КОВАЛЕНТНОЕ И НЕКОВАЛЕНТНОЕ СШИВАНИЕ ГИДРОФИЛЬНЫХ ПОЛИМЕРОВ И АДГЕЗИВНЫЕ КОМПОЗИЦИИ, ПОЛУЧЕННЫЕ С НИМИ Российский патент 2008 года по МПК C08F126/06 C08F120/54 C08F118/02 C08F116/12 A61K9/70 A61L15/58 A61L15/44 

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к гидрофильным адгезивным полимерам. Более конкретно, изобретение относится к гидрогелевым и биоадгезивным композициям, содержащим один или более водонерастворимых гидрофильных адгезивных полимеров, и к способам использования указанных композиций в терапевтических применениях, таких как системы доставки лекарства (например, местные, трансдермальные, через слизистую оболочку, ионтофоретические), медицинские покрытия кожи, повязки на раны и заживляющие повязки, и биомедицинские электроды, а также в косметических применениях, таких как продукты, отбеливающие зубы.

Предпосылки создания изобретения

Гидрофильные клеи, чувствительные к давлению (КЧД), используются в ряде фармацевтических и косметических продуктов, таких как местные и трансдермальные системы доставки лекарства, повязки на рану, лицевые маски, биоадгезивные пленки, предназначенные для буккального и через слизистую оболочку применения, полоски для отбеливания зубов и т.д. Общим отличительным признаком гидрофильных КЧД является то, что они обычно прилипают к влажным биологическим субстратам, тогда как традиционные гидрофобные (каучуксодержащие) КЧД обычно теряют свои адгезивные свойства при увлажнении.

Адгезивные свойства КЧД варьируются в зависимости от того, как и где должны использоваться продукты. Для трансдермальных систем доставки лекарства и местных применений адгезивная наклейка, например, должна обеспечивать высокую липкость сразу при использовании, и такая липкость должна сохраняться в течение всего периода применения (от одного дня до одной недели). Для буккальных наклеек и зубных полосок часто желательно использовать эластичные полимерные пленки, которые не проявляют адгезии к сухим поверхностям, но являются высоколипкими при нанесении на гидратированные мягкие слизистые поверхности и/или увлажненные твердые тканевые поверхности, такие как зубы. Для повязок на раны и других различных целей для того, чтобы избежать повреждения кожи при удалении наклейки, предпочтительными являются либо водорастворимые клеи, либо нерастворимые гидрогелевые клеи, которые теряют свою адгезию при набухании в большом количестве воды. Лицевые маски и некоторые отбеливающие зубы продукты наилучшим образом используют гидрофильные полимерные композиции в виде водных и этанольно-водных растворов, которые становятся сухими после помещения на поверхность, образуя в результате нерастворимую полимерную пленку, которая прилипает к низлежащей тканевой поверхности, но не прилипает к другим поверхностям.

Ковалентно сшитые гидрогели могут быть получены рядом способов. Гидрогели могут быть синтезированы в растворе в процессе полимеризации гидрофильных мономеров с подходящими сшивающими агентами. См., например, патенты США №№ 3689439 (Field et al.), 5863662 (Hornby et al.), 4873299 (Nowakowsky et al.), 5354823 (Tseng et al.), 5804611 (Takoh et al.), 5073381 (Ivan et al.) и EP 371421 (Sehm et al.). Когда ультрафиолетовое облучение используется для ковалентного сшивания, сшивающие агенты для получения гидрогелей из соответствующих мономеров могут не потребоваться. См. патент США № 5173302 (Holmland et al.).

Гидрогели могут быть получены при ковалентном сшивании гидрофильных полимеров с использованием подходящих сшивающих агентов (патент США № 3721657 (Seiderman)) или в отсутствие каких-либо сшивающих агентов. В последнем случае сшитые гидрогели могут быть получены при электроннолучевом (патент США № 4570482 (Sievering)) или гамма облучении гидрофильных полимеров (патенты США №№ 3957605 и 3993551 (оба - Assarson et al.)). Кроме того, ряд гидрофильных полимеров (например, ПВП (PVP)) может быть сшит в ходе их термического отжига при высоких температурах (Bairamov et al. (2001), Proceed. Intern. Symp. Control. Release Bioactive Mater., 28:5116).

Сшитые гидрогели также могут быть синтезированы полимеризацией гидрофильных мономеров в присутствии гидрофильного форполимера и подходящего сшивающего агента. См. патент США № 6329472 (Kim et al.).

Большинство указанных способов, однако, не рассматривают адгезивные свойства сшитых гидрогелей. Хотя способы, описанные в патентах США №№ 4750482 (Sievering), 5173302 (Holmland et al.), относятся к адгезии, ни одна из указанных ссылок не рассматривает условия синтеза, которые, как было определено в данном описании, могут быть специально выбраны и заданы для получения конкретных адгезивных гидрогелей, имеющих рассматриваемые специальные адгезивные свойства.

Для того чтобы эффективно задать адгезивные свойства полимерных материалов, используемых в фармацевтических и косметических продуктах, был разработан метод конструирования на основе молекулярного механизма, лежащего в основе адгезивных свойств. Как было недавно установлено на молекулярном уровне, адгезия, чувствительная к давлению, обусловлена сопряжением двух вероятно несовместимых типов молекулярных структур. Это показывает, что существует тонкий баланс между энергией сильного когезивного взаимодействия и увеличенным свободным объемом. См., например, Feldstein et al. (1999), Polym. Mater. Sci. Eng., 81:465-466; Feldstein et al., General approach to molecular design of hydrofilic press-sensitive adhesives, Proceed. 25th Annual Meeting Adhesion Soc. and 2nd World Congress on Adhesion and Relative Phenomena, February 2002, Orlando, FL, vol. 1 (Oral Presentations), p. 292-294; и Chalykh et al. (2002), J. Adhesion 78(8):667-694.

Характеристика "свободный объем" молекулярной структуры КЧД-полимеров дает высокую липкость на макроскопическом уровне и жидкостьподобную текучесть КЧД-материала, что способствует быстрообразующейся адгезивной связи. Характеристика "энергия когезионного взаимодействия", или "энергия когезии", определяет когезивную прочность КЧД-полимера и обеспечивает рассеяние энергии отслаивания в процессе разрушения адгезивного места связи. На основе этого в патенте США № 6576712 (Feldstein et al.) описан общий способ получения новых гидрофильных клеев, который включает смешение неадгезивных гидрофильных высокомолекулярных полимеров с подходящими короткоцепочечными пластификаторами.

В различных КЧД различные молекулярные структуры обеспечивают надлежащие количества энергии когезии и свободного объема, определяя в результате адгезивные свойства полимерных материалов. Например, в акриловых КЧД высокая энергия когезионного взаимодействия является результатом взаимного гидрофобного притяжения алкильных радикалов в боковых цепях, тогда как большой свободный объем обусловлен либо электростатическим отталкиванием отрицательно заряженных карбоксильных групп, либо большим объемом изоалкильных радикалов в боковых цепях. В синтетических каучуках большой свободный объем получается при введении молекул с большим объемом и низкой плотностью смол, повышающих клейкость. В гидрофильных клеях, когда высокомолекулярные поливиниллактамы (т.е. поливинилпирролидон (ПВП) или поливинилкапролактам (ПВКап)) смешиваются с короткоцепочечным полиэтиленгликолем (ПЭГ), как описано в патенте США №6576712, высокая когезивная прочность является результатом водородной связи между, например, карбонильными группами ПВП и комплементарными концевыми гидроксилами ПЭГ при большом свободном объеме благодаря расположению реакционноспособных групп на обоих концах ПЭГ-цепей.

Надлежащий баланс между высокой энергией когезии и большим свободным объемом, который является ответственным за адгезивные свойства полимерных материалов, достигается оценкой различных свойств КЧД. Например, соотношение между энергией когезии и свободным объемом определяет значение температуры стеклования (Тс) и модуля упругости Е полимера. Высокая энергия когезии и небольшой свободный объем дают высокие значения как Тс, так и Е. Хорошо известно, что все КЧД имеют Тс в интервале примерно от -55 до -30°С и Е≈1-10⁵ Па.

В патенте США № 6576712 гидрофильные полимеры и пластификатор являются способными к связыванию водородной связью или электростатическому связыванию друг с другом и присутствуют в соотношении, которое оптимизирует ключевые характеристики адгезивной композиции, такие как адгезивная прочность, когезивная прочность и гидрофильность. Пластификатор имеет комплементарные реакционноспособные функциональные группы на обоих концах, и, когда обе концевые группы взаимодействуют с комплементарными функциональными группами в гидрофильном полимере, пластификатор действует как нековалентный сшивающий агент между длинными цепями гидрофильного полимера. При этом пластификатор сочетает пластифицирующий эффект с улучшенной когезивной прочностью КЧД полимерной смеси. Указанный метод молекулярного конструирования для создания новых гидрофильных КЧД описывает адгезивную способность длинноцепочечных гидрофильных полимеров с высокой Тс, а также отношение гидрофильного полимера к пластификатору (усилителю когезии), что обеспечивает наилучшую адгезию.

В сухом состоянии клеи, описанные в патенте США № 6576712, например, смеси высокомолекулярного ПВП с олигомерным ПЭГ с молекулярной массой в интервале от 200 до 600 г/моль, обеспечивают довольно низкую адгезию к сухим поверхностям. Адгезия увеличивается, когда поверхность увлажняется или клей адсорбирует воду. Максимальная адгезия наблюдается, когда клей содержит 5-10% адсорбированной воды. Это обычно имеет место в случае, когда клей выдерживают в атмосфере, имеющей 50% относительную влажность. В дополнение, при прямом контакте с водой клей растворяется. Однако указанные клеи не содержат ковалентных сшивок и, таким образом, являются непригодными для применений, которые требуют набухаемых, но водонерастворимых клеев. В частности, указанные клеи предшествующего уровня техники являются менее применимыми, когда требуется увеличенная адгезия при намного более заметных уровнях гидратации (например, 15% адсорбированной воды и выше).

Поэтому, хотя предшествующий уровень техники раскрывает полимеры и гидрогелевые композиции, которые могут быть разработаны с соответствующей когезивной прочностью, адгезивной прочностью, липкостью, эластичностью и водонабухаемостью, остается необходимость в разработке метода молекулярного конструирования для получения новых гидрофильных КЧД, который сфокусирован на сбалансировании энергии когезивного взаимодействия и свободного объема на молекулярном уровне. Настоящее изобретение направлено на осуществление указанной цели.

Изложение сущности изобретения

Один аспект данного изобретения относится к водонерастворимому сшитому гидрофильному адгезивному полимеру, полученному полимеризацией композиции, состоящей по существу из гидрофильного мономера и мономера с двойной функциональностью. Мономер с двойной функциональностью подвергается полимеризации с гидрофильным мономером, а также обеспечивает ковалентные сшивки в полимере.

Еще один аспект изобретения относится к водорастворимому гидрофильному адгезивному полимеру, который не содержит ковалентных сшивок и получается полимеризацией композиции, состоящей по существу из гидрофильного мономера и мономера акриловой кислоты, этерифицированного гидрофильной боковой цепью.

Еще один аспект изобретения относится к водонерастворимому адгезивному полимеру, который получается полимеризацией композиции, состоящей по существу из: (а) гидрофильного мономера, мономера акриловой кислоты, этерифицированного гидрофильной боковой цепью, и акрилатного мономера; (b) гидрофильного мономера, мономера акриловой кислоты, этерифицированного гидрофильной боковой цепью, и мономера с двойной функциональностью; или (с) акрилатного мономера, мономера акриловой кислоты, этерифицированного гидрофильной боковой цепью, и мономера с двойной функциональностью.

Еще один аспект изобретения относится к водонерастворимой гидрофильной адгезивной полимерной смеси, которая не содержит ковалентных сшивок, состоящей по существу из, по меньшей мере, одного гидрофильного длинноцепочечного полимера и, по меньшей мере, одного амфифильного сшивающего агента.

Еще один аспект изобретения относится к жидкой пленкообразующей композиции изобретения, содержащей водонерастворимый пленкообразующий полимер и один из вышеуказанных полимеров или полимерных смесей, описанных выше.

Еще один аспект изобретения относится к водонерастворимой гидрогелевой композиции для местного или буккального применения, содержащей один из вышеуказанных водонерастворимых полимеров или полимерных смесей, указанных выше, или содержащей водонерастворимый пленкообразующий полимер и водорастворимый полимер, описанный выше.

Еще один аспект изобретения относится к водонерастворимой гидрофильной ковалентносшитой адгезивной полимерной смеси, полученной полимеризацией гидрофильного акрилового мономера в присутствии гидрофильного водорастворимого высокомолекулярного полимера или сополимера, двухфункционального сшивающего агента или многофункционального сшивающего агента и необязательного пластификатора.

Еще один аспект изобретения относится к водонерастворимой гидрофильной ковалентносшитой адгезивной полимерной смеси, полученной полимеризацией гидрофильного водорастворимого высокомолекулярного полимера или сополимера, двухфункционального сшивающего агента или многофункционального сшивающего агента и необязательного пластификатора.

Краткое описание чертежей

На фигуре 1 показаны степень набухания и адгезивная долговечность как функция УФ-отвержденных ПЭГ-ПВП-гидрогелей, которые включают дипентаэритритпентаакрилат (SR-399) в качестве промотора сшивки.

На фигуре 2 показано влияние свободного объема, определенное как функция степени набухания на адгезивную долговечность УФ-отвержденных ПВП-ПЭГ-гидрогелей.

На фигуре 3 показано влияние плотности сшивки на адгезивную долговечность отвержденных ПВП-ПЭГ-гидрогелей.

На фигуре 4 показана степень набухания как функция содержания ПЭГДА в сополимерах ВП-ПЭГДА.

На фигуре 5 представлена температура стеклования как функция содержания ПЭГДА в сополимерах ВП-ПЭГДА.

На фигуре 6 показаны кривые сжатия-восстановления сополимеров ВП-ПЭГДА, имеющих различные соотношения ВП:ПЭГДА, при циклической нагрузке силой сжатия 0,5, 1, 2 и 5 Н.

На фигуре 7 показано влияние гидратации сшитого сополимера ВП-ПЭГДА (15:100) на кинетику сжатия-восстановления при циклической нагрузке силой сжатия 0,5, 0,2, 0,5 и 1 Н и на адгезивную долговечность при приложении стандартной силы отслаивания 0,37 Н. Момент приложения отслаивающего напряжения показан по стрелке.

На фигуре 8 показано соотношение между временем запаздывания и составом сухих сополимеров ВП-ПЭГДА.

На фигуре 9 показано соотношение между временем запаздывания и температурой стеклования сополимеров ВП-ПЭГДА.

На фигуре 10 показана температура стеклования как функция содержания ПЭММА в гребенчатых сополимерах ВП-ПЭГММА.

На фигуре 11 показано соотношение между временем запаздывания и составом гребенчатых сополимеров ВП-ПЭГММА.

На фигуре 12 показано соотношение между модулем релаксации и составом сополимеров ВП-ПЭГММА.

На фигуре 13 показано соотношение между временем запаздывания Кельвина-Войта и содержанием ПЭГ в смесях ПВП-ПЭГ и сополимерах ВП-ПЭГДА и ВП-ПЭГММА.

На фигуре 14 показано соотношение между модулем Кельвина-Войта и содержанием ПЭГ в смесях ПВП-ПЭГ и сополимерах ВП-ПЭГДА и ВП-ПЭГММА.

На фигуре 15 показано длительное время запаздывания по отношению к содержанию ПЭГ в смесях ПВП-ПЭГ и сополимерах ВП-ПЭГДА и ВП-ПЭГММА.

На фигуре 16 показан модуль, имеющий длительное время запаздывания по отношению к содержанию ПЭГ в смесях ПВП-ПЭГ и сополимерах ВП-ПЭГДА и ВП-ПЭГММА.

На фигуре 17 показано короткое время запаздывания по отношению к содержанию ПЭГ в смесях ПВП-ПЭГ и сополимерах ВП-ПЭГДА и ВП-ПЭГММА.

На фигуре 18 показан модуль, имеющий короткое время запаздывания по отношению к содержанию ПЭГ в смесях ПВП-ПЭГ и сополимерах ВП-ПЭГДА и ВП-ПЭГММА.

На фигуре 19 схематически представлен каркасоподобный сетчатый комплекс между длинноцепочечным гидрофильным полимером и комплементарным амфифильным сшивающим агентом.

На фигуре 20 представлены ИК-спектры чистого ибупрофена (а) и смеси (50:50) ибупрофен-ПВП (b) в области колебания СООН-групп.

На фигуре 21 представлены ДСК-развертки кетопрофена и смесей ПВП/кетопрофен.

На фигуре 22 представлены ДСК-развертки ибупрофена и смесей ПВП/ибупрофен.

На фигуре 23 показаны адгезивные свойства пленок ПВП-ибупрофен и ПВП-кетопрофен к ПЭТФ-подложке.

На фигуре 24 схематически представлен каркасоподобный сетчатый комплекс ПВП-ПЭГ. Комплекс ПВП-ПЭГ сочетает высокую когезивную прочность (благодаря Н-связи ПВП-ПЭГ) с большим свободным объемом (являющимся результатом значительной длины и эластичности ПЭГ-цепей). Для того чтобы выделить улучшенный свободный объем в смеси ПВП-ПЭГ, данный тип комплексной структуры определяется как "каркасоподобная" структура. Каркасоподобная структура комплекса является результатом расположения реакционноспособных функциональных групп на обоих концах коротких ПЭГ-цепей.

На фигуре 25 схематически представлен лестничный комплекс ПВП с комплементарным протонодонорным полимером. Когда комплементарный полимер содержит реакционноспособные функциональные группы в повторяющихся звеньях главной цепи, получаемый комплекс имеет так называемую "лестничную" структуру. Интерполимерные комплексы лестничного типа были впервые описаны Kabanov et al. (1979), Vysokomol. Soed. 21(A):243-281. В то время как образование каркасоподобного комплекса дает улучшенную когезивную прочность и свободный объем (которые определяют адгезивные свойства смесей ПВП-ПЭГ), образование лестничного комплекса сопровождается потерей растворимости смеси и увеличением когезивной прочности, сопряженным со снижением свободного объема. По этой причине структура лестничного комплекса не обеспечивает адгезию.

Подробное описание изобретения

I. Определения и терминология

Перед подробным описанием настоящего изобретения должно быть понятно, что если не указано обратное, данное изобретение не ограничивается конкретными способами полимеризации, гидрогелевыми композициями, способами получения или подобным, т.к. они могут варьироваться. Также должно быть понятно, что используемая в данном описании терминология приводится только в целях описания частных вариантов и не предназначена для ограничения. Следует отметить, что, как использовано в данном описании и в прилагаемой формуле изобретения, используемые формы единственного числа включают ссылки на множественное число, если контекст не диктует явно обратное. Таким образом, например, ссылка на "гидрофильный полимер" включает единственный гомополимер или сополимер, их комбинацию и смесь двух или более различных гидрофильных полимеров, ссылка на "мономер" включает два или более мономеров, которые могут быть одинаковыми или различными, а также единственный мономер и т.п.

В описании и формуле настоящего изобретения используется следующая терминология в соответствии с определениями, приведенными ниже.

Определения "гидрофобные" и "гидрофильные" полимеры основаны на количестве водяного пара, адсорбированного полимерами при 100% относительной влажности (ОВ). В соответствии с данной классификацией гидрофобные полимеры адсорбируют только до 1 мас.% воды при 100% относительной влажности, тогда как умеренно гидрофильные полимеры адсорбируют 1-10 мас.% воды, гидрофильные полимеры способны адсорбировать более 10 мас.% воды, и гигроскопические полимеры адсорбируют более 20 мас.% воды. "Водонабухаемый" полимер представляет собой полимер, который адсорбирует количество воды более, по меньше мере, 50 мас.% его собственной массы при погружении в водную среду.

Термин "сшитая" относится к композиции, содержащей межмолекулярные и/или внутримолекулярные сшивки, имеющие место либо через ковалентную, либо через нековалентную связь. "Нековалентная" связь включает как водородную связь, так и электростатическую (ионную) связь.

Термин "полимер" включает гомополимеры, линейные и разветвленные полимерные структуры и также охватывает сшитые полимеры, а также сополимеры (которые могут или не могут быть сшитыми), таким образом, включая блок-сополимеры, чередующиеся сополимеры, статистические сополимеры и т.п. Соединениями, называемыми "олигомерами", являются полимеры, имеющие молекулярную массу ниже примерно 1000 Да, предпочтительно ниже примерно 800 Да.

Термин "гидрогель" используется в традиционном смысле для обозначения водонабухаемых полимерных матриц, которые могут адсорбировать значительное количество воды с образованием эластичных гелей, где "матрицы" представляют собой трехмерные сетки макромолекул, удерживаемых вместе ковалентными или нековалентными сшивками. При помещении в водную среду сухие гидрогели набухают до степени, допускаемой степенью сшивки.

Термин "гидрогелевая композиция" относится к композиции, которая либо содержит гидрогель, либо полностью состоит из гидрогеля. Как таковые, "гидрогелевые композиции" охватывают не только гидрогели сами по себе, но также композиции, которые содержат гидрогель и один или более негидрогелевых компонентов или композиций, например, гидроколлоиды, которые содержат гидрофильный компонент (который может содержать или быть гидрогелем), распределенный в гидрофобной фазе.

Термины "липкость" или "липкая" являются качественными. Однако термины "по существу нелипкая", "слегка липкая" и "липкая", как использовано в данном описании, могут быть выражены количественно с использованием значений, полученных в определении PKI-липкости, определении TRBT-липкости или определении КЧД-липкости/Polykene Probe (Solutia, Inc.). Термин "по существу нелипкая" означает гидрогелевую композицию, которая имеет значение липкости менее примерно 25 г.см/с, "слегка липкая" означает гидрогелевую композицию, которая имеет значение липкости в интервале от примерно 25 г.см/с до примерно 100 г.см/с, и "липкая" означает гидрогелевую композицию, которая имеет значение липкости по меньшей мере 100 г.см/с.

Термин "клей, чувствительный к давлению" (КЧД), относится к полимерным материалам, которые образуют прочную адгезивную связь с какой-либо поверхностью при приложении очень слабого внешнего давления в течение короткого периода времени (например, 1-5 с).

Термин "биоклей" означает гидрогель, который имеет чувствительный к давлению характер адгезии к высокогидратированным биологическим поверхностям, таким как слизистая ткань.

Термин "водонерастворимый" относится к полимеру, соединению или композиции, чья растворимость в воде составляет менее 5 мас.%, предпочтительно менее 3 мас.%, более предпочтительно, менее 1 мас.% (определено в воде при 20°С).

Термин "активный агент" используется для обозначения соединения, подходящего для введения пациенту, и которое вызывает требуемое целебное воздействие, например показывает желаемую фармакологическую активность. Термин включает, например, агенты, которые являются терапевтически эффективными, профилактически эффективными или косметически эффективными. Также включенными являются производные и аналоги указанных соединений или классов специально указанных соединений, которые также вызывают желаемый целебный эффект.

Термин "трансдермальная" доставка лекарства означает введение активного агента в кожу или слизистую оболочку индивидуума, так что лекарство проходит через ткань кожи и в кровоток индивидуума. Если не указано иное, термин "трансдермальный" предназначен для включения введения лекарства "через слизистую оболочку", т.е. введения лекарства через слизистую (например, подъязычную, внутриротовую, вагинальную, ректальную) поверхность индивидуума, так что лекарство проходит через ткань слизистой оболочки и в кровоток индивидуума.

Термин "местное введение" используется в традиционном смысле для обозначения доставки активного агента к поверхности тела, такой как кожа или слизистая оболочка, как, например, местное введение лекарства для профилактики или лечения различных кожных заболеваний, применение косметики и косметических средств (включая увлажнители, маски, солнцезащитные средства и т.д.) и т.п. Местное введение в противоположность трансдермальному введению обеспечивает скорее местное, чем общее действие.

Термин "поверхность" или "поверхность тела" используется для обозначения любой поверхности, расположенной на теле человека или в отверстии тела. Так, "поверхность тела" включает, в качестве примера, ткань кожи или слизистой оболочки, включая внутреннюю поверхность полостей тела, которые имеют слизистую выстилку. Если не указано иное, термин "кожа", как использовано в данном описании, должен интерпретироваться как включающий слизистую ткань и наоборот. Аналогично, когда используется термин "трансдермальный" как в "трансдермальном введении лекарства", так и в "системах трансдермальной доставки лекарства", должно быть понятно, что, если явно не указано обратное, подразумеваются также введение как "через слизистую оболочку", так и "местное" и системы.

II. Ковалентносшитые водонерастворимые гидрофильные адгезивные полимеры

В общем случае ковалентносшитые гидрофильные полимеры могут быть визуально представлены как трехмерная сетка, в которой гидрофильный полимер представляет собой молекулярную структурную единицу, содержащую два или более гидрофильных мономера (т.е. винильных мономера), которые связаны друг с другом через мономер с двойной функциональностью (т.е. гидрофильный олигомер), где каждый из связанных гидрофильных мономеров способен дополнительно полимеризоваться или сшиваться. В общем случае гидрофильные мономеры и мономеры с двойной функциональностью представляют собой винильные мономеры.

Отличительным признаком настоящего изобретения является то, что адгезивное поведение сшитых полимеров и гидрогелей является показателем зависимости от способа их получения. В частности, ковалентные сшивки (т.е. мономеры с двойной функциональностью) обладают заметной длиной и эластичностью для того, чтобы обеспечить большой свободный объем, который обеспечивает достаточное адгезивное поведение сшитых полимеров и гидрогелей.

В одном варианте изобретения водонерастворимый сшитый гидрофильный адгезивный полимер получают полимеризацией композиции, состоящей по существу из гидрофильного мономера и мономера с двойной функциональностью. Мономер с двойной функциональностью подвергается полимеризации с гидрофильными мономерами, а также обеспечивает ковалентные сшивки в полимере. Сшитый гидрофильный полимер может быть синтезирован свободно-радикальной полимеризацией с использованием подходящего термического свободно-радикального инициатора или радиационной полимеризацией с использованием подходящего фотоинициатора в отдельности или в комбинации с подходящим фотосенсибилизатором.

Настоящее изобретение, кроме того, предусматривает ковалентносшитый водонерастворимый гидрофильный адгезивный полимер, имеющий формулу (I):

где: m равно целому числу в интервале от 0 до 100000; n равно целому числу в интервале от 1 до 100000; R¹, R², R³ и R⁴ независимо выбраны из водорода, низшего алкила и низшего гидроксиалкила; Sc представляет собой гидрофильную боковую цепь; L¹ и L² представляют собой мостики, которые независимо выбраны из -(СО)-О-, -О-(СО)-, -O-(СО)-O-, -(CO)-NH-, -NH-(CO)-, -О-(СО)-NH-, -NH-(CO)-O-, -S-S-, -S-(CO)- и -(CO)-S-; и Sp представляет собой поли(алкиленоксидный) мостик, содержащий примерно 4-40 алкиленоксидных звеньев. В одном предпочтительном варианте R¹, R² и R³ представляют собой водород; R⁴ выбран из водорода, метила и гидроксиметила; Sc представляет собой поли(алкиленоксидную) боковую цепь, содержащую 4-20 алкиленоксидных звеньев; и L¹ и L² представляют собой -(СО)-О-.

Когда m в формуле (I) равно целому числу в интервале от 1 до 100000, полимер может быть получен полимеризацией композиции, состоящей по существу из гидрофильного мономера и мономера с двойной функциональностью. В другом варианте изобретения m в формуле (I) равно 0, и полимер получают полимеризацией композиции, состоящей по существу из мономеров с двойной функциональностью, выбранных из поли(этиленгликоль)диакрилата и поли(этиленгликоль)диметакрилата, в отсутствие каких-либо гидрофильных мономеров.

Сшитые гидрофильные полимеры и гидрогели настоящего изобретения могут быть разработаны, чтобы иметь оптимальные адгезивные свойства, при регулируемом сшивании таким образом, чтобы отвечать следующим требованиям: (1) полимеры и гидрогели обладают двумя временами запаздывания примерно 10-50 с и 300-700 с соответственно; (2) модуль релаксации G₂, относящийся к длительным временам запаздывания, является выше модуля релаксации G₁, относящегося к коротким временам запаздывания; и (3) абсолютные значения модулей G₂ и G₁ находятся в интервале примерно 1,0-2,5 МПа и примерно 0,30-0,75 МПа соответственно.

А. Гидрофильные мономеры

Подходящие гидрофильные мономеры включают (в качестве примера, но не ограничения) N-виниламиды, N-виниллактамы, виниловые спирты, виниламины, акриловые кислоты, метакриловые кислоты, гидроксиалкилакрилаты, гидроксиалкилметакрилат, простые виниловые эфиры, алкилакрилаты, алкилметакрилаты, акриламиды, N-алкилакриламиды, N,N-диалкилакриламиды, N-гидроксиалкилакриламиды, малеиновые кислоты, сложные эфиры малеиновых кислот, соединения малеиновой кислоты и простых метилвиниловых эфиров, сложные эфиры соединений малеиновой кислоты и простых метилвиниловых эфиров, сульфоалкилакрилаты, сульфоалкилметакрилаты, гидроксистирол, аллиловые спирты, кротоновую кислоту и итаконовую кислоту. Особенно предпочтительные гидрофильные мономеры включают N-виниламиды, такие как N-винилацетамид; N-виниллактамы, такие как N-винил-2-пирролидон, N-винил-2-валеролактам и N-винил-2-капролактам; пирролидон, N-винил-2-валеролактам и N-винил-2-капролактам; акриловые кислоты; метакриловые кислоты; гидроксиалкилакрилаты, такие как гидроксиэтилакрилат и гидроксиэтилметакрилат (ГЭМА); акриламиды; N-алкилакриламиды, такие как N-метилакриламид и N-изопропилакриламид; сульфоалкилакрилаты, такие как сульфоэтилакрилат; и сульфоалкилметакрилаты, такие как сульфоэтилметакрилат. Наиболее предпочтительными гидрофильными мономерами являются N-винил-2-пирролидон, акриловые кислоты, метакриловые кислоты, гидроксиэтилметакрилат и гидроксиэтилакрилат, акриламиды, N-метилакриламид и N-изопропилакриламид. Другие типичные гидрофильные мономеры показаны в таблице 15 в примере 10.

В одном варианте изобретения гидрофильный мономер имеет формулу (II):

где: R¹ и R² независимо выбраны из водорода, низшего алкила и низшего гидроксиалкила; и Sc представляет собой гидрофильную боковую цепь. В одном варианте R¹ и R² выбраны из водорода, метила и гидроксиметила.

В. Мономер с двойной функциональностью

Обычно сшивание полимеров снижает их свободный объем и адгезию. Для того чтобы обеспечить необходимый свободный объем с получением адгезивного гидрогеля, сшивающий агент предпочтительно выбирают так, чтобы иметь достаточную длину цепи и эластичность. Типичные мономеры с двойной функциональностью включают поли(алкиленоксидные) молекулы, содержащие примерно 4-40 алкиленоксидных звеньев, предпочтительно примерно 9-20 алкиленоксидных звеньев, которые замещены на каждом конце реакционноспособной группой, способной подвергаться винильной полимеризации. Предпочтительно алкиленоксидные звенья выбраны из этиленоксида, пропиленоксида или их комбинации. Таким образом, сшивки образуются при введении мономеров с двойной функциональностью между двумя повторяющимися звеньями (например, двумя звеньями акриловой кислоты) смежных цепей гидрофильного полимера. Мономер с двойной функциональностью может быть линейным или нелинейным. Предпочтительный нелинейный мономер с двойной функциональностью является разветвленным, звездоподобным, многоразветвленным мономером, где большой свободный объем обусловлен длиной межцепочечного ковалентного сшивающего мостика и его разветвленной структурой.

В одном варианте мономеры с двойной функциональностью могут быть получены взаимодействием гидрофильного сшивающего агента, имеющего формулу (III):

R*-Sp-R* (III),

с олефиновым соединением, имеющим формулу (IV):

где: R³ и R⁴ независимо выбраны из водорода, низшего алкила и низшего гидроксиалкила; R* и R** представляют собой реакционноспособные остатки, способные подвергаться реакции нуклеофильного присоединения с образованием ковалентной связи (например, R* представляет собой нуклеофильную группу, и R** представляет собой электрофильную группу); и Sp представляет собой остаток гидрофильного спейсера. В предпочтительном варианте R³ и R⁴ выбраны из водорода, метила и гидроксиметила.

Подходящие мономеры с двойной функциональностью включают мономеры с двойной функциональностью, имеющие формулу (V):

где: L представляет собой мостик, образованный взаимодействием R* и R**. Например, R* может представлять собой нуклеофильную группу, выбранную из -NH₂, -NHR⁵, -N(R⁶)₂, -SH, -OH, -COOH, -PH₂, -PHR⁷, -P(R⁸)₂, -(L³)_pMgHal и -L⁴Li, где R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ представляют собой С₁-С₆гидрокарбил, L³ и L⁴ представляют собой С₁-С₆гидрокарбилен; р равно 0 или 1, и Hal представляет собой галоген. Предпочтительно, R* выбран из -ОН, -SH и -NH₂.

Другие подходящие мономеры с двойной функциональностью включают коммерчески доступные мономеры, такие как, например, полиэтиленгликольдиакрилат (ПЭГДА SR-344), полиэтиленгликольдиметакрилат, триметилолпропантриакрилат (SR-351), этоксилированный триметилолпропантриметакрилат (SR-350), этоксилированный (20) триметилолпропантриакрилат (SR-415) и этоксилированный (15) триметилолпропантриакрилат (SR-9035) (последние три из которых являются коммерчески доступными от Sartomer). Установлено, что мономеры, имеющие 15-20 алкиленоксидных звеньев, обеспечивают превосходную адгезию при эквивалентных степенях сшивки.

С. Получение ковалентносшитых водонерастворимых гидрофильных адгезивных полимеров

Гидрофильные полимеры могут быть ковалентно сшиты с использованием тепла, радиации или химическим отверждением или сшивающим агентом. Термическое сшивание гидрофильных полимеров происходит при свободнорадикальной полимеризации в растворе, и полимеризацию проводят в присутствии инициатора, такого как инициатор свободнорадикальной полимеризации, который вводят в полимерный раствор. Термическим свободнорадикальным инициатором может быть любой из известных инициаторов, генерирующих свободные радикалы, традиционно используемых в винильной полимеризации. Предпочтительные термические свободнорадикальные инициаторы включают пероксиды, азосоединения, персульфаты и окислительно-восстановительные инициаторы, обычно используемые в количестве от примерно 0,01 до 15 мас.%, предпочтительно примерно 0,05-10 мас.%, более предпочтительно от примерно 0,1 до 5 мас.% и наиболее предпочтительно от примерно 0,5 до 4 мас.% полимеризуемого материала. Температура термического сшивания зависит от фактических компонентов и может быть легко выведена специалистом в данной области, но обычно находится в интервале от примерно 80 до 200°С.

Подходящие пероксидные инициаторы включают диалкилпероксиды, такие как трет-бутилпероксид, дикумилпероксид и 2,2-бис-(трет-бутилперокси)пропан; диацилпероксиды, такие как бензоилпероксид и ацетилпероксид; сложные перэфиры, такие как трет-бутилпербензоат и трет-бутилпер-2-этилгексаноат; перкарбонаты, такие как диацетилпероксидикарбонат и дициклогексилпероксидикарбонат; кетонпероксиды, такие как циклогексанонпероксид и метилэтилкетонпероксид; и гидропероксиды, такие как гидролпероксид кумола и трет-бутилгидропероксид. Подходящие азоинициаторы включают азобис(изобутиронитрил) и азобис(2,4-диметилвалеронитрил). Подходящие персульфатные инициаторы включают персульфат калия, персульфат натрия и персульфат аммония. Подходящие "редокс" (окислительно-восстановительные) инициаторы включают комбинации персульфатных инициаторов с подходящими восстановителями, такие как, например, использование персульфата аммония и N,N,N',N'-тетраметилендиамина в качестве инициатора.

Гидрофильные полимеры могут быть также получены способом радиационной полимеризации, в котором как полимеризация, так и сшивание достигаются облучением. Облучение может быть ультрафиолетовым, альфа-, гамма-, электроннолучевым и рентгеновским облучением, хотя ультрафиолетовое облучение является предпочтительным. Данный способ обычно осуществляют в присутствии инициатора, такого как фотоинициатор, который может использоваться в отдельности или в комбинации с фотосенсибилизатором.

"Фотоинициатор" представляет собой агент, который обычно действует либо по свободнорадикальному инициированию, либо по катионному инициированию (т.е. поглощение ультрафиолетового излучения с последующей реакцией дает радикальный инициатор или катион, который вызывает реакцию полимеризации/сшивания). Подходящие инициаторы включают, но, не ограничиваясь этим, пероксиды, такие как пероксид водорода или пероксид дикумила, персульфаты, такие как персульфат натрия, персульфат аммония и персульфат калия, N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин, бензофеноны, ксантоны, простые бензоинэфиры, ацетофеноны и бензоилоксимы.

Некоторые фотоинициаторы (например, бензофеноны) также могут использоваться как фотосенсибилизаторы. Используемые фотосенсибилизаторы представляют собой триплетные сенсибилизаторы типа "отщепления водорода" и включают бензофенон и замещенный бензофенон и ацетофеноны, такие как бензилдиметилкеталь, 4-акрилоксибензофенон, 1-оксициклогексилфенилкетон, 2,2-диэтоксиацетофенон и 2,2-диметокси-2-фенилацетофенон, замещенные альфа-кетоспирты, такие как 2-метил-2-оксипропиофенон, простые бензоинэфиры, такие как бензоинметиловый эфир и бензоинизопропиловый эфир, замещенные простые бензоинэфиры, такие как анизоинметиловый эфир, ароматические сульфонилхлориды, такие как 2-нафталинсульфонилхлорид, фотохимически активные оксимы, такие как 1-фенил-1,2-пропандион-2-(о-этоксикарбонил)оксим, тиоксантоны, включая алкил- и галогензамещенные тиоксантоны, такие как 2-изопропилтиоксантон, 2-хлортиоксантон, 2,4-диметилтиоксантон, 2,4-дихлортиоксантон и 2,4-диэтилтиоксантон, и ацилфосфиноксиды.

Облучение, имеющее длину волны примерно 200-800 нм, предпочтительно примерно 200-500 нм, является предпочтительным для использования в данном изобретении, и в большинстве случаев ультрафиолетовое облучение низкой интенсивности является достаточным для инициирования сшивки. В случае фотосенсибилизаторов типа отщепления водорода, однако, для достижения достаточного сшивания может потребоваться ультрафиолетовое облучение высокой интенсивности. Так экспозиция может быть обеспечена ртутно-ламповым устройством, таким как доступные от PPG, Fusion, Xenon и другие. Сшивка также может быть инициирована облучением гамма-излучением или электронным лучом. Соответствующие параметры излучения, т.е. тип и доза облучения, используемые для осуществления сшивки, будут очевидными для специалистов в данной области.

Подходящие агенты химического отверждения, также называемые "промоторами" химического сшивания, включают (в качестве иллюстрации, но не ограничения) полимеркаптаны, такие как 2,2-димеркаптодиэтиловый эфир, дипентаэритритпентаакрилат (SR-399), дипентаэритритгекса(3-меркаптопропионат), этиленбис(3-меркаптоацетат), пентаэритриттетра(3-меркаптопропионат), пентаэритриттетратиогликолят, полиэтиленгликольдимеркаптоацетат, полиэтиленгликольди(3-меркаптопропионат), триметилолэтантри(3-меркаптопропионат), триметилолэтантритиогликолят, триметилолпропантри(3-меркаптопропионат), триметилолпропантритиогликолят, дитиоэтан, ди- или тритиопропан и 1,6-гександитиол. Промотор сшивания вводят в несшитый гидрофильный полимер для промотирования его ковалентного сшивания. Следует отметить, что мономер с двойной функциональностью может действовать сам как промотор химического сшивания, такой как, например, ПЭГ-400-диакрилат.

D. Получение ковалентносшитых водонерастворимых гидрофильных адгезивных полимеров и полимерных смесей для использования в гидрогелях

Ковалентносшитые водонерастворимые гидрофильные адгезивные полимеры могут быть также получены полимеризацией конкретных мономеров и сшиванием длинных полимерных цепей. Данный способ включает полимеризацию и одновременное сшивание гидрофильного акрилового мономера А в присутствии как сшивающего агента (т.е. мономера с двойной функциональностью или другого промотора сшивания), так и высокомолекулярного гидрофильного полимера В_n (где В обозначает мономерное звено высокомолекулярного полимера) и необязательного пластификатора. В последнем случае взаимопроникающая полимерная сетка образуется в результате полимеризации гидрофильного мономера в присутствии высокомолекулярного гидрофильного полимера, оба из которых имеют различную химическую природу. Во взаимопроникающей полимерной сетке ковалентные сшивки могут быть образованы между как идентичными полимерными цепями (такими как А-сшивающее звено-А, так и В-сшивающее звено-В), так и между различными полимерными цепями (такими как А-сшивающее звено-В). Адгезивные свойства сшитого гидрофильного полимера основаны на специальном соотношении свободного объема и энергии когезии. Как таковые химическая природа полимеризованного мономера А и высокомолекулярного полимера В_n, а также сшивающего агента будут влиять на это соотношение. Отверждение КЧД полимеров обычно снижает свободный объем и снижает адгезию. Обычно чем выше степень сшивания, тем меньше свободный объем (оцененный как степень набухания), и тем хуже адгезия, что означает, что для отверждения клея длинноцепочечные сшивающие агенты являются наиболее подходящими.

В одном варианте водонерастворимую гидрофильную ковалентносшитую адгезивную полимерную смесь получают полимеризацией гидрофильного акрилового полимера в присутствии гидрофильного водорастворимого высокомолекулярного полимера или сополимера, сшивающего агента с двойной функциональностью или многофункционального сшивающего агента и необязательного пластификатора. Это показано в примере 3.

В другом варианте водонерастворимую гидрофильную ковалентносшитую адгезивную полимерную смесь получают полимеризацией гидрофильного водорастворимого высокомолекулярного полимера или сополимера, сшивающего агента с двойной функциональностью или многофункционального сшивающего агента и необязательного пластификатора. Это показано в примерах 1 и 2.

Примеры гидрофильного акрилового мономера А включают виниламины, акриловые кислоты, метакриловые кислоты, гидроксиалкилакрилаты, гидроксиалкилметакрилат, простые виниловые эфиры, алкилакрилаты, алкилметакрилаты, акриламиды, N-алкилакриламиды, N,N-диалкилакриламиды, N-гидроксиалкилакриламиды, малеиновые кислоты, сложные эфиры малеиновых кислот, соединения малеиновой кислоты и метилвиниловых простых эфиров, сложные эфиры соединений малеиновой кислоты и метилвиниловых простых эфиров, сульфоалкилакрилаты, сульфоалкилметакрилаты, гидроксистирол, аллиловые спирты, кротоновую кислоту и итаконовую кислоту. Особенно предпочтительные гидрофильные мономеры для использования в данном варианте изобретения включают акриловые кислоты, акриламиды и гидроксиалкилакрилаты, такие как гидроксиэтилметакрилат (ГЭМА).

Примеры подходящих мономеров с двойной функциональностью включают рассмотренные выше, причем особенно предпочтительными являются полиэтиленгликольдиакрилат (ПЭГДА SR-344), триметилолпропантриакрилат (SR-351) и этоксилированный триметилолпропантриметакрилат.

Примеры подходящих промоторов сшивания включают рассмотренные выше, причем особенно предпочтительным является дипентаэритритпентаакрилат (SR-399).

Примеры высокомолекулярного гидрофильного полимера В, подходящего для образования взаимопроникающих полимерных сеток, включают, но не ограничиваясь этим, поли(N-виниламиды), поли(N-виниллактамы), поливиниловые спирты, поливиниламины, полиакриловые кислоты, полиметакриловые кислоты, полигидроксиалкилакрилаты, полигидроксиалкилметакрилаты, полиакриламиды, поли(N-алкилакриламиды), поли(N,N-диалкилакриламиды), поли(N-гидроксиалкилакриламиды), полималеиновые кислоты, сложные эфиры полималеиновых кислот, сополимеры полималеиновой кислоты и метилвиниловых простых эфиров, сополимеры сложных эфиров полималеиновой кислоты и метилвиниловых простых эфиров, полисульфоалкилакрилаты, полисульфоалкилметакрилаты и их комбинации. Предпочтительные высокомолекулярные полимеры включают поли(N-виниламиды), такие как поли(N-винилацетамид); поли(N-виниллактамы), такие как поли(N-винил-2-пирролидон), сополимеры поли(N-винил-2-пирролидона и винилацетата), поли(N-винил-2-валеролактам) и поли(N-винил-2-капролактам). Предпочтительная комбинация высокомолекулярных полимеров включает сополимеры полиакриловых кислот или полиметакриловых кислот с полиалкилакрилатами и полиалкилметакрилатами.

Типичные пластификаторы включают полиэтиленгликоль, глицерин, 1,2-пропиленгликоль, 2-метил-1,3-пропандиол и воду.

Ковалентносшитые взаимопроникающие гидрофильные полимерные сетки могут быть получены с использованием или свободнорадикальной полимеризации в растворе, или радиационной полимеризации, обеспечивающей одновременную полимеризацию и сшивание.

Е. Формы продуктов на основе ковалентносшитых водонерастворимых гидрофильных адгезивных полимеров

Полимеры могут быть получены в форме аморфных гелей, сухих порошков, пленок и гидрогелевых листов. Аморфные гели и гидрогелевые листы могут быть легко получены радикальной полимеризацией в растворе в форме полностью набухшего гидрогеля (например, для использования в повязках на раны, электротерапевтических подушечках, лицевых увлажняющих кожу масках и т.п.) или в умеренно гидратированной форме (например, для использования в системах доставки лекарства через слизистую оболочку, суппозиториях, повязках для умеренно-интенсивной экссудации ожогов и ран). Сухие порошки (например, для присыпания экссудативной раны) могут быть получены либо сушкой замораживанием (т.е. лиофилизацией) соответствующего водного раствора, либо эмульсионной (дисперсионной) полимеризацией. Пленки обычно образуются облучающимися неотвержденными пленками, которые получают отливкой из реакционного раствора и сушкой. Для того чтобы образовать отверждающуюся пленку, реакционная смесь предпочтительно содержит раствор длинноцепочечного полимера, содержащего рассматриваемый мономер и сшивающие агенты. Когда используется гамма-, электроннолучевое или ультрафиолетовое облучение, обычно не требуется, чтобы реакционная смесь содержала сшивающий агент.

F. Свойства ковалентносшитых водонерастворимых гидрофильных адгезивных полимеров

Чувствительная к давлению адгезия полимерных материалов регулируется соотношением между энергией когезии и свободным объемом. Ковалентные сшивки в полимере обычно обеспечивают увеличенную когезию, т.е. чем выше плотность сшивки, тем больше когезивная прочность. Хотя прочность одной ковалентной связи является намного выше прочности водородной связи, когезивная прочность сшитых полимеров зависит от прочности сшитых надмолекулярных структур (сеток) в большей степени, чем от энергии отдельных связей. Поэтому для сравнения когезивной прочности сшитых структур на основе ковалентной связи и на основе водородной связи, принимается во внимание неустойчивая природа структур на основе водородной связи. Когезивная прочность полимерных материалов может быть измерена в виде энергии, требуемой для разрушения материала при приложении разрушающего напряжения. Однако под воздействием внешнего механического напряжения происходит релаксация полимера, и сшивки на основе водородной связи и на основе ковалентной связи вносят различный вклад в релаксацию. Под воздействием приложенного напряжения ковалентные сшивки разрушаются необратимо, тогда как неустойчивая сетка на основе водородной связи может разрушаться и повторно образовываться снова в другом месте в процессе деформации сетки с рассеиванием в результате даже большей энергии, чем требуется для деформации и разрушения ковалентных сшивок.

Длина и эластичность мономера с двойной функциональностью определяет свободный объем получаемого полимера и, таким образом, также адгезивные характеристики полимера. Увеличенные липкость и адгезия могут быть получены при создании большего свободного объема, который связан с полимером, в котором мономеры с двойной функциональностью являются относительно длинными и эластичными. При гидратации полимер показывает увеличенную липкость и адгезивную прочность, хотя при достижении предела поглощения полимер снова теряет адгезию.

Свойства ковалентносшитых водонерастворимых гидрофильных адгезивных полимеров были определены и приведены в примерах 1-6 и 10. На основе указанных примеров критерии оптимальной адгезии и липкости относительно данных по релаксации могут быть установлены следующим образом. Чтобы быть КЧД, полимерные композиции предпочтительно должны обладать двумя временами запаздывания 10-50 с и 300-700 с соответственно. Для надлежащей адгезии модуль релаксации G₂, относящийся к длительным временам запаздывания, является предпочтительно выше модуля релаксации G₁, соответствующего коротким временам запаздывания. Наконец, оптимальная липкость достигается, когда абсолютные значения модулей G₂ и G₁ находятся в интервале 1,0-2,5 МПа и 0,30-0,75 МПа соответственно.

G. Потенциальные применения ковалентносшитых водонерастворимых гидрофильных адгезивных полимеров

Указанные полимеры находят многочисленные применения в продукции медико-санитарной помощи. При использовании в качестве примера ВП-ПЭГДА (N-винил-2-пирролидонполиэтиленгликольдиакрилат)сшитых сополимеров полимеры могут быть получены рядом способов, и проявляемые ими физические свойства будут определять применимость полимеров.

ВП-ПЭГДА может быть получен в виде сухого порошка вакуумной сушкой сублимацией подходящих водных растворов. Указанный сухой порошок ВП-ПЭГДА способен адсорбировать большое количество воды; является нелипким в сухом состоянии, но показывает заметно увеличенную адгезию в ходе гидратации; теряет адгезию при достижении предела набухания; и максимальная адгезия наблюдается при поглощении количества воды в три раза больше массы сухого полимера. Данный материал является особенно подходящим для использования в качестве влаго- и экссудатпоглотителей в гидроколлоидных наклейках (подушка, уход за раной), а также в качестве порошков для присыпания экссудативных ран.

ВП-ПЭГДА может быть получен в виде высоконабухшего гидрогеля (на пределе набухания), в виде листа, в виде пропитанной марли или в виде пасты, например, выдавливаемой из туб. Данная форма ВП-ПЭГДА является первоначально нелипкой или имеет только слабую адгезию к коже; адгезия улучшается при дегидратации при наложении на сухую кожу; и образует эластичную прозрачную адгезивную пленку, которая может быть легко отсоединена при потере 80-90% адсорбированной воды. Данный материал может использоваться для лицевых увлажняющих кожу масок, повязок на раны и электротерапевтических подушечек.

Кроме того, ВП-ПЭГДА может быть получен как адгезивная пленка либо без подложки, либо нанесенная на тыльный элемент. ВП-ПЭГДА-пленки сохраняют высокую адгезию к влажной коже или слизистой оболочке, имеющей широкий интервал гидратации, и адгезия постепенно снижается в ходе как дегидратации, так и гидратации. Указанные пленки могут использоваться для применения на слизистой оболочке (например, освежение дыхания, немедикаментозная, медикаментозная, через слизистую оболочку доставка лекарства из внутриротовых, вагинальных и ректальных устройств, лечение стоматита и т.д.), могут формоваться и использоваться как вагинальные и ректальные суппозитории и могут использоваться как повязки для тяжелых-умеренных экссудатов из ран.

III. Ковалентносшитые и нековалентносшитые адгезивные полимеры

Водонерастворимые адгезивные полимеры могут быть также получены полимеризацией композиции, состоящей по существу из: (а) гидрофильного мономера, мономера акриловой кислоты, этерифицированного гидрофильной боковой цепью, и акрилатного мономера; (b) гидрофильного мономера, мономера акриловой кислоты, этерифицированного гидрофильной боковой цепью, и мономера с двойной функциональностью; или (с) акрилатного мономера, мономера акриловой кислоты, этерифицированного гидрофильной боковой цепью, и мономера с двойной функциональностью.

Подходящие гидрофильный мономеры и мономеры с двойной функциональностью описаны выше. Особенно предпочтительные гидрофильные мономеры включают N-винил-2-пирролидон, акриловые кислоты и акриламиды. Особенно предпочтительные мономеры с двойной функциональностью включают полиэтиленгликольдиакрилат (ПЭГДА).

Подходящие акрилатные мономеры включают акрилаты, метакрилаты, низшие алкилакрилаты, такие как метакрилат и этакрилат; 2-замещенные низшие алкилакрилаты, такие как 2-метилметакрилат, 2-этилметакрилат и 2-метилэтакрилат; низшие алкилметакрилаты; гидроксиалкилакриалаты и гидроксиалкилметакрилаты.

Мономер акриловой кислоты предпочтительно этерифицирован поли(алкиленоксидной) цепью, содержащей примерно 4-40 алкиленоксидных звеньев. Предпочтительные алкиленоксидные звенья включают этиленоксид, пропиленоксид и их комбинации. Особенно предпочтительные этерифицированные мономеры акриловой кислоты включают полиэтиленгликольмоноакрилат (ПЭГМА) и полиэтиленгликольмонометакрилат (ПЭГММА).

Типичной композицией гидрофильный мономер/мономер акриловой кислоты, этерифицированный гидрофильной боковой цепью/акрилатный мономер является композиция N-винил-2-пирролидон/ПЭГММА/низший алкилакрилат, которая представляет собой нековалентносшитую композицию.

Другой типичной композицией гидрофильный мономер/мономер акриловой кислоты, этерифицированный гидрофильной боковой цепью/мономер с двойной функциональностью является композиция N-винил-2-пирролидон/ПЭГММА/ПЭГДА, которая является ковалентносшитой композицией.

Типичной композицией акрилатный мономер /мономер акриловой кислоты, этерифицированный гидрофильной боковой цепью/мономер с двойной функциональностью является композиция низший алкилакрилат /ПЭГММА/ПЭГДА, которая является ковалентносшитой композицией.

Растворимость указанных адгезивных композиций в воде может регулироваться, например, степенью сшивки или степенью гидрофобности акрилатного мономера. В зависимости от относительных количеств компонентов могут быть получены либо водорастворимые, либо водонерастворимые, но водонабухаемые гидрогелевые композиции. В частности, сшитые полимеры могут быть синтезированы с использованием гидрофобных акрилатных мономеров, таких как низшие алкилакрилаты и алкилметакрилаты. Указанный водонерастворимый полимер имеет амфифильные свойства, где полимер имеет как гидрофобные, так и гидрофильные области. Благодаря гидрофобному адгезивному компоненту композиции на основе таких амфифильных сшитых и несшитых мономеров показывают первоначальную липкость в сухом состоянии. Однако, хотя и очевидно, липкость гидрофобных клеев имеет тенденцию к падению с гидратацией. Гидрофильный мономер компенсирует эффект гидрофобного компонента в этом отношении и обеспечивает улучшенную адгезию при гидратации. Такие полимеры и композиции являются особенно применимыми в качестве биоклеев, чувствительных к давлению, которые могут достаточно прилипать к высокогидратированным биологическим тканям (таким как слизистые мембраны) при сохранении прочности традиционных КЧД.

IV. Нековалентносшитые водорастворимые гидрофильные адгезивные полимеры (гребенчатые полимеры)

Как показано выше для ковалентносшитых полимеров, связанный водородной связью комплекс ПВП-ПЭГ обладает адгезивными свойствами, чувствительными к давлению. В данном комплексе адгезия появляется как результат сшивания длинных ПВП-цепей при образовании водородных связей между комплементарными группами в мономерных ПВП-звеньях и гидроксильными группами на обоих концах коротких ПЭГ-цепей. Сетчатый комплекс ПВП-ПЭГ имеет высокую энергию когезионного взаимодействия (благодаря водородной связи ПВП-ПЭГ) в сочетании с большим свободным объемом (благодаря значительной длине и эластичности ПЭГ-сшивок). Специфический баланс между улучшенной когезией и большим свободным объемом является главным фактором регулирования адгезии. Указанный баланс, однако, не проявляется как единственный фактор, ответственный за адгезию, т.к. ковалентно связанная модель комплекса не проявляет адгезии, чувствительной к давлению. Наиболее вероятная причина потери адгезии в ковалентносшитой сетчатой структуре, которая имеет сильное когезионное взаимодействие и большой свободный объем, заключается в неустойчивом характере водородсвязанных сшивок. Как следствие такого поведения, водородсвязанный сетчатый комплекс ПВП-ПЭГ и его ковалентный дубликат показывают несопоставимые релаксационные и адгезивные свойства.

Для подтверждения этого получают гребенчатые полимеры N-винил-2-пирролидона с различными количествами полиэтиленгликольмонометакрилата (ПЭГММА). В указанных полимерах свободная гидроксильная группа на конце боковой цепи ПЭГ способна образовывать Н-связь с карбонильной группой ВП-мономерных звеньев в главной цепи и сшиваться нековалентно с полимером ВП-ПЭГММА, образуя гидрогель.

Таким образом, изобретение также относится к водорастворимому гидрофильному полимеру, который не содержит ковалентных сшивок, т.е. к полимеру, который нековалентно сшит посредством водородной, электростатической и/или ионной связи.

В одном варианте предусматривается водорастворимый гидрофильный полимер, который не содержит ковалентных сшивок, где полимер получают полимеризацией композиции, состоящей по существу из гидрофильного мономера и мономера акриловой кислоты, этерифицированного гидрофильной боковой цепью, предпочтительно поли(алкиленоксидной) цепью, содержащей примерно 4-40 алкиленоксидных звеньев. Предпочтительные алкиленоксидные звенья включают этиленоксид, пропиленоксид и их комбинации. Особенно предпочтительные этерифицированные мономеры акриловой кислоты включают полиэтиленгликольмоноакрилат и полиэтиленгликольмонометакрилат. Подходящие гидрофильные мономеры представлены выше.

Настоящее изобретение, кроме того, предусматривает водорастворимый гидрофильный полимер, который не содержит ковалентных сшивок и имеет формулу (VI):

где m, n, R¹, R², R³, R⁴, Sc, L¹ и Sp определены выше, и Р* представляет собой полярный остаток. Предпочтительно R¹, R² и R³ представляют собой водород; R⁴ выбран из водорода, метила и гидроксиметила; Sc представляет собой поли(алкиленоксидную) боковую цепь, содержащую примерно 4-20 алкиленоксидных звеньев; L¹ представляет собой -(СО)-О-; и р* представляет собой гидроксильную группу. Гидрофильный полимер может дополнительно содержать, по меньшей мере, один дополнительный водонерастворимый гидрофильный полимер, содержащий неэтерифицированные кислотные группы.

Когда m в формуле (VI) равно целому числу в интервале 1-100000, полимер может быть получен полимеризацией композиции, состоящей по существу из гидрофильного мономера и мономера акриловой кислоты, этерифицированного гидрофильной боковой цепью. В другом варианте изобретения m в формуле (VI) равно 0, и полимер получают гомополимеризацией композиции, состоящей по существу из мономеров с двойной функциональностью, выбранных из поли(этиленгликольмоноакрилата) и поли(этиленгликоль)монометакрилатов, в отсутствие каких-либо гидрофильных мономеров.

В. Гидрофильные мономеры

Подходящими гидрофильными мономерами являются гидрофильные мономеры, описанные выше для ковалентносшитых полимеров, причем особенно предпочтительными являются N-виниллактамы, такие как N-винил-2-пирролидон.

С. Мономеры акриловой кислоты, этерифицированные гидрофильной боковой цепью

Мономером акриловой кислоты является либо акриловая кислота сама по себе, либо замещенная акриловая кислота, особенно, акриловая кислота, замещенная в положении 2, например, низшей алкильной группой (как в метакриловой кислоте, этакриловой кислоте и т.д.). Мономер акриловой кислоты этерифицируется гидрофильной боковой цепью, предпочтительно поли(алкиленоксидной) цепью, содержащей примерно 4-40 алкиленоксидных звеньев, с образованием гребенчатого полимера. Примерами конкретных гребенчатых полимеров, которые, как было обнаружено, обеспечивают наилучшую адгезию, являются полиэтиленгликольмоноакрилат (ПЭГМА) и полиэтиленгликольмонометакрилат (ПЭГММА).

Указанные гребенчатые полимеры имеют главную цепь из чередующихся мономеров (например, N-винил-2-пирролидон и метакриловая кислота) с длинными и гибкими гидрофильными боковыми цепями поли(алкилен)гликоля, которые ковалентно связаны с мономерами акриловой кислоты через одну концевую группу, причем оставшаяся противоположная концевая группа является немодифицированной и доступной для водородной связи. Гребенчатые полимеры могут быть синтезированы полимеризацией различных гидрофильных мономеров с монозамещенным акрилатом или метакрилатом поли(алкиленоксида).

D. Способы получения

Гребенчатые ВП-ПЭГММА полимеры могут быть синтезированы радикальной полимеризацией в растворе, как описано выше для ковалентносшитых полимеров.

Е. Формы ВП-ПЭГММА полимеров

Гребенчатые ВП-ПЭГММА гидрофильные полимеры, которые не содержат ковалентных сшивок, используются в продуктах и композициях, в которых когезивная прочность и быстрое набухание являются менее важными, чем высокие липкость и адгезия. В зависимости от конечного применения полимер может быть в форме адгезивных пленок, адгезивных листов, мазей и формованных имплантатов. Поскольку гидрофильные гребенчатые полимеры растворяются в воде и полярных летучих растворителях, адгезивные пленки и листы могут быть получены традиционной технологией отливки-сушки.

Свойства гребенчатых ВП-ПЭГММА полимеров были определены и представлены в примере 7. Свойства тройных ВП-ПЭГДА-ПЭГММА полимеров были определены и представлены в примере 8. Связывание водородной связью в сравнении с ковалентной связью было оценено при сравнении несшитых адгезивных ПВП-ПЭГ смесей, ВП-ПЭГДА и ВП-ПЭГММА полимеров и подробно описано в примере 9. Свойства гребенчатых или сшитых ПЭГММА и ПЭГДА полимеров с другими гидрофильными мономерами показаны в примере 10.

F. Возможные применения нековалентносшитых водорастворимых гидрофильных адгезивных полимеров

Указанные полимеры нашли многочисленные применения в продукции медико-санитарной помощи. При использовании в качестве примера ВП-ПЭГММА гребенчатых полимеров полимеры могут быть получены рядом способов, и проявляемые ими физические свойства будут определять применимость полимеров.

ВП-ПЭГММА гребенчатые сополимеры могут быть получены как адгезивная пленка, мазь или формованные имплантаты. Данный сополимер обеспечивает высокую немедленную липкость как к сухой, так и влажной коже и слизистой оболочке и имеет медленное набухание и растворение в большом количестве воды. Указанный материал является особенно подходящим для использования в качестве вагинального или ректального суппозитория, а также для использования в качестве веществ, повышающих клейкость гидрофильных полимеров.

Тройные ВП-ПЭГММА-ПЭГДА сополимеры и гребенчатые ВП-ПЭГММА сополимеры, которые отверждаются ультрафиолетовым облучением с SR 415, могут быть получены в виде адгезивных листов и пленок. Указанный сополимер обеспечивает такие же свойства, как ВП-ПЭГММА гребенчатые сополимеры (немедленную липкость, медленное набухание и растворение), но также является нерастворимым в воде. Указанные материалы являются особенно подходящими для использования в качестве самоклеящихся повязок на раны и ожоги с легкой-умеренной экссудативной адсорбцией, для использования в трансдермальных и относящихся к слизистой оболочке системах, в качестве электротерапевтических адгезивных подушечек и устройств и электродов, присоединяющихся к коже.

V. Смеси нековалентносшитого водонерастворимого гидрофильного полимера и амфифильного сшивающего агента

А. Получение адгезивных полимерных смесей гидрофильных полимеров с комплементарными амфифильными сшивающими агентами

Известно, что водорастворимые термоплавкие клеи, чувствительные к давлению, могут быть получены смешением некоторых винилпирролидоновых полимеров с одноосновными насыщенными или ненасыщенными жидкими жирными кислотами (см. патент США № 4331576 (Colon)). Настоящее изобретение относится к открытию, что двухкомпонентные смеси различных гидрофильных полимеров с комплементарными амфифильными сшивающими агентами, чьи молекулы состоят из полярных "голов" и гидрофобных "хвостов", обеспечивают свойства, типичные для клеев и биоклеев, чувствительных к давлению.

Молекулярный механизм, лежащий в основе чувствительной к давлению адгезии смесей гидрофильных полимеров с амфифильными сшивающими агентами, которые несут комплементарные полярные группы, показан схематически на фигуре 19. Это подобно смесям гидрофильных полимеров и короткоцепочечных пластификаторов, которые образуют каркасоподобный комплекс, как показано на фигуре 24, и отличается от лестничного комплекса, показанного на фигуре 25.

При образовании водородных, электростатических или ионных связей с комплементарными реакционноспособными группами в длинных цепях гидрофильного полимера полярные "головы" обеспечивают связывание амфифильного сшивающего агента с гидрофильным полимером, тогда как гидрофобные "хвосты" являются способными образовывать нековалентные сшивки между длинными цепями гидрофильного полимера с помощью гидрофобного взаимодействия с "хвостами" смежных молекул поверхностно-активного вещества, как показано на фигуре 19. В результате создаются каркасоподобные молекулярные структуры, в которых короткоцепочечные нековалентные сшивки образуются при ассоциации смежных амфифильных молекул в комплексы, стабилизированные гидрофобным взаимодействием между неполярными "хвостами".

Соответственно, один вариант изобретения представляет собой водонерастворимую гидрофильную адгезивную полимерную смесь, которая не содержит ковалентных сшивок, состоящую по существу из, по меньшей мере, одного гидрофильного длинноцепочечного полимера и, по меньшей мере, одного амфифильного сшивающего агента.

Гидрофильные длинноцепочечные полимеры, способные образовывать водородные, электростатические или ионные связи с комплементарными реакционноспособными группами амфифильного сшивающего агента, включают (в качестве иллюстрации, но не ограничения) поли(N-виниламиды), сополимеры полиэтиленоксидов и виниловых спиртов, поли(акриламиды), поли(N-алкилакриламиды), поли(N,N-диалкилакриламиды), поли(N-гидроксиалкилакриламилы), поли(малеиновые кислоты), сополимеры малеиновой кислоты и простых метилвиниловых эфиров, поли(сульфоалкилакрилаты), поли(сульфоалкилметакрилаты), полиакриловые кислоты, полиметакриловые кислоты, поли(N-виниллактамы), поливиниловые спирты, поли(гидроксиалкилакрилаты), поли(гидроксиалкилметакрилаты) и их соли и сополимеры; альгиновую кислоту, хитозан, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и карбоксиметилцеллюлозу и их соли.

Подходящие амфифильные сшивающие агенты включают (в качестве иллюстрации, но не ограничения) жирные кислоты, ионогенные и неионогенные поверхностно-активные вещества и нестероидные противовоспалительные лекарства (NSAID). Типичные NSAID включают такие лекарства, как ибупрофен и кетопрофен, оба из которых являются жирными кислотами, способными образовывать Н-связь с поли(N-виниллактамами), такими как поли(N-винил-2-пирролидон), через их карбоксильные группы.

В одном варианте адгезивная полимерная смесь содержит от примерно 25 до 55 мас.% гидрофильного длинноцепочечного полимера и от примерно 45 до 75 мас.% амфифильного сшивающего агента.

Типичная адгезивная полимерная смесь показана в примере 14.

В. Получение эластичных адгезивных пленок из гидрофильных полимеров и комплементарных амфифильных сшивающих агентов

Указанные водонерастворимые гидрофильные адгезивные полимерные смеси могут быть также нековалентно сшиты с образованием эластичных адгезивных пленок, подходящих для нанесения на поверхности тела при смешении с пластификатором, который содержит комплементарные реакционноспособные группы на своих концах и способен образовывать водородную или электростатическую связь с гидрофильным длинноцепочечным полимером. Данный компонент может называться "каркасоподобным нековалентным сшивающим агентом", как описано выше.

В частности, указанные пленки являются достаточно подходящими для применения во внутриротовой слизистой полости в форме подъязычных и щечных наклеек для доставки лекарства через слизистую оболочку. При нанесении на слизистую ткань пленка сразу создает тесный адгезивный контакт с поверхностью участка нанесения. После образования адгезивного контакта пленка может доставить активный агент через слизистую ткань.

Иллюстративные пленки описаны в примере 15.

VI. Гидрогелевые композиции

Любые из вышеуказанных полимеров и полимерных смесей могут использоваться в качестве водонерастворимой гидрогелевой композиции для местного применения или для применения на любой слизистой поверхности, например для буккального применения. Водонерастворимые полимеры и полимерные смеси используют в отдельности, тогда как водорастворимые полимеры комбинируют с водонерастворимым пленкообразующим полимером, как описано ниже при рассмотрении жидких пленкообразующих композиций.

А. Гидрогели, полученные из водонерастворимых адгезивных гидрофильных полимеров

Гидрогелевые композиции, содержащие водонерастворимые гидрофильные полимеры и полимерные смеси изобретения, могут также содержать традиционные добавки, такие как поглощающие наполнители, консерванты, регуляторы рН, пластификаторы, умягчители, загустители, антиоксиданты, активные агенты, пигменты, красители, преломляющие частицы, стабилизаторы, упрочняющие агенты, добавки, улучшающие клейкость, добавки, снижающие клейкость, фармацевтические агенты и усилители проникновения. В тех вариантах, где адгезия должна снижаться или исключаться, могут использоваться традиционные агенты, снижающие клейкость. Указанные добавки и их количества выбраны таким образом, что они не мешают значительно желаемым химическим и физическим свойствам гидрогелевой композиции.

Поглощающие наполнители могут преимущественно вводиться для регулирования степени гидратации, когда клей находится на коже или другой поверхности тела. Такие наполнители могут включать микрокристаллическую целлюлозу, тальк, лактозу, гуаровую смолу, каолин, маннит, коллоидный диоксид кремния, глинозем, оксид цинка, оксид титана, силикат магния, силикат магния-алюминия, гидрофобный крахмал, сульфат кальция, стеарат кальция, фосфат кальция, дигидрат фосфата кальция и тканые, нетканые бумажные и хлопчатобумажные материалы. Другие подходящие наполнители являются инертными, т.е. по существу непоглощающими, и включают, например, полиэтилены, полипропилены, полиуретанполиэфирамидные сополимеры, сополимеры сложный полиэфир-сложный полиэфир, нейлон и вискозу. Одним предпочтительным наполнителем является коллоидный диоксид кремния, например, торговой марки Cab-O-Sil® (поставляемой фирмой Cabot Corporation, Бостон, Массачусетс).

Консерванты включают, в качестве примера, парахлорметакрезол, фенилэтиловый спирт, феноксиэтиловый спирт, хлорбутанол, метиловый эфир 4-оксибензойной кислоты, пропиловый эфир 4-оксибензойной кислоты, бензалконийхлорид, цетилпиридинийхлорид, хлоргексидиндиацетат или глюконат, этанол и пропиленгликоль.

Соединения, используемые в качестве регуляторов рН, включают, но, не ограничиваясь этим, глицериновые буферы, цитратные буферы, боратные буферы, фосфатные буферы и лимонная кислота-фосфатные буферы, которые могут вводиться так, чтобы рН гидрогелевой композиции был совместимым с рН поверхности тела индивидуума.

Подходящие пластификаторы и умягчители включают сложные эфиры лимонной кислоты, такие как триэтилцитрат и ацетилтриэтилцитрат; сложные эфиры винной кислоты, такие как дибутилтартрат; сложные эфиры глицерина, такие как глицериндиацетат и глицеринтриацетат; сорбит; сложные эфиры фталевой кислоты, такие как дибутилфталат и диэтилфталат; и/или гидрофильные поверхностно-активные вещества, предпочтительно гидрофильные неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как, например, неполные сложные эфиры жирных кислот и сахаров, сложные эфиры жирных кислот и полиэтиленгликоля, простые эфиры жирного спирта и полиэтиленгликоля и сложные эфиры жирных кислот и полиэтиленгликольсорбита. Предпочтительные пластификаторы включают полиэтиленгликоль, глицерин, пропиленгликоль, полипропиленгликоль, сорбит, блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида (Pluronics), ацетилтрибутилцитрат, трибутилцитрат, триэтилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, дибутилсебацат и дибутилфталат.

Необязательно в композиции может быть включен низкомолекулярный пластификатор, т.е. пластификатор для гидрофильного полимера. Подходящие низкомолекулярные пластификаторы включают, без ограничения, низкомолекулярные поли(алкиленоксиды) и многоатомные спирты, диалкилфталаты, дициклоалкилфталаты, диарилфталаты и смешанные алкиларилфталаты, представленные диметилфталатом, диэтилфталатом, дипропилфталатом, ди(2-этилгексил)фталатом, диизопропилфталатом, диамидфталатом и дикаприлфталатом; алкил- и арилфосфаты, такие как трибутилфосфат, триоктилфосфат, трикрезилфосфат и трифенилфосфат; алкилцитраты и цитратные сложные эфиры, такие как триметилцитрат, триэтилцитрат, трибутилцитрат, ацетилтриэтилцитрат и тригексилцитрат; диалкиладипаты, такие как диоктиладипат (DOA; также называемый как бис(2-этилгексил)адипат), диэтиладипат, ди(2-метилэтил)адипат и дигексиладипат; диалкилтартраты, такие как диэтилтартрат и дибутилтартрат; диалкилсебацинаты, такие как диэтилсебацинат, дипропилсебацинат и динонилсебацинат; диалкилсукцинаты, такие как диэтилсукцинат и дибутилсукцинат; алкилгликоляты, алкилглицеринаты, сложные эфиры гликоля и сложные эфиры глицерина, такие как глицериндиацетат, глицеринтриацетат (триацетин), глицеринмонолактатдиацетат, метилфталилэтилгликолят, бутилфталилбутилгликолят, этиленгликольдиацетат, этиленгликольдибутират, триэтиленгликольдиацетат, триэтиленгликольдибутират и триэтиленгликольдипропионат; и их смеси.

Предпочтительные загустители являются природными соединениями или их производными и включают (в качестве примера) коллаген, галактоманнаны, крахмалы, производные и гидролизаты крахмала, производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, коллоидные кремниевые кислоты и сахара, такие как лактоза, сахароза, фруктоза и глюкоза. Могут также использоваться синтетические загустители, такие как поливиниловый спирт, сополимеры винилпирролидона и винилацетата, полиэтиленгликоли и полипропиленгликоли.

Введение антиоксиданта в указанные композиции является необязательным, но предпочтительным. Антиоксидант служит для улучшения окислительной стабильности гидрогелевой композиции. Тепло, свет, примеси и другие факторы могут все приводить к окислению гидрогелевой композиции. Таким образом, предпочтительно, антиоксиданты защищают от светоиндуцируемого окисления, химически индуцируемого окисления и термически индуцируемой окислительной деструкции в процессе переработки и/или хранения. Окислительная деструкция, как будет понятно специалистам в данной области, включает образование пероксирадикалов, которые, в свою очередь, взаимодействуют с органическими материалами с образованием гидропероксидов. Первичные антиоксиданты являются поглотителями свободных пероксирадикалов, тогда как вторичные антиоксиданты вызывают разложение гидропероксидов и, таким образом, защищают материал от деструкции гидропероксидами. Большинство первичных антиоксидантов являются стерически затрудненными фенолами, и такими предпочтительными соединениями для использования являются тетракис[метилен(3,5-ди-трет-бутил-4-оксигидроциннамат)]метан (например, Irganox® 1010, поставляемый фирмой Ciba-Geigy Corp., Hawthorne, Нью-Йорк) и 1,3,5-триметил-2,4,6-трис[3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил]бензол (например, Ethanox® 330, поставляемый фирмой Ethyl Corp.). Особенно предпочтительным вторичным антиоксидантом, который может заменить или дополнить первичный антиоксидант, является трис(2,4-ди-трет-бутилфенил)фосфит (например, Irgafos® 168, поставляемый фирмой Ciba-Geigy Corp.). Также используются другие антиоксиданты, включая, но не ограничиваясь этим, многофункциональные антиоксиданты. Многофункциональные антиоксиданты служат в качестве как первичного, так и вторичного антиоксиданта. Irganox®, производимый Ciba-Geigy, является примером многофункциональных антиоксидантов. Антиоксиданты витамина Е, такие как поставляемые фирмой Ciba-Geigy Corp. под торговой маркой Irganox® E17, также используются в настоящих гидрогелевых композициях. Другие подходящие антиоксиданты включают, без ограничения, аскорбиновую кислоту, аскорбиновый пальмитат, токоферолацетат, пропилгаллат, бутилгидроксианизол (БГА), бутилированный гидрокситолуол (БГТ), бис(1,2,2,6,6-пентаметил-4-пиперидинил)-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)бутилпропандиоат (доступный как Tinuvin® 144, поставляемый фирмой Ciba-Geigy Corp.) и комбинация октадецил-3,5-ди-трет-бутил-4-оксигидроциннамата (также известного как октадецил-3-(3',5'-ди-трет-бутил-4'-оксифенил)пропионат) (торговая марка Naugard® 76, поставляемого фирмой Uniroyal Cnemical Co., Middlebury, Коннектикут) и бис(1,2,2,6,6-пентаметил-4-пиперидинилсебацата) (Tinuvin® 765, поставляемого фирмой Ciba-Geigy Corp.). Предпочтительно, антиоксидант присутствует в количестве до примерно 2 мас.% гидрогелевой композиции; обычно количество антиоксиданта находится в интервале от примерно 0,05 мас.% до 1,5 мас.%.

В. Гидрогели, полученные из водонерастворимых адгезивных гидрофильных полимеров и гидрофобного полимера

Гидрогелевые композиции, содержащие водонерастворимые гидрофильные полимеры изобретения, могут также содержать гидрофобный полимер. Гидрофобный полимер обычно представляет собой гидрофобный адгезивный полимер, чувствительный к давлению, предпочтительно термоотверждающийся полимер, который создает композицию с преимущественными свойствами КЧД. Предпочтительными гидрофобными КЧД-полимерами являются сшитые бутилкаучуки, которые являются сополимерами изопрена и изобутилена, обычно имеющими содержание изопрена в интервале примерно 0,5-3 мас.%, или вулканизованные или модифицированные их варианты, например галогенированный (бромированный или хлорированный) бутилкаучук. В особенно предпочтительном варианте гидрофильным КЧД-полимером является бутилкаучук, сшитый полиизобутиленом. Другие подходящие гидрофобные полимеры включают, например, натуральные каучуковые клеи, блок-сополимеры стирола, изопрена и стирола, винилэфирные полимеры, полисилоксаны, полиизопрен, бутадиенакрилонитрильный каучук, полихлоропрен, атактический полипропилен и терполимеры этиленпропилендиена (также известные как "ЭПДМ" или "ЭПДМ-каучук") (торговые марки Trilene® 65 и Trilene® 67, поставляемые фирмой Uniroyal Cnemical Co., Middlebury, Коннектикут). Еще другие подходящие гидрофобные КЧД известны специалистам в данной области и/или описаны в соответствующих справочниках и литературе. См., например, The Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2nd Ed., Satas, Ed. (New York: Von Nostrand Reinhold, 1989). Особо предпочтительные гидрофобные полимеры представляют собой сшитые бутилкаучуки, доступные в Kalar®-сериях (фирма Elementis Specialties, Inc., Hightstown, Нью-Джерси), причем наиболее предпочтительными являются Kalar® 5200, Kalar® 5215, Kalar® 5246 и Kalar® 5275.

Для большей части применений сшитый гидрофобный полимер имеет достаточную степень сшивания, так что композиция не имеет холодной текучести после нанесения на поверхность (например, поверхность тела, такую как кожа). Как будет понятно специалистам в данной области, степень сшивания коррелирует с вязкостью по Муни, показателем устойчивости к деформации сырого или невулканизированного каучука, как измерено вискозиметром Муни. Более высокая вязкость по Муни указывает на более высокую степень сшивания. Вязкость по Муни предпочтительных гидрофобных КЧД для использования составляет не менее 20 сПз при 25°С и обычно находится в интервале от примерно 25 сПз до 80 сПз, предпочтительно от примерно 30 сПз до 75 сПз при температуре 25°С. Вязкость по Муни предпочтительных полимеров Kalar®-серий является следующей: Kalar® 5200, 40-45 сПз, Kalar® 5215, 47-57 сПз, Kalar® 5246, 30-40 сПз и Kalar® 5275, 70-75 сПз (все при 25°С).

Молекулярная масса гидрофобных КЧД не является критической, хотя молекулярная масса обычно составляет менее примерно 100000 Да. Количество полимера обычно, хотя необязательно, присутствует в интервале от примерно 5 мас.% до 15 мас.%, предпочтительно примерно 7,5-12 мас.%, наиболее предпочтительно примерно 7,5-10 мас.%, массы композиции после сушки.

Такие композиции обычно, хотя необязательно, также содержат пластифицирующий компонент для гидрофобного КЧД. Пластифицирующим компонентом предпочтительно является эластомерный полимер, который действует не только как пластификатор, но также как разбавитель. Термин "пластифицирующий" означает, что компонент стремится снизить температуру стеклования гидрофобного полимера и/или снизить вязкость его расплава. Подходящими пластифицирующими эластомерами являются натуральные и синтетические эластомерные полимеры, включая, например, АВ, АВА и "многоответвленные" (АВ)_х блок-сополимеры, где, например, А представляет собой полимеризованный сегмент или "блок", содержащий арилзамещенные винильные мономеры, предпочтительно стирол, альфа-метилстирол, винилтолуол и т.п., В представляет собой эластомерный сопряженный полибутадиеновый или полиизопреновый блок, и х равен 3 или более. Предпочтительными эластомерами являются бутадиенсодержащие и изопренсодержащие полимеры, в частности блок-сополимеры стирола-бутадиена-стирола (СБС), стирола-бутадиена (СБ), стирола-изопрена-стирола (СИС) и стирола-изопрена (СИ), где "С" обозначает полимеризованный сегмент или "блок", стирольных мономеров, "Б" обозначает полимеризованный сегмент или блок бутадиеновых мономеров, и "И" обозначает полимеризованный сегмент или блок изопреновых мономеров. Другие подходящие эластомеры включают радиальные блок-сополимеры, имеющие главную цепь СЭБС, где "Э" и "Б" представляют собой соответственно полимеризованные блоки этилена и бутилена, и ответвления (И) и/или (СИ). Могут также использоваться натуральный каучук (полиизопрен) и синтетический полиизопрен.

Коммерчески доступные эластомеры, используемые в осуществлении настоящего изобретения, включают линейные СИС и/или СИ блок-сополимеры, такие как Quintac® 3433 и Quintac® 3421 (фирма Nippon Zeon Company, Ltd., Луисвилл, Кентукки); Vector® DPX559, Vector® 4111 и Vector® 4113 (Dexco, компаньон Exxon Chemical Co., Хьюстон, Техас и Dow Chemical Co., Мидленд, Мичиган); и каучуки торговой марки Kraton®, такие как Kraton 604х, Kraton D-1107, Kraton D-1117 и Kraton D-1113 (Shell Chemical Co., Хьюстон, Техас). Kraton D-1107 представляет собой преимущественно СИС-эластомер, содержащий примерно 15 мас.% СИ-блоков. Kraton D-1320х является примером коммерчески доступного многоответвленного блок-сополимера (СИ)_хИ_у, в котором часть ответвлений представляют собой полиизопреновые блоки. Коммерчески доступные бутадиенсодержащий эластомеры включают СБС и/или СБ каучуки, такие как Kraton D-1101, D-1102 и D-1118X (Shell Chemical Co.); Solpren® 1205, СБ-блок-сополимер (Housemex, Inc., Хьюстон, Техас); и Kraton TKG-101 (иногда называемый "Tacky G"), радиальный блок-сополимер, имеющий СЭБС главную цепь (Э=этиленовый блок; Б=бутиленовый блок) и И- и/или СИ-ответвления.

В частном варианте адгезивная гидрогелевая композиция также включает смолу, повышающую клейкость, т.е. относительно низкомолекулярную смолу (средневесовая молекулярная масса обычно менее примерно 50000), имеющую довольно высокую температуру стеклования. Смолы, повышающие клейкость, включают, например, производные канифоли, терпеновые смолы и синтетичские или природные кумароноинденовые смолы. Предпочтительные смолы, повышающие клейкость, обычно выбирают из группы неполярных смол, повышающих клейкость, таких как: гидрированная углеводородная смола Regalrez® 1085 и Regalite® смолы, такие как Regalite® 1900 (Hercules); и также углеводородные смолы Escorez® 1304 и Escorez® 1102 (Exxon Chemical Co.); и синтетические политерпеновые смолы Wingtack® 95 или Wingtack® 85 (Goodyear Tire and Rubber). Смола присутствует в количестве в интервале примерно 5-15 мас.%, предпочтительно 7,5-12 мас.% и наиболее предпочтительно 7,5-10 мас.% от массы сухой гидрогелевой композиции. Когда требуется повышенная адгезия, предпочтительно используют большее количество смолы. Идеально, массовое соотношение смолы и гидрофобного КЧД находится в интервале приблизительно от 40:60 до 60:40.

С. Гидрогелевые композиции, содержащие активный агент

Любая из описанных в настоящее гидрогелевых композиций может быть модифицирована так, чтобы содержать активный агент, и поэтому действует как система доставки активного агента при нанесении на поверхность тела в (активный агент) передающем соотношении. Высвобождение активных агентов, содержащихся в настоящих гидрогелевых композициях, обычно включает как адсорбцию воды, так и десорбцию агента по диффузионному механизму с регулируемым набуханием. Гидрогелевые композиции, содержащие активный агент, могут использоваться (в качестве примера) в трансдермальных системах доставки лекарства, в повязках на раны, в местных фармацевтических композициях, в имплантируемых системах доставки лекарства, в пероральных дозированных формах, в полосках для отбеливания зубов и т.п.

Подходящие активные агенты, которые могут быть введены в настоящие гидрогелевые композиции и доставляться систематически (например, с трансдермальными, пероральными или другими дозированными формами, подходящими для систематического введения лекарства), включают, но не ограничиваясь этим: аналептические средства; болеутоляющие средства; анестезирующие средства; противоартритные средства; респираторные лекарства, включая противоастматические средства; противораковые средства, включая противоопухолевые лекарства; антихолинергетики; противосудорожные средства; антидепрессанты; антидиабетические средства; средства против диареи; средства против гельминтов; антигистаминные средства; средства против гиперлипидемии; антигипертензивные средства; средства против инфекций, такие как антибиотики и противовирусные средства; противовоспалительные средства; препараты против мигрени; противорвотные средства; лекарства против паркинсонизма; противозудные средства; антипсихотические средства; жаропонижающие средства; спазмолитические средства; противотуберкулезные средства; противоязвенные средства; противовирусные средства; успокоительные средства; средства, снижающие аппетит; лекарства для лечения расстройства дефицита внимания (ADD) и лечения гиперактивного расстройства дефицита внимания (ADHD); сердечно-сосудистые препараты, включая блокаторы кальциевых каналов, антиангинозные средства, агенты центральной нервной системы (ЦНС), бета-блокаторы и средства против аритмии; стимуляторы центральной нервной системы; препараты от кашля и простуды, включая противоотечные средства; мочегонные средства; генетические материалы; лечебные средства из трав; гормонолитические средства; снотворные средства; гипогликемические средства; иммунодепрессивные средства; ингибиторы лейкотриенов; мутотические ингибиторы; миорелаксанты; наркотические антагонисты; никотин; питательные вещества, такие как витамины, незаменимые аминокислоты и жирные кислоты; глазные лекарства, такие как средства от глаукомы; парасимпатолитические средства; пептидные лекарства; психостимуляторы; седативные средства; стероиды, включая прогестогены, эстрогены, кортикостероиды, андрогены и анаболические агенты; средства прекращения курения; симпатомиметические средства; транквилизаторы; и сосудорасширяющие средства, включая общие коронарные, периферийные и церебральные. Конкретные активные агенты, с которыми используются настоящие адгезивные композиции, включают, без ограничения, анабазин, капсаицин, изосорбиддинитрат, аминостигмин, нитроглицерин, верапамил, пропанолол, силаболин, форидон, клонидин, цитизин, феназепам, нифедипин, флуацизин и салбутамол.

Для местного введения лекарств и/или медикаментозных подушек (например, подушек для ног) подходящие активные агенты включают (в качестве примера) следующее:

Бактериостатические и бактерицидные средства: Подходящие бактериостатические и бактерицидные средства включают (в качестве примера): галогенсодержащие соединения, такие как йод, йодоповидоновые комплексы (т.е. комплексы ПВП и йода, также называемые как "повидин" и доступные под торговой маркой Betadin® от фирмы Purdue Frederick), йодидные соли, хлорамин, хлоргексидин и гипохлорит натрия; серебро и серебросодержащие соединения, такие как серебросульфадиазин, серебропротеинацетилтаннат, нитрат серебра, ацетат серебра, лактат серебра, сульфат серебра, фосфат серебра, хлорид серебра и серебронатрийгидроцирконийфосфат/оксид цинка; оловоорганические соединения, такие как три-н-бутилоловобензоат; цинк и соли цинка; окислители, такие как пероксид водорода и перманганат калия; арилртутные соединения, такие как фенилртутьборат или мербромин; алкилртутные соединения, такие как тиомерсаль; фенолы, такие как тимол, ортофенилфенол, 2-бензил-4-хлорфенол, гексахлорофен и гексилрезорцин; и органические азотные соединения, такие как 8-гидроксихинолин, хлорхиналдоль, клиохинол, этакридин, гексетидин, хлоргексетидин и амбазон.

Антибиотики: Подходящие антибиотики включают, но не ограничиваясь этим, антибиотики семейства линкомицина (относящегося к классу антибиотиков, первоначально выделенных из streptomyces lincolnensis), антибиотики семейства тетрациклина (относящегося к классу антибиотиков, первоначально выделенных из streptomyces aureofaciens), и серусодержащие антибиотики, т.е. сульфонамиды. Типичные антибиотики семейства линкомицина включают сам линкомицин (6,8-дидезокси-6-[[(1-метил-4-пропил-2-пирролидинил)карбонил]амин]-1-тио-L-трео-α-D-галактооктопиранозид), клиндамицин, 7-дезокси, 7-хлор-производные линкомицина (т.е. 7-хлор-6,7,8-тридезокси-6-[[(1-метил-4-пропил-2-пирролидинил)карбонил]амин]-1-тио-L-трео-α-D-галактооктопиранозид), родственные соединения, как описано, например, в патентах США №№ 3475407 (Birkenmeyer) и 3509127, 3544551 и 3513155 (Kagan et al.), и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры. Типичные антибиотики семейства тетрациклина включают сам тетрациклин (4-(диметиламино)-1,4,4α,5,5α,6,11,12α-октагидро-3,6,12α-пентагидрокси-6-метил-1,11-диоксо-2-нафтаценкарбоксамид), хлортетрациклин, окситетрациклин, демеклоциклин, ролитетрациклин, метациклин и доксициклин и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры, в частности аддитивные соли кислоты, такие как гидрохлоридные соли. Типичные примеры серосодержащих антибиотиков включают, но не ограничиваясь этим, сульфонамиды, сульфацетамид, сульфабензамид, сульфадиазин, сульфадоксин, сульфамеразин, сульфаметазин, сульфаметизол, сульфаметоксазол и их фармакологически приемлемые соли и сложные эфиры, например сульфацетамид натрия.

Противогрибковые средства: Подходящими противогрибковыми средствами являются ундециленовая кислота, толнафтат, миконазол, гризеофульвин, кетоконазол, циклопирокс, клотримазол и хлороксиленол и хинозол (8-гидроксихинолинсульфат).

Болеослабляющие средства: Подходящими болеослабляющими средствами являются местные анестетики, включая, но не ограничиваясь этим, ацетамидоэвгенол, альфадолонацетат, альфаксалон, амукацин, амоланон, амилокаин, беноксинат, бетоксикаин, бифенамин, бупивакаин, бюретамин, бутакаин, бутабен, бутаниликаин, буталитал, бутоксикаин, картикаин, 2-хлорпрокаин, цинхокаин, кокаэтилен, кокаин, циклометикаин, дибукаин, диметизохин, диметокаин, диперадон, дайклонин, экгонидин, экгонин, этиламинобензоат, этилхлорид, этидокаин, этоксадрол, эвкаин, эвпроцин, феналкомин, фомокаин, гексобарбитал, гексилкаин, гидроксидион, гидроксипрокаин, гидрокситетракаин, изобутилпарааминобензоат, кентамин, лейцинокаинмезилат, левоксадрол, лидокаин, мепивакаин, меприлкаин, метабутоксикаин, метогекситал, метилхлорид, мидазолам, миртекаин, наепаин, октакаин, ортокаин, оксэтазаин, парэтоксикаин, фенакаин, фенциклидин, фенол, пиперокаин, пиридокаин, полидоканол, прамоксин, прилокаин, прокаин, пропанидид, пропанокаин, пропаракаин, пропофол, пропоксикаин, псевдокаин, пиррокаин, ризокаин, салициловый спирт, тетракаин, тиалбарбитал, тимилал, тиобутабарбитал, тиопентал, толикаин, тримекаин, золамин и их комбинации. Предпочтительными болеослабляющими средствами являются тетракаин, лидокаин и прилокаин.

Другие местные средства, которые могут доставляться с использованием настоящих гидрогелевых композиций в качестве систем доставки лекарств, включают следующее: кератолитические средства, такие как салициловая кислота, молочная кислота и мочевина; кожно-нарывные средства, такие как кантаридин; средства против угрей, такие как органические пероксиды (например, пероксид бензоила), ретиноиды (например, ретиноевая кислота, адапален и тазаротен), сульфонамиды (например, натрийсульфацетамид), резорцин, кортикостероиды (например, триамцинолон), альфа-оксикислоты (например, молочная кислота и гликолевая кислота), альфа-кетокислоты (например, глиоксиловая кислота) и антибактериальные средства, специально показанные для лечения угрей, включая азелаиновую кислоту, клиндамицин, эритромицин, меклоциклин, миноциклин, надифлоксацин, цефалексин, доксициклин и офлоксацин; осветляющие кожу и отбеливающие средства, такие как гидрохинон, койевая кислота, гликолевая кислота и другие альфа-оксикислоты, артокарпин и некоторые органические пероксиды; средства для лечения бородавок, включая салициловую кислоту, имихимод, динитрохлорбензол, дибутилскваленовую кислоту, подофилин, подофиллотоксин, кантаридин, трихлоруксусную кислоту, блеомицин, цидофовир и его аналоги; и противовоспалительные средства, такие как кортикостероиды и нестероидные противовоспалительные лекарства (NSAID), такие как кетопрофен, флурбипрофен, ибупрофен, напроксен, фенопрофен, беноксапрофен, индопрофен, пирпрофен, карпрофен, оксапрозин, пранопрофен, супрофен, алминопрофен, бутибуфен, фенбуфен и тиапрофеновая кислота.

Для местного и трансдермального введения некоторых активных агентов и в повязках на раны может быть необходимо или желательно вводить в гидрогелевые композиции усилитель проникновения для того, чтобы увеличить скорость проникновения агента в и через кожу. Подходящие усилители включают, например, следующее: сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО) и децилметилсульфоксид (C₁₀MSO); простые эфиры, такие как моноэтиловый эфир диэтиленгликоля (коммерчески доступный как Transcutol®) и монометиловый эфир диэтиленгликоля; поверхностно-активные вещества, такие как лаурат натрия, лаурилсульфат натрия, бромид цетилтриметиламмония, хлорид бензалкония, Poloxamer (231, 182, 184), Tween (20, 40, 60, 80) и лецитин (патент США № 4783450 (Fawzi et al.); 1-замещенные азациклогептан-2-оны, в частности, 1-н-додецилциклазациклогептан-2-он (торговая марка Azone®, доступная от фирмы Nelson Research & Development Co., Irvine, CA; см. патент США № 4557934 (Cooper) и патенты США №№ 3989816, 4316893 и 4405616 (Pajadhyaksha); спирты, такие как этанол, пропанол, октанол, деканол, бензиловый спирт и т.п.; жирные кислоты, такие как лауриновая кислота, олеиновая кислота и валериановая кислота; сложные эфиры жирных кислот, такие как изопропилмиристат, изопропилпальмитат, метилпропионат и этилолеат; полиолы и их сложные эфиры, такие как пропиленгликоль, этиленгликоль, глицерин, бутандиол, полиэтиленгликоль и полиэтиленгликольмонолаурат (ПЭГМЛ); см., например, патент США № 4568343 (Leeper et al.); амиды и другие азотные соединения, такие как мочевина, диметилацетамид, диметилформамид, 2-пирролидон, 1-метил-2-пирролидон, этаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин; терпены; алканоны; и органические кислоты, в частности, салициловая кислота и салицилаты, лимонная кислота и янтарная кислота. Могут также использоваться смеси двух или более усилителей.

Альтернативно, гидрогелевая композиция, содержащая активный агент, может вводиться в систему доставки или наклейку, например устройство трансдермальной доставки лекарства. Типичные системы содержат резервуар с лекарством, наружу обращенный защитный слой и устройство для крепления системы к поверхности тела. При изготовлении таких систем адгезивная гидрогелевая композиция может быть отлита или экструдирована на защитный слой или на высвобождающуюся подложку и затем служит как поверхность системы, контактирующая с кожей. Гидрогелевая композиция может также использоваться в качестве резервуара активного агента внутри такой системы с традиционным клеем, контактирующим с кожей, ламинированным с ней для крепления системы к поверхности тела пациента.

Системы для местного, трансдермального или через слизистую оболочку введения активного агента могут содержать одно или более из следующего: резервуар, содержащий терапевтически эффективное количество активного агента; клеевое средство для поддержания системы в положении передачи активного агента к поверхности тела; защитный слой и удаляемую высвобождаемую прокладку, которая покрывает в других отношениях наружный клей, защищая клеевую поверхность в процессе хранения и перед использованием. Во многих таких устройствах резервуар может также служить в качестве клеевого средства, и гидрогелевые композиции изобретения могут использоваться в качестве резервуара и/или клеевого средства.

Любое число активных агентов может быть введено с использованием таких систем доставки. Подходящие активные агенты включают широкие классы соединений, обычно доставляемых к и/или через поверхности тела и мембраны, как описано выше. В случае некоторых активных агентов может быть необходимо вводить агент с усилителем проникновения для того, чтобы достигнуть терапевтически эффективного прохождения через кожу.

Соответственно, композицию, содержащую активный агент, вводят в резервуар либо в процессе изготовления системы, либо после. Композиция содержит количество активного агента, эффективное для обеспечения необходимой дозы в течение определенного периода доставки. Композиция содержит также носитель (например, разбавитель для солюбилизации активного агента), усилитель проникновения, если необходимо, и необязательные эксципиенты, такие как красители, загустители, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества и т.п. Могут также вводиться другие агенты, такие как противомикробные агенты, для предотвращения порчи при хранении (т.е. для подавления роста микробов, таких как дрожжи и плесень). Подходящие противомикробные агенты обычно выбирают из группы, состоящей из метиловых и пропиловых эфиров параоксибензойной кислоты (т.е. метил- и пропилпарабен), бензоата натрия, сорбиновой кислоты, имидомочевины и их комбинаций.

Система доставки лекарства может быть "монолитной", что означает, что единственный слой служит в качестве как резервуара, содержащего активный агент, так и клея, контактирующего с кожей. Однако резервуар и клей, контактирующий с кожей, могут быть отдельными и различными слоями. Также может присутствовать более одного резервуара, причем каждый из которых содержит различный компонент для доставки в кожу. Настоящие гидрогелевые композиции могут использоваться в качестве любого или всех вышеуказанных слоев.

Защитный слой системы доставки лекарства действует как главный структурный элемент трансдермальной системы, и предпочтительные защитные материалы в устройствах трансдермальной доставки лекарств хорошо известны в данной области. В системе трансдермальной доставки лекарств могут также присутствовать дополнительные слои, например, промежуточные тканевые слои и/или регулирующие скорость мембраны. Тканевые слои могут использоваться для облегчения изготовления устройства, тогда как регулирующие скорость мембраны могут использоваться для регулирования скорости, при которой компонент проникает из устройства. Компонент может быть лекарством, усилителем проникновения или другим компонентом, содержащимся в системе доставки лекарства.

В любой из указанных систем может быть желательно включить в систему регулирующую скорость мембрану на боковой поверхности корпуса резервуара для лекарства. Материалы, используемые для образования такой мембраны, выбраны для ограничения выделения одного или более компонентов, содержащихся в лекарственном препарате, и мембрана может быть либо пористой, либо плотной. Типичные материалы, используемые для образования регулирующих скорость мембран, включают полиолефины, такие как полиэтилен и полипропилен, полиамиды, сложные полиэфиры, сополимер этилена и этакрилата, сополимер этилена и винилацетата, сополимер этилена и винилметилацетата, сополимер этилена и винилэтилацетата, сополимер этилена и винилпропилацетата, полиизопрен, полиакрилонитрил, сополимер этилена и пропилена, блок-сополимер полисилоксана-поликарбоната и т.п.

Композиции изобретения могут также служить для доставки активного агента с использованием других способов введения. Например, композиции могут быть получены с эксципиентами, носителями и т.п., подходящими для перорального введения перорально активного лекарства. Композиции могут также использоваться для трансбуккальной и подъязычной доставки лекарства, поскольку композиции могут хорошо прилипать к влажным поверхностям во рту. В буккальных и подъязычных системах гидролизующиеся и/или биоразрушающиеся полимеры могут быть введены в композиции для облегчения постепенного вымывания в течение периода доставки лекарства. С использованием настоящих композиций могут быть получены другие типы композиций и пластин доставки лекарства, включая имплантаты, ректально вводимые композиции, вагинально вводимые композиции и т.п.

Примеры гидрогелевых композиций, подходящих для использования в доставке лекарств, приведены в примере 11.

D. Гидрогели как повязки на раны

В одном варианте настоящего изобретения гидрогелевые композиции используются как впитывающие материалы в повязке на рану. Гидрогелевые композиции получают так, что они являются по существу нелипкими или самое большое слегка липкими при нанесении на поверхность тела. Гидрогелевая композиция может быть получена так, чтобы содержать фармацевтически активный агент. Предпочтительные активные агенты в данном варианте включают бактериостатические и бактерицидные агенты, антибиотики, болеослабляющие средства и цитокины, а также следующее:

Местные сосудорасширяющие средства: Такие соединения используются для увеличения кровотока в коже, и предпочтительные местные сосудорасширяющие средства хорошо известны как местно-раздражающие средства или снимающие раздражение средства. Местно-раздражающие средства включают никотиновую кислоту, никотинаты, такие как метил-, этил-, бутоксиэтил-, фенетил- и фурфилникотинат, а также эфирные масла, такие как горчичное, терпентинное, каепутовое и перечное масло и их компоненты. Особенно предпочтительные такие соединения включают, но, не ограничиваясь этим, метилникотин, никотиновую кислоту, нонивамид и капсаицин.

Протеолитические ферменты: Протеолитические ферменты являются эффективными средствами дезинфекции ран и включают, например, пепсин, трипсин, коллагеназу, химотрипсин, эластазу, карбоксипептидазу, террилитин и т.п.

Пептиды, белки и аминокислоты: Подходящие пептиды и белки являются средствами, улучшающими заживление ткани (также называемыми в данной области "средствами для регенирирования ткани"), такими как коллаген, гликозоаминогликаны (например, гиалуроновая кислота, гепарин, гепаринсульфат, хондроитинсульфат и т.д.), протеогликаны (например, версикан, бигликан), молекулы адгезивных субстратов (например, фибронектин, витронектин, ламинин), полипептидные факторы роста (например, тромбоцитарный фактор роста, фибробластовый фактор роста, трансформирующий фактор роста, инсулиноподобный фактор роста и т.д.), и другие пептиды, такие как остеопонтин и тромбоспондин, каждый из которых содержит трипептидную последовательность RGD (аргинин-глицин-аспарагиновая кислота), последовательность, обычно связанная с адгезивными белками и необходимая для взаимодействия с рецепторами поверхности клеток.

Типичная повязка на рану содержит: наружный защитный слой, который служит в качестве наружной поверхности повязки после нанесения на поверхность тела; ламинированный с ним адгезивный слой, контактирующий с кожей, который может или не может быть адгезивной гидрогелевой композицией изобретения, необязательно содержащей один или более фармакологически активных агентов; поглотительную зону, контактирующую с раной, состоящую из гидрогелевой композиции изобретения и расположенную на стороне слоя, контактирующей с раной; и удаляемый разъединительный слой. При удалении разъединительного слоя повязка накладывается на поверхность тела в области раны и помещается на поверхность тела, так что зона, контактирующая с раной, находится прямо над раной. В данном варианте повязка на рану прилипает к коже, окружающей рану, как результат поверхностей контакта клея с наружной кожей, окружающей зону контакта с раной. Когда контактирующую с раной гидрогелевую композицию получают так, что она имеет некоторую степень липкости перед поглощением воды (как, например, в экссудате раны), повязка также прилипает в центральной зоне. Следует отметить, что любая из гидрогелевых композиций изобретения может быть использована в качестве повязки на рану, при условии, что, как отмечено выше, гидрогелевая композиция является по существу нелипкой или самое большое слегка липкой. Также предпочтительными являются гидрогелевые композиции, которые имеют высокую степень поглощающей способности.

Другая типичная повязка на рану содержит ламинированный композит из обращенного к телу слоя, имеющего поверхность, контактирующую с телом, защитного слоя, обращенного наружу, в котором, по меньшей мере, часть поверхности, контактирующей с телом, состоит из водонерастворимого гидрофильного полимера изобретения, и, необязательно, одного или более фармакологически активных агентов. Повязка на рану может также иметь слой клея, чувствительного к давлению, между обращенным к телу слоем и защитным слоем и/или покрытием удаляемой разъединительной прокладки одинаковой протяженности с поверхностью, обращенной к телу. Защитный слой может быть поглощающим или непоглощающим. Вся поверхность, контактирующая с телом, может состоять из гидрогелевой композиции, содержащей водонерастворимый гидрофильный полимер изобретения. В предпочтительном варианте обращенный к телу слой имеет периметр, состоящий из контактирующего с телом клея, и внутреннюю зону, содержащую гидрогелевую композицию, где гидрогелевая композиция содержит водонерастворимый гидрофильный полимер изобретения. Когда повязка на рану имеет такой периметр, желательно, чтобы внутренняя зона дополнительно содержала центральную часть, контактирующую с раной, которая состоит из гидрогелевой композиции.

Примеры гидрогелевых композиций, подходящих для использования в качестве повязок на раны, представлены в примере 12.

Е. Проводящие гидрогели

Гидрогелевые композиции изобретения могут быть превращены в электропроводящие для использования с биомедицинскими электродами и в других электротерапевтических контекстах, т.е. для присоединения электрода или другого электропроводящего элемента к поверхности тела. Например, гидрогелевая композиция, составленная так, чтобы проявлять адгезию, чувствительную к давлению, может использоваться для присоединения электрода чрезкожной стимуляции нерва, электрохирургического обратимого электрода или электрокардиографического (ЭКГ) электрода к коже или слизистой ткани пациента. Указанные применения включают модификацию гидрогелевой композиции так, чтобы улучшить проводимость и содержать проводящие частицы. Для того чтобы улучшить проводимость, полезной может быть поли-2-акриламидо-2-метилпропансульфокислота. Подходящими проводящими частицами являются ионопроводящие электролиты, в частности электролиты, которые обычно используются при изготовлении проводящих клеев для нанесения на кожу или другую поверхность тела, и включают ионизующиеся неорганические соли, органические соединения или их комбинации.

Примеры ионопроводящих электролитов включают, но не ограничиваясь этим, сульфат аммония, ацетат аммония, моноэтаноламинацетат, диэтаноламинацетат, лактат натрия, цитрат натрия, ацетат магния, сульфат магния, ацетат натрия, хлорид кальция, хлорид магния, сульфат кальция, хлорид лития, перхлорат лития, цитрат натрия, хлорид натрия и хлорид калия, и редокс-пары, такие как смесь солей трехвалентного железа и двухвалентного железа, таких как сульфаты и глюконаты. Предпочтительными солями являются хлорид калия, хлорид натрия, сульфат магния и ацетат магния, и для ЭКГ-применений наиболее предпочтительным является хлорид калия.

Хотя в адгезивных композициях настоящего изобретения может присутствовать по существу любое количество электролита, обычно электролит присутствует в концентрации в интервале примерно 0,1-15 мас.% гидрогелевой композиции. Технология, описанная в патенте США № 5846558 (Neilsen et al.) для изготовления биомедицинских электродов, может быть применена для использования с гидрогелевыми композициями данного изобретения. Как заметят специалисты в данной области, также могут быть использованы другие подходящие технологии изготовления.

F. Гидрогели как подушки и другая продукция, требующая адгезии к поверхности тела

Гидрогелевые композиции настоящего изобретения используются в любом числе дополнительных контекстов, в которых требуется или желательна адгезия продукта к поверхности тела. Указанные применения включают, например, подушки, ослабляющие сдавливание, для нанесения на ноги, где подушки могут или не могут содержать активных агентов для трансдермальной или локальной доставки, например, при лечении пролежней, венозных и диабетических ножных язв или подобного.

Такие подушки обычно состоят из гибкого эластичного наружного слоя, выполненного из вспененной прокладки или ткани, со слоем адгезивной гидрогелевой композиции изобретения, ламинированной с ним, для нанесения на поверхность кожи. Подходящие подушки включают подпяточники, мягкие подушечки под локоть, под колено, под голень, под предплечье, под запястье, под палец руки, для мозолей, для костных мозолей, для волдырей, для бурсита большого пальца стопы и под пальцы стопы.

Гидрогелевые композиции изобретения также используются для внутриротовых применений. Такие применения включают полоски для отбеливания зубов, пленки, освежающие дыхание, пленки против фарингита, против ротовых язв/афтозного стоматита, антигингивиты.

Гидрогелевые композиции изобретения также используются в основе других контекстов, например, как клеи для крепления медицинских устройств, систем диагностики и других устройств, прикрепляемых к поверхности тела, и в любых других применениях, в которых необходима или желательна адгезия к поверхности тела. Гидрогелевые композиции могут использоваться как герметики для стомических устройств, протезов и лицевых масок, в качестве звуко-, вибро- или ударопоглощающих материалов, как носители в косметических и косметологических гелевых продуктах и имеют другие применения, которые являются известными или могут быть установлены специалистами в данной области, или как еще не установлено.

Примеры гидрогелевых композиций, подходящих для таких применений, представлены в примере 13.

G. Гидрогели как жидкие пленкообразующие композиции

Гидрогелевые композиции, описанные выше, например образцы 111-137, предназначены для нанесения на поверхности тела в форме гибких эластичных адгезивных пленок. Однако поскольку все компоненты таких гидрогелей являются растворимыми в ряде распространенных растворителей (например, вода и спирты), они также могут наноситься на поверхности тела либо в набухшем состоянии, либо в виде жидких растворов, дающих эластичные адгезивные пленки в ходе сушки на участке нанесения.

Подобный подход (но с другими необходимыми активными агентами) является также подходящим для получения жидких бандажей, т.е. жидких пленкообразующих композиций, для лечения простого герпеса, афтозного стоматита и т.д. Во всех этих случаях тонкая эластичная адгезивная пленка образуется на поверхности кожи, защищая участок нанесения от агрессивного воздействия окружающей среды (воды, микробной флоры) и постепенно высвобождая активные агенты. Главной отличительной характеристикой продуктов, предназначенных для кожного применения, является то, что пленка, образованная на поверхности кожи при испарении растворителя, должна быть водонерастворимой. В дополнение, может быть предпочтительным, чтобы пленка имела минимальную водонабухаемость, тогда как гидрогели, описанные выше, должны быть набухаемыми в воде. Для обеспечения указанного свойства в композицию может быть введен водонерастворимый пленкообразующий полимер.

Соответственно, жидкая пленкообразующая композиция изобретения содержит водонерастворимый пленкообразующий полимер; и композиция выбрана из:

(а) водонерастворимого сшитого гидрофильного адгезивного полимера, полученного полимеризацией композиции, состоящей по существу из гидрофильного мономера и мономера с двумя функциональными группами, которые обе подвергаются полимеризации с гидрофильным мономером и обеспечивают ковалентные сшивки в полимере;

(b) водорастворимого гидрофильного адгезивного полимера, который не содержит ковалентных сшивок, где полимер получен полимеризацией композиции, состоящей по существу из гидрофильного мономера и мономера акриловой кислоты, этерифицированного гидрофильной боковой цепью; и

(с) водонерастворимой гидрофильной адгезивной полимерной смеси, которая не содержит ковалентных сшивок, состоящей по существу из, по меньшей мере, одного гидрофильного длинноцепочечного полимера и, по меньшей мере, одного амфифильного сшивающего агента.

Подходящие водонерастворимые пленкообразующие полимеры включают (в качестве иллюстрации, но не ограничения) акрилатсодержащие полимеры и сополимеры, поливинилацетат, сополимеры этилена и винилацетата, алкилцеллюлозу, нитроцеллюлозу и полисиликоны.

Особенно подходящими водонерастворимыми пленкообразующими полимерами являются акрилатные полимеры, полученные из акриловой кислоты, метакриловой кислоты, метилакрилата, этилакрилата, метилметакрилата, этилметакрилата и/или других винильных мономеров. Один такой акрилатный сополимер поставляется под торговой маркой "Eudragit RS" фирмой Röhm Pharma Polymers, который представляет собой сополимер триметиламмонийэтилметакрилатхлорида (0,1) с этилакрилатом (1) и метилметакрилатом (2). Могут быть также включены пластификаторы для водонерастворимых пленкообразующих полимеров, например трибутилцитрат.

Н. Получение гидрогелей

Гидрогелевые композиции изобретения являются обычно экструдируемыми из расплава и, таким образом, могут быть получены с использованием способа простого смешения и экструдирования. Компоненты композиции взвешивают и затем смешивают, например, с использованием смесителя Брабендера или Бейкер-Перкинса обычно, хотя необязательно, при повышенной температуре, например, примерно 90-140°С. Могут добавляться растворители. Полученная композиция может быть экструдирована с использованием одношнекового или двухшнекового экструдера или гранулирована. Предпочтительно композицию экструдируют прямо на подложку, такую как защитный слой или высвобождающаяся прокладка, и затем прессуют. Толщина получаемой гидрогельсодержащей пленки для большинства целей находится в интервале примерно 0,20-0,80 мм, обычно в интервале примерно 0,37-0,47 мм.

Альтернативно, гидрогелевые композиции могут быть получены отливкой из раствора при смешении компонентов композиции в подходящем растворителе, например летучем растворителе, таком как этанол, метанол или изопропанол, при концентрации обычно в интервале примерно 35-60% мас./об. Раствор отливают на подложку, такую как защитный слой или высвобождающаяся прокладка, как указано выше. Как смешение, так и отливку предпочтительно проводят при температуре окружающей среды. Подложку, покрытую гидрогелевой пленкой, затем сушат при температуре в интервале примерно 80-100°С, предпочтительно примерно 90°С, в течение периода времени в интервале 1-4 ч, предпочтительно примерно 2 ч.

Когда желательными являются липкие гидрогелевые композиции, предпочтительным способом является экструзия из расплава, хотя отливка из раствора тоже используется. Для получения по существу нелипких гидрогелевых композиций предпочтительным является отливка из раствора. Также экструзия из расплава может использоваться для любой гидрогелевой композиции настоящего изобретения независимо от того, содержат или нет композиции гидрофобную фазу, непрерывную гидрофильную фазу или дискретную гидрофильную фазу. Отливка из раствора обычно, хотя необязательно, ограничивается гидрогелевыми композициями, которые полностью состоят из гидрофильной фазы. Также способы либо экструзии из расплава, либо отливки из раствора могут использоваться для получения полупрозрачных гидрогелей, хотя в данном случае обычно предпочтительной является отливка из раствора.

Следующие примеры приведены с тем, чтобы обеспечить специалистов в данной области полным раскрытием и описанием того, как получить и использовать полимеры и композиции изобретения, и не предназначены для ограничения объема, который авторы рассматривают как свое изобретение. Были предприняты усилия, чтобы обеспечить точность в отношении цифр (например, количества, температуры и т.д.), но могут встретиться некоторые ошибки и отклонения. Если не указано иное, части представляют собой части по массе, температура дается в градусах Цельсия (°С), и давление представляет собой давление при или около атмосферного.

Примеры

Общие методы

Прочность адгезивного сцепления адгезивных гидрогелей, имеющего толщину 100 мм, оценивают испытанием на отслаивание на 180° с использованием разрывной машины Instron 1221 при скорости отслаивания 10 мм/мин. В качестве стандартной подложки используют пленку полиэтилена (ПЭ) низкой плотности, имеющую кристалличность 45%, угол смачивания 105° и поверхностную энергию 28,5 мДж/м². Клеи насыщают водой до равновесия в эксикаторах с контролируемым давлением водяного пара 50% при температуре окружающей среды в течение 6-7 дней. Время достижения максимальной прочности адгезивного контакта с подложкой составляет примерно 15-20 мин. Характер разрушения адгезивного сцепления наблюдают с помощью ТВ-камеры, совмещенной с IBM-компьютером, и фотографируют с помощью микроскопа. Месторасположение разрушения устанавливают измерением угла смачивания разъединенной поверхности подложки.

Фазовое поведение смесей гидрофильных полимеров с ПЭГ-400 во всем интервале состава исследуют дифференциальной сканирующей калориметрией (ДСК) с использованием дифференциального сканирующего калориметра Mettler TA 4000/DSC-30, калиброванного индием и галлием. В ДСК-приборе образцы сначала быстро охлаждают жидким азотом от температуры окружающей среды до -100°С в течение 2-3 мин и затем нагревают со скоростью 20°С/мин до 220°С. При нагревании смесей обычно наблюдается скачок теплоемкости, за которым следует единичная экзотерма, спаренная с симметричной эндотермой, и высокотемпературная эндотерма. Указанные четыре перехода, соответственно, относятся к температуре стеклования, холодной кристаллизации ПЭГ, плавлению и термодесорбции воды (см. Feldstein et al. (2000), Polymer, 41 (14):5327-5359). Температуры стеклования регистрируют при половине высоты рассматриваемых скачков теплоемкости на ДСК-термограммах нагревания. Все зарегистрированные значения представляют собой средние значения повторных экспериментов с отклонением менее 1-2%. Образцы (от 5 до 15 мг) герметизируют в стандартных алюминиевых бюксах, снабженных перфорированными крышками, так чтобы впитанная влага могла выпариваться при нагревании. Продувку аргоном (50 мл/мин) используют, чтобы избежать конденсации влаги на датчике. Содержание впитанной воды в смесях определяют взвешиванием образцов до и после ДСК-сканирования с использованием аналитических весов Mettler AE 240 с точностью ±0,01 мг. Весовые потери образца после сканирования сравнивают с количеством десорбированной воды, оцененной ДСК по изменению энтальпии, связанной с испарением воды из образца.

Поглощение водяного пара: Адгезивные пленки уравновешивают при комнатной температуре в эксикаторах над водными растворами H₂SO₄ контролируемой плотности, с поддержанием требуемой относительной влажности в интервале от 10 до 90%. Равновесное водопоглощение измеряют гравиметрически и подтверждают вакуумной установкой, содержащей кварцевые пружинные микровесы.

Вязкоупругие свойства и долговечность адгезивных сцеплений адгезивных гидрогелей исследуют с использованием методики сжатия-восстановления на термомеханическом анализаторе DTDM (микродилатометре), как описано Kotomin et al. (1990), Polym. Mater. Sci. Eng., 81:425-426 и Kotomin et al. (2000), Proceed. 23rd Adhesion Soc. Annual Meeting, Myrtle Beach, S.C., pp. 413-415. Полимерные образцы помещают между двумя плоскими кремнеземными поверхностями, образованными нагружающим стержнем и плитой основания, и подвергают воздействию фиксированной нагрузки сжатия с последующим снятием нагрузки сжатия, чтобы обеспечить релаксацию образца. В качестве меры адгезии используют долговечность (t*, с) адгезивных сцеплений при фиксированной силе отслаивания 0,92 Н. Долговечность клея определяют как время, требуемое для разрушения адгезивного сцепления при стандартном значении силы отслаивания (0,92 Н). Чем больше долговечность, тем выше адгезия, как оценено относительно традиционного испытания на отслаивание.

Релаксационные свойства адгезивных гидрогелей исследуют методикой сжатия-восстановления в условиях испытания, моделирующих образование адгезивной связи. Образец сжимают нормальной силой 1-500 г, приложенной к цилиндрическому кварцевому стержню с плоским торцом 6 мм в диаметре, и кинетику перемещения стержня измеряют с точностью 1 мкм. После удаления силы сжатия образцу дают возможность релаксировать и восстановить свою начальную толщину либо полностью, либо частично. Времена запаздывания, связанные с соответствующими модулями, определяют с использованием уравнения (1) в отношении упругой деформации.

где J_i означает упругую деформацию (Па^-1) в i-элементе структуры, τ означает время запаздывания (с). Соответствующие значения модулей релаксации G определяют из уравнения (1) как обратную величину упругой деформации. Когда t=∞, тогда J₀=0.

Измерения липкости образца проводят на образце из нержавеющей стали, имеющем диаметр приблизительно 0,5 см, с использованием следующих условий: приложенная контактная нагрузка 177 г, время выдержки 10 с, скорость отвода 5,0 см/с.

Механические свойства при одноосном растяжении исследуют на разрывной машине Instron 1222 при температуре окружающей среды. Образцы в форме двойной лопатки общей длины 21 мм с расстоянием между зажимами 10 мм вырезают из прямоугольных пленок толщиной 0,5-0,7 мм. Ширина участка шейки составляет 5 мм. Прочность на разрыв образцов определяют при скорости подвижного зажима от 10 до 100 мм/мин, полная шкала нагрузки 10 Н. Номинальное разрывное напряжение определяют как усилие растяжения, отнесенное к исходной площади поперечного сечения образца.

Предел прочности на растяжение представляет собой приложенное максимальное усилие (до разрыва), деленное на площадь поперечного сечения образца. Удлинение при разрыве рассчитывают делением расстояния, которое проходит подвижный разъем разрывной машины Instron до разрыва образца, на первоначальную длину образца. Все полученные кривые напряжения-деформации воспроизводят в дублированных экспериментах с отклонением менее 10%.

Определение степени набухания адгезивной смеси: Плотность сетки и свободный объем ковалентно сшитых нерастворимых гелей характеризуется степенью набухания (SwR). Чем больше степень набухания, тем больше свободный объем, и тем ниже плотность сшивки. Степень набухания, определенную для УФ-сшитых гидрогелей, рассчитывают с использованием уравнения (2) следующим образом:

SwR=Масса набухшей адгезивной смеси/Масса сухой адгезивной смеси (2)

Массу набухшей адгезивной смеси определяют после погружения образца (диска) адгезивной смеси в дистиллированную воду на 24 ч при комнатной температуре, удаления набухшей адгезивной смеси, легкого удаления избытка свободной воды, прилипшей к поверхности адгезивной смеси, и затем взвешивая образец. Сухую массу определяют после помещения набухшего образца адгезивной смеси в термошкаф при 45°С на 24 ч.

Материалы

Методика УФ-отверждения гидрофильных полимеров: ПВП К-90 (BASF), ПЭГ-400, промоторы сшивания (например, SR-399 и ПЭГ-400-диакрилат (SR-344)), а также фотоинициатор (например, дикумилпероксид (ДКП) сначала растворяют в этаноле. Растворы (100 мл) затем отливают на покрытых силиконом высвобождающихся прокладках и дают возможность высохнуть до утра при комнатной температуре. Пленки затем сушат при 70°С в течение 2 ч для полного удаления растворителя. После этого пленки подвергают воздействию УФ-света с использованием лампы Fusion F300 (Н-лампа) во время 1 прохода при скорости 1 дюйм/мин. В первой партии толщина сухой пленки составляет примерно 0,2-0,3 мм, и во второй партии толщина сухой пленки составляет примерно 0,6-0,8 мм.

Получение ВП-полимеров с ПЭГ-400-диакрилатом (ПЭГДА) и ПЭГ-360-монометакрилатом (ПЭГММА), а также тройных полимеров ВП-ПЭГДА-ПЭГММА осуществляют радикальной полимеризацией рассматриваемых мономеров в водных растворах с использованием в качестве инициатора персульфата аммония редокс-системы (т.е. N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамина). Мольные соотношения мономеров в сополимере варьируются от 100:2 ВП:ПЭГДА(ПЭГММА) до 0:100 ВП:ПЭГДА(ПЭГММА). Для тройных сополимеров ВП с ПЭГДА и ПЭГММА мольные соотношения варьируются от 100:2:50 до 100:5:50. Когда общая начальная концентрация мономеров в растворе составляет 20 мас.%, получают высоко сшитые водонерастворимые продукты полимеризации, наиболее вероятно благодаря реакции цепной передачи. В данном случае сополимеры ВП с ПЭГДА являются белыми по цвету, тогда как сополимеры ВП-ПЭГММА являются прозрачными. Когда общая начальная концентрация мономера в смеси составляет примерно 5 мас.%, сополимеры ВП-ПЭГДА и тройные сополимеры ВП-ПЭГДА-ПЭГММА являются только слегка сшитыми и проявляют заметную адгезию к стеклянным стенкам реакторного сосуда. В последнем случае сополимеры ВП-ПЭГММА являются водорастворимыми (несшитыми). Сополимеры очищают от остаточных мономеров семикратной промывкой дважды дистиллированной водой.

Пример 1

Адгезия как функция плотности сшивки и длины сшивок

Обычно для высокой адгезии сильное когезионное взаимодействие должно быть уравновешено большим свободным объемом. На фигуре 1 показаны плотность сшивки (свободный объем) и долговечность клея t*, как осуществлено ковалентносшитыми адгезивными смесями РВП-ПЭГ. Плотность сшивания оценивают в показателях степени набухания, а долговечность клея определяют с использованием испытания на сжатие-восстановление. Образцы смесей ПВП-ПЭГ-400 с агентом химического отверждения дипентаэритритпентаакрилатом (SR-399) сшивают фотополимеризацией. Как степень набухания, так и долговечность клея снижаются при более высоком содержании мономера с двойной функциональностью и/или промотора сшивания (т.е. сшивающего агента). ПВП-смеси с ПЭГ-400, не содержащие ковалентных сшивок, ранее демонстрировали обеспечение высокой адгезии.

На фигуре 2 показано влияние свободного объема на долговечность клея Уф-отвержденных ПВП-ПЭГ адгезивных смесей. Гидрогели, имеющие степень набухания менее 20%, не проявляют адгезии. Для надлежащей чувствительной к давлению адгезии гидрогели предпочтительно имеют степень набухания примерно 30% и выше. Степень набухания отвержденных клеев составляет предпочтительно не выше примерно 50%, так как чем больше степень набухания, тем ниже долговечность клея. Таким образом, значение степени набухания примерно 50% отличает клеи, чувствительные к давлению, от биоклеев, которые обычно имеют адгезию на отслаивание на 180° ниже 50 Н/м и степень набухания выше примерно 50%, что обеспечивает хорошую липкость, но недостаточную когезивную долговечность набухшего полимера.

На фигуре 3 показано влияние плотности сшивания на адгезивную долговечность отвержденных ПВП-ПЭГ адгезивных смесей, которые включают отверждающий агент SR-399. Ковалентное сшивание способно поддерживать адгезию отвержденных ПВП-ПЭГ гидрогелей, когда степень набухания составляет примерно 50%. Это достигается в ПВП-ПЭГ адгезивных смесях, когда соотношение SR-399/ПВП К-90 составляет около 0,01 г/г (фигура 3).

В таблице 1 показаны составы УФ-отвержденных ПВП-ПЭГ адгезивных смесей и результаты их исследования относительно степени набухания и адгезивной долговечности при фиксированной силе отслаивания 0,92 Н.

Таблица 1
Состав и свойства сшитых ПВП-ПЭГ адгезивных смесейКомпозицияОбразец 123456ПВП (мас.%)6463,3462,8763,1361,8459,06ПЭГ (мас.%)3635,8836,0835,4834,7634,41SR-399 (мас.%)00,6470,9211,263,095,94SR-344 (мас.%)000000ДКП (мас.%)00,1270,1280,1270,3090,601Соотношение сшивающий агент/ПВП (%)011,52,05,010,0SwR (%)NA49,935,220,09,795,49t*, с434043361440143012884Липкость образца, г/см²4857275024396454  

Таблица 2
Состав и свойства сшитых ПВП-ПЭГ адгезивных смесей Образец 7891011ПВП (мас.%)37,8545,7763,5463,3362,86ПЭГ (мас.%)61,0751,7230,8225,330SR-399 (мас.%)0,9462,29000SR-344 (мас.%)005,3311,0236,82ДКП (мас.%)0,1260,2290,3170,3170,315Соотношение сшивающий агент/ПВП (%)2,55,08,417,458,6SwR (%)34,214,324,622,63,12t*, с600350НАНА0Липкость образца, г/см²2357    НА - не анализировали

Адгезивные ПВП-ПЭГ смеси классифицировали в соответствии с типом и концентрацией ковалентного сшивающего агента. Образец 1 представляет собой сравнительную неотвержденную адгезивную смесь. Образцы 2-6 представляют собой адгезивные смеси, имеющие стандартное соотношение ПВП/ПЭГ (64:36), отвержденные SR-399 и имеющие ДКП в качестве фотоинициатора, и расположены в порядке увеличения плотности сшивок, которая регулируется соотношением сшивающий агент/ПВП. Образцы 7 и 8 отличаются повышенным содержанием ПЭГ-400 в смеси, тогда как их соотношение сшивающий агент/ПВП остается в пределах, описанных для других композиций. Образцы 9-11 отверждены SR-344 и показывают влияние плотности ковалентного сшивания и соотношения ПВП/ПЭГ на степень набухания адгезивных смесей.

Данные для образцов 1-11 показывают, что адгезия снижается с увеличением плотности сшивания и со снижением степени набухания и свободного объема. Олигомерный ПЭГ действует как усилитель адгезии, и, чем больше содержание ПЭГ при равных степенях сшивания, тем выше адгезия. В ПВП-ПЭГ смесях сшитыми могут быть только высокомолекулярные полимеры (т.е. ПВП). Золь-фракция, которая определяет содержание водорастворимых (несшитых) или слегка сшитых полимерных фракций, близко соответствует массовой фракции ПЭГ-400 в отвержденных смесях, показывая таким образом, что ПЭГ остается несшитым. Данное заключение находится в соответствии с ранее установленными данными о том, что в гамма-облученных ПВП-ПЭГ смесях только ПВП подвергается сшиванию (см. Lucao et al. (1998) Radiat. Phys. Chem. 52:1-6 и патент США № 4871490 (Rosiak et al.)). Таким образом, было показано, что ковалентное сшивание заметно ухудшает тонкое равновесие между свободным объемом и когезивной долговечностью гидрогелей, которое является определяющим фактором их адгезионных характеристик. Следующие данные уточняют механизм управления адгезией ковалентным сшиванием и посредством водородной связи.

Данные, представленные в таблицах 1 и 2, дают количественное сравнение вкладов Н-связи и ковалентного сшивания в адгезию. Адгезия может быть проанализирована по степени набухания относительно как содержания ПЭГ-400, так и соотношения сшивающий агент/ПВП для гидрогелей, отвержденных сшивающим агентом SR-344 (образцы 9-11). Показано, что данное соотношение удовлетворяет следующему уравнению, где R²=0,99295:

SwR=(53,48±4,52)-(67,47±9,86)[^wПЭГ-400]-(85,60±0,49)[сшивающий агент/ПВП],

где ^wПЭГ-400 представляет собой массовую фракцию ПЭГ-400 в смесях. Из данного уравнения было определено, что увеличение как содержания ПЭГ-400, так и соотношения сшивающий агент/ПВП снижает степень набухания отвержденных ПВП-ПЭГ гидрогелей. Поскольку, однако, коэффициент регрессии по отношению к связыванию Н-связью (ПЭГ-содержание) примерно в 1,25 раза ниже, чем по отношению к плотности ковалентного сшивания, это указывает на более значительный вклад ковалентного сшивания в когезивную прочность ПВП-ПЭГ гидрогелей по сравнению с вкладом связывания Н-связью. Оба вклада являются, однако, сравнимыми, выявляя важность водородных связей для адгезивного поведения химически сшитых гидрогелей.

Значимость свободного объема для адгезивного поведения ковалентно сшитых гидрофильных полимеров изобретения также подтверждается наблюдением того, что при равных степенях сшивания и содержания сшивающего агента в реакционноспособной смеси адгезия полимеров, сшитых значительно более длинными и более гибкими полимерными цепями, всегда является более высокой, чем у полимеров, отвержденных сшивающими агентами с короткими жесткими цепями. В таблице 3 представлены композиции УФ-отвержденных пленок вместе с результатами их испытания. Полученные образцы (образцы 12-25) испытывают в показателях степени набухания и золь-фракции (фракции растворимого полимера).

Таблица 3
Свойства УФ-отвержденных ПВП-ПЭГ смесей с различными сшивающими агентамиОбразецУсловия УФ-отвержденияТип и % сшивающего агента 8SwR (г/г)Золь-фракция (%)121 обработкаSR-399; 3,116,054,5132 обработки
1 сторона 10,938,7141 обработка
2 стороны 10,736,4151обработкаSR-415; 3,197,364,3162 обработки
1 сторона 77,567,7171 обработка
2 стороны 5,347,8181 обработкаSR-415; 10,645,448,6191 обработка
2 стороны 50,259,5201 обработкаSR-351; 3,134,629,2212 обработки
1 сторона 14,341,5221 обработка
2 стороны 17,850,0231 обработкаSR-351; 8,38,867,7242 обработки
1 сторона 4,944,0251 обработка
2 стороны 96,4(85,7)68,7(51,7)

Среди образцов, приведенных в таблице 3, более высокая адгезия и вязкость отвержденного полимера была показана с SR-415, означая, что главным фактором, регулирующим адгезию отвержденных гидрогелей, является длина цепи сшивающего агента.

Пример 2

Свойства УФ-отвержденных смесей сополимеров винилпирролидонвинилацетата и поли(N-винилкапролактама) с ПЭГ

Для получения адгезивных гидрогелей подходяще использовать, например, смеси ПВП с различными гидрофильными полимерами для ковалентного сшивания с помощью низкомолекулярных высокообъемных сравнительно длинноцепочечных и гибких сшивающих агентов. Подходящими гидрофильными полимерами являются ВП-ВА-сополимеры и поливинилкапролактам, коммерчески доступные от фирмы BASF как Luviscol-полимеры. Желаемой характеристикой указанных полимеров является то, что они обладают нижней критической температурой растворения (НКТР) около 37°С, что может быть использовано для образования так называемых "быстрых" адгезивных гидрогелей со стимулочувствительной сорбцией и адгезивными свойствами.

Таблица 4
Характеристики плотности сетки в УФ-отвержденных смесях ВП-ВА-сополимеров (Luviscol) и поливинилкапролактама с ПЭГ-400ОбразецУсловия отвержденияПолимер, %ПЭГ (%)ДКП (%)SR-399 (%)SR/ полимерSwR (г/г)Золь-фракция (%)26УФ 10 обработок
термоLuv64, 61,0634,340,153,1572,987,527УФ 10 обработок
термоLuv64, 61,7134,710,53,3515,2 23,579,8
88,528УФ 10 обработок
термо1Luv/ПВП, 64:1, 61,7134,710,53,1516,0 29,253,4
63,529УФ 10 обработок
термо2Luv/ПВП, 64:1, 61,7134,710,53,1527,4 30,672,1
52,130УФ 10 обработок
термо1Luv/ПВП, 64:2, 61,7134,710,53,1513,7 31,946,9
60,531УФ 5 обработок
УФ 10 обработок1Luv/ПВП, 64:2, 59,8433,661,55,0 12,9
3,2556,9
34,232УФ 5 обработок
УФ 10 обработок1Luv/ПВП, 64:2, 60,4834,020,55,0 15,1
16,353,85 53,8033УФ 5 обработок
УФ 10 обработокLuv73, 64,2632,130,53,1520,0 22,782,3
85,034УФ 5 обработок
УФ 10 обработокLuv73, 63,031,51,53,1 23,7 25,792,0
89,035УФ 5 обработок
УФ 10 обработокПВП К30, 64,2632,130,53,1 35,9 34,080,0
85,136УФ 5 обработок
УФ 10 обработокПВПКап, 64,3632,130,53,1 48,8 27,996,7
93,037УФ 1 обработкаПВП К90, 64,2632,130,53,1 16,343,038УФ 5 обработок
УФ 10 обработокПВП К90, 94,6НА0,53,1 7,9 6,92,4
3,0

Было установлено, что все образцы, представленные в таблице 4, за исключением отвержденного ПВП (образец 38), имеют высокую липкость. Образцы 26-27 показывают увеличенное значение когезивной прочности смесей сополимера ВП-ВА (Luviscol) c ПЭГ-400, которое является результатом ковалентного сшивания SR-399. Действительно, когезивная прочность заметно увеличивается по сравнению с несшитыми смесями, но пленки имеют менее желательное значение прочности на разрыв при растяжении. УФ-отверждение обеспечивает более высокую степень сшивания, чем термоотверждение (см. образцы 27-30).

В образцах 26-32 в качестве пленкообразующего полимера используют Luviscol 64, т.е. сополимер, содержащий 60% ВП-звеньев и 40% ВА-звеньев. Образцы 28-32 показывают попытки увеличить прочность на разрыв адгезивной пленки смешением Luviscol с низкомолекулярным ПВП К-90. Добавление ПВП дает пленки с приемлемой прочностью на разрыв при растяжении. Причиной низкой прочности на разрыв пленок может быть либо низкая энергия когезионного взаимодействия ВА-звеньев (заделанных в ПВА с относительно низкой Тс), либо недостаточно высокая молекулярная масса пленкообразующих полимеров, ВП-ВА сополимеров и поливинилкапролактама (100000 г/моль). В попытке решить этот вопрос в образцах 23 и 24 Luviscol 64 был заменен на Luviscol 73, содержащий 70% сильно взаимодействующих ВП-звеньев и 30% слабо взаимодействующих ВА-звеньев. Эта попытка, однако, была неудачной. Даже отвержденная пленка смеси поливинилкапролактама с ПЭГ (образец 26) является когезионно слабой, несмотря на поливинилкапролактам, имеющий высокие значения энергии когезионного взаимодействия и Тс. Предполагается, что причиной этого является использование низкомолекулярного пленкообразующего полимера. Действительно, при замене высокомолекулярного ПВП К-90 (1000000 г/моль) низкомолекулярным ПВП К-30 (40000 г/моль, образец 35) получают легко разрушаемую адгезивную пленку. Контрольные пленки (образцы 37 и 38) обеспечивают необходимую прочность на разрыв. Как таковые, как ВП-ВА-сополимеры, так и поливинилкапролактам являются подходящими кандидатами для достижения высокоадгезивных гидрогелей средней гидрофильности. Предпочтительными являются ВП-ВА-сополимеры и поливинилкапролактам с высокой молекулярной массой (порядка по величине 1000000 г/моль).

Пример 3

Получение взаимопроникающих гидрофильных полимерных сеток с помощью полимеризации гидрофильного мономера

Взаимопроникающие гидрофильные полимерные сетки с адгезивными свойствами могут быть получены УФ-облучением водных растворов, содержащих гидрофильный мономер, высокомолекулярный полимер, сшивающий агент и, необязательно, фотоинициатор один или в комбинации с фотосенсибилизатором. Примеры таких гидрогелей, полученных из водных растворов, содержащих 70% воды, показаны в таблице 5. Доза УФ-облучения составляет 10±1 Дж/см². В примерах, представленных в таблице 5, используются следующие материалы:

ПВПполивинилпирролидон К90 (от BASF).ААМакриламид (от Sigma).ГЭМА2-гидроксиэтилметакрилат (от Sigma).ПЭГДА-700полиэтиленгликольдиакрилат (от Aldrich).SR-41520 моль этоксилированный триметилолпропантриакрилат (от Sartomer).SR-903515 моль этоксилированный триметилолпропантриакрилат (от Sartomer).Фотоинициаторы:(1) Irgacure 2959 и (2) пероксид водорода (3% раствор).

Таблица 5
Плотность сетки в УФ-отвержденных взаимопроникающих полимерных гидрогеляхКомпозиция (мас.%)Образец 39404142434445ПВП52,8545253,640,15149,4ПЭГ26,92627262026,225,3ААМ17,715,71817,5   ГЕМА    36,518,222,5SR-4152,6  2,6   SR-9035  2,5   2,4ПЕГДА700 4,3  34,3 Irgacure 2959   0,30,40,3 Н₂О₂  0,5   0,4        SwR (%)53,535,640,244,314,829,820,2Золь-фракция (%)40,638,437,738,655,561,335,6

Пример 4

Свойства ВП, ковалентно сшитого с ПЭГДА

В таблице 6 представлены состав и свойства гелей синтезированного сополимера ВП-ПЭГДА. Свойства синтезированных продуктов были оценены в показателях степени набухания, золь-фракции и температуры стеклования. Липкость образцов в таблице 6 характеризуется символами "+". Каждый "+" соответствует приблизительно значению напряжения отслаивания 0,25 МПа.

Таблица 6Свойства сополимеров ВП-ПЭГДАОбразецКомпозицияSwR (г/г)Золь-фракция (%)Tc (°С)Липкость количество молекул ПЭГДА на 100 ВП-звеньевМольн. фракция    4620,02 100 +477,50,0788,753,5  48(7,0) 30,7 8,8++49150,1351,433,5-0,7 50  32,41,9 -51  (34,2)0 ++52  25,2   53  41,039,73,2 54250,220,74,5-6,0 55  14,76,3 -56  25,65,2-3,8++57100117,95,9-27,8-58  10,33,5-21,9+

На основании данных таблицы 6 и фигур 4 и 5 как SwR, так и Tc являются убывающими функциями содержания ПЭГДА и плотности сшивания сополимеров. Увеличение содержания ПЭГДА приводит к увеличению липкости сополимера. Как ожидалось, плотность сшивания увеличивается с увеличением содержания ПЭГДА. Чем выше содержание ПЭГДА, тем ниже степень набухания в воде (т.е. уплотнение сетки). С увеличением плотности сшивания количество слегка сшитой золь-фракции снижается.

Сополимеры ВП-ПЭГДА представляют собой ковалентно сшитые дубликаты связанного водородной связью стехиометрического комплекса, образованного в ПВП-ПЭГ смесях, который обладает сетчатой структурой и показывает высокую адгезию (см. работу Chalykh et al. (2002), J.Adhesion, 78(8):667-694 и патент США № 6576712 (Feldstein et al.)). Структура сополимеров ВП-ПЭГДА отличается от структуры ПВП-ПЭГ смесей тем, что водородносвязанные ПЭГ сшивки между длинными ПВП-макромолекулами заменены ковалентными связями. По этой причине сравнение свойств ПВП-ПЭГ смесей и ВП-ПЭГДА-сополимеров дает информацию о вкладе связывания водородной связью в характеристики гидрофильных клеев.

Наиболее неожиданной характеристикой сшитых ВП-ПЭГДА-сополимеров является поведение Тс (фигура 5). Хотя ПВП-ПЭГ смеси показывают две взаимосвязанные температуры стеклования (см. работу Feldstein et al., (2003) Polymer, 44(6):1819-1834), в сополимерах ВП-ПЭГДА наблюдается только единственная Тс, означая, что ПЭГ-сшивки гомогенно распределены среди ПВП-звеньев. Обычно считается, что чем выше плотность сетки, тем больше энергия когезионного взаимодействия и тем выше Тс полимера. В противоположность этому типичному Тс-поведению Тс ПВП-ПЭГДА-сетки не повышается, но заметно снижается с увеличением плотности сшивания. Предполагается, что указанное явно аномальное поведение Тс обусловлено преобладающим вкладом длины ПЭГ-цепи. Каждая короткая ПЭГ-цепь создает пространство между длинными ПВП-цепями в ковалентно сшитой ПВП-ПЭГ-сетке и вносит вклад в увеличение свободного объема. Однако также общеизвестно, что чем больше свободный объем, тем ниже Тс. Как таковые настоящие результаты показывают, что вклад ПЭГ в свободный объем определяет его вклад в плотность узлов полимерной сетки.

На основании данных, представленных в таблице 6 и показанных на фигурах 4 и 5, степень набухания имеет тенденцию быть ограниченной с ростом содержания ПЭГДА в сшитом гидрогеле, тогда как Тс снижается постепенно до 100% содержания ПЭГДА. Значение данного факта состоит в том, что при высокой концентрации ПЭГДА в сополимерах с гидрофильными мономерами гибкие ПЭГ-сегменты не только способны сшивать длинные цепи гидрофильных полимеров, но ПЭГДА могут также полимеризоваться с гидрофильными мономерами, образуя структуры следующего типа:

где Х представляет собой повторяющееся звено гидрофильного мономера, n=0-100000, PEG представляет собой ПЭГ-сегмент цепи, и L представляет собой ковалентую связь, которая в настоящем случае представляет собой акриловый радикал -СН₂-С(СО-О)-.

Указанные результаты имеют большое значение для воздействия на адгезию ковалентных сеток ПВП-ПЭГ, так как известно, что плотность сетки (когезивная прочность) и свободный объем должны находиться в определенном соотношении друг с другом для того, чтобы получить адгезию. Например, было установлено, что Тс смесей, которые показывают полную адгезию, составляет примерно от -40 до -60°С.

Вязкоупругие свойства синтезированных полимеров определяют с использованием методики сжатия-восстановления. Профили сжатие-восстановление сополимеров ВП-ПЭГДА при циклической нагрузке сжатия представлены на фигуре 6 для сополимеров с различным соотношением ВП/ПЭГДА. Сшивание ПВП длинными и гибкими цепями ПЭГ-400 дает умягчение материала. Как правило, чем выше содержание ПЭГДА, тем мягче материал под усилием сжатия, что соответствует модели, показанной зависимостью Тс от состава (см. фигуру 5). Ковалентносшитый дубликат ПВП-ПЭГ адгезивного комплекса, связанного Н-связью, показывает среднее 97% упругое восстановление при увеличении повторяющейся силы сжатия. В первом цикле нагрузки упругое восстановление не может быть оценено точно из-за первоначально неравномерной толщины образца. Однако при удалении силы сжатия 1, 2 и 5 Н образец показывает 97% восстановление после деформации. Чем выше содержание ПЭГДА, тем быстрее сополимер восстанавливает свою начальную толщину при удалении силы сжатия, т.е. тем короче время запаздывания сополимера.

Пример 5

Влияние водопоглощения на адгезивные свойства сшитых гидрогелей

Благодаря молекулярным основам адгезии как сухие, так и слегка набухшие сшитые сополимеры ВП-ПЭГДА не обеспечивают или обеспечивают слабую адгезию, но в промежуточном интервале степеней набухания адгезия становится намного сильней. На основе результатов испытания на сжатие-восстановление адгезию оценивают в показателях долговечности адгезивного сцепления сшитого гидрогеля со стержневым образцом под воздействием фиксированной силы отслаивания. 100 ПВП мономерных звеньев ковалентно сшивали 15 цепями ПЭГДА, и гидрогель, набухший в 25% поглощенной воды, освобождали непосредственно при приложении отслаивающего напряжения (фигура 7). Напротив, гидрогель, содержащий 50 мас.% поглощенной воды, становится высоколипким и показывает долговечность адгезивного сцепления 6,840 с. Когда гидрогелю ПВП-ПЭГДА дают возможность поглотить так много воды, как 90 мас.%, он теряет свою липкость.

Пример 6

Релаксационные свойства ковалентносшитых гидрогелей

Как было недавно показано (см. работу Novikov et al., Relaxation times featured for pressure-sensitive adhesives, Proceed. 26th Annual Meeting of Adhesion Society, 2003, Myrtle Beach, SC, USA, p. 402-404), хотя КЧД различаются по их химическому составу, их релаксационное поведение является подобным. В условиях моделирования образования адгезивного сцепления для КЧД характерны два различных времени релаксации. Более короткое время релаксации порядка 10-50 с связано с упругим восстановлением адгезивных полимеров, тогда как более длительное время релаксации (100-700 с) относится к липкости и способности течь КЧД-полимеров.

На основе данных, приведенных в таблице 7, типичный СИС-содержащий КЧД DURO-TAK 34-4230 (коммерчески доступный от фирмы The National Starch and Chemicals, Corp.; образец 59) показывает два времени запаздывания 10-20 и 350-375 с соответственно. Адгезивные свойства КЧД DURO-TAK 34-4230 рассматриваются как "золотой стандарт". Релаксационные свойства гидрофильного КЧД на основе нековалентно сшитой смеси ПВП-ПЭГ соответствуют тому же образцу и показывают времена запаздывания 20-50 и 300-700 с соответственно. Данный КЧД обеспечивает наилучшую адгезию и содержит 36% ПЭГ-400 (см. образец 62 в таблице 8 и образец 1 в таблице 1). С увеличением содержания ПЭГ оба времени запаздывания имеют тенденцию к увеличению, хотя соответствующие модули показывают заметное снижение с ростом концентрации ПЭГ (таблица 8).

Важной характеристикой исследованных КЧД (таблицы 7 и 8) является то, что модуль релаксации, соответствующий более длительному времени запаздывания, всегда выше модуля релаксации, относящегося к более короткому времени запаздывания. Однако модуль смеси ПВП-ПЭГ, показывающей наилучшую адгезию (пример 62), является приблизительно в три раза выше значений для КЧД DURO-TAK 34-4230. Следует отметить, что последний КЧД обеспечивает более высокую немедленную липкость и что липкость смесей ПВП-ПЭГ растет с увеличением содержания ПЭГ. На основании указанных фактов был сделан вывод, что абсолютные значения модулей релаксации характеризуют критерии высокой липкости, тогда как требование G₂>G₁ рассматривается как критерий высокой адгезии.

Таблица 7
Ссылочный образец 59: Релаксационные свойства КЧД DURO-TAK 34-4230Сила сжатия (Н)G (МПа)Время (с)G₁ (МПа)Время (с)G₂ (МПа)Время (с)0,50,3739----10,2531,70,30171,1235650,5928,80,74102,48375

Таблица 8
Релаксационное поведение неотвержденных ПВП-смесей, содержащих различные количества ПЭГ-400 и 8-9% поглощенной водыОбразецСила сжатия (Н)G (МПа)Время (с)G₁ (МПа)Время (с)G₂ (МПа)Время (с)6011,271474,59291,75165ПВП-ПЕГ21,97896,67222,713131%52,52633,46327,692986111,30131,371121,74285ПВП-ПЕГ21,59442,20134,8313434%51,821723,23593,456196211,03701,25484,35411ПВП-ПЕГ21,35772,17263,9432536%51,521672,27683,77742(см. табл. 1, пример 1)       6310,41720,44384,76197ПВП-ПЕГ20,40580,64130,8828439%50,631430,86801,329406410,47520,69251,22201ПВП-ПЕГ20,631691,29471,0445041%50,692821,181071,44856

Два вида релаксационных процессов являются типичными для ковалентносшитых сополимеров ВП-ПЭГДА (таблица 9). Первый процесс характеризуется более коротким временем запаздывания (среднее 30 с), а второй процесс включает более длительное время запаздывания (150-300 с, фигура 8). В несшитых смесях ПВП с ПЭГ-400 адгезия показана выше, как результат образования стехиометрического комплекса сетки, связанной Н-связями. В стехиометрическом комплексе только 15-20% ПВП-звеньев сшито нековалентно через водородные связи концевыми -ОН-группами на коротких ПЭГ-цепях. В этом отношении сополимер ВП-ПЭГДА, содержащий 15 ПЭГДА-цепей на 100 мономерных ВП-звеньев (образец 66), рассматривается как дубликат стехиометрического сетчатого комплекса ПВП-ПЭГ (образец 62), в котором Н-связи в ПЭГ-сшивках замещены ковалентными связями.

При сравнении образцов 66 и 62 наблюдается, что замещение Н-связей при связывании ПВП-ПЭГ ковалентными связями ведет к снижению обоих времен запаздывания от 20-50 с и 300-400 с в сетчатом комплексе с Н-связями до 10-30 с и 100-200 с в ковалентносшитом дубликате соответственно. В противоположность адгезивному Н-связанному комплексу ПВП-ПЭГ для ковалентносшитой сетки ПВП-ПЭГ оба модуля G₁ и G₂ очень близки по своим значениям и являются сравнительно низкими (0,1-0,5 МПа). Указанные значения противоречат установленному выше критерию для адгезии, чувствительной к давлению, и, действительно, было показано, что ковалентносшитые сополимеры ПВП-ПЭГДА являются неадгезивными в сухом состоянии.

Короткое время запаздывания практически не зависит от содержания ПЭГДА, тогда как более длительное время быстро снижается с ростом содержания ПЭГДА в интервале низкой плотности сшивания и фактически исчезает у гомополимера ПЭГДА. Для гомополимера ПЭГДА были найдены только короткие времена запаздывания. Это означает, что короткое время описывает поведение ПЭГДА-сшивок, тогда как длительное время запаздывания наиболее вероятно связано с релаксацией ПВП сегментов цепи между соседними сшивками.

В соответствии с указанным поведением сопротивление материала медленному процессу релаксации (G₂) заметно увеличивается с ростом содержания ПЭГДА в сополимере (таблица 8). Напротив, сопротивление быстрому упругому восстановлению (G₁) является по существу стабильным для сополимеров, содержащих 25% и более ПЭГДА-звеньев. В области низкого содержания ПЭГДА модуль упругого восстановления имеет нестабильное поведение.

Характерным свойством сшитых сополимеров ВП-ПЭГДА является низкое значение модуля релаксации. В соответствии с критерием липкости Дальквиста средний (Кельвин-Войт) модуль релаксации находится вблизи примерно 100000 Па, значение, типичное для мягких клеев, чувствительных к давлению. Хотя сополимеры ВП-ПЭГДА являются высокосшитыми, материалы являются очень мягкими благодаря заметной длине и гибкости ПЭГ-цепей в ПЭГДА-сшивках между ПВП-цепями.

При варьировании около значения 100000 Па модули релаксации не показывают заметной зависимости от Тс сополимеров ВП-ПЭГДА. В то же время времена запаздывания имеют тенденцию к увеличению, когда значение Тс сополимеров ВП-ПЭГДА увеличивается (фигура 9).

Таблица 9
Свойства ковалентносшитых сополимеров ВП-ПЭГДА в сухом состоянииОбразецСила сжатия (Н)G (МПа)Время (с)G₁ (МПа)Время (с)G₂ (МПа)Время (с)650,50,025830,03410,0527-7,5ПЕГДА/10,0331400,05510,05324100ВП20,05159-,1410,1346660,50,05860,17260,1012315ПЕГДА/10,101050,32130,12152100ВП20,161050 0  50,301391,28270,30186670,50,05430,05230,1924125ПЕГДА/10,1460,1320,31152100ВП20,177    6810,120    Гомополимер 20,118    ПЕГДА50,234    

Сополимерам ВП-ПЭГДА дают возможность набухать в воде в широком интервале содержания воды от 0 до 95% и исследуют вязкоупругие и релаксационные свойства набухших гидрогелей с использованием методики сжатия-восстановления (таблица 10). В набухших гидрогелях фиксируют только единственное время запаздывания. С ростом водопоглощения модуль релаксации имеет тенденцию к значительному увеличению от 30-50 до 100 кПа, тогда как время запаздывания снижается с 80 до 20 с. На указанное поведение по существу не влияет сила сжатия, которая варьируется от 0,5 до 2 Н.

Таблица 10
Влияние увлажнения водой на релаксационные свойства сополимеров ПВП-ПЭГДАОбразецСила сжатия (Н)G (МПа)Время (с)G₁ (МПа)Время (с)G₂ (МПа)Время (с)690,20,0544    15ПЕГДА/0,50,05500,1350,38258100ВП10,1400,16170,23995% Н₂О20,12570    700,20,039,5    15ПЕГДА/0,50,03440,03340,20149100ВП10,0540,50,01100,108810% Н₂О20,1770,14300,18154710,10,0239    15ПЕГДА/0,20,02529    100ВП0,50,0592    25% Н₂О10,1121    720,50,0510    15ПЕГДА/10,118    100ВП20,117    27% Н₂О       730,20,039    15ПЕГДА/0,50,0532    100ВП10,19    50% Н₂О20,15,2    740,10,113    15ПЕГДА/0,20,114    100ВП0,50,133    68% Н₂О       750,10,0241    15ПЕГДА/0,20,0222    100ВП0,50,550    74% Н₂О10,1638    760,20,058,7    15ПЕГДА/0,50,0514,7    100ВП10,124    75% Н₂О20,19230734    770,10,0537    15ПЕГДА/0,20,0513    100ВП0,50,120    80% Н₂О       780,20,0514    15ПЕГДА/0,50,117    100ВП       97% Н₂О       790,20,1932    ПЕГДА0,50,121    гомополимер10,115    5% Н₂О20,115    800,20,1510    ПЕГДА0,50,0510    гомополимер10,16,5    10% Н₂О20,128,2    810,20,0259    ПЕГДА0,50,059    гомополимер10,0512    25% Н₂О20,19    820,50,18    ПЕГДА10,125    гомополимер20,236,6    50% Н₂О       830,20,029    ПЕГДА0,50,057    гомополимер10,17    75% Н₂О20,18,7    

При сравнении данных, представленных в таблицах 6 и 10, видно, что сшитые сополимеры ВП-ПЭГДА показывают некоторую липкость, хотя они не удовлетворяют критерию релаксации для адгезии, чувствительной к давлению. Это кажущееся противоречие является результатом того, что сшитые сополимеры ВП-ПЭГДА ведут себя как биоклеи, которые являются нелипкими в сухом состоянии, но показывают некоторую липкость при набухании. Прочность адгезивных сцепления у биоклеев является всегда намного ниже, чем у КЧД.

Пример 7

Составы и свойства гребенчатых полимеров ВП-ПЭГММА

Таблица 11
Свойства сополимеров ВП-ПЭГММАОбразецКомпозицияSwR (г/г)Золь-фракция (%)Тс (°С)Липкость(сила отслаивания, Н/м) Колич-во молекул ПЭГММА на 100 ВП-звеньевМольн. фракциямас.%    8450,04814,6    Радикальн. полимериз-я    100-5,0-УФ-отвержден.*    100  85100,0925,5    Радикальн. полимериз-я    100-21,5±УФ-отвержден*    100  86250,246,13    Радикальн. полимериз-я    100-28,225УФ-отвержден.*   93,766,6  из EtOH   40,633,3 +из воды    100-26,9 87500,3363,14    Радикальн. полимериз-я   46,532,0-29,0+++       60Пленка**   25,330,5  88ПЕГММА0,13100    Радикальн. полимериз-ягомополимер  53,437,5-32,4     50,038,1      88,761,5      89,264 ++Пленка**   38,446,6-42,8 * Данные пленки содержат сшивающий агент SR-415 и были получены из спиртового раствора и УФ-отверждены.
** Данные пленки (толщиной 0,78 мм) были получены из аморфного полимера горячим прессованием (100°С) между двумя высвобождающимися прокладками.

Температура стеклования сополимеров ВП-ПЭГММА снижается как функция содержания ПЭГММА (таблица 11, фигура 10). Увеличение содержания ПЭГММА дает увеличенную липкость сополимеров.

Сополимеры ВП-ПЭГММА представляют собой линейные гребенчатые полимеры, и поэтому ожидалось, что они будут иметь неограниченное набухание после растворения в воде. Однако полимеры, содержащие 25 и более ПЭГММА-звеньев на 100 ВП-звеньев (таблица 11), имеют степень набухания, которая означает, что между полимерами ВП и ПЭГММА существует сшитая структура. Указанное сшивание ВП и ПЭГММА обусловлено присутствием ПЭГ-диметакрилата в коммерческом ПЭГММА. Хотя сополимеры, содержащие менее 25 ПЭГММА-звеньев являются водорастворимыми, они становятся только частично растворимыми, когда содержание ПЭГММА достигает 25 звеньев. Так, образец 79 является растворимым в воде при низкой концентрации (0,1%). При 10% концентрации этот образец растворяется только при нагревании при 60°С в течение 2 ч. Образцы 80 и 81 являются нерастворимыми. Степень набухания имеет тенденцию к снижению с увеличением концентрации ПЭГММА. Подобно сшитым сополимерам ВП с ПЭГДА для гребенчатых полимеров ВП-ПЭГММА характерны два различных релаксационных процесса. Процесс быстрого упругого восстановления характеризуется коротким временем запаздывания и соответствующим модулем, который по существу не зависит от состава ВП-ПЭГММА (фигуры 11 и 12). Напротив, времена запаздывания и модули медленной релаксации растворимых (несшитых) сополимеров, содержащих 5 и 10 ПЭГММА на 100 ВП-звеньев, являются заметно выше, чем у набухающих гидрогелей. В свою очередь, модуль релаксации гребенчатых сополимеров ВП-ПЭГММА является заметно выше, чем у сшитых сополимеров ВП-ПЭГДА (сравни таблицы 9 и 12).

Таблица 12
Релаксационные свойства сухих гребенчатых сополимеров ВП-ПЭГММАОбразецСила сжатия (Н)G (МПа)Время (с)G₁ (МПа)Время (с)G₂ (МПа)Время (с)840,51,25840 0 5ПЕГММА/10,71330,77244,35773100ВП21,081091,45683,57384850,20,331130,00 0,00 10ПЕГММА/0,50,53531,23100,88102100ВП10,98341,24194,00207 20,94771,73181,92209860,20,30640,00 0,00 25ПЕГММА/0,50,53430,77261,50109 10,77861,20261,61343100ВП21,22751,69283,30445870,50,63610,85382,0017050ПЕГММА/11,11532,108,62,11147100ВП21,54882,54263,25323 52,411063,83245,71463880,20,31230,32215,88120ПЕГММА0,50,20790,40190,33218гомополимер10,221530,48460,38310 20,292410,401340,77811

Из релаксационных данных, представленных в таблице 12, следует, что содержание концевых гидроксильных групп в боковых цепях ПЭГ, доступных для связывания Н-связью, ведет к желаемым релаксационным характеристикам клеев, чувствительных к давлению. Все полимеры ВП-ПЭГММА, представленные в таблице 12, показывают два релаксационных времени с значениями, типичными для КЧД (10-50 с и 300-700 с соответственно). Полимеры также отвечают критерию G₂>G₁. Что касается абсолютных значений модулей G₂ и G₁, то релаксационный модуль G₁ является аномально высоким для всех образцов, за исключением гомополимера ПЭГММА (образцы 84 и 88). Модуль G₁, как описано выше, связан с быстрым релаксационным процессом упругого восстановления, и высокое сопротивление упругому восстановлению является типичным для несшитых полимеров. То, что комплекс ПВП-ПЭГ, не содержащий ковалентных сшивок, показывает более высокое согласование с упругим восстановлением, является наиболее вероятно результатом фиксирования ПЭГ-сшивок в сополимерах ВП-ПЭГММА на определенном участке полимерной главной цепи. В комплексах ПВП-ПЭГ, сшитых водородной связью, ПЭГ-сшивки являются способными сдвигаться вдоль ПВП-цепей под действием приложенного механического напряжения, рассеивая дополнительную энергию.

Хотя все модули увеличиваются с увеличением значения Тс для гребенчатых сополимеров, данный эффект намного более резко выражен для модуля медленного запаздывания.

Пример 8

В таблице 13 показано влияние силы сжатия на характеристики сжатия-восстановления тройного полимера ВП-ПЭГММА-ПЭГДА (100:50:2). Из данных следует, что среднее время запаздывания Кельвина-Войта и модуль (G) практически не зависят от силы сжатия. Как короткое, так и длительное времена запаздывания имеют тенденцию к снижению с силой сжатия. Изменение силы сжатия по существу не влияет на релаксационный модуль, соответствующий процессам медленного запаздывания (G₁). Однако модуль G₂, который связан с быстрым упругим восстановлением, увеличивается с ростом силы сжатия. Наиболее вероятное следствие указанного эффекта состоит в том, что чем больше сила сжатия, тем больше изменения в сетчатой структуре полимера и тем сильнее сопротивление материала упругому восстановлению.

Таблица 13
Релаксационные свойства тройного сополимера, содержащего 50 звеньев ПЭГММА и 2 звена ПЭГДА на 100 ВП-звеньевСила сжатия (Н)G ПаВремя (с)G₁ ПаВремя (с)G₂ ПаВремя (с)11,22 10⁵801,75 10⁵503,57 10⁵22122,50 10⁵453,57 10⁵228,33 10⁵17653,85 10⁵741,04 10⁵115,88 10⁵130

В смысле согласования с релаксационными критериями для липкости и адгезии, которые определены выше, релаксационные свойства тройных сополимеров ПВП-ПЭГММА-ПЭГДА показывают сниженное значение длительных времен запаздывания в сочетании с G₁ и G₂, которые являются увеличенными по сравнению с эталонными значениями для типичных КЧД. Хотя тройные сополимеры ВП-ПЭГММА-ПЭГДА в сухом состоянии не обеспечивают адгезию, адгезия тройных сополимеров появляется при их гидратации, проходя через максимум при средних значениях степени гидратации.

Пример 9

Связывание водородной связью по сравнению с ковалентным связыванием в ПВП-ПЭГ смесях и полимерах ВП-ПЭГДА и ВП-ПЭГММА

Структура сшитых полимеров ВП-ПЭГДА представляет собой ковалентно связанный дубликат структур, которые образуются в адгезивных смесях ПВП-ПЭГ благодаря связыванию водородной связью ПВП-ПЭГ. Сополимеры ВП-ПЭГДА показывают либо низкую, либо не принимаемую в расчет адгезию по сравнению с несшитыми смесями ПВП-ПЭГ. Когда только одна концевая гидроксильная группа ПЭГ заменена ковалентной связью, оставляя противоположную концевую группу, способную образовывать Н-связи (как имеет место в гребенчатых сополимерах ВП-ПЭГММА), адгезивные свойства являются промежуточными между смесями ПВП-ПЭГ и сополимерами ВП-ПЭГДА (см. таблицу 11). Отсюда замена неустойчивых Н-связей на намного более прочные и долговечные ковалентные связи приводит к потере адгезии. Физический смысл этого заключается в том, что водородные связи являются подвижными. По этой причине надмолекулярные структуры, связанные Н-связями, способны релаксировать под воздействием приложенного механического напряжения в процессе разрушения адгезивного сцепления, тогда как ковалентные связи при разрушении являются неспособными преобразовываться по-новому подобно Н-связям. Это свидетельствует о важности релаксационных процессов в понимании адгезивного поведения гидрофильных полимерных систем.

При рассмотрении релаксации наиболее явным различием между связанными Н-связями (ПВП-ПЭГ) и ковалентносвязанными системами (ВП-ПЭГДА) сополимеров является резкий рост времени запаздывания Кельвина-Войта в системах, связанных Н-связями, с ростом концентрации ПЭГ (фигура 13). Времена запаздывания структур, связанных Н-связями, являются намного более длительными по сравнению с ковалентносвязанными структурами в сополимерах ВП-ПЭГДА. В последних увеличение содержания ПЭГ ускоряет процесс упругого восстановления. Следует отметить, что сополимеры ВП-ПЭГММА показывают промежуточное поведение. В данных системах только половина Н-связей замещена ковалентными связями.

Как видно на фигуре 14, модуль Кельвина-Войта в ПВП-ПЭГ-системах, связанных Н-связями, быстро снижается с концентрацией ПЭГ. Смысл этого эффекта состоит в том, что пластификация ПВП полиэтиленгликолем облегчает процесс упругого восстановления полимера. Напротив, в ковалентносвязанных (ВП-ПЭГДА) системах модуль запаздывания Кельвина-Войта практически не подвергается воздействию содержания ПЭГ-цепей, сшивающих ПВП-макромолекулы. Снова системы ВП-ПЭГММА показывают промежуточное поведение.

В общем, модель, показанная временем запаздывания и модулем Кельвина-Войта, является типичной для процессов как длительного, так и короткого запаздывания (сравни фигуры 13 и 14). Как видно из данных, представленных в таблице 13, замещение Н-связей ковалентными связями приводит к снижению среднего времени запаздывания (Кельвина-Войта) в ряду: ПВП-ПЭГ, ВП-ПЭГДА, ВП-ПЭГММА. Модуль Кельвина-Войта снижается в ряду: ПВП-ПЭГ, ВП-ПЭГММА, ВП-ПЭГДА, показывая снижение сопротивления упругому восстановлению. Короткое время запаздывания, связанное, главным образом, с упругим реагированием, является примерно одинаковым для всех исследованных гидрогелей, тогда как сопротивление быстрому упругому восстановлению является выше для смеси ПВП-ПЭГ, связанной Н-связями. Системы, включающие связывание Н-связями (ПВП-ПЭГ и ВП-ПЭГММА), показывают более длительные времена запаздывания, чем соответствующий ковалентносвязанный дубликат (ВП-ПЭГДА). Предполагается, что данный тип упругого восстановления включает процесс вязкого течения, который требует более длительного времени. Сопротивление медленному упругому восстановлению (G₂) является выше для нековалентносшитого ВП-ПЭГММА и несшитого ПВП-ПЭГ.

Таблица 14
Сравнительный вклад водородного и ковалентного связывания ПВП-ПЭГ в релаксационные свойства систем, содержащих 36% мас. ПЭГСистема G МПаВремя (с)G₁ МПаКороткое время (с)G₂ МПаДлительное время (с)ПВП-ПЕГ0,481530,9370,91427ВП-ПЕГДА0,081140,57220,09203ВП-ПЕГММА0,28620,24232,3427

Пример 10

Свойства гребенчатых или сшитых полимеров ПЭГММА и ПЭГДА с другими гидрофильными мономерами

Примеры 7-9 иллюстрируют подход к гидрофильным адгезивным, чувствительным к давлению, и биоадгезивным сополимерам, имея ВП в качестве примера мономера, который сополимеризуется с ПЭГММА и ПЭГДА. Вместо ВП могут быть использованы мономеры различной химической природы с получением клеев при полимеризации с ПЭГММА или ПЭГДА, потому что адгезия регулируется равновесием между энергией когезии и свободным объемом, которое определяется, главным образом, ПЭГ-боковыми цепями и сшивками, тогда как природа главной цепи является менее важной. Главные свойства таких сополимеров представлены в таблице 15. Все указанные сополимеры отличаются от сополимеров ВП-ПЭГДА и ВП-ПЭГММА более низкой гигроскопичностью, что является важным для ряда практических применений.

Таблица 15
Свойства полимеров ПЭГММА и ПЭГДА с различными гидрофильными мономерамиОбразецМономерСвойства95Другие виниллактамы
Винилкапролактам (Вкап).Чем выше ВКап-содержание, тем меньше водопоглощение и ниже растворимость несшитых сополимеров (с ПЭГММА) в воде. Сополимеры обладают низкой критической температурой растворения (НКТР) в интервале от 37°С и выше (в зависимости от сомономерной композиции).96-98Сложные виниловые и акриловые эфиры
Виниловый спирт (ВС), винилацетат (Вац), идроксиэтилметакрилат(ГЭМА).Чем выше содержание мономеров, тем меньше водопоглощение и ниже растворимость несшитых сополимеров (с ПЭГММА) в воде. Сополимеры обладают низкой критической температурой растворения (НКТР) в интервале от 37°С и выше (в зависимости от сомономерной композиции).99-101Простые виниловые эфиры
Метиловый эфир (ВМЭ), этиловый эфир (ВЭЭ), изобутиловый эфир (ВИБЭ).Простые поливиниловые эфиры обладают хорошей адгезией к коже и высокой проницаемостью к водяному пару. Простой поливинилметиловый эфир растворим в воде, тогда как простой поливинилизобутиловый эфир является нерастворимым. Адгезия, растворимость и гидрофильность клеев может регулироваться варьированием состава сополимеров виниловых эфиров с ПЭГММА и ПЭГДА.102-103Акриламиды
Акриламид (ААМ), N-изопропилакриламид (NИПАМ).Чем выше содержание мономеров, тем меньше водопоглощение и ниже растворимость несшитых сополимеров (с ПЭГММА) в воде. Сополимеры обладают низкой критической температурой растворения (НКТР) в интервале 37°С и выше (в зависимости от сомономерной композиции).104-105Акриловая кислота (АК), метакриловая кислота (МК).рН-чувствительное водонабухание, водопоглощение и характеристики растворения: чем выше рН, тем больше степень набухания (для сополимеров ПЭГДА) и растворение в воде (для несшитых сополимеров ПЭГММА).106-107Виниламин (ВАм), диметиламиноэтилметакрилат (ДМАЭМА).рН-чувствительное водонабухание, водопоглощение и характеристики растворения: чем выше рН, тем больше степень набухания (для сополимеров ПЭГДА) и меньше растворение в воде (для несшитых сополимеров ПЭГММА).108-110Алкилакрилаты
2,6-этилгексилакрилат, изооктилакрилат, бутилакрилат.Сополимеры сочетают свойства гидрофобных и гидрофильных клеев, с поддержанием высокого уровня адгезии в широком интервале гидратации как к сухим, так и увлажненным подложкам.

Пример 11

Местные кожные наклейки (например, против угрей и против грибков) и трансдермальные системы доставки

Свойства гидрогелей, предназначенных для нанесения на сухую кожу, включают высокую начальную липкость и адгезию, поддерживаемую на достаточно высоком уровне для удержания наклейки на месте во время периода доставки лекарства. Следующие адгезивные гидрогелевые композиции являются наиболее подходящими для нанесения на сухую кожу:

1) УФ-сшитые гидрогели образцов 2-45, предпочтительно те, которые имеют сравнительно высокую степень набухания (30 г/г и выше), низкую золь-фракцию (10-40%) и высокую начальную липкость к сухой коже. Особенно предпочтительными являются композиции образцов 2-4, 7, 16, 18-20, 29, 35 и 37.

2) Сшитые сополимеры ПЭГДА с гидрофильными мономерами, представленные образцами 39-58 и предпочтительно образцами 50, 51, 54, 56, 57 и 58.

3) Гребенчатые сополимеры ПЭГММА с гидрофильными мономерами, представленными образцами 84-88. Наиболее подходящими являются композиции образцов 87 и 88.

Пример 12

Повязки на раны

Полимерные матрицы повязок на раны обеспечивают большую способность впитывать экссудат, регулировать скорость передачи влажного пара и иметь липкость к сухой коже, снижая поэтому адгезию к гидратированной области поврежденной кожи для того, чтобы обеспечить удаление повязки без боли. Для обеспечения легкого контроля процесса заживления раны повязка может быть прозрачной.

Следующие адгезивные гидрогелевые композиции являются хорошо подходящими для повязок на раны:

1) УФ-сшитые гидрогели, присутствующие в образцах 2-45, предпочтительно те, которые имеют сравнительно высокую степень набухания (30 г/г и выше), низкую золь-фракцию (10-40%) и высокую начальную липкость к сухой коже. Особенно предпочтительными являются композиции образцов 2-4, 7, 16, 18-20, 29, 35 и 37.

2) Сшитые сополимеры ПЭГДА с гидрофильными мономерами, представленные образцами 39-58 и предпочтительно образцами 50, 51, 54, 56, 57 и 58.

3) Гребенчатые сополимеры ПЭГММА с гидрофильными мономерами, представленными образцами 84-88. Наиболее подходящими являются композиции образцов 87 и 88.

4) Смеси, полученные нековалентным сшиванием полимерных цепей в образцах 111-132. Если требуется начальная липкость, ПВП-содержащие композиции могут содержать небольшое количество лестничного сшивающего агента (2-8%) или большое количество каркасоподобного сшивающего агента (например, образцы 118 и 119). Для композиций, не обладающих начальной липкостью, предпочтительными являются смеси, содержащие Eudragit-полимеры, как в образцах 120-126.

Гидрогелевые пластины в повязках на раны могут содержать соответствующее количество бактерицидного вещества. Для этой цели могут использоваться соли серебра, такие как нитрат серебра, сульфат серебра, фосфат серебра, сульфадиазин серебра или серебронатрийгидроцирконийфосфат/оксид цинка.

Пример 13

Продукты, предназначенные для буккального применения

Продукты, предназначенные для внутриротового применения, являются предпочтительно нелипкими в сухом состоянии, но развивают оптимальную адгезию к увлажненным биологическим подложкам, таким как щечные, слизистые мембраны или поверхности зубов. Для обеспечения продолжительного эффекта на участке нанесения внутриротовые продукты являются предпочтительно либо нерастворимыми (полоска для отбеливания зубов), либо медленно растворяются в слюне (освежитель дыхания и пленки или лепешки от фарингита). Следующие адгезивные гидрогелевые композиции являются подходящими для использования в качестве матриц, предназначенных для буккального применения:

1) УФ-сшитые гидрогели образцов 2-45, предпочтительно те, которые имеют сравнительно низкую степень набухания (5-25 г/г) и золь-фракцию (10-40%). Предпочтительными являются композиции образцов 5, 6, 13, 14, 17, 23, 24, 31 и 32.

2) Сшитые сополимеры ПЭГДА с гидрофильными мономерами, представленные образцами 46-58 и предпочтительно образцами 48, 55 и 58.

3) Гребенчатые сополимеры ПЭГММА с гидрофильными мономерами, представленные образцами 84-86. Наиболее подходящей является композиция образца 88 в виде полоски, тогда как другие композиции являются подходящими для медленно растворяющихся пленок.

Полоски для отбеливания зубов, использующие гидрогелевые композиции изобретения, могут содержать примерно 3-7% пероксида водорода в качестве активного агента. Освежители дыхания и медленно растворяющиеся пленки или лепешки от фарингита могут быть наполнены ароматическими маслами в качестве активных агентов. Продукты от фарингита, ротовых язв/афтозного стоматита и гингивита могут содержать низкую дозу анальгетиков и/или анестетиков (например, бензокаина, лидокаина, тетракаина), а также подходящих антисептиков.

Пример 14

Механизм связывания между амфифильными поверхностно-активными веществами (например, NSAID) и гидрофильными длинноцепочечными полимерами (например, ПВП) может быть показан с помощью ИК-спектрального анализа с Фурье-преобразованием (FTIR). На фигуре 20 FTIR-спектр смеси ПВП/ибупрофен сравнивается с FTIR-спектром чистого ибупрофена в области колебаний С=О связей, содержащих гидроксильные группы ибупрофена. Из фигуры 20 видно, что полоса, соответствующая гидроксильной группе ибупрофена, расщепляется на пять небольших полосок и сдвигается к более высоким частотам колебаний в смеси ПВП/ибупрофен, таким образом, указывая на сильное взаимодействие между гидроксильными группами ибупрофена и макромолекулой ПВП.

Благоприятное взаимодействие между полимером и амфифильным соединением обычно дает смешивающиеся смеси в широком ряду композиций. Смешиваемость таких систем может быть подтверждена ДСК-анализом. На фигурах 21 и 22 показаны примеры ДСК-разверток для смесей ПВП/кетопрофен и ПВП/ибупрофен в широком ряду композиций полимер-лекарство. Как кетопрофен, так и ибупрофен представляют собой кристаллические лекарства с температурами плавления 100°С и 70°С соответственно, которые отражаются на ДСК-развертках резкими эндотермами плавления. Однако в смесях ПВП/лекарство эндотермы плавления исчезают в широком интервале композиций. Например, ДСК-развертки смесей ПВП/кетопрофен, содержащих до 80% кетопрофена, характеризуются единственной температурой стеклования, указывающей на полную смешиваемость систем полимер/лекарство в определенных интервалах композиций. Следует отметить, что все исходные соединения, как полимер, так и амфифильные лекарства, являются твердыми веществами либо в стеклообразном состоянии (полимер), либо в кристаллическом состоянии (лекарства) с температурой стеклования или температурой плавления выше температуры окружающей среды. Однако смеси полимер-лекарство характеризуются низкими температурами стеклования, как наблюдается для эластомеров. Широкая смешиваемость и низкие температуры стеклования смесей полимер - амфифильное лекарство обеспечивают материалы, имеющие высокое содержание лекарства, а также имеющие свойства, чувствительные к давлению. Адгезивные свойства, чувствительные к давлению, сухих смесей полимер - амфифильное лекарство оценивают испытанием на отслаивание на 180°. Примеры результатов испытаний на отслаивание смесей ПВП/ибупрофен и ПВП/кетопрофен от полиэтилентерефталатной (ПЭТФ) подложки показаны на фигуре 23. Результаты испытаний на отслаивание показывают, что получаются композиции с различными адгезивными свойствами.

Пример 15

Получение эластичных адгезивных пленок

Композиции образцов 146 и 147 получают отливкой из этанольного раствора, содержащего 30% твердого вещества. После отливки этанольного раствора на полиэтиленовую пленку толщиной 1,5 мил отлитые пленки сушат в течение 1 дня в условиях окружающей среды с последующей сушкой в термошкафу при 60°С в течение 6 ч.

Таблица 16КомпозицияОбразец 146
(мас.%)Образец 146
(мас.%)ПВП (Kllidon K90)6055Ибупрофен26-Кетопрофен-30ПЕГ 4001415

Адгезивная пленка образца 146 имеет толщину 4 мил и достигает силы адгезии 230 Н/м после ламинирования с ПЭТФ-подложкой. Адгезивная пленка образца 147 имеет толщину 4 мил и достигает силы адгезии 190 Н/м после ламинирования.

Композиции образцов 148 и 149 предназначаются для использования в качестве быстро растворяющихся систем доставки лекарства. Данные образцы могут вводиться в ротовую слизистую полость в форме быстро растворяющейся пленки для доставки лекарства через слизистую оболочку. При нанесении на участок ротовой слизистой полости пленка мгновенно прилипает к участку нанесения и быстро растворяется (в течение 10-60 с) в ротовой полости. При наполнении активным агентом пленки являются подходящими для высвобождения лекарства, которое может быть впитано через слизистую оболочку.

Образцы 148 и 149 получают отливкой из этанольного раствора, содержащего 40% твердого вещества. После отливки этанольного раствора на полиэтиленовую пленку толщиной 1,5 мил отлитые пленки сушат в течение 1 дня при окружающих условиях с последующей сушкой в термошкафу при 50°С в течение 4 ч.

Таблица 17КомпозицияОбразец 148
(мас.%)Образец 149
(мас.%)ПВП (Kollidon K90)32,5 ПВП (Kollidon K17)-9Kollicoat®IR (поливиниловый спирт-полиэтиленгликоль; BASF Corporation)-21ПЕГ 54010-ПЕГ 400-13Манит42,545Кетопрофен1512

Адгезивная пленка образца 148 имеет толщину 4 мил и вырезается штампом с круглым пуансоном диаметром 1 дюйм. Время растворения in vivo определяли на 6 добровольцах. Среднее время растворения in vivo образца 148 составляет 35±7 с.

Адгезивная пленка образца 149 имеет толщину 8 мил и вырезается штампом с круглым пуансоном диаметром 1 дюйм. Время растворения in vivo определяли на 6 добровольцах. Среднее время растворения in vivo полученныхобразцов составляет 40±6 с.

При осуществлении настоящего изобретения используются, если не указано иное, традиционные технологии химии полимеров, получения клеев и получения гидрогелей, которые известны специалистам в данной области. Такие технологии полностью описаны в литературе.

Должно быть очевидно, что хотя настоящее изобретение описано в связи с его отдельными предпочтительными вариантами, предшествующее описание, а также примеры, которые представлены выше и последующие, предназначены иллюстрировать, но не ограничивать объем изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации будут очевидными для специалистов в данной области, к которой относится изобретение.

Изобретение относится к гидрофильным адгезивным полимерам, получаемым ковалентной или нековалентной сшивкой, в частности к гидрогелевым и биоадгезивным композициям, содержащим один или более водонерастворимых гидрофильных адгезивных полимеров, и к способам использования указанных композиций в терапевтических применениях, таких как системы доставки лекарства, например местные, трансдермальные, через слизистую оболочку, ионтофоретические, медицинские покрытия кожи, повязки на раны и заживляющие повязки, и биомедицинские электроды, а также в косметических применениях, таких как продукты, отбеливающие зубы. Задача изобретения заключается в необходимости разработки метода молекулярного конструирования для получения новых гидрофильных клеев, чувствительных к давлению, который сфокусирован на сбалансировании энергии когезивного взаимодействия и свободного объема на молекулярном уровне. Поставленная задача решается тем, что разработан водонерастворимый сшитый гидрофильный адгезивный полимер, полученный полимеризацией композиции, состоящей из гидрофильного мономера и мономера с двойной функциональностью, который как (а) подвергается полимеризации с гидрофильным мономером, так и (b) обеспечивает ковалентные сшивки в полимере, в котором мономер с двойной функциональностью представляет собой молекулу поли(алкиленоксида), содержащую примерно 4-40 алкиленоксидных звеньев и замещенную на каждом конце реакционноспособной группой, способной подвергаться винильной полимеризации. 17 н. и 69 з.п. ф-лы, 17 табл., 25 ил.

1. Водонерастворимый сшитый гидрофильный адгезивный полимер, полученный полимеризацией композиции, состоящей из гидрофильного мономера и мономера с двойной функциональностью, который как (а) подвергается полимеризации с гидрофильным мономером, так и (b) обеспечивает ковалентные сшивки в полимере, в котором мономер с двойной функциональностью представляет собой молекулу поли(алкиленоксида), содержащую примерно 4-40 алкиленоксидных звеньев и замещенную на каждом конце реакционноспособной группой, способной подвергаться винильной полимеризации.2. Полимер по п.1, в котором гидрофильный мономер выбран из N-виниламидов, N-виниллактамов, виниловых спиртов, виниламинов, акриловых кислот, метакриловых кислот, гидроксиалкилакрилатов, гидроксиалкилметакрилата, простых виниловых эфиров, алкилакрилатов, алкилметакрилатов, акриламидов, N-алкилакриламидов, N,N-диалкилакриламидов, N-гидроксиалкилакриламидов, малеиновых кислот, сложных эфиров малеиновых кислот, соединений малеиновой кислоты и метилвиниловых простых эфиров, сложных эфиров соединений малеиновой кислоты и метилвиниловых простых эфиров, сульфоалкилакрилатов, сульфоалкилметакрилатов, гидроксистирола, аллиловых спиртов, кротоновой кислоты и итаконовой кислоты.3. Полимер по п.2, в котором гидрофильным мономером является N-виниллактам.4. Полимер по п.1, в котором гидрофильный мономер имеет формулу:

где R¹ и R² независимо выбраны из водорода, низшего алкила и низшего гидроксиалкила; и Sc представляет собой гидрофильную боковую цепь.

R*-Sp-R*,

с олефиновым соединением, имеющим формулу:

где R³ и R⁴ независимо выбраны из водорода, низшего алкила и низшего гидроксиалкила; R* и R** представляют собой реакционноспособные остатки, способные подвергаться реакции нуклеофильного присоединения с образованием ковалентной связи; и Sp представляет собой гидрофильный спейсерный остаток.

,

где L представляет собой мостик, образованный взаимодействием R* и R**.

где m равно целому числу от 0 до 100000;

n равно целому числу от 1 до 100000;

R¹, R², R³ и R⁴ независимо выбраны из водорода, низшего алкила и низшего гидроксиалкила;

Sc представляет собой гидрофильную боковую цепь;

L¹ и L² представляют собой мостики, которые независимо выбраны из -(СО)-О-, -О-(СО)-, -O-(СО)-O-, -(CO)-NH-, -NH-(CO)-, -O-(CO)-NH-, -NH-(CO)-O-, -S-S-, -S-(CO)- и -(CO)-S-; и

Sp представляет собой поли(алкиленоксидный) мостик, содержащий примерно 4-40 алкиленоксидных звеньев.

R¹, R² и R³ представляют собой водород;

R⁴ выбран из водорода, метила и гидроксиметила;

Sc представляет собой поли(алкиленоксидную) боковую цепь, содержащую примерно 4-20 алкиленоксидных звеньев;

L¹ и L² представляют собой -(СО)-О-.

где

m равно целому числу от 0 до 100000;

n равно целому числу от 1 до 100000;

R¹, R², R³ и R⁴ независимо выбраны из водорода, низшего алкила и низшего гидроксиалкила;

Sc представляет собой гидрофильную боковую цепь;

L¹ выбран из -(СО)-О-, -О-(СО)-, -O-(СО)-O-, -(CO)-NH-, -NH-(CO)-, -O-(CO)-NH-, -NH-(CO)-O-, -S-S-, -S-(CO)- и -(CO)-S-;

Sp представляет собой поли(алкиленоксидный) мостик, содержащий примерно 4-40 алкиленоксидных звеньев; и

Р* представляет собой полярный остаток.

R¹, R² и R³ представляют собой водород;

R⁴ выбран из водорода, метила и гидроксиметила;

Sc представляет собой поли(алкиленоксидную) боковую цепь, содержащую примерно 4-20 алкиленоксидных звеньев;

L¹ представляет собой -(СО)-О-; и

Р* представляет собой гидроксильную группу.