Способ прогнозирования гемодинамически значимого функционирующего артериального протока у недоношенных новорожденных Российский патент 2019 года по МПК G01N33/53 

Изобретение относится к области медицины, педиатрии, неонатологии и детской кардиологии и представляет собой способ экспресс-диагностики гемодинамически значимого функционирующего артериального протока (ГЗФАП) на раннем этапе заболевания у недоношенных новорожденных с массой тела менее 1500 г.

В мире ежегодно рождается около 15 млн недоношенных детей [Blencowe Н, Cousens S, Oestergaard MZ, et al. National, regional, and worldwide estimates of preterm birth rates in the year 2010 with time trends since 1990 for selected countries: a systematic analysis and implications. Lancet. 2012; 379 (9832): 2162-272. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60820-4].

Известно, что летальность среди детей, родившихся живыми, с массой до 1000 г достигает 40-50%, а с массой 500-750 г - 70-90% [Валиулина А.Я., Ахмадеева Э.Н., Крывкина Н.Н. Проблемы и перспективы успешного выхаживания и реабилитации детей, родившихся с низкой и экстремально низкой массой тела // Вестник современной клинической медицины. - 2013. - Т. 6. - №1. - С. 34-41].

Большое значение для прогноза жизни и здоровья недоношенных детей имеет ряд осложнений, связанных с морфофункциональной незрелостью таких пациентов. Одним из признаков незрелости у данной категории детей является функционирующий артериальный проток (ФАЛ). При выраженных изменениях гемодинамики, сопряженных с массивным сбором крови через артериальный проток, он становится гемодинамически значимым [Волянюк Е.В. Гемодинамически значимый открытый артериальный проток у недоношенных новорожденных // Практическая медицина. 2010. - №5. - С. 73-75].

Ранняя диагностика гемодинамически значимого функционирующего артериального протока по клиническим данным затруднена, и может быть осуществлена только в течение нескольких дней наблюдения для решения вопроса терапии данного состояния.

Известен метод эхокардиографии (Эхо-КГ), посредством которого устанавливается размер ГЗФАП, определяющий диагноз. Эхо-КГ проводят на первой неделе жизни новорожденных. Основными Эхо-КГ-критериями гемодинамически значимого открытого артериального протока являются: диаметр артериального протока более 1,5 мм у новорожденных весом ≥ 1500 г или более 1,4 мм/кг у новорожденных весом>1500 г; наличие лево-правого шунтирования крови по протоку; наличие ретроградного кровотока в постдуктальной аорте, составляющего ≥ 50% антеградного кровотока [Крючко Д.С., Байбарина Е.Н., Рудакова А.А. Открытый артериальный проток у недоношенного новорожденного: тактика неонатолога // Вопросы современной педиатрии. - 2011. - Т. 10. - №1. - С. 58-65].

Недостатки метода: субъективный характер интерпретации полученных данных, так как зависит от квалификации врача и технических возможностей оборудования.

Таким образом, существует потребность в простом, лишенном вышеперечисленных недостатков методе экспресс-диагностики ГЗФАП, позволяющем определить дальнейшую тактику лечения.

Технический результат, достигаемый изобретением, заключается в объективизации способа, а также в повышении точности прогнозирования ГЗФАП и назначения своевременного лечения за счет использования количественного критерия прогнозирования.

Указанный результат достигается тем, что у недоношенных новорожденных в сыворотке крови определяют концевой N-терминальный фрагмент предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-pro BNP).

N-терминальный фрагмент pro BNP (NT-pro BNP) появляется в процессе расщепления pro BNP-прогормона, натрийуретического пептида В типа. Увеличение секреции натрийуретических пептидов клетками предсердий и желудочков является ответом на перегрузку сердца объемом или давлением.

Способ осуществляется следующим образом: у недоношенных новорожденных массой тела менее 1500 г на третьи сутки жизни производят забор крови и методом иммуноферментного анализа (ИФА) определяют концентрацию NT-pro BNP, после чего рассчитывают вероятность ГЗФАП в % по формуле:

где Р - вероятность в % ГЗФАП;

е - основание натурального логарифма, равное 2,7;

X - значение NT-pro BNP конкретного больного в пг/л.

При значении Р равном и более 50% делают вывод о наличии ГЗФАП, менее 49% - об отсутствии ГЗФАП.

Для удобства расчетов и оценки полученных данных используют таблицу определения вероятности ГЗФАП:

Определение NT-pro BNP проводят иммуноферментным методом набором реагентов («АО ВЕКТОРБЕСТ», Россия). Принцип метода заключается в следующем: внести в соответствующие лунки по 100 мкл калибровочного образца, контрольного образца, анализируемых образцов сыворотки крови и по 50 мкл рабочего раствора конъюгата. Планшет заклеить пленкой и инкубировать в течение 60 мин при встряхивании на шейкере при температуре 37°С, с интенсивностью перемешивания 650 об/мин. Лунки планшета промывают 5 раз промывочным раствором. Во все лунки вносят по 100 мкл раствора тетраметилбензидина и инкубируют в темноте в течение 15 мин при встряхивании на шейкере при температуре 37°С, с интенсивностью перемешивания 650 об/мин. Далее во все лунки вносят по 100 мкл стоп-реагента; при этом содержимое лунок окрашивается в желтый цвет (Инструкция по применению «Набор реагентов для иммуноферментного определения концентрации N-терминального фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида в сыворотке крови» Утверждена 14.10.2010 Приказом Росздравнадзора №9839-Пр/10).

Далее измеряют величину оптической плотности растворов в лунках стрипов на спектрофотометре (HUMAN, Германия) вертикального сканирования в двухволновом режиме: при основной длине волны 450 нм и длине волны сравнения в диапазоне 620-655 нм; допускается измерение при длине волны 450 нм (выведение спектрофотометра на нулевой уровень («бланк») осуществлять по воздуху). Измерение проводить не позднее 10 мин после остановки реакции.

Учет результатов: в линейных координатах выстраивается калибровочный график зависимости оптической плотности (ед. опт. плотн.) от концентрации NT-pro BNP в калибровочных образцах (пг/мл), по которому определяют содержание NT-pro BNP в контрольном и анализируемых образцах.

ПРИМЕРЫ КОНКРЕТНОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Пример №1

Пациент П. третьи сутки жизни, родился от первой беременности в сроке 27 недель. Масса при рождении 1100 г. Анемия I ст. Субклинический гипотиреоз. Поступил из родовой в отделение реанимации. ИВЛ. Состояние тяжелое. По данным кислотно-щелочного состояния крови - респираторный ацидоз. Сатурация в пределах нормы. С заместительной целью в родовой введен Куросурф 200 мг/кг. В легких дыхание жесткое, ослабленное в задненижних отделах, проводится во все отделы, проводные и крепитирующие хрипы. Тоны сердца приглушены, ритмичные, легкий систолический шум. ЧСС в пределах нормы. Пульс на периферических артериях удовлетворительного наполнения. Гемодинамика стабильная, без инотропной поддержки.

На третьи сутки состояние тяжелое. Находится на ИВЛ. По данным кислотно-щелочного состояния крови компенсация. ЧСС и сатурация в пределах нормы. Тоны сердца приглушены, ритмичные, легкий систолический шум. Пульс на периферических артериях лабильный, гемодинамически нестабильный, титруется добутамин 10 мкг/кг/мин.

Выполнен анализ NT-pro BNP 18218 пг/мл. Подставив вместо X значение NT-pro BNP = 18218 в формулу

получим Р=99,9%. Тот же результат получаем при вычислении через таблицу, в столбце которой для значений NT-pro BNP=18218 пг/мл, вероятность гемодинамически значимого артериального протока Р=70-90%.

По Эхо-КГ подтверждается гемодинамически значимый функционирующий артериальный проток, функционирующее овальное окно, умеренная легочная гипертензия.

Таким образом, у данного ребенка на третьи сутки диагностирован гемодинамически значимый функционирующий артериальный проток, с чем связана гемодинамическая нестабильность пациента, что потребовало проведения соответствующей терапии.

Пример №2

Пациент Г. Третьи сутки жизни, родился от шестой беременности в сроке 28 недель. Масса при рождении 700 г.

Поступил из операционной в отделение реанимации. ИВЛ. Состояние тяжелое. По КЩС крови - компенсированный метаболический ацидоз. Сатурация в пределах 92-94%. С заместительной целью в родовой введен Куросурф 200 мг/кг. В легких дыхание жесткое, ослабленное в задненижних отделах и незначительно слева, проводится во все отделы, крепитирующие хрипы. Тоны сердца приглушены, ритмичные, легкий систолический шум. Пульс на периферических артериях удовлетворительного наполнения. Гемодинамика стабильная.

На третьи сутки состояние тяжелое с отрицательной динамикой за счет нарастания дыхательной недостаточности, находится на ИВЛ, переведен на высокочастотную искусственную вентиляцию легких. По КЩС компенсирует, сатурация (SaO₂) в пределах нормы. Тоны сердца приглушены, ритмичные, легкий систолический шум. ЧСС в пределах нормы. Пульс на периферических артериях удовлетворительных свойств. Гемодинамика стабильная. Энтерально кормится в трофическом объеме, усваивает.

Выполнен анализ NT-pro BNP 912 пг/мл. Подставив вместо X значение NT-pro BNP=912, в формулу

получим Р=19%. Тот же результат получаем при вычислении через таблицу, в столбце которой для значений NT-pro BNP=912, вероятность гемодинамически значимого артериального протока составляет Р<30%.

По Эхо-КГ подтверждается функционирующий артериальный проток, гемодинамически незначимый, функционирующее овальное окно, умеренная легочная гипертензия.

Таким образом, у данного ребенка на третьи сутки диагностирован гемодинамически незначимый функционирующий артериальный проток, требующий динамического наблюдения. Ухудшение состояния обусловлено снижением пневматизации обоих легких по всем легочным полям чередование участков вздутия и очаговых затемнений.

Пример №3

Пациентка П. Третьи сутки жизни, родилась от седьмой беременности в срок 30 недель. Масса при рождении 1360 г.

Поступила из операционной в отделение реанимации, на неинвазивной вентиляционной поддержке через нозальные канюли. Состояние тяжелое. По КЩС - декомпенсированный метаболический ацидоз. SaO₂ в пределах нормы. В легких дыхание жесткое, ослабленное в задненижних отделах, проводится во все отделы, проводные и крепитирующие хрипы. Тоны сердца приглушены, ритмичные, легкий систолический шум. ЧСС в пределах нормы 150 в мин. Пульс на периферических артериях лабильный. Гемодинамика стабильная, поддерживается добутамином 5 мкг/кг/мин и дофамином 5 мкг/кг/мин.

На третьи сутки жизни состояние остается тяжелым, сохраняется гемодинамическая нестабильность, кислородо-зависимость. Энтерально кормится в трофическом объеме, периодически срыгивает.

Выполнен анализ NT-pro BNP 3098 пг/мл.

Подставив вместо X значение NT-pro BNP=3098, в формулу

получим Р=37%. Тот же результат получаем при вычислении через таблицу, в столбце которой для значений NT-pro BNP=3098, вероятность гемодинамически значимости артериального протока Р=30-50%.

По Эхо-КГ подтверждается функционирующий артериальный проток, гемодинамически незначимый. Функционирующее овальное окно. Умеренная легочная гипертензия.

Таким образом, у данного ребенка на третьи сутки диагностирован гемодинамически незначимый функционирующий артериальный проток, требующий динамического наблюдения. Сохраняется O₂-зависимость, Rg-признаки двусторонних инфильтративных изменений, гиповентиляция в нижнем отделе правого легкого.

Таким образом, использование предлагаемого способа позволяет прогнозировать наличие ГЗФАП у недоношенных новорожденных массой менее 1500 г и проводить им своевременное лечение.

Изобретение относится к области медицины, а именно к педиатрии и детской кардиологии, и может быть использовано для прогнозирования гемодинамически значимого функционирующего артериального протока (ГЗФАП) у недоношенных новорожденных. Для этого у недоношенного новорожденного в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа определяют уровень N-терминального фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-pro BNP) и рассчитывают коэффициент вероятности ГЗФАП по формуле:

где Р - вероятность в % ГЗФАП; e - основание натурального логарифма, равное 2,7; X - значение NT-pro BNP конкретного больного в пг/мл. При значении Р, равном и более 50%, делают вывод о наличии ГЗФАП, и менее 50% - об отсутствии ГЗФАП. Изобретение обеспечивает объективизацию способа, а также повышение точности прогнозирования ГЗФАП и назначение своевременного лечения за счет использования количественного критерия прогнозирования. 1 табл., 3 пр.

Способ прогнозирования гемодинамически значимого функционирующего артериального протока (ГЗФАП) у недоношенных новорожденных с помощью инструментальных исследований, отличающийся тем, что у новорожденного в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа определяют уровень N-терминального фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-pro BNP), производят расчет коэффициента вероятности ГЗФАП по формуле:

где Р - вероятность в % ГЗФАП; e - основание натурального логарифма, равное 2,7; X - значение NT-pro BNP конкретного больного в пг/мл, и при значении Р, равном и более 50%,делают вывод о наличии ГЗФАП, менее 50% - об отсутствии ГЗФАП.