ПОКРЫТИЕ ДЛЯ ПОДЛОЖКИ Российский патент 2019 года по МПК A61L27/34 A61L29/08 A61L31/10 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к гидрофильным покрытиям для подложек, таких как медицинские устройства, аналитические устройства, разделительные устройства и другие промышленные изделия, включающие мембраны и ткани, а также к способам получения таких покрытий.

Предпосылки создания изобретения

Медицинские устройства, такие как катетеры, проволочные направители, раздвижные интродьюсеры и стенты, обычно имеют покрытия поверхностей, которые предназначены для увеличения физической работоспособности устройства и улучшения продолжительности срока службы. Особенный интерес представляют гидрофильные покрытия, которые также могут оказывать смазывающее воздействие на устройство с нанесенным покрытием.

Смазывающее воздействие описывает свойство «скользкости» или «гладкости». Смазывающие покрытия в особенности хорошо подходят для использования в интракорпоральных устройствах, где их смазывающее воздействие в результате приводит к уменьшению сил трения при введении устройства в организм и перемещении его по организму, что, тем самым, улучшает комфортность для пациента и уменьшает воспаление и травму ткани. Смазывающие покрытия варьируются по составу, но для использования в водной среде в живом организме такие покрытия обычно являются гидрофильными и смачиваемыми. Наряду с уменьшением трения гидрофильные покрытия также имеют тенденцию к проявлению стойкости к адгезии белка, поэтому они обладают определенным потенциалом в отношении уменьшения или исключения тромбообразования. Примеры материалов гидрофильных покрытий включают покрытия на основе поливинилпирролидона, поли(этиленоксида) и полиуретана в соответствии с описанием в публикациях US 4,642,267 и US 6,461,311.

Изготовление гидрофильных смазывающих покрытий, предназначенных для использования в живом организме, может сталкиваться с различными трудностями. Такие покрытия зачастую получают с использованием органических растворителей, где их остаточные следовые примеси необходимо удалять до уровней содержания, меньших, чем пределы токсичности в соответствии с современными руководствами и технологическими приемами. Медицинские устройства с нанесенными покрытиями также должны быть способны выдерживать воздействие методик стерилизации без химического и/или физического изменения покрытия или его отслаивания от устройства.

Один подход к получению гидрофильного покрытия заключается в физическом захватывании функциональных гидрофильных полимеров в сетке полимерного носителя, что обеспечивает получение необходимого приставания к поверхности подложки. Данные покрытия зачастую называются взаимопроникающими сетками (ВПС) и в общем случае состоят из первого функционального полимера, который придает покрытию желательные свойства (в данном случае гидрофильность), и полимерного носителя, который является химически сшитым в целях получения сшитой полимерной сетки. В публикации WO 2008/130604 описывается сетка ВПС, полученная путем вкрапливания в гидрофильную полимерную сетку, такую как в случае полиэтиленгликоля, ионизируемых мономеров, таких как акриловая кислота, с последующей полимеризацией ионизируемого мономера для получения сетки ВПС, которая, как утверждается, при набухании в воде образует покрытия, характеризующиеся большими пределом прочности при сжатии и смазывающим воздействием.

Однако недостаток захвата гидрофильного полимера в сетке ВПС, вместо его химического связывания с покрытием, заключается в возможности миграции гидрофильного полимера из сетки ВПС с течением времени. Как таковое, данное покрытие будет постепенно утрачивать гидрофильность. Однако более важно, что высвобождение таких частиц из покрытий интракорпоральных устройств может представлять опасность для здоровья пациентов. Поэтому сведение к минимуму образования частиц (партикуляции) является важным для многих медицинских устройств. Необходимо отметить, что партикуляция представляет собой проблему не только лишь для сеток ВПС - все полимерные покрытия потенциально могут приводить к образованию частиц на поверхности, которые могут высвобождаться в живом организме.

В то время как высвобождение в живом организме частиц/агрегатов (известное под наименованием партикуляции) с поверхности покрытия может создавать трудности в разработке и изготовлении покрытия, потенциально определенную проблему с точки зрения как вышеупомянутой опасности для здоровья, а также долговечности покрытия, представляет собой также и удаление самого покрытия в результате отслаивания или отделения от подложки.

Что касается долговечности, то покрытие может быть удалено с подложки в результате постепенной эрозии вещества покрытия и/или в результате отделения покрытия от поверхности подложки. Таким образом, один из способов улучшения долговечности покрытия заключается в упрочнении связывания между покрытием и поверхностью подложки. Этого можно достичь, помимо прочего, путем обработки поверхности для нанесения покрытия грунтовкой в целях улучшения адгезии между покрытием и поверхностью.

Одной идеальной грунтовкой является тот материал, который может быть универсально нанесен на любую подложку. В данном отношении большой интерес вызвало использование в качестве грунтовки полидофамина, поскольку было обнаружено, что простое погружение подложки в разбавленный водный раствор дофамина, забуферированный до щелочного значения pH, в результате приводит к самопроизвольному осаждению пленки полидофамина на подложке. Как это продемонстрировали Messersmith et al. (Science, 2007, 318, 426-430), покрытие из полидофамина способно формироваться практически на любом типе поверхности подложки, в том числе на металлах, оксидах металлов, керамике, синтетических полимерах и широком спектре других гидрофильных и гидрофобных материалов. Покрытия из полидофамина использовали в качестве платформы для сопряжения синтетических полимеров или биомолекул с поверхностью, как это проиллюстрировано в публикации WO 2011/005258, в которой описывается присоединение к покрытию из полидофамина аминофункционализованного полиэтиленгликоля («ПЭГ-NH₂») для получения гидрофильного внешнего слоя в целях предотвращения образования биопленки.

Покрытия, которые являются гидрофильными и предпочтительно смазывающими, могут быть выгодным образом модифицированы за счет включения агента, оказывающего фармакологическое воздействие, такого как антикоагулянт, что придает покрытию дополнительные благоприятные свойства. В публикации US 2003/0135195 описывается медицинское устройство, такое как катетер, с нанесенным гидрофильным покрытием, демонстрирующим значительное смазывающее воздействие и образованное из смеси коллоидального алифатического полиуретанового полимера, водного раствора сополи(1-винилпирролидон-2-диметиламиноэтилметакрилат)-ПВП и дендримеров. В документе раскрывается возможность нанесения покрытия на устройство в результате окунания устройства в коллоидальную дисперсию алифатического полиуретанового полимера в растворе сополи(1-винилпирролидон-2-диметиламиноэтилметакрилат)-ПВП и активного агента (например, гепарина) в смеси из дендримера, воды, N-метил-2-пирролидона и триэтиламина. В документе также описывается возможность содержания гепарина в полостях в дендримерах и элюирования введенного гепарина из гидрофильной полимерной матрицы с предопределенной скоростью.

В публикации WO 2004/020012 (Surmodics) описывается композиция покрытия, которую используют для увеличения статического трения поверхности устройства доставки, включающего медицинское устройство. Мономерный компонент простого полиэфира, как утверждается, в качестве примера включает метоксиполи(этиленгликоль)метакрилат, который содержит одну алкеновую группу и не способен сшиваться.

Говоря вкратце, сохраняется потребность в улучшенных гидрофильных покрытиях для поверхностей, в частности для поверхностей устройств, которые вводят в организм. Предпочтительно такие покрытия должны быть смазывающими, долговечными, нетоксичными, малопартикулирующимися, стерилизуемыми, биосовместимыми и легко наносимыми на поверхность.

Сущность изобретения

В одном аспекте изобретение предлагает подложку, имеющую поверхность с нанесенным гидрофильным покрытием,

содержащим сшитый сополимер компонентов A и B и необязательных компонентов C и D; где

компонент A включает один или несколько C₂-C₁₆ гидрофильных мономеров, при этом каждый из них содержит одну или несколько алкеновых и/или алкиновых групп;

компонент B включает один или несколько гидрофильных полимеров, при этом каждый из них содержит две или более алкеновые и/или алкиновые группы;

компонент C в случае присутствия такового включает один или несколько агентов, оказывающих благоприятное воздействие, при этом каждый из них содержит одну или несколько алкеновых или алкиновых групп; и

компонент D в случае присутствия такового включает один или несколько низкомолекулярных сшивателей, при этом каждый из них содержит две или более функциональные группы, независимо выбираемые из тиольных, алкеновых и алкиновых групп;

где сшитый сополимер получают в результате проведения радикальной полимеризации, задействующей алкеновые и/или алкиновые группы компонентов A, B и C (в случае присутствия такового) и задействующей функциональные группы компонента D (в случае присутствия такового);

где гидрофильное покрытие необязательно содержит компонент E, который включает один или несколько оказывающих благоприятное воздействие агентов, где компонент E не образует сополимера с компонентами A, B, C (в случае присутствия такового) и D (в случае присутствия такового);

и где гидрофильное покрытие ковалентно присоединяется к поверхности подложки.

В соответствии с разъяснением в примерах, как это было установлено, покрытия по настоящему изобретению, по меньшей мере в некоторых вариантах осуществления, являются сильно смазывающими и долговечными, при этом одновременно также и нетоксичными, стойкими к стерилизации и старению, биосовместимыми и мало партикулирующимися и легко наносимыми на требуемую поверхность подложки независящим от поверхности образом.

Краткое описание фигур

Фигура 1 - демонстрирует один вариант осуществления изобретения, где в результате проведения реакции для связанных с поверхностью радикалов на поверхности подложки образуется ковалентное соединение между поверхностью подложки и гидрофильным покрытием.

Фигура 2 - демонстрирует один вариант осуществления изобретения, где радикалы образуются в жидкой фазе, а полимеризация инициируется в жидкой фазе и на поверхности подложки, приводя к образованию ковалентно присоединенного гидрофильного покрытия из компонентов A и B.

Фигура 3 - демонстрирует различные предложенные структуры для полидофамина.

Фигура 4 - демонстрирует схематическое представление одного варианта осуществления изобретения.

Фигура 5 - демонстрирует результаты измерений краевого угла смачивания покрытия с грунтовкой из полидофамина на предметных стеклах, которые подвергали предварительной обработке с использованием способа A или способа B (смотрите пример 1а).

Фигура 6 - демонстрирует оптическую плотность в УФ-диапазоне для бензофенона в зависимости от концентрации (смотрите пример 2).

Фигура 7 - демонстрирует анализ с использованием метода ИКПФ (FTIR) для гидрофильных покрытий, полученных в соответствии с примером 3.3.

Фигура 8 - демонстрирует величины смазывающего воздействия в ходе 15 циклов для гидрофильного покрытия, полученного в соответствии с примером 3.3.15.

Фигура 9 - демонстрирует величины смазывающего воздействия в ходе 15 циклов для гидрофильного покрытия, полученного в соответствии с примером 3.3.19.

Фигура 10 - демонстрирует величины смазывающего воздействия в ходе 15 циклов для гидрофильных покрытий, полученных в соответствии с примером 3.5.

Фигура 11 - демонстрирует величины смазывающего воздействия в ходе 15 циклов для гидрофильных покрытий, полученных в соответствии с примером 3.6.

Фигура 12 - демонстрирует наложенные друг на друга схематические спектры поглощения в УФ/видимом диапазоне для бензофенона и тиоксантона.

Подробное описание изобретения

Подложка

Гидрофильное покрытие по изобретению потенциально может быть нанесено на любую подложку с использованием способа по изобретению, хотя такие покрытия особенно хорошо подходят для использования в случае медицинских устройств, аналитических устройств, разделительных устройств или других промышленных изделий, включающих мембраны и ткани.

Для целей данной патентной заявки термин «медицинское устройство» относится к интракорпоральным или экстракорпоральным устройствам, но более часто к интракорпоральным медицинским устройствам.

Таким образом, в одном варианте осуществления подложка представляет собой медицинское устройство. В еще одном варианте осуществления подложка представляет собой интракорпоральное медицинское устройство. В одном дополнительном варианте осуществления подложка представляет собой экстракорпоральное медицинское устройство.

Примеры интракорпоральных медицинских устройств, которые могут быть постоянными или временными интракорпоральными медицинскими устройствами, включают стенты, в том числе бифуркационные стенты, баллонные саморасширяющиеся стенты, саморасправляющиеся стенты, стент-графты, в том числе бифуркационные стент-графты, трансплантаты, в том числе сосудистые трансплантаты, бифуркационные трансплантаты, дилататоры, сосудистые окклюдеры, противоэмболические фильтры, эмболэктомические устройства, искусственные кровеносные сосуды, контролирующие устройства, вживляемые в кровь, искусственные клапаны сердца, электроды электрокардиостимулятора, проволочные направители, кардиологические электроды, контуры сердечно-легочного шунтирования, канюли, тампоны, устройства доставки лекарственных препаратов, надувные баллоны для ввода в полости организма, пленочные устройства для склеивания тканей, кровяные насосы, пластыри, кардиологические электроды, хронические инфузионные катетеры, внутриартериальные катетеры, устройства для непрерывных субарахноидальных инфузий, зонды для искусственного кормления, шунты системы ЦНС (например, вентрикуло-плевральный шунт, вентрикуло-атриальный шунт или вентрикуло-перитонеальный шунт), вентрикулярные перитонеальные шунты, вентрикулярные атриальные шунты, портосистемные шунты и шунты для асцита.

Дополнительными примерами интракорпоральных медицинских средств, которые могут быть постоянными или временными, являются катетеры. Примеры катетеров включают нижеследующее, но не ограничиваются только этим: центральные венозные катетеры, периферические внутривенные катетеры, гемодиализные катетеры, катетеры, такие как катетеры с нанесенными покрытиями, в том числе имплантируемые венозные катетеры, туннельные венозные катетеры, коронарные катетеры, подходящие для использования в ангиографии, ангиопластике или ультразвуковых методиках в сердце или в периферических венах и артериях, катетеры для инфузий в печеночную артерию, ЦВК (центральные венозные катетеры), периферические внутривенные катетеры, периферически вводимые центральные венозные катетеры (катетеры ПВК), направляемые потоком крови катетер-баллоны Фогарти для легочной артерии, катетеры для полного парентерального питания, хронические вживляемые катетеры (например, хронические вживляемые желудочно-кишечные катетеры и хронические вживляемые урогенитальные катетеры), катетеры для перитонеального диализа, катетеры СЛШ (для сердечно-легочного шунтирования), мочевые катетеры и микрокатетеры (например, для внутричерепного использования).

Медицинские устройства включают системы доставки эндоваскулярных устройств, такие как стенты, окклюдеры, клапаны и тому подобное, диагностические катетеры, обладающие спектроскопическими и визуализирующими возможностями, проволочные направители для установки, катетеры или интродьюсеры.

В одном конкретном варианте осуществления подложка представляет собой медицинское устройство, выбираемое из группы, состоящей из стентов, в том числе бифуркационных стентов, баллонных саморасширяющихся стентов и саморасправляющихся стентов, стент-графтов, в том числе бифуркационных стент-графтов, трансплантатов, в том числе сосудистых трансплантатов и бифуркационных трансплантатов, дилататоров, сосудистых окклюдеров, противоэмболических фильтров, эмболэктомических устройств, катетеров, в том числе микрокатетеров, центральных венозных катетеров, периферических внутривенных катетеров и гемодиализных катетеров, искусственных кровеносных сосудов, интродьюсеров, в том числе раздвижных интродьюсеров, контролирующих устройств, вживляемых в кровь, искусственных клапанов сердца, электродов электрокардиостимулятора, проволочных направителей, кардиологических электродов, контуров сердечно-легочного шунтирования, канюлей, тампонов, устройств доставки лекарственных препаратов, надувных баллонов для ввода в полости организма, пленочных устройств для склеивания тканей и кровяных насосов.

Примерами экстракорпоральных медицинских устройств являются неимплантируемые устройства, такие как экстракорпоральные устройства для лечения болезней крови и устройства для переливания крови. Устройства могут иметь, помимо прочего, неврологическую, периферическую, кардиологическую, ортопедическую, дерматологическую и гинекологическую области применения.

В еще одном варианте осуществления вышеупомянутые стенты могут быть использованы в кардиологической, периферической или неврологической областях применения. В еще одном варианте осуществления упомянутые стент-графты могут быть использованы в кардиологической, периферической или неврологической областях применения.

В еще одном варианте осуществления вышеупомянутыми интродьюсерами могут являться интервенционный диагностический и терапевтический интродьюсер, интродьюсеры для эндоваскулярной доставки с большим и стандартным диаметром, артериальные стилет-катетеры при наличии и в отсутствие гемостатического контроля и при наличии или в отсутствие управления, стилет-микрокатетеры, диализные проводниковые трубки, интродьюсеры и чрескожные интродьюсеры; все из которых предназначены для доступа в каротидной, ренальной, трансрадиальной, транссептальной, педиатрической областях применения и области применения микроустройств.

В еще одном варианте осуществления упомянутое медицинское устройство может быть использовано в неврологической, периферической, кардиологической, ортопедической, дерматологической или гинекологической областях применения.

Аналитическое устройство может представлять собой, например, твердый носитель для осуществления аналитического способа, такого как хроматография или иммунологический анализ, реакционная химия или катализ. Примеры таких устройств включают предметные стекла, гранулы, луночные планшеты и мембраны. Разделительное устройство может представлять собой, например, твердый носитель для осуществления способа разделения, такого как очистка белка, аффинная хроматография или ионный обмен. Примеры таких устройств включают фильтры и колонки.

Поверхностью для нанесения покрытия могут быть вся поверхность подложки или только часть поверхности подложки. Определенные подложки могут иметь внешнюю поверхность и внутреннюю поверхность, на любую одну или обе из которых может быть нанесено покрытие. Например, трубчатые подложки, такие как искусственные кровеносные сосуды, имеют внутренние поверхность или просвет, на которые покрытие может быть нанесено независимо от внешней поверхности. Поверхность, включающая внутреннюю и внешнюю поверхности, может потребовать нанесения покрытия только на внутреннюю поверхность. Наоборот, наличия покрытия может потребовать только внешняя поверхность. С использованием способа по изобретению можно наносить различные покрытия, например на внешнюю и внутреннюю поверхности подложки.

В одном варианте осуществления гидрофильное покрытие наносят на вплоть до 99%, например вплоть до 95%, 90%, 75%, 50% или 25% от поверхности подложки. В одном варианте осуществления покрытие наносят как на внешнюю, так и на внутреннюю поверхности подложки. В еще одном варианте осуществления покрытие наносят только на внешнюю поверхность подложки. В одном варианте осуществления подложка для нанесения покрытия является трубчатой по форме, имеющей внутренние поверхность или просвет, на которые покрытие может быть нанесено независимо от внешней поверхности. Поверхность подложки может быть пористой или непористой.

В еще одном варианте осуществления покрытие может быть нанесено селективно на части поверхности подложки в результате подстраивания состава поверхности подложки, например, покрытие может быть нанесено на поверхность подложки, содержащей отщепляемые атомы водорода, в то время как на части поверхности подложки, которые не содержат отщепляемых атомов водорода, гидрофильное покрытие в рамках данного изобретения нанесено не будет.

Материалы подложки, подходящие для использования в данном изобретении

Подложка, помимо прочего, может содержать металл или синтетический или встречающийся в природе органический или неорганический полимер или керамический материал или быть образована из данных материалов.

Таким образом, например, она может быть образована из синтетических или встречающихся в природе органических или неорганических полимера или материала, таких как полиолефины, сложные полиэфиры, полиуретаны, полиамиды, блок-сополимеры простых полиэфиров с амидами, полиимиды, поликарбонаты, полифениленсульфиды, полифениленоксиды, простые полиэфиры, силиконы, поликарбонаты, полигидроксиэтилметакрилат, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, каучук, силиконовый каучук, полигидроксикислоты, полиаллиламин, полиаллиловый спирт, полиакриламид и полиакриловая кислота, стирольные полимеры, политетрафторэтилен и их сополимеры, их производные и их смеси. Некоторые из данных классов доступны как в качестве термоотверждающихся материалов, так и в качестве термопластических полимеров. В соответствии с использованием в настоящем документе термин «сополимер» должен быть использован для обозначения любого полимера, полученного из двух или более мономеров, например 2, 3, 4, 5 и так далее и тому подобное. Подходящими для использования также являются и биорассасываемые материалы, такие как поли(D,L-лактид) и полигликолиды и их сополимеры. Подходящие для использования полиамиды включают нижеследующее, но не ограничиваются только этим: найлон 12, найлон 11, найлон 9, найлон 6/9 и найлон 6/6. Примеры некоторых сополимеров таких материалов включают блок-сополимеры простых полиэфиров с амидами, доступные в компании Elf Atochem North America из Филадельфии, Пенсильвания под торговым наименованием PEBAX®. Еще один подходящий для использования сополимер представляет собой полиэфироэфирамид на основе простых и сложных эфиров. Подходящие для использования сополимерные сложные полиэфиры включают, например, полиэтилентерефталат и полибутилентерефталат, полиэфироэфиры на основе сложных и простых эфиров и сополимерные эластомерные сложные полиэфиры, такие как материалы, доступные в компании DuPont из Уилмингтона, Делавэр под торговым наименованием HYTREL.RTM. В настоящем документе могут быть использованы блок-сополимерные эластомеры, такие как те сополимеры, которые включают стирольные концевые блоки и серединные блоки, образованные из бутадиена, изопрена, этилена/бутилена, этилена/пропена и тому подобного. Другие стирольные блок-сополимеры включают акрилонитрил-стирольные и акрилонитрил-бутадиен-стирольные блок-сополимеры. Кроме того, в настоящем документе также могут быть использованы блок-сополимеры, где конкретные блок-сополимерные термопластические эластомеры представляют собой блок-сополимер, образованный из жестких сегментов из сложного полиэфира или полиамида и мягких сегментов из простого полиэфира. Другие подходящие для использования подложки представляют собой полистиролы, поли(метил)метакрилаты, полиакрилонитрилы, поли(винилацетаты), поли(виниловые спирты), хлорсодержащие полимеры, такие как поли(винил)хлорид, полиоксиметилены, поликарбонаты, полиамиды, полиимиды, полиуретаны, фенольные смолы, аминоэпоксидные смолы, сложные полиэфиры, силиконы, пластмассы на целлюлозной основе и каучукоподобные пластмассы.

Могут быть использованы и комбинации из данных материалов при наличии и в отсутствие сшивания.

Полимерные подложки необязательно могут быть перемешаны с наполнителями и/или красителями. Таким образом, подходящие для использования подложки включают пигментированные материалы, такие как пигментированные полимерные материалы.

В одном варианте осуществления упомянутая биосовместимая подложка представляет собой блок-сополимеры простых полиэфиров с амидами, такие как продукт PEBAX®.

Подходящими для использования могут оказаться фторированные полимеры, такие как фторполимеры, например экспандированный политетрафторэтилен (эПТФЭ), политетрафторэтилен (ПТФЭ), фторированный этилен-пропиленовый сополимер (ФЭП), перфторуглеродные сополимеры, например сополимеры тетрафторэтилен-простой перфторалкилвиниловый эфир (ТФЭ/ППАВЭ), сополимеры тетрафторэтилена (ТФЭ) и простого перфторметилвинилового эфира (ППМВЭ) и комбинации из вышеупомянутых материалов при наличии и в отсутствие сшивания между полимерными цепями, вспененный полиэтилен, поливинилхлорид, полиуретан, силикон, полиэтилен, полипропилен, полиуретан, полигликолевая кислота, сложные полиэфиры, полиамиды, эластомеры и их смеси, их смеси и сополимеры или производные.

Другие подходящие для использования подложки включают белки, такие как шелк и шерсть, агароза и альгинат. Кроме того, в качестве подложек для настоящего изобретения могут быть использованы определенные металлы и керамика. Подходящие для использования металлы включают нижеследующее, но не ограничиваются только этим: биосовместимые металлы, титан, нержавеющая сталь, нержавеющая сталь с высоким уровнем содержания азота, золото, серебро, родий, цинк, платина, рубидий, медь и магний и их комбинации. Подходящие для использования сплавы включают кобальт-хромовые сплавы, такие как продукты L-605, MP35N, Elgiloy, никель-титановые сплавы (такие как продукт Nitinol), тантал и ниобиевые сплавы, такие как Nb - 1% Zr, и другие материалы. Керамические подложки могут включать нижеследующее, но не ограничиваются только этим: диоксиды кремния, оксиды алюминия, глинозем, кремнезем, гидроксиапатиты, стекла, оксиды кальция, полисиланолы и оксид фосфора.

В одном варианте осуществления упомянутый биосовместимый металл представляет собой никель-титановый сплав, такой как продукт Nitinol.

Гидрофильное покрытие

Гидрофильное покрытие по изобретению включает компоненты A и B и необязательные компоненты C, D и E в соответствии с представленным ниже описанием.

Компонент A

Компонент A включает нижеследующее, а в подходящем случае состоит из следующего: один или несколько C₂-C₁₆ гидрофильных мономеров, при этом каждый из них содержит одну или несколько алкеновых и/или алкиновых групп. Алкеновые и/или алкиновые группы компонента A принимают участие в реакции радикальной полимеризации с образованием сополимера. В подходящем случае компонент A включает нижеследующее, а в более подходящем случае состоит из нижеследующего: один или несколько C₂-C₁₆ гидрофильных мономеров, при этом каждый из них содержит одну или несколько алкеновых групп.

Необходимо отметить, что в ограничение C₂-C₁₆ должны быть включены и атомы углерода в алкеновых и/или алкиновых группах. Термин «гидрофильный мономер» хорошо известен специалистам в соответствующей области техники и в широком смысле охватывает мономеры, которые обладают сродством к воде и имеют тенденцию к демонстрации растворимости в водных и полярных растворителях. Полярные растворители включают нижеследующее, но не ограничиваются только этим: спирты (такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол), тетрагидрофуран, ДМФА, ДМСО, EtOAc и диоксан и водные растворы всех вышеупомянутых растворителей.

В одном варианте осуществления компонент A включает нижеследующее, а в подходящем случае состоит из нижеследующего: один или несколько C₂-C₁₆ гидрофильных мономеров, при этом каждый из них содержит одну алкеновую или одну алкиновую группу. В еще одном варианте осуществления компонент A включает нижеследующее, а в подходящем случае состоит из нижеследующего: один или несколько C₂-C₁₆ гидрофильных мономеров, при этом каждый из них содержит одну алкеновую группу. Алкеновая и/или алкиновая группы могут быть концевыми или неконцевыми группами.

Компонент A обычно исполняет функцию структурного мономера, который будет полимеризоваться с образованием полимера, характеризующегося хорошими стабильностью структуры и долговечностью. Таким образом, чем большей будет доля компонента A в сополимере компонентов A, B и, необязательно, С и/или D, тем более долговечным может ожидаться сополимер. Однако, в случае чрезмерно большой доли компонента A получающиеся в результате сополимер и покрытие могут утратить гибкость.

Гидрофильный характер мономера может быть произведен из функциональных групп (отличных от алкена или алкина), которые он содержит. Такие функциональные группы могут находиться в концевом или боковом положениях или образовывать соединительное звено в молекуле. В соответствии с использованием в настоящем документе термин «гидрофильный мономер, содержащий функциональную группу» должен восприниматься как обозначение гидрофильного мономера, содержащего функциональную группу, которая может быть неотъемлемой частью мономера (то есть, связующим звеном в мономере) и/или боковой или концевой функциональной группой.

Таким образом, в одном варианте осуществления компонент A включает нижеследующее, а в подходящем случае состоит из нижеследующего: один или несколько C₂-C₁₆ гидрофильных мономеров, при этом каждый из них содержит одну или несколько алкеновых и/или алкиновых групп, а также одну или несколько групп, выбираемых из групп сложного эфира, простого эфира, карбоксила, гидроксила, тиола, сульфоновой кислоты, сульфата, амино, амидо, фосфата, кето и альдегида. Необходимо отметить, что наряду с алкеновыми и/или алкиновыми группами в ограничение C₂-C₁₆ также должны быть включены и дополнительные группы. Функциональные группы могут быть нейтральными или заряженными. Например, аминогруппа может быть нейтральной или может быть протонированной или другим образом замещенной с образованием четвертичного аммониевого соединения. Аналогичным образом, карбоксильные группы и фосфатные группы могут присутствовать в депротонированной форме и, таким образом, быть отрицательно заряженными. Также предусматриваются и цвиттер-ионные гидрофильные мономеры, такие как цвиттер-ионные мономеры, содержащие бетаиновый или фосфорилхолиновый фрагменты. В еще одном варианте осуществления компонент A включает нижеследующее, а в подходящем случае состоит из нижеследующего: один или несколько C₂-C₁₆ гидрофильных мономеров, при этом каждый из них содержит одну или несколько алкеновых и/или алкиновых групп, а также одну или несколько карбоксильных групп. В одном дополнительном варианте осуществления компонент A включает нижеследующее, а в подходящем случае состоит из нижеследующего: один или несколько C₂-C₁₆ гидрофильных мономеров, при этом каждый из них содержит одну алкеновую и одну карбоксильную группу.

Гидрофильные мономеры могут быть прямоцепочечными, циклическими или разветвленными. В одном варианте осуществления компонент A включает нижеследующее, а в подходящем случае состоит из нижеследующего: один или несколько C₂-C₁₆, C₂-C₁₅, C₂-C₁₄, C₂-C₁₃, C₂-C₁₂, C₂-C₁₁, C₂-C₁₀, C₂-C₉, C₂-C₈, C₂-C₇, C₂-C₆, C₂-C₅, C₂-C₄, C₂-C₃, С₃-С₁₆, С₃-С₁₅, С₃-С₁₄, С₃-С₁₃, С₃-С₁₂, С₃-С₁₁, С₃-С₁₀, С₃-С₉, С₃-С₈, С₃-С₇, C₃-C₆, С₃-С₅, С₃-С₄, С₂, С₃, С₄, С₅, С₆, С₇, С₈, С₉, С₁₀, C₁₁, С₁₂, С₁₃, С₁₄, C₁₅ или C₁₆ гидрофильных мономеров, при этом каждый из них содержит одну или несколько алкеновых или и/или алкиновых групп. В одном варианте осуществления каждый из гидрофильных мономеров компонента A содержит одну или несколько алкеновых групп. В еще одном варианте осуществления каждый из гидрофильных мономеров компонента A содержит одну или несколько алкиновых групп. Предпочтительно гидрофильные мономеры компонента A содержат алкеновые группы.

В одном варианте осуществления компонент A включает нижеследующее, а в подходящем случае состоит из нижеследующего: один или несколько C₂-C₁₆ гидрофильных мономеров, при этом каждый из них содержит одну или несколько алкеновых и/или алкиновых групп, где упомянутые один или несколько гидрофильных мономеров характеризуются значением Mw 40-500 Да, например 40-100 Да, 40-90 Да или 70-90 Да.

В подходящем случае компонент A содержит одну алкеновую или алкиновую группу и поэтому не будет образовывать сшивок в сополимере компонентов A, B и, необязательно, C и/или D.

В одном варианте осуществления компонент A содержит карбоксилатную группу.

Конкретные примеры компонента A включают нижеследующее, но не ограничиваются только этим: акриловая кислота, метакриловая кислота, виниловый спирт, аллиловый спирт, виниламин, аллиламин, полиэтиленгликольакрилат, олигоэтиленгликольакрилат, 2-гидроксиэтилметакрилат (ГЭМА), акриламид, метакриламид, N-винилпирролидон, глицидилакрилат, глицидилметакрилат, 4-стиролсульфонат. В одном варианте осуществления компонент A представляет собой акриловую кислоту. В еще одном варианте осуществления компонент A представляет собой метакриловую кислоту. В одном дополнительном варианте осуществления компонент A включает нижеследующее, а в подходящем случае состоит из нижеследующего: акриловая кислота и/или метакриловая кислота.

Примеры C₂-C₉ гидрофильных мономеров продемонстрированы ниже. Подходящими для использования в данном изобретении также являются и соли представленных ниже заряженных гидрофильных мономеров.

Примеры C₂ гидрофильных мономеров

Примеры C₃ гидрофильных мономеров

Примеры С₄ гидрофильных мономеров

Примеры С₅ гидрофильных мономеров

Примеры C₆ гидрофильных мономеров

Примеры С₇ гидрофильных мономеров

Примеры C₈ гидрофильных мономеров

Примеры C₉ гидрофильных мономеров

Компонент B

Компонент B включает нижеследующее, а в подходящем случае состоит из нижеследующего: один или несколько гидрофильных полимеров, при этом каждый из них содержит две или более алкеновые и/или алкиновые группы. Алкеновые и/или алкиновые группы компонента B принимают участие в реакции радикальной полимеризации с образованием сополимера. В одном варианте осуществления компонент B включает нижеследующее, а в подходящем случае состоит из нижеследующего: один или несколько гидрофильных полимеров, при этом каждый из них содержит две или более алкеновые группы.

Термин «гидрофильный полимер» хорошо известен специалистам в соответствующей области техники и в широком смысле охватывает полимеры, которые обладают сродством к воде и имеют тенденцию к демонстрации растворимости в водных и полярных растворителях. Полярные растворители включают нижеследующее, но не ограничиваются только этим: спирты (такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол), тетрагидрофуран, ДМФА, ДМСО, EtOAc и диоксан и водные растворы всех вышеупомянутых растворителей.

Компонент B демонстрирует гидрофильный характер и обычно будет оказывать смазывающее воздействие на сополимер компонентов A, B и, необязательно, C и/или D. Таким образом, чем большей будет доля компонента B в сополимере компонентов A, B и, необязательно, С и/или D, тем более смазывающим может ожидаться покрытие.

В одном варианте осуществления компонент B включает нижеследующее, а в подходящем случае состоит из нижеследующего: один или несколько гидрофильных полимеров, при этом каждый из них содержит две алкеновые и/или алкиновые группы. В еще одном варианте осуществления компонент B включает нижеследующее, а в подходящем случае состоит из нижеследующего: один или несколько гидрофильных полимеров, при этом каждый из них содержит две алкеновые группы.

В одном варианте осуществления компонент B включает нижеследующее, а в подходящем случае состоит из нижеследующего: один или несколько гидрофильных полимеров, при этом каждый из них содержит две или более алкеновые и/или алкиновые группы, где упомянутые алкеновые и/или алкиновые группы являются концевыми алкеновыми и/или алкиновыми группами. Необходимо отметить, что компонент B может независимо содержать алкеновые или алкиновые группы и может быть как алкен-, так и алкин-функционализованным. Таким образом, гидрофильный полимер, «содержащий две или более алкеновые и/или алкиновые группы», предполагает охватывание гидрофильного полимера, содержащего одну алкеновую и одну алкиновую группы.

Гидрофильные полимеры, при этом каждый из них содержит две или более алкеновые и/или алкиновые группы, могут быть получены в результате функционализации предварительно полученного гидрофильного полимера с использованием алкеновых или алкиновых групп. Такой предварительно полученный полимер должен содержать подходящие для использования реакционно-способные группы, например группы гидроксила, амино, тиола, азида, оксирана, алкоксиамина и/или карбоксила. Такие реакционно-способные группы могут находиться на концах гидрофильного полимера, вдоль основной цепи гидрофильного полимера или в обоих положениях. После этого предварительно полученный полимер, содержащий реакционно-способные группы, может быть введен в реакцию с алкен- или алкин-функционализованным реагентом, содержащим комплементарную реакционно-способную группу, такую как в случае групп карбоновой кислоты, активированного сложного эфира или хлорангидрида кислоты, амина или спирта.

В одном варианте осуществления компонент B включает нижеследующее, а в подходящем случае состоит из нижеследующего: один или несколько гидрофильных полимеров, при этом каждый из них содержит две или более алкеновые и/или алкиновые группы, где гидрофильный полимер независимо выбирают из группы, состоящей из гиалуроновой кислоты, производного гиалуроновой кислоты, поли-N-винилпирролидона, производного поли-N-винилпирролидона, полиэтиленоксида, производного полиэтиленоксида, полиалкиленгликоля, производного простого полиэфира (например, полиэтиленгликоля (ПЭГ), производного полиэтиленгликоля (ПЭГ), полипропиленгликоля (ППГ) или производного полипропиленгликоля (ППГ)), полиглицидола, поливинилового спирта, производного поливинилового спирта, полиакриловой кислоты, производного полиакриловой кислоты, силикона, производного силикона, полисахарида, производного полисахарида, полисульфобетаина, производного полисульфобетаина, поликарбоксибетаина, производного поликарбоксибетаина, полиспирта, такого как поли-ГЭМА, поликислоты, такой как альгинат, декстран, агароза, полилизин, полиметакриловой кислоты, производного полиметакриловой кислоты, полиметакриламида, производного полиметакриламида, полиакриламида, производного полиакриламида, полисульфона, производного полисульфона, полистиролсульфоната, производного полистиролсульфоната, полиаллиламина, производного полиаллиламина, полиэтиленимина, производного полиэтиленимина, полиоксазолина, производного полиоксазолина, полиамина и производного полиамина. Подходящими для использования также являются и блок-полимеры из вышеупомянутых полимеров; например, сополи(виниловый спирт-этилен), сополи(этиленгликоль-пропиленгликоль), сополи(винилацетат-виниловый спирт), сополи(тетрафторэтилен-виниловый спирт), сополи(акрилонитрил-акриламид), сополи(акрилонитрил-акриловая кислота-акриламидин).

В еще одном варианте осуществления компонент B включает нижеследующее, а в подходящем случае состоит из нижеследующего: один или несколько гидрофильных полимеров, при этом каждый из них содержит две или более алкеновые и/или алкиновые группы, где гидрофильный полимер независимо выбирают из группы, состоящей из гиалуроновой кислоты, производного гиалуроновой кислоты, поли-N-винилпирролидона, производного поли-N-винилпирролидона, производного простого полиэфира (например, полиэтиленгликоля (ПЭГ), производного полиэтиленгликоля (ПЭГ), полипропиленгликоля (ППГ) или производного полипропиленгликоля (ППГ)), поливинилового спирта и производного поливинилового спирта.

В случае обозначения гидрофильного полимера как производного, например, «производного полиамина», это не будет предполагать включение алкеновой или алкиновой дериватизации - это будет относиться к дополнительной дериватизации. Таким образом, «производное полиамина» может включать полиамин, функционализованный с использованием, например, групп тиола, гидроксида или азида, который после этого может быть модифицирован для обеспечения содержания алкеновых и/или алкиновых групп.

В одном дополнительном варианте осуществления компонент B включает нижеследующее, а в подходящем случае состоит из нижеследующего: один или несколько гидрофильных полимеров, при этом каждый из них содержит две или более алкеновые и/или алкиновые группы, где гидрофильный полимер независимо выбирают из группы, состоящей из полиэтиленгликоля (ПЭГ), производного полиэтиленгликоля (ПЭГ), полипропиленгликоля (ППГ) и производного полипропиленгликоля (ППГ). Также предусматриваются и их сополимеры (например, сополимеры этиленгликоля и пропиленгликоля), их терполимеры и их смеси.

В одном варианте осуществления компонент B включает нижеследующее, а в подходящем случае состоит из нижеследующего: один или несколько гидрофильных полимеров, при этом каждый из них содержит две алкеновые группы. В еще одном варианте осуществления компонент B включает нижеследующее, а в общем случае состоит из нижеследующего: один или несколько гидрофильных полимерных простых полиэфиров (например, полиэтиленгликоль (ПЭГ), производное полиэтиленгликоля (ПЭГ), полипропиленгликоль (ППГ) или производное полипропиленгликоля (ППГ)), при этом каждый из них содержит две или более алкеновые и/или алкиновые группы. В одном предпочтительном варианте осуществления компонент B включает нижеследующее, а в подходящем случае состоит из нижеследующего: один или несколько полимеров ПЭГ, при этом каждый из них содержит две алкеновые группы. В еще одном варианте осуществления компонент B включает нижеследующее, а в подходящем случае состоит из нижеследующего: один или несколько гидрофильных полимеров, при этом каждый из них содержит две или более алкеновые и/или алкиновые группы, где упомянутые алкеновые и/или алкиновые группы являются концевыми алкеновыми и/или алкиновыми группами.

Если компонент В будет включать нижеследующее, а в подходящем случае состоять из него: гидрофильный полимерный простой полиэфир, то полимер в общем случае будет алкен- и/или алкин-функционализованным по своим концевым группам. Полимерные простые полиэфиры наиболее часто заканчиваются гидроксильной группой, однако, другие концевые группы включают нижеследующее, но не ограничиваются только этим: амино и тиол. Любые из данных групп могут быть функционализованы с использованием требуемой алкеновой и/или алкиновой функциональности. Реагенты, подходящие для использования при введении алкеновой функциональности, включают алкен-функционализованные реагенты, содержащие уходящую группу (например, галогена), алкен-функционализованные карбоновые кислоты, хлорангидриды кислот и активированные сложные эфиры или акрилатные соединения. Реагенты, подходящие для использования при введении алкиновой функциональности, включают алкин-функционализованные реагенты, содержащие уходящую группу (например, галогена), алкин-функционализованные карбоновые кислоты, хлорангидриды кислот и активированные сложные эфиры. Таким образом, полимерный простой полиэфир может быть независимо алкен- или алкин-функционализованным по меньшей мере по двум соединительным звеньям, которые включают нижеследующее, но не ограничиваются только этим: соединительные звенья простого эфира, простого тиоэфира, амина, сложного эфира, сложного тиоэфира, амида и карбамата. В результате варьирования соединительного звена, использующегося в компоненте B, можно варьировать природу получающегося в результате сополимера. В одном варианте осуществления соединительным звеном является сложноэфирное соединительное звено (смотрите, например, приведенную ниже формулу (I)). В еще одном варианте осуществления соединительным звеном является амидное соединительное звено (см., например, приведенную ниже формулу (II)). Компонент B может быть либо биоразлагаемым, либо биостойким.

Специалисты в соответствующей области техники должны понимать, что технические сорта бифункциональных полимеров (таких как дигидроксильный полимер ПЭГ) могут содержать небольшие количества соответствующего монофункционального (например, моногидроксильного) полимера, который в случае функционализации с использованием алкеновых или алкиновых групп будет образовывать моноалкен- или -алкин-функционализованный полимер. Таким образом, несмотря на то, компонент В определен как состоящий из одного или нескольких гидрофильных полимеров, при этом каждый из них содержит две или более алкеновые и/или алкиновые группы, допустимо также небольшое (функционально незначительное) количество моноалкен- или -алкин-функционализованного гидрофильного полимера и этот случай охватываться определением компонента B.

В одном варианте осуществления компонент B включает нижеследующее, а в подходящем случае состоит из нижеследующего: один или несколько полимерных полиэтиленгликолей (ПЭГ), при этом каждый из них содержит две или более алкеновые и/или алкиновые группы. Предпочтительно каждый полимер ПЭГ содержит две алкеновые группы. Полимер ПЭГ представляет собой соединение простого полиэфира, которое в линейной форме описывается общей формулой Н-[O-CH₂-CH₂]_n-OH. Кроме того, рассматриваются и в общем случае известны на современном уровне техники разветвленные варианты, в том числе сверхразветвленные и дендритные варианты. Обычно разветвленный полимер включает фрагмент в виде центрального ядра разветвлений и множество линейных полимерных цепей, связанных с центральным ядром разветвлений. Полимер ПЭГ обычно используют в разветвленных формах, которые могут быть получены в результате присоединения этиленоксида к различным полиолам, таким как глицерин, глицериновые олигомеры, пентаэритрит и сорбит. Центральный фрагмент разветвлений также может быть произведен из нескольких аминокислот, таких как лизин. Разветвленный поли(этиленгликоль) может быть представлен в общей форме в виде R(-ПЭГ-ОН)_m, где R производят из фрагмента в виде ядра, такого как глицерин, глицериновые олигомеры или пентаэритрит, a m представляет собой количество лучей. Также могут быть использованы и многолучевые молекулы полимера ПЭГ, такие как те соединения, которые описываются в публикациях US 5,932,462; US 5,643,575; US 5,229,490; US 4,289,872; US 2003/0143596; WO 96/21469; и WO 93/21259.

Если компонент B будет включать нижеследующее и в подходящем случае состоять из него: один или несколько полимерных полиэтиленгликолей (ПЭГ), при этом каждый из них содержит две или более алкеновые и/или алкиновые группы, в подходящем случае полимеры ПЭГ будут являться диакрилат-функционализованными полимерами ПЭГ.

В одном варианте осуществления один или несколько диакрилат-функционализованных полимеров ПЭГ описываются формулой (I):

где n составляет 10-50000, например, 15-5000, например, 100-400, в подходящем случае 150-260.

В еще одном варианте осуществления один или несколько диакрилат-функционализованных полимеров ПЭГ описываются формулой (II):

где n составляет 10-50000, например, 15-5000, например, 100-400, в подходящем случае 150-260.

Если компонент B будет включать нижеследующее, а в подходящем случае состоять из него: один или несколько полимеров ПЭГ, при этом каждый из них содержит две или более алкеновые или алкиновые группы, полимеры ПЭГ будут иметь среднюю молекулярную массу в диапазоне, например, 600-2000000 Да, 60000-2000000 Да, 40000-2000000 Да, 400000-1600000 Да, 800-1200000 Да, 600-40000 Да, 600-20000 Да, 4000-16000 Да или 8000-12000 Да.

В одном варианте осуществления компонент B включает нижеследующее, а в подходящем случае состоит из нижеследующего: один или несколько гидрофильных полимеров, при этом каждый из них содержит две или более алкеновые и/или алкиновые группы, где каждый гидрофильный полимер независимо имеет молекулярную массу в диапазоне 600-40000 Да, 600-20000 Да, 4000-16000 Да или 8000-12000 Да.

Компонент B может состоять из двух или более (например, двух) различных гидрофильных полимеров, при этом каждый из них содержит две или более алкеновые и/или алкиновые группы. Например, компонент B может состоять из двух различных полимерных простых полиэфиров, при этом каждый из них имеет отличную молекулярную массу. Таким образом, в одном варианте осуществления компонент B включает нижеследующее, а в подходящем случае состоит из нижеследующего: два различных гидрофильных полимера, при этом каждый из них содержит две или более алкеновые и/или алкиновые группы. В еще одном варианте осуществления компонент B включает нижеследующее, а в подходящем случае состоит из нижеследующего: два различных полимерных простых полиэфира, при этом каждый из них содержит две или более алкеновые и/или алкиновые группы. В одном дополнительном варианте осуществления компонент B включает нижеследующее, а в подходящем случае состоит из нижеследующего: два имеющих различную молекулярную массу полимера ПЭГ, при этом каждый из них содержит две или более алкеновые и/или алкиновые группы. В одном варианте осуществления компонент B включает нижеследующее, а в подходящем случае состоит из нижеследующего: первый полимер ПЭГ, содержащий две алкеновые группы и имеющий среднюю молекулярную массу 600-40000 Да, 600-20000 Да, 4000-16000 Да или 8000-12000 Да, и второй полимер ПЭГ, содержащий две алкеновые группы, при этом упомянутый второй полимер ПЭГ имеет среднюю молекулярную массу 60000-2000000 Да, 40000-2000000 Да, 400000-1600000 Да или 800000-1200000 Да.

В подходящем случае второй полимер ПЭГ, имеющий более высокую среднюю молекулярную массу, будет присутствовать при более низком уровне массового процентного содержания (% (масс.)) в сопоставлении с первым полимером ПЭГ, имеющем более низкую среднюю молекулярную массу. Например, если компонент B будет включать нижеследующее, а в подходящем случае состоять из нижеследующего: два имеющих различные молекулярные массы полимера ПЭГ, по меньшей мере 99% (масс.) компонента B будет составлять полимер, имеющий более низкую среднюю молекулярную массу, например по меньшей мере 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91%, 90%, 85% или 80% (масс). Добавление полимера ПЭГ, имеющего значительно более высокую молекулярную массу, имеет тенденцию к увеличению смазывающего воздействия конечного гидрофильного покрытия. Однако в случае чрезмерно большой доли полимера ПЭГ, имеющего более высокую молекулярную массу, степень сшивания в сополимере компонентов A, В и, необязательно, С и/или D уменьшится, что может повлиять на долговечность гидрофильного покрытия.

Компонент C

Компонент C является необязательным компонентом в гидрофильном покрытии по изобретению. В случае присутствия такового компонент C будет включать нижеследующее, а в подходящем случае состоять из нижеследующего: один или несколько агентов, оказывающих благоприятное воздействие, при этом каждый из них содержит одну или несколько алкеновых или алкиновых групп (в подходящем случае одну алкеновую или алкиновую группу). Алкеновая или алкиновая группа компонента C принимает участие в реакции радикальной полимеризации с образованием сополимера.

Термин «агент, оказывающий благоприятное воздействие» включает любой агент, который оказывает конкретное желательное воздействие при содержании в гидрофильном покрытии по изобретению. Примеры агентов, оказывающих благоприятное воздействие, включают агент, оказывающий фармакологическое воздействие, проводящий агент, смазывающий агент или клеящий агент. Например, агентом, оказывающим благоприятное воздействие, может быть агент, оказывающий фармакологическое воздействие, проводящий агент или клеящий агент.

Термин «агент, оказывающий фармакологическое воздействие» в соответствии с использованием в настоящем документе, который используется взаимозаменяемым образом с термином «лекарственный препарат», относится к агенту, который индуцирует возникновение биоотклика.

Примеры агентов, оказывающих фармакологическое воздействие, включают нижеследующее, но не ограничиваются только этим: антитромбогенные агенты, гемостатические агенты, антиангиогенные агенты, ангиогенные агенты, противомикробные агенты, антипролиферативные агенты, пролиферативные агенты и противовоспалительные агенты.

Агенты, оказывающие фармакологические воздействие

Антитромбогенные агенты

Антитромбогенные агенты могут быть использованы для предотвращения или ослабления серьезного неблагоприятного эффекта свертывания крови, который может возникать в результате введения медицинского устройства в организм. Примеры антитромбогенных агентов включают гепарин, производные гепарина, гирудин, эптифибатид, тирофибран, урокиназу, D-Phe-Pro-Arg-хлорметилкетон, RGD-пептидсодержащее соединение, клеточный пептид AZX100, который имитирует белок HSP20, (Capstone Therapeutics Corp., USA), ингибиторы тромбина, антагонисты тромбоцитарного рецептора, антитела к антитромбину, антитела к антитромбоцитарному рецептору, аспирин, ингибиторы простагландина, тромбоцитарные ингибиторы (клопидогрел и абциксимаб) и антитромбоцитарные пептиды, кумадины (антагонисты витамина K, относящиеся к классу 4-гидроксикумарина, подобно варфарину), аргатробан, тромбомодулин и протавокоагулирующие белки. Антитромбогенные агенты также могут включать ферменты, такие как апираза. Такие вещества могут быть запряженными (например, анионными) или незаряженными. Другими примерами являются гликозаминогликаны, дерматандисульфат, аналоги дерматандисульфата и их производные.

Термин «гепарин» относится к молекуле гепарина, фрагменту молекулы гепарина или производному гепарина. Производные гепарина могут представлять собой любой функциональный или структурный вариант гепарина. Представительные варианты включают гепариновые соли щелочных металлов или щелочноземельных металлов, такие как натрий-гепарин (например, продукты Hepsal или Pularin), калий-гепарин (например, продукт Clarin), литий-гепарин, кальций-гепарин (например, продукт Calciparine), магний-гепарин (например, продукт Cutheparine), и низкомолекулярный гепарин (полученный, например, в результате проведения окислительной деполимеризации или деаминирующего расщепления, например, продукты Ardeparin sodium или Dalteparin). Другие примеры включают гепарансульфат, гепариноиды, соединения на гепариновой основе и гепарин, содержащий гидрофобный противоион. Другие желательные протавокоагулирующие структурные единицы включают синтетические гепариновые композиции, называемые композициями «фондапаринукс» (например, продукт Arixtra от компании GlaxoSmithKline) и задействующие опосредованное антитромбином ингибирование фактора Xa. Дополнительные производные гепарина включают гепарины и гепариновые фрагменты, модифицированные в результате проведения, например, мягкой азотистокислотной деструкции (US 4,613,665) или периодатного окисления (US 6,653,457) и других реакций модифицирования, известных на современном уровне техники, где биологическая активность гепаринового фрагмента существенно сохраняется.

Гемостатические агенты

Гемостатические агенты могут быть использованы для прекращения кровотечения, кровоизлияния или кровотока через кровеносный сосуд или часть тела в целях предотвращения возникновения массивной кровопотери. Они могут вызывать агрегирование тромбоцитов и образование тромбов и используются для остановки кровотечения при хирургическом вмешательстве. Примерами гемостатических агентов являются фибриновые герметики, рассасывающиеся гемостатические агенты в присутствии и в отсутствие тромбина, растворы тромбина, коллаген, микрофибриллярный коллаген, желатин, желатиновые губки, регенерированная окисленная целлюлоза, костный воск, глюкозаминсодержащие полимеры, хитозан, растительные экстракты, минералы, рекомбинантный активированный фактор VII и антифибринолитики.

Антиангиогенные агенты

Антиангиогенные агенты блокируют ангиогенез опухоли и воздействуют на васкулярные эндотелиальные клетки. Примерами антиангиогенных агентов являются сунитиниб, бевацизумаб, итраконазол, сурамин и тетратиомолибдат.

Ангиогенные агенты

Ангиогенные агенты могут быть использованы в областях применения, в которых желателен клеточный рост. Примеры ангиогенных агентов включают факторы роста и белок RGD.

Противомикробные агенты

Противомикробный агент представляет собой общий термин для лекарственных препаратов, химических реагентов или других веществ, которые либо уничтожают, либо замедляют рост микроорганизмов. В число противомикробных агентов входят противобактериальные препараты, противовирусные агенты, противогрибковые агенты и противопаразитарные препараты. Примеры противомикробных агентов включают соединения, выбираемые из группы, состоящей из диамидинов, иода и иодофоров, пероксигенов, фенолов, бисфенолов, галогенфенолов, бигуанидов, соединений серебра, триклозана, хлоргексидина, триклокарбана, гексахлорофена, дибромопропамидина, хлорксиленола, фенола и крезола или их комбинаций и их солей и комбинаций с антибиотиком, эритромицина, орванкомицина; дофамина, мезилата бромокриптина, мезилата перголида или другого агониста дофамина; или другого радиотерапевтического агента; иодсодержащих соединений, барийсодержащих соединений, золота, тантала, платины, вольфрама или другого тяжелого металла, функционирующего в качестве радионепроницаемого агента; пептида, белка, фермента, компонента внеклеточного матрикса, клеточного компонента или другого биологического агента; каптоприла, эналаприла или другого ингибитора ангиотензин-превращающего фермента (АПФ); аскорбиновой кислоты, нитрофуразона, хлорида бензалкония, антибиотиков, таких как рифампицин, гентамицин, цефалоспорины, аминогликозиды, нитрофурантоин и миноциклин, салициловой кислоты, альфа-токоферола, супероксиддисмутазы, дефероксамина, 21-аминостероида (лазароида) или другого акцептора свободных радикалов, железохелатирующего средства или антиоксиданта; ангиопептина; формы любого представителя из вьппеупомянутых вариантов, меченой радиоактивным изотопом 14С, 3Н, 131I, 32Р или 36S, или аналогичной формы, меченной другим радиоактивным изотопом, для; или смеси из любых из данных вариантов. Другими примерами являются цитотоксические агенты, цитостатические агенты и аффекторы пролиферации клеток; сосудорасширяющие агенты; агенты, которые вмешиваются в действие эндогенных вазоактивных механизмов; ингибиторы рекрутирования лейкоцитов, такие как моноклональные антитела; цитокины; гормоны или их комбинация.

Пролиферативные агенты

Пролиферативные агенты стимулируют рост клеток, и примерами являются промоторы роста васкулярных клеток, такие как факторы роста, транскрипционные активаторы и трансляционные промоторы.

Антипролиферативные агенты

Антипролиферативные агенты представляют собой вещества, использующиеся для предотвращения или сдерживания распространения клеток, такие как ингибиторы роста васкулярных клеток, такие как ингибиторы факторов роста, антагонисты рецепторов факторов роста, транскрипционные репрессоры, трансляционные репрессоры, ингибиторы репликации, ингибиторные антитела, антитела против факторов роста, бифункциональные молекулы, состоящие из фактора роста и цитотоксина, бифункциональные молекулы, состоящие из антитела и цитотоксина; ингибиторы протеинкиназы и тирозинкиназы (например, тирфостины, генистеин, хиноксалины); аналоги простациклина; гипохолестеринемические агенты; ангиопоэтины. Кроме того, включаются агенты, которые предотвращают возникновение рестеноза в результате уменьшения или предотвращения пролиферации клеток, в особенности в гладкомышечных клетках, при введении устройства в организм. Примеры таких агентов включают нижеследующее, но не ограничиваются только этим: антипролиферативные агенты, такие как микофенолатмофетил, азатиоприн, паклитаксел и сиролимус. Другими примерами являются противоопухолевые и антимиотические агенты, такие как цилостазол, эверолимус, дикумарол, зотаролимус, карведилол и препараты, связывающие домены основных таксанов, такие как в случае паклитаксела и его аналогов, эпотилон, дискодермолид, доцетаксел, частицы белково-связанного паклитаксела, такие как продукт ABRAXANE.RTM. (ABRAXANE представляет собой зарегистрированную торговую марку компании ABRAXIS BIOSCIENCE, LLC), паклитаксел, закомплексованный с соответствующим циклодекстрином (или молекулой, подобной циклодекстрину), рапамицин и его аналоги, рапамицин (или аналоги рапамицина), закомплексованный с соответствующим циклодекстрином (или молекулой, подобной циклодекстрину), миPHК, 17-бета-эстрадиол, 17-бета-эстрадиол, закомплексованный с соответствующим циклодекстрином, дикумарол, дикумарол, закомплексованный с соответствующим циклодекстрином, бета-лапахон и его аналоги, 5-фторурацил, цисплатин, винбластин, винкристин, эпотилоны, эндостатин, ангиостатин, ангиопептин, моноклональные антитела, способные блокировать пролиферацию гладкомышечных клеток, и ингибиторы тимидинкиназы; анестетические агенты, такие как лидокаин, бупивакаин и ропивакаин.

Противовоспалительные агенты

Противовоспалительные агенты представляют собой лекарственные препараты, уменьшающие воспаление. Многие стероиды, если быть точнее, глюкокортикоиды, уменьшают воспаление или опухание в результате связывания с глюкокортикоидными рецепторами. Данные лекарственные препараты зачастую называются кортикостероидами. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются активными в результате противодействия ферменту циклооксигеназе (ЦОГ). Некоторые общие примеры препаратов НПВП представляют собой нижеследующее, но не ограничиваются только этим: аспирин, ибупрофен и напроксен. Также могут быть предусмотрены и другие специфические ингибиторы фермента ЦОГ. Примерами противовоспалительных агентов являются дексаметазон, преднизолон, стероиды, такие как кортикостерон, будесонид, эстроген, сульфасалазин и месалазин, сиролимус и эверолимус (и соответствующие аналоги).

Конкретные агенты, оказывающие фармакологическое воздействие, которые могут быть использованы в данном изобретении, включают нижеследующее, но не ограничиваются только этим: гепарин, производные гепарина, тромбин, коллаген, итраконазол, сурамин, белок RGD, соединения серебра, триклозан, хлоргексидин, факторы роста, паклитаксел, сиролимус, эверолимус, дексаметазон и стероиды.

Клеящий агент

Клеящие агенты представляют собой химические соединения, использующиеся для увеличения липкости или клейкости поверхности. Они представляют собой высоко- или низкомолекулярные соединения. Поверхности, демонстрирующие характеристики липкости, делают возможным присоединение и делают стягивание покрытия намного более затруднительным. Клеящие агенты включают нижеследующее, но не ограничиваются только этим: частично отвержденные системы, эпоксидсодержащие системы, добавки, придающие клейкость, и их пены. Для получения гидрогелей, которые вносят свой вклад в адгезию, могут быть использованы многие биополимеры - белки, углеводы, гликопротеины и мукополисахариды.

Смазывающие агенты

Смазывающие агенты представляют собой соединения, которые могут увеличивать гидрофильность по настоящему изобретению при их введении. Примерами гидрофильных агентов являются гидрофильный полимер, независимо выбираемый из группы, состоящей гиалуроновой кислоты, производного гиалуроновой кислоты, поли-N-винилпирролидона, производного поли-N-винилпирролидона, полиэтиленоксида, производного полиэтиленоксида, полиалкиленгликоля, производного простого полиэфира (например, полиэтиленгликоля (ПЭГ), производного полиэтиленгликоля (ПЭГ), полипропиленгликоля (ППГ) или производного полипропиленгликоля (ППГ)), полиглицидола, поливинилового спирта, производного поливинилового спирта, полиакриловой кислоты, производного полиакриловой кислоты, силикона, производного силикона, полисахарида, производного полисахарида, полисульфобетаина, производного полисульфобетаина, поликарбоксибетаина, производного поликарбоксибетаина, полиспирта, такого как поли-ГЭМА, поликислоты, такой как альгинат, декстран, агароза, полилизин, полиметакриловой кислоты, производного полиметакриловой кислоты, полиметакриламида, производного полиметакриламида, полиакриламида, производного полиакриламида, полисульфона, производного полисульфона, полистиролсульфоната, производного полистиролсульфоната, полиаллиламина, производного полиаллиламина, полиэтиленимина, производного полиэтиленимина, полиоксазолина, производного полиоксазолина, полиамина и производного полиамина. Подходящими для использования также являются и блок-полимеры вышеупомянутых полимеров; например, сополи(виниловый спирт-этилен), сополи(этиленгликоль-пропиленгликоль), сополи(винилацетат-виниловый спирт), сополи(тетрафторэтилен-виниловый спирт), сополи(акрилонитрил-акриламид), сополи(акрилонитрил-акриловая кислота-акрил амидин).

Проводящие агенты

В покрытие по настоящему изобретению также могут быть включены и проводящие агенты в целях получения проводящих поверхностей для устройств, таких как электроды. Примеры проводящих агентов включают полифлуорены, полифенилены, полипирены, полиазулены, полинафталины, полипирролы (ППИ), поликарбазолы, полииндолы, полиазепины, полианилины, политиофены (ПТ), поли(3,4-этилендиокситиофен) (ПЭДОТ), поли(п-фениленсульфид), полиацетилены (ПАЦ), поли(п-фениленвинилен) (ПФВ) или их производные.

Диапазоны масс для компонента C

В одном варианте осуществления компонент C имеет молекулярную массу, составляющую 2000000 Да или менее. В еще одном варианте осуществления компонент C имеет молекулярную массу в диапазоне от 100000 Да до 1500000 Да.

В одном варианте осуществления компонент C имеет молекулярную массу, составляющую 100000 Да или менее, например, 50000 Да или менее (например, 50-3000 Да), например, 25000 или менее (например, 9000-20000 Да, например, 9000-11000 Да), например, 1000 Да или менее (например, 150-600).

В еще одном варианте осуществления компонент C представляет собой белок, который имеет молекулярную массу в диапазоне от 40000 Да до 80000 Да. В еще одном варианте осуществления компонент C представляет собой полимерный проводящий агент, который имеет молекулярную массу в диапазоне от 1000 Да до 30000 Да.

В одном варианте осуществления компонент C присутствует и включает нижеследующее, а в подходящем случае состоит из нижеследующего: гепарин или производное гепарина, содержащие одну или несколько (например, одну) алкеновую или алкиновую группы, в подходящем случае одну или несколько (например, одну) алкеновую группу. Гепарин или производное гепарина в соответствии с представленным выше описанием могут быть модифицированы с применением любого подходящего для использования способа в целях обеспечения содержания алкеновых или алкиновых групп. В примере 6 описывается специфический синтез гепарина, метакрилированного по концевым точкам. В примере 5.7 разъясняется то, как может быть получено покрытие по изобретению, содержащее упомянутый гепарин, включенный в сополимер.

Компонент D

Компонент D является необязательным компонентом в гидрофильном покрытии по изобретению. В случае присутствия такового компонент D будет включать нижеследующее, а в подходящем случае состоять из нижеследующего: один или несколько низкомолекулярных сшивателей, при этом каждый из них содержит две или более функциональные группы, независимо выбираемые из тиольных, алкеновых и алкиновых групп. Функциональные группы компонента D принимают участие в реакции радикальной полимеризации с образованием сополимера. Например, компонент D включает нижеследующее, а в подходящем случае состоит из нижеследующего: один или несколько низкомолекулярных сшивателей, при этом каждый из них содержит две или более тиольные группы, например, две тиольные группы. Тиольные группы принимают участие в реакции радикальной полимеризации в результате прохождения тиол-ен/иновых реакций с образованием сшитого сополимера.

Присутствие необязательного компонента D может иметь тенденцию к улучшению стабильности структуры сополимера и, таким образом, стабильности структуры покрытия. Присутствие необязательного компонента D может иметь тенденцию к улучшению долговечности покрытия.

Низкомолекулярные сшиватели (в том числе низкомолекулярные полимеры ПЭГ) обычно будут иметь молекулярную массу, составляющую менее, чем 1000 Да, например, менее, чем 600 Да, например, 100-1000 Да, например, 100-600 Да.

В одном варианте осуществления сшиватель может представлять собой нижеследующее, но не ограничивается только этим: пропоксилатдиакрилат бисфенола А, 1,3-бутандиолдиакрилат, 1,4-бутандиолдиакрилат, 1,3-бутандиолдиметакрилат, 1,4-бутандиолдиметакрилат, N,N'-(1,2-дигидроксиэтилен)бисакриламид, ди(триметилолпропан)тетраакрилат, диуретандиметакрилат, N,N'-этиленбис(акриламид), глицерин-1,3-диглицеринатдиакрилат, глицериндиметакрилат, глицеринпропоксилат(1ПО/ОН)триакрилат, 1,6-гександиолдиакрилат, 1,6-гександиолдиметакрилат, 1,6-гександиолэтоксилатдиакрилат, 1,6-гександиилбис[окси(2-гидрокси-3,1-пропандиил)]бисакрилат, гидроксипивалилгидроксипивалатбис[6-(акрилоилокси)гексаноат], неопентилгликольдиакрилат, пентаэритритдиакрилатмоностеарат, пентаэритритпропоксилаттриакрилат, пентаэритриттриакрилат, поли(пропиленгликоль)диакрилат, поли(пропиленгликоль)диметакрилат, 1,3,5-триакрилоилгексагидро-1,3,5-триазин, трицикло[5.2.1.02,6]декандиметанолдиакрилат, триметилолпропанбензоатдиакрилат, триметилолпропанэтоксилаттриакрилат, триметилолпропанпропоксилаттриакрилат, триметилолпропантриакрилат, три(пропиленгликоль)диакрилат или трис[2-(акрилоилокси)этил]изоцианурат. Подходящими для использования также являются и акрилированные или метакрилированные низкомолекулярные полимеры ПЭГ.

В еще одном варианте осуществления сшиватель может представлять собой нижеследующее, но не ограничивается только этим: N,N'-метиленбисакриламид, 3-(акрилоилокси)-2-гидроксипропилметакрилат или бис[2-(метакрилоилокси)этил] фосфат. Подходящими для использования также являются и ациламиды и метакриламиды, дериватизированные из низкомолекулярных полимеров ПЭГ.

В еще одном варианте осуществления сшиватель может представлять собой нижеследующее, но не ограничивается только этим: полиаллил, такой как 2,4,6-триаллилокси-1,3,5-триазин, 1,3,5-триаллил-1,3,5-триазин-2,4,6(1Н,3Н,5Н)трион, простой триметилолпропаналлиловый эфир, простой триметилолпропандиаллиловый эфир, простой пентаэритриталлиловый эфир, диаллилкарбонат, диаллилмалеинат и диаллилсукцинат. Подходящими для использования также являются и аллил-функционализованные низкомолекулярные полимеры ПЭГ.

В еще одном варианте осуществления сшиватель может представлять собой нижеследующее, но не ограничивается только этим: полифункциональный тиолированный полимер ПЭГ, такой как гекса(этиленгликоль)дитиол, 1,2-этандитиол, 1,3-пропандитиол, 2,3-димеркапто-1-пропанол и 1,3,5-триазин-2,4,6-тритиол.

В еще одном варианте осуществления сшиватель может представлять собой нижеследующее, но не ограничивается только этим: 1,6-гептадиин, 3-(аллилокси)-1-пропин, простой пропаргиловый эфир и 2-метил-1-бутен-3-ин. Подходящими для использования также являются и алкин-функционализованные низкомолекулярные полимеры ПЭГ.

В одном предпочтительном варианте осуществления сшиватель может представлять собой нижеследующее, но не ограничивается только этим: алкен- и/или тиол- и/или алкин-функционализованный низкомолекулярный полимер ПЭГ.

Тиолсодержащий компонент D может быть выгодным образом включен для уменьшения чувствительности системы к кислородному ингибированию реакции полимеризации.

Компонент E

В случае присутствия такового компонент E будет включать нижеследующее, а в подходящем случае состоять из нижеследующего: один или несколько агентов, оказывающих благоприятное воздействие, где компонент E не образует сополимер с компонентами A, B, C (в случае присутствия такового) и D (в случае присутствия такового). Присутствие компонента E будет иметь тенденцию к модифицированию свойств гидрофильного покрытия, которое его содержит.

В одном варианте осуществления компонент E ковалентно присоединяется к сополимеру. Данный вариант осуществления является особенно хорошо подходит для использования, когда желательно избежать какого-либо элюирования компонента E из покрытия.

В одном варианте осуществления компонент E к сополимеру ковалентно не присоединяется. Например, компонент E ионно ассоциируется с сополимером. В альтернативном варианте компонент E может быть захвачен в сополимере без химического или ионного связывания с сополимером. Например, компонент E может абсорбироваться в сополимере с использованием способа, задействующего набухание предварительно полученного сополимера на поверхности подложки под действием раствора, содержащего компонент E. Компонент E будет поглощаться в полостях в сополимере по мере его набухания.

Таким образом, в определенных вариантах осуществления компонент E с течением времени может элюироваться из гидрофильного покрытия. Это особенно хорошо будет подходить для использования в случае наличия компонента E на основе агента, оказывающего фармакологическое воздействие, где выгодными являются системное введение, а также местное введение агента. Распределение и элюирование с течением времени можно контролировать.

Компонент E может представлять собой смесь из субкомпонентов, в которой (по меньшей мере) один субкомпонент ковалентно присоединяется к сополимеру, и (по меньшей мере) один субкомпонент к сополимеру ковалентно не присоединяется.

Агенты, оказывающие благоприятное воздействие, включают те варианты, которые описывались в разделе, озаглавленном «Компонент C». Агенты, оказывающие благоприятное воздействие, могут быть, а могут и не быть, функционализованы, например они могут быть функционализованы в случае необходимости их ковалентного присоединения к сополимеру.

Дополнительные агенты, оказывающие благоприятное воздействие, в качестве компонента E включают соли, которые при попадании в контакт с водой будут способствовать достижению проводимости гидрофильного покрытия. Такие соли могут представлять собой нижеследующее, но не ограничиваются только этим: хлорид лития, натрия или калия. В качестве проводящих агентов также могут быть использованы и металлы, такие как золото и серебро.

Таким образом, например, компонент E может быть введен в реакцию с уже полученным сополимером компонентов A и B (и необязательных других компонентов С и D) в виде покрытия на подложке в ходе реакции, следующей после реакции полимеризации.

Например, в случае компонента A на основе акриловой кислоты и компонента B на основе диакрилат-функционализованного полимера ПЭГ получающийся в результате сополимер компонентов A и B будет иметь боковые группы карбоновой кислоты. Данные группы карбоновой кислоты на поверхности сополимера после этого могли бы быть введены в реакцию с подходящим образом функционализованным компонентом E (например, с использованием агентов сочетания, таких как карбодиимид и амино-функционализованный компонент E). В альтернативном варианте компонент E мог бы быть функционализован с использованием тиольных групп, а после этого связан с остаточными алкеновыми или алкиновыми группами на поверхности сополимера компонентов A и B и необязательных C и/или D под действием УФ-облучения в результате прохождения тиол-еновой или тиол-иновой реакций.

Компонент E может быть введен в результате ковалентного сочетания компонента E с покрытием с использованием механизма реакции карбодиимида с образованием амидного соединительного звена, реакций восстановительного аминирования с образованием аминового соединительного звена, азид-алкиновых реакций с образованием триазольного соединительного звена и тиол-алкен/-иновых реакций с образованием соединительного звена простого тиоэфира.

Вышеупомянутые способы представляют собой просто примеры, и специалисты в соответствующей области техники могли бы воспользоваться любой подходящей для использования методикой связывания для ковалентного присоединения компонента E к сополимеру. В данном аспекте варианта осуществления компонент E может иметь тенденцию к расположению, большей частью, на внешней поверхности покрытия из полимера на подложке. В еще одном аспекте компонент E может быть распределен по всему покрытию.

В одном варианте осуществления компонент E присутствует и включает нижеследующее, а в подходящем случае состоит из нижеследующего или содержит его: гепарин или производное гепарина, которые могут ковалентно сочетаться, в концевых точках или в одной точке или во многих точках, с сополимером в виде покрытия на подложке. В еще одном варианте осуществления компонент E присутствует и включает нижеследующее, а в подходящем случае состоит из нижеследующего или содержит его: гепарин или производное гепарина, которые могут ковалентно сочетаться, в концевых точках или в одной точке или во многих точках, с полиамином, таким как полиэтиленимин, который может быть ионно ассоциирован с сополимером в виде покрытия на подложке. Гепарин или производное гепарина в соответствии с представленным выше описанием могут быть модифицированы с применением любого подходящего для использования способа для облечения сочетания с покрытием. В примерах 5.2-5.4 и примере 5.8 описывается то, как гепарин может быть присоединен к сополимеру по изобретению.

Вариации вариантов осуществления для гидрофильного покрытия

В одном варианте осуществления компонент C присутствует, а компонент D не присутствует. В одном варианте осуществления компонент D присутствует, а компонент C не присутствует. В одном варианте осуществления компоненты C и D не присутствуют. В одном варианте осуществления компоненты C и D присутствуют.

В одном варианте осуществления компонент E присутствует. В одном варианте осуществления компонент E не присутствует.

Другие аспекты гидрофильного покрытия

Относительные доли компонента A и компонента B должны быть такими, чтобы покрытие демонстрировало бы структурную целостность при одновременном сохранении своих гидрофильных свойств. Например, в случае чрезмерно большой относительной доли компонента A в сопоставлении с долей компонента B покрытие может быть менее гибким и недостаточно гидрофильным. Наоборот, в случае чрезмерно большой относительной доли компонента B в сопоставлении с долей компонента A покрытие может не демонстрировать достаточной структурной целостности для противодействия отслаиванию. В случае присутствия компонента C относительные доли компонентов A, В и C и необязательно D должны быть такими, чтобы покрытие демонстрировало бы наличие благоприятного свойства, ассоциированного с компонентом C, но все еще было бы гидрофильным и структурно стабильным.

Примеры (неограничивающих) соотношений компонентов представлены в следующих далее таблицах A и B:

Вышеупомянутые соотношения относятся к массовому соотношению компонентов A, B, С и D (в зависимости от конкретного случая), присутствующих в полимеризационном растворе до прохождения полимеризации. Соотношение компонентов A, В, С и D, присутствующих в получающемся в результате покрытии (или, по меньшей мере, относительные доли сополимера произведенного из компонентов A, В, С и D), как можно ожидать, будут по существу подобны массовому соотношению отдельных компонентов в полимеризационных растворах до получения покрытия. Соотношение, задействующее E, относится к массовому соотношению компонента E в растворе в сопоставлении с соотношением компонентов A, B, C и D в полимеризационном растворе на любой последующей стадии, задействующей реакцию или ассоциацию компонента E с сополимером соединений A, B, C и D.

Толщину в сухом состоянии для гидрофильного покрытия на подложке можно контролировать путем ограничения количеств компонентов A, В и, необязательно, С и D в полимеризационном растворе и/или путем ограничения времени полимеризации и/или в результате соответствующего модифицирования условий включения компонента E в случае присутствия такового. В подходящем случае гидрофильное покрытие имеет толщину, составляющую по меньшей мере 100 мкм в сухом состоянии, например по меньшей мере 50 мкм, 25 мкм, 10 мкм, 5 мкм, 1 мкм, 0,5 мкм или 0,1 мкм. В одном варианте осуществления покрытие из сополимера имеет толщину 0,1-5 мкм, например 0,1-2,5 мкм или 0,5-2,5 мкм.

Количество растворителя, использующегося в полимеризационном растворе, представляет собой переменную величину, которая оказывает воздействие на свойства покрытия в отношении смазывающего воздействия, долговечности и партикуляции и представляет собой параметр, который может варьироваться специалистами в соответствующей области техники. Специалисты в соответствующей области техники способны оптимизировать данный параметр. В случае получения при заданном соотношении между полимером ПЭГ и акриловой кислотой (например) неудовлетворительных свойств покрытия для определенной концентрации полимерного раствора оно обычно может выразиться в хороших свойствах покрытия в случае изменения концентрации. Примеры количеств растворителя продемонстрированы в примерах.

Способ получения гидрофильного покрытия

Настоящее изобретение предлагает способ получения гидрофильного покрытия, которое ковалентно присоединяется к поверхности подложки, где упомянутый способ включает стадии:

(a) введения поверхности в контакт со смесью, содержащей компоненты A и B, необязательный компонент C, необязательный компонент D и радикальный инициатор;

где

компонент A включает нижеследующее, а в подходящем случае состоит из нижеследующего: один или несколько C₂-C₁₆ гидрофильных мономеров, при этом каждый из них содержит одну или несколько алкеновых и/или алкиновых групп; компонент B включает нижеследующее, а в подходящем случае состоит из нижеследующего: один или несколько гидрофильных полимеров, при этом каждый из них содержит две или более алкеновые и/или алкиновые группы;

компонент C, в случае присутствия такового, включает нижеследующее, а в подходящем случае состоит из нижеследующего: один или несколько агентов, оказывающих благоприятное воздействие, при этом каждый из них содержит одну или несколько (например, одну) алкеновых или алкиновых групп; и

компонент D, в случае присутствия такового, включает нижеследующее, а в подходящем случае состоит из нижеследующего: один или несколько низкомолекулярных сшивателей, при этом каждый из них содержит две или более функциональные группы, независимо выбираемые из тиольных, алкеновых и алкиновых групп; и

(b) инициирования радикальной полимеризации, задействующей алкеновые и/или алкиновые группы компонентов A, В и C (в случае присутствия такового) и задействующей функциональные группы компонента D (в случае присутствия такового), в целях получения сшитого сополимера компонента A, компонента B и необязательных компонентов C и D; где упомянутый сополимер ковалентно связывается с поверхностью; и

(c) необязательного включения в гидрофильное покрытие компонента E, который включает нижеследующее, а в подходящем случае состоит из нижеследующего: один или несколько агентов, оказывающих благоприятное воздействие, где компонент E не образует сополимера с компонентами A, B, C (в случае присутствия такового) и D (в случае присутствия такового).

Изобретение также предлагает подложку с нанесенным гидрофильным покрытием, получаемым с использованием описанного выше способа.

Настоящее изобретение также предлагает устройство, получаемое с использованием вышеупомянутого способа.

Необходимо отметить, что все аспекты изобретения, описанного выше и в настоящем документе, равным образом относятся к подложке по изобретению и способу по изобретению.

Гидрофильное покрытие по изобретению может быть получено в результате введения поверхности подложки в контакт с раствором, содержащим компоненты A и B и необязательно компоненты C и D и радикальный инициатор, (называемым в настоящем документе полимеризационным раствором). В подходящем случае реакционный растворитель является полярным растворителем, таким как спирт (например, метанол, этанол, пропанол или изопропанол), соединения ТГФ или ДМФА или водные растворы любого из вышеупомянутых растворителей. Таким образом, в одном варианте осуществления полимеризационный растворитель выбирают из метанола, этанола, пропанола, изопропанола, соединений ТГФ или ДМФА. В еще одном варианте осуществления растворитель выбирают из этанола, пропанола или изопропанола или их водных растворов. В еще одном варианте осуществления растворитель представляет собой этанол. В одном дополнительном варианте осуществления растворитель представляет собой воду как таковую. Таким образом, покрытие по настоящему изобретению может быть получено с использованием растворителей, относящихся к классу 3 или классу 2, при избегании использования органических растворителей, перечисленных как класс 1 в главе документа USP, описывающей остаточные растворители. В подходящем случае покрытие по изобретению может быть получено с использованием одних только растворителей, относящихся к классу 3, что, тем самым, позволяет избегать использования органических растворителей, перечисленных как класс 2 и класс 1, и, тем самым, обходить удовлетворение потребности в стадиях дополнительной очистки для удаления следовых количеств остаточного растворителя из конечного гидрофильного покрытия.

Способ по изобретению в результате приводит к получению гидрофильного покрытия, которое ковалентно присоединяется к поверхности подложки. Ковалентного присоединения добиваются в результате проведения реакции между группами на поверхности подложки и алкеновыми и/или алкиновыми группами на компонентах A, B и C (в случае присутствия такового) и функциональными группами компонента D (в случае присутствия такового).

Гидрофильное покрытие по настоящему изобретению получают в результате проведения свободно-радикальной полимеризации (называемой в настоящем документе радикальной полимеризацией) компонентов A, В и, необязательно, C и D с образованием сополимера, который ковалентно связывается с поверхностью. В одном варианте осуществления радикальную полимеризацию инициируют в результате отщепления атомов водорода с поверхности, содержащей отщепляемые атомы водорода, (которая может представлять собой саму поверхность подложки или поверхность грунтовочного покрытия из полимера, содержащего отщепляемые атомы водорода) с использованием свободно-радикального инициатора (называемого в настоящем документе радикальным инициатором), иногда называемого радикальным инициатором, относящимся к «типу Норриша II» или «типу II». В еще одном варианте осуществления радикальную полимеризацию инициируют в результате образования радикалов в массе, где данные радикалы вступают в реакцию с полимеризуемыми группами в массе и на поверхности. Инициаторами для такого способа являются термические инициаторы и/или радикальные инициаторы. Данные радикальные инициаторы иногда называют радикальными инициаторами, относящимися к «типу Норриша I» или «типу I».

Свободно-радикальные инициаторы («радикальные инициаторы») представляют собой молекулы, которые легко перегруппировываются/разлагаются с образованием свободно-радикальных частиц (инициирующих частиц), которые, в свою очередь, вступают в реакцию с компонентом A, В и (необязательно) С и D (вариант осуществления (i)) или реакционно-способными группами на поверхности подложки (вариант осуществления (ii)) с образованием дополнительных радикальных частиц. Данные две стадии совместно известны под наименованием инициирования. В реакции свободно-радикальной полимеризации свободно-радикальные частицы, образованные с использованием инициирующих частиц, вступают в реакцию дальше в реакции цепного присоединения компонента A, B и (необязательно) С и D.

Фотоинициатор представляет собой соединение, которое образует свободные радикалы при воздействии ультрафиолетового или видимого излучения. Исходя из механизма образования радикалов фотоинициаторы в общем случае подразделяются на два класса: фотоинициаторы, относящиеся к типу I, претерпевают мономолекулярное расщепление связи при облучении с образованием свободных радикалов. Фотоинициаторы, относящиеся к типу II, претерпевают бимолекулярную реакцию, где фотоинициатор в возбужденном состоянии взаимодействует со второй молекулой (соинициатором, обычно Н-донором) с образованием свободных радикалов по механизмам отщепления атома водорода. Последующая полимеризация обычно инициируется радикалами, полученными из соинициатора. Доступными являются УФ-фотоинициаторы, относящиеся как к типу I, так и к типу II. Однако, фотоинициаторы, функционирующие под действием видимого света, почти что исключительно относятся к классу фотоинициаторов, относящихся к типу II.

Подходящие для использования УФ-фотоинициаторы включают бензофеноны, ксантоны, тиоксантоны, простые бензоиновые эфиры, бензилкетали, α-диапкоксиацетофеноны, α-гидроксиалкилфеноны, α-аминоалкилфеноны и ацилфосфиноксиды. Смотрите более подробное обсуждение в приведенном ниже разделе, озаглавленном «Радикальные инициаторы, способные отщеплять атомы водорода с поверхности».

Сразу после введения поверхности для нанесения покрытия в контакт с полимеризационным раствором полимеризацию инициируют с использованием любых подходящих для использования средств при конкретном использованном инициаторе. Например, в случае радикального инициатора в виде фотоинициатора полимеризацию будут инициировать путем воздействия на полимеризационный раствор УФ-излучением. В случае использования УФ-излучения для инициирования полимеризации может быть применен любой подходящий для использования УФ-источник, например УФ-лампа Fusion UV-lamp или УФ-лампа Oriel UV-lamp, обеспечивающие получение УФ-А и/или УФ-В и/или УФ-С-излучения. В случае использования термического инициатора тепло может быть подведено с применением любых подходящих для использования средств, таких как печь или нагревательный элемент. В случае использования фотоинициатора для инициирования полимеризации реакция предпочтительно будет протекать при комнатной температуре.

Для обхода проблемы кислородного ингибирования, которое может в результате привести к недостаточному отверждению, могут быть использованы условия инертного отверждения.

В одном варианте осуществления полимеризация протекает в инертной атмосфере, например полимеризация в аргоновой атмосфере, например полимеризация в азотной атмосфере.

В еще одном варианте осуществления полимеризационные растворы могут быть продуты с использованием инертного газа перед полимеризацией для увеличения характеристик кинетики полимеризации и улучшения отверждения. Полимеризационные растворы могут быть продуты с использованием, например, газообразного аргона или газообразного азота.

Вариант осуществления (i)

В первом варианте осуществления ковалентное присоединение между поверхностью подложки и гидрофильным покрытием получают в результате проведения реакции между связанными с поверхностью радикалами на поверхности подложки и компонентом гидрофильного покрытия, и где радикалы, связанные с поверхностью, образуются в результате отщепления атомов водорода с поверхности подложки.

Как это проиллюстрировано на фигуре 1, в данном варианте осуществления полимеризация инициируется при отщеплении радикальным инициатором, находящимся в жидкой фазе в контакте с поверхностью, атомов водорода с поверхности подложки с образованием радикалов, связанных с поверхностью. Радикалы, связанные с поверхностью, вступают в реакцию с по меньшей мере одним из компонентов A, В и C и D (в случае присутствия таковых и их способности участвовать в такой реакции - на фигуре 1 проиллюстрированы только компоненты A и В), обеспечивая ковалентное связывание сополимера с поверхностью. Сополимер может быть ковалентно связан с поверхностью через все компоненты A, В и C и D в случае присутствия таковых (или по меньшей мере через компоненты сополимера, которые существовали прежде в виде либо компонента A, либо компонента B, либо компонента C, либо компонента D, в случае присутствия таковых). Относительные количества каждого компонента B определенной степени будут определять долю ковалентных соединительных звеньев через компонент A и/или компонент B и/или компонент C и/или компонент D в случае присутствия таковых. Однако то, какой компонент преимущественно вступает в реакцию с радикалами, связанными с поверхностью, также определяется и относительной реакционной способностью компонентов, которая определяется реакционной способностью алкеновых и/или алкиновых функциональностей на компонентах. В случае равенства долей компонентов A и B (и C и D в случае присутствия таковых и их способности участвовать в такой реакции) компонент, содержащий наиболее реакционно-способную алкеновую или алкиновую группу, предположительно будет преимущественно вступать в реакцию с радикалами, связанными с поверхностью.

В подходящем случае алкеновые и/или алкиновые группы компонентов A, B, C и D (в случае присутствия таковых и их способности участвовать в реакции) будут вступать в реакцию с радикалами, связанными с поверхностью, при по существу подобной скорости. Таким образом, доля сополимера, связанного с поверхностью с использованием компонентов A, В, С и D (в случае присутствия таковых и их способности участвовать в реакции) или по меньшей мере через компоненты сополимера, которые существовали прежде в виде либо компонента A, либо компонента B, либо компонента C, либо компонента D (в случае присутствия таковых и их способности участвовать в реакции), прямо соотносится с долями каждого компонента, присутствующего в полимеризационном растворе. Например, в случае компонента A в виде акриловой кислоты и компонента B в виде диакрилат-функционализованного полимера ПЭГ алкеновые группы на каждом компоненте будут вступать в реакцию с радикалами, связанными с поверхностью, с по существу одинаковой скоростью, и сополимер будет связываться с поверхностью через компоненты как A, так и В.

Таким образом, в одном варианте осуществления изобретение предлагает способ получения гидрофильного покрытия, которое ковалентно присоединяется к поверхности подложки, при этом подложка имеет поверхность, содержащую отщепляемые атомы водорода; где упомянутый способ включает стадии:

(a) введения поверхности в контакт со смесью, содержащей компоненты A и B, необязательный компонент C, необязательный компонент D и радикальный инициатор, способный отщеплять атомы водорода с поверхности с образованием радикалов, связанных с поверхностью; где

компонент A включает нижеследующее, а в подходящем случае состоит из нижеследующего: один или несколько C₂-C₁₆ гидрофильных мономеров, при этом каждый из них содержит одну или несколько алкеновых и/или алкиновых групп; компонент B включает нижеследующее, а в подходящем случае состоит из нижеследующего: один или несколько гидрофильных полимеров, при этом каждый из них содержит две или более алкеновые и/или алкиновые группы;

компонент C в случае присутствия такового включает нижеследующее, а в подходящем случае состоит из нижеследующего: один или несколько агентов, оказывающих благоприятное воздействие, при этом каждый из них содержит одну или несколько (например, одну) алкеновых или алкиновых групп; и

компонент D в случае присутствия такового включает нижеследующее, а в подходящем случае состоит из нижеследующего: один или несколько низкомолекулярных сшивателей, при этом каждый из них содержит две или более функциональные группы, независимо выбираемые из тиольных, алкеновых и алкиновых групп;

и

(b) инициирования радикальной полимеризации, задействующей алкеновые и/или алкиновые группы компонентов A, В и C (в случае присутствия такового) и задействующей функциональные группы компонента D (в случае присутствия такового), в целях получения сшитого сополимера компонента A, компонента B и необязательных компонентов C и D; где упомянутый сополимер ковалентно связывается с поверхностью в результате прохождения реакции для радикалов, связанных с поверхностью; и (с) необязательного включения в гидрофильное покрытие компонента E, который включает нижеследующее, а в подходящем случае состоит из нижеследующего: один или несколько агентов, оказывающих благоприятное воздействие, где компонент E не образует сополимера с компонентами A, B, C (в случае присутствия такового) и D (в случае присутствия такового).

Как это описывалось выше, в данном варианте осуществления требуется подложка, имеющая поверхность, содержащую отщепляемые атомы водорода.

«Отщепляемые атомы водорода» определяются как ковалентно связанные атомы водорода, которые могут быть отщеплены или удалены структуpной единицей, находящейся в возбужденном состоянии и тем самым образующей свободный радикал (по меньшей мере, первоначально) на атоме, который прежде был ковалентно связан с атомом водорода. Отщепляемыми атомами водорода обычно являются те атомы, которые при отщеплении оставляют после себя стабилизированный радикал. Стабильность радикала зависит от нескольких факторов, в том числе от природы атома, образующего радикальный центр, (например, его гибридизации), природы атомов, примыкающих к радикальному центру, (например, ненасыщенности, которая делает возможной делокализацию радикального центра) и стерических ограничений, которые могут воспрепятствовать прохождению дальнейшей реакции для радикального центра.

Подложка, имеющая поверхность, содержащую отщепляемые атомы водорода, может иметь «собственную поверхность, содержащую отщепляемые атомы водорода» в том смысле, что материал, из которого получают поверхность подложки, (перед проведением какого-либо процесса нанесения покрытия) содержит отщепляемые атомы водорода. Таким образом, в одном варианте осуществления сама поверхность подложки содержит отщепляемые атомы водорода (в соответствии с использованием в настоящем документе). Подложки, имеющие собственную поверхность, содержащую отщепляемые атомы водорода, получают из (или по меньшей мере часть поверхности получают из) материала подложки, содержащего отщепляемые атомы водорода. Примеры материалов подложек, которые могут быть модифицированы для обеспечения содержания отщепляемых атомов водорода и/или имеют собственную поверхность, содержащую отщепляемые атомы водорода, включают нижеследующее, но не ограничиваются только этим: полиолефины, сложные полиэфиры, полиуретаны, полиамиды, блок-сополимеры простых полиэфиров с амидами, полиимиды, поликарбонаты, полифениленсульфиды, полифениленоксиды, простые полиэфиры, силиконы, поликарбонаты, полигидроксиэтилметакрилат, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, каучук, силиконовый каучук, полигидроксикислоты, полиаллиламин, полиаллиловый спирт, полиакриламид и полиакриловая кислота, стирольные полимеры, политетрафторэтилен и их сополимеры, их производные и их смеси. Некоторые из данных классов доступны как в качестве термоотверждающихся материалов, так и в качестве термопластических полимеров. В соответствии с использованием в настоящем документе термин «сополимер» используется для обозначения любого полимера, полученного из двух или более мономеров, например, 2, 3, 4, 5 и так далее и тому подобное. Подходящими для использования также являются и биорассасываемые материалы, такие как поли(D,L-лактид) и полигликолиды и их сополимеры. Подходящие для использования полиамиды включают нижеследующее, но не ограничиваются только этим: найлон 12, найлон 11, найлон 9, найлон 6/9 и найлон 6/6. Примеры некоторых сополимеров таких материалов включают блок-сополимеры простых полиэфиров с амидами, доступные в компании Elf Atochem North America из Филадельфии, Пенсильвания под торговым наименованием PEBAX®. Еще один подходящий для использования сополимер представляет собой полиэфироэфирамид на основе простых и сложных эфиров. Подходящие для использования сополимерные сложные полиэфиры включают, например, полиэтилентерефталат и полибутилентерефталат, полиэфироэфиры на основе сложных и простых эфиров и сополимерные эластомерные сложные полиэфиры, такие как материалы, доступные в компании DuPont из Уилмингтона, Делавэр под торговым наименованием HYTREL.RTM. В настоящем документе могут быть использованы блок-сополимерные эластомеры, такие как те сополимеры, которые включают стирольные концевые блоки и серединные блоки, образованные из бутадиена, изопрена, этилена/бутилена, этилена/пропена и тому подобного. Другие стирольные блок-сополимеры включают акрилонитрил-стирольные и акрилонитрил-бутадиен-стирольные блок-сополимеры. Кроме того, в настоящем документе также могут быть использованы блок-сополимеры, где конкретные блок-сополимерные термопластические эластомеры представляют собой блок-сополимер, образованный из жестких сегментов из сложного полиэфира или полиамида и мягких сегментов из простого полиэфира. Другие подходящие для использования подложки представляют собой полистиролы, поли(метил)метакрилаты, полиакрилонитрилы, поли(винилацетаты), поли(виниловые спирты), хлорсодержащие полимеры, такие как поли(винил)хлорид, полиоксиметилены, поликарбонаты, полиамиды, полиимиды, полиуретаны, фенольные смолы, аминоэпоксидные смолы, сложные полиэфиры, силиконы, пластмассы на целлюлозной основе и каучукоподобные пластмассы.

Могут быть использованы и комбинации из данных материалов при наличии и в отсутствие сшивания.

Полимерные подложки необязательно могут быть перемешаны с наполнителями и/или красителями. Таким образом, подходящие для использования подложки включают пигментированные материалы, такие как пигментированные полимерные материалы.

В одном варианте осуществления упомянутый биосовместимый материал, содержащий отщепляемые атомы водорода, представляет собой блок-сополимеры простых полиэфиров с амидами, такие как продукт PEBAX®.

В еще одном варианте осуществления материал представляет собой белок, такой как шелк и шерсть, агароза или альгинат. Кроме того, в качестве подложек для настоящего изобретения могут быть использованы определенные металлы и керамика, которые могли бы быть модифицированы для обеспечения содержания отщепляемых атомов водорода. Подходящие для использования металлы включают нижеследующее, но не ограничиваются только этим: биосовместимые металлы, титан, нержавеющая сталь, нержавеющая сталь с высоким уровнем содержания азота, золото, серебро, родий, цинк, платина, рубидий, медь и магний и их комбинации. Подходящие для использования сплавы включают кобальт-хромовые сплавы, такие как продукты L-605, MP35N, Elgiloy, никель-титановые сплавы (такие как продукт Nitinol), тантал и ниобиевые сплавы, такие как Nb - 1% Zr, и другие материалы. Керамические подложки могут включать нижеследующее, но не ограничиваются только этим: диоксиды кремния, оксиды алюминия, глинозем, кремнезем, гидроксиапатиты, стекла, оксиды кальция, полисиланолы и оксид фосфора.

В одном варианте осуществления упомянутый биосовместимый металл представляет собой никель-титановый сплав, такой как продукт Nitinol.

В еще одном варианте осуществления подложки, которые могут быть модифицированы для обеспечения содержания отщепляемых атомов водорода и/или имеют собственную поверхность, содержащую отщепляемые атомы водорода, включают нижеследующее, но не ограничиваются только этим: фторированные полимеры, такие как фторполимеры, например, экспандированный политетрафторэтилен (эПТФЭ), политетрафторэтилен (ПТФЭ), фторированный этилен-пропиленовый сополимер (ФЭП), перфторуглеродные сополимеры, например, сополимеры тетрафторэтилен-простой перфторалкилвиниловый эфир (ТФЭ/ППАВЭ), сополимеры тетрафторэтилена (ТФЭ) и простого перфторметилвинилового эфира (ППМВЭ) и комбинации из вышеупомянутых материалов при наличии и в отсутствие сшивания между полимерными цепями, вспененный полиэтилен, поливинилхлорид, полиуретан, силикон, полиэтилен, полипропилен, полиуретан, полигликолевая кислота, сложные полиэфиры, полиамиды, эластомеры и их смеси, подходящими для использования могут оказаться их смеси и сополимеры или производные.

В альтеpативном варианте на подложку может быть нанесено поверхностное покрытие из полимера, содержащего отщепляемые атомы водорода. Таким образом, в одном альтеpативном варианте осуществления поверхность подложки представляет собой поверхностное покрытие из полимера, содержащего отщепляемые атомы водорода. Поверхностное покрытие из полимера, содержащего отщепляемые атомы водорода, также называется в настоящем документе «поверхностным грунтовочным покрытием из полимера, содержащего отщепляемые атомы водорода» или «поверхностным грунтовочным покрытием {из конкретного полимера, содержащего отщепляемые атомы водорода}», что указывает на нанесение гидрофильного покрытия по изобретению на поверхностное покрытие из полимера, содержащего отщепляемые атомы водорода. Нанесение полимера, содержащего отщепляемые атомы водорода, может в результате привести к получению более однородно нанесенного последующего покрытия из сополимера компонентов A, B и, необязательно, C и D. Однородное покрытие, характеризующееся достаточной адгезией, желательно с нормативно-правовой точки зрения, когда может потребоваться конкретная однородность покрытия для удовлетворения эксплуатационных технических характеристик. Кроме того, с нормативно-правовой точки зрения желательной является прочная адгезия между грунтовочным слоем и подложкой, поскольку это будет предотвращать возникновение отслаивания и партикуляции.

В данном варианте осуществления в подходящем случае подложка для нанесения покрытия не имеет собственной поверхности, содержащей отщепляемые атомы водорода, или содержит недостаточное количество отщепляемых атомов водорода, поэтому требуемую поверхность, содержащую отщепляемые атомы водорода, формирует поверхностное грунтовочное покрытие из полимера. Однако подложка, имеющая собственную поверхность, содержащую отщепляемые атомы водорода, также может иметь поверхностное грунтовочное покрытие из полимера, содержащего отщепляемые атомы водорода. Таким образом, в одном дополнительном варианте осуществления на подложку, имеющую поверхность, содержащую отщепляемые атомы водорода, наносят поверхностное грунтовочное покрытие из полимера, содержащего отщепляемые атомы водорода. Дополнительный благоприятный эффект от этого заключается в получении более однородного распределения отщепляемых атомов водорода на поверхности.

По меньшей мере в некоторых аспектах данного варианта осуществления нанесение гидрофильного покрытия не зависит от подложки, то есть, до тех пор, пока по меньшей мере на часть подложки может быть нанесено поверхностное покрытие из полимера, содержащего отщепляемые атомы водорода, данная часть подложки (в принципе) может быть снабжена гидрофильным покрытием. Таким образом, в данном варианте осуществления количество или тип отщепляемых атомов водорода на поверхности подложки не требуется оценивать перед нанесением гидрофильного покрытия - поверхностное покрытие из полимера обеспечивает наличие требуемых отщепляемых атомов водорода.

Подложки с нанесенным поверхностным грунтовочным покрытием из полимера, содержащего отщепляемые атомы водорода, в подходящем случае получают в результате воздействия на поверхность подложки соответствующим мономером в условиях проведения полимеризации. Примеры полимеров, содержащих отщепляемые атомы водорода, включают полимеры, содержащие катехоловую функциональность и/или хиноновую функциональность и/или семихиноновую функциональность. В одном варианте осуществления полимер, содержащий отщепляемые атомы водорода, выбирают из группы, состоящей из полимеров, содержащих катехоловую функциональность, полимеров, содержащих хиноновую функциональность, и полимеров, содержащих семихиноновую функциональность.

В одном варианте осуществления полимер, содержащий отщепляемые атомы водорода, содержит катехоловую функциональность, где упомянутая катехоловая функциональность иллюстрируется формулой (III):

где по меньшей мере один из R_a, R_b, R_c и R_d связывается с полимером, а остальные R_a, R_b, R_c и R_d в подходящем случае представляют собой Н.

В одном варианте осуществления полимер, содержащий отщепляемые атомы водорода, содержит семихиноновую функциональность, где упомянутая семихиноновая функциональность иллюстрируется формулой (IVа) или формулой (IVb):

где по меньшей мере один из R_a, R_b, R_c и R_d связывается с полимером, а остальные R_a, R_b, R_c и R_d в подходящем случае представляют собой Н.

В одном варианте осуществления полимер, содержащий отщепляемые атомы водорода, содержит хиноновую функциональность, где упомянутая хиноновая функциональность иллюстрируется формулой (Va) или формулой (Vb):

где по меньшей мере один из R_a, R_b, R_c и R_d связывается с полимером, а остальные R_a, R_b, R_c и R_d в подходящем случае представляют собой Н.

В одном варианте осуществления полимер, содержащий отщепляемые атомы водорода, содержит катехоловую функциональность, описывающуюся формулой (III), и/или семихиноновую функциональность, описывающуюся формулой (IVa) и/или формулой (IVb), и/или хиноновую функциональность, описывающуюся формулами (Va) и/или (Vb).

Полидофамин

В одном варианте осуществления полимер, содержащий отщепляемые атомы водорода, представляет собой полидофамин. Полидофамин представляет собой один пример полимера, содержащего катехоловую функциональность. В еще одном варианте осуществления полимер, содержащий отщепляемые атомы водорода, включает полидофамин. В соответствии с обсуждением в предпосылках изобретения полидофамин получают в результате проведения полимеризации мономерного дофамина. Точная структура полидофамина хорошо не понята, и было предложено несколько структур, как это проиллюстрировано на фигуре 3.

Полимеризация дофамина протекает в окислительных условиях, и простое воздействие воздуха (то есть, кислорода) является достаточным для инициирования полимеризации. Как это в общем случае признано, первоначальное окисление дофамина протекает по катехоловому фрагменту, который после этого вступает в реакцию с еще одной молекулой дофамина или может претерпевать межмолекулярную циклизацию (через боковой первичный амин) с образованием азотсодержащего бицикла. Как предполагает структура A полидофамина (в соответствии с описанием в публикации WO 2010/006196), полидофамин состоит из повторяющихся звеньев 5,6-дигидрокси-3H-индола, сшитых в положениях 4 и 7. Структура B (в соответствии с описанием в публикации Zhao et al., Polym. Chem., 2010, 1, 1430-1433) предполагает подобный полимер, но каждое второе звено 5,6-дигидрокси-3H-индола замещено звеном 5,6-дигидроксииндолина. В качестве еще одной возможной структуры полидофамина авторами настоящего изобретения предлагается структура C, которая опять-таки подобна структуре A, но каждое второе звено 5,6-дигидрокси-3H-индола замещено молекулой нециклизованного дофамина. Поэтому данная структура полидофамина содержит первичные аминовые функциональности. Структура D (в соответствии с описанием в публикации Kang et al., Langmuir, 2009, 25, 9656-9659) также предлагается авторами настоящего изобретения и предполагает присоединение между молекулами дофамина по пятичленному азотсодержащему кольцу, а также между кольцами катехола. Данная структура также предполагает присутствие в полимерной структуре хиноновых колец, а также катехоловьгх колец. В заключение структура E (в соответствии с описанием в публикации Dreyer et al., Langmuir, 2012, 28, 6428-6435) иллюстрирует полностью отличную структуру, в которой полидофамин не является ковалентным полимером, а вместо этого представляет собой супрамолекулярный агрегат мономеров, состоящий главным образом из 5,6-дигидроксииндолинаи его дионового производного.

Необходимо отметить, что в контексте настоящего изобретения представление структуры полидофамина является несущественным для функционирования способа и нанесения покрытия по изобретению, и представленное выше обсуждение включается просто в качестве справочного материала.

В одном аспекте изобретение предлагает подложку с нанесенными первым покрытием и вторым покрытием, где первым покрытием является поверхностное грунтовочное покрытие из полидофамина, а вторым покрытием является гидрофильное покрытие, содержащее сшитый сополимер компонентов A и B и необязательных компонентов C и D; где

компонент A включает нижеследующее, а в подходящем случае состоит из нижеследующего: один или несколько C₂-C₁₆ гидрофильных мономеров, при этом каждый из них содержит одну или несколько алкеновых и/или алкиновых групп; компонент B включает нижеследующее, а в подходящем случае состоит из нижеследующего: один или несколько гидрофильных полимеров, при этом каждый из них содержит две или более алкеновые и/или алкиновые группы;

компонент C в случае присутствия такового включает нижеследующее, а в подходящем случае состоит из нижеследующего: один или несколько агентов, оказывающих благоприятное воздействие, при этом каждый из них содержит одну или несколько (например, одну) алкеновых или алкиновых групп; и

компонент D в случае присутствия такового включает нижеследующее, а в подходящем случае состоит из нижеследующего: один или несколько низкомолекулярных сшивателей, при этом каждый из них содержит две или более функциональные группы, независимо выбираемые из тиольных, алкеновых и алкиновых групп;

где сшитый сополимер получают в результате проведения радикальной полимеризации, задействующей алкеновые и/или алкиновые группы компонентов A, В и C (в случае присутствия такового) и задействующей функциональные группы компонента D (в случае присутствия такового);

где гидрофильное покрытие необязательно содержит компонент E, который включает нижеследующее, а в подходящем случае состоит из нижеследующего: один или несколько агентов, оказывающих благоприятное воздействие, где компонент E не образует сополимер с компонентами A, B, С (в случае присутствия такового) и D (в случае присутствия такового);

и где второе покрытие ковалентно присоединяется к первому покрытию.

В общем случае необходимо отметить, что термин «подложка с нанесенными первым покрытием и вторым покрытием...» не должен восприниматься в качестве обозначения «подложки, состоящей из первого покрытия и второго покрытия….» - перед нанесением первого покрытия на подложку могут быть нанесены одно или несколько дополнительных покрытий, и/или после нанесения второго покрытия на подложку могут быть нанесены одно или несколько дополнительных покрытий. Например, в аспекте представленного выше изобретения могут иметь место одно или несколько дополнительных покрытий между подложкой и поверхностным грунтовочным покрытием из полидофамина, и/или одно или несколько дополнительных покрытий могут быть нанесены поверх второго (гидрофильного) покрытия.

Как это указывается в настоящем документе, «полидофамин» в подходящем случае получают в результате проведения полимеризации дофамина и/или аналога дофамина. Предпочтительно полидофамин получают в результате проведения полимеризации дофамина. Аналоги дофамина включают молекулы, задействованные в идентичных или подобных биохимических маршрутах, что и дофамин, и те молекулы, которые подобны по структуре дофамину, в том числе окисленные производные тирозина. В одном варианте осуществления аналог дофамина представляет собой соединение, описывающееся формулой (II), где один или несколько из не представляют собой Н:

В еще одном варианте осуществления аналог дофамина представляет собой соединение, описывающееся формулой (II), где R¹-R⁹ независимо выбирают из группы, состоящей из: Н, C₁-C₈ алкила, C₂-C₈ алкенила, C₂-C₈ алкинила, -ОН, -СО₂Н, -C(O)C₁-C₈ алкила, -C(O)C₂-C₈ алкенила, -C(O)C₂-C₈ алкинила. В подходящем случае соединение, описывающееся формулой (II), содержит по меньшей мере один отщепляемый атом водорода.

Встречающиеся в природе аналоги дофамина включают:

и

Способы получения покрытия из полидофамина

Как это упоминалось выше, дофамин в водном щелочном растворе, подвергнутом воздействию воздуха (то есть кислорода), будет полимеризоваться с образованием полидофамина в отсутствие дополнительных реагентов. Однако скорость полимеризации может быть увеличена в результате добавления к раствору, содержащему дофамин, окислителя. Подходящие для использования окислители включают нижеследующее, но не ограничиваются только этим: персульфат аммония и персульфат натрия. Таким образом, в одном варианте осуществления поверхностное покрытие из полидофамина получают в результате введения поверхности подложки в контакт со смесью, содержащей окислитель и дофамин и/или аналог дофамина.

Полимеризация дофамина согласно наблюдением также протекала более быстро в щелочном водном растворе, предположительно вследствие депротонирования и активации катехоловых гидроксильных групп для окисления. Однако, как выгодным образом обнаружили авторы настоящего изобретения в соответствии с описанием в примере 1.8, использование окислителя делает возможным контролируемое прохождение полимеризации дофамина при нейтральном или даже кислотном значениях pH в разумных временных рамках. Подходящие для использования окислители включают персульфат аммония и персульфат натрия.

Таким образом, в одном варианте осуществления поверхностное покрытие из полидофамина получают в результате введения поверхности подложки в контакт со смесью, содержащей окислитель и дофамин и/или аналог дофамина, при pH 4-10, например pH 7. В еще одном варианте осуществления поверхностное покрытие из полидофамина получают при pH<7, например, pH 4-7. В одном дополнительном варианте осуществления поверхностное покрытие из полидофамина получают при pH 5-6,9, например, 5,5-6,5. Значение pH раствора дофамина и/или аналога дофамина может быть доведено до требуемой величины с применением любых подходящих для использования кислоты или основания, таких как, соответственно, HCl или NaOH.

Нанесение на подложку поверхностного покрытия из полидофамина в кислотных или нейтральных условиях вместо основных условий предшествующего уровня техники выгодным образом делает возможным нанесение гидрофильного покрытия по изобретению на подложки, которые являются чувствительными к воздействию основания. Однако, как обнаружили авторы настоящего изобретения, полимеризация дофамина (или аналога дофамина) в кислотных или нейтральных условиях (то есть pH<7) обладает дополнительным благоприятным свойством, заключающимся в значительном уменьшении преципитации частиц или агрегатов полидофамина, образованных в массе и на поверхности покрытия из полидофамина.

На основании результатов, представленных в примерах, авторы пришли к заключению о том, что значение pH, составляющее приблизительно 6, было оптимальным для обеспечения достижения удобного времени полимеризации дофамина при получении покрытия, имеющего надлежащую толщину, перед прохождением партикуляции в сколько-нибудь значительной степени. Хотя реакция полимеризации и является более медленной при более кислотном значении pH, авторы наблюдали более контролируемое прохождение реакции вследствие более медленной кинетики, и в течение заданного времени полимеризации преципитация частиц и агрегатов полидофамина может быть сведена к минимуму. Как это обсуждалось в предпосылках создания изобретения, партикуляция на поверхности покрытий может представлять собой проблему в определенных областях применения. Кроме того, как это обсуждалось в примерах, и в подтверждение к тому, что было обнаружено в публикации Wei et al., Polym. Chem., 2010, 1, 1430-1433, более медленная полимеризация при кислотном значении pH в окислительных условиях приводит к получению покрытий по меньшей мере настолько же однородных, как и покрытия, наблюдаемые для полимеризации в более быстрых щелочных условиях. Покрытие, полученное при кислотном значении pH в окислительных условиях, является более воспроизводимым, поскольку продлевается технологическое время, при котором происходит партикуляция полидофамина. Это является выгодным с точки зрения производства.

Количество окислителя оказывает воздействие на скорость полимеризации, а также может оказывать влияние на степень партикуляции, как это продемонстрировано в примере 1.9 и обсуждается в примере 1а. В примерах количество дофамина в растворе находится в диапазоне от 1 г/л до 5 г/л, а количество соединения ПСА в растворе находится в диапазоне от 0,6 г/л до 3 г/л. В одном варианте осуществления с использованием 1 г/л дофамина и 0,6 г/л соединения ПСА партикуляция, по-видимому, протекает медленно на фоне приемлемой скорости реакции. Скорость полимеризации может быть увеличена в результате увеличения концентрации дофамина и/или соединения ПСА. Концентрация дофамина или аналога обычно может составлять 0,5-10 г/л, а концентрация соединения ПСА обычно может составлять 0,1-5 г/л. Специалист в соответствующей области техники может доводить до требуемых величин концентрацию дофамина и концентрацию окислителя в растворе в целях оптимизирования кинетики реакции полимеризации.

Полимеризация дофамина может быть проведена в водных растворах или в водных/органических смесях, таких как смеси из воды и метанола, этанола, пропанола и/или изопропанола.

Значение pH раствора можно контролируемо выдерживать с использованием буфера - см., например, источник http://www.sigmaaldrich.com/life-science/core-bioreagents/biological-buffers/learning-center/buffer-reference-center.html.

Как это обсуждается в примерах 1 и 1а, подходящим для использования был признан буфер MES. Другие возможные буферы включают буферы ACES, PIPES, MOPSO, бис-трис-пропан, BES, MOPS, TES и HEPES.

Время, требуемое для получения покрытия из полидофамина, будет варьироваться в зависимости от конкретных использованных условий проведения реакции. Например, добавление окислителя может ускорить полимеризацию или сделать возможным использование нейтрального или даже кислотного значения pH. Покрытие из полидофамина предпочтительно получают в течение периода времени, который является практически осуществимым для эффективного изготовления. Например, желательная степень покрытия полидофамином может быть получена в течение 24 часов, 12 часов, 6 часов, 5 часов, 4 часов, 3 часов, 2 часов, 1 часа или 30 минут. В рамках общего принципа чем более продолжительным будет время полимеризации, тем более толстым будет полученное покрытие из полидофамина. Однако по истечении определенного периода полимеризации полидофамин будет осаждаться из раствора в дисперсной форме, вызывая появление различных обсуждавшихся выше проблем. Таким образом, оптимальное время для полимеризации дофамина является достаточно продолжительным с точки зрения получения достаточной степени покрытия полидофамином, но не настолько продолжительным, чтобы сделать возможным образование неконтролируемого дисперсного полидофамина в растворе. В подходящем случае время полимеризации является не более продолжительным, чем 24 часа, например, доходящим вплоть до 12 часов, 6 часов, 5 часов, 4 часов, 3 часов, 2 часов, 1 часа или 30 минут.

В подходящем случае толщина покрытия из полидофамина находится в диапазоне от 5 до 100 нм, например, от 10 до 50 нм.

Предпочтительно покрытие из полидофамина получают при комнатной температуре, хотя полимеризация может быть проведена и при более высокой/более низкой температурах.

Детальное описание способов получения покрытия из полидофамина на различных подложках представлено в примерах от 1.1 до 1.13, а оптимизированная методика представлена в примере 1.11.

Один возможный альтеpнативный подход к получению полидофамина с использованием электрических зарядов (напряжения) описывается в публикации Kang et al., Angewandte Chemie, 2012, vol. 124, pp. 1-5.

Радикальные инициаторы, способные отщеплять атомы водорода с поверхности

В соответствии с одним вариантом осуществления полимеризацию компонентов A, B и, необязательно, C и D инициируют с использованием радикального инициатора, который отщепляет атомы водорода с поверхности подложки с образованием радикалов, связанных с поверхностью. Радикалами, связанными с поверхностью, являются радикалы, которые связаны с поверхностью, с которой был отщеплен атом водорода, или ограничены ею. Радикалы, связанные с поверхностью, после этого вступают в реакцию по меньшей мере с одним из компонентов A, В и, необязательно, С и D с образованием сополимера соответствующих компонентов, который ковалентно связан с поверхностью.

Предпочтительно радикальный инициатор ковалентно не связан с поверхностью, содержащей отщепляемые атомы водорода, до реакции полимеризации или после нее.

Подходящие для использования относящиеся к типу II фотоинициаторы, отличные от бензофенона, на основе бензофенона включают нижеследующее, но не ограничиваются только этим: бензофенон-3,3'-4,4'-тетракарбоновый диангидрид, 4-бензоилбифенил, 4,4'-бис(диэтиламино)бензофенон, 4,4'-бис[2-(1-пропенил)фенокси]бензофенон, 4-(диэтиламино)бензофенон, 4,4'-дигидроксибензофенон, 4-(диметиламино)бензофенон, 3,4-диметилбензофенон, 3-гидроксибензофенон, 4-гидроксибензофенон, 2-метилбензофенон, 3-метилбензофенон, 4-метилбензофенон, метилбензоилформиат и кетон Михлера. Другие подходящие для использования бензофеноны доступны под торговым наименованием Omnipol в компании IGM resins. Вышеупомянутые вещества иногда называются в настоящем документе производными бензофенона.

Подходящие для использования относящиеся к типу II фотоинициаторы на основе ксантона включают нижеследующее, но не ограничиваются только этим: 9-ксантенон, 1-гидрокси-3,7-диметоксиксантон, 1-гидрокси-3,5-диметоксиксантон, 1-гидрокси-3,5,6,7-тетраметоксиксантон, 1-гидрокси-3,5,6,7,8-пентаметоксиксантон, 1-гидрокси-3,7,8-триметоксиксантон и 2-бензоилксантон.

Подходящие для использования относящиеся к типу II фотоинициаторы на основе тиоксантона включают нижеследующее, но не ограничиваются только этим: 1-хлор-4-пропокси-9Н-тиоксантен-9-он, 2-хлортиоксантен-9-он, 2,4-диэтил-9Н-тиоксантен-9-он, изопропил-9Н-тиоксантен-9-он, 10-метилфенотиазин и тиоксантен-9-он. Другие подходящие для использования тиоксантоны доступны под торговым наименованием Omnipol в компании IGM resins. Вышеупомянутые вещества иногда называются в настоящем документе производными тиоксантона.

Разнообразные другие фотоинициаторы, которые могут оказаться подходящими для использования, включают нижеследующее, но не ограничиваются только этим: моногидрат натриевой соли антрахинон-2-сульфоновой кислоты, 2-трет-бутилантрахинон, камфорохинон, дифенил(2,4,6-триметилбензоил)фосфиноксид, 9,10-фенантренхинон и фенилбис(2,4,6-триметилбензоил)фосфиноксид.

Катионные инициаторы, которые могут оказаться подходящими для использования, включают нижеследующее, но не ограничиваются только этим: перфтор-1-бутансульфонат бис(4-трет-бутилфенил)иодония, п-толуолсульфонат бис(4-трет-бутилфенил)иодония, трифторметансульфонат бис(4-трет-бутилфенил)иодония, трифторметансульфонат трет-бутоксикарбонилметоксифенилдифенилсульфония, трифторметансульфонат (4-бромфенил)дифенилсульфония, трифторметансульфонат (трет-бутоксикарбонилметоксинафтил)дифенилсульфония, трифторметансульфонат (4-трет-бутилфенил)дифенилсульфония, 9,10-диметоксиантрацен-2-сульфонат дифенилиодония, гексафторфосфат дифенилиодония, нитрат дифенилиодония, перфтор-1-бутансульфонат дифенилиодония, пара-толуолсульфонат дифенилиодония, трифторметансульфонат дифенилиодония, трифторметансульфонат (4-фторфенил)дифенилсульфония, трифторметансульфонат (4-метоксифенил)дифенилсульфония, 2-(4-метоксистирил)-4,6-бис(трихлорметил)-1,3,5-триазин, трифторметансульфонат (4-метилфенил)дифенилсульфония, трифторметансульфонат (4-метилтиофенил)метилфенилсульфония, трифторметансульфонат 1-нафтилдифенилсульфония, трифторметансульфонат (4-феноксифенил)дифенилсульфония, трифторметансульфонат (4-фенилтиофенил)дифенилсульфония, триарилсульфониевые соли гексафторсурьмяной кислоты, примешанные при 50% (масс.) к пропиленкарбонату, триарилсульфониевые соли гексафторфосфорной кислоты, примешанные при 50% (масс.) к пропиленкарбонату, перфтор-1-бутансульфонат трифенилсульфония, трифторметансульфонат трифенилсульфония, перфтор-1-бутансульфонат трис(4-трет-бутилфенил)сульфония и трифторметансульфонат трис(4-трет-бутилфенил)сульфония.

В одном варианте осуществления радикальный инициатор выбирают из группы, состоящей из бензофенона и его производных и ксантона и его производных.

Бензофенон

В одном варианте осуществления инициатор представляет собой бензофенон. Бензофенон представляет собой фотоинициатор, относящийся к типу II, который широко используется вследствие высокого квантового выхода отщепления атома водорода/переноса протона, в частности, с использованием аминов. Представительная схема реакции для фотоинициированной полимеризации с использованием бензофенона проиллюстрирована в приведенной ниже схеме 1.

Как это продемонстрировано в схеме 1, при воздействии УФ-излучения образуется триплетное возбужденное состояние бензофенона, которое может отщеплять атом водорода от другой молекулы (соинициатора) с образованием кетильного радикала ([Ph₂С^•-OH]) и радикала соинициатора (R^•). Кетильные радикалы обычно не являются сильно реакционно-способными по отношению к винильным (или ненасыщенным) мономерам вследствие стерических затруднений и делокализации неспаренного электрона. Поэтому инициировать полимеризацию обычно будет радикал соинициатора. В контексте настоящего изобретения R-H представляет собой подложку, имеющую поверхность, содержащую отщепляемые атомы водорода. Таким образом, бензофенон в своем триплетном возбужденном состоянии отщепляет атомы водорода с упомянутой поверхности, образуя на поверхности подложки радикалы, связанные с поверхностью. После этого данные радикалы, связанные с поверхностью, вступают в реакцию с по меньшей мере одним из компонентов A, В и, необязательно, С и/или D («мономером» в схеме 1) с образованием сополимера компонентов A, В и, необязательно, С и/или D, который ковалентно связывается с поверхностью подложки, («полимера» в схеме 1). Представление бензофенона в качестве радикального инициатора, продемонстрированного в схеме 1, равным образом может быть отнесено и к другим радикальным инициаторам. Предпочтительно радикальным инициатором является инициатор, относящийся к типу II.

В способе по изобретению атом водорода отщепляется с поверхности подложки для нанесения покрытия, тем самым, образуя радикал, связанный с поверхностью. После этого данный радикал вступает в реакцию по меньшей мере с одним из компонентов A, В, С (в случае присутствия такового) и D (в случае присутствия такового) с образованием точки ковалентного присоединения между поверхностью и покрытием. Как таковое, количество радикального инициатора, присутствующего в полимеризационном растворе, может оказывать воздействие на количество ковалентных связей между поверхностью и покрытием и на совокупную степень покрытия, а следовательно, может оказывать воздействие на долговечность и смазывающее воздействие конечного гидрофильного покрытия.

В соответствии с описанием в примере 2 эксперимент проводили для измерения оптической плотности при различных концентрациях бензофенона в этаноле. Как обнаружили авторы в соответствии с подробным обсуждением в примере 2, концентрация бензофенона предпочтительно составляет по меньшей мере 1 ммоль/л в целях эффективного проявления бензофеноном своих характеристик отщепления атома водорода. Концентрации определяли в растворе. Фактическая концентрация бензофенона перед отверждением на поверхности после выпаривания растворителя, как представляется, является большей, чем 1 ммоль/л.

Однако отсюда не следует, что итеративные увеличения количества бензофенона в полимеризационном растворе будет приводить к непрерывному улучшению свойств конечного гидрофильного покрытия. Бензофенон является очень гидрофобным вследствие наличия двух своих ароматических колец и демонстрирует неудовлетворительную растворимость в воде. В случае чрезмеpно большой концентрации бензофенона это будет приводить к прохождению побочных реакций, таких как реакции радикал-радикального обрыва цепи, в том числе реакция между переходным бензофеноновым радикалом и радикалом, связанным с поверхностью, что в результате приведет к получению бензгидрола, ковалентно связанного с поверхностью подложки. Это приводит к получению гидрофобных областей на поверхности конечного покрытия, что уменьшает его гидрофильный характер (вследствие уменьшения его способности абсорбировать воду) и его смазывающее воздействие. Один дополнительный недостаток использования больших концентраций бензофенона заключается в увеличенном количестве низкомолекулярных экстрагируемых веществ. Таким образом, верхний предел количества бензофенона в полимеризационной смеси в подходящем случае составляет приблизительно 0,5-5% (масс.). В одном варианте осуществления концентрация бензофенона составляет 0,1-100 ммоль/л.

Аспекты данного варианта осуществления изобретения схематически продемонстрированы на фигуре 4.

Комбинации из радикальных инициаторов

Радикальная полимеризация может быть улучшена с использованием более, чем одного радикального инициатора для инициирования полимеризации. В одном варианте осуществления радикальный инициатор стадии (а) представляет собой смесь из двух или более радикальных инициаторов, в частности, двух или более УФ-фотоинициаторов. В одном варианте осуществления радикальный инициатор стадии (а) представляет собой смесь из двух или более УФ-фотоинициаторов, выбираемых из группы, состоящей из бензофенонов, ксантонов, тиоксантонов, простых бензоиновых эфиров, бензилкеталей, α-диалкоксиацетофенонов, α-гидроксиалкилфенонов, α-аминоалкилфенонов и ацилфосфиноксидов. В одном варианте осуществления радикальный инициатор стадии (а) представляет собой смесь из бензофенона и/или его производных и тиоксантона и/или его производных. В подходящем случае радикальный инициатор стадии (а) представляет собой смесь из бензофенона и тиоксантона.

Каждый УФ-фотоинициатор будет поглощать УФ-излучение, имеющее конкретную длину волны, что в результате приведет к отсутствию поглощения определенных длин волн УФ-излучения. Эффективность радикального инициирования может быть улучшена в результате добавления второго УФ-фотоинициатора, который будет поглощать УФ-излучение при длинах волн, которые первый УФ-инициатор поглощать не будет. Это проиллюстрировано на фигуре 12 для бензофенона и тиоксантона, где продемонстрировано то, насколько два данных фотоинициатора являются комплементрными в данном отношении.

Бензофенон может быть использован в комбинации с производным бензофенона, например, для получения комбинации, которая характеризуется более равномеpной степенью покрытия спектра излучения.

Подложки с нанесенными покрытиями по изобретению в соответствии с данным вариантом осуществления (i) получали в соответствии со способами, описанными в примерах.

Вариант осуществления (ii)

Во втором варианте осуществления реакционно-способные группы на поверхности подложки вступают в реакцию с по меньшей мере одним из компонентов A и B и необязательных компонентов С и D при ковалентном связывании сополимера с поверхностью с использованием способа, инициированного свободными радикалами, полученными в жидкой фазе в контакте с поверхностью.

Как это проиллюстрировано на фигуре 2, в данном варианте осуществления полимеризацию инициируют между полимеризуемыми функциональными группами на поверхности подложки и алкеновыми и/или алкиновыми группами на компонентах A, В и C (в случае присутствия такового) и функциональными группами компонента D (в случае присутствия такового), что в результате приводит к получению сополимера компонентов A, В и, необязательно, С и/или D, ковалентно присоединенных к поверхности подложки (фигура 2 иллюстрирует только алкеновые группы на поверхности подложки и компонентах А и В). В результате, полимеризуемые функциональные группы на поверхности подложки исполняют функцию фиксирующих групп для ковалентного присоединения сополимера. Подходящие для использования функциональные группы на поверхности подложки включают алкеновые, алкиновые и тиольные группы.

Таким образом, в еще одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способ получения гидрофильного покрытия, которое ковалентно присоединяется к поверхности подложки, при этом подложка имеет поверхность, содержащую полимеризуемые функциональные группы, где упомянутый способ включает стадии:

(а) введения поверхности в контакт с жидкофазной смесью, содержащей компоненты A и B, необязательный компонент C, необязательный компонент D и радикальный инициатор; при этом упомянутый радикальный инициатор способен образовывать радикалы в жидкой фазе, где

компонент A включает нижеследующее, а в подходящем случае состоит из нижеследующего: один или несколько C₂-C₁₆ гидрофильных мономеров, при этом каждый из них содержит одну или несколько алкеновых и/или алкиновых групп; компонент B включает нижеследующее, а в подходящем случае состоит из нижеследующего: один или несколько гидрофильных полимеров, при этом каждый из них содержит две или более алкеновые и/или алкиновые группы;

компонент C в случае присутствия такового включает нижеследующее, а в подходящем случае состоит из нижеследующего: один или несколько агентов, оказывающих благоприятное воздействие, при этом каждый из них содержит одну или несколько (например, одну) алкеновых или алкиновых групп; и

компонент D в случае присутствия такового включает нижеследующее, а в подходящем случае состоит из нижеследующего: один или несколько низкомолекулярных сшивателей, при этом каждый из них содержит две или более функциональные группы, независимо выбираемые из тиольных, алкеновых и алкиновых групп; и

(b) инициирования радикальной полимеризации, задействующей алкеновые и/или алкиновые группы компонентов A, В и C (в случае присутствия такового), задействующей полимеризуемые функциональные группы поверхности подложки и задействующей функциональные группы компонента D (в случае присутствия такового), в целях получения сшитого сополимера компонента A, компонента B и необязательных компонентов C и D; где упомянутый сополимер ковалентно связывается с поверхностью; и

(c) необязательного включения в гидрофильное покрытие компонента E, который включает нижеследующее, а в подходящем случае состоит из нижеследующего: один или несколько агентов, оказывающих благоприятное воздействие, где компонент E не образует сополимера с компонентами A, B, C (в случае присутствия такового) и D (в случае присутствия такового).

Как это обсуждалось выше, требование наличия отщепляемых атомов водорода на поверхности избегают при включении поверхностью групп, которые могут исполнять функцию фиксирующих групп для ковалентного присоединения сополимера. Например, поверхности могут включать алкеновые и/или алкиновые или тиольные группы, которые могут принимать участие в реакции полимеризации. В одном варианте осуществления поверхностью является поверхность полидофамина, на которой полидофамин функционализируют с использованием алкеновых и/или алкиновых групп или тиольных групп. Такая поверхность полидофамина может быть получена в результате проведения полимеризации дофамина и аналогов дофамина, включающих по меньшей мере долю дофамина (или аналога), функционализованного с использованием алкеновой и/или алкиновой или тиольной группы. В подходящем случае в результате функционализации первичного амина дофамина получают синтетический аналог дофамина.

Примеры аналогов дофамина, относящихся к данному типу, проиллюстрированы ниже:

Такие аналоги дофамина могут быть заполимеризованы с использованием способов получения покрытия из полидофамина, описанного выше для варианта осуществления (ii).

Радикальные инициаторы, способные образовывать радикалы в жидкой фазе

Радикальные инициаторы, способные образовывать радикалы в жидкой фазе, включают фотоинициаторы (радикальные инициаторы, относящиеся к типу I и типу II) и термические инициаторы.

Примеры радикальных инициаторов, относящихся к типу I, включают фотоинициаторы на основе бензила, бензоина и ацетофенона.

Фотоинициаторы на основе бензила и бензоина включают нижеследующее, но не ограничиваются только этим: бензоин, простой бензоинэтиловый эфир, простой бензоинметиловый эфир, 4,4'-диметоксибензоин и 4,4'-диметилбензил.

Фотоинициаторы на основе ацетофенона включают нижеследующее, но не ограничиваются только этим: 2-бензил-2-(диметиламино)-4'-морфолинобутирофенон, 3,6-бис(2-метил-2-морфолинопропионил)-9-октилкарбазол, 4'-трет-бутил-2',6'-диметилацетофенон, 2,2-диэтоксиацетофенон, 2,2-диметокси-2-фенилацетофенон, дифенил(2,4,6-триметилбензоил)фосфиноксид/2-гидрокси-2-метилпропиофенон, 4'-этоксиацетофенон, 3'-гидроксиацетофенон, 4'-гидроксиацетофенон, 1-гидроксициклогексил фенилкетон, 2-гидрокси-4' -(2-гидроксиэтокси)-2-метилпропиофенон, 2-гидрокси-2-метилпропиофенон, 2-метил-4'-(метилтио)-2-морфолинопропиофенон и 4'-феноксиацетофенон.

Для инициирования радикальной полимеризации компонентов A и B и необязательных компонентов C и D также могут быть использованы и термические инициаторы. Термические инициаторы претерпевают гомолитическое расщепление при нагревании с образованием свободных радикалов, которые запускают процесс полимеризации. В идеальном случае термический инициатор должен быть относительно стабильным при комнатной температуре, но должен достаточно быстро разлагаться при температуре полимеризации для обеспечения достижения рентабельной скорости реакции. Использование термического инициатора вместо фотоинициатора может оказаться предпочтительным в зависимости от подложки для нанесения покрытия. Подложки, такие как трубки, имеют внутренние поверхности, которые может оказаться затруднительно или в действительности невозможно подвергнуть воздействию видимого или ультрафиолетового излучения. Использование термического инициатора может оказаться более практичным в данной ситуации, поскольку тепло может быть равномеpно распределено по всем частям подложки.

Примеры термических инициаторов включают трет-амилпероксибензоат, 4,4-азобис(4-циановалериановую кислоту), 1,1'-азобис(циклогексанкарбонитрил), 2,2'-азобисизобутиронитрил (АИБН), бензоилпероксид2, 2,2-бис(трет-бутилперокси)бутан, 1,1-бис(трет-бутилперокси)циклогексан, 2,5-бис(трет-бутилперокси)-2,5-диметилгексан, 2,5-бис(трет-бутилперокси)-2,5-диметил-3-гексин, бис(1-(трет-бутилперокси)-1-метилэтил)бензол, 1,1-бис(трет-бутилперокси)-3,3,5-триметилциклогексан, трет-бутилгидропероксид, трет-бутилперацетат, трет-бутилпероксид, трет-бутилпероксибензоат; трет-бутилпероксиизопропилкарбонат, гидроперекись кумола, циклогексанонпероксид, дикумилпероксид, лауроилпероксид, 2,4-пентандионпероксид, перуксусную кислоту и персульфат калия.

Другие варианты осуществления

В одном дополнительном варианте осуществления ковалентное присоединение между поверхностью подложки и гидрофильным покрытием будет образовываться в результате прохождения полимеризации, задействующей варианты осуществления как (i), так и (ii), например, в случае содержания поверхностью подложки как отщепляемых атомов водорода, так и реакционно-способных функциональных групп.

В вариантах осуществления как (i), так и (ii) сополимер, полученный в результате проведения полимеризации компонентов A, В и, необязательно, С и D, является статистическим сополимером, при этом вероятность нахождения заданного типа компонента B конкретной точке в полимеpной цепи равняется мольной доле данного компонента B полимеризационном растворе.

В одном варианте осуществления поверхность подложки содержит как отщепляемые атомы водорода, так и реакционно-способные группы, которые могут вступать в реакцию с реакционно-способными группами компонентов в полимеризационном растворе. В данном варианте осуществления выбор радикального инициатора будет определять маршрут инициирования, который приводит к получению ковалентного присоединения гидрофильного покрытия к поверхности подложки. Таким образом, в случае выбора инициатора, относящегося к типу II, будет образовываться ковалентное присоединение в соответствии с описанием для варианта осуществления (i). В случае выбора инициатора, относящегося к типу I, или термического инициатора будет образовываться ковалентное присоединение в соответствии с описанием для варианта осуществления (ii). В случае выбора как инициатора, относящегося к типу II, так и инициатора, относящегося к типу I, или термического инициатора будет образовываться ковалентное присоединение в результате наличия смеси из способов, описанных в вариантах осуществления (i) и (ii).

В соответствии с одним предпочтительным аспектом изобретения описывается подложка, имеющая поверхность, включающую первый слой грунтовочного покрытия из полидофамина и второй слой гидрофильного покрытия, содержащий сшитый сополимер компонентов A и B, где

компонент A включает один или несколько C₂-C₁₆ гидрофильных мономеров, при этом каждый из них содержит одну или несколько алкеновых и/или алкиновых групп, (например, компонент A выбирают из акриловой кислоты, метакриловой кислоты и их смесей);

компонент B включает один или несколько гидрофильных полимеров, при этом каждый из них содержит две или более алкеновые и/или алкиновые группы, (например, компонент B выбирают соединений, описывающихся определенными выше формулами (I) и (II)); где сшитый сополимер получают в результате проведения радикальной полимеризации, задействующей алкеновые и/или алкиновые группы компонентов A и B; и где второй слой гидрофильного покрытия ковалентно присоединяется к первому слою грунтовочного покрытия из полидофамина. Упомянутого ковалентного присоединения в подходящем случае добиваются в результате проведения реакции между связанными с поверхностью радикалами на дофамине и компонентом гидрофильного покрытия, и где радикалы, связанные с поверхностью, образуются в результате отщепления от дофамина атомов водорода.

В соответствии с одним предпочтительным аспектом изобретения предлагается способ получения гидрофильного покрытия, которое ковалентно присоединяется к поверхности подложки; где упомянутый способ включает стадии:

(a) получения первого слоя грунтовочного покрытия из полидофамина на подложке в результате введения покрытия в контакт с дофамином в условиях, таких, чтобы могла бы протекать полимеризация дофамина, (например, в присутствии окислителя);

(b) введения поверхности, загрунтованной дофамином, в контакт со смесью, содержащей компоненты A и B и радикальный инициатор; где

компонент A включает один или несколько C₂-C₁₆ гидрофильных мономеров, при этом каждый из них содержит одну или несколько алкеновых и/или алкиновых групп, (например, компонент A выбирают из акриловой кислоты, метакриловой кислоты и их смесей); а

компонент B включает один или несколько гидрофильных полимеров, при этом каждый из них содержит две или более алкеновые и/или алкиновые группы, (например, компонент B выбирают соединений, описывающихся определенными выше формулами (I) и (II)); и

(с) инициирования радикальной полимеризации, задействующей алкеновые и/или алкиновые группы компонентов A и B, в целях получения сшитого сополимера компонента A и компонента B; где упомянутый сополимер ковалентно связывается с первым слоем грунтовочного покрытия из полидофамина.

Дополнительные аспекты способа по изобретению

Перед нанесением покрытия поверхность подложки может быть подвергнута очистке или предварительной обработке в целях улучшения адгезии к полимеру, содержащему отщепляемые атомы водорода, или адгезии к покрытию, необязательно содержащему агент, оказывающий благоприятное воздействие. Предшествующие очищение или предварительная обработка поверхности также могут улучшить однородность нанесения покрытия в любом из обоих вариантов.

Подходящие для использования очищающие агенты или агенты предварительной обработки включают растворители в виде этанола или изопропанола (ИПС), растворы, характеризующиеся большим значением pH, такие как растворы, включающие смесь из спирта и водного раствора гидроксидного соединения (например, гидроксида натрия), раствор гидроксида натрия как таковой, растворы, содержащие гидроксид тетраметиламмония (ГТМА), основный раствор «пиранья» (аммиак и перекись водорода), кислотный раствор «пиранья» (смесь из серной кислоты и перекиси водорода) и другие окислители, в том числе серную кислоту и перманганат калия или другие типы растворов пероксисерной кислоты или пероксидисерной кислоты (так же, как аммониевые, натриевые и калиевые соли, например, персульфат аммония) или их комбинации.

Два конкретных способа предварительной обработки - способ A и способ B - описываются в разделе «Общие методики». Способ A задействует обработку подложки для нанесения покрытия с использованием соединения ИПС, в то время как в способе B подложку подвергают обработке с использованием соединения ИПС, а после этого соединения ПСА. Как это обсуждается в примере 1а, способ предварительной обработки B приводил к получению более однородного покрытия из полидофамина в сопоставлении с тем, что имело место с использованием способа A. Таким образом, в одном варианте осуществления перед получением поверхностного покрытия из полидофамина поверхность подложки подвергают предварительной обработке с использованием окислителя. В еще одном варианте осуществления перед получением поверхностного покрытия из полидофамина поверхность подложки подвергают обработке с использованием соединения ИПС и окислителя. В одном дополнительном варианте осуществления перед получением поверхностного покрытия из полидофамина поверхность для нанесения покрытия подвергают предварительной обработке с использованием соединения ИПС и персульфата аммония.

В случае нанесения на подложку покрытия в виде поверхностного грунтовочного покрытия из полимера, содержащего отщепляемые атомы водорода, воздействие на степень партикуляции, которую наблюдают на поверхности подложки, может оказывать выравнивание подложки во время данной стадии грунтования. В случае поверхностного грунтовочного покрытия из полимера, содержащего отщепляемые атомы водорода, в виде полидофамина авторы настоящего изобретения наблюдали, что горизонтальное выравнивание подложки во время грунтования будет приводить к осаждению (в результате седиментации) и приставанию частиц/агрегатов полидофамина, полученных в основном объема раствора. Для удаления частиц/агрегатов, которые, как известно, оказывают неблагоприятное воздействие, необходимо проведение обширного прополаскивания. Для сведения к минимуму приставания частиц/агрегатов полидофамина, полученных в основном объеме раствора, предпочтительным является вертикальное выравнивание подложек на стадии грунтования. Подход с вертикальным выравниванием не требует такого же обширного прополаскивания, поскольку на загрунтованной подложке будет присутствовать меньшее количество агрегатов/частиц.

Свойства гидрофильного покрытия

Смазывающее воздействие покрытий может быть измерено с использованием испытания на смазывающее воздействие в соответствии с описанием в разделе «Общие методики» и примере 3b.

В одном варианте осуществления гидрофильное покрытие является смазывающим, например покрытие характеризуется смазывающим воздействием <100 г, например <50 г, например <15 г с использованием испытания на смазывающее воздействие.

В более общем случае покрытие может характеризоваться смазывающим воздействием <200 г с использованием испытания на смазывающее воздействие. Приемлемое смазывающее воздействие может характеризоваться более высоким значением в случае содержания покрытием агента, оказывающего благоприятное воздействие, который придает свойство, отличное от смазывающего воздействия, (например, в случае агента, оказывающего благоприятное воздействие, в виде агента, оказывающего фармакологическое воздействие).

Долговечность покрытий может быть измерена с использованием испытания на долговечность в соответствии с описанием в разделе «Общие методики» и примере 3b. В одном варианте осуществления покрытие характеризуется долговечностью <50 г, например <25 г, например <15 г с использованием испытания на долговечность.

Как это проиллюстрировано в примерах, покрытие по настоящему изобретению наносили на стержни из продукта PEBAX и нержавеющей стали, и, как это было установлено, во всех случаях имели место хорошие долговечность и смазывающее воздействие.

Как полагают авторы настоящего изобретения, не связывая себя какой-либо теорией, хорошая долговечность покрытия по изобретению представляет собой результат наличия ковалентных соединительных звеньев между сополимером мономерных компонентов A и B и, необязательно, С и D и поверхностью подложки. В одном варианте осуществления упомянутые ковалентные соединительные звенья получают в результате проведения реакции между радикалами, связанными с поверхностью, (на поверхности подложки) и мономерными компонентами A и B и, необязательно, С и D.

В одном варианте осуществления покрытие содержит гепарин и характеризуется плотностью гепарина >0,1 мкг/см², например >0,5 мкг/см² в испытании на оценку плотности гепарина. В одном варианте осуществления покрытие является антитромбогенным и характеризуется величиной >70% остаточных тромбоцитов в испытании на оценку контакта с кровью.

В еще одном варианте осуществления покрытие содержит противомикробные агенты и демонстрирует противомикробное воздействие при измерении зоны ингибирования вплоть до 15 дней.

В одном дополнительном варианте осуществления покрытие является биосовместимым согласно измерению в соответствии с документом ISO 10993-5.

Гидрофильные покрытия, соответствующие изобретению по меньшей мере в некоторых вариантах осуществления предположительно демонстрируют одно или несколько преимуществ, выбираемых из:

- малой подверженности партикуляции, например, согласно измерению в соответствии с испытанием на партикуляцию;

- большой долговечности, например, согласно измерению в соответствии с испытанием на долговечность;

- хорошей однородности покрытия, например, согласно измерению с использованием методик окрашивания и визуального осмотра;

- большого смазывающего воздействия, например, согласно измерению с использованием испытания на смазывающее воздействие или испытания методом влажной перчатки;

- в случае, если компонент C и/или E присутствует и представляет собой антикоагулянт, такой как гепарин, хорошей антитромбогенности, например, согласно измерению с использованием испытания на оценку контакта с кровью;

- в случае, если компонент C и/или E присутствует и представляет собой противомикробный агент, хорошего противомикробного воздействия, например, согласно измерению с использованием испытания на зону ингибирования;

- стойкости к стерилизации;

- хорошей биосовместимости и малой цитотоксичности, например, согласно измерению в соответствии с документом ISO 10993-5.

Способы, соответствующие изобретению, по меньшей мере в некоторых вариантах осуществления предположительно демонстрируют одно или несколько преимуществ, выбираемых из:

- избавления от необходимости использования органического растворителя, отличного от растворителей, перечисленных как растворители, относящиеся к классу 3 и классу 2 в главе документа USP, описывающей остаточные растворители (в частности, обхода потребности в органическом растворителе, отличном от растворителей, перечисленных как класс 3), и дополнительных стадий реакции, требуемых для удаления такого остаточного органического растворителя;

- широкой применимости, поскольку покрытие может быть нанесено на поверхность множества различных подложек.

Определения и сокращения

«C₁-C₈ алкил» определяют как прямую или разветвленную алифатическую углеродную цепь, содержащую 1-8 атомов, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, гептил и октил и соответствующие алкиленовые радикалы, такие как метилен, этилен и тому подобное.

«C₂-C₈ алкен» определяют как прямую или разветвленную алифатическую углеродную цепь, содержащую 2-8 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод.

«C₂-C₈ алкин» определяют как прямую или разветвленную алифатическую углеродную цепь, содержащую 2-8 атомов углерода и по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод.

АК акриловая кислота ПСА персульфат аммония БФ бензофенон ДМФА диметилформамид ДМСО диметилсульфоксид ди- деионизированный Долгов. долговечность ЭДК гидрохлорид 1-этил-3-[3-диметиламинопропил] карбодиимида ЭО этиленоксид EtOAc этилацетат ИКПФ инфракрасная спектроскопия с преобразованием Фурье ГЭМА 2-гидроксиэтилметакрилат ИПС изопропанол смаз. смазывающее воздействие мин минута MES 2-(N-морфолино)этансульфоновая кислота NГC N-гидроксисукцинимид ФСБР фосфатно-солевой буферный раствор ПЭГ полиэтиленгликоль ОВ относительная влажность ТЭА триэтиламин СИСУ среднее по испытанию статическое усилие ТГФ тетрагидрофуран трис Трис(гидроксиметил)аминометан КМ кварцевые микровесы.

ПРИМЕРЫ

ОБЩИЕ МЕТОДИКИ

Химические реагенты

Гидрохлорид дофамина (дофамин), бензофенон, 96%-ный этанол, изопропанол, хлоргексидин, триэтиламин, акрилоилхлорид, цианоборгидрид натрия, 37%-ную хлористо-водородную кислоту, пиридин, ангидрид метакриловой кислоты, натриевую соль гепарина, гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида, гидрохлорид 2-аминоэтилметакрилата, тетрагидрофуран, натриевую соль 2-(N-морфолино)этансульфоновой кислоты, фосфатно-солевой буферный раствор, карбонат серебра, акриловую кислоту и дигидроксил-функционализованные варианты полимера ПЭГ (4 кДа, 8 кДа и 20 кДа) приобретали в компании Sigma-Aldrich и использовали без обработки после получения. Полиэтиленгликоль (диакрилированный полимер ПЭГ), имеющий молекулярную массу 10 кДа, приобретали в компании Creative PEG Works и использовали без обработки после получения. Диакрилированный полимер ПЭГ, имеющий молекулярную массу 8 кДа, синтезировали в соответствии с примером 7. Трис(гидроксиметил)аминометан и персульфат аммония приобретали в компании VWR и использовали без обработки после получения. Полиэтиленимин приобретали в компании BASF.

Материалы

Трубки из полимера ПВХ (внутренний диаметр 3 мм) приобретали в компании Action Technology.

Стержни из продукта PEBAX (наполненные и ненаполненные с использованием BaSO₄, пигментированные и непигментированные) приобретали в компании Arkema.

Предметные стекла приобретали в компании VWR.

Кристаллы золота микровесов КМ приобретали в компании Q-Sense.

Методы оценки

Параметр, оцениваемый с использованием каждого метода, представлен в скобках.

Испытание на смазывающее воздействие (смазывающее воздействие)

Испытание на смазывающее воздействие проводили с использованием фрикционного тестера Harland FTS5000. Перед проведением испытания все стержни погружали в баню с д.и. водой, выставленную на 37°C, на 1 мин для абсорбирования воды, если только не будет утверждаться другого. Смазывающее воздействие приводили в виде среднего по испытанию статического усилия (СИСУ). Его рассчитывают в результате получения среднего значения усилия цикла для циклов 1-15. Параметры для испытания на трение при тяговом воздействии представляют собой: циклы = 15, длина хода = 1-5 см (варьируется в примерах), скорость = 0,8 см/сек, ускорение = 0,2 сек, усилие = 300 г и пауза = 0 сек. Смотрите пример 3b и таблицу 2.

Испытание методом влажной перчатки (смазывающее воздействие)

Испытание методом влажной перчатки представляет собой альтернативный способ испытания на смазывающее воздействие. Смазывающее покрытие (<100 г в испытании на смазывающее воздействие) воспринимается скользким при использовании влажной перчатки после погружения в воду.

Испытание на долговечность (долговечность)

Долговечность рассчитывают в результате получения среднего усилия циклов 13, 14 и 15 и вычитания данного значения из полученного значения среднего усилия циклов 3, 4 и 5 при проведении испытания на смазывающее воздействие. Для экспериментов используют прокладки из силиконового каучука с дюрометром 60, смотрите пример 3b и таблицу 2.

Визуальный осмотр образцов (гомогенность и степень покрытия для грунтовки из полидофамина)

Визуальный осмотр образцов проводили для оценки гомогенности слоя грунтовки из полидофамина, то есть степени покрытия поверхности, см. пример 3а.

Визуальный осмотр растворов (кинетика грунтования полидофамином и преципитация частиц)

Визуальный осмотр полимеризационных растворов проводили для оценки изменения окраски грунтовочных растворов, то есть кинетики грунтования. Визуальные осмотры также использовали для оценки образования частиц в полимеризационном растворе, смотрите пример 3а.

Испытание на партикуляцию (партикуляция в растворе)

Один модельный способ оценки дисперсных частиц, воздействию которых пациент может подвергаться во время введения в действие медицинского устройства, заключается в проведении исследований по моделированному использованию с применением системы моделированного введения в действие. В такой системе устройства, разработанные для перемещения через кровоток, проходят по извилистой траектории, состоящей либо из стеклянной, либо из пластмассовой вены, что имитирует то, как устройство будет перемещаться через сосудистую систему пациента. Заявители включили широкий спектр углов, которые представляют клиническое использование по длине типичного катетера.

После эксперимента отфильтрованную деионизированную воду пропускают струей через данную извилистую траекторию для сбора частиц с образца. Частицы в собранных средах могут быть проанализированы с использованием гранулометра Accusizer Particle Sizer (780/SIS PSS NICOMP, Санта-Барбара, Калифорния, США) в соответствии с методом испытания, описанным в документе United States Pharmacopeia (USP) monograph 788 для инъекционных препаратов малого объема. Препарат будет соответствовать (что указывается как «Да») испытанию в случае непревышения 6000 при расчете на один контейнер средним количеством частиц, присутствующих в подвергаемых испытанию структурных единицах и равных или больших 10 мкм, и непревышения 600 при расчете на один контейнер средним количеством частиц, равных или больших 25 мкм, см. пример 3b и таблицу 2.

Частицы в собранных средах также могут быть проанализированы и в результате визуального осмотра. В данном случае фракции раствора из данной извилистой траектории, включающей частицы, отфильтровывают на фильтровальной мембране с последующим проведением визуального осмотра частиц с использованием методик микроскопии. Фильтровальную бумагу разделяют на секции. В пределах одной или нескольких представительных секций проводят тщательный подсчет видимых частиц и определяют совокупное количество частиц в результате умножения частиц из данной секции на совокупное количество секций.

Необходимо отметить, что препараты, которые не соответствуют стандарту документа USP (то есть, для которых отсутствует указание «Да» в таблице 2), все еще могут демонстрировать применимость в областях применения, где степень партикуляции на поверхности подложки для нанесения покрытия не имеет значения, например для нанесения покрытия на определенные немедицинские подложки или устройства или в медицинских устройствах, где уровни партикуляции не проверяются на соответствие требованиям законодательства.

Спектроскопия УНПВО-ИКПФ (состав покрытия)

Анализы покрытий с использованием метода ИКПФ проводили с использованием прибора Perkin Elmer UATR 100S. Каждый образец сканировали 3*16 раз и обрабатывали в целях получения среднего спектра для каждого покрытия. Образцы нормировали в диапазоне от 1775 см^-1 до 1700 см^-1 в целях получения сопоставимых данных, см. пример 3а и фигуру 7.

Сканирующая электронная микроскопия с энергодисперсионной рентгеновской спектроскопией (СЭМ-ЭДРС) (партикуляция и элементный состав на поверхности)

Получаемые с использованием метода СЭМ изображения для соответствующих образцов, загрунтованных полидофамином, получали с использованием прибора Hitachi ТМ3000 table top SEM. Количественное определение элементов поверхности проводили с использованием прибора EDS Quantax 70 от компании Bruker, см. пример 1а.

Определение краевого угла смачивания (степень покрытия покрытием)

Проводили измерение статического краевого угла смачивания водой с использованием прибора FTA200, изготовленного в компании First Ten Ångstrem. С использованием шприца на образцы осаждают д.и. воду (размер капли, составляющий приблизительно 10 мкл). После этого для получения изображения капли используют видеокамеру высокого разрешения. Статический краевой угол смачивания (угол между межфазной поверхностью жидкость/твердое вещество и межфазной поверхностью жидкость/воздух) определяют с использованием программы анализа изображений, см. пример 1a.

Методики окрашивания (однородность покрытия)

Подложки с нанесенными покрытиями могут быть подвергнуты воздействию окрашивающего раствора толуидинового синего (200 мг/л в воде) в результате погружения в раствор на 2 минуты с последующим обширным прополаскиванием водой. На поверхности покрытий, которые имеют результирующий отрицательный заряд, например, при функциональности полиакриловой кислоты или гепарина, наблюдают синюю или фиолетовую окраску, см. пример 3а.

Подложки с нанесенными покрытиями могут быть подвергнуты воздействию окрашивающего раствора кислотного пунцового красителя Ponceau S (200 мг/л в воде) в результате погружения в раствор на 2 минуты с последующим обширным прополаскиванием водой. На поверхности покрытий, имеющих результирующий положительный заряд, например, при функциональности четвертичного азота, наблюдают красную окраску, см. пример 5а.

Испытание методом клейкой ленты (адгезия в сухом состоянии)

Один тип клейкой ленты (Sellotape Diamond Ultra Clear) плотно прижимают к кускам на 10 сек и проводят отслаивание. Для определения относительной адгезии между различными покрытиями по изобретению может быть сопоставлено количество материала покрытия, присоединенного к клейкой ленте и остающегося на подложке, см. пример 1а.

Кварцевые микровесы с контролем диссипации энергии (КМ-КДЭ) (толщина грунтовки)

Для оценки толщины слоя грунтовки из полидофамина используют методики кварцевых микровесов с контролем диссипации энергии (КМ-КДЭ). Толщину грунтовки отслеживают на кристаллах, покрытых золотом, (QSX 301, Q-Sense), см. пример 1а.

Рентгеновская фотоэлектронная спектроскопия с профилированием по глубине (РФС) (состав грунтовки и покрытия)

Рентгеновская фотоэлектронная спектроскопия (РФС или ЭСХА) представляет собой наиболее широко использующуюся методику получения характеристик поверхности, обеспечивающую проведение неразрушающего химического анализа твердых материалов. Образцы облучают с использованием моноэнергетического рентгеновского излучения, вызывающего появление фотоэлектронной эмиссии с верхних 1-10 нм поверхности образца. Энергию связи фотоэлектронов определяет анализатор энергии электронов. Возможен количественный и качественный анализ всех элементов за исключением водорода и гелия при пределах обнаружения ~0,1-0,2 атомного процента. Размеры пятна анализа находятся в диапазоне от 10 мкм до 1,4 мм. Также можно формировать поверхностные изображения характерных признаков с использованием отображения элементного и химического состояния. Профилирование по глубине возможно в пределах верхних 10 нм поверхности с использованием измерений, зависящих от угла, для получения неразрушающих анализов или по всей глубине покрытия с использованием разрушающего анализа, такого как ионное травление.

Зона ингибирования (ЗИ (элюируюшаяся противомикробная функция)

Образцы с нанесенными покрытиями оценивали в испытании на зону ингибирования (ЗИ), в котором используют агаровые пластинки, инокулированные бактериями, для испытания на наличие воздействия образцов с нанесенным покрытием на рост конкретных бактерий. В случае восприимчивости бактерий к конкретному образцу образец будет окружаться областью просветления, где бактерии неспособны расти, (называемой зоной ингибирования), см. пример 5.6 и пример 5а.

Поверхностное ингибирование (неэлюируюшаяся противомикробная функция)

Образцы с нанесенными покрытиями из испытания на зону ЗИ осторожно прополаскивали буфером. После этого образцы располагают на свежей агаровой пластинке (без инокулированных бактерий) и оценивают рост приставших бактерий. В случае восприимчивости бактерий к компонентам в поверхностном покрытии никаких колоний наблюдаться не будет, или будет наблюдаться их малое количество.

Испытание на оценку плотности гепарина (количественное приставание гепарина)

Количественное определение гепарина, иммобилизованного на поверхности, может быть проведено по существу в соответствии с описанием в публикации Smith R.L. and Gilkerson E. (1979), Anal. Biochem. 98, 478-480, см. примеры 5.2-5.4 и пример 5а.

Доксорубициновое окрашивание (включение/элюирование лекарственного препарата)

Покрытия, содержащие лекарственный препарат, могут быть получены в результате замачивания покрытия в растворе лекарственного препарата. В случае замачивания с использованием доксорубицином красное окрашивание покрытия свидетельствует об успешном включении доксорубицина в покрытие. Лекарственный препарат может быть высвобожден в результате воздействия на покрытие раствора NaCl с концентрацией 2 моль/л. Пониженный уровень красной окраски свидетельствует об элюировании доксорубицина из покрытия. Для обнаружения включения и последующего высвобождения доксорубицина также может быть использована и флуоресценция, см. пример 5.5 и пример 5а.

Испытание на оценку контакта с кровью (потеря тромбоцитов)

Оценку контакта с кровью проводили в отношении образцов, модифицированных гепарином для оценки антитромбогенных свойств. Сначала катетер промывали с использованием физиологического солевого раствора с концентрацией 0,15 моль/л в течение 15 мин для обеспечения вымывания всего неплотно связанного гепарина и сохранения стабильного покрытия. Промытые покрытия располагали в гепаринизированных пробирках от компании Falcon, содержащих цельную кровь, и оставляли вращаться в качающемся роллере для пробирок, выставленном на 20 об/мин, (см. публикацию Ekdahl K.N., Advances in Experimental Medicine and Biology, 2013, 735, 257-270 для получения информации о представительной методике). Тромбоциты из свежей крови и из крови, собранной из пробирок, подсчитывали в цитометре для измерения потери тромбоцитов. Большая потеря тромбоцитов свидетельствует о неудовлетворительных эксплуатационных характеристиках покрытия, см. примеры 5.2-5.4 и пример 5а.

Оценка биосовместимости (клеточная цитотоксичностъ)

Наполненные с использованием BaSO₄ стержни из продукта PEBAX, полученные с использованием способа по изобретению, разрезают на надлежащие длины, получая совокупную площадь поверхности 30 см². Тот же самый способ осуществляют в отношении стержня из нативного продукта PEBAX, наполненного с использованием BaSO₄, в качестве контроля. Покрытия оценивают с использованием испытания на элюирование минимальной питательной среды (МПС) в соответствии с описанием в документе ISO10993, см. пример 3b.

Способы предварительной обработки

Способ A: прополаскивание соединением ИПС

Подложки прополаскивали соединением ИПС в течение 5 минут. Подложки прополаскивали д.и. водой H₂O и высушивали при комнатной температуре.

Способ B: прополаскивание соединениями ИПС и ПСА

Подложки прополаскивали соединением ИПС в течение 5 минут с последующим прополаскиванием с использованием раствора соединения ПСА (50 г/л) в д.и. воде H₂O в течение 10 минут. Подложку прополаскивали в H₂O и высушивали при комнатной температуре.

Пример 1: Получение поверхностного грунтовочного покрытия из полимера, содержащего отщепляемые атомы водорода, на подложке

В следующих далее примерах на различных подложках получали поверхностные грунтовочные покрытия из полидофамина. Кристалл микровеса КМ и подложки в виде трубок из полимера ПВХ выравнивали горизонтально при воздействии полимеризационного раствора. Все другие подложки выравнивали вертикально. После этого анализировали однородность, адгезию и другие свойства покрытий из полидофамина, а результаты обобщены в примере 1а.

Пример 1.1 Получение поверхностного грунтовочного покрытия из полидофамина при pH 8 на стержнях из продукта PEBAX с использованием способа предварительной обработки А

Стержни из продукта PEBAX подвергали предварительной обработке в соответствии со способом А. Подвергнутые предварительной обработке стержни погружали в раствор в д.и. воде для трис-буфера (1,21 г/л) и соединения ПСА (0,6 г/л), а значение pH доводили до 8,0 с использованием HCl (1 моль/л). К раствору добавляли дофамин (1 г/л) и полимеризации давали возможность протекать в течение либо 15, либо 30, либо 60, либо 120 минут. Перед проведением анализа стержни, загрунтованные полидофамином, прополаскивали с использованием EtOH и высушивали при комнатной температуре.

Пример 1.2 Получение поверхностного грунтовочного покрытия из полидофамина при pH 8 на стержнях из продукта PEBAX с использованием способа предварительной обработки B

Стержни из продукта PEBAX подвергали предварительной обработке в соответствии со способом В. Подвергнутые предварительной обработке стержни погружали в раствор в д.и. воде для трис-буфера (1,21 г/л) и соединения ПСА (0,6 г/л), а значение pH доводили до 8,0 с использованием HCl (1 моль/л). К раствору добавляли дофамин (1 г/л) и полимеризации давали возможность протекать в течение либо 15, либо 30, либо 60, либо 120 минут. Перед проведением анализа стержни с нанесенными грунтовочными покрытиями из полидофамина прополаскивали с использованием EtOH и высушивали при комнатной температуре.

Пример 1.3 Получение поверхностного грунтовочного покрытия из полидофамина при pH 8 на предметных стеклах с использованием способа предварительной обработки A

Предметные стекла подвергали предварительной обработке в соответствии со способом А. Подвергнутые предварительной обработке предметные стекла погружали в раствор в д.и. воде для трис-буфера (1,21 г/л) и соединения ПСА (0,6 г/л), а значение pH доводили до 8,0 с использованием HCl (1 моль/л). К раствору добавляли дофамин (1 г/л) и полимеризации давали возможность протекать в течение либо 15, либо 30, либо 60, либо 120 минут. Перед проведением анализа предметные стекла, загрунтованные полидофамином, прополаскивали с использованием EtOH и высушивали при комнатной температуре.

Пример 1.4 Получение поверхностного грунтовочного покрытия из полидофамина при pH 8 на предметных стеклах с использованием способа предварительной обработки B

Предметные стекла подвергали предварительной обработке в соответствии со способом В. Подвергнутые предварительной обработке предметные стекла погружали в раствор в д.и. воде для трис-буфера (1,21 г/л) и соединения ПСА (0,6 г/л), а значение pH доводили до 8,0 с использованием HCl (1 моль/л). К раствору добавляли дофамин (1 г/л) и полимеризации давали возможность протекать в течение либо 15, либо 30, либо 60, либо 120 минут. Перед проведением анализа предметные стекла, загрунтованные полидофамином, прополаскивали с использованием EtOH и высушивали при комнатной температуре.

Пример 1.5 Получение поверхностного грунтовочного покрытия из полидофамина при pH 8 на трубках из полимера ПВХ с использованием способа предварительной обработки A

Трубки из полимера ПВХ подвергали предварительной обработке в соответствии со способом А. Подвергнутые предварительной обработке трубки из полимера ПВХ подвергали воздействию раствора в д.и. воде для трис-буфера (1,21 г/л) и соединения ПСА (0,6 г/л), а значение pH доводили до 8,0 с использованием HCl (1 моль/л). К раствору добавляли дофамин (1 г/л) и полимеризации давали возможность протекать в течение либо 15, либо 30, либо 60, либо 120 минут. Перед проведением анализа трубки из полимера ПВХ, загрунтованные полидофамином, прополаскивали в результате циркулирования EtOH через трубку при расходе 100 мл/мин и высушивали при комнатной температуре.

Пример 1.6 Получение поверхностного грунтовочного покрытия из полидофамина при pH 8 на трубках из полимера ПВХ с использованием способа предварительной обработки В

Трубки из полимера ПВХ подвергали предварительной обработке в соответствии со способом В. Подвергнутые предварительной обработке трубки из полимера ПВХ подвергали воздействию раствора в д.и. воде для трис-буфера (1,21 г/л) и соединения ПСА (0,6 г/л), а значение pH доводили до 8,0 с использованием HCl (1 моль/л). К раствору добавляли дофамин (1 г/л) и полимеризации давали возможность протекать в течение либо 15, либо 30, либо 60, либо 120 минут. Перед проведением анализа трубки из полимера ПВХ, загрунтованные полидофамином, прополаскивали в результате циркулирования EtOH через трубку при расходе 100 мл/мин и высушивали при комнатной температуре.

Пример 1.7 Получение поверхностного грунтовочного покрытия из полидофамина на кристаллах золота (микровесов КМ) при pH 8 без проведения какой-либо предварительной обработки

Кристаллы золота микровесов КМ подвергали воздействию раствора в д.и. воде при pH 8,0 для трис-буфера (1,21 г/л), содержащего соединение ПСА (0,6 г/л), с последующим добавлением дофамина (1 г/л) и полимеризации давали возможность протекать в течение 120 минут.

Пример 1.8 Получение поверхностного грунтовочного покрытия из полидофамина на стержнях из продукта PEBAX, наполненных с использованием BaSO₄, при pH 7, 6, 5 и 4 с использованием способа предварительной обработки B

Стержни из продукта PEBAX, наполненные с использованием BaSO₄, подвергали предварительной обработке в соответствии со способом В. К д.и. воде добавляли трис-буфер (1,21 г/л) с последующим добавлением соединения ПСА (0,6 г/л). Раствор разделяли и выливали в четыре отдельных химических стакана. Значение pH для каждого химического стакана доводили до 7, 6, 5 или 4 с использованием HCl (1 моль/л), после этого подвергнутые предварительной обработке стержни из продукта PEBAX, наполненные с использованием BaSO₄, погружали в растворы с последующим добавлением дофамина (1 г/л). С течением времени отслеживали изменения окраски четырех растворов.

Пример 1.9 Получение поверхностного грунтовочного покрытия из полидофамина на стержнях из продукта PEBAX, наполненных с использованием BaSO₄. при pH 6 с использованием способа предварительной обработки B

Стержни из продукта PEBAX, наполненные с использованием BaSO₄, подвергали предварительной обработке в соответствии со способом В. Четыре раствора в д.и. воде, содержащих трис-буфер (1,21 г/л) и различные количества дофамина и соединения ПСА, получали следующим образом:

Значение pH растворов доводили до 6, после этого подвергнутые предварительной обработке стержни из продукта PEBAX, наполненные с использованием BaSO₄, погружали в растворы с последующим добавлением соответствующего количества дофамина. Каждый раствор визуально анализировали на предмет изменения окраски и партикуляции.

Пример 1.10 Получение поверхностного грунтовочного покрытия из полидофамина на стержнях из продукта PEBAX, наполненных с использованием BaSO₄, при pH 6,9 с использованием способа предварительной обработки B

Стержни из продукта PEBAX, наполненные с использованием BaSO₄, подвергали предварительной обработке в соответствии со способом В. Подвергнутые предварительной обработке стержни погружали в раствор в д.и. воде для трис-буфера (1,21 г/л) и соединения ПСА (0,6 г/л), а значение pH доводили до 6,9 с использованием HCl (1 моль/л). К раствору добавляли дофамин (1 г/л) и полимеризации давали возможность протекать в течение 4 часов. Во время проведения полимеризации наблюдали уменьшение значения pH раствора с течением времени, поэтому последовательно добавляли NaOH в достаточных количествах для поддерживания нейтрального или слабо кислотного значения pH. Перед проведением анализа стержни с нанесенными грунтовочными покрытиями из полидофамина прополаскивали с использованием EtOH и высушивали при комнатной температуре.

Пример 1.11 Получение поверхностного грунтовочного покрытия из полидофамина на стержнях из продукта PEBAX, наполненных с использованием BaSO₄, при pH 6 в буфере MES с использованием способа предварительной обработки B

Стержни из продукта PEBAX, наполненные с использованием BaSO₄, подвергали предварительной обработке в соответствии со способом В. Подвергнутые предварительной обработке стержни погружали в раствор в д.и. воде для буфера MES (9,76 г/л) и NaCl (8,76 г/л), а значение pH доводили до 6,0 с использованием HCl (1 моль/л). К раствору добавляли дофамин (1 г/л) и стержни извлекали из раствора по истечении 5 часов. Перед проведением анализа стержни с нанесенными покрытиями из полидофамина прополаскивали с использованием EtOH и высушивали при комнатной температуре. Полимеризации в массе давали возможность протекать в течение 24 часов.

Пример 1.12 Получение поверхностного грунтовочного покрытия из полидофамина на испытательных образцах из нержавеющей стали при pH 6,0 в смеси из соединения ИПС и воды с использованием способа предварительной обработки B

Соединение MES (4,88 г/л) и NaCl (4,38 г/л) растворяли в д.и. воде и значение pH выставляли на 6,0 с последующим удваиванием объема в результате добавления соединения ИПС. Смеси давали возможность перемешиваться в течение 2 минут перед добавлением дофамина (0,5 г/л). Испытательные образцы из нержавеющей стали, подвергнутые предварительной обработке в соответствии со способом B, погружали в буферный раствор вода/ИПС и реакции давали возможность протекать в течение 4 часов, после чего перед проведением анализа испытательные образцы прополаскивали с использованием EtOH и высушивали при комнатной температуре.

Пример 1.13 Получение поверхностного грунтовочного покрытия из полидофамина на титановых испытательных образцах при pH 6,0 в смеси из соединения ИПС и воды с использованием способа предварительной обработки B

Соединение MES (4,88 г/л) и NaCl (4,38 г/л) растворяли в д.и. воде и значение pH выставляли на 6,0 с последующим удваиванием объема в результате добавления соединения ИПС. Смеси давали возможность перемешиваться в течение 2 минут перед добавлением дофамина (0,5 г/л). Титановые испытательные образцы, подвергнутые предварительной обработке в соответствии со способом B, погружали в буферный раствор вода/ИПС и реакции давали возможность протекать в течение 4 часов, после чего перед проведением анализа испытательные образцы прополаскивали с использованием EtOH и высушивали при комнатной температуре.

Пример 1.14 Получение грунтовки из полидофамина для отщепления атома водорода на испытательных образцах из полимера ПТФЭ в смеси из соединения ИПС и воды

Полимер ПТФЭ может быть загрунтован полидофамином по существу с использованием методики, описанной в примере 1.12.

Пример 1а: Оценка грунтовочных покрытий из полидофамина из примеров от 1.1 до 1.13

Однородность покрытия для покрытий из полидофамина оценивали в результате проведения визуального осмотра и/или измерений краевых углов смачивания; а адгезию оценивали с применением испытания методом клейкой ленты с использованием методик, описанных в разделе «Общие методики». Величину преципитации, наблюдаемой в полимеризационном растворе, оценивали визуально или с использованием методик СЭМ-ЭДРС. Во всех случаях реакцию полимеризации прекращали в результате удаления подложки из раствора.

Визуальный осмотр растворов и подложек

Все растворы перед добавлением дофамина первоначально были бесцветными. Сразу после добавления дофамина наблюдали изменение окраски, что свидетельствует о прохождении полимеризации дофамина с образованием полидофамина. В общем случае по мере прохождения полимеризации наблюдали изменение окраски в последовательности бесцветная→желтая→оранжевая→коричневая.

Для всех образцов 1.1-1.13 наблюдали изменение окраски, что свидетельствует о прохождении полимеризации с образованием полидофамина. Для сопоставления скорости полимеризации в различных условиях проведения реакции (то есть для оценки кинетики грунтования) использовали визуальную оценку скорости изменения окраски полимеризационного раствора в последовательности бесцветная→желтая→оранжевая→коричневая. В дополнение к этому, получающийся в результате коричневый цветовой тон на поверхности подложки после прохождения реакции полимеризации свидетельствовал о количестве и/или однородности грунтовочного покрытия из полидофамина. Менее коричневый цветовой тон подложки свидетельствует о более тонком покрытии из полидофамина, а более интенсивный коричневый цветовой тон свидетельствует о более толстом покрытии из полидофамина. Исходя из практического опыта авторов изобретения более темная окраска связана с большей преципитацией.

Влияние значения pH на полимеризацию

В примере 1.8 в результате визуального осмотра четырех растворов при pH 7, 6, 5 и 4 оценивали воздействие значения pH раствора на скорость полимеризации. Наибольшее изменение окраски, то есть, наибольшую степень превращения дофамина при переходе в его окисленное состояние, наблюдали для химического стакана, который содержал раствор, выставленный на pH 7. Химический стакан, содержащий раствор при pH 4, меньше всего изменял свою окраску и продемонстрировал наиболее медленную кинетику реакции. Раствор в химическом стакане при pH 7 переходил по окраске от бесцветного к оранжевому по истечении одного часа, в то время как раствор в химическом стакане при pH 4 по истечении одного часа становился слабо-желтоватым. Окраска для растворов при pH 5 и pH 6 была более оранжевой, чем у раствора при pH 4, но менее оранжевой, чем у раствора при pH 7. Оставление растворов в покое в течение 6 часов в результате приводило к переходу к растворам с оранжевой окраской для всех значений pH, при этом окраска раствора при pH 7 являлась наиболее интенсивной.

Влияние буферирования на полимеризацию

Во время проведения полимеризации дофамина в примере 1.10 наблюдают уменьшение значения pH раствора. В целях компенсирования уменьшенного значения pH добавляли NaOH для выдерживания постоянного значения pH в течение всего процесса полимеризации. По завершении полимеризации какого-либо образования частиц/агрегатов полидофамина не наблюдали. Стержни, загрунтованные в соответствии с примером 1.10, были однородными, о чем свидетельствует визуальный осмотр.

В соответствии с описанием в примере 1.11 в случае добавления буфера MES к раствору дофамина значение pH раствора сохранялось в течение всей полимеризации без добавления NaOH, что свидетельствует об эффективном буферировании для буфера MES. Как свидетельствовал визуальный осмотр раствора дофамина, протекала непрерывная полимеризация. По завершении полимеризации какого-либо образования частиц/агрегатов полидофамина не наблюдали. На основании визуального осмотра стержни были однородно загрунтованными полидофамином. Оценка смесей из растворителей в отношении полимеризации

В примерах 1.12 и 1.13 испытательные образцы из нержавеющей стали и титана грунтовали полидофамином с использованием смеси из растворителей в виде воды и соединения ИПС. Согласно измерению с использованием испытания при визуальном осмотре в отношении раствора добавление соединения ИПС на кинетику полимеризации значительного воздействия не оказывало. Исходя из визуального осмотра испытательные образцы, загрунтованные полидофамином, продемонстрировали наличие однородной степени покрытия.

Оценка характеристик адгезии покрытий из полидофамина

Стержень из продукта PEBAX и предметные стекла, загрунтованные в соответствии с примерами 1.1-1.4, подвергали испытанию методом клейкой ленты в соответствии с описанием в разделе «Общие методики». На загрунтованные подложки наносили клейкую ленту с последующим ее удалением с использованием угла отслаивания 90°. Как это было установлено, все образцы обнаруживали хорошие эксплуатационные характеристики и демонстрировали отсутствие какого-либо визуального негативного эффекта после удаления клейкой ленты с точки зрения отслаивания или неудовлетворительной адгезии к подложке.

Оценка толщины покрытия из полидофамина

Кварцевые микровесы с нанесенным покрытием из золота устанавливали в приборе QSense QCM-D с последующим грунтованием поверхности золота в соответствии с примером 1.7. Грунтовочному раствору давали возможность проходить поверх кристалла при одновременном отслеживании толщины влажной грунтовки с течением времени в соответствии с описанием в разделе «Общие методики». Как это было установлено, толщина слоя полидофамина по истечении 40 минут не увеличивалась, демонстрируя конечную толщину во влажном состоянии для полидофамина, составляющую приблизительно 20 нм. Кристалл золота с нанесенным покрытием из полидофамина высушивали в течение ночи в эксикаторе и еще раз проводили измерение толщины (толщины в сухом состоянии). Как это было установлено, толщина в сухом состоянии соответствовала рассчитанной толщине во влажном состоянии, составляющей приблизительно 20 нм.

Оценка химического состава и толщины покрытия из полидофамина

Химический состав и толщина покрытия из полидофамина могут быть определены с использованием методик профилирования по глубине методом РФС.

Оценка партикуляции

Во время получения стержня из продукта PEBAX с нанесенным покрытием из полидофамина в соответствии с примером 1.11 (что получали при pH 6) улавливаемое на фильтровальной бумаге количество частиц из раствора полидофамина собирали по истечении 5 часов и 24 часов. Как это было установлено с использованием метода СЭМ-ЭДРС и методик визуального осмотра, количество и размер частиц полидофамина, полученных по истечении 24 часов, были значительно большими в сопоставлении с тем, что имело место по истечении 5 часов. В случае 5-часового образца на фильтровальной бумаге невозможно было обнаружить каких-либо видимых частиц, имело место только слабое изменение окраски волокон фильтровальной бумаги вследствие абсорбирования окрашенного раствора дофамина в волокна фильтра.

Исходя из практического опыта оценки степени партикуляции в различных образцах авторы изобретения пришли к заключению о том, что степень партикуляции увеличивается при более высокой степени полимеризации (что с очевидностью следует из большего изменения окраски).

Воздействие окислителя (ПСА) и дофамина на полимеризацию

В примере 1.9 (см. таблицу 1) оценивали воздействие количества дофамина и соединения ПСА в грунтовочном растворе (pH 6). Раствор, помеченный как №1, содержит 1 г/л дофамина и 0,6 г/л соединения ПСА, раствор, помеченный как №2, содержит 1 г/л дофамина и 3 г/л соединения ПСА, раствор, помеченный как №3, содержит 5 г/л дофамина и 0,6 г/л соединения ПСА, а раствор, помеченный как №4, содержит 5 г/л дофамина и 3 г/л соединения ПСА. Раствор №4 изменял свою окраску быстрее всего вследствие наибольшей концентрации дофамина и соединения ПСА и имел темно-коричневую окраску по истечении 6 часов. Кроме того, как это было установлено, более быстрое изменение окраски при выдерживании концентрации дофамина постоянной наблюдали для растворов, содержащих большее количество соединения ПСА (№1→№2 и №3→№4). Это свидетельствует о том, что кинетика реакции может быть ускорена в результате добавления окислителя (ПСА). Как это также было установлено, более быстрое изменение окраски при выдерживании концентрации соединения ПСА постоянной наблюдали для растворов, содержащих большее количество дофамина, (№1→№3 и №2→№4). Однако быстрая кинетика полимеризации может привести к получению большей преципитации полидофамина в основном объеме раствора. Поэтому контроль кинетики полимеризации имеет важное значение для обеспечения получения конечного продукта, обладающего желательными свойствами. Специалисты в соответствующей области техники способны оптимизировать данный параметр. Подложки, погруженные в растворы №№1-4, продемонстрировали однородную степень покрытия грунтовкой из полидофамина, однако, толщина грунтовочного слоя варьировалась для четырех различных растворов, поскольку окраска загрунтованных подложек варьировалась по интенсивности. В случае замедления кинетики реакции, то есть, уменьшения количества дофамина и/или количества соединения ПСА в растворе, может быть получена контролируемая система, характеризующаяся малой степенью образования частиц/агрегатов при заданном времени полимеризации. Раствор №1, по-видимому, приводит к получению наиболее приемлемой скорости реакции при видимо малой скорости партикуляции (исходя из степени изменения окраски).

Сопоставление способов предварительной обработки A и B

Предметные стекла с нанесенными покрытиями из полидофамина, полученными в соответствии с примерами 1.3 и 1.4, анализировали с использованием краткого изложения методики измерения краевых углов смачивания в разделе «Общие методики». Результаты для примера 1.3 (способ предварительной обработки А) и примера 1.4 (способ предварительной обработки В) продемонстрированы на фигуре 5.

Поверхность, характеризующаяся полной степенью покрытия полидофамином, будет демонстрировать краевой угол смачивания, составляющий приблизительно 50°, (Lee et al., Science, 2007, 318, 426). Исходя из сопоставления краевых углов смачивания для способов A и B с очевидностью следует, что в соответствии со способом предварительной обработки A наблюдали слегка меньшие статические краевые углы смачивания в сопоставлении с тем, что имело место для предметных стекол, которые подвергали предварительной обработке с использованием способа B, что свидетельствует о получении более полной степени покрытия полидофамином на поверхности предметного стекла в соответствии с предварительной обработкой B. Кроме того, предметные стекла, которые подвергали предварительной обработке с использованием способа B, достигали стационарного статического краевого угла смачивания по истечении 15 минут полимеризации дофамина в сопоставлении с предметными стеклами, подвергнутыми предварительной обработке с использованием способа A, которые достигали подобного статического краевого угла смачивания по истечении 120 минут. Это свидетельствует о том, что наряду с достижением лучшей совокупной степени покрытия полидофамином предметные стекла, подвергнутые предварительной обработке с использованием способа B, также достигали или более быстрого формирования покрытия. Краевой угол смачивания незагрунтованного предметного стекла продемонстрирован в виде контрольной точки данных на фигуре 5. С очевидностью следует, что предметное стекло, загрунтованное полидофамином (с использованием либо способа предварительной обработки A, либо способа предварительной обработки В), имеет поверхность, которая характеризуется большим краевым углом смачивания в сопоставлении с тем, что имеет место для незагрунтованной поверхности, демонстрируя степень покрытия грунтовкой.

Пример 2 - Определение количества бензофенона, используемого при получении гидрофильных покрытий по изобретению

Бензофенон растворяли в EtOH при различных концентрациях (в диапазоне от 1,0Е^-11 моль/л до 1 моль/л). Оптическую плотность в УФ-диапазоне для бензофенона отслеживали в зависимости от концентрации, и результаты проиллюстрированы на фигуре 6. Как это с очевидностью следует из фигуры 6, поглощение, по-видимому, имеет место только при концентрациях бензофенона, больших, чем 1,0Е^-3 моль/л (1 ммоль/л). Таким образом, в рамках данного изобретения, по-видимому, концентрация бензофенона должна была составлять по меньшей мере 1 ммоль/л, а предпочтительно 1-100 ммоль/л для того, чтобы сделать возможным проявление бензофеноном своей способности по отщеплению атома водорода с образованием радикалов, связанных с поверхностью, которые вступают в реакцию с получением ковалентного связывания сополимера компонентов A, В и C (в случае присутствия такового) и D (в случае присутствия такового) с поверхностью.

Пример 3: Получение гидрофильного покрытия на подложке, загрунтованной полидофамином

В следующих далее примерах подложки с нанесенным грунтовочным покрытием из полидофамина, полученным в соответствии с примером 1, подвергали воздействию способа по изобретению в целях получения гидрофильного покрытия по изобретению. В каждом случае компонент A представлял собой акриловую кислоту, компонент B представлял собой диакрилированный полимер ПЭГ, а радикальный инициатор представлял собой бензофенон (радикальный инициатор, способный отщеплять атомы водорода с поверхности полидофамина). Использующийся растворитель представлял собой этанол, и в каждом случае радикальную полимеризацию инициировали с использованием УФ-излучения. Получающиеся в результате гидрофильные покрытия проанализировали, а результаты обобщенно представлены в примерах 3а и 3b.

Пример 3.1 Получение гидрофильного покрытия на наполненных с использованием BaSO₄ стержнях из продукта PEBAX, загрунтованных полидофамином, с использованием бензофенона (1% (масс.)) и лампы малой интенсивности

Получали различные растворы диакрилированного полимера ПЭГ при 8 кДа, описывающегося формулой (I), (30 мг - 1050 мг, см. пример 7 в отношении получения), акриловой кислоты (300 мг) (массовые соотношения в диапазоне 0,1:1-3,5:1), бензофенона (1% (масс.)) в EtOH (2 мл-6 мл). После этого стержни из продукта PEBAX, полученные в соответствии с примером 1.2, вручную окунали в растворы перед выниманием и отверждением с использованием УФ-лампы В-100АР UV-lamp, испускающей в области 365 нм, (поставляемой компанией UVP) в течение 10 минут. Интенсивность зарегистрировали равной ~15 мВт/см² с использованием датчика и радиометра.

Пример 3.2 Получение гидрофильного покрытия на стержнях из продукта PEBAX, загрунтованных полидофамином, с использованием бензофенона (1% (масс.)) и лампы средней интенсивности

Получали два раствора, содержащих диакрилированный полимер ПЭГ при 10 кДа, описывающийся формулой (I), (450 мг и 1350 мг, соответственно), акриловую кислоту (300 мг и 1800 мг, соответственно) (массовые соотношения 1,5:1 и 0,75:1, соответственно) и бензофенон (1% (масс.)) в EtOH (10,5 мл и 29 мл, соответственно). После этого стержни из продукта PEBAX, полученные в соответствии с примером 1.2, окунали в любой из двух растворов (время пребывания 5 сек) перед выниманием (скорость извлечения 5 см/сек и 2,5 см/сек, соответственно) и отверждением с использованием системы УФ-отверждения RDX (240-400 нм) (поставляемой компанией Harland Medical) в течение 75 секунд. Интенсивность зарегистрировали равной ~55 мВт/см² с использованием датчика и радиометра. Перед проведением оценки стержням с нанесенными покрытиями давали возможность набухать в течение 10 минут в растворе ФСБР при 37°C.

Пример 3.3 Получение гидрофильного покрытия на стержнях из продукта PEBAX, загрунтованных полидофамином, с использованием бензофенона (3% (масс.)) и лампы средней интенсивности

Получали рецептуры, состоящие из диакрилированного полимера ПЭГ при 10 кДа, описывающегося формулой (I), (360 мг-9,0 г), акриловой кислоты (3,6 г) (массовые соотношения в диапазоне 0,1:1-2,5:1) и бензофенона (3% (масс.)) в EtOH (24 мл, 36 мл, 42 мл или 48 мл). После этого стержни из продукта PEBAX, полученные в соответствии с примером 1.10, окунали в растворы (время пребывания 5 сек) перед выниманием (скорость извлечения 5-15 см/сек) и отверждением с использованием системы УФ-отверждения RDX (240-400 нм) (поставляемой компанией Harland Medical) в течение 90 секунд. Интенсивность зарегистрировали равной ~55 мВт/см² с использованием датчика и радиометра.

Пример 3.4 Получение гидрофильного покрытия на наполненных с использованием BaSO₄ стержнях из продукта PEBAX, загрунтованных полидофамином, с использованием бензофенона (1% (масс.)) и лампы большой интенсивности

Получали рецептуры, состоящие из диакрилированного полимера ПЭГ при 8 кДа, описывающегося формулой (I), (75 мг-1,2 г, см. пример 7 в отношении получения), акриловой кислоты (300 мг) (массовые соотношения в диапазоне 0,25:1-4:1) и бензофенона (1% (масс.)) в EtOH (2 мл-16 мл). Наполненные с использованием BaSO₄ стержни из продукта PEBAX, полученные в соответствии с примером 1.2, вручную окунали в растворы перед выниманием и отверждением с использованием лампы Fusion Lamp в течение 6 секунд. Интенсивность зарегистрировали равной ~200 мВт/см² с использованием датчика и радиометра. Перед проведением оценки стержням с нанесенными покрытиями давали возможность набухать в течение 10 минут в водяной бане, выставленной на 37°C.

Пример 3.5 Получение гидрофильного покрытия на наполненных с использованием BaSO₄ стержнях из продукта PEBAX, загрунтованных полидофамином, с использованием бензофенона (1% (масс.)) и лампы большой интенсивности

Получали рецептуру, состоящую из диакрилированного полимера ПЭГ при 8 кДа, описывающегося формулой (I), (450 мг, см. пример 7 в отношении получения), акриловой кислоты (300 мг) (массовое соотношение 1,5:1) и бензофенона (1% (масс.)) в EtOH (6 мл), и рецептуру, состоящую из диакрилированного полимера ПЭГ при 8 кДа, описывающегося формулой (I), (900 мг), акриловой кислоты (300 мг) (массовое соотношение 3:1) и бензофенона (1% (масс.)) в EtOH (10 мл). Наполненные с использованием BaSO₄ стержни из продукта PEBAX, полученные в соответствии с примером 1.2, вручную окунали в растворы перед выниманием и отверждением с использованием лампы Fusion Lamp в течение 6 секунд. Интенсивность зарегистрировали равной ~200 мВт/см² с использованием датчика и радиометра. Перед проведением оценки стержням с нанесенными покрытиями давали возможность набухать в течение 10 минут в водяной бане, выставленной на 37°C.

Пример 3.6 Стерилизация и обработка старением гидрофильного покрытия по изобретению

Наполненные с использованием BaSO₄ стержни с нанесенными гидрофильными покрытиями, полученные в соответствии с примером 3.5, стерилизовали с использованием соединения ЭО (стандартный способ стерилизации, использующийся для медицинских устройств) и после этого подвергали воздействию 46-дневного старения в камере для климатических испытаний (ОВ=75%, 55°C). Перед проведением оценки стержням с нанесенными покрытиями давали возможность набухать в течение 10 минут в водяной бане, выставленной на 37°C.

Пример 3.7 Получение гидрофильного покрытия на стержнях из нержавеющей стали, загрунтованных полидофамином, с использованием бензофенона (1% (масс.)) и лампы малой интенсивности

Стержни из нержавеющей стали получали в соответствии с примером 1.2 с использованием полимеризации дофамина в течение 30 минут. Получали раствор диакрилированного полимера ПЭГ при 8 кДа, описывающегося формулой (I), (300 мг, см. пример 7 в отношении получения), акриловой кислоты (100 мг) (массовое соотношение 3:1) и бензофенона (1% (масс.)) в EtOH (2 мл) с последующим окунанием вручную стержней из нержавеющей стали в растворы перед отверждением с использованием УФ-лампы В-100АР UV-lamp, испускающей в области 365 нм, (поставляемой компанией UVP) в течение 30 минут. Интенсивность зарегистрировали равной ~15 мВт/см² с использованием датчика и радиометра.

Пример 3а: Оценка степени покрытия поверхности и состава гидрофильных покрытий по изобретению

Степень покрытия поверхности

Гидрофильные покрытия, полученные в соответствии с любой из методик в соответствии с примером 3, подвергали окрашиванию с использованием толуидинового синего в соответствии с испытанием на окрашивание. Для всех примеров наблюдали однородное окрашивание гидрофильных покрытий, что подтверждает присутствие на поверхности стержня из продукта PEBAX отрицательно заряженных групп (то есть, хорошую степень покрытия поверхности гидрофильным покрытием).

Состав покрытия

Гидрофильные покрытия, полученные в соответствии с примером 3.3, проанализировали с использованием методик ИКПФ, а спектры продемонстрированы на фигуре 7. Как это было установлено, можно было явно визуализировать отчетливые пики, ассоциированные с простыми эфирами (C-O, ~1110 см^-1), карбонилами (С=O, ~1730 см^-1) и метиленами (С-Н, 3000-2800 см^-1). Кроме того, также можно было визуализировать сигналы от N-H (3400-3200 см^-1) и амида (NC=O, ~1640 см^-1), ассоциированные с подложкой; однако, данные пики имеют тенденцию к исчезновению по мере утолщения покрытия при увеличении уровня содержания полимера ПЭГ. Массовые соотношения ПЭГ:АК в растворе хорошо коррелируют с их соответствующими пиками для покрытия, полученными с использованием метода ИКПФ. В порядке разъяснения следует указать, что анализ покрытий с использованием метода ИКПФ в рамках данного изобретения может быть использован для определения массовых соотношений ПЭГ:АК для неизвестного раствора, использующегося при получении покрытий в данном изобретении.

Пример 3b: Оценка физических свойств гидрофильных покрытий по изобретению

Гидрофильные покрытия по изобретению, полученные в соответствии с примерами 3.1-3.7, оценивали с использованием методов, описанных в разделе «Общие методики».

Результаты обобщенно представлены в приведенной ниже таблице 2:

Смазывающее воздействие и долговечность

Смазывающее воздействие и долговечность покрытий оценивали с использованием испытаний на смазывающее воздействие и долговечность, описанных в разделе «Общие методики». Таблица 2 из примера 3а иллюстрирует, что в общем случае, как это разумно можно ожидать, по мере увеличения доли акриловой кислоты по отношению к доле акрилат-функционализованного полимера ПЭГ долговечность покрытия увеличивается, но его смазывающее воздействие уменьшается. Наоборот, по мере увеличения доли акрилат-функционализованного полимера ПЭГ по отношению к доле акриловой кислоты полученное покрытие становится смазывающим, но не таким долговечным, например, как это демонстрируют примеры 3.3.19 (ПЭГ:АК 1,5:1) и 3.3.15 (ПЭГ:АК 0,25:1), в ходе шестикратного уменьшения доли полимера ПЭГ (по отношению к доле акриловой кислоты) смазывающее воздействие покрытия уменьшалось (о чем свидетельствует более высокая величина смазывающего воздействия), а долговечность покрытия увеличивалась (о чем свидетельствует меньшая величина долговечности). Однако, величина долговечности <15 г считается хорошей. Смазывающее воздействие и долговечность в ходе 15 циклов для примеров 3.3.15 и 3.3.19 продемонстрированы, соответственно, на фигурах 8 и 9.

Как это было установлено, оптимальное соотношение между акрилат-функционализованным полимером ПЭГ и акриловой кислотой находится в диапазоне от 2,5:1 до 0,5:1 (масс./масс.). Смазывающее воздействие и долговечность для покрытий, характеризующихся соотношениями вне пределов данного диапазона, также могут приводить к получению покрытий, обладающих желательными свойствами в случае получения из растворов с надлежащим разбавлением.

Как это было установлено к удивлению авторов изобретения, по завершении последовательных циклов в испытании на смазывающее воздействие покрытия фактически демонстрировали увеличение смазывающего воздействия. Это проиллюстрировано в примере 3.3.15 из таблицы 2 (см. фигуру 8), откуда с очевидностью следует, что смазывающее воздействие покрытия увеличивалось, при этом величина смазывающего воздействия составляла 19,7 г в первом цикле и 14,9 г в 15-ом цикле (где меньшая величина смазывающего воздействия (г) свидетельствует о в большей смазывающем покрытии).

Интенсивность УФ-лампы

Как это продемонстрировали авторы изобретения, покрытия в рамках данного изобретения могут быть получены вне зависимости от подвергаемой испытанию интенсивности УФ-лампы. Использовали интенсивность, варьирующуюся в диапазоне от 15 мВт (малая интенсивность) до 200 мВт (большая интенсивность).

Количество растворителя

Концентрацию компонента A и B и необязательно C и D в полимеризационном растворе можно варьировать в результате добавления различных количеств растворителя. В общем случае оптимум количества растворителя будет приводить к получению смазывающего покрытия, характеризующегося хорошей долговечностью. Вне пределов оптимального разбавления сополимер может изнашиваться вследствие отслаивания (большая концентрация) или вследствие недостаточной толщины покрытия (малая концентрация).

Партикуляция

Поверхностную партикуляцию покрытий оценивали с использованием испытания на партикуляцию, описанного в разделе «Общие методики». Все подвергнутые испытанию примеры (за исключением примера 3.3.5) успешно проходили испытание из документа USP 788, что свидетельствует о демонстрации покрытиями приемлемых уровней партикуляции. Что касается примера 3.3.5, то более высокая величина партикуляции не вызывала удивлений с учетом большой доли полимера ПЭГ в относительно малом объеме растворителя.

Стерилизация и старение

Фигура 10 иллюстрирует смазывающее воздействие и долговечность в ходе 15 циклов для примера 3.5, а фигура 11 иллюстрирует смазывающее воздействие в ходе 15 циклов для примера 3.6 (где образцы из примера 3.5 подвергали стерилизации и старению). Исходя из сопоставления величин смазывающего воздействия и долговечности между фигурами 10 и 11 (и величин в таблице 2) с очевидностью следует, что процесс стерилизации и старения оказывал малое, если вообще хоть какое-либо, влияние на смазывающее воздействие и долговечность гидрофильных покрытий.

Биосовместимость

Стержни из продукта PEBAX с нанесенным гидрофильным покрытием, полученным в соответствии с примером 3.2, оценивали в испытаниях на цитотоксичность. Стержни разрезали на куски, получая совокупную площадь поверхности 30 см²/образец. Разрезанные стержни подвергали испытанию на элюирование минимальной питательной среды (МПС) в соответствии с документом ISO 10993, part 5. Как это было установлено, все подвергнутые испытанию образцы были нетоксичными в испытании на элюирование среды МПС.

Пример 4 - Получение гидрофильного покрытия по изобретению на основе диакрилированного полимера ПЭГ, описывающегося формулой (II), бензофенона и тиоксантона

Пример 4.1 Получение гидрофильного покрытия на загрунтованных стержнях из продукта PEBAX с использованием бензофенона (3% (масс.)) и лампы средней интенсивности

Получали рецептуру, состоящую из диакрилированного полимера ПЭГ при 10 кДа (3,6 г), описывающегося формулой (II), акриловой кислоты (1,8 г) (массовое соотношение 2:1) и бензофенона (3% (масс.)) в EtOH (24 мл). После этого стержни из продукта PEBAX, полученные в соответствии с примером 1.11, окунали в раствор (время пребывания 5 сек) перед выниманием (скорость извлечения 15 см/сек) и отверждением с использованием системы УФ-отверждения RDX (240-400 нм) (поставляемой компанией Harland Medical) в течение 90 секунд. Интенсивность зарегистрировали равной ~55 мВт/см² с использованием датчика и радиометра.

Пример 4.2 Получение гидрофильного покрытия на загрунтованных стержнях из продукта PEBAX с использованием бензофенона (3% (масс.)) и тиоксантона (1,5% (масс.)) и лампы средней интенсивности

Получали рецептуру, состоящую из диакрилированного полимера ПЭГ при 10 кДа (3,6 г), описывающегося формулой (II), акриловой кислоты (1,8 г) (массовое соотношение 2: 1), бензофенона (3% (масс.)) и тиоксантона (1,5% (масс.)) в EtOH (24 мл). После этого стержни из продукта PEBAX, полученные в соответствии с примером 1.11, окунали в раствор (время пребывания 5 сек) перед выниманием (скорость извлечения 15 см/сек) и отверждением с использованием системы УФ-отверждения RDX (240-400 нм) (поставляемой компанией Harland Medical) в течение 90 секунд. Интенсивность зарегистрировали равной ~55 мВт/см² с использованием датчика и радиометра.

Пример 4.3 Получение гидрофильного покрытия на загрунтованных стержнях из продукта PEBAX с использованием бензофенона (3% (масс.)) и лампы средней интенсивности

Получали рецептуру, состоящую из диакрилированного полимера ПЭГ при 10 кДа (4,5 г), описывающегося формулой (II), акриловой кислоты (1,8 г) (массовое соотношение 2,5:1) и бензофенона (3% (масс.)) в EtOH (24 мл). После этого стержни из продукта PEBAX, полученные в соответствии с примером 1.11, окунали в раствор (время пребывания 5 сек) перед выниманием (скорость извлечения 15 см/сек) и отверждением с использованием системы УФ-отверждения RDX (240-400 нм) (поставляемой компанией Harland Medical) в течение 90 секунд. Интенсивность зарегистрировали равной ~55 мВт/см² с использованием датчика и радиометра.

Пример 4.4 Получение гидрофильного покрытия на загрунтованных стержнях из продукта PEBAX с использованием бензофенона (3% (масс.)) и тиоксантона (1,5% (масс.)) и лампы средней интенсивности

Получали рецептуру, состоящую из диакрилированного полимера ПЭГ при 10 кДа (4,5 г), описывающегося формулой (II), акриловой кислоты (1,8 г) (массовое соотношение 2,5: 1), бензофенона (3% (масс.)) и тиоксантона (1,5% (масс.)) в EtOH (24 мл). После этого стержни из продукта PEBAX, полученные в соответствии с примером 1.11, окунали в раствор (время пребывания 5 сек) перед выниманием (скорость извлечения 15 см/сек) и отверждением с использованием системы УФ-отверждения RDX (240-400 нм) (поставляемой компанией Harland Medical) в течение 90 секунд. Интенсивность зарегистрировали равной ~55 мВт/см² с использованием датчика и радиометра.

Пример 4.5 Получение гидрофильного покрытия на незагрунтованных стержнях из продукта PEBAX с использованием бензофенона (3% (масс.)) и лампы средней интенсивности

Получали рецептуру, состоящую из диакрилированного полимера ПЭГ при 10 кДа (3,6 г), акриловой кислоты (1,8 г) (массовое соотношение 2:1) и бензофенона (3% (масс.)) в EtOH (24 мл). После этого стержни из продукта PEBAX, полученные в соответствии с примером 1.11, окунали в раствор (время пребывания 5 сек) перед выниманием (скорость извлечения 15 см/сек) и отверждением с использованием системы УФ-отверждения RDX (240-400 нм) (поставляемой компанией Harland Medical) в течение 90 секунд. Интенсивность зарегистрировали равной ~55 мВт/см² с использованием датчика и радиометра.

Пример 4.6 Получение гидрофильного покрытия на незагрунтованных стержнях из продукта PEBAX с использованием бензофенона (3% (масс.)) и лампы средней интенсивности

Получали рецептуру, состоящую из диакрилированного полимера ПЭГ при 10 кДа (3,6 г), описывающегося формулой (II), акриловой кислоты (1,8 г) (массовое соотношение 2: 1) и бензофенона (3% (масс.)) в EtOH (24 мл). После этого стержни из продукта PEBAX, полученные в соответствии с примером 1.11, окунали в раствор (время пребывания 5 сек) перед выниманием (скорость извлечения 15 см/сек) и отверждением с использованием системы УФ-отверждения RDX (240-400 нм) (поставляемой компанией Harland Medical) в течение 90 секунд. Интенсивность зарегистрировали равной ~55 мВт/см² с использованием датчика и радиометра.

Пример 4.7 Получение гидрофильного покрытия на незагрунтованных стержнях из продукта PEBAX с использованием бензофенона (3% (масс.)) и тиоксантона (1.5% (масс.)) и лампы средней интенсивности

Получали рецептуру, состоящую из диакрилированного полимера ПЭГ при 10 кДа (3,6 г), описывающегося формулой (II), акриловой кислоты (1,8 г) (массовое соотношение 2:1), бензофенона (3% (масс.)) и тиоксантона (1,5% (масс.)) в EtOH (24 мл). После этого стержни из продукта PEBAX, полученные в соответствии с примером 1.11, окунали в раствор (время пребывания 5 сек) перед выниманием (скорость извлечения 15 см/сек) и отверждением с использованием системы УФ-отверждения RDX (240-400 нм) (поставляемой компанией Harland Medical) в течение 90 секунд. Интенсивность зарегистрировали равной ~55 мВт/см² с использованием датчика и радиометра.

Пример 4.8 Получение гидрофильного покрытия на незагрунтованных стержнях из продукта PEBAX с использованием бензофенона (3% (масс.)) и лампы средней интенсивности

Получали рецептуру, состоящую из диакрилированного полимера ПЭГ при 10 кДа (4,5 г), акриловой кислоты (1,8 г) (массовое соотношение 2,5:1) и бензофенона (3% (масс.)) в EtOH (24 мл). После этого стержни из продукта PEBAX, полученные в соответствии с примером 1.11, окунали в раствор (время пребывания 5 сек) перед выниманием (скорость извлечения 15 см/сек) и отверждением с использованием системы УФ-отверждения RDX (240-400 нм) (поставляемой компанией Harland Medical) в течение 90 секунд. Интенсивность зарегистрировали равной ~55 мВт/см² с использованием датчика и радиометра.

Пример 4.9 Получение гидрофильного покрытия на незагрунтованных стержнях из продукта PEBAX с использованием бензофенона (3% (масс.)) и лампы средней интенсивности

Получали рецептуру, состоящую из диакрилированного полимера ПЭГ при 10 кДа (4,5 г), описывающегося формулой (II), акриловой кислоты (1,8 г) (массовое соотношение 2,5:1) и бензофенона (3% (масс.)) в EtOH (24 мл). После этого стержни из продукта PEBAX, полученные в соответствии с примером 1.11, окунали в раствор (время пребывания 5 сек) перед выниманием (скорость извлечения 15 см/сек) и отверждением с использованием системы УФ-отверждения RDX (240-400 нм) (поставляемой компанией Harland Medical) в течение 90 секунд. Интенсивность зарегистрировали равной ~55 мВт/см² с использованием датчика и радиометра.

Пример 4.10 Получение гидрофильного покрытия на незагрунтованных стержнях из продукта PEBAX с использованием бензофенона (3% (масс.)) и тиоксантона (1.5% (масс.)) и лампы средней интенсивности

Получали рецептуру, состоящую из диакрилированного полимера ПЭГ при 10 кДа (4,5 г), описывающегося формулой (II), акриловой кислоты (1,8 г) (массовое соотношение 2,5:1), бензофенона (3% (масс.)) и тиоксантона (1,5% (масс.)) в EtOH (24 мл). После этого стержни из продукта PEBAX, полученные в соответствии с примером 1.11, окунали в раствор (время пребывания 5 сек) перед выниманием (скорость извлечения 15 см/сек) и отверждением с использованием системы УФ-отверждения RDX (240-400 нм) (поставляемой компанией Harland Medical) в течение 90 секунд. Интенсивность зарегистрировали равной ~55 мВт/см² с использованием датчика и радиометра.

Пример 4.11 Получение гидрофильного покрытия на загрунтованных пигментированных стержнях из продукта PEBAX с использованием бензофенона (3% (масс.)) и лампы средней интенсивности

Получали рецептуру, состоящую из диакрилированного полимера ПЭГ при 10 кДа (3,6 г), описывающегося формулой (II), акриловой кислоты (1,8 г) (массовое соотношение 2:1) и бензофенона (3% (масс.)) в EtOH (24 мл). После этого желтые пигментированные стержни из продукта PEBAX, полученные в соответствии с примером 1.11, окунали в раствор (время пребывания 5 сек) перед выниманием (скорость извлечения 15 см/сек) и отверждением с использованием системы УФ-отверждения RDX (240-400 нм) (поставляемой компанией Harland Medical) в течение 90 секунд. Интенсивность зарегистрировали равной ~55 мВт/см² с использованием датчика и радиометра.

Пример 4.12 Получение гидрофильного покрытия на загрунтованных пигментированных стержнях из продукта PEBAX с использованием бензофенона (3% (масс.)) и тиоксантона (1.5% (масс.)) и лампы средней интенсивности

Получали рецептуру, состоящую из диакрилированного полимера ПЭГ при 10 кДа (3,6 г), описывающегося формулой (II), акриловой кислоты (1,8 г) (массовое соотношение 2: 1), бензофенона (3% (масс.)) и тиоксантона (1,5% (масс.)) в EtOH (24 мл). После этого желтые пигментированные стержни из продукта PEBAX, полученные в соответствии с примером 1.11, окунали в растворы (время пребывания 5 сек) перед выниманием (скорость извлечения 15 см/сек) и отверждением с использованием системы УФ-отверждения RDX (240-400 нм) (поставляемой компанией Harland Medical) в течение 90 секунд. Интенсивность зарегистрировали равной ~55 мВт/см² с использованием датчика и радиометра.

Пример 4а: Оценка степени покрытия поверхности и состава гидрофильных покрытий по изобретению на основе диакрилированного полимера ПЭГ, описывающегося формулой (II), бензофенона и тиоксантона

Степень покрытия поверхности

Гидрофильные покрытия, полученные в соответствии с любой из методик в соответствии с примером 4, подвергали окрашиванию с использованием толуидинового синего в соответствии с испытанием на окрашивание. Для всех примеров наблюдали однородное окрашивание гидрофильных покрытий, что подтверждает присутствие на поверхности стержня из продукта PEBAX отрицательно заряженных групп (то есть, хорошую степень покрытия поверхности гидрофильным покрытием).

Пример 4b: Оценка физических свойств гидрофильного покрытия по изобретению на основе диакрилированного полимера ПЭГ, описывающегося формулой (II), бензофенона и тиоксантона

Гидрофильные покрытия по изобретению, полученные в соответствии с примерами 4.1-4.12, оценивали с использованием методов, описанных в разделе «Общие методики».

Результаты обобщенно представлены в приведенной ниже таблице 3:

Смазывающее воздействие и долговечность

Смазывающее воздействие и долговечность покрытий оценивали с использованием испытаний на смазывающее воздействие и долговечность, описанных в разделе «Общие методики». Таблица 3 из примера 4b иллюстрирует, что диакрилированный полимер ПЭГ, соответствующий формуле (II), приводит к получению сопоставимых или даже меньших величин смазывающего воздействия и долговечности в сопоставлении с диакрилированным полимером ПЭГ, соответствующим формуле (I). В общем случае для образцов, подвергаемых испытанию, получали величины долговечности, близкие к нулю или меньшие нуля. Величины долговечности и смазывающего воздействия <15 г считаются хорошими.

Воздействие тиоксантона

Кроме того, введение второго инициатора (тиокснтона), который делает возможным содействие бензофенону при отверждении покрытия, ясно демонстрирует уменьшение величины смазывающего воздействия (лучшее смазывающее воздействие), например, в случае примера 4.1 в сопоставлении с примером 4.2 и примера 4.9 в сопоставлении с примером 4.10. Данное явление наблюдали как для загрунтованных подложек, так и для подложек, имеющих собственную поверхность, содержащую отщепляемые атомы водорода. Благоприятное воздействие тиоксантона также может быть замечено и при отверждении пигментированных подложек. Пример 4.11 и пример 4.12 демонстрируют то, как уменьшаются величины смазывающего воздействия и долговечности после введения тиоксантона. Смазывающее воздействие улучшается от 29,2 г до 4,3 г, а долговечность улучшается от 5,6 г до 0,4 г.

Пример 5 - Получение гидрофильного покрытия, содержащего агент, оказывающий благоприятное воздействие

В следующих далее примерах гидрофильное покрытие, содержащее агент, оказывающий благоприятное воздействие, получали на подложке с уже нанесенным поверхностным грунтовочным покрытием из полидофамина.

Пример 5.1 Получение тромбогенного покрытия

Гидрофильное покрытие, полученное в соответствии с примером 3.3.18 (соотношение ПЭГ:АК 1:1,3% (масс.) соединения БФ, 42 мл EtOH; отверждение в течение 90 секунд при 55 мВт/см²), замачивали в растворе полиэтиленимина в воде (0,010% (масс.)/л, pH 6) в течение ~1 мин с последующим обширным прополаскиванием в воде.

Пример 5.2 Получение антитромбогенного покрытия с использованием нативного гепарина

Гидрофильное покрытие, полученное в соответствии с примером 3.3.14, замачивали в 50 мл раствора, содержащего полиэтиленимин, (0,01% (масс.)/л, pH 6) в течение 10 мин перед прополаскиванием с использованием проточной д.и. воды. Присоединение нативного гепарина проводили по существу так же, как и в примере 2.11 в публикации US 2012/231043 (во всей своей полноте посредством ссылки включенной в настоящий документ). После этого покрытие подвергали обшиpному прополаскиванию с использованием д.и. воды с последующим прополаскиванием с использованием боратно-фосфатно-солевого буфеpHого раствора (pH 8).

Пример 5.3 Получение антитромбогенного покрытия с использованием гепарин-полиэтилениминового конъюгата

Антитромбогенное покрытие может быть по существу получено с использованием гепарин-полиэтилениминового конъюгата из примера 3.3 в публикации US 2012/231043 (во всей своей полноте посредством ссылки включенной в настоящий документ) и использовании методики, описанной в примере 5.2 из приведенного выше изложения. Согласно прогнозам такое покрытие будет демонстрировать антитромбогенные свойства.

Пример 5.4 Получение антитромбогенного покрытия с использованием присоединения гепарина по концевым точкам

Гидрофильное покрытие, полученное в соответствии с примером 3.3.14, замачивали в 50 мл раствора, содержащего полиэтиленимин (0,01% (масс.)/л, pH 7), в течение 10 мин перед прополаскиванием с использованием проточной д.и. воды. После этого положительно заряженное покрытие погружали в водный раствор (1 л), содержащий альдегид-функционализованный гепарин, полученный по существу в соответствии с описанием в примере 2 в публикации USP 4,613,665 (во всей своей полноте посредством ссылки, включенной в настоящий документ) (325 мг), и NaCl (29,2 г), и обеспечивали прохождение реакции для него в течение ~5 минут перед добавлением NaCNBH₃ (5 мл раствора в д.и. воде с концентрацией 2,5% (масс.)) с последующим дополнительным временем реакции ~1 час. Любой ионно-связанный гепарин удаляли в результате обширного прополаскивания с использованием боратно-фосфатно-солевого буферного раствора (pH 8).

Пример 5.5 Получение покрытия, элюирующего доксорубицин

Покрытие, полученное в соответствии с примером 3.3.18, располагали в водном растворе доксорубицина (1 мг/25 мл воды) на 2 минуты с последующим тщательным прополаскиванием покрытия, содержащего введенный лекарственный препарат, с использованием воды для удаления избытка перед проведением визуального осмотра покрытия. В соответствии с описанием в подразделе «Доксорубициновое окрашивание (включение/элюирование лекарственного препарата)» в разделе «Общие методики» красное окрашивание покрытия свидетельствовало о том, что имело место успешное включение доксорубицина в покрытие.

Пример 5.6 Получение противомикробного покрытия

Покрытию, полученному в соответствии с примером 3.3.18, давали возможность замачивания в растворе карбоната серебра и хлоргексидина в EtOH (96%) в течение 30 секунд. Включение хлоргексидина и карбоната серебра подтверждали в результате оценки компонентов покрытия с использованием методик СЭМ-ЭДРС.

Пример 5.7 Получение антитромбогенного покрытия с использованием метакрилированного гепарина

Антитромбогенное покрытие может быть получено с использованием методики, соответствующей примеру 3.3, в результате добавления метакрилированного гепарина из примера 6. Согласно прогнозам такое покрытие будет демонстрировать антитромбогенные свойства.

Пример 5.8 Получение антитромбогенного покрытия с использованием метакрилированного гепарина

Антитромбогенное покрытие может быть получено с использованием методики, соответствующей примеру 5.1, с последующим примешиванием метакрилированного гепарина из примера 6 и бензофенона. Метакрилированный гепарин будет ковалентно присоединяться к покрытию в результате УФ-облучения. Согласно прогнозам такое покрытие будет демонстрировать антитромбогенные свойства.

Пример 5а - Оценка гидрофильных покрытий, содержащих агент, оказывающий благоприятное воздействие

Покрытие, содержащее тромбогенный агент

Оценивали полиэтилениминовое покрытие, полученное в соответствии с примером 5.1, главным образом в отношении степени покрытия поверхности. Покрытие хорошо окрашивалось с использованием пунцового красителя Ponceau S, что свидетельствует о присутствии результирующего положительного заряда на поверхности. Стержень с нанесенным покрытием также оценивали в отношении его тромбогенных возможностей в результате расположения его в пробирке, содержащей цельную кровь, донированную здоровым добровольцем, что в результате приводило к значительному уменьшению времени свертывания в сопоставлении с тем, что имело место для контрольного образца цельной крови, не подвергнутой воздействию тромбогенного покрытия. Время свертывания уменьшалось почти что на 40% (7 минут вплоть до образования полного тромба в сопоставлении с образованием среднего тромба по истечении 11 минут для контрольного образца). Данный эксперимент повторяли один раз для подтверждения тромбогенной природы покрытия.

Покрытие, содержащее нативный гепарин в качестве антитромбогенного агента

Покрытие, полученное в соответствии с примером 5.2, оценивали в отношении его антитромбогенных свойств. Гепаринизированные стержни анализировали в отношении их поверхностной плотности гепарина. Данную плотность гепарина измерили равной 1,4 мкг/см². Гепаринсодержащее покрытие подвергали воздействию цельной крови, донированной здоровым донором, с последующим отслеживанием потенциального образования кровяных сгустков. Стержень с нанесенным покрытием располагали в пробирке от компании Falcon, содержащей цельную кровь, и размещали в качающемся роллере для пробирок на 20 минут с последующим подсчитыванием остаточного количества тромбоцитов в крови. Как это было установлено, по истечении 20 минут каких-либо кровяных сгустков не образовывалось, однако, обнаружили уменьшение количества остаточных тромбоцитов (потеря тромбоцитов = ~25%).

Покрытие, содержащее гепарин, присоединенный по концевым точкам, в качестве антитромбогенного агента

Покрытие, полученное в соответствии с примером 5.4, оценивали в отношении его антитромбогенных свойств. Гепаринизированные стержни анализировали в отношении их поверхностной плотности гепарина. Данную плотность гепарина измерили равной 2,6 мкг/см². Гепаринсодержащее покрытие подвергали воздействию цельной крови, донированной здоровым донором, с последующим отслеживанием потенциального образования кровяных сгустков. Стержень с нанесенным покрытием располагали в пробирке от компании Falcon, содержащей цельную кровь, и размещали в качающемся роллере для пробирок на 20 минут с последующим подсчитыванием остаточного количества тромбоцитов в крови. Как это было установлено, по истечении 20 минут каких-либо кровяных сгустков не образовывалось, однако, обнаружили уменьшение количества остаточных тромбоцитов (потеря тромбоцитов = ~25%).

Покрытие, содержащее доксорубицин в качестве агента, оказывающего благоприятное воздействие

Покрытие, полученное в соответствии с примером 5.5, оценивали в отношении его характеристик элюирования лекарственного препарата. Покрытие, содержащее введенный доксорубицин, подвергали воздействию раствора NaCl с концентрацией 2 моль/л для индуцирования высвобождения лекарственного препарата с последующим высушиванием в вакууме перед проведением дополнительного визуального осмотра. Уменьшенный уровень красного окрашивания свидетельствовал об элюировании доксорубицина из покрытия.

Покрытие, содержащее противомикробный агент в качестве агента, оказывающего благоприятное воздействие

Покрытия, полученные в соответствии с примером 5.6, оценивали в отношении их противомикробного воздействия на бактерии Staphylococcus aureus. Две реплики покрытия подвергали воздействию бактерий Staphylococcus aureus с последующим отслеживанием зоны ингибирования с течением времени. Две реплики продемонстрировали противомикробное воздействие, соответственно, в течение 7 и 15 дней. Стержень из продукта PEBAX без нанесенного покрытия, стержень из продукта PEBAX, загрунтованный полидофамином, и стержень с нанесенным покрытием в соответствии с примером 3.3.18 (соотношение ПЭГ:АК 1:1,3% (масс.) соединения БФ, 42 мл EtOH) использовали в качестве контрольных образцов. Ни один из контрольных образцов не демонстрировал противомикробных свойств дольше, чем в течение 1 дня.

Покрытия, полученные в соответствии с примером 5.6, также оценивали в отношении их противомикробного воздействия на бактерии Pseudomonas aeruginosa. Две реплики покрытия подвергали воздействию бактерий Pseudomonas aeruginosa с последующим отслеживанием зоны ингибирования с течением времени. Две реплики продемонстрировали противомикробное воздействие, соответственно, в течение 3 и 4 дней. Стержень из продукта PEBAX без нанесенного покрытия, стержень из продукта PEBAX, загрунтованный полидофамином, и стержень с нанесенным покрытием в соответствии с примером 3.3.18 (соотношение ПЭГ:АК 1:1, 3% (масс.) соединения БФ, 42 мл EtOH) использовали в качестве контрольных образцов. Ни один из контрольных образцов не демонстрировал противомикробных свойств дольше, чем в течение 1 дня.

Пример 6 - Синтез гепарина, метакрилированного по концевым точкам

Альдегид-функционализованньш гепарин, полученный по существу в соответствии с описанием в примере 2 в патенте США 4,613,665 (во всей своей полноте посредством ссылки включенном в настоящий документ), (5,00 г) растворяли в 15 мл ацетатного буфера (pH 5) в результате интенсивного перемешивания. К раствору гепарина добавляли гидрохлорид 2-аминоэтилметакрилата (250 мг) с последующим добавлением 10 мл 2,5%-ного раствора цианоборгидрида натрия в д.и. воде. Схема реакции проиллюстрирована на схеме 2. Раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре перед переводом в диализный мешок (номинальное отсечение по молекулярной массе 1000 Да) и проведением диализа в течение одного часа при 3 л водного раствора NaCl с концентрацией 1 моль/л. По истечении одного часа раствор NaCl с концентрацией 1 моль/л замещали новым раствором и диализ продолжали в течение еще одного часа. В рамках последней стадии в последовательности очищения раствор NaCl замещали д.и. водой и диализ продолжали в течение ночи. Специфическое воздействие гепарина после модифицирования определили равным >100 МЕ/мг.

Пример 7 - Синтез диакрилированного полимера ПЭГ, описывающегося формулой (II), при 8 кДа

Дигидроксил-функционализованный полимер ПЭГ (8 кДа, 20 г) растворяли в соединениях ТГФ (50 мл), ТЭА (3,5 мл) и пиридине (15 мл). Покапельно к раствору добавляли акрилоилхлорид (1,1 г). Схема реакции проиллюстрирована на схеме 3. Реакции давали возможность протекать в течение 4 часов перед отфильтровыванием осажденной соли и преципитацией раствора в 1 л простого диэтилового эфира. Осадок (бежево/белый порошок) высушивали в вакууме в течение ночи. Введение акриловых концевых групп подтверждали с использованием методик ИКПФ. Метод ИКПФ выявил поглощение в области приблизительно 1720 см^-1, что свидетельствует о включении в цепи полимера ПЭГ карбонильных групп (сложных эфиров).

Пример 8 - Получение гидрофильного покрытия на металлической подложке в присутствии и в отсутствие поверхностного грунтовочного покрытия, содержащего отщепляемые атомы водорода

Пример 8.1 Получение гидрофильного покрытия на прутке из продукта Nitinol, загрунтованном полидофамином, с использованием бензофенона (3% (масс.)) и лампы средней интенсивности

Получали рецептуру, состоящую из диакрилированного полимера ПЭГ при 10 кДа, описывающегося формулой (I), (3,6 г), акриловой кислоты (1,8 г) (массовое соотношение в диапазоне 2: 1) и бензофенона (3% (масс.)) в EtOH (24 мл). После этого прутки из продукта Nitinol, полученные в соответствии с примером 1.11, окунали в раствор (время пребывания 5 сек) перед выниманием (скорость извлечения 15 см/сек) и отверждением с использованием системы УФ-отверждения RDX (240-400 нм) (поставляемой компанией Harland Medical) в течение 90 секунд. Интенсивность зарегистрировали равной ~55 мВт/см² с использованием датчика и радиометра.

Пример 8.2 Получение гидрофильного покрытия на незагрунтованном прутке из продукта Nitinol с использованием бензофенона (3% (масс.)) и лампы средней интенсивности

Получали рецептуру, состоящую из диакрилированного полимера ПЭГ при 10 кДа, описывающегося формулой (I), (3,6 г), акриловой кислоты (1,8 г) (массовое соотношение в диапазоне 2:1) и бензофенона (3% (масс.)) в EtOH (24 мл). После этого прутки из продукта Nitinol, полученные в соответствии со способом предварительной обработки B, окунали в раствор (время пребывания 5 сек) перед выниманием (скорость извлечения 15 см/сек) и отверждением с использованием системы УФ-отверждения RDX (240-400 нм) (поставляемой компанией Harland Medical) в течение 90 секунд. Интенсивность зарегистрировали равной ~55 мВт/см² с использованием датчика и радиометра.

Пример 8.3 Получение гидрофильного покрытия на прутке из продукта Nitinol, загрунтованном полидофамином, с использованием бензофенона (3% (масс.)) и лампы средней интенсивности

Получали рецептуру, состоящую из диакрилированного полимера ПЭГ при 10 кДа, описывающегося формулой (I), (4,5 г), акриловой кислоты (1,8 г) (массовое соотношение в диапазоне 2,5:1) и бензофенона (3% (масс.)) в EtOH (24 мл). После этого прутки из продукта Nitinol, полученные в соответствии с примером 1.11, окунали в раствор (время пребывания 5 сек) перед выниманием (скорость извлечения 15 см/сек) и отверждением с использованием системы УФ-отверждения RDX (240-400 нм) (поставляемой компанией Harland Medical) в течение 90 секунд. Интенсивность зарегистрировали равной ~55 мВт/см² с использованием датчика и радиометра.

Пример 8.4 Получение гидрофильного покрытия на незагрунтованном прутке из продукта Nitinol с использованием бензофенона (3% (масс.)) и лампы средней интенсивности

Получали рецептуру, состоящую из диакрилированного полимера ПЭГ при 10 кДа, описывающегося формулой (I), (4,5 г), акриловой кислоты (1,8 г) (массовое соотношение в диапазоне 2,5:1) и бензофенона (3% (масс.)) в EtOH (24 мл). После этого прутки из продукта Nitinol, полученные в соответствии со способом предварительной обработки B, окунали в раствор (время пребывания 5 сек) перед выниманием (скорость извлечения 15 см/сек) и отверждением с использованием системы УФ-отверждения RDX (240-400 нм) (поставляемой компанией Harland Medical) в течение 90 секунд. Интенсивность зарегистрировали равной ~55 мВт/см² с использованием датчика и радиометра.

Пример 8а: Оценка степени покрытия поверхности и состава гидрофильных покрытий по изобретению

Степень покрытия поверхности

Гидрофильные покрытия, полученные в соответствии с любой из методик в соответствии с примером 3, подвергали окрашиванию с использованием толуидинового синего в соответствии с испытанием на окрашивание. Для всех примеров наблюдали однородное окрашивание гидрофильных покрытий, что подтверждает присутствие на поверхности стержня из продукта PEBAX отрицательно заряженных групп (то есть, хорошую степень покрытия поверхности гидрофильным покрытием).

Пример 8b - Оценка долговечности гидрофильного покрытия на металлической подложке в присутствии и в отсутствие поверхностного грунтовочного покрытия, содержащего отщепляемые атомы водорода

Гидрофильные покрытия по изобретению, полученные в соответствии с примерами 8.1-8.4, оценивали с использованием методов, описанных в разделе «Общие методики».

Результаты обобщенно представлены в приведенной ниже таблице 4:

Долговечность

Долговечность покрытий оценивали с использованием испытаний на долговечность, описанных в разделе «Общие методики». Продукт Nitinol представляет собой металлическую подложку, которая не имеет собственной поверхности, содержащей отщепляемые атомы водорода. Как это иллюстрирует таблица 4 из примера 8b, подложка из незагрунтованного продукта Nitinol в общем случае демонстрирует более высокие величины долговечности (то есть характеристикили более неудовлетворительной долговечности) в сопоставлении с загрунтованным аналогом той же самой подложки, например, сопоставьте пример 8.3 с примером 8.4. Как это демонстрирует пример 8.3, покрытие становится более смазывающим по мере проведения испытания. Этого не отмечается для примера 8.4. В данном случае по мере проведения испытания покрытие становится менее смазывающим.

По ходу всего изложения описания изобретения и формулы изобретения, которая следует далее, если только контекст не будет требовать другого, слово «включает» и его вариации, такие как «включают» и «включающий», следует понимать как подразумевающие включение заявленных целого числа, стадии, группы целых чисел или группы стадий, но не исключение любых других целых чисел, стадий, групп целых чисел или групп стадий.

Изобретение охватывает все комбинации из предпочтительных или более предпочтительных групп и подходящих для использования или более подходящих для использования групп и вариантов осуществления групп, перечисленных выше.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к гидрофильному покрытию на поверхности подложки, представляющему собой медицинское устройство, содержащее: (i) сшитый сополимер компонентов A и В; где компонент А включает один или несколько С₂-С₁₆ гидрофильных мономеров, при этом каждый из них содержит одну или несколько алкеновых и/или алкиновых групп, причем компонент A содержит карбоксильную группу; компонент B включает один или несколько диакрилат-функционализованных полимеров ПЭГ; и где сшитый сополимер получен в результате проведения радикальной полимеризации, задействующей алкеновые и/или алкиновые группы компонентов A и B; или (ii) сшитый сополимер компонентов A, B и C; где компонент А включает один или несколько С₂-С₁₆ гидрофильных мономеров, при этом каждый из них содержит одну или несколько алкеновых и/или алкиновых групп, причем компонент A содержит карбоксильную группу; компонент В включает один или несколько диакрилат-функционализованных полимеров ПЭГ; компонент С включает метакрилированный гепарин, содержащий одну или несколько алкеновых или алкиновых групп; и где сшитый сополимер получен в результате проведения радикальной полимеризации, задействующей алкеновые и/или алкиновые группы компонентов А, В и C; где указанное гидрофильное покрытие ковалентно присоединено к поверхности подложки, причем ковалентное присоединение между поверхностью подложки и гидрофильным покрытием получено в результате проведения реакции между связанными с поверхностью радикалами на поверхности подложки и компонентом гидрофильного покрытия, где радикалы, связанные с поверхностью, образуются в результате отщепления с поверхности подложки атомов водорода, к способу получения гидрофильного покрытия. Группа изобретений обеспечивает получение гидрофильного покрытия, которое является сильно смазывающим и долговечным, при этом одновременно также и нетоксичным, стойким к стерилизации и старению, биосовместимым и мало партикулирующимся и легко наносимыми на требуемую поверхность подложки независящим от поверхности образом. 3 н. и 48 з.п., 6 табл., 8 пр., 12 ил.

1. Гидрофильное покрытие на поверхности подложки, представляющей собой медицинское устройство, содержащее:

(i) сшитый сополимер компонентов A и B; где

компонент A включает один или несколько С₂-С₁₆ гидрофильных мономеров, при этом каждый из них содержит одну или несколько алкеновых и/или алкиновых групп, причем компонент A содержит карбоксильную группу;

компонент B включает один или несколько диакрилат-функционализованных полимеров ПЭГ; и

где сшитый сополимер получен в результате проведения радикальной полимеризации, задействующей алкеновые и/или алкиновые группы компонентов A и B;

или

(ii) сшитый сополимер компонентов A, B и C; где

компонент A включает один или несколько С₂-С₁₆ гидрофильных мономеров, при этом каждый из них содержит одну или несколько алкеновых и/или алкиновых групп, причем компонент A содержит карбоксильную группу;

компонент B включает один или несколько диакрилат-функционализованных полимеров ПЭГ;

компонент C включает метакрилированный гепарин, содержащий одну или несколько алкеновых или алкиновых групп; и

где сшитый сополимер получен в результате проведения радикальной полимеризации, задействующей алкеновые и/или алкиновые группы компонентов A, B и C;

где указанное гидрофильное покрытие ковалентно присоединено к поверхности подложки, причем ковалентное присоединение между поверхностью подложки и гидрофильным покрытием получено в результате проведения реакции между связанными с поверхностью радикалами на поверхности подложки и компонентом гидрофильного покрытия, где радикалы, связанные с поверхностью, образуются в результате отщепления с поверхности подложки атомов водорода.

2. Гидрофильное покрытие на поверхности подложки по п. 1, в котором сшитый сополимер соответствует условию (i) и в котором указанное гидрофильное покрытие дополнительно содержит компонент E, который включает один или несколько агентов, оказывающих благоприятное воздействие, выбранных из агента, оказывающего фармакологическое воздействие, проводящего агента, способствующего получению проводящих поверхностей для устройств, таких как электроды, смазывающего агента, клеящего агента или солей, которые при попадании в контакт с водой будут способствовать достижению проводимости гидрофильного покрытия, где компонент E не образует сополимер с компонентами А и В.

3. Гидрофильное покрытие на поверхности подложки по п. 1, в котором сшитый сополимер соответствует условию (ii) и в котором указанное гидрофильное покрытие дополнительно содержит компонент E, который включает один или несколько агентов, оказывающих благоприятное воздействие, выбранных из агента, оказывающего фармакологическое воздействие, проводящего агента, способствующего получению проводящих поверхностей для устройств, таких как электроды, смазывающего агента, клеящего агента или солей, которые при попадании в контакт с водой будут способствовать достижению проводимости гидрофильного покрытия, где компонент E не образует сополимер с компонентами А, В и C.

4. Гидрофильное покрытие на поверхности подложки по любому из пп. 1-3, включающее нанесенное первое поверхностное грунтовочное покрытие из полидофамина, к которому ковалентно присоединено гидрофильное покрытие.

5. Гидрофильное покрытие на поверхности подложки по любому из пп. 1-3, в котором компонент A включает акриловую кислоту и/или метакриловую кислоту.

6. Гидрофильное покрытие на поверхности подложки по любому из пп. 1-3, в котором один или несколько диакрилат-функционализованных полимеров ПЭГ описываются формулой (I):

(I)

где n составляет 10-50000, например 15-5000, например 100-400, например 150-260.

7. Гидрофильное покрытие на поверхности подложки по любому из пп. 1-3, в котором один или несколько диакрилат-функционализованных полимеров ПЭГ описываются формулой (II):

(II)

где n составляет 10-50000, например 15-5000, например 100-400, в подходящем случае 150-260.

8. Гидрофильное покрытие на поверхности подложки по п. 1, в котором сшитый сополимер соответствует условию (ii) и в котором метакрилированный гепарин содержит одну или несколько алкеновых или алкиновых групп.

9. Гидрофильное покрытие на поверхности подложки по п. 2 или 3, в котором агентом, оказывающим фармакологическое воздействие, являются антитромбогенный агент, антиангиогенный агент, антипролиферативный агент или противомикробный агент.

10. Гидрофильное покрытие на поверхности подложки по п. 1, в котором сшитый сополимер соответствует условию (ii) и в котором компонент C имеет молекулярную массу, составляющую 100000 Да или менее, например 50000 Да или менее, например 25000 Да или менее.

11. Гидрофильное покрытие на поверхности подложки по п. 10, в котором компонент С имеет молекулярную массу в диапазоне от 9000 Да до 20000 Да.

12. Гидрофильное покрытие на поверхности подложки по п. 11, в котором компонент С имеет молекулярную массу в диапазоне от 9000 Да до 11000 Да.

13. Гидрофильное покрытие на поверхности подложки по п. 2 или 3, в котором компонент E ковалентно присоединен к сополимеру.

14. Гидрофильное покрытие на поверхности подложки по п. 2 или 3, в котором компонент E не является ковалентно присоединенным к сополимеру.

15. Гидрофильное покрытие на поверхности подложки по любому из пп. 1-3, в котором гидрофильное покрытие является смазывающим и характеризуется смазывающим воздействием <100 г, например <50 г, например <15 г при испытании на смазывающее воздействие, как оно раскрыто в описании настоящего изобретения.

16. Гидрофильное покрытие на поверхности подложки по п. 15, в котором гидрофильное покрытие характеризуется долговечностью <50 г, например <25 г, например <15 г при испытании на долговечность, как оно раскрыто в описании настоящего изобретения.

17. Гидрофильное покрытие на поверхности подложки по любому из пп. 1-3, в которой соотношение между компонентом B и компонентом A находится в диапазоне от 2,5:1 до 0,5:1 мас./мас.

18. Гидрофильное покрытие на поверхности подложки по п. 1, в котором медицинское устройство выбрано из группы, состоящей из стентов, в том числе бифуркационных стентов, баллонных саморасширяющихся стентов и саморасправляющихся стентов, стент-графтов, в том числе бифуркационных стент-графтов, трансплантатов, в том числе сосудистых трансплантатов и бифуркационных трансплантатов, дилататоров, сосудистых окклюдеров, противоэмболических фильтров, эмболэктомических устройств, катетеров, в том числе микрокатетеров, центральных венозных катетеров, периферических внутривенных катетеров и гемодиализных катетеров, искусственных кровеносных сосудов, интродьюсеров, в том числе раздвижных интродьюсеров, искусственных клапанов сердца, канюлей, тампонов, устройств доставки лекарственных препаратов, надувных баллонов для ввода в полости организма, пленочных устройств для склеивания тканей и кровяных насосов.

19. Способ получения гидрофильного покрытия, ковалентно соединенного с поверхностью подложки, представляющей собой медицинское устройство; включающий стадии:

(i) (а) введения указанной поверхности в контакт со смесью, содержащей компоненты A и B и радикальный инициатор; где

компонент A включает один или несколько С₂-С₁₆ гидрофильных мономеров, при этом каждый из них содержит одну или несколько алкеновых и/или алкиновых групп, причем компонент A содержит карбоксильную группу;

компонент B включает один или несколько диакрилат-функционализованных полимеров ПЭГ;

(b) инициирования радикальной полимеризации, задействующей алкеновые и/или алкиновые группы компонентов A и B в целях получения сшитого сополимера компонента A и компонента В; где упомянутый сополимер ковалентно связан с поверхностью; и где

подложкой является подложка, имеющая поверхность, содержащую отщепляемые атомы водорода, и где радикальный инициатор, находящийся в жидкой фазе в контакте с поверхностью подложки, отщепляет атомы водорода с поверхности с образованием радикалов, связанных с поверхностью, которые вступают в реакцию с по меньшей мере одним из компонентов A и B, обеспечивая ковалентное связывание сополимера с поверхностью;

или

(ii) (а) введения указанной поверхности в контакт со смесью, содержащей компоненты A, B и C и радикальный инициатор; где

компонент A включает один или несколько С₂-С₁₆ гидрофильных мономеров, при этом каждый из них содержит одну или несколько алкеновых и/или алкиновых групп, причем компонент A содержит карбоксильную группу;

компонент B включает один или несколько диакрилат-функционализованных полимеров ПЭГ; и

компонент C включает метакрилированный гепарин, содержащий одну или несколько алкеновых или алкиновых групп;

(b) инициирования радикальной полимеризации, задействующей алкеновые и/или алкиновые группы компонентов A, В и C в целях получения сшитого сополимера компонентов A, В и C; где упомянутый сополимер ковалентно связан с поверхностью; и где

подложкой является подложка, имеющая поверхность, содержащую отщепляемые атомы водорода, и где радикальный инициатор, находящийся в жидкой фазе в контакте с поверхностью подложки, отщепляет атомы водорода с поверхности с образованием радикалов, связанных с поверхностью, которые вступают в реакцию с по меньшей мере одним из компонентов A, В и C, обеспечивая ковалентное связывание сополимера с поверхностью.

20. Способ по п. 19, соответствующий условию (i) и дополнительно включающий стадию (c), на которой в гидрофильное покрытие включают компонент E, включающий один или несколько агентов, оказывающих благоприятное воздействие, выбранных из агента, оказывающего фармакологическое воздействие, проводящего агента, способствующего получению проводящих поверхностей для устройств, таких как электроды, смазывающего агента, клеящего агента или солей, которые при попадании в контакт с водой будут способствовать достижению проводимости гидрофильного покрытия, где компонент E не образует сополимер с компонентами A и В.

21. Способ по п. 19, соответствующий условию (ii) и дополнительно включающий стадию (c), на которой в гидрофильное покрытие включают компонент E, включающий один или несколько агентов, оказывающих благоприятное воздействие, выбранных из агента, оказывающего фармакологическое воздействие, проводящего агента, способствующего получению проводящих поверхностей для устройств, таких как электроды, смазывающего агента, клеящего агента или солей, которые при попадании в контакт с водой будут способствовать достижению проводимости гидрофильного покрытия, где компонент E не образует сополимер с компонентами А, В и C.

22. Способ по п. 19, соответствующий условию (ii), в котором радикальный инициатор, находящийся в жидкой фазе в контакте с поверхностью подложки, отщепляет атомы водорода с поверхности с образованием радикалов, связанных с поверхностью, которые дополнительно вступают в реакцию с компонентом C, обеспечивая ковалентное связывание сополимера с поверхностью.

23. Способ по п. 21, в котором радикальный инициатор, находящийся в жидкой фазе в контакте с поверхностью подложки, отщепляет атомы водорода с поверхности с образованием радикалов, связанных с поверхностью, которые дополнительно вступают в реакцию с компонентом C, обеспечивая ковалентное связывание сополимера с поверхностью.

24. Способ по п. 19, соответствующий условию (i), в котором реакционно-способные группы на поверхности подложки вступают в реакцию с по меньшей мере одним из компонентов A и В при ковалентном связывании сополимера с поверхностью с использованием процесса, инициированного свободными радикалами, полученными в жидкой фазе в контакте с поверхностью.

25. Способ по п. 19, соответствующий условию (ii), в котором реакционно-способные группы на поверхности подложки вступают в реакцию с компонентом C при ковалентном связывании сополимера с поверхностью с использованием процесса, инициированного свободными радикалами, полученными в жидкой фазе в контакте с поверхностью.

26. Способ по п. 21, в котором реакционно-способные группы на поверхности подложки вступают в реакцию с компонентом C при ковалентном связывании сополимера с поверхностью с использованием процесса, инициированного свободными радикалами, полученными в жидкой фазе в контакте с поверхностью.

27. Способ по любому из пп. 19-26, в котором компонент A включает акриловую кислоту и/или метакриловую кислоту.

28. Способ по п. 19, в котором один или несколько диакрилат-функционализованных полимеров ПЭГ описываются формулой (I):

(I)

где n составляет 10-50000, например 15-5000, например 100-400, например 150-260.

29. Способ по любому из пп. 19-26, в котором один или несколько диакрилат-функционализованных полимеров ПЭГ описываются формулой (II):

(II)

где n составляет 10-50000, например 15-5000, например 100-400, в подходящем случае 150-260.

30. Способ по п. 20 или 21, в котором агентом, оказывающим фармакологическое воздействие, являются антитромбогенный агент, антиангиогенный агент, антипролиферативный агент или противомикробный агент.

31. Способ по п. 19, в котором выполнено условие (ii), или по любому из пп. 21-23, в котором компонент С имеет молекулярную массу, составляющую 100000 Да или менее, например 50000 Да или менее, например 25000 Да или менее.

32. Способ по п. 31, в котором компонент С имеет молекулярную массу в диапазоне от 9000 Да до 20000 Да, например от 9000 Да до 11000 Да.

33. Способ по п. 32, в котором компонент С имеет молекулярную массу в диапазоне от 9000 Да до 11000 Да.

34. Способ по любому из пп. 19-26, в котором соотношение между компонентом B и компонентом A находится в диапазоне от 2,5:1 до 0,5:1 мас./мас.

35. Способ по любому из пп. 19-26, в котором гидрофильное покрытие является смазывающим и характеризуется смазывающим воздействием <100 г, например <50 г, например <15 г при испытании на смазывающее воздействие, как оно раскрыто в описании настоящего изобретения.

36. Способ по любому из пп. 19-26, в котором гидрофильное покрытие характеризуется долговечностью <50 г, например <25 г, например <15 г при испытании на долговечность, как оно раскрыто в описании настоящего изобретения.

37. Способ по любому из пп. 19-26, в котором поверхность подложки, содержащей отщепляемые атомы водорода, представляет собой поверхностное грунтовочное покрытие из полимера, содержащего отщепляемые атомы водорода.

38. Способ по п. 37, в котором полимером, содержащим отщепляемые атомы водорода, является полимер, содержащий катехоловую функциональность и/или хиноновую функциональность и/или семихиноновую функциональность.

39. Способ по п. 37, в котором полимер, содержащий отщепляемые атомы водорода, представляет собой полидофамин.

40. Способ по п. 39, в котором поверхностное покрытие из полидофамина получают путем введения поверхности подложки в контакт со смесью, содержащей окислитель и дофамин и/или аналог дофамина.

41. Способ по п. 39, в котором поверхностное покрытие из полидофамина получают при рН 4-7.

42. Способ по п. 41, в котором поверхностное покрытие из полидофамина получают при рН 5,5-6,5.

43. Способ по п. 39, в котором поверхностное покрытие из полидофамина получают в присутствии растворителя, представляющего собой смесь воды и органического спирта, например смесь воды и изопропанола.

44. Способ по п. 39, в котором перед получением поверхностного покрытия из полидофамина поверхность для нанесения покрытия подвергают предварительной обработке с использованием окислителя.

45. Способ по любому из пп. 19-26, в котором радикальный инициатор на стадии (а) выбирают из группы, состоящей из бензофенона и его производных и ксантона и его производных.

46. Способ по п. 45, в котором упомянутый радикальный инициатор представляет собой бензофенон.

47. Способ по любому из пп. 19-26, в котором радикальный инициатор на стадии (а) представляет собой смесь бензофенона и/или его производного и тиоксантона и/или его производного.

48. Способ по п. 47, в котором радикальный инициатор на стадии (а) представляет собой смесь бензофенона и тиоксантона.

49. Способ по любому из пп. 19-26, в котором радикальную полимеризацию на стадии (b) инициируют путем воздействия на смесь стадии (а), содержащую фотоинициатор, УФ-излучением.

50. Способ по п. 19, в котором медицинское устройство выбирают из группы, состоящей из стентов, в том числе бифуркационных стентов, баллонных саморасширяющихся стентов и саморасправляющихся стентов, стент-графтов, в том числе бифуркационных стент-графтов, трансплантатов, в том числе сосудистых трансплантатов и бифуркационных трансплантатов, дилататоров, сосудистых окклюдеров, противоэмболических фильтров, эмболэктомических устройств, катетеров, в том числе микрокатетеров, центральных венозных катетеров, периферических внутривенных катетеров и гемодиализных катетеров, искусственных кровеносных сосудов, интродьюсеров, в том числе раздвижных интродьюсеров, искусственных клапанов сердца, канюлей, тампонов, устройств доставки лекарственных препаратов, надувных баллонов для ввода в полости организма, пленочных устройств для склеивания тканей и кровяных насосов.

51. Гидрофильное покрытие на поверхности подложки, получаемое в соответствии со способом по любому из пп. 19-26.