несколько часов и затем после перемешивания в течение ночи, разбавляли, как и выше, и анализировали с помощью ЖХ-МС. В эти моменты времени степень превращения была найдена равной 79,8% и 88,6% соответственно. Смесь очищали с помощью препаративной системы ВЭЖХ с УФ-детектированием. Объединенные очищенные фракции сушили вымораживанием для удаления избытка растворителя. После сушки вымораживанием выделяли оранжевое твердое вещество (23,3 мг), эквивалентное 0,027 ммоля флуоресцирующего конъюгата, что соответствовало полному выходу реакции и очистки с помощью препаративной ВЭЖХ, равному 53%.

Ингибирование связывания флуоресцирующего конъюгата с TNFα

Соединения исследовали при 10 концентрациях, начиная с 25 мкМ, при конечной концентрации DMSO при анализе, равной 5%, путем предварительного инкубирования с TNFα в течение 60 мин при температуре окружающей среды в 20 мМ Tris (Tris - трис(гидроксиметиламинометан)), 150 мМ NaCl, 0,05% Tween 20, затем добавляли флуоресцирующий конъюгат и дополнительно инкубировали в течение 20 ч при температуре окружающей среды. Конечные концентрации TNFα и флуоресцирующего конъюгата равнялись 10 нМ и 10 нМ соответственно при полном объеме исследуемого раствора, равном 25 мкл. Планшеты считывали в считывающем устройстве для планшетов, способном регистрировать поляризацию флуоресценции (например, в считывающем устройстве Analyst НТ; или в считывающем устройстве Envision). Значение IC₅₀ рассчитывали с помощью XLfit™ (4-параметрическая логистическая модель) с использованием программного обеспечения ActivityBase.

По данным исследования с помощью анализа поляризации флуоресценции все соединения прилагаемых примеров обладали значениями IC₅₀, равными 50 мкМ или менее.

Исследование репортерного гена

Ингибирование индуцированной с помощью TNFα активации NF-κB

Стимулирование клеток HEK-293 с помощью TNFα приводит к активации пути NF-κВ. Линию репортерных клеток, использующуюся для определения активности TNFα, приобретали у фирмы InvivoGen. HEK-Blue™ CD40L является линией стабильных трансфицированных клеток HEK-293, экспрессирующих SEAP (секретированная эмбриональная щелочная фосфатаза) под контролем IFNβ минимального промотора, слитого с пятью связывающими центрами NF-κВ. Секретирование SEAP этими клетками стимулируется зависимым от концентрации образом с помощью TNFα при ЕС₅₀, равной 0,5 нг/мл для TNFα человека. Разведения соединений готовили из 10 мМ исходных растворов в DMSO (конечная концентрация DMSO при анализе равна 0,3%) с и получали построенную по 10 точкам зависимость для 3-кратных серийных разведений (например, конечные концентрации, равные от 30000 нМ до 2 нМ). Разведенное соединение предварительно инкубировали с TNFα в течение 60 мин и затем помещали в 384-луночный планшет для микротитрования и инкубировали в течение 18 ч. Конечная концентрация TNFα в планшете для анализа равнялась 0,5 нг/мл. Активность SEAP определяли в надосадочной жидкости с использованием субстрата для колориметрического исследования, например, QUANTI-Blue™ или HEK-Blue™ Detection media (InvivoGen). Ингибирование в процентах для разведений соединения рассчитывали в диапазоне от контрольного DMSO и максимального ингибирования (при избытке контрольного соединения) и значения IC₅₀ рассчитывали с помощью XLfit™ (4-параметрическая логистическая модель) с использованием программного обеспечения ActivityBase.

При исследовании по методике анализа репортерного гена установлено, что некоторые соединения, приведенные в прилагающихся примерах, обладают значениями IC₅₀, равными 50 мкМ или менее.

ПРИМЕРЫ

Аббревиатуры

DCM: дихлорметан

EtOAc: этил ацетат

МеОН: метанол

DMSO: диметилсульфоксид

EtOH: этанол

Et₂O: диэтиловый эфир

DMF: N,N-диметилформамид

MeCN: ацетонитрил

TBAF: тетрабутиламмонийфторид

THF: тетрагидрофуран

DIPEA: N,N-диизопропилэтиламин

IPA: изопропиловый спирт

NMP: 1-метил-2-пирролидинон

TPAP: тетрапропиламмонийперрутенат

TFA: трифторуксусная кислота

TMEDA: N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин

Pd(PPh₃)₄: тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)

Pd(dppf)Cl₂: [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II)

ч: час(ы)

М: масса

ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография

ЖХМС: жидкостная хроматография - масс-спектрометрия

ВУ: время удерживания

Номенклатура

Названия соединений получены с помощью программного обеспечения ACD/Name Batch (Network) version 12.0, и/или Accelrys Draw 4.0.

Условия проведения анализа

ЯМР (ядерный магнитный резонанс)

Спектры ЯМР (ядерный магнитный резонанс) снимали с использованием спектрометра ЯМР Bruker DPX, 250 МГц; спектрометра ЯМР Bruker Fourier, 300 МГц; спектрометра ЯМР Bruker AVIII, 400 МГц; спектрометра ЯМР Bruker DRX, 500 МГц; или спектрометра ЯМР AV 600 МГц. Значения химических сдвигов приведены в част./млн (δ), где нулевое значение соответствует скорректированному значению сдвига остаточного дейтерированного растворителя, использующегося в качестве внутреннего стандарта, или где нулевое значение соответствует значению сдвига тетраметилсилана, использующегося в качестве внутреннего стандарта. Спектры ЯМР снимали при температуре, находящейся в диапазоне от 5 до 110°С. Если обнаружен более, чем один конформер, то химические сдвиги приведены для конформера, содержащегося в большем количестве.

ЖХМС

Данные ЖХМС получали с использованием методики, описанной ниже, или аналогичной методики. Масс-спектры получали с использованием ИЭР (ионизация электрораспылением).

Колонка: Waters, X-Bridge, 20×2,1 мм, 2,5 мкм

pH: высокое значение (pH примерно равно 9,5)

Подвижная фаза А: 10 мМ формиат аммония в воде + 0,1% аммиака

Подвижная фаза В: ацетонитрил + 5% растворителя А + 0,1% аммиака

Инжектируемый объем: 5,0 мкл

Скорость потока: 1,00 мл/мин

Температура колонки: 40°С

Программа градиентного режима:

Время А% В% 0,00 95,0 5,0 1,50 5,0 95,0 2,25 5,0 95,0 2,30 95,0 5,0

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 1

6-Бром-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин

5-Бром-4-фторпиридин-2-амин (5 г, 26,18 ммоля) растворяли в EtOH (50 мл) и добавляли 1-хлорпропан-2-он (4,25 мл, 52,82 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи, затем дополнительно добавляли 1-хлорпропан-2-он (2,5 мл, 31,1 ммоля) и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение еще 4 ч. Реакционную смесь концентрировали досуха и повторно растворяли в EtOAc (15 мл), затем промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (10 мл) и рассолом (10 мл). Водный слой повторно экстрагировали с помощью EtOAc (2×10 мл), затем объединенные органические слои промывали рассолом (10 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме досуха. Полученное неочищенное оранжевое твердое вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 0-100% EtOAc в изогексане и получали искомое соединение (1,18 г, 19,7%) в виде белого твердого вещества. δ_H (500 МГц, DMSO-d₆) 8,97 (d, J 7,0 Гц, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,51 (d, J 9,8 Гц, 1H), 2,30 (s, 3H).

Альтернативная методика

Суспензию 5-бром-4-фторпиридин-2-амина (1 г, 5,24 ммоля) в IPA (10 мл) обрабатывали 1-бром-2,2-диметоксипропаном (1,16 г, 6,28 ммоля) и полученную смесь нагревали при 80°С в течение 21 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем концентрировали в вакууме при 40°С. Остаток обрабатывали с помощью EtOAc (15 мл) и водой (15 мл), затем фазы разделяли. Водную фазу подщелачивали водным раствором NaOH (32% мас./мас.) до pH 8, затем экстрагировали с помощью EtOAc (10 мл, затем 15 мл). Органические фазы объединяли и концентрировали в вакууме при 40°С и получали искомое соединение (0,93 г, 78%) в виде бежевого твердого вещества.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 2

3Н-Спиро[2-бензофуран-1,1'-циклопропан]-3-ол

1-Фенилциклопропан-1-ол (1,4 г, 10,43 ммоля) растворяли в гептане (14 мл) и добавляли TMEDA (4 мл, 26,68 ммоля). Смесь охлаждали до 0°С в атмосфере азота и в течение 10 мин при перемешивании добавляли 2,5М раствор бутиллития в гексане (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 0°С в течение 15 мин, затем ей давали нагреться до температуры окружающей среды и ее перемешивали в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь нагревали на водяной бане при 40°С в течение 5 мин, затем охлаждали до температуры окружающей среды и в течение 5 мин добавляли DMF (2 мл, 25,83 ммоля). Полученную реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 1 ч, затем реакцию осторожно останавливали водой (15 мл). Органический слой отделяли, затем водный слой повторно экстрагировали с помощью EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 0-100% EtOAc в гептане и получали искомое соединение (864 мг, 54,7%) в виде бесцветного масла. δ_H (500 МГц, DMSO-d₆) 7,34-7,31 (m, 2Н), 7,31-7,27 (m, 1Н), 6,95 (d, J 7,0 Гц, 1H), 6,88 (d, J 7,6 Гц, 1H), 6,41 (d, J 7,5 Гц, 1H), 1,26-1,20 (m, 2H), 1,04-0,94 (m, 2H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 3

6-Бром-7-фтор-2-метил-3-{3Н-спиро[2-бензофуран-1,1'-циклопропан]-3-ил}имидазо-[1,2-а]пиридин

Промежуточный продукт 1 (90 мг, 0,26 ммоля), промежуточный продукт 2 (80%, 140 мг, 0,69 ммоля) и пиридиний-п-толуолсульфонат (450 мг, 1,79 ммоля) растворяли в MeCN (400 мкл) и нагревали микроволновым излучением при 90°С в течение 30 мин. Вторую аликвоту промежуточного продукта 1 (60 мг, 0,39 ммоля), промежуточного продукта 2 (80%, 90 мг, 0,44 ммоля) и пиридиний-п-толуолсульфоната (300 мг, 1,19 ммоля) в MeCN (300 мкл) нагревали микроволновым излучением при 90°С в течение 30 мин. Две реакционные смеси концентрировали в вакууме досуха и повторно растворяли в EtOAc (по 2 мл для каждой смеси), затем объединяли и промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (2 мл). Водный слой повторно экстрагировали с помощью EtOAc (2×3 мл), затем объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме досуха. Неочищенный остаток (320 мг) очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 0-75% EtOAc в гептане и получали искомое соединение (160 мг, 65,5%) в виде бледно-желтого смолообразного вещества. δ_H (500 МГц, CDCl₃) 7,88 (d, J 6,6 Гц, 1Н), 7,37 (t, J 7,5 Гц, 1H), 7,26-7,22 (m, 2Н), 6,95 (d, J 7,6 Гц, 1Н), 6,93 (d, J 7,6 Гц, 1H), 6,76 (s, 1Н), 2,52 (s, 3Н), 1,50 (ddd, J 11,6, 7,4, 5,6 Гц, 1H), 1,41 (ddd, J 11,4, 7,4, 5,9 Гц, 1Н), 1,24 (ddd, J 11,0, 7,3, 5,9 Гц, 1Н), 1,06 (ddd, J 10,8, 5,5, 2,0 Гц, 1Н). ЖХМС m/z 372,80 [М+Н]⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 4

(3R)-3-Метил-1,3-дигидро-2-бензофуран-1-ол

(1R)-1-Фенилэтанол (5,2 г, 42,57 ммоля) растворяли в гептане (50 мл) и добавляли TMEDA (14 мл, 93,37 ммоля). Смесь охлаждали до 0°С в атмосфере азота и в течение 15 мин добавляли 2,5М раствор бутиллития в гексане (36 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 0°С в течение 15 мин, затем ей давали нагреться до температуры окружающей среды и ее перемешивали в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь нагревали на водяной бане при 40°С в течение 2 мин, затем ей давали охладиться до температуры окружающей среды и в течение 15 мин добавляли DMF (7 мл, 90,4 ммоля). Полученную реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 2 ч, затем реакцию осторожно останавливали водой (50 мл). Органический слой отделяли, затем водный слой повторно экстрагировали гептаном (3×50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали досуха и получали 2 г неочищенного вещества. Водный слой повторно экстрагировали с помощью EtOAc (2×50 мл), затем сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме досуха. Объединяли остаток растирали с гептаном и получали искомое соединение (3,5 г, 57,6%) в виде бледно-желтого твердого вещества. δ_H (500 МГц, DMSO-d₆) 7,43-7,20 (m, 4Н), 6,58 (d, J 7,2 Гц, 1Н), 6,29 (d, J 5,5 Гц, 1H), 5,31 (q, J 5,7, 5,2 Гц, 1H), 1,37 (d, J 6,4 Гц, 3H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 5

6-Бром-7-фтор-2-метил-3-[(3R)-3-метил-1,3-дигидро-2-бензофуран-1-ил]имидазо-[1,2-а]пиридин

Получали из промежуточного продукта 1 и промежуточного продукта 4 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 3; искомое соединение (146,3 мг, 46,4%) получали в виде коричневого смолообразного вещества. δ_H (500 МГц, CD₃OD) 7,90 (dd, J 13,9, 6,6 Гц, 2Н), 7,47-7,39 (m, 4Н), 7,31 (dt, J 11,0, 8,2 Гц, 4Н), 7,03 (d, J 7,6 Гц, 1Н), 6,92 (d, J 7,6 Гц, 1H), 6,80 (d, J 2,1 Гц, 1Н), 6,64-6,61 (m, 1Н), 5,57 (qd, J 6,3, 2,3 Гц, 1Н), 5,38 (dd, J 6,3, 2,3 Гц, 1Н), 2,40 (s, 3Н), 2,29 (s, 3Н), 1,65 (d, J 6,4 Гц, 3Н), 1,56 (d, J 6,4 Гц, 3Н). Изомер В: 7,43-7,20 (m, 4Н), 6,68 (d, J 7,8 Гц, 1Н), 6,24 (d, J 7,5 Гц, 1Н), 5,10 (q, J 6,4 Гц, 1Н), 1,45 (d, J 6,4 Гц, 3Н).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 6

трет-Бутил-(циклопент-3-ен-1-илокси)диметилсилан

Циклопент-3-ен-1-ол (24,7 г, 293,6 ммоля) при 0°С растворяли в DMF (250 мл), затем добавляли 1Н-имидазол (44 г, 646 ммолей), затем трет-бутил(хлор)диметилсилан (53,1 г, 352,4 ммоля). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (500 мл), промывали 5% (мас./мас.) водным раствором LiCl (2×200 мл) и рассолом (200 мл), затем сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 0-20% EtOAc в гептанах и получали искомое соединение (57,4 г, 78,8%) в виде бесцветной жидкости. δ_H (500 МГц, CDCl₃) 5,66 (s, 2Н), 4,53 (tt, J 7,0, 3,6 Гц, 1Н), 2,57 (dd, J 15,2, 6,8 Гц, 2Н), 2,27 (dd, J 15,3, 3,6 Гц, 2Н), 0,89 (s, 9Н), 0,06 (s, 6Н).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 7

Этил-3-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат

Диацетат родия(II) (990 мг, 2,24 ммоля) при перемешивании добавляли к раствору промежуточного продукта 6 (80%, 55,55 г, 224 ммоля) в DCM (1160 мл). Смесь дегазировали азотом в течение 30 мин. В атмосфере азота при комнатной температуре в течение 9 ч шприцевым насосом по каплям добавляли 1-(2-этокси-2-оксоэтилиден)диазений (85%, 33,7 мл, 268,82 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще 12 ч, затем фильтровали через слой кизельгура. Слой кизельгура промывали дополнительным количеством DCM и объединенные фильтраты концентрировали в вакууме. Полученное желто-зеленое масло очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 0-10% EtOAc в гептанах и получали искомое соединение (33,5 г, 53%) в виде бесцветной жидкости, представляющей собой смесь экзо- и эндо-изомеров состава 4:1. δ_H (500 МГц, CDCl₃) 4,17-4,02 (m, 2Н), 2,14 (dd, J 12,7, 7,2 Гц, 1Н), 2,03 (ddd, J 15,8, 6,9, 3,4 Гц, 1H), 1,93-1,66 (m, 4H), 1,58 (s, 1H), 1,26 (qd, J 7,2, 2,7 Гц, 4H), 0,86 (t, J 3,5 Гц, 9H), 0,01 (dd, J 4,4, 1,2 Гц, 6H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 8

Этил-3-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат

При перемешивании при 0°С к раствору промежуточного продукта 7 (33,5 г, 117,76 ммоля) в THF (400 мл) в течение 45 мин по каплям добавляли TBAF (1М раствор в THF, 236 мл), затем смесь нагревали при 50°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом (300 мл), промывали водой (2×250 мл) и рассолом (2×250 мл), затем сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (18,36 г, 69%) в виде оранжевого масла. δ_Н (250 МГц, CDCl₃) 4,19-4,01 (m, 2Н), 2,26 (dd, J 13,0, 7,1 Гц, 1Н), 2,19-2,08 (m, 1H), 1,94-1,70 (m, 4H), 1,52 (s, 2H), 1,30-1,18 (m, 3H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 9

экзо-Этил-(1R,5S,6S)-3-оксобицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат

К промежуточному продукту 8 (75%, 18,36 г, 80,9 ммоля; и 60%, 5,4 г, 19 ммолей) в DCM (450 мл) в атмосфере азота при 0°С в течение 1 ч порциями добавляли перйодинан Десса-Мартина (50,9 г, 120,1 ммоля). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и ее перемешивали в течение 22 ч, затем разбавляли с помощью DCM (600 мл). Белый осадок отфильтровывали и промывали дополнительным количеством DCM. После фильтрования желтый раствор промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (4×200 мл), водой (4×200 мл) и рассолом (3×200 мл), затем сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Полученное почти белое твердое вещество очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния (при элюировании с помощью 0-50% EtOAc в гептане) и получали искомое соединение (12,5 г, 74%). δ_H (500 МГц, CDCl₃) (экзо-изомер) 4,13 (q, J 7,1 Гц, 2Н), 2,66 (ddt, J 18,5, 3,9, 1,6 Гц, 2Н), 2,31 (d, J 1,8 Гц, 1Н), 2,27 (d, J 1,7 Гц, 2Н), 2,18 (td, J 3,4, 1,6 Гц, 2Н), 1,31-1,23 (m, 4Н).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 10

Этил-(1S,5S,6R)-3-(трифторметансульфонилокси)бицикло[3.1.0]гекс-2-ен-6-карбоксилат

Промежуточный продукт 9 (12 г, 71,4 ммоля) растворяли в сухом толуоле (240 мл), затем добавляли DIPEA (50 мл, 285,4 ммоля) и реакционную смесь нагревали при 45°С. При перемешивании в течение 45 мин по каплям добавляли ангидрид трифторметансульфоновой кислоты (48 мл, 285,4 ммоля), так чтобы внутренняя температура реакционной смеси не превышала 50°С. Смесь перемешивали при 45°С в течение еще 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, затем разбавляли этилацетатом (750 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (6×250 мл). Объединенные водные слои экстрагировали этилацетатом (6×150 мл) и объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Темно-коричневый остаток (~60 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 0-20% этилацетата в гептане и получали искомое соединение (10,74 г, 50%) в виде темно-оранжевой жидкости. δ_Н (250 МГц, CDCl₃) 5,87 (d, J 1,7 Гц, 1Н), 4,13 (q, J 7,1 Гц, 2Н), 3,38 (q, J 7,1 Гц, 1H), 2,99 (ddd, J 18,1, 7,1, 1,9 Гц, 1H), 2,67 (d, J 18,4 Гц, 1H), 2,38 (dq, J 7,2, 2,4 Гц, 1Н), 2,16 (td, J 7,1, 3,3 Гц, 1Н), 1,31-1,19 (m, 3Н).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 11

Этил-(1S,5S,6R)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бицикло-[3.1.0]гекс-2-ен-6-карбоксилат

Промежуточный продукт 10 (10,74 г, 35,8 ммоля) растворяли в 1,4-диоксане (240 мл) и дегазировали с использованием азота в течение 30 мин. Добавляли бис(пинаколято)диборан (13,6 г, 53,70 ммоля), ацетат калия (10,5 г, 107,30 ммоля), 1,1'-бис(дифенилфосфанил)ферроцен (0,59 г, 1,10 ммоля) и комплекс Pd(dppf)Cl₂ с DCM (0,88 г, 1,10 ммоля) и реакционную смесь нагревали в атмосфере азота при 90°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (600 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (4×200 мл). Объединенные водные промывочные растворы повторно экстрагировали этилацетатом (2×200 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (2×200 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный остаток (~40 г) очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния (при элюировании с помощью 0-15% этилацетата в гептанах) и получали искомое соединение (10 г, 50%) в виде желтого твердого вещества. δ_H (250 МГц, CDCl₃) 6,66 (d, J 2,0 Гц, 1Н), 4,10 (q, J 7,1 Гц, 2Н), 2,88-2,71 (m, 1Н), 2,61 (t, J 2,0 Гц, 1Н), 2,50 (ddt, J 8,0, 4,3, 1,7 Гц, 1Н), 2,26 (ddd, J 9,3, 3,6, 1,7 Гц, 1Н), 1,33-1,15 (m, 16Н).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 12

6-Бром-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин

Раствор 5-бромпиридин-2-амина (20 г, 115,6 ммоля) в этаноле (200 мл) обрабатывали 1-хлорпропан-2-оном (18,6 мл, 231,2 ммоля), который добавляли порциями, и реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученное желтое твердое вещество повторно растворяли в DCM (150 мл) и добавляли 1М водный раствор гидроксида натрия (150 мл). Двухфазную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 мин. Органическую фазу отделяли и промывали рассолом (50 мл), затем сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме досуха. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (при элюировании с помощью 0-100% EtOAc в гептане) и получали искомое соединение (13,75 г, 53,4%) в виде белого твердого вещества. δ_H (250 МГц, CDCl₃) 8,18 (s, 1Н), 7,41 (d, J 9,5 Гц, 1Н), 7,30 (s, 1Н), 7,18 (d, J 9,5 Гц, 1Н), 2,44 (s, 3Н). ЖХМС m/z 211/213 [М+Н]⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 13

(3S)-N,N,3-Триметил-1,3-дигидро-2-бензофуран-1-амин

(1S)-1-Фенилэтанол (5,32 мл, 44,04 ммоля) растворяли в гептане (50 мл) и добавляли TMEDA (14 мл, 93,37 ммоля). Смесь охлаждали до 0°С в атмосфере азота и в течение 15 мин добавляли 2,5М раствор бутиллития в гексанах (37 мл). Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 0°С в течение 15 мин, затем ей давали нагреться до температуры окружающей среды и ее перемешивали в атмосфере азота в течение ночи. Реакционную смесь нагревали на водяной бане при 40°С в течение 2 мин, затем ей давали охладиться до температуры окружающей среды и в течение 15 мин добавляли DMF (7 мл, 90,4 ммоля). Полученную реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 3 ч, затем реакцию осторожно останавливали водой (50 мл) и смесь экстрагировали с помощью EtOAc (3×75 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния (при элюировании с помощью 0-40% EtOAc в гептане) и получали искомое соединение (3,5 г, (26,5%) в виде бесцветного масла. δ_H (500 МГц, DMSO-d₆) (изомер А): 7,38-7,17 (m, 4Н), 5,88 (s, 1Н), 5,12-5,07 (m, 1Н), 2,19 (s, 6Н), 1,39 (d, J 6,4 Гц, 3Н); (изомер В): 7,38-7,17 (m, 4Н), 5,90 (d, J 2,9 Гц, 1Н), 5,21 (qd, J 6,4, 2,9 Гц, 1H), 2,16 (s, 6Н), 1,37 (d, J 6,4 Гц, 3Н). ЖХМС m/z 178,4 [М+Н]⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 14

6-Бром-2-метил-3-[(1S,3S)-3-метил-1,3-дигидро-2-бензофуран-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин

Промежуточный продукт 12 (0,9 г, 4,26 ммоля) и промежуточный продукт 13 (2,5 г, 9,87 ммоля) растворяли в MeCN (8 мл) и добавляли пиридиний-п-толуолсульфонат (4,3 г, 17,11 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при нагревании микроволновым излучением при 100°С в течение 90 мин. Добавляли промежуточный продукт 13 (1,5 г, 5,92 ммоля) и пиридиний-п-толуолсульфонат (2 г, 7,96 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при нагревании микроволновым излучением при 100°С в течение 60 мин. Добавляли промежуточный продукт 13 (1 г, 3,95 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при нагревании микроволновым излучением при 100°С в течение 60 мин. Реакционную смесь объединяли с реакционными смесями, полученными при повторном проведении реакций. Объединенные реакционные смеси концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании в градиентном режиме с помощью 0-100% этилацетата в гептанах. Полученное неочищенное темно-коричневое масло (5,2 г) разбавляли до концентрации, равной 100 мг/мл, и очищали с помощью ВЭЖХ (с использованием колонки Lux Cellulose-4, 21,2×250 мм, 5 мкм; при элюировании смесью гептан/IPA состава 70/30; без добавления модификатора; скорость потока 21 мл/мин). Влажные фракции упаривали в вакууме досуха и получали искомое соединение (2,36 г, 40,2%). δ_H (500 МГц, CD₃OD) 7,81 (s, 1Н), 7,44 (t, J 8,9 Гц, 3Н), 7,36 (dd, J 9,5, 1,8 Гц, 1Н), 7,31 (t, J 7,0 Гц, 1H), 6,92 (d, J 7,6 Гц, 1H), 6,66 (d, J 2,7 Гц, 1Н), 5,41 (qd, J 6,3, 2,8 Гц, 1H), 2,44 (s, 3Н), 1,66 (d, J 6,4 Гц, 3Н).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 15

2-Хлор-5-{2-метил-3-[(1S,3S)-3-метил-1,3-дигидро-2-бензофуран-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин

Промежуточный продукт 14 (94%, 800 мг, 2,19 ммоля) и 2-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин (1,1 г, 4,57 ммоля) растворяли в 1,4-диоксане (25 мл) и DMSO (7 мл), затем дегазировали азотом в течение 10 мин. Добавляли бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид (80 мг, 0,11 ммоля) и три-трет-бутилфосфонийтетрафторборат (65 мг, 0,22 ммоля) и реакционную смесь нагревали в атмосфере азота и при 120°С в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (80 мл), затем промывали водой (40 мл) и рассолом (30 мл). Объединенные водные слои повторно экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл) и полученный органический слой промывали рассолом (20 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме досуха. Остаток очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния (при элюировании с помощью 0-60% EtOAc в гептане) и получали искомое соединение (457 мг, 55,3%) в виде бледно-желтого твердого вещества. δ_H (500 МГц, CDCl₃) 8,45 (s, 2Н), 7,80 (d, J 8,5 Гц, 1Н), 7,69 (s, 1H), 7,45 (t, J 7,6 Гц, 1Н), 7,40-7,32 (m, 2Н), 7,29 (t, J 7,4 Гц, 1Н), 6,90 (d, J 7,6 Гц, 1Н), 6,61 (d, J 2,7 Гц, 1Н), 5,42 (qd, J 6,2, 3,2 Гц, 1H), 2,64 (s, 3Н), 1,65 (d, J 6,3 Гц, 3Н). ЖХМС m/z 377,1 [М+Н]⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 16

Этил-(1S,5S,6R)-3-(5-{2-метил-3-[(1S,3S)-3-метил-1,3-дигидро-2-бензофуран-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)бицикло-[3.1.0]гекс-2-ен-6-карбоксилат

Промежуточный продукт 15 (50 мг, 0,13 ммоля) и промежуточный продукт 11 (75%, 55 мг, 0,15 ммоля) растворяли в 1,4-диоксане (1 мл). Добавляли 2М раствор карбоната калия в воде (200 мкл) и смесь дегазировали азотом в течение 10 мин. Добавляли Pd(PPh₃)₄ (15 мг, 0,01 ммоля) и реакционную смесь при перемешивании нагревали микроволновым излучением при 120°С в течение 2 ч. Реакцию повторяли с использованием количества, равного 407 мг (2 порции по 203,5 мг), при перемешивании и при нагревании микроволновым излучением при 120°С в течение 2 ч. Реакционные смеси объединяли и разбавляли с помощью EtOAc (50 мл), затем промывали водой (15 мл) и рассолом (15 мл). Объединенные водные слои повторно экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл), затем полученный органический слой промывали рассолом (10 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме досуха. Неочищенный остаток (1,1 г) очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния (при элюировании с помощью 15-50% EtOAc в гептане). Полученное неочищенное вещество (740 мг) дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (55,7 мг + 69,5 мг, 10,5% + 12,4%) в виде светло-коричневого твердого вещества. δ_Н (500 МГц, CD₃OD) 8,63 (d, J 29,9 Гц, 2Н), 7,88 (s, 1Н), 7,67-7,58 (m, 2Н), 7,47 (d, J 6,5 Гц, 2Н), 7,36-7,30 (m, 1Н), 7,14 (d, J 1,9 Гц, 1H), 6,96 (d, J 7,6 Гц, 1Н), 6,76 (d, J 2,7 Гц, 1Н), 5,43 (dd, J 6,3, 2,6 Гц, 1H), 4,14 (q, J 7,1 Гц, 2Н), 3,17 (dd, J 18,5, 6,6 Гц, 1Н), 3,01 (d, J 18,5 Гц, 1H), 2,59 (dd, J 6,1, 2,5 Гц, 1H), 2,46 (s, 3Н), 2,37 (td, J 6,7, 3,3 Гц, 1Н), 1,64 (d, J 6,3 Гц, 3Н), 1,26 (t, J 7,1 Гц, 3Н).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 17

Этил-(1R,5S,6R)-3-(5-{2-метил-3-[(1S,3S)-3-метил-1,3-дигидро-2-бензофуран-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)бицикло-[3.1.0]гексан-6-карбоксилат

Промежуточный продукт 16 (95%, 70 мг, 0,13 ммоля) и триэтиламин (0,022 мл, 0,16 ммоля) растворяли в этилацетате (5 мл) и дегазировали с помощью N₂. Смесь добавляли к палладию на угле (10%, 25 мг, 0,02 ммоля), дегазировали с помощью N₂ и перемешивали в атмосфере водорода, подаваемого из баллона, при температуре окружающей среды в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита, который промывали этилацетатом (250 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (92 мг, 78,1%) в виде желто-коричневого твердого вещества. δ_H (500 МГц, CD₃OD) 8,64 (s, 2Н), 7,93 (s, 1Н), 7,61 (d, J 8,7 Гц, 2Н), 7,46 (d, J 7,3 Гц, 2Н), 7,32 (t, J 7,1 Гц, 1H), 6,96 (d, J 7,5 Гц, 1Н), 6,75 (s, 1H), 5,46-5,39 (m, 1Н), 4,04 (q, J 7,1 Гц, 2Н), 3,73 (tt, J 8,9, 4,1 Гц, 1Н), 2,48 (d, J 8,9 Гц, 4Н), 2,43 (s, 3Н), 1,92 (s, 2Н), 1,63 (d, J 6,3 Гц, 3Н), 1,52 (t, J 2,9 Гц, 1Н), 1,20 (t, J 7,1 Гц, 3Н).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 18

(3R)-N,N,3-Триметил-1,3-дигидро-2-бензофуран-1-амин

Получали из (1R)-1-фенилэтанола и DMF по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 13; искомое соединение (490 мг, 27%) получали в виде оранжево-коричневого масла. ЖХМС m/z 178,2 [М+Н]⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 19

6-Бром-2-метил-3-[(3R)-3-метил-1,3-дигидро-2-бензофуран-1-ил]имидазо-[1,2-а]пиридин

Получали из промежуточного продукта 12 и промежуточного продукта 18 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 3; искомое соединение (155 мг, 31,8%) получали в виде коричневого смолообразного вещества. δ_H (500 МГц, DMSO-d₆) (изомер А): 8,05 (s, 1Н), 7,56-7,39 (m, 3Н), 7,36-7,27 (m, 2Н), 7,06 (d, J 7,3 Гц, 1H), 6,87 (d, J 2,4 Гц, 1H), 5,33 (qd, J 6,3, 2,8 Гц, 1Н), 2,13 (s, 3Н), 1,57 (d, J 6,4 Гц, 3Н); (изомер В): 7,92 (s, 1Н), 7,56-7,39 (m, 3Н), 7,36-7,27 (m, 2Н), 6,95 (d, J 7,5 Гц, 1Н), 6,69 (d, J 2,6 Гц, 1Н), 5,51 (qd, J 6,2, 2,2 Гц, 1H), 2,27 (s, 3Н), 1,49 (d, J 6,4 Гц, 3Н). ЖХМС m/z 343,1 [М+Н]⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ 20-22

Указанные ниже соединения получали по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 16, по катализируемой реакции сочетания промежуточного продукта 14 с подходящей бороновой кислотой или пинаколборонатом.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 23

[2-(Морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]бороновая кислота

Раствор (2-хлорпиримидин-5-ил)бороновой кислоты (1 г, 6,32 ммоля), морфолина (2,19 мл, 25,26 ммоля) и триэтиламина (0,9 мл, 6,32 ммоля) в этаноле (25 мл) перемешивали при 20°С в течение 1 ч. К реакционной смеси медленно добавляли воду (50 мл) и получали осадок, который собирали фильтрованием, и получали искомое соединение (950 мг, 70%) в виде кремового твердого вещества. δ_Н (250 МГц, DMSO-d₆) 8,63 (s, 2Н), 8,05 (s, 2Н), 3,68 (ddd, J 23,4, 5,7, 3,9 Гц, 8Н). ЖХМС m/z 210 [М+Н]⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 24

{2-[(1R,5S)-8-(Метоксикарбонил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил]-пиримидин-5-ил}бороновая кислота

(1R,5S)-3-трет-Бутоксикарбонил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновую кислоту (9,0 г, 35,3 ммоля) суспендировали в растворе HCl (2,25М раствор в МеОН) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, затем ее концентрировали в вакууме. К полученному белому твердому веществу добавляли (2-хлорпиримидин-5-ил)бороновую кислоту (5,58 г, 35,2 ммоля) и смесь суспендировали в EtOH (130 мл). Добавляли триэтиламин (9,90 мл, 70,5 ммоля) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 5 ч. Реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, затем добавляли воду (30 мл). Реакционную смесь концентрировали до объема, равного примерно одной трети исходного, затем добавляли дополнительное количество воды (100 мл). Полученное почти белый твердый осадок отфильтровывали и промывали водой (2×30 мл) и получали искомое соединение (8,9 г, 86%) в виде почти белого порошкообразного вещества. δ_Н (300 МГц, DMSO-d₆) 8,59 (2Н, s), 8,02 (2Н, s), 4,45 (2Н, dd, J 13,1, 3,4 Гц), 3,62 (3Н, s), 2,98 (2Н, br d, J 12,4 Гц), 2,77 (1H, s), 2,59 (2Н, br s), 1,66-1,63 (2Н, m), 1,38-1,33 (2Н, m). ЖХМС m/z 292 [М+Н]⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 25

[2-(5-Оксо-1,4-диазепан-1-ил)пиримидин-5-ил]бороновая кислота

Получали по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 23, по реакции 1,4-диазепан-5-она и (2-хлорпиримидин-5-ил)бороновой кислоты в NMP; искомое соединение (296 мг, 20%) получали в виде кремового твердого вещества. ЖХМС m/z 237 [М+Н]⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 26

Этил-4-метил-1-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пиперидин-4-карбоксилат

Получали по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 23, с использованием 2-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидина и этил-4-метилпиперидин-4-карбоксилата.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 27

(6-Бром-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)[2-(1,3-диоксолан-2-ил)фенил]метанол

2-(2-Бромфенил)-1,3-диоксолан (0,15 г, 0,63 ммоля) растворяли в THF (3 мл) и охлаждали до -78°С. По каплям добавляли н-бутиллитий (0,28 мл 2,5М раствора в циклогексане, 0,70 ммоля) и полученный раствор перемешивали при -78°С в течение 1 ч. К реакционной смеси при -78°С по каплям добавляли раствор 6-бром-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбальдегида (0,15 г, 0,63 ммоля) в THF (3 мл). Реакционной смеси в течение 4 ч давали нагреться до комнатной температуры, затем ее разбавляли с помощью EtOAc и промывали рассолом. Органический слой сушили над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния (при элюировании смесью EtOAc : гексаны, 40-100%) и получали искомое соединение (138 мг, 56%) в виде почти белого твердого вещества. δ_Н (300 МГц, DMSO-d₆) 8,50 (d, J 1,2 Гц, 1Н), 7,67 (d, J 7,3 Гц, 1H), 7,55 (dd, J 7,5, 1,4 Гц, 1H), 7,49-7,44 (m, 2H), 7,39-7,34 (m, 1H), 7,31 (dd, J 9,5, 1,9 Гц, 1H), 6,55 (d, J 4,3 Гц, 1H), 6,15 (d, J 4,6 Гц, 1H), 5,70 (s, 1H), 3,98-3,75 (m, 4H), 1,93 (s, 3Н). ЖХМС m/z 389 [M+H]⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 28

3-(6-Бром-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ол

Промежуточный продукт 27 (0,16 г, 0,42 ммоля) переносили в THF (2 мл), затем добавляли 2М раствор HCl (2 мл, 4 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем нейтрализовывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Полученный осадок отфильтровывали и сушили и получали искомое соединение (111 мг, 76%) в виде кремового твердого вещества, которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС m/z 345 [М+Н]⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 29

6-Йод-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин

Раствор 5-йодпиридин-2-амина (25 г, 114 ммолей) и 1-хлорпропан-2-она (18,1 мл, 227 ммолей) в этаноле (150 мл) перемешивали при 80°С в течение 16 ч. Добавляли дополнительное количество 1-хлорпропан-2-она (2,72 мл, 33,9 ммоля) и перемешивание продолжали при 80°С в течение 16 ч. Смеси давали охладиться до комнатной температуры и растворитель удаляли в вакууме. Остаток подвергали распределению между DCM и водным раствором NaOH (1М) и слои разделяли. Водный слой дважды экстрагировали с помощью DCM. Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (60-100% EtOAc в гептане, затем 40-80% MeCN в DCM) и получали искомое соединение (16,6 г, 56%) в виде светло-коричневого твердого вещества. δ_H (300 МГц, DMSO-d₆) 8,83 (dd, J 1,5, 1,0 Гц, 1Н), 7,62 (s, 1H), 7,33 (dd, J 9,3, 1,6 Гц, 1H), 7,28 (d, J 9,3 Гц, 1H), 2,32 (d, J 0,7 Гц, 3Н).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 30

6-Йод-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбальдегид

Раствор промежуточного продукта 29 (15 г, 58,126 ммоля) в DMF (150 мл) при 0-5°С в течение 15 мин по каплям обрабатывали с помощью POCl₃ (14,0 мл, 23,0 г, 150 ммолей). Образовывалось белое твердое вещество. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч, затем нагревали до комнатной температуры, затем нагревали при 70°С в течение 6 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и выдерживали в течение ночи. Реакционную смесь выливали в смесь лед/вода (200 мл) и обрабатывали водным раствором NaOH (300 мл), затем водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3×300 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (2×200 мл) и рассолом (200 мл), затем сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром и получали искомое соединение (11,2 г, 67%) в виде бледно-оранжевого твердого вещества. δ_Н (300 МГц, DMSO-d₆) 10,01 (s, 1Н), 9,63 (d, 1H, J 0,6 Гц), 7,87 (dd, 1H, J 9,2, 1,6 Гц), 7,61 (d, 1H, J 9,2 Гц), 2,64 (s, 3Н). ЖХМС m/z 286,8 [M+H]⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 31

1-{2-[(Гидрокси)(6-йод-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил]фенил}-этанол

н-Бутиллитий (6,9 мл, 2,5М в гексанах) при комнатной температуре двумя порциями (по каплям 3,45 мл, затем одной порцией 3,45 мл) добавляли к раствору 1-фенилэтанола (1,22 г, 10,0 ммоля) и TMEDA (2,60 мл, 17,2 ммоля) в н-пентане (40 мл). Полученную смесь нагревали до 40°С и перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли н-пентаном (40 мл) и охлаждали до -78°С, затем небольшими порциями добавляли промежуточный продукт 30 (2,0 г, 7,0 ммоля) в виде твердого вещества. Смесь перемешивали при -78°С в течение 15 мин, затем нагревали до комнатной температуры. Через 5 ч смесь выливали в воду и четырежды экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Na₂SO₄) и концентрировали в вакууме. Полученное желтое масло очищали с помощью флэш-хроматографии (10% МеОН в DCM). Содержащие продукт фракции концентрировали и маслообразный остаток один раз выпаривали с Et₂O и получали искомое соединение (1,30 г, 82%) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС m/z 409 [М+Н]⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 32

1-{2-[(6-Бром-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)(гидрокси)метил]-3-метоксифенил}этанол

Получали из 6-бром-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-карбальдегида и 1-(3-метоксифенил)этанола по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 31; получали искомое соединение (выход 31%). ЖХМС m/z 393,0 [М+Н]⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 33

2-{2-[(Гидрокси)(6-йод-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил]фенил}-пропан-2-ол

Раствор н-бутиллития (2,5М, 8,8 мл, 22 ммоля) при -78°С добавляли к раствору α,α-диметилбензилового спирта (1,5 г, 11 ммолей) в безводном толуоле (12 мл). Смесь перемешивали в течение ночи, давая температуре медленно повышаться. Мутный раствор повторно охлаждали до -78°С и по каплям добавляли раствор промежуточного продукта 30 (2,5 г, 8,74 ммоля) в толуоле (20 мл). Смесь перемешивали в течение 4 ч при медленном нагревании до комнатной температуры. Реакционную смесь выливали в смесь лед/насыщенный водный раствор хлорида аммония, затем экстрагировали с помощью EtOAc. Органический экстракт сушили (MgSO₄) и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (EtOAc). Полученное вещество кристаллизовали из IPA и отфильтровывали, затем промывали смесью эфир/гексан и сушили и получали искомое соединение (0,44 г, 12%) в виде светло-розового кристаллического твердого вещества. δ_H (400 МГц, DMSO-d₆) 8,75 (s, 1H), 7,61 (m, 1Н), 7,38 (m, 2Н), 7,28 (m, 3Н), 7,13 (d, J 5,6 Гц, 1Н), 5,90 (d, J 5,6 Гц, 1H), 5,16 (s, 1Н), 1,76 (s, 3Н), 1,56 (s, 3Н), 1,34 (s, 3Н). ЖХМС m/z 423 [М+Н]⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 34

1-Бром-2-[2,2,2-трифтор-1-(2-метоксиэтоксиметокси)этил]бензол

К раствору 1-(2-бромфенил)-2,2,2-трифторэтанола (1,00 г, 3,92 ммоля) в THF (10 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (60% в минеральном масле, 0,165 г, 4,13 ммоля). Смесь перемешивали в течение 30 мин, затем по каплям добавляли 2-метоксиэтоксиметилхлорид (0,862 г, 5,88 ммоля, 0,790 мл). Через 20 мин реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Через 3 ч реакционную смесь подвергали распределению между EtOAc (100 мл) и водой (100 мл). Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл) и рассолом (20 мл), затем сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью хроматографии на силикагеле (при элюировании растворителями от гексана до гексана, содержащего 25% EtOAc) и получали искомое соединение (1,02 г, 76%) в виде прозрачного масла. δ_H (400 МГц, CDCl₃) 7,63 (m, 2Н), 7,40 (td, 1H, J 7,6, 1,1 Гц), 7,28 (m, 1Н), 5,66 (q, 1Н, J 6,5 Гц), 4,87 (d, 1H, J 6,9 Гц), 4,69 (d, 1Н, J 6,9 Гц), 3,82 (m, 1H), 3,53 (m, 3Н), 3,38 (s, 3Н).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 35

(6-Йод-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил){2-[2,2,2-трифтор-1-(2-метоксиэтоксиметокси)этил]фенил}метанол

К раствору промежуточного продукта 34 (0,35 г, 1,0 ммоля) в THF (4 мл) при -78°С по каплям добавляли н-бутиллитий (2,5М, 0,51 мл, 1,3 ммоля). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 15 мин, затем по каплям добавляли раствор промежуточного продукта 30 (0,29 г, 1,0 ммоля) в THF (4 мл). Смесь перемешивали в течение 20 мин, затем ей давали нагреться до комнатной температуры и ее перемешивали в течение еще 3 ч. Реакцию останавливали, подвергая смесь распределению между EtOAc (30 мл) и насыщенным водным раствором NH₄Cl (30 мл). Органические слои отделяли, промывали водой (10 мл) и рассолом (10 мл), затем сушили (Na₂SO₄) и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме. Полученное неочищенное масло очищали с помощью хроматографии на диоксиде кремния смесями гексан: EtOAc от чистого гексана до чистого EtOAc и получали искомое соединение (0,052 г, 9,3%) в виде прозрачного масла. ЖХМС m/z 551,0 [М+Н]⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 36

3-Гидроксиизоиндолин-1-он

Получали по описанной в литературе методике (Beilstein J. Org. Chem., 2012, 8, 192-200).

Фталимид (5 г, 33,9 ммоля) растворяли в МеОН (85 мл) и THF (175 мл), затем охлаждали до 0°С. В течение 10 мин порциями добавляли борогидрид натрия (1,3 г, 34 ммоля), затем реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение еще 30 мин. Реакцию останавливали водой и смесь экстрагировали с помощью EtOAc, затем органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали путем перекристаллизации из смеси EtOH : вода (1:1) и получали искомое соединение (2 г, 39%) в виде бесцветных кристаллов.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 37

3-Гидрокси-2-метилизоиндолин-1-он

Получали по описанной в литературе методике (Beilstein J. Org. Chem., 2012, 8, 192-200).

N-Метилфталимид (5 г, 30,4 ммоля) растворяли в МеОН (85 мл) и THF (175 мл), затем охлаждали до 0°С. В течение 10 мин порциями добавляли борогидрид натрия (1,15 г, 30 ммолей), затем реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение еще 30 мин. Реакцию останавливали водой и смесь экстрагировали с помощью EtOAc, затем органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (3,64 г, 73%) в виде белого твердого вещества.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 38

(3S)-3-Метил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ол

Получали из (1S)-1-фенилэтанола по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 4.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 39

6-Бром-7-фтор-2-метил-3-[(3S)-3-метил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-имидазо[1,2-а]пиридин

Искомое соединение можно получить из промежуточного продукта 1 и промежуточного продукта 38 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 3.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 40

3-Гидрокси-3-метилизоиндолин-1-он

Получали по методике, описанной в публикации Synth. Соттип., 2004, 34, 853-861.

Фталимид (2 г, 13,5 ммоля) растворяли в DCM (140 мл) и охлаждали до 0°С. В течение 5 мин по каплям добавляли метилмагниййодид (13,5 мл, 40,3 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение еще 3 ч. Добавляли метилмагниййодид (4,5 мл, 13,5 ммоля) и реакционной смеси в течение ночи давали нагреться до комнатной температуры. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором хлорида аммония, затем смесь экстрагировали с помощью DCM. Органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (2,19 г, 99%) в виде белого твердого вещества.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 41

3-Метилизоиндолин-1-он

Получали по методике, описанной в публикации Synth. Commun., 2004, 34, 853-861.

Промежуточный продукт 40 (1,5 г, 9,2 ммоля) растворяли в DCM (100 мл) и охлаждали до -15°С. Добавляли триэтилсилан (15 мл, 92 ммоля), затем диэтилэфират трифторида бора (3,5 мл, 27 ммолей) и реакционной смеси в течение ночи давали нагреться до комнатной температуры. Реакцию останавливали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем смесь экстрагировали с помощью DCM. Органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (20-90% EtOAc : гексан) и получали искомое соединение (0,67 г, 50%) в виде почти белого твердого вещества.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 42

трет-Бутил-1-метил-3-оксоизоиндолин-2-карбоксилат

Промежуточный продукт 41 (0,67 г, 4,5 ммоля) суспендировали в DCM (60 мл). Добавляли триэтиламин (0,64 мл, 4,5 ммоля), затем ди-трет-бутилдикарбонат (2,0 г, 9,1 ммоля) и 4-(диметиламино)пиридин (0,56 г, 4,5 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-20% EtOAc : гексан) и получали искомое соединение (1,01 г, 90%) в виде бесцветного масла. δ_H (300 МГц, CDCl₃) 7,76-7,54 (m, 3Н), 7,54 (t, J 7,1 Гц, 1H), 5,09 (q, J 6,5 Гц, 1H), 1,55 (d, J 6,5 Гц, 3Н), 1,53 (s, 9Н).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 43

трет-Бутил-1-гидрокси-3-метилизоиндолин-2-карбоксилат Промежуточный продукт 42 (0,49 г, 1,8 ммоля) растворяли в THF (10 мл) и охлаждали до -78°С. По каплям добавляли диизобутилалюминийгидрид (2,7 мл 1М раствора в THF, 2,7 ммоля) и реакционной смеси в течение ночи давали медленно нагреться до комнатной температуры. Добавляли насыщенный водный раствор ацетата натрия (10 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин, затем добавляли смесь диэтилового эфира и насыщенного водного раствора хлорида аммония (3:1, 35 мл). Смесь перемешивали в течение 15 мин. Фазы разделяли и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром. Органические слои промывали рассолом, затем сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-20% EtOAc : гексан) и получали искомое соединение (0,26 г, 46%), представляющее собой смесь диастереоизомеров, в виде розового твердого вещества. δ_Н (300 МГц, CDCl₃) 7,39-7,30 (m, 4Н), 6,27-6,00 (m, 2Н), 4,90-4,74 (m, 1Н), 1,48-1,46 (m, 12H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 44

трет-Бутил-1-метокси-3-метилизоиндолин-2-карбоксилат

Промежуточный продукт 43 (0,79 г, 2,5 ммоля) растворяли в МеОН (15 мл). Добавляли пиридиний-п-толуолсульфонат (0,06 г, 0,25 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли триэтиламин (0,16 мл, 1,1 ммоля) и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение (0,67 г, 99%) в виде коричневого масла. δ_Н (300 МГц, CDCl₃) 7,48-7,33 (m, 4Н), 6,13 (br s, 1Н), 4,85 (q, J 6,2 Гц, 1H), 3,26 (s, 3H), 1,47-1,44 (m, 12H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 45

Трет-бутил-(1R,3R)-1-(6-бром-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-3-метилизоиндолин-2-карбоксилат и трет-бутил-(1S,3S)-1-(6-бром-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-3-метилизоиндолин-2-карбоксилат

Промежуточный продукт 44 (0,84 г, 3,2 ммоля) и 6-бром-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин (0,28 г, 1,3 ммоля) растворяли в ацетонитриле (10 мл). Добавляли пиридиний-п-толуолсульфонат (1,33 г, 5,31 ммоля) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 72 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc, затем промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом. Органические слои концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc : гексан). Дополнительная очистка с помощью препаративной ВЭЖХ давала искомое соединение (30 мг, 5%) в виде почти белого твердого вещества. δ_Н (300 МГц, CDCl₃) 7,48-7,38 (m, 3Н), 7,32-7,24 (m, 2Н), 6,92 (d, J 7,8 Гц, 1H), 6,67 (br s, 1H), 5,09 (q, J 6,3 Гц, 1H), 1,98 (s, 3H), 1,57-1,53 (m, 3H), 1,29 (br s, 9H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 46

Трет-бутил-(1S,3R)-1-(6-бром-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-3-метилизоиндолин-2-карбоксилат и трет-бутил-(1R,3S)-1-(6-бром-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-3-метилизоиндолин-2-карбоксилат

Очистка остатка, полученного по реакции, описанной для получения промежуточного продукта 45, с помощью препаративной ВЭЖХ давала искомое соединение (80 мг, 14%) в виде почти белого твердого вещества. δ_H (300 МГц, CDCl₃) 7,49-7,22 (m, 5Н), 6,97-6,94 (m, 1H), 6,76 (br s, 1Н), 5,30-5,14 (m, 1H), 1,71 (s, 3Н), 1,57-1,53 (m, 3Н), 0,83 (s, 9H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 47

7-Фтор-2-метил-6-[4-(метилсульфонил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин

Получали из промежуточного продукта 1 и 4-(метилсульфонил)бензолбороновой кислоты по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 16; искомое соединение (2,0 г, 54%) получали в виде желтовато-коричневого порошкообразного вещества. δ_H (d₆-DMSO) 8,82 (d, J 7,7 Гц, 1Н), 8,05 (d, J 8,4 Гц, 2H), 7,85 (d, J 9,9 Гц, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,47 (d, J 11,7 Гц, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,34 (s, 3H).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 48

Этил-4-(5-{2-метил-3-[(1S,3S)-3-метил-1,3-дигидро-2-бензофуран-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)циклогекс-3-ен-1-карбоксилат

Получали из промежуточного продукта 14 и этил-4-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]циклогекс-3-ен-1-карбоксилата по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 16; искомое соединение (654 мг, 76%) получали в виде белого твердого вещества. δ_Н (500 МГц, CD₃OD) 8,61 (s, 2Н), 7,89 (s, 1Н), 7,64 (s, 2H), 7,48 (d, J 6,6 Гц, 2H), 7,35-7,30 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 6,97 (d, J 7,5 Гц, 1H), 6,76 (d, J 2,5 Гц, 1H), 5,44 (dd, J 6,3, 2,6 Гц, 1H), 4,17 (q, J 6,9 Гц, 2H), 2,77 (s, 1H), 2,72-2,63 (m, 1H), 2,61-2,49 (m, 3H), 2,47 (s, 3H), 2,18 (dd, J 8,6, 4,4 Гц, 1H), 1,87-1,77 (m, 1H), 1,65 (d, J 6,4 Гц, 3Н), 1,27 (t, J 7,1 Гц, 3Н).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 49

Этил-4-(5-{2-метил-3-[(1S,3S)-3-метил-1,3-дигидро-2-бензофуран-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)циклогексан-1-карбоксилат

Получали из промежуточного продукта 48 по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 17; искомое соединение (516 мг, 79%) получали в виде желтого масла. δ_H (500 МГц, CD₃OD) 8,64 (s, 2Н), 7,90 (s, 1Н), 7,67-7,59 (m, 2Н), 7,47 (d, J 6,8 Гц, 2Н), 7,36-7,28 (m, 1Н), 6,96 (d, J 7,5 Гц, 1Н), 6,75 (d, J 2,6 Гц, 1H), 5,43 (dd, J 6,3, 2,6 Гц, 1Н), 4,16 (dt, J 13,4, 6,9 Гц, 2Н), 3,02-2,84 (m, 1Н), 2,71-2,64 (m, 1Н), 2,45 (s, 3Н), 2,20-2,04 (m, 3Н), 2,00-1,82 (m, 3Н), 1,72 (ddd, J 13,2, 9,8, 4,2 Гц, 2Н), 1,64 (d, J 6,3 Гц, 3Н), 1,27 (td, J 7,1, 3,1 Гц, 3Н).

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 50

6-Бром-2-метил-3-[(3S)-3-метил-1,3-дигидро-2-бензофуран-1-ил]имидазо-[1,2-а]пиразин

Получали из промежуточного продукта 38 и 6-бром-2-метилимидазо[1,2-а]пиразина по методике, аналогичной использованной для получения промежуточного продукта 3; искомое соединение (100 мг, 21%) получали в виде желтого смолообразного вещества. ЖХМС m/z 344 [М+Н]⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 51

6-Бром-2-(метоксиметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-карбальдегид

К раствору 6-бром-2-(метоксиметил)имидазо[1,2-а]пиридина (4,0 г, 17 ммолей) в DMF (50,0 мл, 645 ммолей) при комнатной температуре по каплям добавляли DMF (50,0 мл, 645 ммолей). Смесь нагревали при 70°С в течение 3 ч. Реакционную смесь подвергали распределению между смесью лед/вода (300 мл) и EtOAc (300 мл). Органическую фазу отделяли и водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc (50 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (3×50 мл) и рассолом (50 мл), затем сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (3,8 г, 85%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС m/z 269 [М+Н]⁺.

ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ 52

[6-Бром-2-(метоксиметил)имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил][2-(тетрагидропиран-2-илоксиметил)фенил]метанол

Смесь 2-[(2-бромфенил)метокси]тетрагидропирана (0,5 г, 1,8 ммоля) и магния (0,054 г, 2,2 ммоля) в THF (4 мл) нагревали при 75°С в течение 2 ч. Смесь охлаждали в бане со льдом и обрабатывали раствором промежуточного продукта 51 (0,42 г, 1,5608 ммоля) в THF (10 мл). Смесь подвергали распределению между EtOAc (50 мл) и насыщенным водным раствором NH₄Cl (40 мл). Органический слой отделяли и водный слой повторно экстрагировали с помощью EtOAc (10 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом (5 мл), сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-100% EtOAc : гексан) и получали искомое соединение (641 мг, 89%) в виде прозрачного масла. ЖХМС m/z 463 [М+Н]⁺.

ПРИМЕР 1

2-{5-[7-Фтор-2-метил-3-(3Н-спиро[2-бензофуран-1,1'-циклопропан]-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол

Промежуточный продукт 3 (160 мг, 0,43 ммоля) и 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ол (170 мг, 0,64 ммоля) растворяли в 1,4-диоксане (3 мл) и добавляли 2М раствор карбоната натрия в воде (750 мкл). Полученную смесь дегазировали азотом в течение 5 мин, затем добавляли Pd(dppf)Cl₂ (20 мг, 0,02 ммоля) и реакционную смесь нагревали в герметизированной пробирке при 105°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (5 мл) и промывали водой (3 мл). Водный слой повторно экстрагировали с помощью EtOAc (3 мл), затем объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме досуха. Неочищенный остаток (250 мг) очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 0-5% МеОН в DCM. Полученное неочищенное вещество (200 мг) дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (77,8 мг, 42,2%) в виде почти белого твердого вещества. δ_H (500 МГц, CDCl₃) 8,60 (d, J 1,5 Гц, 2Н), 7,74 (d, J 7,2 Гц, 1H), 7,39 (t, J 7,6 Гц, 1H), 7,33 (d, J 10,7 Гц, 1H), 7,26 (t, J 7,5 Гц, 1H), 6,95 (d, J 8,2 Гц, 2H), 6,82 (s, 1H), 4,49 (s, 1H), 2,58 (s, 3H), 1,63 (s, 6H), 1,51 (ddd, J 11,6, 7,4, 5,7 Гц, 1H), 1,36 (ddd, J 11,4, 7,5, 5,8 Гц, 1H), 1,17 (ddd, J 11,0, 7,3, 5,9 Гц, 1H), 1,04 (ddd, J 11,0, 7,5, 5,7 Гц, 1H). ЖХМС m/z 431,1 [M+H]⁺.

ПРИМЕР 2

2-(5-{3-[(1S,3R)-3-Этил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)пропан-2-ол

Выделяли из реакционной смеси, полученной по методике, описанной в примере 1; искомое соединение (4 мг, 2,4%) получали в виде почти белого твердого вещества. δ_Н (500 МГц, CDCl₃) 8,53 (d, J 1,2 Гц, 2Н), 7,60 (d, J 7,2 Гц, 1Н), 7,43 (t, J 7,5 Гц, 1H), 7,37-7,31 (m, 2H), 7,29 (t, J 7,5 Гц, 1H), 6,91 (d, J 7,5 Гц, 1H), 6,55 (d, J 2,9 Гц, 1H), 5,22 (dt, J 7,0, 3,2 Гц, 1H), 4,48 (s, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,17 (dqd, J 14,9, 7,4, 3,7 Гц, 1H), 1,81 (dp, J 14,7, 7,4 Гц, 1H), 1,61 (s, 6H), 1,08 (t, J 7,4 Гц, 3Н). ЖХМС m/z 433,2 [M+H]⁺.

ПРИМЕР 3

2-(5-{3-[(1S,3S)-3-Этил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)пропан-2-ол

Выделяли из реакционной смеси, полученной по методике, описанной в примере 1; искомое соединение (11,5 мг, 6,4%) получали в виде почти белого твердого вещества. δ_Н (500 МГц, CDCl₃) 8,55 (d, J 1,4 Гц, 2Н), 7,47 (d, J 7,2 Гц, 1H), 7,43 (t, J 7,5 Гц, 1H), 7,36 (d, J 7,5 Гц, 1H), 7,34 (d, J 10,7 Гц, 1H), 7,30 (t, J 7,4 Гц, 1H), 6,97 (d, J 7,6 Гц, 1H), 6,71 (d, J 2,6 Гц, 1H), 5,42 (ddd, J 7,1, 4,0, 2,8 Гц, 1H), 4,48 (s, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,99-1,91 (m, 1H), 1,87 (dq, J 14,4, 7,3 Гц, 1H), 1,62 (s, 6H), 1,07 (t, J 7,4 Гц, 3Н). ЖХМС m/z=433,2 [M+H]⁺.

ПРИМЕР 4

2-(5-{7-Фтор-2-метил-3-[(3R)-3-метил-1,3-дигидро-2-бензофуран-1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)пропан-2-ол

Промежуточный продукт 5 (146,3 мг, 0,41 ммоля) и 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ол (130 мг, 0,49 ммоля) растворяли в 1,4-диоксане (5 мл) и добавляли 2М раствор карбоната натрия в воде (0,6 мл). Полученную смесь дегазировали азотом в течение 10 мин, затем добавляли Pd(dppf)Cl₂ (30 мг, 0,04 ммоля) и реакционную смесь нагревали микроволновым излучением при 100°С в течение 15 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, затем разбавляли с помощью EtOAc (25 мл), затем промывали водным раствором NaHCO₃ (15 мл), водой (20 мл) и рассолом (5 мл), затем сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 0-10% МеОН в DCM. Неочищенное вещество дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (56,5 мг, 33,3%) в виде коричневого смолообразного вещества. δ_H (500 МГц, CD₃OD) 8,69 (d, J 15,0 Гц, 2Н), 7,85 (dd, J 7,0, 5,0 Гц, 1H), 7,47-7,28 (m, 4Н), 7,02 (dd, J 47,7, 7,5 Гц, 1Н), 6,92-6,68 (m, 1Н), 5,63-5,36 (m, 1Н), 2,36 (d, J 43,6 Гц, 3Н), 1,58 (dd, J 21,7, 5,3 Гц, 9Н). ЖХМС m/z 419,5 [М+Н]⁺.

ПРИМЕР 5

(1R,5S,6R)-3-(5-{2-Метил-3-[(1S,3S)-3-метил-1,3-дигидро-2-бензофуран-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат калия

Промежуточный продукт 17 (92 мг, 0,19 ммоля) растворяли в этаноле (3 мл) и добавляли 1М раствор KOH в воде (0,19 мл). Смесь перемешивали при 70°С в течение 24 ч. Добавляли 1М раствор KOH в воде (0,02 мл) и смесь перемешивали при 70°С в течение еще 4 ч. Смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (20,3 мг, 21,6%) в виде коричневого смолообразного вещества. δ_H (500 МГц, CD₃OD) 8,60 (s, 2Н), 7,88 (s, 1Н), 7,63 (t, J 7,8 Гц, 2Н), 7,47 (d, J 7,0 Гц, 2Н), 7,32 (t, J 7,1 Гц, 1Н), 6,95 (d, J 7,5 Гц, 1H), 6,75 (d, J 2,4 Гц, 1H), 5,42 (qd, J 6,1, 2,6 Гц, 1Н), 3,10 (ddd, J 18,4, 10,5, 7,9 Гц, 1Н), 2,44 (s, 3Н), 2,29-2,16 (m, 4Н), 1,86 (s, 2Н), 1,63 (d, J 6,3 Гц, 3Н), 1,53 (t, J 2,9 Гц, 1Н). ЖХМС m/z 468,2 [М+Н]⁺.

ПРИМЕР 6

2-Метил-3-[(1S,3R)-3-метил-1,3-дигидро-2-бензофуран-1-ил]-6-[4-(метилсульфонил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин

Получали из промежуточного продукта 19 и [4-(метилсульфонил)фенил]бороновой кислоты по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1; искомое соединение (26 мг, 13,8%) получали в виде бледно-желтого твердого вещества. δ_H (500 МГц, CDCl₃) 7,94 (d, J 8,2 Гц, 2H), 7,69-7,62 (m, 2H), 7,46-7,34 (m, 6H), 7,31 (t, J 7,4 Гц, 1H), 7,02 (d, J 7,5 Гц, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,65-5,54 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 1,61 (d, J 6,4 Гц, 3Н). ЖХМС m/z 419,0 [M+H]⁺.

ПРИМЕР 7

2-Метил-3-[(1R,3R)-3-метил-1,3-дигидро-2-бензофуран-1-ил]-6-[4-(метилсульфонил)фенил]имидазо[1,2-а]пиридин

Получали из промежуточного продукта 19 и [4-(метилсульфонил)фенил]бороновой кислоты по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1; искомое соединение (33 мг, 17,5%) получали в виде бледно-желтого твердого вещества. δ_H (500 МГц, CDCl₃) 7,92 (d, J 8,2 Гц, 2Н), 7,75-7,69 (m, 2Н), 7,47-7,40 (m, 2Н), 7,39-7,33 (m, 3Н), 7,29 (t, J 7,4 Гц, 1Н), 6,93 (d, J 7,5 Гц, 1H), 6,62 (s, 1Н), 5,47-5,39 (m, 1Н), 3,07 (s, 3Н), 2,59 (s, 3Н), 1,65 (d, J 6,4 Гц, 3Н). ЖХМС m/z 419,0 [М+Н]⁺.

ПРИМЕР 8

2-Метил-3-[(1S,3S)-3-метил-1,3-дигидро-2-бензофуран-1-ил]-6-[2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]имидазо[1,2-а]пиридин

Промежуточный продукт 20 (230 мг, 0,44 ммоля) суспендировали в 4М растворе HCl в 1,4-диоксане (4 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 90 мин, затем концентрировали в вакууме досуха. Полученное неочищенное вещество очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (26,2 мг, 13,5%) в виде белого твердого вещества. δ_Н (500 МГц, CD₃OD) 8,31 (s, 2Н), 7,73 (s, 1Н), 7,59 (d, J 9,3 Гц, 1Н), 7,51 (dd, J 9,3, 1,5 Гц, 1Н), 7,45 (d, J 7,0 Гц, 2Н), 7,33-7,28 (m, 1H), 6,94 (d, J 7,5 Гц, 1Н), 6,73 (d, J 2,5 Гц, 1Н), 5,42 (dd, J 6,3, 2,7 Гц, 1H), 4,13-4,06 (m, 4Н), 3,30-3,26 (m, 4Н), 2,46 (s, 3Н), 1,63 (d, J 6,3 Гц, 3Н). ЖХМС m/z 427,1 [М+Н]⁺.

ПРИМЕР 9

2-(5-{2-Метил-3-[(1S,3S)-3-метил-1,3-дигидро-2-бензофуран-1-ил]имидазо-[1,2-а]пиридин-6-ил)пиридин-2-ил)пропан-2-ол

Промежуточный продукт 21 (140 мг, 0,3 ммоля) растворяли в THF (2 мл). Добавляли раствор TBAF в THF (1М, 0,59 мл) и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи, затем концентрировали в вакууме. Полученный темно-желтый остаток переносили в DCM (20 мл), затем последовательно промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (15 мл) и рассолом (15 мл). Органический слой собирали, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании смесью DCM:MeOH (от 1:0 до 9:1). Полученное желтое смолообразное вещество растирали с диэтиловым эфиром и получали искомое соединение (43 мг, 36%) в виде почти белого твердого вещества. δ_H (500 МГц, DMSO-d₆) 8,50 (d, J 2,0 Гц, 1Н), 8,01 (s, 1H), 7,78 (dd, J 8,3, 2,3 Гц, 1H), 7,69 (d, J 8,2 Гц, 1H), 7,64 (d, J 9,3 Гц, 1H), 7,59 (dd, J 9,3, 1,7 Гц, 1H), 7,49 (d, J 7,5 Гц, 1H), 7,44 (t, J 7,4 Гц, 1H), 7,30 (t, J 7,3 Гц, 1H), 6,97 (d, J 7,5 Гц, 1H), 6,79 (d, J 2,4 Гц, 1H), 5,36 (dd, J 6,3, 2,6 Гц, 1H), 5,26 (s, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,58 (d, J 6,3 Гц, 3Н), 1,45 (s, 7H). ЖХМС m/z 400,2 [M+H]⁺.

ПРИМЕР 10

2-Метил-3-[(1S,3S)-3-метил-1,3-дигидро-2-бензофуран-1-ил]-6-[6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]имидазо[1,2-а]пиридин

Промежуточный продукт 22 (70 мг, 0,13 ммоля) растворяли в 4М растворе хлорида водорода в 1,4-диоксане (0,33 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Полученный осадок собирали фильтрованием. Остаток переносили в DCM (20 мл) и насыщенный водный раствор NaHCO₃ (15 мл). Органический слой собирали и сушили над Na₂SO₄, затем растворитель удаляли в вакууме. Полученное желтое смолообразное вещество растирали с диэтиловым эфиром и получали искомое соединение (25 мг, 44%) в виде бежевого твердого вещества. δ_H (500 МГц, DMSO-d₆) 8,08 (d, J 2,3 Гц, 1Н), 7,78 (s, 1H), 7,57 (d, J 9,3 Гц, 1H), 7,53-7,47 (m, 3H), 7,44 (t, J 7,4 Гц, 1H), 7,30 (t, J 7,4 Гц, 1H), 6,94 (d, J 7,5 Гц, 1H), 6,85 (d, J 8,9 Гц, 1H), 6,74 (d, J 2,5 Гц, 1H), 5,35 (qd, J 5,8, 2,2 Гц, 1H), 3,48-3,43 (m, 4H), 2,83-2,77 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 1,58 (d, J 6,3 Гц, 3Н). ЖХМС m/z 426,2 [M+H]⁺.

ПРИМЕР 11

6-Бром-2-метил-3-[(3S)-3-метил-1,3-дигидро-2-бензофуран-1-ил]имидазо-[1,2-а]пиридин

Промежуточный продукт 12 (0,9 г, 4,26 ммоля) и промежуточный продукт 13 (70%, 2,5 г, 9,87 ммоля) растворяли в MeCN (8 мл) и добавляли пиридиний-п-толуолсульфонат (4,3 г, 17,11 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при нагревании микроволновым излучением при 100°С в течение 90 мин. Добавляли промежуточный продукт 13 (70%, 1,5 г, 5,92 ммоля) и пиридиний-п-толуолсульфонат (2 г, 7,96 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при нагревании микроволновым излучением при 100°С в течение 60 мин. Добавляли промежуточный продукт 13 (70%, 1 г, 3,95 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при нагревании микроволновым излучением при 100°С в течение 60 мин. Реакционную смесь объединяли с полученными выше порциями. Объединенные реакционные смеси концентрировали в вакууме. Полученное неочищенное темно-коричневое масло очищали с помощью хроматографии на силикагеле при элюировании с помощью 0-100% этилацетата в гептанах и получали искомое соединение (5,2 г, 88,8%) в виде темно-коричневого масла. δ_H (500 МГц, CD₃OD) 7,84-7,79 (m, 2Н), 7,47-7,40 (m, 6Н), 7,37-7,28 (m, 4Н), 7,02 (d, J 7,6 Гц, 1Н), 6,92 (d, J 7,6 Гц, 1Н), 6,82 (d, J 2,4 Гц, 1Н), 6,65 (d, J 2,6 Гц, 1Н), 5,59 (dd, J 6,4, 2,5 Гц, 1H), 5,40 (dd, J 6,3, 2,7 Гц, 1Н), 2,44 (s, 3Н), 2,33 (s, 3Н), 1,66 (d, J 6,4 Гц, 3Н), 1,57 (d, J 6,4 Гц, 3Н). ЖХМС m/z 345 [М+Н]⁺.

ПРИМЕРЫ 12-19

Указанные ниже соединения получали по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1, по катализируемой реакции сочетания соответствующего исходного вещества с подходящей бороновой кислотой или пинаколборонатом. Если это являлось подходящим, для разделения изомеров использовали хиральную ВЭЖХ.

ПРИМЕР 20

(1R,5S)-3-(5-{2-Метил-3-[(3S)-3-метил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновая кислота

Соединение примера 19 (173 мг, 0,34 ммоля) растворяли в THF (10 мл) и воде (5 мл). Добавляли моногидрат гидроксида лития (55 мг, 1,31 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь подвергали распределению между водой и этилацетатом и фазы разделяли. Водный слой подкисляли 2М водным раствором HCl до pH 3-4, затем экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом и сушили над Na₂SO₄, затем концентрировали в вакууме и получали искомое соединение (140 мг, 83%) в виде почти белого твердого вещества, представляющего собой смесь диастереоизомеров состава 1:1. δ_H (300 МГц, DMSO-d₆) 12,10 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,98 (s, 0,5H), 7,89 (s, 0,5H), 7,63-7,39 (m, 4H), 7,30 (d, J 7,4 Гц, 1H), 7,07 (d, J 7,5 Гц, 0,5H), 6,97-6,93 (m, 1H), 6,76 (d, J 2,6 Гц, 0,5H), 5,59-5,56 (m, 0,5H), 5,36-5,33 (m, 0,5H), 4,43-4,35 (m, 2H), 3,01 (d, J 13,0 Гц, 2H), 2,67 (d, J 3,0 Гц, 1H), 2,59 (br s, 2H), 2,28 (s, 1,5H), 2,18 (s, 1,5H), 1,70-1,66 (m, 2H), 1,56 (d, J 6,3 Гц, 1,5H), 1,51 (d, J 6,3 Гц, 1,5H), 1,38-1,36 (m, 2H). ЖХМС m/z 497 [M+H]⁺.

ПРИМЕР 21

(1R,5S)-3-(5-{2-Метил-3-[(1S,3S)-3-метил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновая кислота

Соединение примера 20 очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (8 мг, 5%) в виде белого твердого вещества. δ_H (300 МГц, DMSO-d₆) 8,62 (s, 2Н), 8,60 (s, 1Н), 8,21 (dd, J 9,4, 1,3 Гц, 1H), 8,01 (d, J 9,4 Гц, 1H), 7,52-7,46 (m, 2H), 7,38-7,33 (m, 1H), 7,17 (d, J 7,5 Гц, 1H), 6,93-6,92 (m, 1H), 5,43-5,37 (m, 1H), 4,46-4,40 (m, 2H), 3,04 (d, J 12,2 Гц, 2H), 2,69 (s, 1H), 2,60 (br s, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,70-1,67 (m, 2H), 1,57 (d, J 6,3 Гц, 3Н), 1,36 (d, J 7,5 Гц, 2H). ЖХМС m/z 497 [M+H]⁺.

ПРИМЕР 22

(1R,5S)-3-(5-{2-Метил-3-[(1R,3S)-3-метил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновая кислота

Соединение примера 20 очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (13 мг, 8%) в виде белого твердого вещества. δ_H (300 МГц, DMSO-d₆) 8,54 (s, 2Н), 8,48 (s, 1Н), 8,19 (dd, J 9,6, 0,9 Гц, 1H), 8,03 (d, J 9,4 Гц, 1H), 7,51-7,45 (m, 2H), 7,39-7,34 (m, 1H), 7,26 (d, J 7,5 Гц, 1H), 7,09 (d, J 2,2 Гц, 1H), 5,65-5,58 (m, 1H), 4,46 (dd, J 13,1, 3,4 Гц, 2H), 3,05 (d, J 12,0 Гц, 2H), 2,70 (s, 1H), 2,61 (br s, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,70-1,68 (m, 2H), 1,52 (d, J 6,3 Гц, 3Н), 1,37 (d, J 7,7 Гц, 2H). ЖХМС m/z 497 [M+H]⁺.

ПРИМЕР 23

2-(5-{7-Фтор-2-метил-3-[(3S)-3-метил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)пропан-2-ол

Получали из промежуточного продукта 39 и 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ола по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1; искомое соединение (62 мг, 89%) получали в виде почти белого твердого вещества, представляющего собой смесь диастереоизомеров состава 1:1. δ_H (300 МГц, DMSO-d₆) 8,79 (d, J 1,6 Гц, 1Н), 8,75 (d, J 1,5 Гц, 1H), 8,19 (d, J 7,3 Гц, 0,5H), 8,12 (d, J 7,5 Гц, 0,5H), 7,56-7,51 (m, 1H), 7,38-7,32 (m, 2H), 7,27-7,22 (m, 1H), 7,04 (d, J 7,4 Гц, 0,5H), 6,94 (d, J 7,4 Гц, 0,5H), 6,86 (d, J 2,1 Гц, 0,5H), 6,70 (d, J 2,4 Гц, 0,5H), 5,49-5,44 (m, 0,5H), 5,28-5,22 (m, 0,5H), 5,07 (s, 0,5H), 5,07 (s, 0,5H), 2,11 (s, 1,5H), 2,00 (s, 1,5H), 1,47-1,45 (m, 7,5H), 1,42 (d, J 6,4 Гц, 1,5H). ЖХМС m/z 419 [М+Н]⁺.

ПРИМЕР 24

3-(6-Бром-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-3Н-изобензофуран-1-он

Промежуточный продукт 28 (39 мг, 0,11 ммоля), 4-метилморфолин-N-оксид (30 мг, 0,26 ммоля) и молекулярные сита растворяли в DCM (0,5 мл). Добавляли TPАР (2 мг, 0,01 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и фильтровали, затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (EtOAc : гексан 50-100%) и получали искомое соединение (5 мг, 13%) в виде белого твердого вещества. δ_H (300 МГц, DMSO-d₆) 8,62 (s, 1Н), 8,04 (d, J 7,6 Гц, 1H), 7,89-7,85 (m, 1H), 7,76 (t, J 7,5 Гц, 1H), 7,65 (dd, J 7,6, 0,7 Гц, 1H), 7,57 (dd, J 9,5, 0,7 Гц, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,47 (dd, J 9,5, 1,8 Гц, 1H), 1,81 (s, 3H). ЖХМС m/z 343 [M+H]⁺.

ПРИМЕР 25

3-(3,3-Диметил-1Н-изобензофуран-1-ил)-6-йод-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин

Водный раствор хлористоводородной кислоты (4 н., 4 мл) добавляли к раствору/суспензии промежуточного продукта 33 (0,44 г, 1,0 ммоля) в 1,4-диоксане (8 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем выливали в смесь льда и разбавленного водного раствора NaOH и один раз экстрагировали с помощью EtOAc. Органический экстракт промывали водой, сушили (MgSO₄) и концентрировали, затем очищали с помощью хроматографии на силикагеле (при элюировании смесью EtOAc-гексан, 3:2, затем 1:1). Остаток растирали с диэтиловым эфиром и отфильтровывали, затем промывали диэтиловым эфиром и сушили и получали искомое соединение (0,256 г, 61%) в виде почти белого твердого вещества. δ_H (300 МГц, DMSO-d₆) 8,00 (s, 1Н), 7,44 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 6,92 (m, 1H), 6,75 (s, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,52 (s, 3Н). ЖХМС m/z 405 [M+H]⁺.

ПРИМЕР 26

3-(1,3-Дигидроизобензофуран-1-ил)-6-йод-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин

Раствор н-бутиллития в гексанах (2,5М, 3,5 мл, 8,75 ммоля) при -78°С добавляли к раствору бензилового спирта (0,43 мл, 4,2 ммоля) в безводном толуоле (8 мл) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь повторно охлаждали до -78°С и постепенно добавляли раствор промежуточного продукта 30 (1 г, 3,5 ммоля) в толуоле (8 мл) и перемешивали в течение 4 ч, давая температуре медленно повышаться до комнатной температуры. Реакционную смесь выливали в смесь лед/насыщенный водный раствор NH₄Cl, затем экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой сушили (MgSO₄), концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (EtOAc). Остаток суспендировали в 1,4-диоксане (4 мл) и добавляли смесь 4 н. раствор HCl/1,4-диоксан (4 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, затем при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали путем выпаривания в роторном испарителе, затем добавляли воду со льдом. Смесь подщелачивали 1 н. водным раствором NaOH, затем экстрагировали с помощью EtOAc. Органический экстракт промывали рассолом и сушили (MgSO₄), затем концентрировали и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (EtOAc-гексан, 3:1). Остаток кристаллизовали из диэтилового эфира и отфильтровывали, затем промывали диэтиловым эфиром и сушили и получали искомое соединение (60 мг, 5%) в виде почти белого твердого вещества. δ_H (400 МГц, DMSO-d₆) 7,99 (t, J 1,3 Гц, 1Н), 7,50 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 7,01 (d, J 7,5 Гц, 1H), 6,77 (s, 1H), 5,25 (m, 1H), 5,13 (m, 1H), 2,21 (s, 3Н). ЖХМС m/z 377 [M+H]⁺.

ПРИМЕР 27

6-Йод-2-метил-3-{спиро[1Н-изобензофуран-3,1'-циклопропан]-1-ил}-имидазо[1,2-а]пиридин

Раствор н-бутиллития в гексанах (2,5М, 4,5 мл, 11,25 ммоля) при -78°С добавляли к раствору 1-фенилциклопропанола (0,6 г, 4,48 ммоля) в безводном толуоле (8 мл) и перемешивали в течение ночи, давая температуре медленно повышаться. Реакционную смесь повторно охлаждали до -78°С и постепенно добавляли раствор промежуточного продукта 30 (1 г, 3,5 ммоля) в толуоле (8 мл) и перемешивали в течение 6 ч. Реакционную смесь выливали в смесь лед/насыщенный водный раствор NH₄Cl, затем экстрагировали с помощью EtOAc. Органический экстракт сушили (MgSO₄) и концентрировали. Неочищенный остаток растворяли в 1,4-диоксане (8 мл) и добавляли смесь 4 н. раствор HCl/1,4-диоксан (6 мл). Раствор перемешивали в течение ночи, затем при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали путем выпаривания в роторном испарителе, затем добавляли смесь лед/насыщенный водный раствор NH₄Cl и остаток экстрагировали с помощью EtOAc. Органический экстракт промывали рассолом, сушили и концентрировали. Неочищенный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (EtOAc-гексан; 2:1, затем 5:2). Вещество дополнительно очищали с помощью ВЭЖХ и получали искомое соединение (3 мг, 0,2%) в виде почти белого твердого вещества. δ_Н (400 МГц, DMSO-d₆) 8,16 (s, 1Н), 7,38 (m, 3Н), 7,28 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 6,94 (s, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,39 (m, 1H), 1,25 (m, 2H), 1,10 (m, 1H). ЖХМС m/z 403 [M+H]⁺.

ПРИМЕР 28

6-Йод-2-метил-3-(3-метил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин

Промежуточный продукт 31 (1,3 г, 2,62 ммоля) растворяли в 1,4-диоксане (80 мл) и добавляли воду (4 мл). Добавляли HCl (25 мл, 4 н. раствор в 1,4-диоксане) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Неочищенную смесь концентрировали в вакууме и остаток подвергали распределению между EtOAc и насыщенным водным раствором NaHCO₃. Слои разделяли и водную фазу дважды экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (80% EtOAc в гептане) и получали искомое соединение (640 мг, 59%) в виде светло-желтого твердого вещества. δ_H (300 МГц, DMSO-d₆; смесь диастереоизомеров состава 1:1) 8,12-8,07 (m, 1Н), 7,97 (s, 1Н), 7,50-7,26 (m, 10Н), 7,06 (d, J 7,5 Гц, 1H), 6,94 (d, J 7,5 Гц, 1Н), 6,86 (d, J 2,4 Гц, 1Н), 6,68 (d, J 2,6 Гц, 1Н), 5,55-5,45 (m, 1H), 5,39-5,29 (m, 1H), 2,30 (s, 3Н), 2,13 (s, 3Н), 1,58 (d, J 6,3 Гц, 3Н), 1,50 (d, J 6,3 Гц, 3Н). ЖХМС m/z 391,0 [М+Н]⁺.

ПРИМЕРЫ 29 и 30

Указанные ниже соединения получали по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 11, по реакции соответствующих исходных веществ в присутствии пиридиний-п-толуолсульфоната в MeCN.

ПРИМЕР 31

6-Йод-2-метил-3-[3-(трифторметил)-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин

К раствору промежуточного продукта 35 (0,052 г, 0,095 ммоля) в 1,4-диоксане (1 мл) добавляли HCl (4М водный раствор, 1 мл, 4 ммоля) и смесь перемешивали при комнатной температуре. Дополнительно добавляли HCl (4М водный раствор, 0,25 мл, 1 ммоль) и перемешивание продолжали в течение ночи. Реакцию останавливали путем добавления насыщенного водного раствора Na₂CO₃ и органический слой экстрагировали с помощью EtOAc (двумя порциями по 10 мл). Объединенные органические слои промывали водой (10 мл) и рассолом (10 мл), затем сушили (Na₂CO₃) и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме. Полученное неочищенное коричневое масло очищали с помощью препаративной ВЭЖХ и получали искомое соединение (4 мг, 9%), представляющее собой смесь диастереоизомеров. δ_H (300 МГц, DMSO-d₆) 8,13 (m, 1H), 7,49 (m, 5H), 7,18 (m, 1H), 7,04 (dd, 1H, J 18,7, 2,2 Гц), 6,19 (m, 0,39H), 5,92 (m, 0,54H), 2,12 (m, 3Н). ЖХМС m/z 445,6 [M+H]⁺.

ПРИМЕРЫ 32 и 33

Указанные ниже соединения получали по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1, по катализируемой реакции сочетания соответствующего исходного вещества с подходящей бороновой кислотой или пинаколборонатом. Если это являлось подходящим, для разделения изомеров использовали хиральную ВЭЖХ.

ПРИМЕР 34

4-Метил-1-{5-[2-метил-3-(3-метил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-карбоновая кислота

Соединение примера 33 (120 мг, 0,235 ммоля) растворяли в THF (6 мл) и добавляли водный раствор NaOH (6 мл, 1М). Смесь разбавляли с помощью МеОН (6 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После концентрирования в вакууме остаток переносили в воду (6 мл) и подкисляли водным раствором HCl (1М) до осаждения из раствора твердых веществ. Твердое вещество собирали фильтрованием и сушили на воздухе в течение 2 ч и получали искомое соединение (101 мг, 89%) в виде светло-коричневого твердого вещества. δ_H (300 МГц, DMSO-d₆; смесь диастереоизомеров состава ~1:1) 12,45 (s, 2Н), 8,53 (s, 2Н), 8,42 (s, 2Н), 8,20 (s, 1Н), 8,07 (s, 1Н), 7,79-7,70 (m, 4Н), 7,53-7,42 (m, 4Н), 7,37-7,27 (m, 2Н), 7,14 (d, J 7,6 Гц, 1Н), 7,03 (d, J 7,5 Гц, 1Н), 7,00 (s, 1Н), 6,82 (s, 1Н), 5,66-5,54 (m, 1H), 5,42-5,30 (m, 1H), 4,31-4,18 (m, 4Н), 3,40-3,23 (m, 3Н), 2,29 (s, 3Н), 2,18 (s, 3Н), 2,06-1,93 (m, 4Н), 1,57 (d, J 6,3 Гц, 3Н), 1,51 (d, J 6,3 Гц, 3Н), 1,45-1,30 (m, 5Н), 1,18 (m, 6Н). ЖХМС m/z 484 [М+Н]⁺.

ПРИМЕР 35

6-Бром-3-(7-метокси-3-метил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин

Получали из промежуточного продукта 32 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 31; искомое соединение (15 мг, 90%) получали в виде прозрачного масла. δ_H (400 МГц, CDCl₃) 7,93 (d, 1Н, J 1,2 Гц), 7,88 (s, ОН), 7,38 (m, 4Н), 7,15 (ddd, 2Н, J 9,4, 5,7, 1,8 Гц), 6,90 (d, 2Н, J 7,5 Гц), 6,75 (dd, 2Н, J 8,1, 4,1 Гц), 6,69 (d, 1Н, J 2,8 Гц), 6,56 (d, 1H, J 2,7 Гц), 5,55 (qd, 1H, J 6,3, 2,8 Гц), 5,37 (qd, 1H, J 6,4, 2,7 Гц), 3,63 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,64 (d, 3H, J 6,4 Гц), 1,56 (d, 3H, J 6,4 Гц). ЖХМС m/z 375 [M+H]⁺.

ПРИМЕР 36

Соль 3-(6-бром-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)изоиндолин-1-она с 4-толуолсульфоновой кислотой

Промежуточный продукт 36 (53 мг, 0,35 ммоля) и промежуточный продукт 12 (50 мг, 0,24 ммоля) суспендировали в ацетонитриле (5 мл). Добавляли пиридиний-п-толуолсульфонат (0,24 г, 0,94 ммоля) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Осадок, который образовывался при охлаждении до комнатной температуры, отфильтровывали и сушили и получали искомое соединение (60 мг, 49%) в виде белого твердого вещества. δ_H (300 МГц, DMSO-d₆) 8,97 (s, 1H), 7,87-7,83 (m, 3Н), 7,69-7,60 (m, 2H), 7,51-7,45 (m, 3Н), 7,12-7,09 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,99 (br s, 3Н). ЖХМС m/z 346 [M+H]⁺.

ПРИМЕР 37

3-(6-Бром-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)-2-метилизоиндолин-1-он

Промежуточный продукт 37 (460 мг, 2,84 ммоля) и промежуточный продукт 12 (300 мг, 1,42 ммоля) суспендировали в ацетонитриле (30 мл). Добавляли пиридиний-п-толуолсульфонат (1,42 г, 5,68 ммоля) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (EtOAc:DCM 0-80%) и получали искомое соединение (344 мг, 68%) в виде белого твердого вещества, представляющего собой смесь атропоизомеров состава 1:1. δ_H (300 МГц, DMSO-d₆) 9,30 (m, 1Н), 7,93-7,90 (m, 1H), 7,79-7,77 (m, 1H), 7,64-7,50 (m, 6H), 7,42-7,38 (m, 2H), 7,33-7,27 (m, 2H), 6,70 (dd, J 1,9, 0,8 Гц, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 1,53 (s, 3Н). ЖХМС m/z 356 [M+H]⁺.

ПРИМЕР 38

3-{6-[2-(1-Гидрокси-1-метилэтил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-2-метилизоиндолин-1-он

Получали из соединения примера 37 и 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ола по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1; искомое соединение (50 мг, 38%) получали в виде почти белого твердого вещества, представляющего собой смесь атропоизомеров состава 1:1. δ_H (300 МГц, DMSO-d₆) 9,44 (s, 0,5Н), 9,28 (s, 1Н), 8,51 (s, 1Н), 7,95-7,93 (m, 0,5Н), 7,82-7,76 (m, 1Н), 7,72-7,56 (m, 3,5Н), 7,45-7,35 (m, 1Н), 6,91 (dd, J 1,7, 1,0 Гц, 0,5Н), 6,68 (s, 0,5Н), 6,43 (s, 0,5Н), 5,14 (s, 0,5Н), 5,10 (s, 0,5Н), 2,85 (s, 1,5Н), 2,85 (s, 1,5Н), 2,67 (s, 1,5Н), 1,60 (s, 1,5Н), 1,56 (s, 3Н), 1,48 (s, 3Н). ЖХМС m/z 414 [М+Н]⁺.

ПРИМЕР 39

6-Бром-2-метил-3-[(1R,3R)-3-метилизоиндолин-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин и 6-бром-2-метил-3-[(1S,3S)-3-метилизоиндолин-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин

Промежуточный продукт 45 (20 мг, 0,045 ммоля) растворяли в смеси DCM:TFA (1:1, 1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и получали трифторацетат искомого соединения (20,6 мг, 99%) в виде белого твердого вещества. δ_Н (300 МГц, DMSO-d₆) 10,00 (br s, 1H), 9,29 (br s, 1H), 8,91 (s, 1H), 7,57-7,49 (m, 4H), 7,40 (br s, 1H), 7,24 (br s, 1H), 6,78 (br s, 1H), 4,98 (br s, 1H), 1,67 (br s, 3H), 1,57 (d, J 6,4 Гц, 3Н). ЖХМС m/z 344 [M+H]⁺.

ПРИМЕР 40

6-Бром-2-метил-3-[(1R,3S)-3-метилизоиндолин-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин и 6-бром-2-метил-3-[(1S,3R)-3-метилизоиндолин-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин

Промежуточный продукт 46 (20 мг, 0,045 ммоля) растворяли в смеси DCM:TFA (1:1, 1 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и получали трифторацетат искомого соединения (19,6 мг, 95%) в виде белого твердого вещества. δ_Н (300 МГц, DMSO-d₆) 9,85 (br s, 2Н), 9,08 (br s, 1H), 7,69-7,62 (m, 4H), 7,54 (br s, 1H), 7,41 (br s, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,14 (br s, 1H), 1,72 (d, J 6,8 Гц, 6H). ЖХМС m/z 344 [M+H]⁺.

ПРИМЕР 41

2-(5-{2-Метил-3-[(1R,3R)-3-метилизоиндолин-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)пропан-2-ол и 2-(5-{2-метил-3-[(1S,3S)-3-метилизоиндолин-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)пропан-2-ол

Получали из промежуточного продукта 45 и пинаколового эфира 2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиримидин-5-бороновой кислоты по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1, с последующим удалением защитной группы по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 39; искомое соединение (4 мг, 26%) получали в виде почти белого твердого вещества. δ_H (400 МГц, DMSO-d₆) 8,77 (s, 2Н), 8,37 (s, 1Н), 7,64-7,57 (m, 2H), 7,41 (d, J 7,4 Гц, 1H), 7,34 (t, J 7,3 Гц, 1H), 7,18 (t, J 7,4 Гц, 1H), 6,78 (d, J 7,4 Гц, 1H), 6,07 (d, J 2,5 Гц, 1H), 5,10 (s, 1H), 4,58 (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,50 (s, 6H), 1,48 (d, J 6,3 Гц, 3Н). ЖХМС m/z 400 [M+H]⁺.

ПРИМЕР 42

2-(5-{2-Метил-3-[(1R,3S)-3-метилизоиндолин-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)пропан-2-ол и 2-(5-{2-метил-3-[(1S,3R)-3-метилизоиндолин-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)пропан-2-ол

Получали из промежуточного продукта 46 и пинаколового эфира 2-(1-гидрокси-1-метилэтил)пиримидин-5-бороновой кислоты по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1, с последующим удалением защитной группы по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 39; искомое соединение (11 мг, 28%) получали в виде почти белого твердого вещества. δ_H (400 МГц, DMSO-d₆) 8,88 (s, 2Н), 8,31 (s, 1Н), 7,60 (s, 2H), 7,49-7,30 (m, 3Н), 7,21 (td, J 7,4, 0,8 Гц, 1H), 6,97 (d, J 7,4 Гц, 1H), 6,22 (s, 1H), 5,10 (s, 1H), 4,63 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,51 (s, 6H), 1,40 (d, J 6,5 Гц, 3Н). ЖХМС m/z 400 [M+H]⁺.

ПРИМЕР 43

3-{7-Фтор-6-[4-(метансульфонил)фенил]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-1,3-дигидро-2-бензофуран-1-он

Раствор промежуточного продукта 47 (1 г, 3,29 ммоля) и метил-2-формилбензоата (0,85 г, 5,18 ммоля) в 1,4-диоксане (5 мл) помещали в герметичный сосуд и при перемешивании нагревали при 80°С в течение 66 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученное коричневое твердое вещество промывали с помощью DCM и сушили на воздухе и получали искомое соединение (172 мг, 12%) в виде белого твердого вещества. δ_H (CDCl₃) 8,66 (s, 1Н), 8,07 (d, J 8,2 Гц, 2Н), 8,01 (d, J 7,6 Гц, 1H), 7,85 (dd, J 16,7, 7,6 Гц, 3Н), 7,75 (t, J 7,4 Гц, 1Н), 7,68-7,62 (m, 2Н), 7,57 (s, 1Н), 3,29 (s, 3Н), 1,79 (s, 3Н).

ПРИМЕР 44

Транс-4-(5-{2-метил-3-[(1S,3S)-3-метил-1,3-дигидро-2-бензофуран-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)циклогексанкарбоновая кислота

Рацемическую смесь (состав по данным ЖХМС : транс : цис = 3:7) промежуточного продукта 49 (515 мг, 1,04 ммоля) растворяли в этаноле (10 мл) и дегазировали с помощью N₂. Добавляли раствор этанолята натрия в этаноле (2М, 2,59 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (методика С) и получали искомое соединение (258,8 мг, 51%) в виде светло-коричневого твердого вещества. δ_H (400 МГц, DMSO-d₆) 8,77 (s, 2Н), 8,15 (s, 1Н), 7,65 (s, 2H), 7,45 (dt, J 14,8, 7,5 Гц, 2H), 7,30 (t, J 7,3 Гц, 1H), 6,98 (d, J 7,6 Гц, 1H), 6,80 (d, J 2,3 Гц, 1H), 5,34 (dd, J 6,3, 2,5 Гц, 1H), 2,73 (t, J 12,0 Гц, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,92 (d, J 12,0 Гц, 4H), 1,80 (t, J 12,0 Гц, 1H), 1,56 (d, J 6,3 Гц, 3Н), 1,51 (t, J 11,4 Гц, 2H), 1,40-1,30 (m, 2H). ВЭЖХ-МС, методика D: MH⁺ m/z 470,2, ВУ 1,89 мин (100%).

ПРИМЕР 45

{6-Бром-3-[(3S)-3-метил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил}метанол

Промежуточный продукт 38 (66,1 мг, 0,44 ммоля) и (6-бромимидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)метанол (100 мг, 0,44 ммоля) растворяли в ацетонитриле (10 мл) и добавляли пиридиний-п-толуолсульфонат (443 мг, 1,76 ммоля). Полученную смесь нагревали при 80°С в течение ночи. Полученную смесь охлаждали и выпаривали на диоксиде кремния. Очистка с помощью колоночной хроматографии (0-15% МеОН в DCM) давала прозрачное масло, которое сушили вымораживанием и получали искомое соединение (50 мг, 32%), представляющее собой смесь диастереоизомеров состава 7:3, в виде белого твердого вещества.

Главный диастереоизомер (транс): δ_H (400 МГц, DMSO-d₆) 7,80 (dd, 1Н, J 0,6, 1,9 Гц), 7,57 (dd, 1H, J 0,6, 8,8 Гц), 7,48 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,36 (dd, 1H, J 9,5, 1,9 Гц), 7,29 (t, 1H, J 7,3 Гц), 7,04 (d, 1H, J 7,4 Гц), 6,97 (d, 1H, J 2,5 Гц), 5,63 (qd, 1H, J 6,3, 2,6 Гц), 5,22 (t, 1H, J 5,7 Гц), 4,54 (m, 2H), 1,52 (d, 3H, J 6,3 Гц.

Второстепенный диастереоизомер (цис): δ_H (400 МГц, DMSO-d₆) 7,78 (m, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,36 (dd, 1H, J 9,5, 1,9 Гц), 7,30 (t, 1H, J 7,3 Гц), 6,92 (m, 1H), 6,82 (d, 1H, J 2,8 Гц), 5,40 (m, 1H), 5,28 (t, 1H, J 5,7 Гц), 4,66 (d, 2H, J 5,6 Гц), 1,66 (d, 3H, J 6,4 Гц).

ЖХМС MH⁺ m/z 359,60.

ПРИМЕР 46

Метил-(1R,5S)-3-(5-{2-(гидроксиметил)-3-[(1R,3S)-3-метил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат и метил-(1R,5S)-3-(5-{2-(гидроксиметил)-3-[(1S,3R)-3-метил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат

Получали из соединения примера 45 и промежуточного продукта 24 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1; искомое соединение (652 мг, 45%), представляющее собой смесь транс- : цис-диастереоизомеров состава 2:1, получали в виде белого твердого вещества. Главный диастереоизомер (транс): δ_H (400 МГц, DMSO-d₆) 8,36 (s, 2Н), 7,65-7,53 (m, 3Н), 7,43 (t, 1Н, J 7,7 Гц), 7,28 (t, 1H, J 7,7 Гц), 7,03 (m, 2H), 5,76 (s, 1H), 5,69 (qd, 1H, J 6,3, 2,5 Гц), 5,21 (t, 1H, J 5,9 Гц), 4,59 (d, 2H, J 5,6 Гц), 4,38 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 3,02 (d, 2H, J 12,4 Гц), 2,78 (s, 1H), 2,61 (d, 2H, J 0,5 Гц), 1,67 (m, 2H), 1,51 (d, 3H, J 6,3 Гц), 1,38 (m, 2H). ЖХМС MH⁺ m/z 526,80.

ПРИМЕР 47

(1R,5S)-3-(5-{2-(Гидроксиметил)-3-[(1R,3S)-3-метил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновая кислота и (1R,5S)-3-(5-{2-(гидроксиметил)-3-[(1S,3R)-3-метил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновая кислота

Получали из соединения примера 46 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 20; искомое соединение (240 мг, 41%), представляющее собой смесь транс- : цис-диастереоизомеров состава 2:1, получали в виде почти белого твердого вещества. Главный диастереоизомер (транс): δ_Н (400 МГц, DMSO-d₆) 12,18 (s, 1Н), 8,40 (s, 2H), 7,79 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,51 (d, 1H, J 7,5 Гц), 7,42 (t, 1H, J 7,3 Гц), 7,29 (t, 1H, J 7,3 Гц), 7,05 (m, 2H), 5,76 (s, 1H), 5,69 (m, 1H), 5,37 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,40 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,67 (s, 1H), 2,61 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,52 (d, 3H, J 6,3 Гц), 1,38 (m, 2H). ЖХМС MH⁺ m/z 512,80.

ПРИМЕРЫ 48 и 49

2-(5-{2-(Гидроксиметил)-3-[(1R,3S)-3-метил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]имидазо-[1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)пропан-2-ол и 2-(5-{2-(гидроксиметил)-3-[(1S,3S)-3-метил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)пропан-2-ол

Получали из соединения примера 45 и 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ола по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1; искомое соединение (600 мг, 52%), представляющие собой смесь транс- : цис-диастереоизомеров состава 4:1, получали в виде почти белого твердого вещества. Затем диастереоизомеры разделяли с помощью препаративной ВЭЖХ.

Главный диастереоизомер (транс): δ_H (400 МГц, DMSO-d₆) 8,86 (s, 2Н), 8,02 (s, 1Н), 7,78 (d, 1H, J 9,3 Гц), 7,68 (dd, 1H, J 9,3, 1,5 Гц), 7,50 (d, 1H, J 7,5 Гц), 7,42 (t, 1H, J 7,4 Гц), 7,30 (t, 1H, J 7,4 Гц), 7,09 (d, 1H, J 7,8 Гц), 5,77 (m, 2H), 5,28 (s, 1H), 5,11 (m, 1H), 4,62 (s, 1H), 3,95 (s, 1H), 1,53 (m, 6H), 1,10 (s, 3Н). ЖХМС MH⁺ m/z 417,80.

Второстепенный диастереоизомер (цис): δ_H (400 МГц, DMSO-d₆) 8,51 (s, 2Н), 7,65 (m, 2Н), 7,27 (m, 4Н), 7,00 (d, 1H, J 7,5 Гц), 6,86 (d, 1H, J 2,3 Гц), 5,56 (qd, 1H, J 6,0, 2,2 Гц), 5,21 (s, 1H), 4,81 (m, 2H), 1,95 (s, 1H), 1,55 (s, 6H), 1,53 (s, 3Н). ЖХМС MH⁺ m/z 417,80.

ПРИМЕР 50

{3-[(1R,3S)-3-Метил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-6-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]имидазо(1,2-а]пиридин-2-ил}метанол и {3-[(1S,3R)-3-метил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-6-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил}метанол

Получали из соединения примера 45 и промежуточного продукта 23 по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1 и получали искомое соединение (330 мг, 27%), представляющие собой смесь диастереоизомеров состава примерно 4:1, в виде белого твердого вещества. Главный диастереоизомер (транс): δ_H (400 МГц, DMSO-d₆) 8,43 (s, 2Н), 7,72 (m, 1Н), 7,63 (dd, 1H, J 9,3, 0,9 Гц), 7,53 (dd, 1H, J 9,4, 1,7 Гц), 7,47 (m, 1H), 7,39 (t, 1H, J 7,3 Гц), 7,28 (t, 1H, J 6,7 Гц), 7,03 (m, 2H), 5,69 (m, 1H), 5,18 (t, 1H, J 5,8 Гц), 4,59 (d, 2H, J 5,6 Гц), 3,70 (m, 8H), 1,51 (d, 3H, J 6,3 Гц). ЖХМС MH⁺ m/z 444,80.

ПРИМЕР 51

4-(5-{2-Метил-3-[(1S,3S)-3-метил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]имидазо-[1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)пиперазин-2-он

Получали из соединения примера 11 и 2-(3-оксопиперазин-1-ил)пиримидин-5-илбороновой кислоты по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1; искомое соединение получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС МН⁺ m/z 441.

ПРИМЕР 52

2-(5-{2-Метил-3-[(3S)-3-метил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]имидазо-[1,2-а]пиразин-6-ил}пиримидин-2-ил)пропан-2-ол

Получали из промежуточного продукта 50 и 2-[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиримидин-2-ил]пропан-2-ола по методике, аналогичной использованной для получения соединения примера 1; искомое соединение получали в виде белого твердого вещества. ЖХМС МН⁺ m/z 402.

ПРИМЕР 53

6-Бром-3-(1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)-2-(метоксиметил)имидазо[1,2-а]пиридин

К раствору промежуточного продукта 52 (0,60 г, 1,3 ммоля) в смеси DCM (15 мл) и Н₂О (33 мл) добавляли HCl (5 мл, 20 ммолей). Смесь перемешивали в течение 5 дней, затем подвергали распределению между водным раствором NaHCO₃ (100 мл) и EtOAc (100 мл). Органическую фазу отделяли и промывали водой (20 мл), затем сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (0-10% гексан : EtOAc) и получали искомое соединение (310 мг, 66%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС m/z 361 [М+Н]⁺.

Настоящее изобретение относится к замещенным производным бензимидазола, имидазо[1,2-а]пиридина и пиразоло[1,5-а]пиридина и их аналогам, которые являются активными модуляторами активности TNFα человека, и поэтому полезны для лечения и/или предупреждения различных заболеваний человека, включая аутоиммунные и воспалительные нарушения; неврологические и нейродегенеративные нарушения; боль и ноцицептивные нарушения; сердечно-сосудистые нарушения; метаболические нарушения; офтальмологические нарушения и онкологические нарушения. 4 н. и 3 з.п. ф-лы, 5 табл., 53 пр.

1. Соединение формулы (IIB-А), или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль:

в которой

А обозначает C-R² или N;

Y обозначает группу формулы (Ya-1) или (Ya-2):

знак звездочки (*) обозначает положение присоединения к остальной части молекулы;

Q обозначает -СН₂- или -СН₂О-;

Z обозначает водород или метил;

V обозначает C-R²² или N;

R² обозначает водород или галоген;

R⁵ обозначает водород или C₁-С₆-алкил;

R^7a обозначает водород, C₁-С₆-алкил или трифторметил; и

R^7b обозначает водород или С₁-С₆-алкил; или

R^7a и R^7b вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, обозначают карбонил (С=O); или

R^7a и R^7b вместе с атомом углерода, к которому они оба присоединены, обозначают циклопропил, оксетанил или азетидинил;

R^8a обозначает водород или C₁-С₆-алкоксигруппу;

R^8b обозначает водород;

R²¹ обозначает гидрокси(С₁-С₆)алкил; или R²¹ обозначает циклогексил, бицикло[3.1.0]гексанил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, диазепанил или 3-азабицикло-[3.2.1]октанил, любая из этих групп необязательно может содержать один, два или три заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C₁-С₆-алкил, оксогруппу, карбоксигруппу и С₂-С₆-алкоксикарбонил;

R²² обозначает водород, галоген или С₁-С₆-алкил; и

R²³ обозначает водород, C₁-С₆-алкил, трифторметил или С₁-С₆-алкоксигруппу.

2. Соединение по п. 1, в котором R²¹ обозначает гидрокси(С₁-С₆)алкил.

3. Соединение по п. 1 формулы (IIC-А) или (IIE-А), или его N-оксид, или его фармацевтически приемлемая соль:

в которой

Т обозначает -СН₂- или -СН₂СН₂-;

U обозначает С(О);

W обозначает О, N(R³¹) или C(R³²)(R³³);

R³¹ обозначает водород;

R³² обозначает карбоксигруппу или С₂-С₆-алкоксикарбонил;

R³³ обозначает водород или C₁-С₆-алкил; и

A, Y, Q, Z, V и R²³ являются такими, как определено в п. 1.

4. Соединение по п. 1, выбранное из следующих:

2-{5-[7-Фтор-2-метил-3-(3Н-спиро[2-бензофуран-1,1'-циклопропан]-3-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]пиримидин-2-ил}пропан-2-ол;

2-(5-{3-[(1S,3R)-3-Этил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)пропан-2-ол;

2-(5-{3-[(1S,3S)-3-Этил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-7-фтор-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)пропан-2-ол;

2-(5-{7-Фтор-2-метил-3-[(3R)-3-метил-1,3-дигидро-2-бензофуран-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)пропан-2-ол;

(1R,5S,6R)-3-(5-{2-Метил-3-[(1S,3S)-3-метил-1,3-дигидро-2-бензофуран-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)бицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат калия;

2-Метил-3-[(1S,3S)-3-метил-1,3-дигидро-2-бензофуран-1-ил]-6-[2-(пиперазин-1-ил)пиримидин-5-ил]имидазо[1,2-а]пиридин;

2-(5-{2-Метил-3-[(1S,3S)-3-метил-1,3-дигидро-2-бензофуран-1-ил]имидазо-[1,2-а]пиридин-6-ил}пиридин-2-ил)пропан-2-ол;

2-Метил-3-[(1S,3S)-3-метил-1,3-дигидро-2-бензофуран-1-ил]-6-[6-(пиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]имидазо[1,2-а]пиридин;

2-Метил-3-[(1S,3S)-3-метил-1,3-дигидро-2-бензофуран-1-ил]-6-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]имидазо[1,2-а]пиридин;

2-(5-{2-Метил-3-[(1S,3S)-3-метил-1,3-дигидро-2-бензофуран-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)пропан-2-ол;

2-(5-{2-Метил-3-[(1R,3S)-3-метил-1,3-дигидро-2-бензофуран-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)пропан-2-ол;

Метил-(1R,5S)-3-(5-{2-метил-3-[(3S)-3-метил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат;

(1R,5S)-3-(5-{2-Метил-3-[(3S)-3-метил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновая кислота;

(1R,5S)-3-(5-{2-Метил-3-[(1S,3S)-3-метил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновая кислота;

(1R,5S)-3-(5-{2-Метил-3-[(1R,3S)-3-метил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновая кислота;

2-(5-{7-Фтор-2-метил-3-[(3S)-3-метил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)пропан-2-ол;

1-{5-[2-Метил-3-(3-метил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]пиримидин-2-ил}-1,4-диазепан-5-он;

Этил-4-метил-1-{5-[2-метил-3-(3-метил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-карбоксилат;

4-Метил-1-{5-[2-метил-3-(3-метил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил)имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил]пиримидин-2-ил}пиперидин-4-карбоновая кислота;

3-{6-[2-(1-Гидрокси-1-метилэтил)пиримидин-5-ил]-2-метилимидазо[1,2-а]пиридин-3-ил}-2-метилизоиндолин-1-он;

2-(5-{2-Метил-3-[(1R,3R)-3-метилизоиндолин-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)пропан-2-ол;

2-(5-{2-Метил-3-[(1S,3S)-3-метилизоиндолин-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)пропан-2-ол;

2-(5-{2-Метил-3-[(1R,3S)-3-метилизоиндолин-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)пропан-2-ол;

2-(5-{2-Метил-3-[(1S,3R)-3-метилизоиндолин-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)пропан-2-ол;

Транс-4-(5-{2-метил-3-[(1S,3S)-3-метил-1,3-дигидро-2-бензофуран-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)циклогексанкарбоновая кислота;

Метил-(1R,5S)-3-(5-{2-(гидроксиметил)-3-[(1R,3S)-3-метил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат;

Метил-(1R,5S)-3-(5-{2-(гидроксиметил)-3-[(1S,3R)-3-метил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат;

(1R,5S)-3-(5-{2-(Гидроксиметил)-3-[(1R,3S)-3-метил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновая кислота;

(1R,5S)-3-(5-{2-(Гидроксиметил)-3-[(1S,3R)-3-метил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоновая кислота;

2-(5-{2-(Гидроксиметил)-3-[(1R,3S)-3-метил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]имидазо-[1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)пропан-2-ол;

2-(5-{2-(Гидроксиметил)-3-[(1S,3S)-3-метил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)пропан-2-ол;

{3-[(1R,3S)-3-Метил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-6-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил}метанол;

{3-[(1S,3R)-3-Метил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]-6-[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ил]имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил}метанол;

4-(5-{2-Метил-3-[(1S,3S)-3-метил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]имидазо-[1,2-а]пиридин-6-ил}пиримидин-2-ил)пиперазин-2-он; и

2-(5-{2-Метил-3-[(3S)-3-метил-1,3-дигидроизобензофуран-1-ил]имидазо-[1,2-а]пиразин-6-ил}пиримидин-2-ил)пропан-2-ол.

5. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами модулятора активности TNFα, содержащая эффективное количество соединения формулы (IIB-А) по п. 1, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли совместно с фармацевтически приемлемым носителем.

6. Применение соединения формулы (IIB-А) по п. 1, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения и/или предупреждения ревматоидного артрита или болезни Крона.

7. Способ лечения и/или предупреждения ревматоидного артрита или болезни Крона, который включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы (IIB-А) по п. 1, или его N-оксида, или его фармацевтически приемлемой соли в эффективном количестве.