ТЕРМОЧУВСТВИТЕЛЬНАЯ ГЕЛЕОБРАЗУЮЩАЯ ИСКУССТВЕННАЯ СЛЕЗА Российский патент 2019 года по МПК A61K9/06 A61K9/10 A61K31/717 A61K47/10 A61K47/12 A61K47/32 A61P27/02 A61P27/04 

Область техники

Настоящее изобретение относится к водной композиции, вязкость которой увеличивается при температуре, близкой к температуре тела человека, при этом ее текучесть увеличивается, когда к композиции, имеющей повышенную вязкость, прикладывается усилие. Более конкретно, настоящее изобретение относится к термочувствительной гелеобразующей искусственной слезе, которая содержит метилцеллюлозу в качестве основного агента и которая используется для лечения сухости глаз и тому подобного.

Уровень техники

Слеза вырабатывается слезной железой, расположенной на внешней стороне века, подает влагу на глазную поверхность и выводится из слезной точки, расположенной во внутреннем углу глаза, к спинке носа. Ранее сообщалось, что форма слезы имеет трехслойную структуру, состоящую из липидного слоя, водного слоя и муцинового слоя на поверхности глаза от внешней стороны до роговицы. Однако в последние годы, концепция, которая стала доминирующей, заключается в том, что между водным слоем и слоем муцина нет разграничения, и муцины подмешаны в водном слое с концентрационным градиентом. В настоящее время концепция заключается в том, что поверхность глаза имеет двухслойную структуру, состоящую из липидного слоя и водного слоя, в котором подмешаны муцины. Сухость глаз возникает в случае, если возникает нарушение в одном из двух слоев этой структуры.

“Cухой глаз с нарушением испарения слезы“, которое возникает в случае, когда возникают нарушения в липидном слое слезы, включает дисфункцию мейбомиевых желез и блефарит. “Сухой глаз с недостаточностью слезопродукции“, которое возникает в случае, когда возникают нарушения в водном слое слезы, включает синдром Шегрена и синдром Стивенса-Джонсона.

В 2016 году организация Dry Eye Society определила, что “сухой глаз представляет собой многофакторное заболевание слезной пленки, нестабильность которой приводит к появлению симптомов дискомфорта, нарушению зрения и потенциальному повреждению поверхности глаза“.

Конечной целью лечения сухости глаз является восстановление слезной формы до нормального состояния и уменьшение интенсивности кератоконъюнктивального эпителиального нарушения и субъективных симптомов.

Инстилляции, фактически используемые для лечения сухости глаз, включают водные офтальмологические растворы, включая искусственную слезу, гиалуронат натрия, хондроитинсульфат натрия и флавинадениндинуклеотид, инстилляции сыворотки, масляные инстилляции и тому подобное. В последние годы средства терапии сухости глаз, такие как диквафозол натрия и ребамипид, являются коммерчески доступными. В случае сухости глаз в легкой степени, в Японии легко доступны безрецептурные офтальмологические препараты в виде искусственной слезы, обладающие эффективностью и эффектом восполнения слезы (высушивание глаз).

Функция искусственной слезы заключается в способе увеличения объема слезы путем восполнения его дефицита извне. Сообщается, что объем слезы составляет 6,5±0,3 мкл для обычного человека и 4,8±0,4 мкл для пациента с сухим глазом, емкость конъюнктивального мешка составляет от 20 до 30 мкл, а одна капля офтальмологического раствора составляет около 50 мкл. Таким образом, если одна капля искусственной слезы закапывается в один глаз, конъюнктивальный мешок заполняется влагой как у здорового человека, так и у пациента с сухим глазом.

Искусственная слеза представляет собой, например, водный офтальмологический раствор с добавлением неорганических солей. Однако после инстилляции, имеет место явление, при котором такой водный офтальмологический раствор быстро выходит через слезноносовой канал или испаряется с поверхности глаза. Таким образом, с целью удержания влаги на поверхности глаза или уменьшения субъективных симптомов необходима частая инстилляция, например, 2 или 3 капли единовременно и 5 или 6 раз в день (непатентная литература 1-3).

Имеются в продаже офтальмологические растворы, которые смешивают с водорастворимым полимером для получения высокой вязкости для задержки такого выведения искусственной слезы с поверхности глаза и дополнительного восполнения большого количества влаги. В качестве водорастворимого полимера, например, в качестве загустителя, добавляют гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), гидроксиэтилцеллюлозу (ГЭЦ) или гиалуроновую кислоту и ее фармацевтически приемлемую соль. Однако известно, что такой офтальмологический раствор имеет высокую вязкость и, таким образом, трудно корректировать количество, добавляемое по каплям в процессе нанесения, и что возникает дискомфорт, например, ухудшение зрения после закапывания.

Известно, что, в числе водорастворимых полимеров, метилцеллюлоза, являющаяся производным целлюлозы, представляет собой средство защиты поверхностного слоя роговицы, и 0,5% физиологический раствор, содержащий метилцеллюлозу, обеспечивает удержание влаги на поверхности роговицы, образуя тонкую пленку, обладающую свойствами, аналогичными свойствам слезы (непатентная литература 4).

Кроме того, известно, что 0,6% и 1,2% метилцеллюлозосодержащие физиологические солевые растворы оказывали терапевтическое действие на ранение эпителия роговицы глазного яблока свиньи. (непатентная литература 5).

Однако в этих физиологических солевых растворах, содержащих метилцеллюлозу, свойство превращаться в гель вследствие высокой температуры, что характерно для метилцеллюлозы, в растворе не наблюдалось. Эффекты от гелеобразования не учитываются в какой-либо степени.

В отношении водной фармацевтической композиции, содержащей метилцеллюлозу, описано, что термочувствительная гелеобразующая композиция, которая содержит метилцеллюлозу и гиалуроновую кислоту и ее фармацевтически приемлемые соли, или термочувствительная гелеобразующая искусственная слеза, которая содержит метилцеллюлозу, MACROGOL 4000 и натрий цитрат, используется с целью увеличения объема слезы путем гелеобразования при температуре близкой к температуре тела, восполнения влаги на поверхности глаза и защиты липидного слоя слезы (патентная литература 1 и 2).

С другой стороны, описана термочувствительная гелеобразующая водная фармацевтическая композиция, которая содержит новый антибактериальный агент на основе хинолона в качестве активного ингредиента и которая имеет достаточно низкую температуру гелеобразования. Кроме того, в отношении композиции, указанной выше, сообщается, что гелеобразующий офтальмологический раствор офлоксацина 0,3% “WAKAMOTO“, оказывает действие на эпителиальные расстройства роговицы (патентная литература 3 и непатентная литература 6).

В вышеуказанной литературе описывается только действие гелеобразующего офтальмологического раствора, содержащего один тип метилцеллюлозы в гелеобразующем офтальмологическом растворе, содержащем антибактериальный агент. Предполагается, что вышеуказанные водные фармацевтические композиции, описанные в указанной патентной литературе, обычно хранятся при низких температурах, поскольку при хранении при комнатной температуре композиция постепенно превращается в гель, и до инстилляции свойство легкого нанесения в виде жидкости теряется. Хотя частую инстилляцию обычно проводят в случае искусственной слезы, как описано выше, обратимую термочувствительную гелеобразующую водную композицию не следует носить с собой, поскольку ее необходимо хранить при низких температурах.

В отношении водной фармацевтической композиции, содержащей любое из веществ - метилцеллюлозу, полиэтиленгликоль и цитрат натрия, сахарный спирт, лактозу, кармеллозу и циклодекстрин, описана композиция, даже если она превращается в гель при комнатной температуре, вязкость которой быстро снижается и она обратно превращается в жидкость при приложении незначительного усилия, например, когда водную фармацевтическую композицию осторожно встряхивают. Другими словами, описана водная композиция, обладающая тиксотропией (патентная литература 4).

В отношении водной композиции, которая состоит из водного раствора, содержащего гидроксиэтилцеллюлозу, метилцеллюлозу или гипромеллозу, описана композиция, вязкость которой повышается медленно при температуре, близкой к температуре тела, с образованием геля, онако вязкость которой быстро снижается и повышается текучесть при приложении слабого усилия, например, когда водную композицию слегка встряхивают (патентная литература 5).

Как описано выше, с фокусированием внимания на распределении продуктов и на качестве жизни, были проведены улучшения, включая переносные термочувствительные гелеобразующие композиции и водные композиции, которые не вызывают ощущения инородного тела после нанесения. Однако водная композиция, которая приобретает тиксотропию путем повторения фазовых золь-гель переходов, не описывается.

Как описано выше, водная композиция, образует гель при температуре близкой к температуре тела, но преобразуется в золь при применении физического воздействия и демонстрирует воспроизводимость, полученная путем сочетания типов метилцеллюлозы с различными техническими характеристиками, в определенном соотношении, не известна.

Кроме того, водная композиция, которая имеет функцию защиты роговицы или функцию уменьшения нарушений эпителия роговицы путем образования геля при температуре, близкой к температуре тела, полученная путем сочетания типов метилцеллюлозы с различными характеристиками в определенном соотношении, не известна.

Список противопоставленных материалов

Патентная литература

Патентная литература 1: Публикация заявки на патент Японии № 2003-342197

Патентная литература 2: Публикация заявки на патент Японии № 2003-95924

Патентная литература 3: WO 02/011734

Патентная литература 4: WO 2005/042026

Патентная литература 5: WO 2009/001899

Непатентная литература

Непатентная литература 1: Ganka Care (The Japanese Journal of Ophthalmic Caring), дополнительный выпуск зимой 2010 года (148 выпуск),, MEDICUS SHUPPAN, Publishers Co., Ltd., Shigeru KINOSHITA and editors, 145-147

Непатентная литература 2: Diagnosis and Treatment of Ocular Surface-Dry Eye-, Medical-Aoi Publications, Inc, под руководством Yoshihisa OGUCHI

Непатентная литература 3: Веб-сайт общества Dry Eye Society (http://www.dryeye.ne.jp/)

Непатентная литература 4: The Japanese Pharmacopoeia, 17-е издание, издано Tokyo Hirokawa Shoten

Непатентная литература 5: Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics, Volume 15, Number 1, 1999, 59-63

Непатентная литература 6: Folia Japonica de Ophthalmologica Clinica 4 (2), 2011, 132-137

Сущность изобретения

Техническая задача

Задача, решаемая настоящим изобретением, заключается в получении офтальмологической водной композиции, которая сохраняет низкую вязкость при комнатной температуре (например, около 25°C), но вязкость неожиданно увеличивается вследствие нагревания до температуры тела, позволяя удерживать слезу на поверхности глаза.

Другая задача, которая должна быть решена с помощью настоящего изобретения, заключается в получении офтальмологической водной композиции для защиты роговицы, для уменьшения нарушений эпителия роговицы или для восстановления после повреждения роговицы.

Еще одна задача, которая должна быть решена посредством настоящего изобретения, заключается в обеспечении использования метилцеллюлозы с целью получения офтальмологической водной композиции для защиты роговицы, для уменьшения нарушений эпителия роговицы или для восстановления после повреждения роговицы.

Решение задачи

Настоящее изобретение относится к водному раствору, включающему типы метилцеллюлозы, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон и лимонную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, который был получен на основании данных изобретателей о том, что задачи, описанные выше, могут быть решены путем объединения двух или более типов метилцеллюлозы с различными характеристиками (например, вязкости). Более конкретно, настоящее изобретение предлагает офтальмологические водные композиции; офтальмологическую водную композицию для защиты роговицы, уменьшения нарушений эпителия роговицы или восстановления после повреждения роговицы; и использование типов метилцеллюлозы для получения офтальмологической водной композиции для защиты роговицы, уменьшения нарушений эпителия роговицы или восстановления после повреждения роговицы, как описано ниже.

1. Офтальмологическая водная композиция, содержащая: (A), по меньшей мере, два типа метилцеллюлозы; (B) полиэтиленгликоль; (С) поливинилпирролидон; и (D) лимонную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, где офтальмологическая водная композиция обладает гелеобразующим свойством.

2. Офтальмологическая водная композиция в соответствии с вышеописанным пунктом 1, где компонент (А) включает два типа метилцеллюлозы.

3. Офтальмологическая водная композиция в соответствии с вышеописанным пунктом 2, где два типа метилцеллюлозы содержатся в массовом соотношении 1:30-30:1.

4. Офтальмологическая водная композиция в соответствии с любым из вышеописанных пунктов 1-3, где (А) компонент представляет собой метилцеллюлозу, имеющую вязкость 2-масса/объем%-водного раствора при температуре 20°С, составляющую от 4 до 400 мПа*с.

5. Офтальмологическая водная композиция в соответствии с любым из вышеописанных пунктов 1-3, где (А) компонент содержит два члена, выбранных из группы, состоящей из типов метилцеллюлозы, имеющих вязкость 2-масса/объем%-водного раствора при 20°С, составляющую 4 мПа*с, 15 мПа*с, 25 мПа*с, 100 мПа*с, 400 мПа*с, 1500 мПа*с и 4000 мПа*с.

6. Офтальмологическая водная композиция в соответствии с любым из вышеописанных пунктов 1-5, где (B) компонент представляет собой, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, состоящей из PEG 8000, PEG 4000, PEG 800, PEG 400 и PEG 300.

7. Офтальмологическая водная композиция в соответствии с любым из вышеописанных пунктов 1-6, где (C) компонент представляет собой, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, состоящей из PVP K17, PVP K25, PVP K30 и PVP K90.

8. Офтальмологическая водная композиция в соответствии с любым из вышеописанных пунктов 1-7, которая представляет собой термочувствительную гелеобразующую искусственную слезу.

9. Офтальмологическая водная композиция для защиты роговицы, уменьшения нарушения эпителия роговицы или восстановления после нарушения роговицы, содержащая: (A), по меньшей мере, два типа метилцеллюлозы; (B) полиэтиленгликоль; (С) поливинилпирролидон; и (D) лимонную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

10. Применение, по меньшей мере, двух типов метилцеллюлозы в сочетании с полиэтиленгликолем, поливинилпирролидоном и лимонной кислотой или ее фармацевтически приемлемой солью для получения офтальмологической водной композиции для защиты роговицы, уменьшения нарушения эпителия роговицы или восстановления после нарушения роговицы.

Положительные эффекты изобретения

Офтальмологическая водная композиция по настоящему изобретению может быть использована в качестве терапевтического лекарственного средства при нарушениях эпителия роговицы, таких как сухость глаз, или в качестве искусственной слезы для восполнения слезы. В этом случае, она используется в качестве офтальмологического раствора для глаз млекопитающих, в частности, человека. При введении в организм, например, человека, эта композиция легко увеличивает вязкость при температуре его тела. Кроме того, хотя композиция по настоящему изобретению увеличивает вязкость в среде с высокой температурой в определенном регионе, сезоне и тому подобном, композицию можно легко вводить в организм, поскольку благодаря тиксотропии композиция, при встряхивании и осторожном перемешивании, приобретает высокую текучесть (другими словами, превращается в золь) и соответственно может повторять фазовый золь-гель переход.

Краткое описание чертежей

На фиг.1 показаны температуры гелеобразования в примерах и сравнительных примерах по настоящему изобретению.

На фиг.2 показана тиксотропия в примерах и сравнительных примерах по настоящему изобретению.

На фиг.3 представлен график, показывающий тепловую чувствительность в примерах и сравнительных примерах по настоящему изобретению.

На фиг.4 представлен график, показывающий тепловую чувствительность в примерах по настоящему изобретению.

На фиг.5 представлен график, показывающий характеристики гелеобразования (первый) в примерах и сравнительных примерах по настоящему изобретению.

На фиг.6 представлен график, показывающий воспроизводимость гелеобразования (пятый) в примерах и сравнительных примерах по настоящему изобретению.

На фиг.7 представлен график, показывающий воспроизводимость гелеобразования (10-й) в примерах и сравнительных примерах по настоящему изобретению.

На фиг.8 представлен график, показывающий результаты оценки функции защиты роговицы в примерах и сравнительных примерах по настоящему изобретению.

На фиг.9 представлен график, показывающий результаты оценки функции защиты роговицы в примерах и сравнительных примерах по настоящему изобретению.

На фиг.10 представлен график, показывающий результаты оценки функции защиты роговицы в примерах и сравнительных примерах по настоящему изобретению.

На фиг.11 представлен график, показывающий результаты оценки удержания на поверхности глаза в примерах и сравнительных примерах по настоящему изобретению.

На фиг.12 представлен график, показывающий результаты измерения количества слезы в примерах и сравнительных примерах по настоящему изобретению.

На фиг.13 представлен график, показывающий результаты оценки восстановления после нарушения роговицы в примерах и сравнительных примерах по настоящему изобретению.

На фиг.14 представлена фотография нарушения роговицы, наблюдаемого через 12 дней после начала применения в примерах и сравнительных примерах по настоящему изобретению.

Описание вариантов осуществления

(A) По крайней мере, два типа метилцеллюлозы

В отношении метилцеллюлозы (далее также называемой как МС), используемой в настоящем изобретении, могут, соответственно, применяться коммерчески доступные типы метилцеллюлозы в качестве фармацевтических добавок. С точки зрения вязкости, например, вязкость 2-масса/объем%-водного раствора при 20°С может составлять 12000 мПа*с (миллипаскаль-секунда) или меньше, и более предпочтительно, 120 мПа*с или меньше. Содержание метоксигруппы предпочтительно находится в диапазоне от 26 до 33%. Кроме того, MC классифицируется в зависимости от вязкости водного раствора. Например, различные коммерческие продукты включают продукты с индексом вязкости 4, 15, 25, 100, 400, 1500 и 4000, которые легко доступны (цифры указывают на вязкость 2-масса/объем%-водного раствора при 20°C (единица измерения - миллипаскаль-секунды). Здесь и далее, то же самое относится к случаю простого обращения к “вязкости“ или “индексу вязкости“. Например, “индекс вязкости равен 4“ означает, что вязкость 2-масса/объем%-водного раствора при 20°С составляет 4 миллипаскаль-секунда.). МС, имеющая индекс вязкости от 4 до 400, является предпочтительной благодаря легкости в обращении, более предпочтительны два типа МС, выбранных из группы, состоящей из МС с индексами вязкости 4, 15, 25, 100, 400, 1500 и 4000, еще более предпочтительно MC имеет индекс вязкости 4, MC имеет индекс вязкости 15, и MC имеет индекс вязкости 400, в частности, предпочтительно сочетание MC, имеющей индекс вязкости 4, и MC, имеющей индекс вязкости 15, сочетание MC, имеющей индекс вязкости 4, и MC, имеющей индекс вязкости 400, и сочетание MC, имеющей индекс вязкости 15, и MC, имеющей индекс вязкости 400, и особенно предпочтительно сочетание MC, имеющей индекс вязкости 4, и MC имеющей индекс вязкости 15. Encyclopedia of Pharmaceutical Additives (отредактированная International Pharmaceutical Excipients Council Japan и опубликованная Yakuji Nippo, Limited) описывает подробности обзора, характеристики, применения, используемое количество, торговые наименования и т.п. MC. Кроме того, MC описана в Японской фармакопее, 17-ое издание, в виде статьи на фармацевтический препарат, рекомендованный на основе исследования и согласования в трех фармакопеях Японии, США и Европы. Большая часть характеристик MC принята в трех фармакопеях. Необходимо отметить, что вязкость МС может быть измерена в соответствии с методом, описанным в Японской Фармакопее, 17-ое издание.

(B) Полиэтиленгликоль

Используемый в настоящем изобретении полиэтиленгликоль (далее также называемый как PEG) коммерчески доступен в качестве фармацевтической добавки и продается, например, компанией Wako Pure Chemical Industries, Ltd. под торговыми наименованиями PEG-200, -300, -400, -600, -1000, -1500, -1540, -2000, -4000, -6000, -8000, -20000, -50000, -500000, -2000000 и -4000000, компанией Sanyo Chemical Industries, Ltd. под торговыми наименованиями MACROGOL-200, -400, -1500, -4000, -6000 или -20000 и компанией DOW CHEMICAL COMPANY под торговыми наименованиями CARBOWAX (зарегистрированный товарный знак) PEG 200, 300, 400, 540, 600, 1000, 1450, 3350, 4000, 4600 и 8000. Среднемассовая молекулярная масса PEG, используемого в качестве основы по настоящему изобретению, предпочтительно составляет от 300 до 50000 и особенно предпочтительно от 300 до 8000. Предпочтение заключается в том, что если среднемассовая молекулярная масса составляет 300 или больше, вероятно, будет происходить фазовый золь-гель переход при температуре тела, а если среднемассовая молекулярная масса составляет 50000 или меньше, вязкость в жидком состоянии не является слишком высокой. В частности, предпочтительным является PEG, имеющий среднемассовую молекулярную массу 4000 или 8000. Кроме того, также можно регулировать среднемассовую молекулярную массу в вышеуказанном подходящем диапазоне путем смешивания двух или более типов PEG. Encyclopedia of Pharmaceutical Additives (отредактированная International Pharmaceutical Excipients Council Japan и опубликованная Yakuji Nippo, Limited) описывает подробности обзора, характеристики, применения, используемое количество, торговые наименования и т.п. PEG. Кроме того, общие сведения и технические характеристики PEG подробно описаны в Фармакопее США (Национальный формуляр, выпущенный фармакопеей США, 2018, USP41 NF36, далее называемый как USP41 (NF36)). Следует отметить, что среднемассовые молекулярные массы PEG-400, -4000, -6000 и -20000 могут быть измерены в соответствии с методом, описанным в Японской фармакопее, 17-е издание. Возможно измерять вязкость PEG, имеющего среднемассовую молекулярную массу от 200 до 8000 в соответствии с USP41 (NF36), а диапазоны вязкости этих типов ПЭГ указаны в USP41 (NF36).

Полипропиленгликоль

Вместо PEG, или в дополнение к PEG, можно использовать полипропиленгликоль. Если содержится полипропиленгликоль, можно регулировать вязкость композиции по настоящему изобретению до соответствующего диапазона. Полипропиленгликоль, относящийся к настоящему изобретению, имеет среднемассовую молекулярную массу предпочтительно от 200 до 40000, более предпочтительно от 200 до 1200, еще более предпочтительно от 200 до 700 благодаря высокой растворимости в воде, и особенно предпочтительно от 200 до 400. Следует отметить, что среднемассовая молекулярная масса полипропиленгликоля 2000 может быть измерена в соответствии с методом, описанным в Japanese Pharmaceutical Excipients 2013 2013 (опубликовано Yakuji Nippo, Limited). Полипропиленгликоль продается, например, NOF Corporation под торговым наименованием UNIOL (зарегистрированный товарный знак) D-200, D-250, D-400, D-700, D-1000, D-1200, D-2000 и D-4000. Среднемассовая молекулярная масса и кинематическая вязкость описанных выше серий UNIOL D описаны в каталоге Oleo & Speciality Chemicals Product Comprehensive Catalogue (подразделение Oleo & Specialty Chemicals Division корпорации NOF Corporation).

(C) Поливинилпирролидон

В отношении поливинилпирролидона (далее также называемого PVP), используемого в настоящем изобретении, соответственным образом могут быть использованы коммерчески доступные типы поливинилпирролидона в качестве фармацевтических добавок. В частности, примеры включают PVP К17, PVP К25, PVP К30, PVP К90 и тому подобное. Среднемассовая молекулярная масса PVP, используемого в настоящем изобретении, предпочтительно составляет от 2500 до 250000 и, в частности, предпочтительно от 20000 до 150000. PVP, по меньшей мере один, выбран из группы, состоящей из PVP К17, PVP К25, PVP К30 и PVP К90, и особенно предпочтительно PVP К25. В энциклопедии Encyclopedia of Pharmaceutical Additives (под редакцией International Pharmaceutical Excipients Council Japan и опубликованной Yakuji Nippo, Limited) описаны подробности обзора, характеристики, применения, используемое количество, торговые наименования PVP и т.п. PVP K25, PVP K30 и PVP K90 перечислены в качестве повидона в Японской фармакопее, 17-е издание. Повидон описан в Японской фармакопее, 17-е издание, в виде статьи на фармацевтический препарат, рекомендованный на основе исследования и согласования в трех фармакопеях Японии, США и Европы. Большая часть характеристик повидона принята в трех фармакопеях. Следует отметить, что в настоящем изобретении PVP K25 может обозначаться как PVP k25.

(D) Лимонная кислота или ее фармацевтически приемлемая соль

Лимонная кислота, используемая в настоящем изобретении, включает гидрат лимонной кислоты и фармацевтически приемлемую соль лимонной кислоты.

В качестве примеров описанной выше фармацевтически приемлемой соли лимонной кислоты, может быть указана натриевая соль, калиевая соль и тому подобное. Натриевая соль включает натрия цитрата дигидрат (другое название: цитрат натрия (Японская фармакопея), далее называемый цитратом натрия), дигидроцитрат натрия, цитрат динатрия и тому подобное. Калиевая соль включает цитрат калия (калия цитрат моногидрат).

Цитрат натрия, используемый в настоящем изобретении, подробно описан в Японской фармакопее, 17-е издание, включая обзор, характеристики и использование в виде натрия цитрата дигидрата. Кроме того, USP41 (NF36) описывает детали обзора и характеристики натрия цитрата дигидрата в виде цитрата натрия.

MC в офтальмологической водной композиции по настоящему изобретению имеет полную концентрацию предпочтительно от 0,2 до 5% масса/объем%. Композиция по настоящему изобретению предпочтительно имеет полную концентрацию MC, составляющую 0,2 массы/объем% или больше, поскольку композиция, имеющая такую полную концентрацию MC, легко превращается в гель при температуре поверхности глаза. Кроме того, полная концентрация MC, составляющая 5 масса/объем% или меньше, является предпочтительной, поскольку вязкость можно регулировать в пределах диапазона, соответствующего легкости в обращении. Концентрация более предпочтительно составляет 0,5 масса/объем% или больше, и еще более предпочтительно 1 масса/объем% или больше. Кроме того, концентрация более предпочтительно составляет 4 массы/объем% или меньше, и еще более предпочтительно 3 масса/объем% или меньше.

В отношении варианта осуществления офтальмологической композиции по настоящему изобретению, можно смешивать три или больше типа МС, имеющих различные технические характеристики. Композиция, полученная путем смешивания трех или больше типов МС, является предпочтительной, поскольку она сравнительно быстро увеличивает вязкость при температуре, близкой к температуре тела (от 34 до 38°С), по сравнению с композицией МС одного типа. Композиция, полученная путем смешивания двух типов МС, является еще более предпочтительной, поскольку легко регулировать вязкость с тем, чтобы композицию можно было хранить в форме жидкости (золя) при комнатной температуре (от 1 до 30°С).

Если два типа МС используются в сочетании, концентрация МС одного типа в вышеуказанной композиции предпочтительно составляет от 0,1 до 3 масса/объем%. Концентрация MC, составляющая 0,1 масса/объем% или больше, является предпочтительной, поскольку она увеличивает вязкость при температуре близкой к температуре тела (от 34 до 38°C). Кроме того, концентрация MC, составляющая 3 массы/объем% или меньше, является предпочтительной, поскольку легко получить водный раствор, имеющий низкую вязкость при комнатной температуре (от 1 до 30°C). Концентрация более предпочтительно составляет 0,1 масса/объем% или больше, и еще более предпочтительно 0,2 масса/объем% или больше. Концентрация более предпочтительно составляет 2,5 масса/объем или больше.

Если два типа МС используются в сочетании, МС, имеющие различные технические характеристики (предпочтительно по вязкости), смешивают в массовом соотношении предпочтительно от 1:30 до 30:1, более предпочтительно от 1:24 до 24:1 и еще более предпочтительно от 1:4 до 4:1. В частности, предпочтительно использовать сочетание MC, имеющей индекс вязкости 4, и MC, имеющей индекс вязкости 15, сочетание MC, имеющей индекс вязкости 4, и MC, имеющей индекс вязкости 400, и сочетание MC, имеющей индекс вязкости 15, и MC, имеющей индекс вязкости 400, в указанном соотношении масс. Особенно предпочтительно использовать сочетание МС, имеющей индекс вязкости 4, и МС, имеющей индекс вязкости 15, в вышеуказанном массовом соотношении, но в этом случае предпочтительно использовать в массовом соотношении от 1:4 до 4:1.

В отношении варианта осуществления офтальмологической водной композиции по настоящему изобретению, компоненты, отличные от МС, предпочтительно имеют следующие диапазоны концентраций.

Концентрация PEG находится в диапазоне от 0,5 до 4,0 масса/объем%. Концентрация за пределами вышеуказанного диапазона не является предпочтительной. Если концентрация ниже 0,5 масса/объем%, маловероятно, что возникнет местная продукция геля, что соответственно приводит к недостаточному практическому применению. Кроме того, если концентрация выше, чем 4 масса/объем%, температура гелеобразования становится низкой.

Концентрация полипропиленгликоля находится в диапазоне от 0,1 до 4 масса/объем% и концентрация выше 4 масса/объем% не является предпочтительной вследствие раздражения глаз.

Концентрация PVP находится в диапазоне от 0,5 до 4,0 масса/объем%. Концентрация за пределами вышеуказанного диапазона не является предпочтительной. Если концентрация ниже 0,5 масса/объем%, маловероятно, что возникнет местная продукция геля, что соответственно приводит к недостаточному практическому применению. Кроме того, если концентрация выше, чем 4 масса/объем%, вязкость золя становится высокой.

Концентрация лимонной кислоты находится в диапазоне от 1,0 до 4,0 масса/объем%. Если концентрация ниже 1,0 массы/объем%, местное производство геля вряд ли будет иметь место, что приведет к недостаточному практическому использованию. Кроме того, концентрация выше 4 масса/объем% не является предпочтительной вследствие раздражения глаз.

Композиция по настоящему изобретению наиболее предпочтительно содержит:

(A) MC, имеющую индекс вязкости 4, и MC, имеющую индекс вязкости 15, в таком количестве, что массовое соотношение составляет от 1:4 до 4:1, а полная концентрация составляет от 0,2 до 5 масса/объем%;

(B) PEG, имеющий среднемассовую молекулярную массу 4000 или 8000 при 0,5-4,0 масса/объем%;

(C) PVP K25 при 0,5-4,0 масса/объем%; и

(D) лимонная кислота или ее натриевые соли в количестве от 1,0 до 4,0 масса/объем%. Регулятором рН этой композиции может быть гидроксид натрия или серная кислота.

Желательно, чтобы офтальмологическая водная композиция по настоящему изобретению превращалась в гель при температурах, близких к температуре тела млекопитающего. По этой причине температура превращения в гель (температура, при которой происходит фазовый переход от золя к гелю) офтальмологической водной композиции по настоящему изобретению предпочтительно составляет от около 30°С до 40°С и, более предпочтительно, от 34°С до 40°С. Офтальмологическая водная композиция по настоящему изобретению может храниться при комнатной температуре (от 1 до 30°С) в виде жидкости, которую можно легко вводить при комнатной температуре. Регулируя концентрации компонентов (B) - (D), описанных выше, можно точно регулировать температуру превращения в гель.

Офтальмологическая композиция по настоящему изобретению может применяться в качестве терапевтического лекарственного средства при нарушениях эпителия роговицы, таких как сухость глаз.

Офтальмологическая водная композиция по настоящему изобретению также может применяться в качестве искусственной слезы для восполнения недостатка слезы в случае сухого кератоконъюнктивита и слезной гипосекреции, в качестве искусственной слезы для восполнения слезы в случае дискомфорта, сухости глаза, напряжения глаз и помутнения зрения при ношении контактных линз, связанного с дифицитом слезы, и в качестве искусственной слезы для восполнения недостатка слезы в случае воспалительных симптомов и раздражения, связанного с сухостью глаз.

Офтальмологическая водная композиция по настоящему изобретению может также применяться в качестве искусственной слезы, которая защищает роговицу, устранения высыхание роговицы, или искусственной слезы, которая увеличивает количество слезы.

Офтальмологическая водная композиция по настоящему изобретению также может применяться в качестве искусственной слезы, которая удерживается на поверхности глаза и уменьшает нарушения эпителия роговицы.

Офтальмологическая водная композиция по настоящему изобретению также может применяться в качестве искусственной слезы, которая может лечить нарушения роговицы путем первоначального восстановления после повреждения роговицы.

В отношении активных ингредиентов для сухого глаза или активных ингредиентов для искусственной слезы, офтальмологическая водная композиция по настоящему изобретению может смешиваться с неорганическими солями, такими как хлорид натрия, хлорид калия, хлорид кальция, гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, безводный карбонат натрия, сульфат магния, гидрофосфат натрия, гидрофосфат динатрия и дигидрофосфат калия, сахариды, такие как глюкоза, аминокислоты, такие как L-аспартат калия, L-аспартат магния, магния и калия L-аспарагинат [смесь равных количеств], аминоэтилсульфоновая кислота (далее также обозначается как таурин) и хондроитинсульфат натрия или его фармацевтически приемлемые соли, а также полимерные соединения, такие как поливиниловый спирт, гиалуроновая кислота и их фармацевтически приемлемые соли, гидроксиэтилцеллюлоза и гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза). Количество этих активных ингредиентов специально не ограничивается, при условии, что концентрация является такой, что можно получить ожидаемую эффективность.

Офтальмологическая водная композиция по настоящему изобретению обычно доводится до значения рН 3-10 и, в частности, доводится до значения рН, составляющего предпочтительно 5-8, с точки зрения раздражения глаз. Различные типы регуляторов pH, которые обычно могут добавляться, могут быть использованы для того, чтобы регулировать pH искусственной слезы по настоящему изобретению. Примеры включают кислоты, основания, аминокислоты и тому подобное. Кислоты включают, например, соляную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, борную кислоту, уксусную кислоту, молочную кислоту, глюконовую кислоту, аскорбиновую кислоту и тому подобное. Основания включают, например, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид натрия, гидроксид магния, моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин и тому подобное. Аминокислоты включают глицин, гистидин, эпсилон-аминокапроновую кислоту и тому подобное.

Офтальмологическая водная композиция по настоящему изобретению может содержать, при необходимости, фармацевтически приемлемый изотонический агент, солюбилизирующий агент, консервант, антисептик и тому подобное. Изотонический агент включает сахариды, такие как ксилит, маннит и глюкоза, пропиленгликоль, глицерин, хлорид натрия, хлорид калия и тому подобное. Солюбилизирующий агент включает полисорбат 80, отвержденное полиоксиэтиленом касторовое масло и циклодекстрин.

Используемый консервант включает ионные консерванты, такие как хлорид бензалкония (далее также обозначаемый как ВАС), бензетония хлорид и цетилпиридиния хлорид, консерванты на основе бигуанида, такие как хлоргексидина глюконат, хлоргексидина гидрохлорид, 1,1-диметилбигуанида гидрохлорид, полигексаметиленбигуанид, алексидин, гексетидин и N-алкил-2-пирролидинон, консерванты на основе поликватерния, такие как полидрония хлорид, парабены, такие как метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, бутилпарагидроксибензоат, спирты, такие как хлорбутанол, фенилэтиловый спирт, бронопол и бензиловый спирт, органические кислоты и их соли, такие как дегидроацетат натрия, сорбиновая кислота и сорбат калия.

Хлорид бензалкония, который часто используется для офтальмологического раствора в качестве антисептика, представлен общей формулой: [C₆H₅CH₂N(CH₃)₂R]Cl. Следует отметить, что в общей формуле R представляет собой алкильную группу. В композиции по настоящему изобретению используемый хлорид бензалкония приобретали у компании Okami Chemical Industry Co., Ltd.

Кроме того, другие добавки включают загустители, такие как гидроксиэтилцеллюлоза, поливиниловый спирт, пропиленгликоль, диэтиленгликоль, гиалуроновая кислота и их фармацевтически приемлемые соли, хондроитина сульфат натрия и полиакрилат натрия и стабилизаторы, такие как EDTA (этилендиаминтетраацетат) и их фармацевтически приемлемые соли, токоферолы и их производные, а также сульфит натрия.

Способ получения офтальмологической водной композиции по настоящему изобретению конкретно не ограничен и, например, включает диспергирование метилцеллюлозы, полиэтиленгликоля, поливинилпирролидона и лимонной кислоты в горячей воде с температурой от около 60 до 70°C с последующим охлаждением до 10°C или ниже. При этом, при необходимости, неорганические соли, другие активные ингредиенты, добавки и т.п. добавляют и растворяют с последующим соответствующим перемешиванием. При необходимости, pH полученного раствора регулируют регулятором pH и, для получения желаемого объема, добавляют стерильную очищенную воду. Таким образом получают офтальмологическую водную композицию по настоящему изобретению. После стерилизации, композицию помещают в пластиковый сосуд для инстилляции для использования. Офтальмологическая водная композиция по настоящему изобретению используется в качестве офтальмологического раствора, наносимого на глаза млекопитающих, в частности, человека.

Далее приводится подробное описание настоящего изобретения со ссылкой на примеры. Однако настоящее изобретение не ограничивается только этими примерами.

<Пример исследования 1A>

Метилцеллюлозу (производство Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., METOLOSE (зарегистрированная торговая марка) SM-4 и SM-15), полиэтиленгликоль (CARBOWAX (зарегистрированная торговая марка) PEG 8000, производство DOW CHEMICAL COMPANY), поливинилпирролидон (PVP k25) и цитрат натрия смешивали в заданных количествах, добавляли в стерильную очищенную воду, нагретую до 60-70°С, и диспергировали при перемешивании. После подтверждения однородности дисперсии, смесь охлаждали до 10°C или ниже при перемешивании. После подтверждения того, что вся смесь стала прозрачной, добавляли заранее определенное количество хлорида бензалкония с последующим растворением. Кроме того, значение рН доводили до 7,0 с помощью 1 М водного раствора гидроксида натрия или 1 М водного раствора серной кислоты. Потом добавляли стерильную очищенную воду для получения заранее определенного объема. Таким образом, получали офтальмологическую водную композицию по настоящему изобретению (примеры 1 и 2). В таблице 1 представлено содержание композиции.

Следует отметить, что количество каждого смешанного компонента представлено в масса/объем%.

[Таблица 1]

(масса/объем%) Пример 1 Пример 2 Метилцеллюлоза (SM-4) 1,3 1,3 Метилцеллюлоза (SM-15) 1,2 1,2 Натрия цитрата дигидрат 2,2 2,2 PVP k25 2,5 2,0 Полиэтиленгликоль 8000 2,0 2,0 Хлорид бензалкония 0,005 0,005 регулятор pH дост. кол-во дост. кол-во pH 7,0 7,0

В качестве сравнительных примеров, примеры-3 и -4 патентной литературы 1, пример-7 патентной литературы 4 и пример-5 патентной литературы 3 получали в соответствии со способами, описанными в соответствующей патентной литературе (сравнительные примеры 1-4). В таблице 2 представлено содержание композиции.

[Таблица 2]

(масса/объем%) Пример соединения 1 Пример соединения 2 Пример соединения 3 Пример соединения 4 Патентная литература 1,
Пример 3 Патентная литература 1,
Пример 4 Патентная литература 4,
Пример 7 Патентная литература 3,
Пример 5 Метилцеллюлоза (SM-4) 3,0 2,0 1,2 4,0 Гиалуроновая кислота Na 0,1 0,1 - - Цитрат натрия 2,0 3,53 3,5 3,5 Полиэтиленгликоль 4000 - 2,0 2,0 4,0 β-Циклодекстрин - - 0, 8 - Хлорид бензалкония 0,005 0,005 - - Офлоксацин - - - 0,3 регулятор pH дост. кол-во дост. кол-во дост. кол-во дост. кол-во pH 6,5 6,5 7,0 6,5

С целью исследования взаимосвязи между температурой и вязкостью для примеров или сравнительных примеров, представленных в таблицах 1 и 2 наблюдали характер изменения вязкости каждой водной композиции.

Взаимосвязь между температурой и вязкостью оценивали посредством измерения вязкости композиций примеров 1 и 2 и сравнительных примеров 1-4 при температуре от 20 до 40°С. Вязкость измеряли с помощью реометра, изготовленного компанией Anton-Paar (Modular Compact Rheometer 102). Около 1 мл полученной композиции по настоящему изобретению помещали между параллельной пластиной, имеющей диаметр около 50 мм, и регулятором температуры Пельтье. Зазор между регулятором Пельтье и параллельной пластиной устанавливали равным 0,5 мм. Перед началом измерения, образец оставляли охлаждаться при 5°С в течение 5 минут. Для измерения температуры, температуру постепенно повышали с момента начала измерения. Вязкость измеряли при выдерживании образца при температуре измерения в течение 240 секунд. На фиг.1 показаны результаты.

Примеры 1 и 2, представляющие собой композиции по настоящему изобретению, сохраняли низкую вязкость до 32°С, и вязкость неожиданно увеличивалась при температуре между 34 и 40°С. В сравнительном примере 1, хотя вязкость увеличилась до некоторой степени при температуре между 34 и 40°С, вязкость в целом была на низком уровне. В сравнительных примерах 2 и 3 вязкость увеличилась с 32°С, а в сравнительном примере 4 вязкость неожиданно увеличилась при температуре около 25°С.

Температура гелеобразования в композициях сравнительных примеров 2 и 3 ближе к комнатной температуре, чем у композиции по настоящему изобретению, а у композиции сравнительного примера 4 в значительной степени увеличивается вязкость при комнатной температуре. Таким образом, было показано, что хранение при комнатной температуре является затруднительным. С другой стороны, было показано, что офтальмологическая водная композиция по настоящему изобретению может храниться в виде жидкости, которую можно легко вводить при комнатной температуре (от 1 до 30°С).

<Пример исследования 1B>

Композиции примеров 4-39 получали способом, аналогичным способу получения композиций примеров 1 и 2, описанных выше, в соответствии с нижеследующим. Смешивали метилцеллюлозу (SM-4, SM-15 и SM-400), полиэтиленгликоль (PEG 8000, PEG 4000, PEG 400 и PEG 300), поливинилпирролидон (PVP k25, PVP k30 и PVP k90) и цитрат натрия в заранее определенных количествах с последующим дополнительным смешиванием с заранее определенным количеством борной кислоты или гиалуроновой кислоты в случае получения примеров, приведенных в таблице 6, добавлением в стерильную очищенную воду, нагретую до 60-70°С, и диспергированием при перемешивании. После подтверждения однородности дисперсии, смесь охлаждали до 10°C или ниже при перемешивании. После подтверждения того, что весь объем стал прозрачным, добавляли заранее определенное количество других компонентов, показанных в таблицах 3-7, с последующим растворением. Кроме того, рН регулировали с помощью 1 М водного раствора гидроксида натрия или 1 М водного раствора серной кислоты. После этого стерильную очищенную воду подавали для получения заранее определенного объема. Таким образом, получали офтальмологическую водную композицию по настоящему изобретению.

Сравнительный пример А получали с помощью процедур, аналогичных процедурам получения примеров.

В таблицах 3-7 представлено содержание композиции.

Соотношение между температурой и вязкостью оценивали, измеряя вязкость при 20-40°С композиций примеров 4-39 и сравнительного примера А. Вязкость измеряли с помощью реометра, производства Anton-Paar (Modular Compact Rheometer 102). Около 1 мл полученной композиции по настоящему изобретению помещали между параллельной пластиной с диаметром около 50 мм и регулятором температуры Пельтье. Зазор между регулятором Пельтье и параллельной пластиной устанавливали равным 0,5 мм. Перед началом измерения образец оставляли охлаждаться при 5°С в течение 5 минут. Для измерения температуры, температуру постепенно повышали с момента начала измерения. Вязкость измеряли при выдерживании образца при температуре измерения в течение 240 секунд. В таблицах 3-7 представлены результаты.

[Таблица 3]

(масса/объем%) Пример 4 Пример 5 Пример 6 Пример 7 Пример 8 Пример 9 Пример 10 Пример соединенияA Метилцеллюлоза (SM-4) 1,0 1,2 1,25 1,5 2,4 - - - Метилцеллюлоза (SM-15) 1,5 1,3 1,25 1,0 0,1 2,4 2,0 - Метилцеллюлоза (SM-400) - - - - - 0,1 0,5 2,5 Натрия цитрата дигидрат 2,2 2,2 2,2 2,2 2,2 2,2 2,2 2,2 PVP k25 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 Хлорид бензалкония 0,005 0,005 0,005 0,005 0,005 0,005 0,005 0,005 Полиэтиленгликоль 8000 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 Регулятор pH дост. кол-во дост. кол-во дост. кол-во дост. кол-во дост. кол-во дост. кол-во дост. кол-во дост. кол-во pH 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 Вязкость (мПа*с) 20°C 38,6 22,5 22,8 20,2 11,6 78,2 99,1 1260 24°C 32,0 19,6 19,8 17,7 9,94 63,8 80,7 1040 28°C 30,9 17,4 17,9 16,1 8,9 66,1 69,6 916 32°C 56,0 20,5 22,1 22,1 9,8 119 103 2000 34°C 176 62,1 76,4 90,1 24,8 258 290 5300 36°C 522 410 548 552 359 1060 1170 6470 38°C 744 648 601 647 430 1260 1270 9820 40°C 828 741 605 657 492 1350 1440 3420

[Таблица 4]

(масса/объем%) Пример11 Пример 12 Пример 13 Пример 14 Пример 15 Пример 16 Пример 17 Пример 18 Пример 19 Пример 20 Пример 21 Метилцеллюлоза (SM-4) 1,3 1,3 1,3 1,3 1,3 1,0 1,3 1,5 2,0 1,0 1,5 Метилцеллюлоза (SM-15) 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,0 1,2 1,5 2,0 1,0 1,5 Натрия цитрата дигидрат 2,2 2,2 2,2 1,0 2,2 1,0 2,2 2,2 1,0 2,2 2,0 PVP k25 0,5 2,0 2,0 2,0 0,5 - - - - - - PVP k30 - - - - - 2,0 - 2,0 2,5 0,5 2,5 PVP k90 - - - - - - 0,5 - - - - Хлорид бензалкония 0,005 0,005 0,005 0,005 0,005 0,005 0,005 0,005 0,005 0,005 0,005 Полиэтиленгликоль 8000 2,0 0,5 4,0 4,0 4,0 2,0 2,0 0,5 2,0 4,0 0,5 Регулятор pH дост. кол-во дост. кол-во дост. кол-во дост. кол-во дост. кол-во дост. кол-во дост. кол-во дост. кол-во дост. кол-во дост. кол-во дост. кол-во pH 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 Вязкость (мПа*с) 20°C 17,5 17,5 27,3 26,6 24,0 14,6 26,4 26,8 64,2 16,4 28,7 24°C 15,1 15,2 23,6 23,1 19,3 12,6 22,6 23,3 55,3 14,1 24,7 28°C 13,1 13,4 21,6 20,5 16,9 11,1 19,9 21 49 12,8 22,2 32°C 12,3 12,5 29,7 20,2 24,1 10,0 22,5 28,3 50 14,3 24,6 34°C 15,5 14,6 403 26,7 78,6 10,3 56,3 79,2 92,9 42,1 60,6 36°C 67,5 45,3 1350 62,9 375 19,5 321 487 427 178 315 38°C 857 299 804 188 619 42,8 514 742 1520 395 1440 40°C 870 512 727 712 773 107 926 905 2260 507 1300

[Таблица 5]

(масса/объем%) Пример 22 Пример 23 Пример 24 Пример 25 Метилцеллюлоза (SM-4) 1,3 1,3 1,3 1,3 Метилцеллюлоза (SM-15) 1,2 1,2 1,2 1,2 Натрия цитрата дигидрат 2,2 2,2 2,2 2,2 PVP k25 2,0 2,0 2,0 2,0 Бензетония хлорид 0,005 - - - Хлоргексидин глюконат - 0,002 - - Полидрония хлорид - - 0,005 - Метилпарагидроксибензоат - - - 0,026 Пропилпарагидроксибензоат - - - 0,014 Полиэтиленгликоль 8000 2,0 2,0 2,0 2,0 Регулятор pH дост. кол-во дост. кол-во дост. кол-во дост. кол-во pH 7,0 7,0 7,0 5,0 Вязкость (мПа*с) 20°C 20,4 23,4 26,3 23 24°C 17,7 19,9 22 20,9 28°C 15,4 18,6 30,2 22,6 32°C 14,8 34,2 44,4 61 34°C 22,5 125 111 161 36°C 184 463 283 512 38°C 1160 689 640 666 40°C 797 872 824 775

[Таблица 6]

(масса/объем%) Пример 26 Пример 27 Пример 28 Пример 29 Пример 30 Пример 31 Пример 32 Пример 33 Метилцеллюлоза (SM-4) 0,5 2,0 1,25 1,25 1,25 1,25 1,3 1,3 Метилцеллюлоза (SM-15) 2,0 0,5 1,25 1,25 1,25 1,25 1,2 1,2 Натрия цитрата дигидрат 2,5 2,5 3,0 3,0 3,0 3,0 2,2 2,2 PVP k25 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,0 2,0 Борная кислота - - 0,5 - - - - - Таурин - - - 0,7 - - - - Гиалуроновая кислота - - - - 0,02 - - - Трометамол - - - - - 1,0 - - Хлорид бензалкония 0,002 0,002 0,002 0,002 0,002 0,002 0,002 0,002 Полиэтиленгликоль 4000 1,0 2,0 0,5 0,5 0,5 0,5 - - Полиэтиленгликоль 400 - - - - - - 2,0 - Полиэтиленгликоль 300 - - - - - - - 2,0 Регулятор pH дост. кол-во дост. кол-во дост. кол-во дост. кол-во дост. кол-во дост. кол-во дост. кол-во дост. кол-во pH 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 Вязкость (мПа*с) 20°C 30 14,8 22,1 23,2 30,1 16,3 20,8 24,2 24°C 26 12,9 18,2 21,2 25,5 14,1 18,7 19,5 28°C 23,2 12 16,9 21,4 25,1 12,2 18,8 20,5 32°C 27,4 17,9 23 38,3 124 13,7 25,1 28,1 34°C 78,9 181 110 451 572 51 59,9 52,0 36°C 498 488 538 659 629 297 166 148 38°C 590 563 655 651 599 518 563 392 40°C 749 529 676 686 487 500 649 803

[Таблица 7]

(масса/объем%) Пример 34 Пример 35 Пример 36 Пример 37 Пример 38 Пример 39 Метилцеллюлоза (SM-4) 1,3 1,3 1,3 1,3 1,3 1,3 Метилцеллюлоза (SM-15) 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 Натрия цитрата дигидрат 2,2 1,0 2,2 1,0 2,2 1,0 PVP k25 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 NaCl 0,3 0,5 - - - - KCl - - 0,2 0,6 - - Гидрокарбонат натрия - - - - 0,1 0,7 Хлорид бензалкония 0,002 0,002 0,002 0,002 0,002 0,002 Полиэтиленгликоль 4000 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 Регулятор pH дост. кол-во дост. кол-во дост. кол-во дост. кол-во дост. кол-во дост. кол-во pH 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 Вязкость (мПа*с) 20°C 19,6 18,3 25,3 19,9 20,3 16,4 24°C 16,9 15,9 21,4 16,1 17,2 14,2 28°C 15,1 13,9 18,1 15,6 16,7 12,5 32°C 16,3 12,7 37,5 20,8 22,2 11,4 34°C 48,7 13,4 44,4 51 52,2 12,2 36°C 851 21,7 163 60,3 196 18,6 38°C 932 71,6 646 145 713 76,0 40°C 649 327 757 290 746 443

В таблицах 3-7 показано, что примеры 4-39, являющиеся композициями по настоящему изобретению, сохраняли низкую вязкость до 32°С, и вязкость неожиданно увеличивалась в диапазоне температуры между 34 и 40°С.

В таблице 3 показано, что композиции по настоящему изобретению могут быть получены независимо от типа МС и обладают термочувствительным гелеобразующим свойством.

При сравнении примера 8 и примера 9, приведенных в таблице 3, очевидно, что вязкость при низких температурах увеличивается с увеличением содержания MC, имеющего большой индекс вязкости.

В таблице 4 показано, что композиции по настоящему изобретению могут быть получены независимо от типа PVP или среднемассовой молекулярной массы и обладают термочувствительным гелеобразующим свойством.

Сравнение примера 13 и примера 14, представленных в таблице 4, показывает, что вязкость медленно возрастает при 34-40°C для композиций, имеющих более низкую концентрацию цитрата натрия.

Сравнение примера 12 и примера 13, представленных в таблице 4, показывает, что вязкость медленно увеличивается при 34-40°C для композиций, имеющих более низкую концентрацию полиэтиленгликоля.

Сравнение примера 13 и примера 15, представленных в таблице 4, показывает, что вязкость медленно возрастает при 34-40°C для композиций, имеющих более низкую концентрацию PVP.

Из таблицы 5 очевидно, что можно добавлять различные типы антисептиков в композиции по настоящему изобретению, которые не оказывают влияние на свойство термочувствительного гелеобразования.

Из таблицы 6 видно, что можно добавлять кислоты, такие как борная кислота, добавки, которые увеличивают вязкость, такие как гиалуроновая кислота, основания, такие как трометамол, и аминокислоты, такие как таурин, в композиции по настоящему изобретению, которые не оказывают влияние на свойство термочувствительного гелеобразования.

В таблице 6 показано, что композиции по настоящему изобретению могут быть получены независимо от типа полиэтиленгликоля или среднемассовой молекулярной массы и обладают свойством термочувствительного гелеобразования.

Из таблицы 7 видно, что можно добавлять различные типы неорганических солей в композиции по настоящему изобретению, что не оказывает влияние на свойство термочувствительного гелеобразования.

Из таблицы 4 видно, что цитрат натрия и полиэтиленгликоль оказывают влияние на увеличение вязкости композиций по настоящему изобретению, связанной с нагреванием.

Из таблицы 4 видно, что PVP оказывает влияние на увеличение вязкости композиций по настоящему изобретению, связанной с нагреванием, не так сильно, как цитрат натрия или полиэтиленгликоль, описанные выше.

Поскольку в таблице 5 показано, что можно добавлять антисептики независимо от их типа, показано, что настоящее изобретение подходит в качестве водной медицинской композиции.

В таблице 6 и таблице 7 показано, что композиции по настоящему изобретению подходят в качестве композиции для искусственной слезы.

В таблицах 3-7 показано, что композиции по настоящему изобретению можно хранить в виде жидкости, которую можно легко вводить при комнатной температуре (1-30°С).

В таблицах 3-7 показано, что композиции по настоящему изобретению являются подходящими в качестве офтальмологической водной композиции и обладают способностью удерживаться, поскольку они реагируют на температуру поверхности глаза после нанесения, что незамедлительно увеличивает вязкость.

<Пример исследования 1C>

Примеры 40-52 получали способами, аналогичными способам получения примеров 1 и 2, описанных выше, для измерения вязкости при 20-40°С. В таблице 8 показано содержание композиции и результаты измерений.

[Таблица 8]

(масса/объем%) Пр.40 Пр.41 Пр.42 Пр.43 Пр.44 Пр.45 Пр.46 Пр.47 Пр.48 Пр.49 Пр.50 Пр.51 Пр.52 Метилцеллюлоза (SM-4) 0,3 0,5 1,5 1,5 1,0 0,8 2,0 2,0 1,0 1,0 1,3 1,3 1,3 Метилцеллюлоза (SM-15) 0,3 0,5 1,5 1,5 1,0 0,8 2,0 2,0 1,0 1,0 1,2 1,2 1,2 Натрия цитрата дигидрат 4,0 4,0 2,2 2,2 3,5 4,0 0,5 0,8 2,0 2,0 2,2 2,2 2,2 PVP k25 4,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 3,0 3,0 4,0 4,0 2,0 2,0 2,0 Полиэтиленгликоль 8000 0,5 0,5 2,0 2,0 1,0 0,5 4,0 4,0 1,0 2,0 - - 1,0 Полиэтиленгликоль 400 - - - - - - - - - - - 1,0 - Полипропиленгликоль 400 - - - - - - - - - - 2,0 1,0 1,0 Хлорид бензалкония 0,002 0,002 0,002 0,002 0,002 0,002 0,002 0,002 0,002 0,002 0,002 0,002 0,002 Регулятор pH дост. кол-во дост. кол-во дост. кол-во дост. кол-во дост. кол-во дост. кол-во дост. кол-во дост. кол-во дост. кол-во дост. кол-во дост. кол-во дост. кол-во дост. кол-во pH 7,0 7,0 6,0 8,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 Вязкость(мПа*с) 20°C 7,74 5,56 30,7 32,6 15,2 10,3 88,5 82,3 17,5 20,7 17,0 18,0 19,0 24°C 7,48 4,75 26,3 27,7 12,1 8,15 71,8 67,9 14,5 17,5 14,6 15,3 16,5 28°C 5,48 4,25 22,1 24,6 10 6,79 62,2 60,5 13,2 15,6 12,6 13,3 14,3 32°C 5,73 7,59 22,0 35,8 13,1 18 60,4 80,7 14,6 19,7 10,9 12,3 13,6 34°C 11,0 40,2 57,0 135,0 52,9 95,1 85,5 289 16,2 58,2 11,2 15,8 18,9 36°C 33,1 75,3 180,0 1290,0 197 100 209 1340 45,5 240 14,4 59,8 91,6 38°C 24,3 45,8 1120,0 1990,0 255 81,6 919 2480 125 791 69,9 430,0 741,0 40°C 21,9 37,6 1720,0 1050,0 222 78,8 3470 2210 368 701 435,0 1160 792

Хотя примеры 40, 42 и 46 имеют низкую вязкость при температуре около 20-32°С, вязкость увеличивается при температуре тела от 36 до 40°С.

Хотя примеры 49, 51 и 52 имеют низкую вязкость при температуре около 20-34°С, вязкость увеличивается при 38 и 40°С.

Принимая во внимание характер изменения вязкости, наблюдаемый при определении вязкости в этом исследовании, было показано, что примеры 40-52 также обладают характеристиками по настоящему изобретению, поскольку они имеют такой же переход вязкости, как и в других примерах по настоящему изобретению.

<Пример исследования 2>

Проводили исследование тиксотропии во время гелеобразования для примера 2, показанного в таблице 1, и сравнительных примеров 2-4, показанных в таблице 2.

В отношении композиций примера 2 и сравнительных примеров 2-4, взаимосвязь между сдвиговым напряжением и деформацией получали для композиций после гелеобразования с использованием реометра, произведенного компанией Anton-Paar (Modular Compact Rheometer 102). Оценку проводили таким образом, чтобы сохранять тиксотропию, если присутствовала точка, при которой сдвиговое напряжение не находится в пропорциональной зависимости от деформации при увеличении.

Около 1 мл полученных композиций по настоящему изобретению и сравнительных примеров помещали между параллельной пластиной, имеющей диаметр около 50 мм, и регулятором температуры Пельтье. Зазор между Пельтье и параллельной пластиной устанавливали равным 0,5 мм. Перед началом измерения, образец для измерения выдерживали охлажденным при 5°С в течение 5 минут. С начала измерения, композиции выдерживали при 36°С в течение примерно 10 минут. Затем, после выдерживания при 25°C в течение 240 секунд, определяли деформацию путем измерения вибрации в случае, когда частота составляла 1 (Гц) и напряжение сдвига изменялось от 0,01 до 10 Па. На фиг.2 представлены результаты.

Результаты показывают, что примеры, представляющие собой композиции по настоящему изобретению и сравнительные примеры 2 и 3, обладают тиксотропией, поскольку существует точка (предел текучести), при которой напряжение и деформация не находятся в пропорциональной зависимости. Было показано, что сравнительный пример 4 не обладает тиксотропией, поскольку отсутствовал предел текучести при настоящих условиях исследования.

<Пример исследования 3A>

В отношении примеров 1 и 2, показанных в таблице 1, и сравнительных примеров 1-3, показанных в таблице 2, воспроизводимость оценивали путем измерения вязкости путем повторения нагревания и охлаждения в течение заранее определенного периода времени.

В отношении примера 2, представляющего собой композицию по настоящему изобретению, вязкость оценивали при 20°С и 36°С при многократном изменении температуры. Вязкость измеряли с помощью реометра производства Anton-Paar (Modular Compact Rheometer 102). Около 1 мл полученных композиций по настоящему изобретению помещали между параллельной пластиной, имеющей диаметр около 50 мм, и регулятором температуры Пельтье. Зазор между Пельтье и параллельной пластиной устанавливали равным 0,5 мм. Перед началом измерения, образец для измерения оставляли охлаждаться при 5°С в течение 10 минут. После начала измерения, температуру повышали до 36°C и выдерживали в течение 240 секунд, а затем измеряли вязкость. Далее температуру понижали до 20°С и выдерживали в течение 240 секунд, а затем измеряли вязкость. Эту процедуру между 36 и 20°С повторяли 4 с половиной раза. В сравнительном примере 4, вязкость при 36°C была очень высокой, и проведение измерения в условиях, аналогичных условиям измерения других образцов, было невозможно. Таким образом, на фиг.3 показаны результаты примеров 1 и 2 и сравнительных примеров 1-3.

В примерах 1 и 2, представляющих собой композиции по настоящему изобретению, при процедурах со второй по пятую, вязкость увеличивалась и составляла от 300 до 600 мПа*с при 36°С, и вязкость составляла 100 мПа*с или меньше при 20°С. Тепловая чувствительность сохранялась даже тогда, когда процедуры нагревания и охлаждения повторяли 4 раза или больше. Показано, что свойство увеличения вязкости при 36°C сохраняется для композиций по настоящему изобретению по сравнению со сравнительными примерами 1-3.

<Пример исследования 3B>

В отношении примеров 9 и 10, показанных в таблице 3, воспроизводимость оценивали измерением вязкости путем повторения нагревания и охлаждения в течение предварительно определенного периода времени.

Процедуры исследования аналогичны процедурам, описанным в примере 3А. На фиг.4 показаны результаты.

Результаты исследования примера исследования 3B показывают, что примеры по настоящему изобретению сохраняют тепловую чувствительность, даже в случае, когда процедуру нагревания и охлаждения повторяли.

<Пример исследования 4>

Проводили исследование взаимосвязи между температурой и состоянием раствора (золь и гель) для примера 2, показанного в таблице 1, и сравнительных примеров 1-4, показанных в таблице 2, и получали воспроизводимость гелеобразования каждой водной композиции.

В отношении композиций примера 2 и сравнительных примеров 1-4, оценку проводили по соотношению состояния раствора (золь и гель), когда температура повышалась с 30°С до 36°С и воспроизводимость гелеобразования после гелеобразной структуры устранялась при 30°С. Реометр, изготовленный компанией Anton-Paar (Modular Compact Rheometer 102), использовали для измерений путем измерения вибрации модуля накопления упругой деформации (G') и модуля потерь упругой деформации (G''), представляющих собой индексы гелеобразования, а затем значение тангенса угла потерь (tan (δ)) определяли по формуле G''/G'. Обычно, утверждается, что тангенс (δ)> 1 относится к золю, а тангенс (δ)<1 относится к гелю (Gel Control--How to Make Gel Skillfully and Suppression of Gelation--, июнь 2009 г., опубликовано: JOHOKIKO CO., LTD.).

Около 1 мл полученных примеров по настоящему изобретению и сравнительных примеров помещали между параллельной пластиной, имеющей диаметр около 50 мм, и регулятором температуры Пельтье. Зазор между регулятором Пельтье и параллельной пластиной устанавливали равным 0,5 мм. Перед началом измерения, образец для измерения оставляли охлаждаться при 5°С в течение 10 минут. С момента начала измерения, температуру повышали до 30°С в течение около 1 минуты, и композиции выдерживали в течение около 30 секунд. Измерение вибрации проводилось в условиях исследования с частотой 1 (Гц) и деформацией 5%. Затем температура образца для измерения повышали до 36°C в течение примерно 30 секунд, а далее температуру поддерживали в течение примерно 150 секунд. После этого, параллельную пластину вращали при 30°С и напряжении сдвига 10 Па для разрушения структуры геля. Измерение проводили при повышении температуры до 36°C. Вышеуказанные процедуры повторяли 10 раз. На фиг.5-7 показан характер изменения гелеобразования в первый раз и результаты оценки воспроизводимости гелеобразования в пятый раз и 10-й раз.

При измерении гелеобразования в первый раз, сравнительный пример 4 удовлетворял требованию тангенс(δ) <1 в самом начале и превращался в гель. После этого, оказалось, что сравнительный пример 3, пример 2 и сравнительный пример 2 превращались в гель в этом порядке, а сравнительный пример 1 не превращался в гель в течение этого периода времени. Порядок гелеобразования среди этих композиций практически соответствовал вязкостям примера исследования 1 при 36°C.

При оценке воспроизводимости гелеобразования, в сравнительных примерах 1-4, переход в золь ухудшался при повторении процедуры. Хотя переход в золь стал менее эффективным в примере 2, сохранялось состояние золя в течение периода времени, более продолжительного, чем в сравнительных примерах, даже при десятой процедуре.

Эти результаты показали, что в примерах по настоящему изобретению, смешивание двух типов метилцеллюлозы в подходящем соотношении приводило к хорошей воспроизводимости гелеобразования.

Результаты примеров исследования 3А, 3В и 4 показывают, что характеристики по настоящему изобретению получены путем смешивания МС, имеющих разные индексы вязкости, при получении.

<Пример исследования 5A Оценка функции защиты роговицы>

(1) Раствор образца

Пример 3, сравнительный пример 5 и сравнительный пример 6, представленные в таблице 9, получали способом, аналогичным способу получения примера исследования 1. Для сравнения использовали изотонический раствор хлорида натрия (HIKARI PHARMACEUTICAL CO., LTD.) (далее также называемый физиологическим раствором).

[Таблица 9]

(масса/объем%) Пример 3 Пример соединения 5 Пример соединения 6 BAC добавляли к композиции №1 патентной литературы 4 BAC добавляли к примеру-3 патентной литературы 5 Метилцеллюлоза (SM-4) 1,3 1,2 - Метилцеллюлоза (SM-15) 1,2 - - Метилцеллюлоза (SM-100) - - 0,5 Метилцеллюлоза (SM-400) - - 0,1 Гидроксиэтилцеллюлоза - - 2,0 Полиэтиленгликоль 4000 - 2,0 - Полиэтиленгликоль 8000 2,0 - - Цитрат натрия 2,2 3,5 - PVP k25 2,0 - 3,0 D-маннит - 0,8 - Регулятор pH дост. кол-во дост. кол-во дост. кол-во Хлорид бензалкония 0,002 0,002 0,002 pH 7,0 7,0 7,0 Температура гелеобразования 34 28 - Тиксотропия Да Да -

(2) Метод исследования

Пигментированных кроликов (вид; Kbt: голландский, масса на момент получения 1,5-2,0 кг, Biotech) подвергали эвтаназии для отбора проб роговицы (n=3). После этого, отобранную роговицу сушили в инкубаторе при 35°С в течение 40 минут. Непосредственно после начала сушки, пример 3 и физиологический раствор, который хранили при комнатной температуре, и сравнительный пример 5 и сравнительный пример 6, который хранили при 5°C и нагревали до комнатной температуре непосредственно перед использованием, добавляли по каплям к отобранной роговице с интервалом 1 мин, каждый в количестве 10 мкл × 6 раз (всего 60 мкл). После сушки, роговицу промывали физиологическим раствором, окрашивали 1% красителем - метиленовым синим (Nacalai Tesque), погружали в 400 мкл экстракционных жидкостей (ацетон (Wako Pure Chemical Industries): насыщенный водный раствор сульфата натрия (Wako Pure Chemical Industries)=7:3, объемное соотношение), в течение всего дня и ночи или дольше, для экстракции метиленового синего, оставшегося в роговице. Затем измеряли абсорбцию при 660 нм для каждой экстракционной жидкости.

На фиг.8 показаны результаты.

Результаты были такими, что абсорбция примера 3 по настоящему изобретению была ниже, чем абсорбция сравнительного примера 5 и сравнительного примера 6 или изотонического раствора хлорида натрия.

Результаты примера исследований 5А показали, что пример 3 по настоящему изобретению обладает большей способностью устранять высыхание роговицы, чем физиологический раствор или существующие термочувствительные гелеобразующие композиции, сравнительный пример 5 и сравнительный пример 6.

Таким образом, было показано, что композиции по настоящему изобретению обладают функцией защиты роговицы.

<Пример исследования 5B Оценка 2 функции защиты роговицы>

(1) Раствор образца

Сравнительный пример 5, представленный в таблице 9, пример 17, представленный в таблице 4, и пример 32, представленный в таблице 6, получали способом, аналогичным способу получения примера исследования 1. Для сравнения использовали изотонический раствор хлорида натрия (HIKARI PHARMACEUTICAL CO., LTD.).

(2) Метод исследования

Пигментированных кроликов (вид; Kbt: голландский, масса на момент получения 1,5-2,0 кг, Biotech) подвергали эвтаназии для отбора образцов роговицы. После этого, к пробе роговицы добавляли по каплям 150 мкл, каждого из веществ - примера 17, примера 32 и сравнительного примера 5, и сушили в инкубаторе при 35°C в течение 40 минут. После сушки, роговицу промывали физиологическим раствором, окрашивали 1% красителем - метиленовым синим (Nacalai Tesque), погружали в 400 мкл экстракционных жидкостей (ацетон (Wako Pure Chemical Industries): насыщенный водный раствор сульфата натрия (Wako Pure Chemical Industries)=7:3, объемное соотношение), в течение всего дня и ночи или дольше, для экстракции метиленового синего оставшегося в роговице. Затем измеряли абсорбцию при 660 нм для каждой экстракционной жидкости. На фиг.9 показаны результаты.

Пример 17 и пример 32 по настоящему изобретению демонстрировали абсорбцию ниже, чем абсорбция сравнительного примера 5 или солевого раствора.

Результаты примера исследований 5B показали, что примеры по настоящему изобретению обладают свойством устранения высыхания роговицы в большей степени, чем физиологический раствор или существующие термочувствительные гелеобразующие композиции, сравнительный пример 5.

Таким образом, было показано, что композиции по настоящему изобретению обладают функцией защиты роговицы.

<Пример исследования 6 Сравнение функции защиты роговицы настоящего изобретения и существующих продуктов>

(1) Раствор образца

В качестве примера, пример 3, представленный в таблице 9, получали способом, аналогичным способу получения примера исследования 1.

В отношении сравнительного примера, SYSTANE (зарегистрированный товарный знак) ULTRA производства Novartis Pharma K.K. использовали в качестве сравнительного примера A. Кроме того, в качестве сравнительного примера B использовали SYSTANE GEL DROPS (зарегистрированный товарный знак), изготовленный той же компанией. Для сравнения использовали изотонический раствор хлорида натрия (HIKARI PHARMACEUTICAL CO., LTD.).

(2) Метод исследования

Кроликов альбиносов (вид; Kbs: JW, масса 3,5 кг или больше, KITAYAMA LABES CO., LTD.) подвергали эвтаназии для отбора образцов роговицы (n=3-7). После этого на роговицу по каплям добавляли 150 мкл каждого из следующих веществ: физиологический раствор, пример 3, сравнительный пример A и сравнительный пример B. После закапывания, роговицу сушили в инкубаторе при 35°С в течение 40-50 минут. После сушки, роговицу промывали физиологическим раствором, окрашивали 1% метиленовым синим (Nacalai Tesque), погружали в 400 мкл экстракционных жидкостей (ацетон (Wako Pure Chemical Industries): насыщенный водный раствор сульфата натрия (Wako Pure Chemical Industries)=7:3, объемное соотношение), в течение всего дня и ночи или дольше, для экстракции метиленового синего, оставшегося в роговице. Затем измеряли абсорбцию при 660 нм для каждой экстракционной жидкости.

На фиг.10 показаны результаты.

Абсорбция примера 3 по настоящему изобретению была ниже, чем абсорбция сравнительного примера А, и равна или больше, чем абсорбция сравнительного примера В.

Результаты примера исследований 6 предполагают, что офтальмологические водные композиции по настоящему изобретению предотвращают нарушения функции, аналогичным образом или лучше, чем невязкие водные композиции.

<Пример исследования 7 Сравнение удержания на поверхности глаза настоящего изобретения и коммерческих продуктов>

(1) Раствор образца

В качестве примера, пример 2, представленный в таблице 1, получали способом, аналогичным способу получения примера исследования 1, и заполняли сосуд для инстилляции.

В отношении сравнительного примера, сравнительный пример A и сравнительный пример B использовали аналогичным образом, как пример исследования 6.

Внутривенную инъекцию (500 мг) FLUORESCITE (зарегистрированный товарный знак) добавляли к этим образцам раствора с получением 1 мг/мл.

(2) Метод исследования

Веко кроликов альбиносов (вид; Kbs: JW, KITAYAMA LABES CO., LTD.) осторожно отделяли от глазного яблока, и на роговицу по каплям добавляли 30 мкл каждого из следующих веществ: пример 2, сравнительный пример A и сравнительный пример B. После этого, верхнее и нижнее веки смыкали на 30 секунд. Через тридцать минут после инстилляции, поверхность глаза тщательно промывали 100 мкл физиологического раствора и затем собирали промывную жидкость для каждого образца. В то же время, при принудительном моргании после закапывания, собирали промывную жидкость для поверхности глаза в следующих процедурах. Веко осторожно отделяли от глазного яблока и на роговицу по каплям добавили 30 мкл. После этого, верхнее и нижнее веки смыкали на 30 секунд с частотой принудительного моргания один раз каждые 10 секунд. Через тридцать минут после инстилляции, поверхность глаза тщательно промывали 100 мкл физиологического раствора и затем собирали промывную жидкость для образца.

В отношении каждого образца проводили измерения при 480 нм (длина волны возбуждения) и 520 нм (длина волны поглощения) с целью вычисления концентрации флуоресцентного красителя.

На фиг.11 показаны результаты.

При сравнении концентраций флуоресцентного красителя в промывной жидкости для поверхности глаза, пример 2 по настоящему изобретению демонстрировал концентрацию флуоресцентного красителя, аналогичную концентрации флуоресцентного красителя сравнительного примера A, и демонстрировал более высокую концентрацию флуоресцентного красителя, чем концентрация флуоресцентного красителя сравнительного примера B, независимо от моргания.

Результаты примера исследований 7 указывают на то, что композиции по настоящему изобретению более эффективны, чем композиции водного раствора, с точки зрения удерживания на поверхности глаза.

<Пример исследования 8 Измерение количества слезы>

(1) Раствор образца

В качестве примера, пример 2, приведенный в таблице 1, получали способом, аналогичным способу получения примера исследования 1, и заполняли сосуд для инстилляции. Для сравнения использовали забуференный фосфатом физиологический раствор (забуференные фосфатом физиологические растворы GIBCO (зарегистрированная торговая марка), Life Technologies Corporation).

Заранее определенное количество хлорида бензалкония [количество атомов углерода в алкильной группе: 14] (бензилдиметилтетрадециламмония хлорида гидрат, Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.) растворяли в микроколичестве этанола и добавляли физиологический раствор до получения желаемого объема. Таким образом, получали 0,1 (масса/объем)% раствор ВАС.

(2) Метод исследования

В оба глаза кроликов-альбиносов (вид; Kbs: JW, KITAYAMA LABES CO., LTD.) закапывали по 20 мкл 0,1 (масса/объем)% раствора ВАС с использованием капельницы-микропипетки два раза в день (утром и вечером) в течение 2 недель каждый день.

Время инстилляции было смещено по сравнению с вышеуказанным, в результате чего в каждый глаз инстиллировали по 30 мкл примера 2 или забуференного фосфатом физиологического раствора три раза в день с интервалами в 3 часа между утром и вечером в течение 2 недель каждый день. Пример 2 инстиллировали с помощью сосуда для инстилляции. Забуференный фосфатом физиологический раствор инстиллировали с помощью микропипетки. Слезу собирали с использованием тест-полоски для пробы Ширмера (AYUMI Pharmaceutical Corporation) до начала проведения исследования и через 1 неделю и 2 недели после начала проведения исследования. На фиг.12 и таблице 10 показаны результаты.

[Таблица 10]

Группа, подвергаемая введению Количество слезы (мм)* Одна неделя Две недели Исследуемое вещество не инстиллировали -0,5±2,8 -4,2±4,0 Забуференный фосфатом физиологический раствор -0,8±3,5 0,4±2,7 Пример 2 2,5±4,6 3,5±2,2

*Среднее значение±стандартное отклонение

Через две недели, наблюдали, что количество слезы уменьшилось в группе, не инстиллированной исследуемым веществом, которой не инстиллировали ни один из примеров и сравнительных примеров.

Через две недели наблюдали, что количество слезы немного увеличилось в группе, которой инстиллировали забуференный фосфатом физиологический раствор.

С другой стороны, было отмечено, что с течением времени количество слезы увеличивалось в группе, которой инстиллировали пример 2 по настоящему изобретению.

Результаты примера исследований 8 показывают, что ежедневная инстилляция примера 2 устраняет уменьшение количества слезы, связанное с закапыванием водного раствора BAC, и дополнительно увеличивает количество слезы.

<Пример исследования 9 Эффекты в отношении повреждения роговицы>

(1) Раствор образца

В качестве примера, пример 3, приведенный в таблице 9, получали способом, аналогичным способу получения примера исследования 1.

Для сравнения использовали физиологический раствор (Otsuka Normal Saline (500 мл) (зарегистрированный товарный знак), Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.).

В отношении сравнительного примера, SYSTANE (зарегистрированная торговая марка) ULTRA производства Novartis Pharma K.K. обозначали как сравнительный пример А.

После того, как в микроколичестве этанола растворяли заранее определенное количество хлорида бензалкония (Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), добавляли физиологический раствор для получения желаемого объема. Таким образом, получали 0,1 (масса/объем)% раствор ВАС.

(2) Метод исследования

Настоящий метод исследования относится к методу Yuqiu Zhang et al. (Drug and chemical toxicology 2016.39 (4) 455-460).

В оба глаза кроликов альбиносов (вид; Kbs: JW, KITAYAMA LABES CO., LTD.) инстиллировали по 20 мкл 0,1 (масса/объем)% раствора ВАС с помощью микропипетки три раза в день (каждые 4 часа с утра до вечера) каждый день. Период инстилляции составлял 42 дня, включая день инстилляции. Перед инстилляцией и после 42-дневной инстилляции, степень нарушения поверхности роговицы наблюдали с использованием переносной щелевой лампы Kowa SL-17 (производства Kowa Company, Ltd., далее называемой SL-17).

После 42-дневной инстилляции 0,1 (масса/ объем)% раствора ВАС в оба глаза кроликов альбиносов (по пять кроликов в каждой группе, n=10 глаз) инстиллировали по 30 мкл примера 3, сравнительного примера A и физиологического раствора с помощью микропипетки четыре раза в день (каждые 2,5-3 часа с утра до вечера) каждый день. Период инстилляции составлял 12 дней, включая день инстилляции. Роговицу окрашивали флуоресцеином и через 3 минуты промывали физиологическим раствором. SL-17 использовали для наблюдения за степенью нарушения поверхности роговицы. Для каждой группы определяли оценку повреждения роговицы. На фиг.13 и фиг.14 показаны результаты. На фиг.14 показаны фотографии нарушения роговицы через 12 дней после начала инстилляции без лечения (контроль), физиологического раствора, примера 3 и сравнительного примера А.

При многократной инстилляции 0,1% раствора ВАС, подтверждали серьезное нарушение роговицы. После окончания инстилляции раствора ВАС, было показано, что нарушение роговицы медленно восстанавливалось в группе без лечения (контроль) и в группе, инстиллированной физиологическим раствором. Кроме того, было показано, что степень восстановления нарушения роговицы была выше для группы, получавшей сравнительный пример А, чем для группы, не получавшей лечение, и группы, получавшей физиологический раствор. Кроме того, в группе, инстиллированной примером 3 по настоящему изобретению, было показано, что восстановление после нарушения роговицы было лучше, чем в любой другой группе.

Результаты примера исследований 9 показывают, что нарушение роговицы излечивается на ранних стадиях путем многократной инстилляции примера 3.

Промышленная применимость

Офтальмологическая водная композиция по настоящему изобретению, которая неожиданно увеличивает вязкость при температурах, близких к температуре тела, может удерживать слезу на поверхности глаза, если ее вводить в организм, поскольку она быстро образует гель и остается на участке введения. Кроме того, если композиция увеличивает вязкость при температуре 30°C или больше в определенном регионе, сезоне и тому подобное, композиция легко превращается в композицию, обладающую высокой текучестью, лишь благодаря приложению к ней незначительного усилия. Таким образом, отсутствует необходимость хранения композиции в прохладном месте, и композиция является транспортабельной.

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено для защиты роговицы, уменьшения нарушения эпителия роговицы или восстановления после нарушения роговицы. Офтальмологическая водная композиция содержит (A) метилцеллюлозу с индексом вязкости, равным 4, и метилцеллюлозу с индексом вязкости, равным 15, в таком количестве, что массовое соотношение составляет от 1:4 до 4:1, а полная концентрация составляет 0,2-5 мас./об.%; (В) полиэтиленгликоль, имеющий среднемассовую молекулярную массу, составляющую 4000 или 8000, в количестве 0,5-4,0 мас./об.%; (С) поливинилпирролидон К25 в количестве 0,5-4,0 мас./об.% и (D) лимонную кислоту или ее натриевые соли в количестве от 1,0 до 4,0 мас./об.%. Указанная композиция обладает гелеобразующим свойством. Использование изобретения позволяет повысить эффективность защиты роговицы, устранить уменьшение количества слезы, уменьшить нарушение эпителия роговицы, а также обеспечивает восстановление роговицы после нарушения ее эпителия. 14 ил., 10 табл., 9 пр.

Офтальмологическая водная композиция, содержащая:

(A) метилцеллюлозу с индексом вязкости, равным 4, и метилцеллюлозу с индексом вязкости, равным 15, в таком количестве, что массовое соотношение составляет от 1:4 до 4:1, а полная концентрация составляет 0,2-5 мас./об.%;

(В) полиэтиленгликоль, имеющий среднемассовую молекулярную массу, составляющую 4000 или 8000, в количестве 0,5-4,0 мас./об.%;

(С) поливинилпирролидон К25 в количестве 0,5-4,0 мас./об.%; и

(D) лимонную кислоту или ее натриевые соли в количестве от 1,0 до 4,0 мас./об.%,

где все мас./об.% основаны на общем количестве композиции, и

где офтальмологическая водная композиция обладает гелеобразующим свойством.