Способ лечения мышечных дистоний Российский патент 2019 года по МПК A61K38/16 A61P21/02 

Описание патента на изобретение RU2704815C2

Область техники, к которой относится изобретение.

Настоящее изобретение относится к медицине, а именно к способу лечения мышечных дистоний. Более конкретно данное изобретение относится к составу и способу введения лекарственного средства на основе пептида Аземиопсина.

Уровень техники

Мышечная дистония - «синдром постоянных мышечных сокращений, часто вызывающих повторяющиеся, «скручивающие» движения либо патологические позы туловища, шеи, рук, ног и спазмы мышц лица» (B.S. Oppenheimer). Примеры мышечных дистоний: блефароспазм (непроизвольное зажмуривание), цервикальная дистония (кривошея), спастичность (гипертонус) скелетных мышц, писчий спазм, дистония стопы и др. Проблема постоянного повышенного тонуса отдельных групп мышц также существует при спастической форме детского церебрального паралича (ДЦП). По данным европейского и американского обществ дистоний [1] численность больных различными формами дистоний составляет 500.000 в Европе и 300.000 человек в США. По данным Научно-исследовательского Фонда Ассоциаций больных церебральным параличом [2] в США насчитывается приблизительно 760 тысяч больных этим заболеванием. В России число больных мышечными дистониями оценивается в 80.000-140.000 человек, а ДЦП - 150.000-200.000 человек. На лечение и реабилитацию больных с ДЦП в Российской Федерации направлен ряд ведомственных и региональных целевых программ. Основной метод лечения мышечных дистоний и спастической формы ДЦП - инъекции ботулотоксина в мышцы, вовлеченные в гиперкинез. В 1989 г. «Ботокс» (один из препаратов на основе ботулотоксина) был одобрен FDA для лечения блефароспазма, в 2000 - цервикальной дистоний, в 2010-мышечной спастичности в локте, запястье и пальцах. Клинический эффект достигается в 85-90% случаев и сохраняется 2-3 месяца, Как правило, больные нуждаются в повторных введениях препарата ботулотоксина: при спастической кривошее - 2 инъекции в год, при блефароспазме - 3-4, при ДЦП - 2 раза в год.

Молекула ботулинического токсина типа А состоит из связанных дисульфидным мостиком тяжелой (с молекулярной массой 100000 Да) и легкой (с молекулярной массой 50000 Да) цепей. Тяжелая цепь имеет высокое сродство связывания со специфическими рецепторами, расположенными на поверхности нейронов-мишеней. Легкая цепь обладает Zn2+-зависимой протеазной активностью, специфичной по отношению к цитоплазматическим участкам синаптосомальносвязанного протеина, имеющего молекулярную массу 25000 Да (SNAP-25) и участвующего в процессах экзоцитоза. Первый этап действия ботулинического токсина типа А - специфическое связывание молекулы с пресинаптической мембраной. Этот процесс занимает 30 мин. Второй этап - проникновение связанного токсина в цитозоль нерва посредством эндоцитоза. Внутриклеточно легкая цепь действует как Zn2+-зависимая протеаза цитозоля, избирательно расщепляя SNAP-25, что на третьем этапе приводит к блокаде высвобождения ацетилхолина из пресинаптических терминалей холинергических нейронов. Конечным эффектом этого процесса является стойкая хемоденервация.

При в/м введении Ботокса® развиваются 2 эффекта: прямое ингибирование экстрафузальных мышечных волокон посредством ингибирования альфа-мотонейронов на уровне нервно-мышечного синапса и ингибирование активности мышечных веретен посредством торможения гамма-мотонейронного холинергического синапса на интрафузальном волокне. Уменьшение гамма-активности ведет к расслаблению интрафузальных волокон мышечного веретена и снижает активность 1а-афферентов. Это приводит к снижению активности мышечных рецепторов растяжения, а также к эфферентной активности альфа- и гамма-мотонейронов. Клинически это проявляется выраженным расслаблением инъецированных мышц и значительном уменьшением боли в них. Наряду с процессом денервации в этих мышцах протекает процесс реиннервации путем появления боковых отростков нервных окончаний, что приводит к восстановлению мышечных сокращений через 4-6 мес после инъекции.

При локальном введении в терапевтических дозах Ботокс® не проникает через ГЭБ и не вызывает существенных системных эффектов. По-видимому, имеются минимальный пресинаптический захват и обратный аксональный транспорт из места его введения.

Антитела к комплексу ботулинического токсина типа А с гемагглютинином образуются у 1-5% пациентов после повторных инъекций Ботокса®. Образованию антител способствуют введение препарата в высоких дозах (>250 ЕД) и повторные инъекции малыми дозами через короткие промежутки времени. В случае образования антител к ботулиническому токсину типа А эффект последующей реакции может быть снижен. При очевидной эффективности «Ботокса» существует ряд недостатков, связанных с побочными эффектами: зуд, жжение, отеки в местах введения препарата, у части пациентов наблюдается общая мышечная слабость в течение первых двух недель после применения препарата, у 3-10% пациентов отмечено образование антител, что снижает эффективность «Ботокса» при повторных применениях. Даже длительность его эффекта является недостатком, поскольку не позволяет оперативно корректировать дозу препарата в соответствии с индивидуальной переносимостью. Существенный недостаток препарата связан с механизмом действия ботулинического токсина на молекулярном уровне.

Сегодня установлено, что механизм действия ботулотоксина состоит из четырех фаз: связывание с мембранами нервных окончаний мотонейронов, интернализация (включение в нейрональную клетку посредством эндоцитоза), транслокация в цитозоль и протеолиз специфического участка одного из белков, входящих в так называемый белковый комплекс SNARE синапса, который участвует в высвобождении медиатора (ацетилхолина) в синаптическую щель. В результате ботулотоксин расщепляет белки пресинаптической мембраны, входящие в комплексы SNARE, приводя к прекращению выброса ацетилхолина. Активации нАХР не происходит и нервно-мышечная передача прерывается.

Негативными моментами этого механизма действия ботулотоксина (и особенно его продолжительность) являются прогрессирующая атрофия мышечного волокна с уменьшением среднего диаметра волокна, рассеяние нАХР от места синапса и снижение активности синаптической ацетилхолинэстеразы. На кроликах было показано, что при продолжающихся в течение полугода инъекциях ботулотоксина снижение массы мышцы может достигать 76%, а сократимые волокна могут замещаться элементами жировой ткани [3]. К настоящему времени прошло более 10 лет с момента разрешения FDA применять ботокс при лечении спазма мышц. Накопленный опыт говорит о том, что ботокс обладает рядом существенных побочных эффектов. В условиях отсутствия альтернативных эффективных мышечных блокаторов компании производители ботокса делают попытки улучшить лекарственные средства на основе ботулинического токсина, выпуская по сути тот же препарат под другими коммерческими названиями (Ботокс, Ксеомин, Лантокс, Диспорт и др.).

Задача по созданию новых эффективных лекарственных препаратов для местной терапии мышечных дистоний, не обладающих побочными эффектами, является актуальной.

Раскрытие изобретения.

Комплексное исследование по изучению специфической активности и селективности Аземиопсина SEQ ID NO: 1 в опытах in vitro (в электрофизиологических тестах и в кальциевом имиджинге) выявило высокую селективность препарата в отношении целевой мишени - мышечного нАХР. Аффинность аземиопсина к наиболее похожему по фармакологическому профилю α7 нАХР была снижена почти на два порядка и составляла IC50=2,7 мкМ. К другим представителям Cys-петельных рецепторов, широко представленных в организме как на нервных, так и на иммунных клетках, рецепторам ГАМК-А и гетеромерным нАХР аземиопсин сродства не проявил, что говорит в пользу отсутствия побочных эффектов, обусловленных действием на другие сходные по молекулярной структуре мишени. Исследования специфической активности на мышах in vivo продемонстрирововало, что введение лекарственного средства Аземиопсин в мышцы передних конечностей в дозах 0,03; 0,1 и 0,3 мг/кг вызывает снижение мышечной силы конечностей. Действия препарата наблюдается с 5-й минуты после введения для доз 0,1 и 0,3 мг/кг и с 10-й минуты после введения для дозы 0,03 мг/кг. Самый длительный период действия препарата был показан для наибольшей дозы 0,3 мг/кг, он составлял 55 минут и длился с 5-й по 60 минуту после введения. Максимальный миорелаксаннтный эффект Аземиопсина для всех исследованных доз наступал через 10 мин после введения. Средняя эффективная доза, при расчете эффекта в максимальной точке ответа, составляет 0,09 мг/кг. Фармакокинетическое исследование на мышах и крысах показало, что при внутривенном и внутримышечном способах введения препарат почти полностью выводится из свободного кровотока в течение суток. При внутривенном способе введения наблюдалась большая максимальная концентрация препарата (Cmax), чем при внутримышечном. Результат исследования острой токсичности показало, что однократное внутримышечное введение исследуемого лекарственного препарата Аземиопсина при его однократном парентеральном введении самцам и самкам крыс SD в дозах 1,0; 1,5; 2,0; 2,3 и 2,5 мг/кг выявило дозозависимую гибель животных и позволило рассчитать ЛД50 (самцы: 1,83±0,16 мг/кг, самки: 1,87±0,18 мг/кг). Интоксикации характеризовались нейротоксическими проявлениями, и имела дозозависимый характер. Отмечалось, что выявленные нарушения связаны со специфическим фармакологических миорелоксантным действием препарата и являются осложнениями, вызванными использованием токсических доз вещества. Компенсация нейротоксических эффектов происходила через сутки после введения. Никаких нарушений, вызванных токсическим действием больших доз препарата в сравнении с контролем, не регистрировалось через 14 дней после введения. В исследовании субхронической токсичности препарата Аземиопсин при 14-тидневном внутримышечном введении в двух дозах самкам и самцам крыс SD с двухнедельным периодом отмены, препарат не проявил признаков токсичности. На основании проведенного исследования репродуктивной токсичности может быть сделано заключение о том, что многократное парентеральное введение тестируемого препарата Аземиопсин самцам и самкам крыс аутбредного стока Wistar в течение, соответственно, 48 дней и 15 дней до спаривания не оказывает отрицательного действия на генеративную функцию самцов и самок. В результате проведения теста прямых мутаций на клетках млекопитающих в условиях in vitro с целью определения мутагенных свойств препарата Аземиопсин, при его однократном введении в культуры клеток в дозах от 2000 до 2,8 мкг/мл ростовой среды, мутагенного эффекта тестируемого препарата не выявлено. После анализа результаты микроядерного теста на полихроматофильных эритроцитах костного мозга мышей с целью определения мутагенных свойств in vivo исследуемого препарата Аземиопсин SEQ ID NO:1 (DNWWPKPPHQGPRPPRPRPKP) при его однократном внутримышечном введении самцам мышей BALB/c в двух дозах (0,15 мг/кг и 0,5 мг/кг) можно считать отрицательными. Однако в дозе Аземиопсина 0,5 мг/кг выявлена слабая тенденция к росту частоты полихроматофильных эритроцитов с микроядрами относительно отрицательного контроля. Результаты микроядерного теста на полихроматофильных эритроцитах костного мозга с целью определения канцерогенных свойств исследуемого препарата Аземиопсин (DNWWPKPPHQGPRPPRPRPKP) при его 5-ти дневном внутримышечном введении мышам BALB/c обоего пола в двух дозах (0,15 и 0,5 мг/кг) можно считать отрицательными. Иммунотоксические исследования показали, что ни в одном из тестов не было выявлено токсического действия исследуемого препарата на иммунную систему. На основе проведенных исследований аллергенности на двух видах животных не было выявлено аллергизирующего действия исследуемого препарата Аземиопсина. Таким образом, 0.9% раствор хлорида натрия для инъекций, содержащий в качестве действующего вещества пептид Аземиопсин, пригодна для лечения мышечных дистоний.

Примеры осуществления изобретения.

Пример 1. Исследование специфической активности Аземиопсина в опытах in vivo.

В исследовании изучали специфическую активность Аземиопсина. Исследование проводили на самцах мышей ICR (CD-1) в возрасте 11-12 недель. Препарат вводили однократно в мышцы передних конечностей в дозах 0,03; 0,1 и 0,3 мг/кг. Эффект регистрировали по изменению мышечной силы удерживания за решетку передними конечностями. Измерения проводили при помощи прибора «Grip strength meter» (Columbus, США) до начала эксперимента и на 5, 10, 15, 20, 30, 60, 90 минутах после введения. Эффект оценивали относительно контрольной группы животных, которой вводили физиологический раствор. Было обнаружено, что внутримышечное введение лекарственного средства на основе полипептида аземиопсина мышам вызывало миорелаксантный эффект, который характеризовался снижением силы удерживания животных. Эффект в разной степени выраженности наблюдался при введении всех доз 0,03; 0,1 и 0,3 мг/кг. Начало действия препарата наблюдалось с 5-й минуты после введения (дозы 0,1 и 0,3 мг/кг) и с 10-й минуты (доза 0,03 мг/кг). Время действия составляло до 30-й минуты после введения (дозы 0,03 и 0,1 мг/кг) и до 60-й минуты (доза 0,3 мг/кг). Максимальный миорелаксаннтный эффект Аземиопсина наступал через 10 минут после введения и длился до 30-й минуты. Средняя эффективная доза, при расчете эффекта на 10-й минуте, составляет 0,09 мг/кг. Таким образом, введение лекарственного средства Аземиопсин в мышцы передних конечностей в дозах 0,03; 0,1 и 0,3 мг/кг вызывало снижение мышечной силы конечностей. Начало действия препарата наблюдалось с 5-й минуты после введения для доз 0,1 и 0,3 мг/кг и с 10-й минуты после введения для дозы 0,03 мг/кг. Самый длительный период действия препарата был показан для наибольшей дозы 0,3 мг/кг, он составлял 55 минут и длился с 5-й по 60 минуту после введения. Максимальный миорелаксаннтный эффект Аземиопсина для всех исследованных доз наступал через 10 мин после введения. Средняя эффективная доза, при расчете эффекта в максимальной точке ответа, составляет 0,09 мг/кг.

Пример 2. Изучение фармакокинетики.

Проведено исследование фармакокинетических параметров лекарственного препарата Аземиопсин при введении мышам ICR (CD-1). Дозы и путь введения: внутривенно и внутримышечно однократно в дозах 0,25 и 0,50 мг/кг. В каждой из четырех исследуемых групп было по 5 животных (самцов). Образцы крови были взяты из орбитального синуса перед введением препарата, через 1,5, 15, 30 минут, через 1, 2, 4 и 24 часа после введения препарата. Концентрация препарата (125I-меченного Аземиопсина) в образцах крови была измерена с использованием гамма-счетчика Wallac 1470 WIZARD® Gamma Counter (PerkinElmer) с учетом удельной радиоактивности полученного производного на момент проведения измерений. Для всех количественных исходных данных подсчитана описательная статистика. Определены основные фармакокинетические параметры, позволяющие оценить процессы выведения и элиминации препарата.

Максимальная концентрация при внутримышечном введении достигается в течение пяти минут после инъекции, после чего концентрация в течение часа снижалась с периодом полувыведения около 15-20 минут для 0,25 мг/кг и около 40 минут для 0,50 мг/кг. В период наблюдения с 1 часа до суток концентрация снижалась медленнее: период полувыведения составил около 4 часов. При внутривенном способе введения максимальная концентрация наблюдалась через 1 минуту после инъекции, после чего концентрация препарата снижалась со временем полувыведения около 15-20 минут в течение 1 часа. В период с 1 часа до суток после инъекции регистрируемое время полувыведения достигало 5,5 часов.

При обоих способах введения препарат почти полностью выводится из свободного кровотока в течение суток. При внутривенном способе введения наблюдалась большая максимальная концентрация препарата (Cmax), чем при внутримышечном.

Пример 3. Изучение острой токсичности.

В исследовании изучали токсичность лекарственного препарата Аземиопсин при однократном внутримышечном введении самцам и самкам крыс SD в дозах 1,0; 1,5; 2,0; 2,3 и 2,5 мг/кг. Основным показателем, определяемым в исследовании, была смертность животных при введении различных доз препарата. В ходе прижизненной фазы исследования у животных регистрировали клинические признаки возможной интоксикации, вес тела, потребление корма. Животные были подвергнуты эвтаназии на 15-й день исследования. По окончании исследования все животные были вскрыты, органы осмотрены на наличие макроповреждений и взвешены.

После однократного внутримышечного введения лекарственного препарата Аземиопсин самцам и самкам крыс наблюдалась дозозависимая гибель животных, которая наступала в период с 15-й по 48-ю минуту после инъекции. Введение Аземиопсина в минимальной дозе не приводило к гибели животных. Максимальная доза 2,5 мг/кг вызывала гибель животных в 100% случаев. На основании полученных результатов была рассчитана средняя смертельная доза ЛД50 при однократном внутримышечном введении. Для самцов крыс ЛД50 составила 1,83±0,16 мг/кг, для самок - 1,87±0,18 мг/кг. Вероятной причиной гибели являлось нарушение дыхательной функции из-за миорелаксации скелетной мускулатуры. Клинические признаки интоксикации были выявлены через 10, 30 и 60 минут после введения. В целом было показано, что внутримышечное введение лекарственного препарата Аземиопсин приводило к возникновению дозозависимых нейротоксических эффектов. Эффекты характеризовались нарушениями поддержания позы, нарушениями рефлекторных ответов на различные стимулы, нарушениями дыхания, снижением мышечной силы и двигательной активности. При использовании максимальных доз возникают судороги и паралич. Полная компенсация нарушенных признаков клинического здоровья происходило через 24 часа. В течение всего периода исследования у животных не наблюдалось отличий от контроля в показателях прироста массы тела и потребления корма. При вскрытии выживших животных через 14 дней после введения не было обнаружено никаких макроскопических отклонений от нормы внутренних органов. Масса органов статистически значимо не различалась между группами.

Таким образом, однократное внутримышечное введение исследуемого лекарственного препарата Аземиопсина при его однократном парентеральном введении самцам и самкам крыс SD в дозах 1,0; 1,5; 2,0; 2,3 и 2,5 мг/кг выявило дозозависимую гибель животных и позволило рассчитать ЛД50 (самцы: 1,83±0,16 мг/кг, самки: 1,87±0,18 мг/кг). Клинические признаки интоксикации характеризовались нейротоксическими проявлениями, имели дозозависимый характер. Выявленные нарушения связаны со специфическим фармакологических миорелоксантным действием препарата и являются осложнениями, вызванными использованием токсических доз вещества. Компенсация нейротоксических эффектов происходила через сутки после введения. Через 14 дней после введения никаких нарушений, вызванных токсическим действием больших доз препарата в сравнении с контролем не было.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. http://dystonia-europe.org, http://www.dystonia-foundation.org/

2. UCPA: http://www.ucp.org/

3. Herzog W, Longino D, Clark A. The role of muscles in joint adaptation and degeneration. Langenbecks Arch Surg. 2003 Oct; 388(5):305-15

4. http://www.alomone.com/p/azemiopsin/sta-100/95/

5. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть 1. М.: Гриф и К, 2012. с. 944.

Похожие патенты RU2704815C2

название год авторы номер документа
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ СПАСТИЧНОСТИ, СОПРОВОЖДАЮЩИЙСЯ УЛУЧШЕНИЕМ СОЗНАНИЯ У БОЛЬНЫХ В ВЕГЕТАТИВНОМ СОСТОЯНИИ 2012
  • Вайншенкер Юлия Исааковна
  • Ивченко Ирина Марковна
  • Коротков Александр Дмитриевич
  • Медведев Святослав Всеволодович
RU2502503C1
ПЕПТИДЫ И ИХ ПРОИЗВОДНЫЕ, ВЗАИМОДЕЙСТВУЮЩИЕ С НИКОТИНОВЫМ АЦЕТИЛХОЛИНОВЫМ РЕЦЕПТОРОМ И ПРИГОДНЫЕ ДЛЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ В КОСМЕТОЛОГИИ ПРОТИВ МИМИЧЕСКИХ И ВОЗРАСТНЫХ МОРЩИН 2013
  • Уткин Юрий Николаевич
  • Жмак Максим Нургаянович
  • Андреева Татьяна Викторовна
  • Кудрявцев Денис Сергеевич
  • Крюкова Елена Викторовна
  • Цетлин Виктор Ионович
  • Кашеверов Игорь Евгеньевич
  • Старков Владислав Геннадьевич
  • Шелухина Ирина Валерьевна
RU2524428C1
СХЕМА ПРИЕМА БОТУЛОТОКСИНА ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ХРОНИЧЕСКОЙ МИГРЕНИ 2011
  • Тёркел Кэтрин С.
  • Аурора Шиина К.
  • Додик Дэвид В.
  • Брин Митчел Ф.
RU2549981C9
ВЫСОКАЯ ЧАСТОТА ВВЕДЕНИЯ НЕЙРОТОКСИЧЕСКОГО КОМПОНЕНТА БОТУЛОТОКСИНА 2007
  • Маркс Маттиас
  • Графе Зузанне
  • Бенекке Райнер
  • Дресслер Дирк
RU2453333C2
СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОГО НЕЙРОГЕННОГО ВОСПАЛЕНИЯ С ПОМОЩЬЮ МОДИФИЦИРОВАННОГО КЛОСТРИДИАЛЬНОГО ТОКСИНА 2010
  • Гаксиола Густаво М.
  • Агилар Иван Е.
  • Пас Гильберто П.
RU2568844C2
КОМПЛЕКС, ПРЕПАРАТ И ПРИМЕНЕНИЕ БОТУЛОТОКСИНА ТИПА А CLOSTRIDIUM BOTULINUM 2020
  • Цау, Тцу-Вэнь
  • Ван, Юн-Кай
  • Шэнь, Куань-Чэн
  • У, Юйэх-Чинь
  • Юй, Чэн-Дэр Тони
  • Цэн, Юй-Чунь
RU2783511C1
СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ОСЛОЖНЕННЫХ ОСТЕОХОНДРОЗОМ ЗАБОЛЕВАНИЙ СЕРДЦА И ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ СОСУДОВ КОНЕЧНОСТЕЙ 2004
  • Купеев Владимир Георгиевич
  • Купеева Елена Владимировна
RU2290229C2
КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ УЛУЧШЕНИЯ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ СРЕДСТВАМИ, ЗАВИСЯЩИМИ ОТ ИОНОВ МЕТАЛЛОВ 2010
  • Сопаркар Чарльз Н.С.
RU2540520C2
Способ лечения мышечно-тонических нарушений жевательной мускулатуры 2019
  • Михайлов Владимир Алексеевич
  • Коцюбинская Юлия Вадимовна
  • Захаров Денис Валерьевич
  • Лопушанская Татьяна Алексеевна
RU2731694C1
КЛОСТРИДИАЛЬНЫЕ НЕЙРОТОКСИНЫ С ИЗМЕНЕННОЙ ПЕРСИСТЕНТНОСТЬЮ 2009
  • Фреверт Юрген
RU2524429C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 704 815 C2

Реферат патента 2019 года Способ лечения мышечных дистоний

Изобретение относится к медицине и касается способа лечения мышечных дистоний у человека, заключающегося во введении пациенту терапевтически эффективных количеств пептида DNWWPKPPHQGPRPPRPRPKP. Изобретение обеспечивает местную терапию мышечных дистоний, не обладающую побочными эффектами. 3 з.п. ф-лы, 3 пр.

Формула изобретения RU 2 704 815 C2

1. Способ лечения мышечных дистоний у человека, заключающийся во введении пациенту терапевтически эффективных количеств пептида SEQ ID NO: 1.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что раствор пептида в 0.9% хлориде натрия вводят внутримышечно.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что средняя эффективная доза пептида SEQ ID NO: 1 составляет 0,09 мг/кг.

4. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что мышечная дистония представляет собой фокальную или сегментарную мышечную дистонию.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2019 года RU2704815C2

ПЕПТИД АЗЕМИОПСИН, ИЗБИРАТЕЛЬНО ВЗАИМОДЕЙСТВУЮЩИЙ С НИКОТИНОВЫМИ ХОЛИНОРЕЦЕПТОРАМИ МЫШЕЧНОГО ТИПА И ПРИГОДНЫЙ ДЛЯ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ В КАЧЕСТВЕ МЫШЕЧНОГО РЕЛАКСАНТА В МЕДИЦИНЕ И КОСМЕТОЛОГИИ 2011
  • Уткин Юрий Николаевич
  • Жмак Максим Нургаянович
  • Андреева Татьяна Викторовна
  • Вайзе Кристоф
  • Крюкова Елена Викторовна
  • Цетлин Виктор Ионович
  • Кашеверов Игорь Евгеньевич
  • Старков Владислав Геннадьевич
RU2473559C1
US9550808 B2, 24.01.2017
MARTOS-DIAZ P., et al., Lateral pterygoid muscle dystonia
A new technique for treatment with botulinum toxin guided by electromyography and arthroscopy.Med Oral Patol Oral Cir Bucal
Способ приготовления лака 1924
  • Петров Г.С.
SU2011A1
UTKIN YN., et al., Azemiopsin from Azemiops feae viper venom, a novel polypeptide ligand of nicotinic acetylcholine receptor.J Biol Chem
Изложница с суживающимся книзу сечением и с вертикально перемещающимся днищем 1924
  • Волынский С.В.
SU2012A1
Печь-кухня, могущая работать, как самостоятельно, так и в комбинации с разного рода нагревательными приборами 1921
  • Богач В.И.
SU10A1
Изложница с суживающимся книзу сечением и с вертикально перемещающимся днищем 1924
  • Волынский С.В.
SU2012A1

RU 2 704 815 C2

Авторы

Уткин Юрий Николаевич

Андреева Татьяна Викторовна

Осипов Алексей Валерьевич

Шелухина Ирина Валерьевна

Кудрявцев Денис Сергеевич

Туховская Елена Александровна

Иванов Игорь Андреевич

Цетлин Виктор Ионович

Кашеверов Игорь Евгеньевич

Егорова Наталья Станиславовна

Мурашев Аркадий Николаевич

Слащёва Гульсара Амангалиевна

Лобанов Александр Владимирович

Рыков Владимир Александрович

Новикова Надежда Ивановна

Садовникова Елена Станиславовна

Даты

2019-10-31Публикация

2017-11-02Подача