Применение каберголина в лечении патологических состояний, вызванных повышенными уровнями фактора роста эндотелия сосудов Российский патент 2019 года по МПК A61K31/48 A61P27/02 A61P43/00 

Настоящее изобретение относится к применению агонистов дофаминергических рецепторов типа 2 в лечении глазных заболеваний, вызванных повышенным уровнем фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), в частности, в лечении или профилактике заболеваний сетчатки, обусловленных повышением проницаемости кровеносных сосудов и их ангиогенезом.

Глазные заболевания, при которых возникают повышение проницаемости кровеносных сосудов и их ангиогенез, включают множество заболеваний, главным образом, сетчатки, таких как диабетический макулярный отек, диабетическая ретинопатия, возрастная макулярная дегенерация, окклюзия центральной артерии сетчатки или окклюзия вены сетчатки.

Диабетический макулярный отек (ДМО) развивается у пациентов с длительным течением диабета и более запущенной формой диабетической ретинопатии. Это происходит, примерно, у 14% больных сахарным диабетом. Частота возникновения ДМО зависит от стадии ретинопатии и типа и продолжительности течения диабета. После 25 лет заболевания диабетом ДМО встречается, примерно, у 30% пациентов, больных сахарным диабетом 1 и 2 типа, получавших инсулин, и, примерно, у 15% пациентов, больных сахарным диабетом 2 типа, получавших пероральные антидиабетические препараты. Диабетический макулярный отек определяется наличием жидкого или твердого экссудата в пределах 1 ДД (диаметр диска зрительного нерва) от центра макулы.

В настоящее время диабетическая ретинопатия (ДР) является наиболее распространенной причиной слепоты в развитых странах. Это результат повышения распространенности заболевания диабетом в этих странах. По данным ВОЗ в 2002 году диабетическая ретинопатия стала причиной слепоты у 1,8 миллиона человек (4,8%) во всем мире. В США каждый год она становится причиной потери зрения у, примерно, 12-24 тысяч пациентов, больных диабетом. С клинической точки зрения ДР имеет несколько вариантов, например, непролиферативная ретинопатия, препролиферативная ретинопатия, диабетическая макулопатия, пролиферативная ретинопатия и запущенная диабетическая ретинопатия. В большинстве этих случаев возникает отек сетчатки, а в случае пролиферативных форм - пролиферация патологических кровеносных сосудов.

Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) является основной причиной потери зрения у взрослых старше 50 лет. Это происходит у 8,8% населения, чаще у женщин, и частота ее появлений повышается с возрастом, и это затрагивает почти 28% людей старше 75 лет. Это затрагивает 50 миллионов человек во всем мире. Из-за старения населения проблема ВМД усугубляется, и около 10% людей старше 45 лет находятся под угрозой заболевания. Так называемая «сухая» форма ВМД составляет 90% случаев ВМД, и она вызывает атрофические очаговые поражения в макуле и постепенную потерю зрения. У 10% пациентов с ВМД возникает «влажная» (экссудативная) форма ВМД, которая вызывает канцерогенез кровеносных сосудов в сетчатке и хориоидеи (хориоидальная неоваскуляризация, ХНВ) и приводит к быстрому ухудшению зрения или потере зрения.

Окклюзия центральной артерии сетчатки или окклюзия ее ветви является относительно редким патологическим состоянием. Она характеризуется быстрой и безболезненной потерей зрения. В случае незамедлительного лечения достигается полное или частичное восстановление зрения. Одним из осложнений окклюзии центральной артерии сетчатки является пролиферация патологических кровеносных сосудов в тканях глаза.

Окклюзия вены сетчатки происходит, когда центральная вена сетчатки (окклюзия центральной вены сетчатки - CRVO) или ее ветвь (окклюзия ветви вены сетчатки - BRVO) блокируется. Это приводит к разным видам деградации зрения. CRVO и BRVO являются вторыми наиболее распространенными сосудистыми заболеваниями сетчатки. Форма с ишемией менее распространена, чем форма без нее. Окклюзии вены сетчатки встречаются с частотой, примерно, 2 случая на 1000 человек старше 4 0 лет и более 5 случаев на 1000 человек старше 64 лет. Как и при окклюзии центральной артерии сетчатки в случае окклюзии вены сетчатки возможны поздние осложнения, связанные с канцерогенезом патологических кровеносных сосудов в сетчатке и в других тканях глаза, например, в области угла передней камеры глаза или радужной оболочки.

Функция фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в повышении проницаемости кровеносных сосудов и ангиогенезе кровеносных сосудов.

VEGF представляет собой группу цитокинов, содержащую группу веществ, включающую: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, VEGF-F и P1GF (плацентарный фактор роста). Цитокины VEGF действуют через специфические рецепторы. В настоящее время известно несколько их типов, например: VEGFR-1, VEGFR-2, FLK-1 и VEGFR-3. VEGF связывается с рецепторами, что вызывает каскад химических реакций, что в конечном итоге приводит к повышению проницаемости кровеносных сосудов и стимуляции пролиферации и миграции эпителиальных клеток крови и лимфатических сосудов. Мигрирующие клетки эндотелия создают трубчатые структуры, которые являются зачатками новых кровеносных сосудов.

Секреция VEGF стимулируется многими факторами. К ним относятся провоспалительные цитокины, например, интерлейкин 1 (IL-1) и интерлейкин б (IL-6), вещества, секретируемые тканями во время гипоксии, например, индуцированный гипоксией фактор (HIF-1), другие факторы роста, например, трансформирующий фактор роста (TGF), инсулиноподобный фактор роста (IGF), фактор роста фибробластов (FGF) и тромбоцитарный фактор роста (PDGF).

Процесс ангиогенеза в тканях глаза происходит, главным образом, в условиях низкого уровня кислорода, обусловленного, например, снижением кровотока или повышением потребности тканей в кислороде и при хроническом воспалении тканей, когда высвобождаются факторы, способствующие секреции VEGF. Созданные таким образом кровеносные сосуды ответственны за возникновение, среди прочего, коллатерального кровообращения в сердечной мышце, которое играет очень важную роль в поддержании правильного окисления тканей.

К сожалению, новообразованные кровеносные сосуды не всегда полезны для функционирования органов. Например, в тканях глаза происходит патологический рост кровеносных сосудов и разрушение гематоретинального барьера, который в нормальных условиях предотвращает чрезмерное проникновение жидкости из кровеносных сосудов в ткани.

Функция фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в повышении проницаемости кровеносных сосудов и ангиогенезе кровеносных сосудов в тканях глаза.

Увеличение секреции VEGF происходит при диабетической ретинопатии (пролиферативной и препролиферативной), при «влажной» форме возрастной макулярной дегенерации, окклюзии центральной артерии сетчатки, окклюзии центральной (или ветви) вены сетчатки. Высвобожденный VEGF повышает проницаемость кровеносных сосудов, что приводит к разрушению гематоретинального барьера, повышенному проникновению жидкости в сетчатку и к ее отеку. Повышение внутритканевого давления в сетчатке вызывает разрушение ткани и ее атрофию. VEGF также стимулирует образование новых сосудов, которые характеризуются высокой проницаемостью, что дополнительно повышает отечность окружающих тканей. Новообразованные кровеносные сосуды нарушают физиологическое расположение и течение кровеносных сосудов в сетчатке и хориоидеи глаза и превращаются в свободные от сосудов пространства, например, в стекловидное тело. Стенки кровеносных сосудов, образующиеся во время ангиогенеза, - хрупкие, они часто разрушаются и вызывают кровоизлияния в стекловидное тело.

В настоящее время для снижения отека тканей глаза и ингибирования ангиогенеза используют ингибиторы VEGF или его рецепторы, такие как ранибизумаб (фрагмент рекомбинантного гуманизированного моноклонального антитела против VEGF-A), бевацизумаб (рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело против VEGF-A) и афлиберцепт (Fc-фрагмент рецептора для VEGF). Их вводят в виде повторных интравитреальных инъекций, обычно с интервалом в один или два месяца. Инъекционная форма введения ингибиторов VEGF требует стерильных условий введения, ограничивает количество потенциальных пациентов и имеет высокий риск побочных эффектов.

Таким образом, по-прежнему существует потребность в разработке новых способов для лечения глазных заболеваний, вызванных повышенным уровнем фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), которые были бы эффективными и легкодоступными, и способ их введения был бы более простым.

Чтобы найти решение этой проблемы, изобретатель настоящего изобретения провел обширные исследования и неожиданно обнаружил, что агонисты дофаминергических рецепторов типа 2 могут быть полезны в лечении глазных заболеваний, вызванных повышенным уровнем фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), в частности, в лечении или профилактике заболеваний тканей глаза, обусловленных повышением проницаемости кровеносных сосудов и их канцерогенезом. Кроме того, изобретатель обнаружил, что наиболее предпочтительным агонистом дофаминергического D2-рецептора является каберголин.

Таким образом, настоящее изобретение относится к применению агонистов дофаминергических рецепторов типа 2, таких как каберголин, в лечении глазных заболеваний, вызванных повышенным уровнем VEGF в тканях глаза, что приводит к их отеку и образованию патологических кровеносных сосудов.

Таким образом, изобретение относится к применению каберголина и других агонистов дофаминергического D2-рецептора в лечении глазных заболеваний, вызванных повышенным уровнем фактора роста эндотелия сосудов.

Настоящее изобретение также относится к возможности применения каберголина и других агонистов дофаминергического D2-рецептора в лечении глазных заболеваний, вызванных повышенным уровнем фактора роста эндотелия сосудов, в частности заболеваний сетчатки глаза, вызванных повышением проницаемости кровеносных сосудов и/или их ангиогенезом.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве активного ингредиента каберголин или другие агонисты дофаминергического рецептора D2 для применения в лечении глазных заболеваний, вызванных повышенным уровнем фактора роста эндотелия сосудов, в частности, заболеваний сетчатки глаза, вызванных повышением проницаемости кровеносных сосудов и/или их канцерогенезом.

В предпочтительном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению предназначена для перорального введения.

Функция дофаминергических D2-рецепторов в ингибировании эффектов VEGF.

В экспериментальных исследованиях показано, что дофамин, действующий через дофаминовые D2-рецепторы, ингибирует проницаемость кровеносных сосудов и пролиферацию, и миграцию сосудистых эндотелиальных клеток. Это действие достигается, предположительно, за счет снижения количества рецепторов VEGF-2 и снижения аффинности рецепторов VEGF-2 к VEGF. Вышеприведенные наблюдения подтверждаются клиническими данными. Агонист дофаминергических D2-рецепторов - каберголин успешно используется в профилактике и лечении синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ). СГЯ связан с повышенной секрецией VEGF гранулезными клетками фолликула яичника из-за гормональной стимуляции овуляции и повышения проницаемости кровеносных сосудов, обусловленного активацией рецептора VEGF-2.

Фармакологические эффекты агониста дофаминергического 02-рецептора - каберголина.

Каберголин, имеющий структуру в соответствии с приведенной ниже формулой, представляет собой агонист дофаминергического 02-рецептора.

Каберголин используется в лечении патологий, связанных с чрезмерной секрецией пролактина (например, нарушения менструального цикла, отсутствие овуляции, галакторея), эозинофильной аденомой, идиопатической гиперпролактинемией, синдром пустого турецкого седла. Каберголин используется в лечении вышеупомянутых патологий в дозах от 0,5 мг один раз в день или от 0,25 мг до 4,5 мг один раз в неделю. Каберголин также успешно используется для профилактики и лечения СГЯ с ежедневной дозой 0,5 мг - 1 мг в течение 7-14 дней после стимуляции овуляции.

Польская заявка на патент Р.343593 относится к применению каберголина в лечении синдрома беспокойных ног, тогда как в польских заявках на патент Р.344574, Р.380898 и Р.383475 было описано применение каберголина в комбинации с прамипексолом для лечения множественной системной атрофии, прогрессивного супрануклеарного паралича и болезни Паркинсона.

Пример 1

Эффекты от введения каберголина на проницаемость гематоретинального барьера и толщину сетчатки в экспериментальной модели диабетической ретинопатии.

Исследование проводилось на экспериментальной модели крыс линии Вистар. Для того, чтобы вызвать диабет, крысам вводили интраперитонально стрептозоцин в дозе 60 мг/кг массы тела. Через 30 дней после введения стрептозоцина проверили уровень глюкозы в крови, и только крысы с уровнем глюкозы в крови, превышающем 250 мг%, были допущены к участию в эксперименте.

В ходе эксперимента были оценены следующие параметры: проницаемость гематоретинального барьера с применением декстранового метода (ГРБ) и толщина сетчатки с применением оптической когерентной томографии (ОКТ).

В эксперименте сравнивали 4 экспериментальные группы: здоровые животные, которым не вводили каберголин, здоровые животные, которым вводили каберголин (14 дней применения), животные, больные диабетом, которым не вводили каберголин, животные, больные диабетом, которым вводили каберголин (14 дней применения). Каберголин вводили животным в пероральной форме в дозе 0,05 мг/кг массы тела в течение более 14 дней.

Пример 2

Эффекты от введения каберголина на проницаемость гематоретинального барьера и толщину сетчатки в экспериментальной модели окклюзии центральной вены сетчатки.

Исследование проводилось на экспериментальной модели крыс линии Вистар. Окклюзия центральной вены сетчатки проводилась с применением лазера с длиной волны 532 нм.

В ходе эксперимента были оценены следующие параметры: проницаемость гематоретинального барьера с применением декстранового метода (ГРБ) и толщина сетчатки с применением оптической когерентной томографии (ОКТ).

В эксперименте сравнивали 4 экспериментальные группы: здоровые животные, которым не вводили каберголин, здоровые животные, которым вводили каберголин (14 дней применения), животные с окклюзией центральной вены сетчатки, которым не вводили каберголин, животные с окклюзией центральной вены сетчатки, которым вводили каберголин (14 дней применения). Каберголин вводили животным в пероральной форме в дозе 0,05 мг/кг массы тела в течение более 14 дней.

Пример 3

Эффекты от введения каберголина на проницаемость гематоретинального барьера и толщину сетчатки в экспериментальной модели хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ).

Исследование проводилось на экспериментальной модели крыс линии Вистар. Хориоидальная неоваскуляризация (ХНВ) проводилась с применением лазера с длиной волны 532 нм.

В ходе эксперимента были оценены следующие параметры: проницаемость гематоретинального барьера с применением декстранового метода (ГРБ) и толщина сетчатки с применением оптической когерентной томографии (ОКТ).

В эксперименте сравнивали 4 экспериментальные группы: здоровые животные, которым не вводили каберголин, здоровые животные, которым вводили каберголин (14 дней применения), животные, больные ХНВ, которым не вводили каберголин, животные, больные ХНВ, которым вводили каберголин (14 дней применения). Каберголин вводили животным в пероральной форме в дозе 0,05 мг/кг массы тела в течение более 14 дней.

Изобретение относится фармакологии и офтальмологии. Предложено применение каберголина в качестве активного агента фармацевтической композиции для лечения глазных заболеваний, вызванных повышенным уровнем фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), в котором глазное заболевание выбрано из группы, содержащей диабетический макулярный отек, диабетическую ретинопатию, возрастную макулярную дегенерацию, окклюзию центральной артерии сетчатки, окклюзию вены сетчатки и хориоидальную неоваскуляризацию. Технический результат: каберголин снижал проницаемость гематоретинального барьера и толщину сетчатки как у здоровых крыс, так и при экспериментальной диабетической ретинопатии. 1 з.п. ф-лы, 3 табл., 3 пр.

1. Применение каберголина в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции для лечения глазных заболеваний, вызванных повышенным уровнем фактора роста эндотелия сосудов, при этом глазное заболевание выбрано из группы, содержащей диабетический макулярный отек, диабетическую ретинопатию, возрастную макулярную дегенерацию, окклюзию центральной артерии сетчатки, окклюзию вены сетчатки и хориоидальную неоваскуляризацию.

2. Применение по п. 1, в котором эффективную дозу каберголина вводят перорально не менее 14 дней.