Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к питательной композиции, содержащей Fut2-зависимые олигосахариды и лакто-N-неотетраозу, для применения с целью активации роста и развития головного мозга у младенцев. Настоящее изобретение дополнительно относится к набору для питания младенцев, содержащему по меньшей мере две из указанных питательных композиций, и к применению данного набора с целью активации роста и развития головного мозга у младенцев.
Уровень техники
В процессе развития, особенно в течение первых нескольких лет жизни, у детей наблюдаются интересные картины развития нервной системы с высокой степенью нейропластичности. Связь роста и развития головного мозга с развитием познавательной способности является недостаточно понятной, и количество исследований в этой области все увеличивается.
В некоторых новых работах предприняты попытки доказать наличие взаимосвязи между ростом головного мозга и развитием познавательной способности у младенцев, и особенно у недоношенных младенцев или новорожденных с малым гестационным возрастом (J. Pediatr. 2009; 155:344–9).
Таким образом, наблюдается большой интерес и потребность в поддержке роста головного мозга, особенно у недоношенных младенцев, для содействия когнитивному и/или психомоторному развитию.
В частности, существует потребность в питательной композиции для применения с целью активации роста головного мозга и/или когнитивного и/или психомоторного развития, особенно у младенцев и детей младшего возраста, предпочтительно младенцев, которые родились недоношенными или имели низкий вес при рождении (LBW), у которых наблюдалась задержка внутриутробного развития (ЗВУР) или остановка роста в связи с нарушением питания, например из-за недостаточного внутриутробного питания, и/или заболеванием.
Грудное молоко является наиболее полезным и питательным продуктом для детей. Оно состоит из таких питательных веществ, как белки, липиды, углеводы, минеральные вещества, витамины и микроэлементы, в которых нуждаются дети, чтобы расти здоровыми. Оно также содержит иммунные компоненты, такие как IgA, лейкоциты, олигосахариды, лизоцим, лактоферрин, интерферон-γ, нуклеотиды, цитокины и т.д. Некоторые из этих соединений обеспечивают пассивную защиту в желудочно-кишечном тракте и в некоторой степени в верхних дыхательных путях, предотвращая адгезию патогенов на слизистой оболочке и тем самым защищая находящихся на грудном вскармливании младенцев от инвазивных инфекций. Грудное молоко также содержит незаменимые жирные кислоты, ферменты, гормоны, факторы роста, полиамины и другие биологически активные соединения, которые могут играть важную роль в обеспечении полезных для здоровья эффектов, связанных с грудным вскармливанием.
Грудное молоко особенно богато олигосахаридами на основе лактозы. Эти по существу неусваиваемые олигосахариды представляют собой цепочку молекул лактозы молока, полученную путем воздействия ряда гликозилтрансфераз, таких как гликозилтрансферазы, переносящие N-ацетилглюкозамин, галактозу, сиаловую кислоту или фукозу. Относительно немного известно о том, какая именно гликозилтрансфераза участвует в образовании какого конкретного олигосахарида молока, за исключением двух фукозилтрансфераз: FUT2 (ген-секретор) и FUT3 (ген Льюиса). Известно, что каждая из них участвует в образовании различных фукозил-олигосахаридов, так как они являются полиморфными и наличие различных аллелей приводит к нуль-мутациям и отсутствию ферментативной активности. Наблюдаемые вследствие этого колебания ферментативных активностей проявляются в виде поддающихся измерению колебаний определенных фукозил-олигосахаридов.
Было высказано предположение, что когнитивное и психомоторное развитие активируется путем добавления длинноцепочечных полиненасыщенных жирных кислот, и данную гипотезу изучили в ряде клинических исследований. Однако в недавнем мета-анализе, в котором объединены эти данные, было показано отсутствие значимого влияния такого добавления на неврологическое развитие (Schulzke SM, Patole SK, Simmer K, Longchain polyunsaturated fatty acid supplementation in preterm infants (Review) The Cochrane Library 2011, Issue 2).
Когнитивное развитие у недоношенных младенцев также можно улучшить путем значительного увеличения потребления белка и энергии (I Brandt, E.J. Sticker and M.J. Lentze, catch-up growth of head circumference of very low birth weight, small for gestational age preterm infants and mental development to adulthood, J. Pediatr. 2003;142:463–8). Однако большие объемы энтерального питания и/или высокая белковая/энергетическая ценность пищи могут привести к непереносимости питания. Кроме того, высокое потребление белка, которое приводит к увеличению продукции мочевины, может увеличить риск почечной недостаточности и метаболического ацидоза у недоношенных младенцев. Кроме того, высокое потребление белка и энергии в младенчестве связано с долговременными изменениями метаболизма (увеличение риска ожирения, сахарного диабета II типа и сердечно-сосудистых заболеваний) (KK ONG & RJF LOOS, Rapid infancy weight gain and subsequent obesity: Systematic reviews and hopeful suggestions; Acta Paediatrica, 2006; 95: 904-908; J Rotteveel, MM van Weissenbruch, JWR Twisk, HA Delemarre-Van de Waal, Infant and Childhood Growth Patterns, Insulin Sensitivity, and Blood Pressure in Prematurely Born Young Adults Pediatrics 2008;122: 313–321).
В WO 2014/043368 и WO 2013/057049 предложены способы и композиции для усиления роста головного мозга и развития познавательной способности и для повышения связанных с памятью функций у субъектов путем введения олигосахаридов грудного молока. Однако эти способы и композиции не являются специально приспособленными для применения у младенцев или недоношенных младенцев в очень раннем постнатальном периоде.
Таким образом, сохраняется потребность в улучшенных питательных композициях для применения с целью активации роста и развития головного мозга у младенцев, и особенно у недоношенных младенцев с низким весом при рождении (LBW) и младенцев, у которых наблюдалась задержка внутриутробного развития (ЗВУР) или остановка роста в связи с нарушением питания, например из-за недостаточного внутриутробного питания, и/или заболеванием.
Кроме того, существует особая потребность в питательных композициях для применения у младенцев, рожденных от матерей, врожденно экспрессирующих низкие уровни фукозилтрансферазы 2 (Fut2). Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что грудное молоко этих Fut2-дефицитных матерей не только содержит мало фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридов, но также содержит низкие концентрации других олигосахаридов грудного молока, таких как лакто-N-неотетраоза (LNnT), по сравнению с концентрациями LNnT, обнаруженными в грудном молоке матерей, экспрессирующих высокие концентрации Fut2.
Таким образом, существует также особая потребность во включении добавок в питание младенцев в течение периода лактации с целью обеспечения оптимальных уровней фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридов и лакто-N-неотетраозы (LNnT) в течение указанного периода.
Более того, существует особая потребность в восполнении недостатка фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридов и лакто-N-неотетраозы (LNnT), который может возникнуть в течение периода отлучения от груди и после прекращения грудного вскармливания. Эти потребности удовлетворяются с помощью объекта изобретения настоящего изобретения, как описано ниже.
Раскрытие изобретения
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что младенцы, которые потребляли грудное молоко, содержащее зависимые от гена фукозилтрансферазы 2 (Fut2) олигосахариды и повышенные уровни лакто-N-неотетраозы (LNnT), в очень раннем постнатальном периоде, демонстрировали более высокий темп роста окружности головы. Темп роста окружности головы представляет собой предложенный индикатор догоняющего роста и развития головного мозга.
Соответственно, в первом аспекте настоящего изобретения предложена питательная композиция, содержащая фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимые олигосахариды и лакто-N-неотетраозу (LNnT), для применения с целью активации роста и развития головного мозга у младенцев в возрасте от 0 до 4 месяцев, предпочтительно у младенцев в возрасте от 0 до 2 месяцев, а более предпочтительно у младенцев в возрасте от 0 до 1 месяца.
В предпочтительном варианте осуществления питательную композицию, содержащую Fut2-зависимые олигосахариды и лакто-N-неотетраозу (LNnT), можно использовать для активации любого одного из темпа роста окружности головы у младенцев, догоняющего роста головного мозга у младенцев, когнитивной функции у младенцев, психомоторного развития у младенцев или любой их комбинации, причем возраст младенцев составляет предпочтительно от 0 до 4 месяцев, более предпочтительно от 0 до 2 месяцев, а наиболее предпочтительно от 0 до 1 месяца.
В другом предпочтительном варианте осуществления питательную композицию, содержащую Fut2-зависимые олигосахариды и лакто-N-неотетраозу (LNnT), можно использовать для обеспечения питанием младенцев в возрасте от 0 до 4 месяцев, предпочтительно младенцев в возрасте от 0 до 2 месяцев, а более предпочтительно младенцев в возрасте от 0 до 1 месяца.
В дополнительном варианте осуществления питательную композицию в соответствии с первым аспектом можно давать младенцу или использовать дополнительно к грудному вскармливанию, при этом предпочтительно питательную композицию дают младенцу путем добавления указанной питательной композиции к человеческому грудному молоку перед кормлением ребенка. В альтернативном варианте осуществления предпочтительно давать питательную композицию младенцу совместно или поочередно с грудным вскармливанием, например, в виде самостоятельной рецептуры.
Предпочтительно питательная композиция в соответствии с первым аспектом содержит лакто-N-неотетраозу (LNnT) в количестве от 0,1 до 0,6 г/л композиции, предпочтительно от 0,11 до 0,55 г/л, от 0,15 до 0,5 г/л, от 0,2 до 0,45 г/л, от 0,25 до 0,4 г/л или от 0,3 до 0,35 г/л композиции.
Кроме того, предпочтительно питательная композиция в соответствии с первым аспектом содержит Fut2-зависимые олигосахариды в количестве от 0,8 до 8,0 г/л композиции, предпочтительно от 1,0 до 6,0 г/л, от 1,2 до 5,0 г/л, от 1,4 до 4,0 г/л, от 1,8 до 3,0 г/л или от 2,0 до 2,2 г/л композиции.
Дополнительный предпочтительный вариант осуществления относится к питательной композиции в соответствии с первым аспектом изобретения, где Fut2-зависимые олигосахариды выбирают из 2’-фукозиллактозы (2’FL), дифукозиллактозы (diFL) и лакто-N-фукопентаозы I (LNFP I). Наиболее предпочтительно Fut2-зависимый олигосахарид представляет собой 2’-фукозиллактозу (2’FL).
В другом предпочтительном варианте осуществления питательная композиция в соответствии с первым аспектом представляет собой детскую смесь, детскую смесь для недоношенных младенцев, обогатитель грудного молока, начальную детскую смесь, смесь для прикармливаемых детей, детскую питательную смесь, детскую смесь злаков, молочную смесь для детей от 1 до 3 лет, лечебный пищевой продукт для клинического питания или добавку, и предпочтительно указанная композиция представляет собой детскую смесь для недоношенных младенцев, обогатитель грудного молока или добавку.
В дополнительном предпочтительном варианте осуществления первого аспекта изобретения младенцы были рождены недоношенными, или имели низкий вес при рождении, или перенесли задержку внутриутробного развития или остановку роста в связи с нарушением питания и/или заболеванием.
В другом дополнительном предпочтительном варианте осуществления первого аспекта изобретения младенцы были рождены от матерей, которые экспрессируют низкую активность Fut2, причем указанная низкая активность Fut2 характеризуется концентрацией 2’-фукозиллактозы в грудном молоке этих матерей менее 0,2 г/л.
Во втором аспекте настоящее изобретение относится к применению питательной композиции, содержащей фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимые олигосахариды и лакто-N-неотетраозу (LNnT), для кормления младенцев в возрасте от 0 до 4 месяцев, предпочтительно в возрасте от 0 до 2 месяцев, а наиболее предпочтительно в возрасте от 0 до 1 месяца.
Предпочтительный вариант осуществления относится к применению в соответствии со вторым аспектом, где питательная композиция содержит лакто-N-неотетраозу (LNnT) в количестве от 0,1 до 0,6 г/л композиции, предпочтительно от 0,11 до 0,55 г/л, от 0,15 до 0,5 г/л, от 0,2 до 0,45 г/л, от 0,25 до 0,4 г/л или от 0,3 до 0,35 г/л композиции.
Другой предпочтительный вариант осуществления относится к применению в соответствии со вторым аспектом, где питательная композиция содержит фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимые олигосахариды в количестве от 0,8 до 8,0 г/л композиции, предпочтительно от 1,0 до 6,0 г/л, от 1,2 до 5,0 г/л, от 1,4 до 4,0 г/л, от 1,8 до 3,0 г/л или от 2,0 до 2,2 г/л композиции.
Дополнительный предпочтительный вариант осуществления относится к применению в соответствии со вторым аспектом изобретения, где фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимые олигосахариды выбирают из 2’-фукозиллактозы (2’FL), дифукозиллактозы (diFL) и лакто-N-фукопентаозы I (LNFP I). Наиболее предпочтительно фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимые олигосахариды представляют собой 2’-фукозиллактозу (2’FL).
В другом предпочтительном варианте осуществления применения в соответствии со вторым аспектом питательная композиция представляет собой детскую смесь, детскую смесь для недоношенных младенцев, обогатитель грудного молока, начальную детскую смесь, смесь для прикармливаемых детей, детскую питательную смесь, детскую смесь злаков, молочную смесь для детей от 1 до 3 лет, лечебный пищевой продукт для клинического питания или добавку, и предпочтительно указанная композиция представляет собой детскую смесь для недоношенных младенцев, обогатитель грудного молока или добавку.
В дополнительном предпочтительном варианте осуществления второго аспекта питательную композицию можно использовать дополнительно к грудному вскармливанию. Предпочтительно питательную композицию дают младенцу путем добавления указанной питательной композиции к человеческому грудному молоку перед кормлением младенца. В альтернативном варианте осуществления предпочтительно давать питательную композицию младенцу совместно или поочередно с грудным вскармливанием, например, в виде самостоятельной рецептуры.
В другом предпочтительном варианте осуществления применения в соответствии со вторым аспектом младенцы были рождены недоношенными, или имели низкий вес при рождении, или перенесли задержку внутриутробного развития или остановку роста в связи с нарушением питания и/или заболеванием.
В другом предпочтительном варианте осуществления второго аспекта изобретения младенцы были рождены от матерей, которые экспрессируют низкую активность Fut2, причем указанная низкая активность Fut2 характеризуется концентрацией 2’-фукозиллактозы в грудном молоке этих матерей менее 0,2 г/л.
В третьем аспекте настоящее изобретение относится к применению питательной композиции, содержащей фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимые олигосахариды и лакто-N-неотетраозу (LNnT), для активации любого одного из роста и развития головного мозга у младенцев, темпа роста окружности головы у младенцев, догоняющего роста головного мозга у младенцев, когнитивной функции у младенцев, психомоторного развития у младенцев или любой их комбинации, причем возраст младенцев составляет предпочтительно от 0 до 4 месяцев, более предпочтительно возраст младенцев составляет от 0 до 2 месяцев, а наиболее предпочтительно возраст младенцев составляет от 0 до 1 месяца.
Предпочтительный вариант осуществления относится к применению в соответствии с третьим аспектом, где питательная композиция содержит лакто-N-неотетраозу (LNnT) в количестве от 0,1 до 0,6 г/л композиции, предпочтительно от 0,11 до 0,55 г/л, от 0,15 до 0,5 г/л, от 0,2 до 0,45 г/л, от 0,25 до 0,4 г/л или от 0,3 до 0,35 г/л композиции.
Другой предпочтительный вариант осуществления относится к применению в соответствии с третьим аспектом, где питательная композиция содержит фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимые олигосахариды в количестве от 0,8 до 8,0 г/л композиции, предпочтительно от 1,0 до 6,0 г/л, от 1,2 до 5,0 г/л, от 1,4 до 4,0 г/л, от 1,8 до 3,0 г/л или от 2,0 до 2,2 г/л композиции.
Дополнительный предпочтительный вариант осуществления относится к применению в соответствии с третьим аспектом изобретения, где фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимые олигосахариды выбирают из 2’-фукозиллактозы (2’FL), дифукозиллактозы (diFL) и лакто-N-фукопентаозы I (LNFP I). Наиболее предпочтительно фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимые олигосахариды представляют собой 2’-фукозиллактозу (2’FL).
В другом предпочтительном варианте осуществления применения в соответствии с третьим аспектом питательная композиция представляет собой детскую смесь, детскую смесь для недоношенных младенцев, обогатитель грудного молока, начальную детскую смесь, смесь для прикармливаемых детей, детскую питательную смесь, детскую смесь злаков, молочную смесь для детей от 1 до 3 лет, лечебный пищевой продукт для клинического питания или добавку, и предпочтительно указанная композиция представляет собой детскую смесь для недоношенных младенцев, обогатитель грудного молока или добавку.
В дополнительном предпочтительном варианте осуществления третьего аспекта питательную композицию можно использовать дополнительно к грудному вскармливанию, причем предпочтительно питательную композицию дают младенцу путем добавления указанной питательной композиции к человеческому грудному молоку перед кормлением ребенка. В альтернативном варианте осуществления предпочтительно давать питательную композицию младенцу совместно или поочередно с грудным вскармливанием, например, в виде самостоятельной рецептуры.
В другом предпочтительном варианте осуществления применения в соответствии с третьим аспектом младенцы были рождены недоношенными, или имели низкий вес при рождении, или перенесли задержку внутриутробного развития или остановку роста в связи с нарушением питания и/или заболеванием.
В другом дополнительном предпочтительном варианте осуществления третьего аспекта изобретения младенцы были рождены от матерей, которые экспрессируют низкую активность Fut2, причем указанная низкая активность Fut2 характеризуется концентрацией 2’-фукозиллактозы в грудном молоке этих матерей менее 0,2 г/л.
В четвертом аспекте настоящее изобретение относится к набору для питания младенцев, содержащему по меньшей мере одну питательную композицию A для младенцев в возрасте от 0 до 1 месяца и по меньшей мере одну питательную композицию B для младенцев в возрасте от 1 месяца до 2 месяцев, причем каждая из питательных композиций A и B содержит комбинацию фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридов и лакто-N-неотетраозы (LNnT), и при этом указанные питательные композиции A и B отличаются друг от друга по количеству присутствующих в них фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридов и лакто-N-неотетраозы (LNnT).
Предпочтительно указанный набор дополнительно содержит по меньшей мере одну питательную композицию C для младенцев в возрасте от 2 месяцев до 4 месяцев, причем более предпочтительно по меньшей мере одна питательная композиция C содержит комбинацию фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридов и лакто-N-неотетраозы (LNnT), и при этом еще более предпочтительно питательные композиции A, B и C отличаются друг от друга по количеству присутствующих в них фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридов и лакто-N-неотетраозы (LNnT).
В предпочтительном варианте осуществления набора в соответствии с четвертым аспектом количества фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридов и лакто-N-неотетраозы (LNnT), присутствующих в каждой питательной композиции, выбирают в соответствии с возрастом младенцев.
В дополнительном предпочтительном варианте осуществления указанного набора количества фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридов и лакто-N-неотетраозы (LNnT), присутствующих в по меньшей мере одной питательной композиции A, превышают количества фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридов и лакто-N-неотетраозы (LNnT), присутствующих в по меньшей мере одной питательной композиции B. Также предпочтительно количества фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридов и лакто-N-неотетраозы (LNnT), присутствующих в по меньшей мере одной питательной композиции B, превышают количества фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридов и лакто-N-неотетраозы (LNnT), присутствующих в по меньшей мере одной питательной композиции C.
В дополнительном предпочтительном варианте осуществления указанного набора фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимые олигосахариды выбирают из 2’-фукозиллактозы (2’FL), дифукозиллактозы (diFL) и лакто-N-фукопентаозы I (LNFP I). Более предпочтительно фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимые олигосахариды представляют собой 2’-фукозиллактозу (2’FL).
В другом предпочтительном варианте осуществления указанного набора фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимые олигосахариды присутствуют в питательной композиции в количестве от 0,8 до 8,0 г/л композиции, предпочтительно от 1,0 до 6,0 г/л, от 1,2 до 5,0 г/л, от 1,4 до 4,0 г/л, от 1,8 до 3,0 г/л или от 2,0 до 2,2 г/л композиции. Также предпочтительно, чтобы лакто-N-неотетраоза (LNnT) присутствовала в питательной композиции в количестве от 0,1 до 0,6 г/л композиции, предпочтительно от 0,11 до 0,55 г/л, от 0,15 до 0,5 г/л, от 0,2 до 0,45 г/л, от 0,25 до 0,4 г/л или от 0,3 до 0,35 г/л композиции.
Особенно предпочтительно, чтобы фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимые олигосахариды присутствовали в по меньшей мере одной питательной композиции A в количестве от 1,8 до 8,0 г/л композиции, предпочтительно от 2,0 до 6,0 г/л, а более предпочтительно от 2,2 до 5,0 г/л композиции. Кроме того, предпочтительно, чтобы фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимые олигосахариды присутствовали в по меньшей мере одной питательной композиции B в количестве от 1,2 до 4,0 г/л композиции, предпочтительно от 1,4 до 3,0 г/л, а более предпочтительно от 1,8 до 2,2 г/л композиции. Кроме того, предпочтительно, чтобы фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимые олигосахариды присутствовали в по меньшей мере одной питательной композиции C в количестве от 0,8 до 2,2 г/л композиции, предпочтительно от 1,0 до 2,0 г/л, а более предпочтительно от 1,4 до 1,8 г/л композиции.
Также особенно предпочтительно, чтобы лакто-N-неотетраоза (LNnT) присутствовала в по меньшей мере одной питательной композиции A в количестве от 0,15 до 0,6 г/л композиции, предпочтительно от 0,2 до 0,55 г/л, а более предпочтительно от 0,25 до 0,5 г/л композиции. Кроме того, предпочтительно, чтобы лакто-N-неотетраоза (LNnT) присутствовала в по меньшей мере одной питательной композиции B в количестве от 0,11 до 0,55 г/л композиции, предпочтительно от 0,15 до 0,35 г/л, а более предпочтительно от 0,2 до 0,3 г/л композиции. Кроме того, предпочтительно, чтобы лакто-N-неотетраоза (LNnT) присутствовала в по меньшей мере одной питательной композиции C в количестве от 0,1 до 0,5 г/л композиции, предпочтительно от 0,11 до 0,25 г/л, а более предпочтительно от 0,15 до 0,2 г/л композиции.
Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к набору для питания младенцев в соответствии с четвертым аспектом для применения с целью активации любого одного из роста и развития головного мозга у младенцев, темпа роста окружности головы у младенцев, догоняющего роста головного мозга у младенцев, когнитивной функции у младенцев, психомоторного развития у младенцев или любой их комбинации, при этом по меньшей мере одну питательную композицию A используют у младенцев в возрасте от 0 до 1 месяца, по меньшей мере одну питательную композицию B используют у младенцев в возрасте от 1 до 2 месяцев и необязательно по меньшей мере одну питательную композицию C используют у младенцев в возрасте от 2 до 4 месяцев.
Дополнительный вариант осуществления изобретения относится к набору для питания младенцев в соответствии с четвертым аспектом для применения с целью обеспечения питанием младенца, причем по меньшей мере одну питательную композицию A используют у младенцев в возрасте от 0 до 1 месяца, по меньшей мере одну питательную композицию B используют у младенцев в возрасте от 1 до 2 месяцев и необязательно по меньшей мере одну питательную композицию C используют у младенцев в возрасте от 2 до 4 месяцев.
В пятом аспекте настоящее изобретение относится к применению набора для питания младенцев в соответствии с четвертым аспектом с целью активации любого одного из роста и развития головного мозга у младенцев, темпа роста окружности головы у младенцев, догоняющего роста головного мозга у младенцев, когнитивной функции у младенцев, психомоторного развития у младенцев или любой их комбинации, причем по меньшей мере одну питательную композицию A используют у младенцев в возрасте от 0 до 1 месяца, по меньшей мере одну питательную композицию B используют у младенцев в возрасте от 1 до 2 месяцев и необязательно по меньшей мере одну питательную композицию C используют у младенцев в возрасте от 2 до 4 месяцев.
В шестом аспекте настоящее изобретение относится к применению набора для питания младенцев в соответствии с четвертым аспектом с целью обеспечения питанием младенца, причем по меньшей мере одну питательную композицию A используют у младенцев в возрасте от 0 до 1 месяца, по меньшей мере одну питательную композицию B используют у младенцев в возрасте от 1 до 2 месяцев и необязательно по меньшей мере одну питательную композицию C используют у младенцев в возрасте от 2 до 4 месяцев.
Ниже описаны другие аспекты и варианты осуществления настоящего изобретения.
Краткое описание фигур
На фиг. 1a показаны концентрации 2’-фукозиллактозы (2’FL) в молоке с высоким (заштрихованные кружки) и низким (незаштрихованные кружки) содержанием фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридов (ОС) молока через 30, 60 и 120 дней после родов (ПР). * указывает на значимое различие при проверке по t-критерию в определенный день после родов.
На фиг. 1b показаны концентрации лакто-N-неотетраозы (LNnT) в молоке с высоким (заштрихованные кружки) и низким (незаштрихованные кружки) содержанием фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридов (ОС) молока через 30, 60 и 120 дней после родов (ПР). * указывает на значимое различие при проверке по t-критерию в определенный день после родов.
На фиг. 2 показан темп роста окружности головы у младенцев через 30, 60 и 120 дней после родов (ПР), которые потребляли материнское молоко с низким (незаштрихованные кружки) и высоким (заштрихованные кружки) содержанием фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридов (ОС) молока. Серая полоска указывает на средние значения, а * указывает на статистическую значимость в дисперсионном анализе.
На фиг. 3a показаны концентрации 6’-сиалиллактозы (6’SL) в молоке с высоким (заштрихованные кружки) и низким (незаштрихованные кружки) содержанием фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых ОС молока через 30, 60 и 120 дней после родов (ПР). * указывает на значимое различие при проверке по t-критерию в определенный день после родов.
На фиг. 3b показаны концентрации 3’-сиалиллактозы (3’SL) в молоке с высоким (заштрихованные кружки) и низким (незаштрихованные кружки) содержанием фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых ОС молока через 30, 60 и 120 дней после родов (ПР). * указывает на значимое различие при проверке по t-критерию в определенный день после родов.
Осуществление изобретения
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что применение определенной комбинации фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридов и лакто-N-неотетраозы (LNnT) в очень раннем постнатальном периоде питания младенца очень эффективно активирует темп роста окружности головы, рост и развитие головного мозга, догоняющий рост головного мозга, когнитивную функцию и психомоторное развитие у этих младенцев.
Таким образом, в настоящем изобретении предложена питательная композиция, содержащая фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимые олигосахариды и лакто-N-неотетраозу (LNnT), для применения с целью активации роста и развития головного мозга у младенцев в возрасте от 0 до 4 месяцев.
Младенцы
В контексте настоящего изобретения термин «младенец» или «младенцы» означает детей в возрасте до 12 месяцев. Предпочтительно питательную композицию изобретения применяют у младенцев в возрасте от 0 до 4 месяцев, более предпочтительно у младенцев в возрасте от 0 до 2 месяцев, а наиболее предпочтительно у младенцев в возрасте от 0 до 1 месяца.
Выражения «от 0 до 1 месяца», «от рождения до 1 месяца», «до 1 месяца после родов», «от рождения до 30 дней», «от 0 до 30 дней после родов» и «до 30 дней после родов» можно использовать взаимозаменяемо.
Соответственно, выражения «от 0 до 2 месяцев», «от рождения до 2 месяцев», «до 2 месяцев после родов», «от рождения до 60 дней», «от 0 до 60 дней после родов» и «до 60 дней после родов» можно использовать взаимозаменяемо.
Также соответственно, выражения «от 0 до 4 месяцев», «от рождения до 4 месяцев», «до 4 месяцев после родов», «от рождения до 120 дней», «от 0 до 120 дней после родов» и «до 120 дней после родов» можно использовать взаимозаменяемо.
Термин «недоношенный младенец» (или «преждевременно родившийся младенец») означает младенца, родившегося в гестационном возрасте менее 37 недель.
Термин «младенец с низким весом при рождении» или «LBW» означает младенца, имеющего вес при рождении менее 2500 г.
Олигосахариды грудного молока
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что у младенцев, которые потребляли грудное молоко матерей, которые демонстрировали выраженную экспрессию гена фукозилтрансферазы 2 (Fut2), наблюдался более высокий темп роста окружности головы в очень раннем постнатальном периоде. Темп роста окружности головы представляет собой предложенный индикатор догоняющего роста и развития головного мозга.
Генетический полиморфизм гена фукозилтрансферазы 2 (Fut2) матери контролирует 2'-фукозилирование олигосахаридов человеческого грудного молока. Прототипом фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридов молока является 2’-фукозиллактоза (2’FL). Другие представители фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридов молока представляют собой дифукозиллактозу (di-FL) и лакто-N-фукопентаозу I (LNFP I). Обнаружено, что некоторые генотипы практически не экспрессируют 2’-фукозиллактозу (2’FL), а другие экспрессируют 2’FL в концентрации приблизительно 2–5 г/л.
В контексте настоящего изобретения выражение «высокая экспрессия фукозилтрансферазы 2 (Fut2)», «высокая активность Fut2», «выраженная экспрессия гена фукозилтрансферазы 2 (Fut2)» или «высокое содержание фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридов молока» означает, что концентрация 2’-фукозиллактозы в грудном молоке превышает 0,2 г/л.
Кроме того, в контексте настоящего изобретения выражение «низкая экспрессия фукозилтрансферазы 2 (Fut2)», «низкая активность Fut2» или «низкое содержание фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридов молока» означает, что концентрация 2’-фукозиллактозы в грудном молоке составляет 0,2 г/л или менее 0,2 г/л.
Авторы настоящего изобретения дополнительно обнаружили, что выраженная экспрессия гена фукозилтрансферазы 2 (Fut2) сопровождается повышением концентрации лакто-N-неотетраозы (LNnT) в молоке. В частности, пониженные концентрации лакто-N-неотетраозы (LNnT) были обнаружены в молоке вместе с низкими концентрациями Fut2-зависимых олигосахаридов молока, а высокие концентрации лакто-N-неотетраозы (LNnT) были обнаружены в молоке вместе с высокими концентрациями Fut2-зависимых олигосахаридов молока.
Таким образом, питательная композиция изобретения, обеспечивающая фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимые олигосахариды и лакто-N-неотетраозу (LNnT), преимущественно имитирует композицию грудного молока матерей, у которых наблюдается выраженная экспрессия гена фукозилтрансферазы 2 (Fut2)/высокая активность Fut2. Таким образом, обладающая признаками изобретения композиция специально приспособлена для активации темпа роста окружности головы, роста и развития головного мозга, догоняющего роста головного мозга, когнитивной функции и психомоторного развития у младенцев, и в частности у младенцев, которые были рождены недоношенными, или имели низкий вес при рождении, или перенесли задержку внутриутробного развития или остановку роста в связи с нарушением питания и/или заболеванием.
Настоящая питательная композиция также специально приспособлена для применения у младенцев, которые были рождены от матерей с низкой активностью Fut2. Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что грудное молоко Fut2-дефицитных матерей не только содержит мало фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридов, но также содержит низкие концентрации лакто-N-неотетраозы (LNnT) по сравнению с концентрациями LNnT, обнаруженными в грудном молоке матерей с высокой активностью Fut2.
Без привязки к какой-либо теории считается, что влияние настоящей питательной композиции на рост и развитие головного мозга, когнитивную функцию и психомоторное развитие у младенцев основано на синергическом действии фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридов и лакто-N-неотетраозы (LNnT). В частности, считается, что L-фукоза, полученная из фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридов, вызывает в головном мозге долговременное усиление консолидации памяти, особенно во время сна, и одновременно фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимые олигосахариды и LNnT влияют на бифидобактерии и их метаболизм, что в свою очередь оказывает влияние на рост и развитие головного мозга.
Предпочтительно фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимые олигосахариды выбирают из 2’-фукозиллактозы (2’FL), дифукозиллактозы (diFL) и лакто-N-фукопентаозы I (LNFP I), и они предпочтительно представляют собой 2’-фукозиллактозу (2’FL).
2’-фукозиллактоза (2’FL или 2FL), дифукозиллактоза (diFL) и лакто-N-фукопентаоза I (LNFP I) принадлежат к группе нейтральных олигосахаридов. Термин «нейтральный олигосахарид» означает не имеющий заряда олигосахарид.
Названные фукозилированные олигосахариды можно выделить из природного источника, такого как молоко животных, методами хроматографии или фильтрации. В альтернативном варианте осуществления их можно получить с помощью биотехнологических средств с использованием специфических фукозилтрансфераз и/или фукозидазы или посредством применения метода ферментации на основе ферментов (рекомбинантных или природных ферментов) или метода микробиологической ферментации. В последнем случае либо микроорганизмы могут экспрессировать свои природные ферменты и субстраты, либо возможно создание микроорганизмов, вырабатывающих соответствующие субстраты и ферменты. Можно использовать культуры из микроорганизмов одного вида и/или смешанные культуры. Образование фукозилированных олигосахаридов можно инициировать акцепторными субстратами, начиная с любой степени полимеризации (DP) от DP = 1 и далее. В альтернативном варианте осуществления фукозилированные олигосахариды можно получить с помощью химического синтеза из лактозы и свободной фукозы. Фукозилированные олигосахариды также доступны в продаже, например, производства компании Kyowa Hakko Kogyo, Япония.
Предпочтительно фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимые олигосахариды можно использовать в питательной композиции изобретения в количестве от 0,8 до 8,0 г/л композиции. Фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимые олигосахариды можно также использовать в количестве от 1,0 до 6,0 г/л, от 1,2 до 5,0 г/л, от 1,4 до 4,0 г/л, от 1,8 до 3,0 г/л или от 2,0 до 2,2 г/л композиции.
В предпочтительном варианте осуществления фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимые олигосахариды представляют собой 2’-фукозиллактозу (2’FL). 2’FL можно использовать в количестве от 0,8 до 8,0 г/л, от 1,0 до 6,0 г/л, от 1,2 до 5,0 г/л, от 1,4 до 4,0 г/л, от 1,8 до 3,0 г/л или от 2,0 до 2,2 г/л композиции. Особенно предпочтительно, чтобы 2’FL использовалась в питательной композиции изобретения в количестве от 1,0 до 5,0 мг/л композиции.
Лакто-N-неотетраоза (LNnT) представляет собой N-ацетилированный олигосахарид. Термин «N-ацетилированный» олигосахарид означает олигосахарид, имеющий по меньшей мере одну гексозу, несущую N-ацетильный остаток.
Лакто-N-неотетраозу (LNnT) можно синтезировать с помощью ферментативного переноса сахаридных единиц с донорных фрагментов на рецепторные фрагменты с использованием гликозилгидролаз и/или гликозилтрансфераз, как описано, например, в патенте США № 5,288,637 и в WO 96/10086. В альтернативном варианте осуществления LNnT можно получить путем химического преобразования кетогексоз (например, фруктозы), либо свободных, либо связанных с олигосахаридом (например, лактулозы), в N-ацетилгексозамин или N-ацетилгексозамин-содержащий олигосахарид, как описано в работе Wrodnigg, T.M.; Stutz, A.E. (1999) Angew. Chem. Int. Ed. 38:827-828. Полученный таким образом N-ацетилгалактозамин можно впоследствии переносить в качестве акцепторного фрагмента на лактозу.
Предпочтительно лакто-N-неотетраозу (LNnT) можно использовать в питательной композиции изобретения в количестве от 0,1 до 0,6 г/л композиции, предпочтительно от 0,11 до 0,55 г/л, от 0,15 до 0,5 г/л, от 0,2 до 0,45 г/л, от 0,25 до 0,4 г/л или от 0,3 до 0,35 г/л композиции.
В особенно предпочтительном варианте осуществления лакто-N-неотетраозу (LNnT) используют в питательной композиции изобретения в количестве приблизительно 0,5 г/л композиции, а 2’-фукозиллактозу (2’FL) используют в питательной композиции изобретения в количестве приблизительно 1 г/л композиции.
Комбинация олигосахаридов питательной композиции в соответствии с изобретением может быть единственным источником олигосахаридов в композиции.
Применение питательной композиции изобретения
Питательную композицию, описанную в настоящем документе, можно использовать для активации любого одного из темпа роста окружности головы, роста головного мозга, догоняющего роста головного мозга, развития головного мозга, когнитивной функции и психомоторного развития у младенцев.
Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что влияние питательной композиции изобретения на рост и развитие головного мозга у младенцев было самым большим в очень ранний постнатальный период младенцев, т.е. в период от 0 до 4 месяцев после родов, более предпочтительно в период от 0 до 2 месяцев после родов, а наиболее предпочтительно в период от 0 до 1 месяца после родов.
Таким образом, настоящую питательную композицию можно, как правило, использовать от 0 до 4 месяцев после рождения младенца, от 0 до 2 месяцев после рождения младенца или от 0 до 1 месяца после рождения младенца. Предпочтительно питательную композицию можно использовать в период от 0 до 1 месяца после рождения младенца.
В этот период настоящую питательную композицию можно по существу использовать для кормления младенцев или для обеспечения питанием младенцев.
Настоящую питательную композицию можно в особенности использовать у младенцев, которые были рождены недоношенными, или имели низкий вес при рождении (LBW), или перенесли задержку внутриутробного развития (ЗВУР) или остановку роста в связи заболеванием и/или нарушением питания. Предпочтительно настоящую композицию используют у недоношенных младенцев.
Во всех вышеупомянутых сферах и областях применения настоящая питательная композиция может либо полностью замещать человеческое грудное молоко, либо использоваться дополнительно к грудному вскармливанию в течение периода лактации.
В варианте осуществления, в котором настоящую питательную композицию используют дополнительно к грудному вскармливанию, настоящую питательную композицию можно добавлять в человеческое грудное молоко перед кормлением младенца. Таким образом, человеческое грудное молоко можно естественным образом получить от матери младенца, смешать с настоящей питательной композицией и давать младенцу через бутылочку.
В альтернативном варианте осуществления настоящую питательную композицию можно использовать совместно или поочередно с грудным вскармливанием. В этом случае настоящую питательную композицию используют в качестве самостоятельной рецептуры. Такая самостоятельная рецептура может быть полным заменителем пищи, таким как смесь, содержащая полный набор питательных веществ, или она может представлять собой добавку. При введении настоящей питательной композиции младенцу совместно с грудным вскармливанием указанная композиция предпочтительно представляет собой добавку, которую можно давать младенцу перед грудным вскармливанием или после него, например, от 1 до 12, от 2 до 10, от 3 до 8 или от 4 до 6 раз в день.
При введении настоящей питательной композиции младенцу поочередно с грудным вскармливанием указанная композиция предпочтительно представляет собой полный заменитель пищи, а более предпочтительно детскую смесь, содержащую полный набор питательных веществ, которую можно давать младенцу вместо грудного вскармливания, например, от 1 до 12, от 2 до 10, от 3 до 8 или от 4 до 6 раз в день.
Настоящую питательную композицию можно также давать младенцу после периода полностью грудного вскармливания и в течение периода отлучения от груди до завершения периода лактации, поочередно или совместно. Предпочтительно частота кормления настоящей питательной композицией увеличивается, тогда как частота грудного вскармливания уменьшается в течение периода отлучения от груди до завершения периода лактации.
Дополнение пищи младенца композицией изобретения в течение периода грудного вскармливания/лактации либо путем добавления указанной композиции непосредственно в грудное молоко перед кормлением младенца, либо путем введения композиции в качестве самостоятельной рецептуры дополнительно к грудному вскармливанию, имеет особенные преимущества у младенцев, рожденных от матерей, которые экспрессируют низкие концентрации фукозилтрансферазы 2 (Fut2) или не экспрессируют ее, в грудном молоке которых, следовательно, присутствуют низкие концентрации фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридов и/или низкие концентрации лакто-N-неотетраозы LNnT.
Настоящую питательную композицию можно предпочтительно добавлять к человеческому грудному молоку или давать младенцу совместно или поочередно с грудным вскармливанием в количестве, достаточном для имитации естественных концентраций фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридов и лакто-N-неотетраозы (LNnT) в грудном молоке матерей с высокой активностью Fut2. В рамках настоящего контекста «высокая активность Fut2» означает, что концентрация 2’-фукозиллактозы в человеческом грудном молоке превышает 0,2 г/л. Например, указанные естественные концентрации фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридов в грудном молоке матерей с высокой активностью Fut2 составляют более 0,2 г/л и не более приблизительно 8 г/л, включая 2’-фукозиллактозу (2’FL), дифукозиллактозу (diFL) и лакто-N-фукопентаозу I (LNFP I). Естественные концентрации 2’-фукозиллактозы (2’FL) в грудном молоке матерей с высокой активностью Fut2 составляют не более приблизительно 5 г/л.
Естественные концентрации лакто-N-неотетраозы (LNnT) в грудном молоке матерей с высокой активностью Fut2, как было обнаружено, составляют не более приблизительно 0,6 г/л.
Питательные композиции
В контексте настоящего документа выражения «композиция (-и)» и «питательная (-ые) композиция (-и)» относятся к питательной композиции для применения в настоящем изобретении.
В контексте настоящего изобретения «питательная композиция» может относиться к любому виду композиции, которая обладает питательной ценностью для субъекта и которая может безопасно усваиваться человеком или животным. Она может быть представлена в твердой, полутвердой или жидкой форме и может включать один или более макроэлементов, микроэлементов, пищевых добавок, воду и т.п. Например, питательная композиция может включать следующие макроэлементы: источник белка, источник липидов, источник углеводов и любую их комбинацию. Кроме того, питательная композиция может включать следующие микроэлементы: витамины, минеральные вещества, клетчатку, фитохимические вещества, антиоксиданты, пребиотики, пробиотики и любую их комбинацию. Композиция может также содержать пищевые добавки, такие как стабилизаторы (в твердой форме) или эмульгаторы (в жидкой форме).
Питательная композиция обычно содержит источник белка. Белок может содержаться в количестве от 1,6 до 3 г на 100 ккал, например менее 2,0 г на 100 ккал, например от 1,8 до 2 г на 100 ккал, или в количестве менее 1,8 г на 100 ккал.
Тип белка не считается критическим для настоящего изобретения, при условии, что соблюдены минимальные требования по содержанию незаменимых аминокислот и обеспечивается удовлетворительной рост. Таким образом, можно использовать источники белка на основе молочной сыворотки, казеина и их смесей, а также источники белка на основе сои. Что касается белков молочной сыворотки, источник белка может быть основан на кислой сыворотке или сладкой сыворотке или их смесях и может включать альфа-лактальбумин и бета-лактальбумин в любых желаемых соотношениях. В некоторых преимущественных вариантах осуществления в источнике белка преобладает молочная сыворотка (т.е. более 50% белков происходят из белков молочной сыворотки, например, 60% или 70%).
Белки могут быть интактными или гидролизованными или могут представлять собой смесь интактных и гидролизованных белков. Под термином «интактный» подразумевается, что основная часть белков интактна, т.е. их молекулярная структура не изменена, например не изменено по меньшей мере 80% белков, например не изменено по меньшей мере 85% белков, предпочтительно не изменено по меньшей мере 90% белков, еще более предпочтительно не изменено по меньшей мере 95% белков, например не изменено по меньшей мере 98% белков. В конкретном варианте осуществления не изменено 100% белков.
Термин «гидролизованный» в контексте настоящего изобретения означает белок, который был гидролизован или расщеплен на составляющие его аминокислоты.
Белки могут быть полностью или частично гидролизованными. Может быть желательно вводить частично гидролизованные белки (степень гидролиза от 2 до 20%), например, младенцам или детям младшего возраста, предположительно подверженным риску развития аллергии на коровье молоко. При необходимости использования гидролизованных белков процесс гидролиза может проводиться по желанию и так, как известно в данной области. Например, гидролизаты белка молочной сыворотки можно получить ферментативным гидролизом фракции молочной сыворотки в одну или более стадий. Если фракция молочной сыворотки, которая используется в качестве исходного материала, по существу не содержит лактозы, то установлено, что в процессе гидролиза блокировка лизина белка проявляется в гораздо меньшей степени. Это позволяет снизить степень блокады лизина с приблизительно 15 мас.% общего лизина до менее приблизительно 10 мас.% лизина; например приблизительно 7 мас.% лизина, что значительно улучшает питательное качество источника белка.
В одном варианте осуществления изобретения гидролизовано по меньшей мере 70% белков, гидролизовано предпочтительно по меньшей мере 80% белков, например гидролизовано по меньшей мере 85% белков, еще более предпочтительно гидролизовано по меньшей мере 90% белков, например гидролизовано по меньшей мере 95% белков, в частности, гидролизовано по меньшей мере 98% белков. В конкретном варианте осуществления гидролизовано 100% белков. В одном конкретном варианте осуществления белки композиции гидролизованы, полностью гидролизованы или частично гидролизованы. Степень гидролиза (DH) белка может составлять от 8 до 40, либо от 20 до 60, либо от 20 до 80, либо более 10, 20, 40, 60, 80 или 90.
В конкретном варианте осуществления питательная композиция представляет собой гипоаллергенную питательную композицию. Термин «гипоаллергенная композиция» означает композицию, которая может вызывать аллергические реакции с низкой вероятностью.
Питательная композиция обычно содержит источник углеводов. Это особенно предпочтительно в том случае, когда питательная композиция изобретения представляет собой детскую смесь. В этом случае можно использовать любой источник углеводов, обычно встречающийся в детских смесях, такой как лактоза, сахароза, мальтодекстрин, крахмал и их смеси, хотя одним из предпочтительных источников углеводов является лактоза.
Питательная композиция обычно содержит источник липидов. Это особенно важно, если питательная композиция изобретения представляет собой детскую смесь. В этом случае источником липидов может быть любой липид или жир, который подходит для применения в детских смесях. Некоторые подходящие источники жира включают пальмовое масло, подсолнечное масло с высоким содержанием олеиновой кислоты и сафлоровое масло с высоким содержанием олеиновой кислоты. Также можно добавлять незаменимые жирные кислоты — линоленовую кислоту и α-линоленовую кислоту, а также небольшие количества масел, содержащих большие количества арахидоновой кислоты и докозагексаеновой кислоты в готовом виде, например рыбьи жиры или микробные масла. Соотношение жирных кислот n-6 и n-3 в источнике жира может составлять от приблизительно 5 : 1 до приблизительно 15 : 1; например от приблизительно 8 : 1 до приблизительно 10 : 1.
Питательная композиция может также содержать все витамины и минеральные вещества, которые считаются обязательными в ежедневной диете, в значимых с точки зрения питания количествах. Для некоторых витаминов и минеральных веществ установлены минимальные требования. Примеры минеральных веществ, витаминов и других питательных веществ, необязательно присутствующих в композиции изобретения, включают витамин А, витамин В1, витамин В2, витамин В6, витамин В12, витамин Е, витамин К, витамин С, витамин D, фолиевую кислоту, инозит, ниацин, биотин, пантотеновую кислоту, холин, кальций, фосфор, йод, железо, магний, медь, цинк, марганец, хлор, калий, натрий, селен, хром, молибден, таурин и L-карнитин. Минеральные вещества обычно добавляют в форме соли. Присутствие и количества конкретных минеральных веществ и других витаминов будут варьироваться в зависимости от предполагаемой популяции.
При необходимости питательная композиция может содержать эмульгаторы и стабилизаторы, такие как соевый лецитин, сложные эфиры лимонной кислоты и моно- и диглицеридов и т.п.
Питательная композиция может содержать пробиотики. Термин «пробиотик» означает препараты из клеток микроорганизмов или компоненты клеток микроорганизмов, которые оказывают благоприятное воздействие на здоровье или самочувствие организма-хозяина. (Salminen S, Ouwehand A. Benno Y. et al. Probiotics: how should they be defined Trends Food Sci. Technol. 1999:10, 107–10). Клетки микроорганизмов обычно являются бактериями или дрожжами.
Наиболее часто используемые пробиотические микроорганизмы — это главным образом бактерии и дрожжи следующих родов: Lactobacillus spp., Streptococcus spp., Enterococcus spp., Bifidobacterium spp. и Saccharomyces spp. В некоторых конкретных вариантах осуществления пробиотик представляет собой пробиотический бактериальный штамм. В некоторых конкретных вариантах осуществления он представляет собой, в частности, штаммы Bifidobacteria и/или Lactobacilli.
Подходящие пробиотические бактериальные штаммы включают Lactobacillus rhamnosus, ATCC 53103 от компании Valio Oy, Финляндия, под торговой маркой LGG; Lactobacillus rhamnosus, CGMCC 1.3724, Lactobacillus paracasei, CNCM I-2116, Lactobacillus johnsonii, CNCM I-1225, Streptococcus salivarius, DSM 13084, продаваемые компанией BLIS Technologies Limited, Новая Зеландия, под названием KI2; Bifidobacterium lactis, CNCM 1-3446, продаваемый в числе прочих компанией Christian Hansen, Дания, под торговой маркой Bb 12; Bifidobacterium longum, ATCC BAA-999, продаваемый компанией Morinaga Milk Industry Co. Ltd., Япония, под торговой маркой BB536; Bifidobacterium breve, продаваемый компанией Danisco под торговой маркой Bb-03; Bifidobacterium breve, продаваемый компанией Morinaga под торговой маркой M-16V; Bifidobacterium infantis, продаваемый компанией Procter & GambIe Co. под торговой маркой Bifantis, и Bifidobacterium breve, продаваемый компанией Institut Rosell (Lallemand) под торговой маркой R0070.
Питательная композиция может содержать от 10e3 до 10e12 КОЕ пробиотического штамма, более предпочтительно от 10e7 до 10e12 КОЕ, например от 10e8 до 10e10 КОЕ пробиотического штамма на грамм композиции в расчете на массу сухого вещества.
В одном варианте осуществления пробиотики являются жизнеспособными. В другом варианте осуществления пробиотики являются неразмножающимися или инактивированными. В некоторых других вариантах осуществления могут использоваться как жизнеспособные пробиотики, так и инактивированные пробиотики.
Питательная композиция помимо упомянутых ранее олигосахаридов грудного молока может дополнительно включать по меньшей мере один неусваиваемый олигосахарид (например, пребиотики). Примеры пребиотиков включают определенные олигосахариды, такие как фруктоолигосахариды (ФОС), галактоолигосахариды (ГОС) и/или олигосахариды из коровьего молока (КОС). Они, как правило, присутствуют в количестве от 0,3 до 10 мас.% композиции.
По существу питательная композиция может быть представлена в форме питательного продукта, предпочтительно продукта питания, питательной добавки, полноценной пищи, питательно полноценной смеси, фармацевтической рецептуры, функционального продукта, питьевого продукта и их комбинации.
Предпочтительно, питательная композиция изобретения представляет собой детскую смесь, детскую смесь для недоношенных младенцев, обогатитель грудного молока, начальную детскую смесь, смесь для прикармливаемых детей, смесь для детского питания, лечебный пищевой продукт для клинического питания или добавку.
В особенно предпочтительном варианте осуществления питательная композиция представляет собой детскую смесь для недоношенных младенцев, обогатитель грудного молока или добавку.
В контексте настоящего изобретения термин «детская смесь» означает питательный продукт, предназначенный для конкретного применения в качестве продукта питания для младенцев в течение первых 12 месяцев жизни, который удовлетворяет потребности в питании указанных младенцев. Следует понимать, что детская смесь может быть полным или частичным заменителем грудного молока, т.е. младенцев можно вскармливать только детской смесью или детскую смесь можно применять в качестве дополнения к грудному молоку. Для получения более подробной информации о детских смесях см. Директивы комиссии ЕС 2006/141/ЕС от 22 декабря 2006 г. и/или 91/321/EEC от 14 мая 1991 г. о детских смесях и смесях для прикармливаемых детей, статья 1.2 (с). Выражение «детская смесь» включает как «начальную детскую смесь», т.е. продукт питания, предназначенный для конкретного применения в качестве продукта питания для младенцев в течение первых четырех месяцев жизни, так и «смесь для прикармливаемых детей», т.е. продукт питания, предназначенный для конкретного применения в качестве продукта питания для младенцев старше четырех месяцев и составляющий основной жидкий элемент в постепенно диверсифицируемом рационе этой категории детей.
Термин «детская смесь для недоношенных младенцев» означает детскую смесь, предназначенную для недоношенного младенца.
Термин «обогатитель грудного молока» означает добавку, которую используют для увеличения содержания калорий, белка, минеральных веществ и витаминов в грудном молоке, вводимом недоношенным младенцам или младенцам с низким весом при рождении.
Термин «смесь для детского питания» означает продукт питания, специально предназначенный для применения в пищу младенцами в течение первых лет жизни.
«Добавку», как правило, применяют в стационаре и/или после выписки из стационара. Добавка может быть предназначена для недоношенного младенца, ребенка или взрослого. Указанная добавка предпочтительно представляет собой продукт для кормления недоношенных младенцев, такой как детская смесь для недоношенных младенцев или добавка для недоношенных младенцев. Она может быть представлена, например, в форме порошка, таблеток, капсул, пастилок или жидкости. Добавка может дополнительно содержать защитные гидроколлоиды (такие как камеди, белки, модифицированные крахмалы), связующие вещества, пленкообразующие агенты, инкапсулирующие агенты/материалы, материалы стенок/оболочек, матричные соединения, покрытия, эмульгаторы, поверхностно-активные агенты, солюбилизирующие агенты (масла, жиры, воски, лецитины и т.п.), адсорбенты, носители, наполнители, вспомогательные соединения, диспергирующие агенты, увлажняющие агенты, технологические добавки (растворители), антислеживающие агенты, маскирующие вкус агенты, утяжеляющие агенты, желирующие агенты и гелеобразующие агенты. Добавка может также содержать традиционные фармацевтические добавки и адъюванты, эксципиенты и разбавители, включая, без ограничений, воду, желатин любого происхождения, растительные камеди, лигнинсульфонат, тальк, сахара, крахмал, гуммиарабик, растительные масла, полиалкиленгликоли, ароматизирующие агенты, консерванты, стабилизаторы, эмульгирующие агенты, буферы, смазывающие вещества, красители, увлажняющие агенты, наполнители и т.п.
В предпочтительном варианте осуществления добавку можно добавить в человеческое грудное молоко, которое естественным путем получено от матери ребенка. Дополнение натурального человеческого грудного молока композицией изобретения является особенно преимущественным у младенцев, рожденных от матерей, которые экспрессируют низкие концентрации фукозилтрансферазы 2 (Fut2) или не экспрессируют ее, и у которых, следовательно, в грудном молоке присутствуют низкие концентрации фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридов и/или низкие концентрации лакто-N-неотетраозы LNnT. Добавку можно предпочтительно добавить в человеческое грудное молока в количестве, достаточном для имитации естественных концентраций фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридов и лакто-N-неотетраозы (LNnT) в грудном молоке матерей с высокой активностью Fut2 (концентрации 2’-фукозиллактозы более 0,2 г/л молока). Например, указанные естественные концентрации фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридов в грудном молоке матерей с высокой активностью Fut2 составляют не более приблизительно 8 г/л, при этом естественные концентрации 2-фукозиллактозы (2’FL) в грудном молоке матерей с высокой активностью Fut2 составляют не более приблизительно 5 г/л. Естественные концентрации лакто-N-неотетраозы (LNnT) в грудном молоке матерей с высокой активностью Fut2 составляют не более приблизительно 0,6 г/л.
Добавку также можно добавить в приемлемый для младенца продукт, например в съедобный носитель или основу, соответственно. Примеры таких носителей или основ представляют собой фармацевтические композиции, пищевые композиции или кормовые композиции для домашних животных. Не имеющие ограничительного характера примеры таких композиций представляют собой молоко, йогурт, творог, сыр, кисломолочные продукты, ферментированные продукты на основе молока, ферментированные продукты на зерновой основе, порошки на основе молока, грудное молоко, детскую смесь, детскую смесь для недоношенных младенцев, начальную детскую смесь, смесь для прикармливаемых детей, смесь для детского питания, лечебный пищевой продукт для клинического питания, добавку для перорального применения и смесь для кормления через зонд. Кроме того, добавка может содержать органический или неорганический материал-носитель, подходящий для энтерального или парентерального введения, а также витамины, минеральные вещества, микроэлементы и другие питательные микроэлементы в соответствии с рекомендациями государственных органов, такими как рекомендуемые нормы потребления (RDA) США.
В другом предпочтительном варианте осуществления питательная композиция представляет собой искусственную питательную композицию (т.е. не грудное молоко). Выражение «искусственная питательная композиция» означает искусственную смесь, полученную с помощью химических и/или биологических средств, которая может быть химически идентична смеси природного происхождения, присутствующей в молоке млекопитающих.
Композиция в соответствии с изобретением также может представлять собой продукт для детей или взрослых, такой как йогурт или лечебное питание, а также продукт корма для домашних животных.
Способ изготовления питательной композиции изобретения
Питательную композицию можно получить любым подходящим способом, известным специалистам в данной области. Например, ее можно получать путем перемешивания вместе источника белка, источника углеводов (отличного от комбинации олигосахаридов) и источника жира в соответствующих пропорциях. На данном этапе можно включать эмульгаторы в случае их применения. На данном этапе можно добавлять витамины и минеральные вещества, но обычно их добавляют позднее во избежание термического разложения. Перед перемешиванием в источнике жира можно растворять любые липофильные витамины, эмульгаторы и т.п. Затем можно примешивать воду, предпочтительно воду, очищенную обратным осмосом, с образованием жидкой смеси. Температура воды для удобства находится в диапазоне от приблизительно 50 С до приблизительно 80 С, чтобы облегчить диспергирование ингредиентов. Для образования жидкой смеси можно использовать доступные в продаже разжижители. Если конечный продукт должен иметь жидкую форму, то на этом этапе добавляют фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимые олигосахариды и лакто-N-неотетраозу. Если конечный продукт должен представлять собой порошок, на этом этапе при необходимости также можно добавить фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимые олигосахариды и лакто-N-неотетраозу. Затем жидкую смесь гомогенизируют, например, в два этапа.
Затем жидкую смесь можно термически обработать для снижения бактериальной нагрузки путем быстрого нагрева жидкой смеси, например, до температуры в диапазоне от приблизительно 80 С до приблизительно 150 С в течение времени от приблизительно 5 секунд до приблизительно 5 минут. Это можно осуществлять путем нагнетания пара или с помощью автоклава или теплообменника, например пластинчатого теплообменника.
Затем жидкую смесь можно охлаждать до температуры от приблизительно 60 C до приблизительно 85 C, например, путем мгновенного охлаждения. Затем жидкую смесь можно снова гомогенизировать, например, в два этапа: под давлением в диапазоне от приблизительно 10 МПа до приблизительно 30 МПа на первом этапе и от приблизительно 2 МПа до приблизительно 10 МПа на втором этапе. Затем гомогенизированную смесь можно дополнительно охлаждать для добавления любых термочувствительных компонентов, таких как витамины и минеральные вещества. На данном этапе удобно регулировать рН и содержание твердых веществ в гомогенизированной смеси. Гомогенизированную смесь переносят в подходящий сушильный аппарат, такой как распылительная сушилка или сублимационная сушилка, и превращают в порошок. Влагосодержание порошка должно составлять менее приблизительно 5 мас.%. На этом этапе можно добавить фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимые олигосахариды и лакто-N-неотетраозу посредством сухого смешивания или посредством перемешивания их в форме кристаллов сиропа и сушки распылением (или сушки сублимацией).
Если предпочтительной является жидкая композиция, то гомогенизированную смесь можно стерилизовать, а затем асептически разлить в подходящие контейнеры, или можно сначала разлить в контейнеры, а затем стерилизовать в автоклаве.
В варианте осуществления питательная композиция изобретения может представлять собой добавку в количестве, достаточном для достижения требуемого эффекта роста и развития мозга у младенца. Этот способ введения особенно подходит для недоношенных младенцев или младенцев с LBW или ЗВУР.
Количество фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридов и лакто-N-неотетраозы, которое необходимо включить в добавку, выбирают в соответствии с предусмотренным способом введения добавки.
Например, лакто-N-неотетраозу (LNnT) можно включить в питательную композицию изобретения в количестве от 0,1 до 0,6 г/л композиции и предпочтительно в количестве от 0,11 до 0,55 г/л, от 0,15 до 0,5 г/л, от 0,2 до 0,45 г/л, от 0,25 до 0,4 г/л или от 0,3 до 0,35 г/л композиции.
Фукозилтрансфераза 2-зависимые олигосахариды можно включить в питательную композицию изобретения в количестве от 0,8 до 8,0 г/л композиции и предпочтительно в количестве от 1,0 до 6,0 г/л, от 1,2 до 5,0 г/л, от 1,4 до 4,0 г/л, от 1,8 до 3,0 г/л или от 2,0 до 2,2 г/л композиции.
Набор для питания младенцев
Авторы изобретения дополнительно обнаружили, что потребность как в фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридах, так и в лакто-N-неотетраозе у младенцев уменьшается со временем, что видно при определении через 30, 60 и 120 дней после рождения младенца.
Таким образом, настоящее изобретение дополнительно относится к набору для питания младенцев, содержащему по меньшей мере две питательные композиции, которые отличаются друг от друга по количествам содержащихся в них фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридов и лакто-N-неотетраозы. Предпочтительно, чтобы указанный набор включал набор питательных композиций в соответствии с изобретением.
Например, такой набор может включать по меньшей мере одну первую питательную композицию А изобретения для младенцев в возрасте от 0 до 1 месяца, предпочтительно в количестве, достаточном для вскармливания новорожденного младенца от рождения до возраста 1 месяц. Указанная первая питательная композиция A предпочтительно содержит комбинацию фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридов и лакто-N-неотетраозы (LNnT).
Количества фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридов и лакто-N-неотетраозы (LNnT), присутствующие в по меньшей мере одной питательной композиции A, обычно выбирают в соответствии с возрастом младенцев.
Например, фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимые олигосахариды содержатся в первой питательной композиции A в количестве от 1,8 до 8,0 г/л композиции, предпочтительно от 2,0 до 6,0 г/л, а более предпочтительно от 2,2 до 5,0 г/л композиции. Также предпочтительно, чтобы лакто-N-неотетраоза (LNnT) содержалась в первой питательной композиции A в количестве от 0,15 до 0,6 г/л композиции, предпочтительно от 0,2 до 0,55 г/л, а более предпочтительно от 0,25 до 0,5 г/л композиции.
Набор может дополнительно включать одну или более из второй питательной композиции B для младенцев в возрасте от 1 месяца до 2 месяцев, предпочтительно в количестве, достаточном для кормления младенца в возрасте от 1 месяца до 2 месяцев. Указанная вторая питательная композиция B предпочтительно содержит комбинацию фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридов и лакто-N-неотетраозы (LNnT). Как правило, питательные композиции A и B отличаются друг от друга по количеству присутствующих в них фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридов и лакто-N-неотетраозы (LNnT), более типично таким образом, что количества фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридов и лакто-N-неотетраозы (LNnT), присутствующие в по меньшей мере одной питательной композиции A, превышают индивидуальные и общие количества фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридов и лакто-N-неотетраозы (LNnT), присутствующие в по меньшей мере одной питательной композиции B, соответственно.
Предпочтительно количества фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридов и лакто-N-неотетраозы (LNnT), присутствующие в по меньшей мере одной питательной композиции B, выбирают в соответствии с возрастом младенцев.
Как правило, фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимые олигосахариды содержатся в питательной композиции B в количестве от 1,2 до 4,0 г/л композиции, предпочтительно от 1,4 до 3,0 г/л, а более предпочтительно от 1,8 до 2,2 г/л композиции. Также предпочтительно, чтобы лакто-N-неотетраоза (LNnT) содержалась в питательной композиции B в количестве от 0,11 до 0,55 г/л композиции, предпочтительно от 0,15 до 0,35 г/л, а более предпочтительно от 0,2 до 0,3 г/л композиции.
Набор может дополнительно включать одну или более из третьей питательной композиции C для младенцев в возрасте от 2 месяцев до 4 месяцев, предпочтительно в количестве, достаточном для кормления младенца в возрасте от 2 месяцев до 4 месяцев. Также указанная третья питательная композиция C предпочтительно содержит комбинацию фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридов и лакто-N-неотетраозы (LNnT). Как правило, питательные композиции A, B и C отличаются друг от друга по количеству присутствующих в них фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридов и лакто-N-неотетраозы (LNnT), более типично таким образом, что количества фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридов и лакто-N-неотетраозы (LNnT), присутствующие в по меньшей мере одной питательной композиции A, превышают количества фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридов и лакто-N-неотетраозы (LNnT), присутствующие в по меньшей мере одной питательной композиции B, а количества фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридов и лакто-N-неотетраозы (LNnT), присутствующие в по меньшей мере одной питательной композиции B, превышают количества фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридов и лакто-N-неотетраозы (LNnT), присутствующие в по меньшей мере одной питательной композиции C. Предпочтительно также количества фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридов и лакто-N-неотетраозы (LNnT), присутствующие в по меньшей мере одной питательной композиции C, выбирают в соответствии с возрастом младенцев.
Как правило, фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимые олигосахариды содержатся в питательной композиции C в количестве от 0,8 до 2,2 г/л композиции, предпочтительно от 1,0 до 2,0 г/л, а более предпочтительно от 1,4 до 1,8 г/л композиции. Также предпочтительно, чтобы лакто-N-неотетраоза (LNnT) содержалась в питательной композиции C в количестве от 0,1 до 0,5 г/л композиции, предпочтительно от 0,11 до 0,25 г/л, а более предпочтительно от 0,15 до 0,2 г/л композиции.
В предпочтительном варианте осуществления настоящий набор для питания младенцев содержит комбинацию из первой питательной композиции А и второй питательной композиции В, как определено выше. Еще более предпочтительно, чтобы указанный набор дополнительно включал третью питательную композицию С, как определено выше. Таким образом, набор для питания младенцев обеспечивает соответствующую возрастным потребностям систему питательных композиций для младенцев, которая специально адаптирована к изменяющимся потребностям таких младенцев в возрасте от 0 до 4 месяцев.
Набор может дополнительно включать одну или более из четвертой питательной композиции D для младенцев в возрасте старше 4 месяцев, например для младенцев в возрасте от 4 до 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 месяцев, предпочтительно в количестве, достаточном для кормления младенца в возрасте от 4 месяцев до 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 месяцев.
Также указанная четвертая питательная композиция D предпочтительно содержит комбинацию фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридов и лакто-N-неотетраозы (LNnT). Как правило, питательные композиции A, B, C и D отличаются друг от друга по количеству присутствующих в них фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридов и лакто-N-неотетраозы (LNnT), более типично таким образом, что количества фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридов и лакто-N-неотетраозы (LNnT), присутствующие в по меньшей мере одной питательной композиции A, превышают количества фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридов и лакто-N-неотетраозы (LNnT), присутствующие в по меньшей мере одной питательной композиции B, количества фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридов и лакто-N-неотетраозы (LNnT), присутствующие в по меньшей мере одной питательной композиции B, превышают количества фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридов и лакто-N-неотетраозы (LNnT), присутствующие в по меньшей мере одной питательной композиции C, а количества фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридов и лакто-N-неотетраозы (LNnT), присутствующие в по меньшей мере одной питательной композиции C, превышают количества фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридов и лакто-N-неотетраозы (LNnT), присутствующие в по меньшей мере одной питательной композиции D. Предпочтительно также количества фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридов и лакто-N-неотетраозы (LNnT), присутствующие в по меньшей мере одной питательной композиции D, выбирают в соответствии с возрастом младенцев.
Как правило, фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимые олигосахариды содержатся в питательной композиции D в количестве менее 2,0 г/л композиции, предпочтительно менее 1,8 г/л композиции, более предпочтительно менее 1,4 г/л композиции, еще более предпочтительно менее 1,0 г/л композиции, а наиболее предпочтительно менее 0,8 г/л композиции. Также предпочтительно, чтобы лакто-N-неотетраоза (LNnT) содержалась в питательной композиции D в количестве менее 0,5 г/л композиции, предпочтительно менее 0,25 г/л композиции, более предпочтительно менее 0,2 г/л композиции, еще более предпочтительно менее 0,15 г/л композиции, а наиболее предпочтительно менее 0,1 г/л композиции.
Предпочтительно, чтобы фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимые олигосахариды, содержащиеся в питательных композициях набора, выбирали из 2’-фукозиллактозы (2’FL), дифукозиллактозы (diFL) и лакто-N-фукопентаозы I (LNFP I), предпочтительно из 2’-фукозиллактозы (2’FL).
Необязательно набор может включать любые дополнительные питательные композиции E, F и т.д. в количестве, достаточном для вскармливания младенца в возрасте от четырех месяцев до 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 месяцев и предпочтительно от 5 до 12 месяцев, от 6 до 11 месяцев, от 7 до 10 месяцев, от 8 до 9 месяцев.
Как правило, отдельные питательные композиции A, B, C, D и т.д. набора представлены в форме детских смесей, при этом эти детские смеси могут представлять собой полный или частичный заменитель грудного молока.
Набор питательных композиций можно упаковать в однодозовые единицы, где предпочтительно каждая однодозовая единица содержит достаточное количество питательной композиции для получения одной порции путем растворения в воде. Однодозовые единицы могут быть представлены в форме капсул, упаковок типа «стик» (блистерных упаковок) или саше.
Отдельные питательные композиции, которые являются частью набора изобретения для питания младенцев, можно упаковать в отдельные однодозовые единицы и предлагать потребителю в групповых упаковках, содержащих достаточное количество однодозовых единиц для удовлетворения потребностей младенца в течение определенного периода времени, например одной недели или одного месяца.
Например, набор может включать определенное количество однодозовых единиц, содержащих достаточное количество питательной композиции А, например от 1 до 60, от 2 до 50, от 3 до 40, от 4 до 30, от 5 до 20, от 6 до 15, от 7 до 12 или от 8 до 10 однодозовых единиц, содержащих достаточное количество питательной композиции А.
В альтернативном варианте осуществления или дополнительно набор может включать определенное количество однодозовых единиц, содержащих достаточное количество питательной композиции B, например от 1 до 60, от 2 до 50, от 3 до 40, от 4 до 30, от 5 до 20, от 6 до 15, от 7 до 12 или от 8 до 10 однодозовых единиц, содержащих достаточное количество питательной композиции B.
В альтернативном варианте осуществления или дополнительно набор может также включать определенное количество однодозовых единиц, содержащих достаточное количество питательной композиции C, например от 1 до 60, от 2 до 50, от 3 до 40, от 4 до 30, от 5 до 20, от 6 до 15, от 7 до 12 или от 8 до 10 однодозовых единиц, содержащих достаточное количество питательной композиции C.
В альтернативном варианте осуществления или дополнительно набор может также включать определенное количество однодозовых единиц, содержащих достаточное количество питательной композиции D или E или F и т.д. в вышеуказанных количествах.
Настоящий набор для питания младенцев можно использовать в соответствии с питательной композицией изобретения.
Таким образом, набор можно использовать для активации любого одного из темпа роста окружности головы у младенцев, роста и развития головного мозга у младенцев, догоняющего роста головного мозга у младенцев, когнитивной функции у младенцев, психомоторного развития у младенцев или любой их комбинации.
Кроме того, настоящий набор для питания младенцев можно использовать для обеспечения питанием младенца или для кормления младенца.
Предпочтительно по меньшей мере одну питательную композицию A используют у младенцев в возрасте от 0 до 1 месяца, по меньшей мере одну питательную композицию B используют у младенцев в возрасте от 1 месяца до 2 месяцев, по меньшей мере одну питательную композицию C используют у младенцев в возрасте от 2 месяцев до 4 месяцев и по меньшей мере одну питательную композицию D используют у младенцев в возрасте старше 4 месяцев, например в возрасте от 4 месяцев до 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 месяцев.
Применение настоящего набора для питания младенцев является особенно преимущественным у младенцев, рожденных от матерей с низкой активностью Fut2, в грудном молоке которых присутствуют низкие концентрации фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридов и/или низкие концентрации лакто-N-неотетраозы LNnT.
Более того, настоящий набор адаптирован с учетом потребностей в фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридах и лакто-N-неотетраозе развивающегося младенца, и особенно младенцев, которые были рождены недоношенными, или имели низкий вес при рождении, или перенесли задержку внутриутробного развития или остановку росту в связи с нарушением питания и/или заболеванием. Настоящий набор обеспечивает этих младенцев «нужной концентрацией» фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимых олигосахаридов и лакто-N-неотетраозы «в нужное время».
Преимущество заключается том, что такая адаптация дозы олигосахаридов к потребностям младенцев данного возраста позволяет избежать передозировки олигосахаридов, тем самым снижая риск побочных эффектов, связанных с такими ингредиентами, например желудочно-кишечных симптомов. Более того, такая адаптация дозы олигосахаридов по времени делает возможным оптимальное поступление этих соединений в течение всей стадии младенчества и, таким образом, стимулирует рост и развитие головного мозга у младенцев, и особенно у недоношенных младенцев или новорожденных с очень малым гестационным возрастом в течение первого года жизни.
Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано в настоящем документе при помощи следующих примеров, не имеющих ограничительного характера.
Примеры
Пример 1. Питательная композиция, содержащая Fut2-зависимые олигосахариды и лакто-N-неотетраозу
Питательная композиция, содержащая фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимые олигосахариды и лакто-N-неотетраозу (LNnT), представлена ниже в таблице 1.
Таблица 1
(г/л)
* Смесь жиров соответствует требованиям AHA: нас. жир < 7 E% + полиненас. < 10 E% ЛК/α-ЛК 5,0.
** tfa.
Пример 2. Питательные композиции, содержащие Fut2-зависимые олигосахариды и лакто-N-неотетраозу
Соответствующие возрастным потребностям питательные композиции, содержащие фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимые олигосахариды и лакто-N-неотетраозу (LNnT), представлены ниже в таблице 2.
Таблица 2
(г/л)
* Смесь жиров соответствует требованиям AHA: нас. жир < 7 E% + полиненас. < 10 E% ЛК/α-ЛК 5,0.
** tfa.
*** Питательная композиция А предназначена для применения у младенцев в возрасте от 0 до 1 месяца, питательная композиция B предназначена для применения у младенцев в возрасте от 0 до 2 месяцев, питательная композиция C предназначена для применения у младенцев в возрасте от 0 до 4 месяцев, а питательная композиция D предназначена для применения у младенцев в возрасте от 4 месяцев и до 12 месяцев.
Пример 3. Набор питательных композиций
Набор содержит каждую одну из питательных композиций A, B, C и D, как описано в примере 2, в форме детской смеси, упакованной в однодозовую единицу, например саше, упаковку типа «стик», блистерную упаковку или капсулу.
Пример 4. Клиническое исследование по оценке нормальных диапазонов Fut2-зависимых олигосахаридов и лакто-N-неотетраозы в грудном молоке здоровых матерей с низкой и высокой активностью Fut2
Схема исследования
Было проведено открытое одноцентровое исследования в 1 группе, включающей 50 субъектов (матерей), продолжительностью 4 месяца. Включали только здоровых добровольцев.
Все субъекты соответствовали всем приведенным ниже критериям включения. 1. Гестационный возраст от 37 до не более 42 недель. 2. Наличие ребенка в возрасте от рождения до V1. 3. Матери не моложе 18 лет и не старше 40 лет; 4. ИМТ матери до беременности в диапазоне 18,5–29. 5. Матери, желающие вскармливать ребенка грудью в течение первых 4-х месяцев после рождения.
Субъекты, соответствующие одному или более из приведенных ниже критериев, исключали из участия в исследовании. 1. Гестационный диабет. 2. Повышенное АД > 140/90. 3. Матери, курящие во время грудного вскармливания. 4. Субъекты, от которых нельзя ожидать соблюдения процедур исследования. 5. Субъекты, участвующие в настоящее время или участвовавшие во время последних 12 недель до начала данного исследования в другом клиническом исследовании.
Получение и анализ образцов олигосахаридов
Анализ олигосахаридов (2’фукозиллактоза и лакто-N-неотетраоза) проводили в двух идентичных образцах цельного грудного молока объемом 10 мл, соответствующих полноценному питанию и взятых через 30, 60 и 120 дней после рождения младенцев (после родов).
Анализ олигосахаридов выполняли в двух идентичных образцах, как описано ниже.
Получение образца
Вкратце, 1 мл хорошо размешанного цельного грудного молока центрифугировали в течение 20 минут при 1700 х g. Приблизительно 0,1 мл супернатанта обезжиренного молока разводили в 10 раз водой и отбирали 0,01 мл полученного таким образом разбавленного супернатанта в качестве образца для анализа.
Анализ
Образцы анализировали методом высокоэффективной ионообменной хроматографии (НРАЕС;Thermo, Dionex, штат Калифорния) с использованием оборудования: колонки для разделения CarboPac PA1 (Thermo, Dionex, штат Калифорния) и импульсного амперометрического детектора (ИАД) для обнаружения углеводов. Идентификацию олигосахаридов осуществляли на основе сравнения значений времени удержания с аутентичными стандартами и ферментативным гидролизом образцов (например, фукозидазы, галактозидазы). Количественное определение олигосахаридов осуществляли с использованием калибровочных кривых внешних стандартов с чистыми аутентичными олигосахаридами.
Статистические способы
Временными точками сбора данных были 30, 60 и 120 дней после рождения младенцев. Рассчитывали средние значения и стандартные отклонения для концентраций 2’-фукозиллактозы (2’FL) и лакто-N-неотетраозы, измеренных в грудном молоке, образцы которого разделяли на группы с (i) низкой активностью Fut2 (≤ 0,2 г/л 2’FL) и (ii) высокой активностью Fut2 (> 0,2 г/л 2’FL). Статистическое различие в концентрациях 2’FL и LNnT между двумя группами оценивали с помощью t-критерия.
Результаты
Результаты исследования представлены на фиг. 1A и 1B. Соответствующие данные приведены в таблице 3.
Как показано на фиг. 1A, концентрация Fut2-зависимых олигосахаридов в человеческом грудном молоке от матерей, демонстрирующих высокую активность Fut2 (концентрации 2’-фукозиллактозы в молоке более 0,2 г/л), снижается со временем от приблизительно 2,2 г/л до приблизительно 1,8 г/л, до приблизительно 1,4 г/л при оценке через 30, 60 и 120 дней после рождения младенцев. Образцы молока с очень низким обнаруженным содержанием 2’FL (менее 0,2 г/л) объединяли в группу с низкой активностью Fut2. Средние концентрации 2’FL в этих образцах снижались от приблизительно 0,03 г/л до приблизительно 0,01 г/л при оценке через 30, 60 и 120 дней после рождения младенцев.
Как показано на фиг. 1B, концентрация лакто-N-неотетраозы в человеческом грудном молоке от матерей как с высокой, так и с низкой активностью Fut2 снижается со временем при оценке через 30, 60 и 120 дней после рождения младенцев. Более того, можно видеть, что концентрации лакто-N-неотетраозы в человеческом грудном молоке от матерей с высокой активностью Fut2 достоверно выше в каждую временную точку, т.е. через 30, 60 и 120 дней после родов, по сравнению с концентрациями лакто-N-неотетраозы в человеческом грудном молоке от матерей с низкой активностью Fut2.
Заключение
Эти результаты указывают на наличие корреляции между низкой активностью Fut2, низкими концентрациями Fut2-зависимых олигосахаридов и низкими концентрациями лакто-N-неотетраозы в человеческом грудном молоке. Данные также демонстрируют, что высокая активность Fut2 не только приводит к увеличению концентраций Fut2-зависимых олигосахаридов в грудном молоке, но также увеличивает концентрации лакто-N-неотетраозы по сравнению с соответствующими концентрациями в грудном молоке матерей с низкой активностью Fut2.
Пример 5. Клиническое исследование по оценке темпа роста окружности головы у младенцев, получающих грудное молоко от здоровых матерей с низкой и высокой активностью Fut2
Темпы роста окружности головы (ОГ) определяли у младенцев, получающих грудное молоко от здоровых матерей с низкой активностью Fut2 (≤ 0,2 г/л 2’FL) и высокой активностью FUT2 (> 0,2 г/л 2’FL) через 30, 60 и 120 дней после рождения младенцев.
Исследование проводили в соответствии с описанием в примере 4. Кроме того, ОГ измеряли с помощью мерной ленты в определенном положении головы младенца там, где голова имеет наибольшую окружность, непосредственно над бровями и ушами, и вокруг задней поверхности головы в месте ее отлогого подъема от шеи.
Временными точками сбора данных были 30, 60 и 120 дней после рождения младенцев. Темпы роста окружности головы (ОГ) рассчитывали для каждого младенца следующим образом:
[(ОК во временную точку 30, 60 или 120 дней после рождения) – (ОГ при рождении)]/число дней после рождения (30, 60 или 120).
Рассчитывали средние значения и стандартные отклонения для темпа роста ОГ и использовали дисперсионный анализ для оценки статистической значимости темпов роста ОГ в каждую временную точку между группами с низкой и высокой активностью FUT2.
Результаты
Результаты исследования представлены на фиг. 2.
Младенцы, получающие грудное молоко от матерей с высокой активностью Fut2 (концентрации 2'-фукозиллактозы в молоке более 0,2 г/л), демонстрировали более высокий темп роста окружности головы в возрасте 30 дней по сравнению с младенцами, которые потребляли грудное молоко от матерей с низкой активностью Fut2 (концентрации 2'-фукозиллактозы в молоке 0,2 г/л или менее). В возрасте 60 и 120 дней темп роста окружности головы был практически одинаковым в группе с высокой активностью Fut2 (> 0,2 г/л 2’FL) и в группе с низкой активностью Fut2 (≤ 0,2 г/л 2’FL).
Данные, полученные из примеров 3 и 4, объединены ниже в таблице 3.
Таблица 3
н/п — не применимо
В таблице 3 показаны средние концентрации и стандартные отклонения (СО) для 2’-фукозиллактозы (2’FL) и лакто-N-неотетраозы (LNnT) в грудном молоке с разделением на группы с низкой (2’FL < 0,2 г/л) и высокой (2’FL > 0,2 г/л) активностью Fut2 в течение первых 120 дней после родов по сравнению с темпом роста окружности головы (т.р. ОГ) в аналогичные временные точки у младенцев, которые потребляли такое молоко (n = 50). Статистический анализ выполняли с использованием t-критерия для LNnT и с использованием дисперсионного анализа для т.р. ОГ.
Заключение
Темп роста окружности головы представляет собой предложенный индикатор догоняющего роста и развития головного мозга. Таким образом, эти результаты показывают, что высокая активность Fut2 и, следовательно, увеличенные концентрации Fut2-зависимых олигосахаридов и лакто-N-неотетраозы в грудном молоке оказывают особенно большое влияние на догоняющий рост головного мозга и развитие головного мозга у младенцев, особенно в очень раннем постанатальном периоде.
Пример 6. Клиническое исследование по оценке нормальных диапазонов 6'-сиалиллактозы (6’SL) и 3'-сиалиллактозы (3’SL) в грудном молоке здоровых матерей с низкой и высокой активностью Fut2
Концентрации 6’-сиалиллактозы (6’SL) и 3’-сиалиллактозы (3’SL) определяли в грудном молоке здоровых матерей с низкой активностью Fut2 (≤ 0,2 г/л 2’FL) и высокой активностью FUT2 (> 0,2 г/л 2’FL) через 30, 60 и 120 дней после рождения младенцев.
Исследование проводили в соответствии с описанием в примере 4.
В частности, анализ 6'-сиалиллактозы (6’SL) и 3'-сиалиллактозы (3’SL) проводили в двух идентичных образцах цельного грудного молока объемом 10 мл, соответствующих полноценному питанию и взятых через 30, 60 и 120 дней после рождения младенцев (после родов).
Рассчитывали средние значения и стандартные отклонения для концентраций 6’-сиалиллактозы (6’SL) и 3’-сиалиллактозы (3’SL), измеренных в грудном молоке, образцы которого разделяли на группы с (i) низкой активностью Fut2 (≤ 0,2 г/л 2’FL) и (ii) высокой активностью Fut2 (> 0,2 г/л 2’FL). Статистическое различие в концентрациях 2’FL и LNnT между двумя группами оценивали с помощью t-критерия.
Результаты
Результаты исследования представлены на фиг. 3A и 3B.
Как можно видеть на этих фигурах, не обнаружили достоверных различий в концентрациях 6’-сиалиллактозы (6’SL) и 3’-сиалиллактозы (3’SL) между группой с высокой активностью Fut2 (> 0,2 г/л 2’FL) и группой с низкой активностью Fut2 (≤ 0,2 г/л 2’FL) через 30, 60 и 120 дней после рождения младенцев.
Концентрации 6’-сиалиллактозы (6’SL) и 3’-сиалиллактозы (3’SL) в человеческом грудном молоке от матерей как с высокой, так и с низкой активностью Fut2 одинаково снижается со временем при оценке через 30, 60 и 120 дней после рождения младенцев.
Заключение
Эти результаты указывают на отсутствие корреляции между высокой активностью Fut2 и высокими концентрациями Fut2-зависимых олигосахаридов соответственно и концентрацией других олигосахаридов грудного молока, таких как 6'-сиалиллактоза (6’SL) и 3'-сиалиллактоза (3’SL), в человеческом грудном молоке
Таким образом, из приведенного в настоящем документе подробного описания настоящего изобретения и его преимуществ следует понимать, что, как подразумевается, подробное описание не ограничивает объем изобретения, представленного в настоящем документе.
Изобретение относится к питательной композиции, содержащей фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимые олигосахариды и лакто-N-неотетраозу (LNnT). Предложено применение питательной композиции, содержащей фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимые олигосахариды и лакто-N-неотетраозу (LNnT), с целью активации темпа роста окружности головы, роста головного мозга и психомоторного развития у младенцев в возрасте от 0 до 1 месяца. При этом фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимые олигосахариды являются 2'-фукозиллактозой (2'FL). Причем младенцы были рождены от матерей с низкой активностью Fut2, где указанная низкая активность Fut2 характеризуется концентрацией 2'-фукозиллактозы в грудном молоке этих матерей менее 0,2 г/л. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 5 ил., 3 табл., 6 пр.
1. Применение питательной композиции, содержащей фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимые олигосахариды и лакто-N-неотетраозу (LNnT), с целью активации темпа роста окружности головы у младенцев в возрасте от 0 до 1 месяца, где фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимые олигосахариды являются 2'-фукозиллактозой (2'FL) и где младенцы были рождены от матерей с низкой активностью Fut2, где указанная низкая активность Fut2 характеризуется концентрацией 2'-фукозиллактозы в грудном молоке этих матерей менее 0,2 г/л.
2. Применение по п. 1, где композицию дают младенцу дополнительно к грудному вскармливанию,
которую предпочтительно дают младенцу путем добавления указанной питательной композиции в человеческое грудное молоко перед кормлением ребенка или которую дают младенцу совместно или поочередно с грудным вскармливанием.
3. Применение по любому одному из предшествующих пунктов, где лакто-N-неотетраоза (LNnT) содержится в количестве от 0,1 до 0,6 г/л композиции, предпочтительно от 0,11 до 0,55 г/л, от 0,15 до 0,5 г/л, от 0,2 до 0,45 г/л, от 0,25 до 0,4 г/л или от 0,3 до 0,35 г/л композиции.
4. Применение по любому одному из предшествующих пунктов, где 2'-фукозиллактоза (2'FL) содержится в количестве от 0,8 до 8,0 г/л композиции, предпочтительно от 1,0 до 6,0 г/л, от 1,2 до 5,0 г/л, от 1,4 до 4,0 г/л, от 1,8 до 3,0 г/л или от 2,0 до 2,2 г/л композиции.
5. Применение по любому одному из предшествующих пунктов, где указанная композиция представляет собой детскую смесь, детскую смесь для недоношенных младенцев, обогатитель грудного молока, начальную детскую смесь, лечебный пищевой продукт для клинического питания или добавку, и предпочтительно указанная композиция представляет собой детскую смесь для недоношенных младенцев, обогатитель грудного молока или добавку.
6. Применение по любому одному из предшествующих пунктов, где младенцы были рождены недоношенными, или имели низкий вес при рождении, или перенесли задержку внутриутробного развития или остановку роста в связи с нарушением питания и/или заболеванием.
7. Применение питательной композиции, содержащей фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимые олигосахариды и лакто-N-неотетраозу (LNnT), для активации роста головного мозга у младенцев, при этом возраст младенцев составляет от 0 до 1 месяца, где фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимые олигосахариды являются 2'-фукозиллактозой (2'FL) и где младенцы были рождены от матерей с низкой активностью Fut2, где указанная низкая активность Fut2 характеризуется концентрацией 2'-фукозиллактозы в грудном молоке этих матерей менее 0,2 г/л.
8. Применение питательной композиции, содержащей фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимые олигосахариды и лакто-N-неотетраозу (LNnT), для активации психомоторного развития у младенцев, при этом возраст младенцев составляет от 0 до 1 месяца, где фукозилтрансфераза 2 (Fut2)-зависимые олигосахариды являются 2'-фукозиллактозой (2'FL) и где младенцы были рождены от матерей с низкой активностью Fut2, где указанная низкая активность Fut2 характеризуется концентрацией 2'-фукозиллактозы в грудном молоке этих матерей менее 0,2 г/л.
| WO 2013057049 A1, 25.04.2013 | |||
| WO 2013025104 A1, 21.02.2013 | |||
| US 20120172319 A1, 05.07.2012 | |||
| Способ, устройство, оборудование и система передачи данных и носитель информации | 2018 |
|
RU2767173C1 |
| US 20120219526 A1, 30.08.2012. | |||
