КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ В АКТИВАЦИИ РОСТА И РАЗВИТИЯ КИШЕЧНОЙ МУСКУЛАТУРЫ И СВЯЗАННОЙ С НИМИ МОТОРИКИ КИШЕЧНИКА Российский патент 2022 года по МПК A61K31/702 A23L33/10 A61P1/00 

Область применения изобретения

Настоящее изобретение относится к питательным композициям, содержащим по меньшей мере один N-ацетилированный олигосахарид, для применения в активации развития и/или роста кишечной мускулатуры, в активации сократительной способности и/или моторики кишечника, в активации переносимости энтерального кормления и предотвращении и/или лечении избыточного бактериального роста в тонком кишечнике (SIBO) у младенца, ребенка младшего возраста или, в том случае, если композиция представляет собой молочную смесь для детей от 1 до 3 лет, у ребенка.

Предпосылки создания изобретения

Слой гладкой мускулатуры, также называемый мышечной оболочкой, мышечными волокнами, собственной мускулатурой или наружным мышечным слоем, примыкает к подслизистой оболочке. Развитие этих мышц играет решающую роль в развитии функции тонкого кишечника, в частности в развитии сократительной способности и моторики. Поэтому важно, чтобы кишечная мускулатура младенца, ребенка младшего возраста или ребенка росла и развивалась оптимально. Одним из важнейших аспектов роста и развития кишечной мускулатуры является увеличение толщины мышц, что способствует увеличению мышечной массы. Действительно, слишком тонкий мышечный слой нарушал бы функционирование такой мускулатуры, а, следовательно, моторную функцию кишечника.

Моторика кишечника представляет собой моторную функцию кишечника. Важно обеспечить успешное пищеварение, всасывание питательных веществ и выведение непереваренных веществ, бактерий и токсичных компонентов в просвете кишечника. Моторика приводится в действие за счет сокращения гладкой мускулатуры вдоль всего желудочно-кишечного тракта. Такие сокращения эффективно воздействуют на проталкивание пищевой кашицы (химуса) вдоль желудочно-кишечного тракта, что приводит к опорожнению кишечника и при смешивании поглощенных веществ обеспечивает надлежащее пищеварение.

Перистальтика является основным видом пропульсивной моторики, которая происходит, в частности, в пищеводе и в тонком кишечнике. Кольцо мышцы сокращается, в то время как ближайший дистальный участок желудочно-кишечного тракта расслабляется, таким образом, проталкивая болюс в направлении ануса.

Перемешивание происходит за счет посегментного сокращения. Попеременное расслабление и сокращение кишечной мускулатуры эффективны при размельчении и смешивании поглощенных веществ. Этот механизм необходим для обеспечения надлежащего контакта всего болюса с пищеварительными ферментами, а также для оптимального всасывания питательных веществ.

Аномальная моторика кишечника может быть обусловлена нарушением деятельности мышечной или нервной системы в кишечнике. Таким образом, характеристики гладкой мускулатуры в кишечнике играют важную роль в развитии и поддержании оптимальной моторики кишечника. Например, к нарушению моторики кишечника могла бы привести недостаточная толщина мышечного слоя. Действительно, сократительная способность кишечника пропорциональна мышечной массе (см., например, Tanovic et al.; Alterations in Intestinal Contractility during Inflammation Are Caused by Both Smooth Muscle Damage and Specific Receptor-mediated Mechanisms; Croat Med J. 2006 Apr; 47(2): 318–326).

Нарушенная моторика связана с нежелательными явлениями, такими как нарушение переносимости энтерального кормления и избыточный бактериальный рост в тонком кишечнике. Оба эти явления вызваны недостаточной сократительной способностью гладкой мускулатуры, что приводит к недостаточному перевариванию смеси для энтерального кормления и недостаточной способности к выведению бактерий.

Связь между нарушением моторной функции в кишечнике и нарушением переносимости энтерального кормления широко отражена в литературе. Например, об этой проблеме у недоношенных младенцев сообщают Bisset et al.; Postprandial motor response of the small intestine to enteral feeds in preterm infants; Archives of Disease in Childhood, 64 (1989): 1356–1361.

Избыточный бактериальный рост в тонком кишечнике (SIBO) представляет собой нарушение количественного и качественного баланса кишечной микробиоты и может приводить к серьезным проблемам со здоровьем. Взаимосвязь между измененной моторикой тонкого кишечника была установлена в литературе (см., например, Roland et al; Small Intestinal Transit Time Is Delayed in Small Intestinal Bacterial Overgrowth; J Clin Gastroenterol 49 (2015): 571-576, и обзор, представленный Miazga et al.; Current views on the etiopathogenesis, clinical manifestation, diagnostics, treatment and correlation with other nosological entities of SIBO; Advances in Medical Sciences 60 (2015): 118–124, где подчеркивается сниженная моторика как один из факторов риска, связанных с возникновением SIBO.

В частности, у младенцев и детей младшего возраста надлежащее развитие и рост кишечной мускулатуры имеет важное значение для развития моторики кишечника. Таким образом, существует очевидная потребность в альтернативных способах активации роста кишечной мускулатуры, в частности для увеличения толщины кишечной мускулатуры, например, в активации моторики кишечника и снижения частоты заболеваний, связанных с нарушением моторики кишечника, таких как пониженная переносимость энтерального кормления и избыточный бактериальный рост в тонком кишечнике (SIBO).

Способы активации развития и роста кишечной мускулатуры и активации моторики кишечника описаны на предшествующем уровне техники.

Например, в WO 2011/65552 описано применение композиции, включающей гидролизат белка из кисломолочного продукта (например, из творога), липиды и изомальтулозу, для увеличения толщины мышц в тонком кишечнике. Однако такие композиции не подходят для младенцев и детей младшего возраста, поскольку изомальтулоза нежелательна для применения в таких композициях.

В нескольких исследованиях также подчеркивается, что рост человеческой кишечной мускулатуры активируется инсулиноподобным фактором роста I (см., например, Kummerle et al.; IGF-I stimulates human intestinal smooth muscle cell growth by regulation of G₁ phase cell cycle proteins; Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 286 (2004): G412–G419). Однако инсулиноподобный фактор роста (IGF) I, опять же, не подходит для применения в рационе питания младенцев и детей младшего возраста. Было бы желательно найти подходящие средства активации роста и развития кишечной мускулатуры младенцев и детей младшего возраста путем включения в рацион питания младенца или ребенка конкретных ингредиентов.

Другие исследования направлены на улучшение моторики кишечника. Например, в CN103372021B предложена фармацевтическая композиция для усиления перистальтики в тонком кишечнике, включающая химическое соединение Chukrasone A. Тем не менее применения таких химических веществ для введения младенцам и детям младшего возраста желательно избегать.

Развитие кишечника у младенцев и детей младшего возраста имеет ключевое значение для развития младенца и ребенка, в частности, для младенца или ребенка младшего возраста очень важны рост и развитие кишечной мускулатуры, так как они способствуют усилению сократительной способности и моторики кишечника.

Особым преимуществом обладала бы идентификация ингредиентов, специально подобранных для человеческих младенцев и/или детей младшего возраста и способных увеличивать толщину кишечной мускулатуры, которые, таким образом, позволяли бы активировать рост и/или развитие кишечной мускулатуры и повышать сократительную способность и моторику, улучшать переносимость энтерального кормления и предотвращать или лечить SIBO у таких младенцев и/или детей младшего возраста.

Материнское молоко рекомендовано всем младенцам. Однако в некоторых случаях грудное вскармливание является недостаточным или неэффективным по медицинским причинам, либо мать отказывается от грудного вскармливания. Для этих ситуаций были разработаны детские смеси. Были разработаны также обогатители для витаминизации материнского молока или детской смеси определенными ингредиентами.

Существует очевидная потребность в разработке питательных композиций для применения в способах увеличения толщины кишечной мускулатуры, активации роста и/или развития кишечной мускулатуры, для усиления сократительной способности и моторики, для активации переносимости энтерального кормления и предотвращения и/или лечения SIBO у таких младенцев и/или детей младшего возраста.

Также существует потребность в обеспечении таких полезных для здоровья эффектов способом, который особенно приемлем для субъектов младшего возраста (младенцев и детей младшего возраста), при этом способ не должен включать в себя классическое фармацевтическое вмешательство, поскольку эти младенцы или дети младшего возраста особенно уязвимы.

Существует потребность в обеспечении у этих младенцев или детей младшего возраста таких полезных для здоровья эффектов способом, который не вызывает побочных эффектов и/или который можно легко предоставлять и который приемлем для родителей или медицинских работников.

Также существует потребность в обеспечении таких полезных эффектов способом, который позволит сохранять разумную и доступную для большинства стоимость такого обеспечения.

Изложение сущности изобретения

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что композиции, включающие по меньшей мере один N-ацетилированный олигосахарид, можно преимущественно применять для активации роста и/или развития кишечной мускулатуры у младенцев и детей младшего возраста, а именно посредством увеличения толщины кишечной мускулатуры. Таким образом, композицию, включающую по меньшей мере один N-ацетилированный олигосахарид, также можно преимущественно применять для активации сократительной способности кишечника и моторики кишечника у младенцев и детей младшего возраста.

Соответственно, в настоящем изобретении предложена питательная композиция, включающая по меньшей мере один N-ацетилированный олигосахарид, для применения в способе активации моторики кишечника у младенца или ребенка младшего возраста.

В настоящем изобретении также предложена молочная смесь для детей от 1 до 3 лет, включающая по меньшей мере один N-ацетилированный олигосахарид, для применения в способе активации моторики кишечника у младенца или ребенка младшего возраста.

Питательная композиция, соответственно молочная смесь для детей от 1 до 3 лет, в частности, эффективна для применения в способах

- увеличения толщины кишечной мускулатуры,

- увеличения массы кишечной мускулатуры,

- активации роста и/или развития кишечной мускулатуры;

- усиления сократительной способности кишечника;

- активации переносимости энтерального кормления; или

- предотвращения и/или лечения избыточного бактериального роста в тонком кишечнике (SIBO)

у младенца или ребенка младшего возраста, соответственно у ребенка.

В обладающем особыми преимуществами варианте осуществления питательная композиция, соответственно молочная смесь для детей от 1 до 3 лет, содержит лакто-N-неотетраозу (LNnT).

Краткое описание графических материалов

На Фиг. 1 представлена толщина мышечного слоя подвздошной кишки в следующих группах крысят:

- у животных с нормальным внутриутробным ростом (нормальная группа; положительный контроль);

- у животных, которые перенесли задержку внутриутробного роста, и которым давали нормальный рацион питания после рождения (группа ЗВУР; отрицательный контроль);

- у животных с задержкой внутриутробного роста, которых после рождения содержали на рационе питания с добавлением 2-FL (экспериментальная группа ЗВУР/2FL),

- у животных с задержкой внутриутробного роста, которых после рождения содержали на рационе питания с добавлением LNnT (экспериментальная группа ЗВУР/LNnT),

- у животных с задержкой внутриутробного роста, которых после рождения содержали на рационе питания с добавлением комбинации 2-FL и LNnT (экспериментальная группа ЗВУР/смесь олигосахаридов грудного молока (ОГМ)).

Средняя толщина мышц каждой группы крыс представлена горизонтальной линией. В группе ЗВУР/LNnT показано увеличение толщины мышц подвздошной кишки по сравнению с обеими группами — нормальной и ЗВУР, при этом в группе ЗВУР/2FL увеличения толщины не наблюдали. В группе ЗВУР/смесь ОГМ показано увеличение толщины, аналогичное группе ЗВУР/LNnT, что свидетельствует об активности LNnT даже при более низкой концентрации и в присутствии дополнительного олигосахарида 2-FL.

Подробное описание изобретения

В настоящем документе следующие термины имеют приведенные ниже определения.

Термин «младенец» означает ребенка в возрасте до 12 месяцев. Выражение «ребенок младшего возраста» означает ребенка в возрасте от одного до менее трех лет (его также называют ребенком, начинающим ходить). Выражение «ребенок» означает возраст от трех до семи лет.

«Младенец или ребенок младшего возраста, рожденный посредством кесарева сечения» означает младенца или ребенка младшего возраста, рожденного посредством кесарева сечения. Это означает, что младенец или ребенок младшего возраста не был рожден посредством вагинальных родов.

«Младенец или ребенок младшего возраста, рожденный посредством вагинальных родов» означает младенца или ребенка младшего возраста, который был рожден посредством вагинальных родов, а не посредством кесарева сечения.

«Недоношенный» или «преждевременно родившийся» означает младенца или ребенка младшего возраста, который родился раньше срока. По существу, этот термин относится к младенцу или ребенку младшего возраста, рожденному до 37-й недели беременности.

«Младенец с низким весом при рождении» означает новорожденного, имеющего массу тела менее 2500 г (5,5 фунтов) по причине либо преждевременных родов, либо ограниченного роста плода. Таким образом, этот термин включает:

- младенца или ребенка младшего возраста, который имеет/имел вес при рождении от 1500 до 2500 г (обычно называемый «низким весом при рождении», или НВР)

- младенца или ребенка младшего возраста, который имеет/имел вес при рождении от 1000 до 1500 г (обычно называемый «очень низким весом при рождении», или ОНВР);

- младенца или ребенка младшего возраста, который имеет/имел вес при рождении менее 1000 г (называемый «крайне низким весом при рождении», или КНВР).

«Младенец, родившийся маленьким для своего гестационного возраста (SGA)» означает ребенка с весом при рождении менее 10-го процентиля для детей того же гестационного возраста.

Выражение «питательная композиция» означает композицию, которой питается субъект. Данная питательная композиция обычно предназначена для перорального или внутривенного применения и обычно включает в себя источник липидов или жира и источник белка.

В конкретном варианте осуществления композиция настоящего изобретения представляет собой гипоаллергенную питательную композицию. Выражение «гипоаллергенная питательная композиция» означает питательную композицию, которая с низкой вероятностью вызовет аллергические реакции.

В конкретном варианте осуществления композиция настоящего изобретения представляет собой «искусственную питательную композицию». Выражение «искусственная питательная композиция» означает смесь, полученную с помощью химических и/или биологических средств, которые могут быть химически идентичны смеси природного происхождения, присутствующей в молоке млекопитающих (т. е. искусственная композиция не является грудным молоком).

Выражение «детская смесь» при использовании в настоящем документе относится к продукту питания, который специально предназначен для употребления в пищу младенцами в течение первых месяцев жизни и сам по себе удовлетворяет потребности в питании этой категории лиц (статья 2(c) Директивы Европейской комиссии 91/321/EEC 2006/141/EC от 22 декабря 2006 г. о детских смесях и смесях для прикармливаемых детей). Оно также относится к питательной композиции, предназначенной для младенцев, как определено в Codex Alimentarius (Codex STAN 72-1981) и Infant Specialities (включая статью Food for Special Medical Purpose). Выражение «детская смесь» охватывает как «начальную детскую смесь», так и «смесь последующего уровня» или «смесь для прикармливаемых детей».

«Смесь последующего уровня» или «смесь для прикармливаемых детей» дают начиная с 6-го месяца. Она составляет главный жидкий элемент в постепенно увеличивающемся разнообразии рациона для данной категории лиц.

Выражение «детское питание» означает продукт питания, специально предназначенный для употребления в пищу младенцами или детьми младшего возраста в течение первых лет жизни.

Выражение «детская композиция на зерновой основе» означает продукт питания, специально предназначенный для употребления в пищу младенцами или детьми младшего возраста в течение первых лет жизни.

Выражение «молочная смесь для детей от 1 до 3 лет» (или GUM) относится к напитку на основе молока, как правило, с добавлением витаминов и минеральных веществ, который предназначен для детей младшего возраста, начиная с одного года, или для детей до семи лет.

Термин «обогатитель» относится к жидким или твердым питательным композициям, подходящим для смешивания с грудным молоком или детской смесью.

Выражение «период отлучения от груди» означает период, в течение которого в рационе младенца или ребенка младшего возраста материнское молоко заменяют другой пищей.

Выражения «в возрасте дней/недель/месяцев/лет» и «дней/недель/месяцев/лет после рождения» могут использоваться как взаимозаменяемые.

Выражение «активация моторики кишечника» включает в себя одно или несколько из следующего:

- увеличение толщины мышц в кишечнике, предпочтительно в тонком кишечнике, в частности в подвздошной кишке;

- увеличение массы мышц в кишечнике, предпочтительно в тонком кишечнике, в частности в подвздошной кишке;

- активацию роста и/или развития кишечной мускулатуры, предпочтительно мышц тонкого кишечника, в частности мышц подвздошной кишки;

- активацию сократительной способности в кишечнике, предпочтительно в тонком кишечнике, в частности в подвздошной кишке;

- активацию переносимости энтерального кормления; и

- предотвращение и/или лечение избыточного бактериального роста в тонком кишечнике (SIBO).

Под «материнским молоком» следует понимать грудное молоко или молозиво матери.

«Олигосахарид» представляет собой сахаридный полимер, содержащий небольшое число (как правило, от трех до десяти) простых сахаров (моносахаридов).

Термин «ОГМ» относится к олигосахариду (-ам) грудного молока. Эти углеводы обладают высокой устойчивостью к ферментативному гидролизу, что указывает на то, что они могут проявлять существенные функции, непосредственно не относящиеся к их калорийности. В первую очередь было показано, что они играют жизненно важную роль в раннем развитии младенцев и детей младшего возраста, например в развитии иммунной системы. В грудном молоке обнаружено много различных видов ОГМ. Каждый отдельный олигосахарид основан на комбинации глюкозы, галактозы, сиаловой кислоты (N-ацетилнейраминовой кислоты), фукозы и/или N-ацетилглюкозамина с образованием многочисленных и разнообразных связей между ними, что обусловливает присутствие огромного числа различных олигосахаридов в грудном молоке — на данный момент было выявлено более 130 таких структур. Почти все они на своем восстанавливающем конце имеют лактозный фрагмент, в то время как сиаловая кислота и/или фукоза (при наличии) занимают концевые положения на невосстанавливающих концах. ОГМ могут быть кислыми (например, содержащий заряженную сиаловую кислоту олигосахарид) или нейтральными (например, фукозилированный олигосахарид).

«Фукозилированный олигосахарид» представляет собой олигосахарид, имеющий остаток фукозы. Он имеет нейтральный характер. Некоторыми примерами являются 2-FL (2’-фукозиллактоза), 3-FL (3-фукозиллактоза), дифукозиллактоза, лакто-N-фукопентаоза (например, лакто-N-фукопентаоза I, лакто-N-фукопентаоза II, лакто-N-фукопентаоза III, лакто-N-фукопентаоза V), лакто-N-фукогексаоза, лакто-N-дифукогексаоза I, фукозиллакто-N-гексаоза, фукозиллакто-N-неогексаоза, дифукозиллакто-N-гексаоза I, дифукозиллакто-N-неогексаоза II и любая их комбинация. Хотя авторы не желают ограничиваться какой-либо теорией, считается, что фукозил-эпитоп фукозилированных олигосахаридов может выступать в качестве «ловушки» на поверхности слизистой оболочки. Посредством конкурентного эффекта он может предотвращать и/или ограничивать действие патогенов, вызывающих инфекции (вирусного или бактериального происхождения), или секретируемых ими компонентов (например, токсинов), в первую очередь исключая их связывание с природными лигандами, и, безотносительно к какой-либо теории, считается, что за счет этого будет снижаться риск возникновения инфекций/воспалений, и в частности риск возникновения инфекций и/или воспалений нижних дыхательных путей (НДП)/уха. Дополнительно принято считать, что фукозилированные олигосахариды стимулируют рост и метаболическую активность специфических симбиотических микробов, снижающих воспалительную реакцию и создающих неблагоприятную среду для патогенов, тем самым обеспечивая колонизационную резистентность.

Выражения «фукозилированные олигосахариды, содержащие 2’-фукозил-эпитоп» и «2-фукозилированные олигосахариды» охватывают фукозилированные олигосахариды с определенной гомологией формы, поскольку они содержат 2’-фукозил-эпитоп, следовательно, можно ожидать определенную гомологию функции. Хотя авторы не желают ограничиваться какой-либо теорией, считается, что 2’-фукозил-эпитоп этих фукозилированных олигосахаридов особо характерен для патогенов (или секретируемых ими компонентов), вызывающих инфекции НДП и/или уха.

Выражение «N-ацетилированный (-ые) олигосахарид (-ы)» охватывает как «N-ацетиллактозамин», так и «олигосахарид (-ы), содержащий (-ие) N-ацетиллактозамин». Они являются нейтральными олигосахаридами, имеющими остаток N-ацетиллактозамина. Подходящими примерами являются LNT (лакто-N-тетраоза), пара-лакто-N-неогексаоза (пара-LNnH), LNnT (лакто-N-неотетраоза), дисиалиллакто-N-неотетраоза (DSLNT) и любые их комбинации. Другими примерами являются лакто-N-гексаоза, лакто-N-неогексаоза, пара-лакто-N-гексаоза, пара-лакто-N-неогексаоза, лакто-N-октаоза, лакто-N-неооктаоза, изо-лакто-N-октаоза, пара-лакто-N-октаоза и лакто-N-декаоза.

Выражения «по меньшей мере один фукозилированный олигосахарид» и «по меньшей мере один N-ацетилированный олигосахарид» означают «по меньшей мере один тип фукозилированного олигосахарида» и «по меньшей мере один тип N-ацетилированного олигосахарида».

«Предшественник ОГМ» представляет собой ключевое соединение, которое включается в выработку ОГМ, такое как сиаловая кислота и/или фукоза.

«Сиалилированный олигосахарид» представляет собой олигосахарид, содержащий заряженную сиаловую кислоту, т.е. олигосахарид, имеющий остаток сиаловой кислоты. Он имеет кислотный характер. Некоторыми примерами являются 3-SL (3’-сиалиллактоза) и 6-SL (6’-сиалиллактоза).

Питательная композиция настоящего изобретения может находиться в твердой форме (например, порошок) или в жидком виде. Количество различных ингредиентов (например, олигосахаридов) может выражаться в г/100 г композиции в расчете на массу сухого вещества, если она представлена в твердой форме, например в порошке, или как концентрация в г/л композиции, если она относится к жидкой форме (последний случай также включает жидкую композицию, которую можно получать из порошка после растворения в жидкости, например в молоке, воде и т. п., например растворенную детскую смесь, или смесь для прикармливаемых детей / смесь последующего уровня, или молочную смесь для детей от 1 до 3 лет, или зерновой продукт для детского питания, или любую другую смесь, предназначенную для детского питания).

Термин «пребиотик» означает неперевариваемые углеводы, которые благоприятно влияют на организм-хозяина, избирательно стимулируя рост и/или активность полезных для здоровья бактерий, например бифидобактерий, в толстом кишечнике человека (Gibson GR, Roberfroid MB. Dietary modulation of the human colonic microbiota: introducing the concept of prebiotics. J Nutr. 1995;125:1401–12).

Термин «пробиотик» означает препараты клеток микроорганизмов или компонентов клеток микроорганизмов, которые оказывают благоприятное воздействие на здоровье или самочувствие организма-хозяина. (Salminen S, Ouwehand A. Benno Y. et al. «Probiotics: how should they be defined» Trends Food Sci. Technol. 1999:10 107–10.) Клетки микроорганизмов, по существу, представляют собой бактерии или дрожжи.

Под термином «КОЕ» следует понимать колониеобразующую единицу.

Если не указано иное, все процентные содержания даны по массе.

Дополнительно в контексте изобретения термины «содержащий» или «содержит» не исключают других возможных элементов. Композиция настоящего изобретения, включая многие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, может содержать существенные элементы и ограничения изобретения, описанные в настоящем документе, а также любые дополнительные или необязательные ингредиенты, компоненты или ограничения, описанные в настоящем документе или иным образом, в зависимости от потребностей, состоять или, по существу, состоять из них.

Любую ссылку на документы предшествующего уровня техники в данном описании не следует рассматривать как признание того, что такой предшествующий уровень техники является широко известным или составляет часть общеизвестных знаний в данной области.

Более подробное описание изобретения будет представлено ниже. Следует отметить, что различные аспекты, признаки, примеры и варианты осуществления, описанные в настоящей заявке, могут быть совместимыми и/или скомбинированными друг с другом.

Таким образом, первой целью настоящего изобретения является питательная композиция, включающая по меньшей мере один N-ацетилированный олигосахарид, для применения в способе активации моторики кишечника у младенца или ребенка младшего возраста. Предпочтительно способ представляет собой способ активации моторики в тонком кишечнике, предпочтительно в подвздошной кишке, младенца или ребенка младшего возраста.

Второй целью настоящего изобретения является молочная смесь для детей от 1 до 3 лет, включающая по меньшей мере один N-ацетилированный олигосахарид, для применения в способе активации моторики кишечника у ребенка. Предпочтительно способ представляет собой способ активации моторики в тонком кишечнике, предпочтительно в подвздошной кишке, у ребенка.

Предпочтительно питательная композиция, соответственно молочная смесь для детей от 1 до 3 лет, настоящего изобретения предназначена для применения в способе активации сократительной способности кишечника у младенца или ребенка младшего возраста, соответственно у ребенка. Более предпочтительно способ представляет собой способ активации сократительной способности в тонком кишечнике, более предпочтительно в подвздошной кишке.

Предпочтительно питательная композиция, соответственно молочная смесь для детей от 1 до 3 лет, настоящего изобретения предназначена для применения в способе активации роста и/или развития кишечной мускулатуры у младенца или ребенка младшего возраста, соответственно у ребенка. Более предпочтительно способ представляет собой способ активации роста и/или развития кишечной мускулатуры в тонком кишечнике, более предпочтительно в подвздошной кишке. В предпочтительном аспекте мускулатура представляет собой гладкую мускулатуру.

Для достижения таких полезных эффектов питательная композиция, соответственно молочная смесь для детей от 1 до 3 лет, настоящего изобретения предпочтительно предназначена для применения в способе увеличения мышечной массы кишечника, предпочтительно толщины кишечной мускулатуры, у младенца или ребенка младшего возраста, соответственно у ребенка. Более предпочтительно способ представляет собой способ увеличения массы, предпочтительно толщины мышц в тонком кишечнике, более предпочтительно в подвздошной кишке. В предпочтительном аспекте мускулатура представляет собой гладкую мускулатуру.

Вследствие улучшения моторики питательная композиция, соответственно молочная смесь для детей от 1 до 3 лет, настоящего изобретения предназначена предпочтительно для применения в способе активации переносимости энтерального кормления у младенца или ребенка младшего возраста, соответственно у ребенка.

Также вследствие улучшения моторики питательная композиция, соответственно молочная смесь для детей от 1 до 3 лет, настоящего изобретения предназначена предпочтительно для применения в способе предотвращения или лечения избыточного бактериального роста в тонком кишечнике (SIBO) у младенца или ребенка младшего возраста, соответственно у ребенка.

Питательная композиция, соответственно молочная смесь для детей от 1 до 3 лет, настоящего изобретения включает по меньшей мере один N-ацетилированный олигосахарид. В ней может присутствовать один или несколько типов N-ацетилированных олигосахаридов. N-ацетилированный (-ые) олигосахарид (-ы) может (могут) представлять собой, например, лакто-N-тетраозу (LNT), лакто-N-неотетраозу (LNnT) или любую их комбинацию. В некоторых конкретных вариантах осуществления N-ацетилированный олигосахарид представляет собой лакто-N-неотетраозу (LNnT), пара-лакто-N-неогексаозу (пара-LNnH), дисиалиллакто-N-неотетраозу (DSLNT) или любую их комбинацию. В некоторых конкретных вариантах осуществления N-ацетилированный олигосахарид представляет собой LNnT. В некоторых конкретных вариантах осуществления N-ацетилированный олигосахарид представляет собой LNT. В некоторых других конкретных вариантах осуществления N-ацетилированный олигосахарид представляет собой смесь LNT и LNnT. В некоторых конкретных вариантах осуществления питательная композиция или молочная смесь для детей от 1 до 3 лет включает как LNT, так и LNnT в соотношении LNT : LNnT от 5 : 1 до 1 : 2, или от 2 : 1 до 1 : 1, или от 2 : 1,2 до 2 : 1,6.

В предпочтительном варианте осуществления питательная композиция или молочная смесь для детей от 1 до 3 лет в соответствии с изобретением включает лакто-N-неотетраозу (LNnT). В конкретном варианте осуществления не используется никакой другой тип N-ацетилированного олигосахарида, кроме лакто-N-неотетраозы (LNnT), т. е. питательная композиция или молочная смесь для детей от 1 до 3 лет изобретения в качестве N-ацетилированного олигосахарида включает только лакто-N-неотетраозу (LNnT).

N-ацетилированный (-ые) олигосахарид (-ы) можно синтезировать химическим путем с помощью ферментативного переноса сахаридных звеньев с донорных фрагментов на акцепторные фрагменты с использованием гликозилтрансфераз, как описано, например, в патенте США № 5,288,637 и в WO 96/10086. В альтернативном варианте осуществления LNT и LNnT можно получать путем химического превращения кетогексоз (например, фруктозы), либо свободных, либо связанных с олигосахаридом (например, лактулозой), в N-ацетилгексозамин или N-ацетилгексозамин-содержащий олигосахарид, как описано в Wrodnigg, T.M.; Stutz, A.E. (1999) Angew. Chem. Int. Ed. 38:827–828. Полученный таким образом N-ацетиллактозамин можно затем переносить на лактозу в качестве акцепторного фрагмента.

В особенно преимущественном варианте осуществления настоящего изобретения N-ацетилированный (-ые) олигосахарид (-ы) присутствует (-ют) в питательной композиции или молочной смеси для детей от 1 до 3 лет в некоторых конкретных количествах. Термин «количество», если не указано иное, относится к общему количеству каждого из таких двух компонентов в питательной композиции или молочной смеси для детей от 1 до 3 лет. Поэтому он не относится к индивидуальному количеству, кроме случаев, когда речь идет о единственном типе таких компонентов (в этом случае как общее, так и индивидуальное количество будут одинаковыми). В качестве иллюстрирующего примера, если в композиции используется только один N-ацетилированный олигосахарид (то есть только один его тип) (например, LNnT), его индивидуальное количество (а потому и суммарное количество N-ацетилированных олигосахаридов) будет находиться в диапазоне 0,75–1,65 г/л. В случае нескольких N-ацетилированных олигосахаридов (то есть нескольких типов) их индивидуальное количество будет меньше (например, в случае 2 различных типов N-ацетилированных олигосахаридов, например LNnT + LNT, каждый из них может присутствовать в индивидуальном количестве 0,5 г/л), но суммарное количество N-ацетилированных олигосахаридов будет находиться в диапазоне 0,75–1,65 г/л.

N-ацетилированный (-ые) олигосахарид (-ы) может (могут) присутствовать в питательной композиции или молочной смеси для детей от 1 до 3 лет в соответствии с настоящим изобретением в общем количестве 0,005–3 г/л композиции. N-ацетилированный (-ые) олигосахарид (-ы) может (могут) присутствовать в питательной композиции или молочной смеси для детей от 1 до 3 лет в соответствии с настоящим изобретением в общем количестве 0,1–3 г/л композиции. В некоторых вариантах осуществления N-ацетилированный (-ые) олигосахарид (-ы) может (могут) присутствовать в общем количестве 0,01–2,5 г/л композиции, например 0,05–1,5 г/л, или 0,05–1 г/л, или 0,05–0,8 г/л, или 0,08–0,8 г/л, или 0,09–0,8 г/л композиции. В конкретном варианте осуществления N-ацетилированный (-ые) олигосахарид (-ы) присутствует (-ют) в суммарном количестве 0,5 г/л композиции. В другом конкретном варианте осуществления N-ацетилированный (-ые) олигосахарид (-ы) присутствует (-ют) в общем количестве 0,13 г/л композиции.

N-ацетилированный (-ые) олигосахарид (-ы) может (могут) присутствовать в питательной композиции или молочной смеси для детей от 1 до 3 лет в общем количестве 0,004–2,3 г/100 г композиции в расчете на массу сухого вещества. N-ацетилированный (-ые) олигосахарид (-ы) может (могут) присутствовать в питательной композиции или молочной смеси для детей от 1 до 3 лет в общем количестве 0,008–2,3 г/100 г композиции в расчете на массу сухого вещества. N-ацетилированный (-ые) олигосахарид (-ы) может (могут) присутствовать в общем количестве 0,008–1,9 г/100 г композиции, например 0,04–1,2 г/100 г, или 0,04–0,8 г/100 г, или 0,04–0,6 г/100 г, или 0,06–0,6 г/100 г, или 0,07–0,6 г/100 г композиции. В конкретном варианте осуществления N-ацетилированный (-ые) олигосахарид (-ы) присутствует (-ют) в суммарном количестве 0,38 г/100 г композиции. В другом конкретном варианте осуществления N-ацетилированный (-ые) олигосахарид (-ы) присутствует (-ют) в общем количестве 0,1 г/100 г композиции.

В конкретном варианте осуществления N-ацетилированный олигосахарид содержится в питательной композиции или молочной смеси для детей от 1 до 3 лет настоящего изобретения в таком количестве, что нормальное потребление питательной композиции или молочной смеси для детей от 1 до 3 лет будет обеспечено для младенца или ребенка младшего возраста, соответственно ребенка, при потреблении суммарной суточной дозы 0,003–3,9 г, предпочтительно 0,006–3,25 г, или 0,03–1,95 г, или 0,03–1,3 г, или 0,03–1 г, например 0,05–1 г, в сутки.

Для недоношенных, с низким весом при рождении и маленьких для своего гестационного возраста младенцев суточная доза предпочтительно составляет от 0,005 до 0,1 г/кг массы тела в сутки, предпочтительно 0,006-0,09 г или 0,007-0,08 г или 0,008-0,07 г или 0,009-0,06 г или 0,01-0,05 г или 0,02-0,04 г, наиболее предпочтительно 0,034 г на кг массы тела в сутки.

Питательная композиция или молочная смесь для детей от 1 до 3 лет в соответствии с настоящим изобретением может также включать по меньшей мере другой (-ие) олигосахарид (-ы) (т. е. отличающийся (-иеся) от N-ацетилированного (-ых) олигосахарида (-ов), обязательно присутствующего (-их) в композиции) и/или по меньшей мере клетчатку (виды клетчатки) и/или по меньшей мере ее предшественник (-и). Другой олигосахарид, и/или клетчатка, и/или их предшественник могут быть выбраны из перечня, включающего фукозилированные олигосахариды, галактоолигосахариды (GOS), фруктоолигосахариды (FOS), инулин, ксилоолигосахариды (XOS), полидекстрозу, сиалилированные олигосахариды, сиаловую кислоту, фукозу и любую их комбинацию. Они могут присутствовать в количестве от 0 до 10 мас.% композиции. В конкретном варианте осуществления питательная композиция или молочная смесь для детей от 1 до 3 лет может также включать по меньшей мере один олигосахарид коровьего молока (BMO).

Подходящие доступные в продаже продукты, которые можно применять дополнительно к олигосахаридам, содержащимся в смеси олигосахаридов, для получения питательных композиций или молочной смеси для детей от 1 до 3 лет в соответствии с изобретением, включают в себя комбинации FOS с инулином, такие как продукт, продаваемый компанией BENEO под торговым названием Orafti, или полидекстрозу, продаваемую компанией Tate & Lyle под торговым названием STA-LITE®.

В конкретном варианте осуществления питательная композиция или молочная смесь для детей от 1 до 3 лет настоящего изобретения может включать дополнительные олигосахариды грудного молока. Например, она может включать по меньшей мере один фукозилированный олигосахарид. В ней может присутствовать один или несколько типов фукозилированного (-ых) олигосахарида (-ов). Фукозилированный (-ые) олигосахарид (-ы) можно фактически выбирать из перечня, включающего в себя 2’-фукозиллактозу, 3’-фукозиллактозу, дифукозиллактозу, лакто-N-фукопентаозу (например, лакто-N-фукопентаозу I, лакто-N-фукопентаозу II, лакто-N-фукопентаозу III, лакто-N-фукопентаозу V), лакто-N-фукогексаозу, лакто-N-дифукогексаозу I, фукозиллакто-N-гексаозу, фукозиллакто-N-неогексаозу (например, фукозиллакто-N-неогексаозу I, фукозиллакто-N-неогексаозу II), дифукозиллакто-N-гексаозу I, дифуко-лакто-N-неогексаозу, дифукозиллакто-N-неогексаозу I, дифукозиллакто-N-неогексаозу II, фукозил-пара-лакто-N-гексаозу, три-фуко-пара-лакто-N-гексаозу I и любую их комбинацию.

В некоторых конкретных вариантах осуществления фукозилированный олигосахарид включает 2’-фукозил-эпитоп. Он может быть, например, выбран из перечня, включающего 2’-фукозиллактозу, дифукозиллактозу, лакто-N-фукопентаозу, лакто-N-фукогексаозу, лакто-N-дифукогексаозу, фукозиллакто-N-гексаозу, фукозиллакто-N-неогексаозу, дифукозиллакто-N-гексаозу дифуко-лакто-N-неогексаозу, дифукозиллакто-N-неогексаозу, фукозил-пара-лакто-N-гексаозу и любую их комбинацию.

В предпочтительном варианте осуществления питательная композиция, соответственно молочная смесь для детей от 1 до 3 лет, в соответствии с изобретением включает 2’-фукозиллактозу (или 2FL, или 2’FL, или 2-FL, или 2’-FL). В конкретном варианте осуществления не используется никакой другой тип фукозилированного олигосахарида, кроме 2’-фукозиллактозы, т. е. питательная композиция или молочная смесь для детей от 1 до 3 лет изобретения в качестве фукозилированного олигосахарида включает только 2’-фукозиллактозу.

Фукозилированный (-ые) олигосахарид (-ы) может (могут) быть выделен (-ы) из природного источника, такого как молоко животных, методами хроматографии или фильтрации. В альтернативном варианте осуществления его (их) можно получать с помощью биотехнологических средств с использованием специфических фукозилтрансфераз и/или фукозидаз, либо посредством применения метода ферментации на основе ферментов (рекомбинантных или природных ферментов), либо методом микробиологической ферментации. В последнем случае или микроорганизмы могут экспрессировать свои природные ферменты и субстраты, или возможно создание микроорганизмов, вырабатывающих соответствующие субстраты и ферменты. Можно применять культуры из микроорганизмов одного вида и/или смешанные культуры. Образование фукозилированного олигосахарида может быть инициировано акцепторными субстратами, начиная с любой степени полимеризации (DP) от DP = 1 и далее. В альтернативном варианте осуществления фукозилированные олигосахариды можно получать из лактозы и свободной фукозы с помощью химического синтеза. Фукозилированные олигосахариды также доступны, например, от компании Kyowa, Hakko, Kogyo, Япония.

Фукозилированный (-ые) олигосахарид (-ы) при его (их) наличии может (могут) присутствовать в питательной композиции или молочной смеси для детей от 1 до 3 лет в соответствии с настоящим изобретением в общем количестве 0,75–1,65 г/л композиции. В некоторых вариантах осуществления фукозилированный (-ые) олигосахарид (-ы) может (могут) присутствовать в общем количестве 0,005–5 г/л композиции, например 0,01–3 г/л, или 0,02–2 г/л, или 0,1–2,5 г/л, или 0,15–2 г/л, или 0,25–1,9 г/л композиции. В конкретном варианте осуществления фукозилированный (-ые) олигосахарид (-ы) присутствует (-ют) в общем количестве 1 г/л композиции. В другом варианте осуществления фукозилированный (-ые) олигосахарид (-ы) присутствует (-ют) в общем количестве 0,26 г/л композиции.

Фукозилированный (-ые) олигосахарид (-ы) может (могут) присутствовать в питательной композиции или молочной смеси для детей от 1 до 3 лет в общем количестве 0,004–3,8 г/100 г композиции в расчете на массу сухого вещества. Фукозилированный (-ые) олигосахарид (-ы) может (могут) присутствовать в общем количестве 0,008–2,3 г/100 г композиции, например 0,015–1,5 г/100 г, или 0,08–1,9 г/100 г, или 0,12–1,5 г/100 г, или 0,15–1,5 г/100 г, или 0,19–1,5 г/100 г композиции. В конкретном варианте осуществления фукозилированный (-ые) олигосахарид (-ы) присутствует (-ют) в суммарном количестве 0,78 г/100 г композиции. В другом конкретном варианте осуществления фукозилированный (-ые) олигосахарид (-ы) присутствует (-ют) в общем количестве 0,2 г/100 г композиции.

В конкретном варианте осуществления фукозилированный олигосахарид содержится в питательной композиции или молочной смеси для детей от 1 до 3 лет настоящего изобретения в таком количестве, что нормальное потребление питательной композиции или молочной смеси для детей от 1 до 3 лет будет обеспечено для младенца или ребенка младшего возраста, соответственно ребенка, при потреблении суммарной суточной дозы 0,003–6,5, предпочтительно 0,006–3,9 г, например 0,012–2,6 г, в сутки.

Для недоношенных, с низким весом при рождении и маленьких для своего гестационного возраста младенцев суточная доза фукозилированных олигосахаридов предпочтительно составляет от 0,05 до 1 г/кг массы тела в сутки, предпочтительно 0,06–0,9 г, или 0,07–0,8 г, или 0,08–0,7 г, или 0,09–0,6 г, или 0,1–0,5 г, или 0,2–0,4 г, наиболее предпочтительно 0,34 г на кг массы тела в сутки.

При наличии фукозилированных олигосахаридов фукозилированный (-ые) олигосахарид (-ы) и N-ацетилированный (-ые) олигосахарид (-ы), содержащийся (-иеся) в питательной композиции или молочной смеси для детей от 1 до 3 лет, как правило, присутствуют в N-ацетилированном (-ых) олигосахариде (-ах) : фукозилированном (-ых) олигосахариде (-ах) от 1 : 20 до 2 : 1, предпочтительно от 1 : 15 до 1 : 1, наиболее предпочтительно от 1 : 10 до 1 : 2. В особенно преимущественном варианте осуществления такое соотношение составляет 2 : 1 или примерно 2 : 1.

В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения питательная композиция или молочная смесь для детей от 1 до 3 лет включает 2’-фукозиллактозу (2FL) и лакто-N-неотетраозу (LNnT).

В другом конкретном варианте осуществления питательная композиция или молочная смесь для детей от 1 до 3 лет настоящего изобретения включает смесь олигосахаридов, состоящую из 2’-фукозиллактозы (2-FL) и лакто-N-неотетраозы (LNnT). Иными словами, питательная композиция или молочная смесь для детей от 1 до 3 лет изобретения в качестве фукозилированного олигосахарида включает только 2’-фукозиллактозу (2-FL) и в качестве N-ацетилированного олигосахарида — только лакто-N-неотетраозу (LNnT).

В другом конкретном варианте осуществления питательная композиция или молочная смесь для детей от 1 до 3 лет в соответствии с изобретением может включать сиалилированный (-ые) олигосахарид (-ы). В ней может присутствовать один или несколько сиалилированных олигосахаридов. Сиалилированный (-ые) олигосахарид (-ы) может (могут) быть выбран (-ы) из группы, включающей 3’-сиалиллактозу (3-SL), 6’-сиалиллактозу (6-SL) и любую их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления изобретения композиция включает 3-SL и 6-SL. В некоторых конкретных вариантах осуществления соотношение 3’-сиалиллактозы (3-SL) и 6’-сиалиллактозы (6-SL) может находиться в диапазоне от 5 : 1 до 1 : 10, или от 3 : 1 до 1 : 1, или от 1 : 1 до 1 : 10. В некоторых конкретных вариантах осуществления сиалилированный олигосахарид композиции представляет собой 6'-сиалиллактозу (6-SL).

Сиалилированный (-ые) олигосахарид (-ы) может (могут) быть выделен (-ы) из природного источника, такого как молоко животных, методами хроматографии или фильтрации. В альтернативном варианте осуществления их можно получать с помощью биотехнологических средств с использованием специфических сиалилтрансфераз или сиалидаз, нейраминидаз либо методом ферментации на основе ферментов (рекомбинантных или природных ферментов), путем химического синтеза, либо методом микробиологической ферментации. В последнем случае микроорганизмы могут экспрессировать свои природные ферменты и субстраты, или возможно создание микроорганизмов, вырабатывающих соответствующие субстраты и ферменты. Можно применять культуры из микроорганизмов одного вида или смешанные культуры. Образование сиалилолигосахаридов можно инициировать акцепторными субстратами, начиная с любой степени полимеризации (DP) от DP = 1 и далее. В альтернативном варианте осуществления сиалиллактозы можно получать путем химического синтеза из лактозы и свободной N’-ацетилнейраминовой кислоты (сиаловой кислоты). Сиалиллактозы также доступны в продаже, например, от компании Kyowa Hakko Kogyo, Япония.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения питательная композиция или молочная смесь для детей от 1 до 3 лет может включать 0,005–5 г/л сиалилированных олигосахаридов, или 0,008–2,5 г/л, или 0,01–1 г/л, или 0,02–0,7 г/л, например 0,03–0,5 г/л.

Питательная композиция или молочная смесь для детей от 1 до 3 лет в соответствии с изобретением может включать 0,004–3,8 г сиалилированных олигосахаридов на 100 г композиции в расчете на массу сухого вещества, например 0,006–1,9 г, или 0,008–0,8 г, или 0,015–0,5 г, например 0,023–0,4 сиалилированных олигосахаридов на 100 г композиции в расчете на массу сухого вещества.

В некоторых конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения питательная композиция или молочная смесь для детей от 1 до 3 лет включает сиалилированный (-ые) олигосахарид (-ы) в количестве менее 0,1 г/100 г композиции в расчете на массу сухого вещества.

В конкретном варианте осуществления сиалилированный олигосахарид содержится в питательной композиции или молочной смеси для детей от 1 до 3 лет настоящего изобретения в таком количестве, что нормальное потребление питательной композиции или молочной смеси для детей от 1 до 3 лет будет обеспечено для младенца или ребенка младшего возраста, соответственно ребенка, при потреблении суммарной суточной дозы 0,003–6,5 г, предпочтительно 0,005–3,3 г, или 0,006–1,3 г, или 0,01–0,9 г, например 0,018–0,65 г, в сутки.

В некоторых конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения питательная композиция или молочная смесь для детей от 1 до 3 лет не содержит никакого (-их) сиалилированного (-ых) олигосахарида (-ов).

Питательная композиция или молочная смесь для детей от 1 до 3 лет в соответствии с настоящим изобретением может также необязательно включать по меньшей мере один предшественник олигосахарида. В ней может присутствовать один или несколько предшественников олигосахарида. Например, предшественником олигосахарида грудного молока является сиаловая кислота, фукоза или их смесь. В некоторых конкретных вариантах осуществления композиция включает сиаловую кислоту.

В конкретных примерах питательная композиция или молочная смесь для детей от 1 до 3 лет включает от 0 до 3 г/л предшественника (-ов) олигосахарида, или от 0 до 2 г/л, или от 0 до 1 г/л, или от 0 до 0,7 г/л, или от 0 до 0,5 г/л, или от 0 до 0,3 г/л, или от 0 до 0,2 г/л предшественника (-ов) олигосахарида. Композиция в соответствии с изобретением может включать от 0 до 2,1 г предшественника (-ов) олигосахарида на 100 г композиции в расчете на массу сухого вещества, например от 0 до 1,5 г, или от 0 до 0,8 г, или от 0 до 0,15 г предшественника (-ов) олигосахарида на 100 г композиции в расчете на массу сухого вещества.

Питательная композиция или молочная смесь для детей от 1 до 3 лет настоящего изобретения может дополнительно включать по меньшей мере один пробиотик (или пробиотический штамм), такой как пробиотический бактериальный штамм.

Чаще всего применяют пробиотические микроорганизмы, которые главным образом представляют собой бактерии и дрожжи следующих родов: Lactobacillus spp., Streptococcus spp., Enterococcus spp., Bifidobacterium spp. и Saccharomyces spp.

В некоторых конкретных вариантах осуществления пробиотик представляет собой пробиотический бактериальный штамм. В некоторых конкретных вариантах осуществления он представляет собой, в частности, штаммы Bifidobacteria и/или Lactobacilli.

Подходящие пробиотические бактериальные штаммы включают в себя Lactobacillus rhamnosus ATCC 53103, от компании Valio Oy, Финляндия, под товарным знаком LGG; Lactobacillus rhamnosus CGMCC 1.3724, Lactobacillus paracasei CNCM I-2116, Lactobacillus johnsonii CNCM I-1225, Streptococcus salivarius DSM 13084, продаваемые компанией BLIS Technologies Limited, Новая Зеландия, под названием KI2; Bifidobacterium lactis CNCM 1-3446, продаваемый в числе прочих компанией Christian Hansen, Дания, под товарным знаком Bb 12; Bifidobacterium longum ATCC BAA-999, продаваемый компанией Morinaga Milk Industry Co. Ltd., Япония, под товарным знаком BB536; Bifidobacterium breve, продаваемый компанией Danisco под товарным знаком Bb-03; Bifidobacterium breve, продаваемый компанией Morinaga под товарным знаком M-16V; Bifidobacterium infantis, продаваемый компанией Procter & GambIe Co. под товарным знаком Bifantis; и Bifidobacterium breve, продаваемый компанией Institut Rosell (Lallemand) под товарным знаком R0070.

Питательная композиция или молочная смесь для детей от 1 до 3 лет в соответствии с изобретением может включать от 10e3 до 10e12 КОЕ пробиотического штамма, более предпочтительно от 10e7 до 10e12 КОЕ, например от 10e8 до 10e10 КОЕ, пробиотического штамма на грамм композиции в расчете на массу сухого вещества.

В одном варианте осуществления пробиотики являются жизнеспособными. В другом варианте осуществления пробиотики являются неразмножающимися или инактивированными. В некоторых других вариантах осуществления можно использовать как жизнеспособные пробиотики, так и инактивированные пробиотики. Также можно добавлять пробиотические компоненты и метаболиты.

Питательная композиция в соответствии с изобретением может, например, представлять собой детскую смесь, начальную детскую смесь, смесь для прикармливаемых детей или смесь последующего уровня, молочную смесь для детей от 1 до 3 лет, детское питание, детскую композицию на зерновой основе, обогатитель, такой как обогатитель человеческого грудного молока, или добавку. В некоторых конкретных вариантах осуществления композиция изобретения представляет собой детскую смесь, обогатитель или добавку, которые могут предназначаться для первых 4 или 6 месяцев жизни. В предпочтительном варианте осуществления питательная композиция изобретения представляет собой детскую смесь.

В некоторых других вариантах осуществления питательная композиция настоящего изобретения представляет собой обогатитель. Обогатитель может представлять собой обогатитель грудного молока (например, обогатитель человеческого грудного молока) или обогатитель смеси, такой как обогатитель детской смеси или обогатитель смеси для прикармливаемых детей / смеси последующего уровня.

Если питательная композиция представляет собой добавку, она может быть обеспечена в форме стандартных доз. В таких случаях особенно полезно определить количество N-ацетилированных олигосахаридов и необязательно других олигосахаридов в отношении суточной дозы для введения младенцу или ребенку младшего возраста, как описано выше.

Питательная композиция настоящего изобретения может находиться в твердой (например, порошок), жидкой или клейстеризованной форме.

В конкретном варианте осуществления питательная композиция представляет собой добавку в форме порошка и поставляется в пакете-саше или в форме сиропа. Если добавка находится в форме порошка, она может включать в себя носитель. Однако предпочтительно, чтобы носитель в добавке отсутствовал. Если добавка находится в форме сиропа, ОГМ предпочтительно растворяют или суспендируют в воде, подкисленной цитратом.

Питательная композиция или молочная смесь для детей от 1 до 3 лет в соответствии с изобретением обычно содержит источник белка. Белок может содержаться в количестве от 1,6 до 3 г на 100 ккал. В некоторых вариантах осуществления, в частности когда композиция предназначена для преждевременно родившихся младенцев, количество белка может составлять от 2,4 до 4 г/100 ккал или более 3,6 г/100 ккал. В некоторых других вариантах осуществления количество белка может быть ниже 2,0 г на 100 ккал, например от 1,8 до 2 г/100 ккал, или белок может содержаться в количестве ниже 1,8 г на 100 ккал.

Тип белка не считается критическим для настоящего изобретения при условии, что соблюдены минимальные требования по содержанию незаменимых аминокислот и обеспечен удовлетворительный рост. Таким образом, можно применять источники белка на основе молочной сыворотки, казеина и их смесей, а также источники белка на основе сои. Что касается сывороточных белков, источник белка может быть основан на кислой сыворотке или сладкой молочной сыворотке или их смесях и может включать в себя альфа-лактальбумин и бета-лактоглобулин в любых желаемых пропорциях.

В некоторых преимущественных вариантах осуществления в источнике белка преобладает молочная сыворотка (т. е. более 50% белков происходят из сывороточных белков, например 60% или 70%).

Белки могут быть нативными или гидролизованными, либо они могут представлять собой смесь нативных и гидролизованных белков. Под термином «нативный» подразумевают, что основная часть белков является нативной, т. е. их молекулярная структура не изменена, например не изменено по меньшей мере 80% белков, например не изменено по меньшей мере 85% белков, предпочтительно не изменено по меньшей мере 90% белков, еще более предпочтительно не изменено по меньшей мере 95% белков, например не изменено по меньшей мере 98% белков. В конкретном варианте осуществления не изменено 100% белков.

Термин «гидролизованный» в контексте настоящего изобретения означает белок, который был гидролизован или расщеплен на составляющие его аминокислоты. Белки могут быть полностью или частично гидролизованными. Может быть желательным вводить частично гидролизованные белки (степень гидролиза от 2 до 20%), например, младенцам или детям младшего возраста, предположительно подверженным риску развития аллергии на коровье молоко. При необходимости использования гидролизованных белков процесс гидролиза можно проводить по желанию и способом, известным в данной области. Например, гидролизаты сывороточного белка можно получать ферментативным гидролизом фракции молочной сыворотки в одну или более стадий. Если фракция молочной сыворотки, применяемая в качестве исходного материала, по существу, не содержит лактозы, то установлено, что в процессе гидролиза блокировка лизина белка проявляется в гораздо меньшей степени. Это позволяет снизить степень блокировки лизина с около 15 мас.% общего лизина до менее около 10 мас.% лизина; например до около 7 мас.% лизина, что значительно улучшает питательное качество источника белка.

В одном варианте осуществления изобретения гидролизовано по меньшей мере 70% белков, предпочтительно гидролизовано по меньшей мере 80% белков, например гидролизовано по меньшей мере 85% белков, еще более предпочтительно гидролизовано по меньшей мере 90% белков, например гидролизовано по меньшей мере 95% белков, в частности гидролизовано по меньшей мере 98% белков. В конкретном варианте осуществления гидролизовано 100% белков.

В одном конкретном варианте осуществления белки питательной композиции гидролизованы, полностью гидролизованы или частично гидролизованы. Степень гидролиза (DH) белка может составлять от 8 до 40, или от 20 до 60, или от 20 до 80, или более 10, 20, 40, 60, 80 или 90.

В альтернативном варианте осуществления белковый компонент может быть заменен смесью свободной аминокислоты, например, для недоношенных младенцев или младенцев с низким весом при рождении. Свободные аминокислоты могут быть получены путем полного гидролиза белков (DH из 100) или могут представлять собой синтетические аминокислоты.

В конкретном варианте осуществления питательная композиция или молочная смесь для детей от 1 до 3 лет в соответствии с изобретением представляет собой гипоаллергенную композицию. В другом конкретном варианте осуществления композиция в соответствии с изобретением представляет собой гипоаллергенную питательную композицию или молочную смесь для детей от 1 до 3 лет.

Питательная композиция или молочная смесь для детей от 1 до 3 лет в соответствии с настоящим изобретением обычно содержит источник углеводов. Это особенно предпочтительно в том случае, когда питательная композиция изобретения представляет собой детскую смесь. В этом случае можно применять любой источник углеводов, обычно находящийся в детских смесях, такой как лактоза, сукроза, сахароза, мальтодекстрин, крахмал и их смеси, хотя одним из предпочтительных источников углеводов является лактоза.

Питательная композиция или молочная смесь для детей от 1 до 3 лет в соответствии с настоящим изобретением обычно содержит источник липидов. Это особенно важно, если питательная композиция настоящего изобретения представляет собой детскую смесь. В этом случае источником липидов может быть любой липид или жир, который подходит для применения в детских смесях. Некоторые подходящие источники жира включают в себя пальмовое масло, структурированное триглицеридное масло, подсолнечное масло с высоким содержанием олеиновой кислоты и сафлоровое масло с высоким содержанием олеиновой кислоты, масло триглицерида средней цепи. Можно также добавлять незаменимые жирные кислоты — линолевую кислоту и α-линоленовую кислоту, а также небольшие количества масел, содержащих большие количества арахидоновой кислоты и докозагексаеновой кислоты в готовом виде, например рыбьи жиры или микробные масла. Соотношение n-6 и n-3 жирных кислот в источнике жира может составлять от около 5 : 1 до около 15 : 1; например от около 8 : 1 до около 10 : 1.

Питательная композиция или молочная смесь для детей от 1 до 3 лет изобретения может также содержать все витамины и минеральные вещества, считающиеся обязательными в повседневном рационе питания, в значимых с точки зрения питания количествах. Для некоторых витаминов и минеральных веществ установлены минимальные требования. Примеры минеральных веществ, витаминов и других питательных веществ, которые необязательно присутствуют в композиции изобретения, включают в себя витамин А, витамин В1, витамин В2, витамин В6, витамин В12, витамин Е, витамин К, витамин С, витамин D, фолиевую кислоту, инозит, ниацин, биотин, пантотеновую кислоту, холин, кальций, фосфор, йод, железо, магний, медь, цинк, марганец, хлор, калий, натрий, селен, хром, молибден, таурин и L-карнитин. Минеральные вещества обычно добавляют в форме солей. Присутствие и количества конкретных минеральных веществ и других витаминов могут варьироваться в зависимости от предполагаемой популяции.

Если это необходимо, питательная композиция или молочная смесь для детей от 1 до 3 лет изобретения может содержать эмульгаторы и стабилизаторы, такие как соя, лецитин, моно- и диглицериловые сложные эфиры лимонной кислоты и т. п.

Питательная композиция или молочная смесь для детей от 1 до 3 лет изобретения может также содержать другие вещества, которые могут оказывать благоприятное воздействие, такие как лактоферрин, нуклеотиды, нуклеозиды и т. п.

Питательная композиция или молочная смесь для детей от 1 до 3 лет изобретения может также содержать каротиноид (-ы). В некоторых конкретных вариантах осуществления изобретения питательная композиция изобретения не включает каротиноидов.

Питательную композицию или молочную смесь для детей от 1 до 3 лет в соответствии с изобретением можно получать любым подходящим способом. Далее композиция будет описана на конкретном примере.

Например, смесь, такую как детская смесь, можно получать путем смешивания источника белка, источника углеводов и источника жира в соответствующих пропорциях. На данном этапе можно включать эмульгаторы в случае их применения. На данном этапе можно добавлять витамины и минеральные вещества, но обычно их добавляют позднее для предотвращения термического разложения. Перед смешиванием в источнике жира можно растворять любые липофильные витамины, эмульгаторы и т. п. Затем можно примешивать воду, предпочтительно очищенную обратным осмосом, с образованием жидкой смеси. Температура воды для удобства находится в диапазоне от около 50°С до около 80°С для облегчения диспергирования ингредиентов. Для образования жидкой смеси можно использовать доступные в продаже разжижители.

На данном этапе можно добавлять фукозилированный (-ые) олигосахарид (-ы) и N-ацетилированный (-ые) олигосахарид (-ы), особенно если конечный продукт должен иметь жидкую форму. Если конечный продукт должен представлять собой порошок, эти компоненты при желании также можно добавлять на данной стадии.

Затем жидкую смесь гомогенизируют, например, в две стадии.

Затем жидкую смесь можно термически обрабатывать для снижения бактериальной нагрузки путем быстрого нагрева жидкой смеси, например до температуры в диапазоне от около 80°C до около 150°C, в течение периода времени от около 5 секунд до около 5 минут. Нагревание можно осуществлять путем нагнетания пара с помощью автоклава или теплообменника, например пластинчатого теплообменника.

Затем жидкую смесь можно охлаждать до температуры от около 60°C до около 85 °C, например, путем мгновенного охлаждения. Затем жидкую смесь можно снова гомогенизировать, например в две стадии: под давлением в диапазоне от около 10 МПа до около 30 МПа на первой стадии и от около 2 МПа до около 10 МПа на второй стадии. Затем гомогенизированную смесь можно дополнительно охлаждать для добавления любых термочувствительных компонентов, таких как витамины и минеральные вещества. На данном этапе для удобства регулируют рН и содержание твердых веществ в гомогенизированной смеси.

Если конечный продукт должен представлять собой порошок, гомогенизированную смесь переносят в подходящий сушильный аппарат, например в распылительную сушилку или сублимационную сушилку, и превращают в порошок. Влагосодержание порошка должно составлять менее около 5 мас.%. На данном этапе или в альтернативном варианте осуществления также можно добавлять фукозилированный (-ые) олигосахарид (-ы) и N-ацетилированный (-ые) олигосахарид (-ы) путем сухого смешивания или путем перемешивания их в форме сиропа из кристаллов вместе с пробиотическим (-ими) штаммом (-ами) (при использовании), и смесь подвергают распылительной сушке или сублимационной сушке.

Если предпочтительна жидкая композиция, гомогенизированную смесь можно стерилизовать, а затем асептически разливать в подходящие контейнеры, либо можно сначала разливать в контейнеры, а затем стерилизовать в автоклаве.

В другом варианте осуществления композиция изобретения может представлять собой добавку. Добавка может быть представлена, например, в форме таблеток, капсул, пастилок или жидкости. Добавка может дополнительно содержать защитные гидроколлоиды (такие как камеди, белки, модифицированные крахмалы), связующие вещества, пленкообразующие агенты, инкапсулирующие агенты/материалы, материалы стенок/оболочек, соединения матриц, покрытия, эмульгаторы, поверхностно-активные вещества, солюбилизирующие агенты (масла, жиры, воски, лецитины и т.п.), адсорбенты, носители, наполнители, вспомогательные соединения, диспергирующие агенты, увлажняющие агенты, технологические добавки (растворители), антислеживающие агенты, маскирующие вкус агенты, утяжеляющие агенты, желирующие агенты и гелеобразующие агенты. Добавка также может содержать традиционные фармацевтические добавки и вспомогательные вещества, эксципиенты и разбавители, включая, без ограничений, воду, желатин любого происхождения, растительные камеди, лигнинсульфонат, тальк, сахара, крахмал, гуммиарабик, растительные масла, полиалкиленгликоли, ароматизирующие агенты, консерванты, стабилизаторы, эмульгирующие агенты, буферы, смазывающие вещества, красители, увлажняющие агенты, наполнители и т. п.

Дополнительно добавка может содержать органический или неорганический материал-носитель, подходящий для перорального или парентерального введения, а также витамины, минеральные микроэлементы и другие микроэлементы в соответствии с рекомендациями государственных органов, такими как рекомендуемые нормы потребления (RDA) США.

Питательная композиция в соответствии с изобретением предназначена для применения у младенцев или детей младшего возраста. Младенцы или дети младшего возраста могут быть рожденными в срок или недоношенными. В конкретном варианте осуществления питательная композиция изобретения предназначена для применения у младенцев или детей младшего возраста, родившихся недоношенными, имеющих низкий вес при рождении и/или родившихся маленькими для своего гестационного возраста (SGA) и/или с замедленным ростом. В конкретном варианте осуществления питательная композиция изобретения предназначена для применения у недоношенных младенцев, младенцев, имеющих низкий вес при рождении и/или младенцев, родившихся маленькими для своего гестационного возраста (SGA) и/или младенца или ребёнка младшего возраста с замедленным ростом. В конкретном варианте осуществления питательная композиция изобретения предназначена для применения у младенцев с задержкой внутриутробного роста (ЗВУР).

Питательную композицию настоящего изобретения можно также применять у младенцев или детей младшего возраста, рожденных посредством кесарева сечения или посредством вагинальных родов.

В некоторых вариантах осуществления композиция в соответствии с изобретением может быть предназначена для применения до и/или во время периода отлучения от груди.

Возраст для введения (или применения) питательной композиции или вскармливания ей, а также продолжительность такого введения зависят от потребностей.

Питательную композицию можно, например, давать младенцам сразу же после рождения. Композицию изобретения также можно давать в течение первой недели жизни младенца, или в течение первых 2 недель жизни, или в течение первых 3 недель жизни, или в течение первого месяца жизни, или в течение первых 2 месяцев жизни, или в течение первых 3 месяцев жизни, или в течение первых 4 месяцев жизни, или в течение первых 6 месяцев жизни, или в течение первых 8 месяцев жизни, или в течение первых 10 месяцев жизни, или в течение первого года жизни, или в течение первых двух лет жизни, или даже дольше. В некоторых особенно преимущественных вариантах осуществления изобретения питательную композицию дают (или вводят) младенцу в течение первых 4, 6 или 12 месяцев после рождения указанного младенца. В некоторых других вариантах осуществления питательную композицию изобретения дают в течение нескольких дней (например, 1, 2, 3, 5, 10, 15, 20 и т. д.), или нескольких недель (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 и т. д.), или нескольких месяцев (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 и т. д.) после рождения. В первую очередь это может быть актуально, но не обязательно, в том случае, когда младенец родился преждевременно.

В одном варианте осуществления композицию изобретения дают младенцу или ребенку младшего возраста в качестве композиции, добавочной по отношению к материнскому молоку. В некоторых вариантах осуществления изобретения младенец или ребенок младшего возраста получает материнское молоко в течение по меньшей мере первых 2 недель, первых 1, 2, 4 или 6 месяцев. В одном варианте осуществления питательную композицию изобретения дают младенцу или ребенку младшего возраста после такого периода питания материнским молоком или дают во время такого периода питания материнским молоком. В другом варианте осуществления изобретения композицию дают младенцу или ребенку младшего возраста в качестве единственной или основной питательной композиции в течение по меньшей мере одного периода времени, например после 1, 2 или 4-го месяца жизни, в течение по меньшей мере 1, 2, 4 или 6 месяцев.

В одном варианте осуществления питательная композиция изобретения является полной питательной композицией (удовлетворяющей все или большинство потребностей субъекта в питании). В другом варианте осуществления питательная композиция представляет собой добавку или обогатитель, предназначенные, например, для дополнения человеческого грудного молока или для дополнения детской смеси или смеси для прикармливаемых детей / смеси последующего уровня.

Примеры

Следующие примеры демонстрируют некоторые конкретные варианты осуществления композиции для применения в соответствии с настоящим изобретением. Примеры приводятся исключительно в целях иллюстрации и не должны рассматриваться в качестве ограничений настоящего изобретения.

Пример 1

Ниже в таблице 1 приведен пример состава питательной композиции (например, детской смеси) в соответствии с настоящим изобретением. Эта композиция приведена исключительно в качестве иллюстрации.

Таблица 1. Состав детской смеси согласно примеру 1

Питательные вещества На 100 ккал На литр Энергетическая ценность (ккал) 100 670 Белок (г) 1,83 12,3 Жиры (г) 5,3 35,7 Линолевая кислота (г) 0,79 5,3 α-Линоленовая кислота (мг) 101 675 Лактоза (г) 11,2 74,7 Минеральные вещества (г) 0,37 2,5 Na (мг) 23 150 K (мг) 89 590 Cl (мг) 64 430 Ca (мг) 62 410 P (мг) 31 210 Mg (мг) 7 50 Mn (мкг) 8 50 Se (мкг) 2 13 Витамин A (мкг РЭ) 105 700 Витамин D (мкг) 1,5 10 Витамин E (мг ТЭ) 0,8 5,4 Витамин K1 (мкг) 8 54 Витамин С (мг) 10 67 Витамин В1 (мг) 0,07 0,47 Витамин В2 (мг) 0,15 1,0 Ниацин (мг) 1 6,7 Витамин В6 (мг) 0,075 0,50 Фолиевая кислота (мкг) 9 60 Пантотеновая кислота (мг) 0,45 3 Витамин B12 (мкг) 0,3 2 Биотин (мкг) 2,2 15 Холин (мг) 10 67 Fe (мг) 1,2 8 I (мкг) 15 100 Cu (мг) 0,06 0,4 Zn (мг) 0,75 5 Олигосахариды
(ОГМ) LNnT (г) 0,075 0,5

Пример 2

Ниже в таблице 2 приведен пример состава питательной композиции (например, детской смеси) в соответствии с настоящим изобретением. Эта композиция приведена исключительно в качестве иллюстрации.

Таблица 2. Состав детской смеси согласно примеру 2

Питательные вещества На 100 ккал На литр Энергетическая ценность (ккал) 100 670 Белок (г) 1,83 12,3 Жиры (г) 5,3 35,7 Линолевая кислота (г) 0,79 5,3 α-Линоленовая кислота (мг) 101 675 Лактоза (г) 11,2 74,7 Минеральные вещества (г) 0,37 2,5 Na (мг) 23 150 K (мг) 89 590 Cl (мг) 64 430 Ca (мг) 62 410 P (мг) 31 210 Mg (мг) 7 50 Mn (мкг) 8 50 Se (мкг) 2 13 Витамин A (мкг РЭ) 105 700 Витамин D (мкг) 1,5 10 Витамин E (мг ТЭ) 0,8 5,4 Витамин K1 (мкг) 8 54 Витамин С (мг) 10 67 Витамин В1 (мг) 0,07 0,47 Витамин В2 (мг) 0,15 1,0 Ниацин (мг) 1 6,7 Витамин В6 (мг) 0,075 0,50 Фолиевая кислота (мкг) 9 60 Пантотеновая кислота (мг) 0,45 3 Витамин B12 (мкг) 0,3 2 Биотин (мкг) 2,2 15 Холин (мг) 10 67 Fe (мг) 1,2 8 I (мкг) 15 100 Cu (мг) 0,06 0,4 Zn (мг) 0,75 5 Олигосахариды (ОГМ) 2FL (г) 0,15 1 LNnT (г) 0,075 0,5

Пример 3

Описание исследования

Три группы оплодотворенных одновременно самок крыс линии Спрег-Доули были приобретены в лабораториях Charles River. В течение последних 10 дней беременности у одной группы имелись ограничения на питание на уровне 60%, а их потомство подвергалось перекрестному выкармливанию у крыс, получавших нормальное питание. Вторая группа беременных самок получала нормальное питание, а их потомство подвергалось перекрестному выкармливанию среди той же группы матерей. Непосредственно после рождения (постнатальный день 2 (d = 2)) рожденные детеныши крыс — участники эксперимента — были распределены в одну из следующих групп:

• нормальная группа (положительный контроль): потомство с нормальной массой тела, рожденное у матерей, не имевших ограничений, и вскармливаемое после рождения нормальным рационом питания без добавок;

• группа ЗВУР (отрицательный контроль; n = 20): крысы с ЗВУР, получавшие нормальный рацион питания после рождения;

• крысы с ЗВУР + ОГМ (тестовые группы): в ходе эксперимента они вскармливались своими матерями в течение 21 суток и получали добавку ОГМ (2-FL, LNnT или смесь 2-FL и LNnT). После отъема их вскармливали рационом, дополненным теми же ОГМ, см. подробности ниже. Были три различные группы:

- группа ЗВУР/2FL (n = 10): с добавлением только 2-FL;

- группа ЗВУР/LNnT (n = 10): с добавлением только LNnT; и

- группа ЗВУР/смесь ОГМ (n = 10): с добавлением LNnT и 2FL в массовом соотношении 1 : 2.

Всех детенышей крыс кормили с рождения (d = 1) до 57 дней (d = 57) на основании следующего протокола:

• d1 – d6: все группы крыс вскармливались материнской особью (только материнским молоком);

• d7 – d21: все крысы вскармливались материнской особью (только материнским молоком), но в тестовых группах также вводили через желудочный зонд 3 г/кг массы тела ОГМ:

- 3 г/кг массы тела 2-FL для группы ЗВУР/2FL;

- 3 г/кг массы тела LNnT для группы ЗВУР/LNnT;

- 3 г/кг массы тела смеси LNnT и 2FL в массовом соотношении 1 : 2 для группы ЗВУР/смесь ОГМ;

• d22 – d57: все крысы получали рацион питания, как подробно описано в таблице 3 ниже.

Таблица 3. Композиция рационов питания, получаемых различными группами от d22 до d57

Количество в рационе питания контрольной группы [%] Количество в рационе питания
группы 2FL
[%] Количество в рационе питания группы LNnT [%] Количество в рационе питания группы смеси ОГМ [%] Кукурузный крахмал 53,4 53,4 53,4 53,4 Казеин 20 20 20 20 Сахароза 10 10 10 10 Соевое масло 7 7 7 7 Смесь минеральных веществ AIN-93-G* 3,5 3,5 3,5 3,5 Битартрат холина 0,25 0,25 0,25 0,25 L-цистин 0,3 0,3 0,3 0,3 Трет-бутилгидрохинон 0,0014 0,0014 0,0014 0,0014 Смесь витаминов AIN-93-VX* 1 1 1 1 Мальтодекстрин 4,5 0 0 0 2FL 0 4,5 0 3 LNnT 0 0 4,5 1,5

* от Research Diets, Inc

Крыс умерщвляли на 57 день после 6-часового периода натощак и собирали образцы тонкого кишечника. Толщину мышечного слоя измеряли в образце подвздошной кишки.

Из подвздошной кишки брали один образец размером 1 см (1 см в краниальном направлении от слепой кишки) и промывали PBS (Sigma D8537). Этот срез фиксировали и соответствующим образом обрабатывали для гистологического и морфометрического анализа.

Два последовательных среза фиксированной ткани толщиной 4 мкм вручную окрашивали гематоксилином и эозином для определения толщины мышечного слоя. Толщина мышечного слоя была отснята методом световой микроскопии при помощи сухого объектива с 10x увеличением с использованием компьютеризированной системы анализа изображений Axion Vision (версия 4.8.2.0, Zeiss®).

Выводы

Толщина слоя кишечника, измеренная у каждой крысы, представлена на Фиг. 1. Для каждой группы средняя толщина мышц представлена горизонтальной линией. Как можно видеть, средняя толщина мышц нормальной группы и группы ЗВУР была сходной, что указывает на то, что задержка роста не оказала существенного влияния на толщину мышц. Увеличение толщины мышц наблюдалось в группе ЗВУР/LNnT, что свидетельствует о благоприятном воздействии этого олигосахарида грудного молока на развитие кишечной мускулатуры. В отличие от этого, группа ЗВУР/2FL не показала увеличения толщины кишечной мускулатуры. Полезный эффект LNnT был подтвержден даже при использовании LNnT в меньшем количестве (в три раза меньшее количество) в комбинации с 2-FL, о чем свидетельствует толщина кишечной мускулатуры, измеренная в группе ЗВУР/смеси ОГМ, которая существенно не отличалась от измеренной в группе ЗВУР/LNnT. Этот последний результат указывает на то, что положительный эффект LNnT поддерживается при более низкой дозе, и что присутствие других ОГМ, таких как 2-FL, не оказывает отрицательного влияния на ее положительный эффект.

Эти результаты показывают, что LNnT, отдельно или в комбинации с 2-FL, успешно увеличивает толщину и, таким образом, массу мышцы в подвздошной кишке крысят. Таким образом, такой олигосахарид грудного молока способствует развитию и росту кишечной мускулатуры в подвздошной кишке. Такое увеличение толщины мышц связано с активацией сократительной способности кишечника, что приводит к улучшению моторики желудочно-кишечного тракта.

Пример 4

Добавку для недоношенных младенцев готовят так, чтобы получить следующую суточную дозу:

- 0,034 г/кг массы тела в сутки LNnT; и

- 0,34 г/кг массы тела в сутки 2-FL.

Изобретение относится применению питательной композиции, содержащей по меньшей мере один N-ацетилированный олигосахарид, для активации моторики кишечника у младенца, ребёнка младшего возраста или ребёнка. Обеспечивается активация роста и/или развития кишечной мускулатуры у младенцев и детей младшего возраста, а именно посредством увеличения толщины кишечной мускулатуры. 14 з.п. ф-лы, 1 ил., 3 табл., 4 пр.

1. Применение питательной композиции, содержащей по меньшей мере один N-ацетилированный олигосахарид, для активации моторики кишечника у младенца, ребёнка младшего возраста или ребёнка.

2. Применение по п. 1, причём активация моторики кишечника представляет собой активацию моторики в тонком кишечнике, предпочтительно в подвздошной кишке.

3. Применение по п. 1 или 2, причём активация моторики кишечника включает следующее:

- активацию сократительной способности в кишечнике;

- активацию развития и/или роста кишечной мускулатуры; и/или

- увеличение толщины кишечной мускулатуры.

4. Применение по любому из предшествующих пунктов, причём N-ацетилированный олигосахарид представляет собой лакто-N-неотетраозу (LNnT), лакто-N-тетраозу (LNT), пара-лакто-N-неогексаозу (пара-LNnH), дисиалиллакто-N-неотетраозу (DSLNT) или любую их комбинацию.

5. Применение по п. 4, причём N-ацетилированный олигосахарид представляет собой лакто-N-неотетраозу (LNnT).

6. Применение по любому из предшествующих пунктов, причём питательная композиция дополнительно содержит по меньшей мере один дополнительный олигосахарид, предпочтительно по меньшей мере один фукозилированный олигосахарид.

7. Применение по любому из предшествующих пунктов, причём N-ацетилированный (-ые) олигосахарид (-ы) присутствует (-ют) в общем количестве 0,005–3 г/л композиции или в общем количестве 0,004–2,3 г/100 г композиции в расчёте на массу сухого вещества.

8. Применение по любому из предшествующих пунктов, причём N-ацетилированный (-ые) олигосахарид (-ы) присутствует (-ют) в общем количестве 0,01–2,5 г/л композиции или в общем количестве 0,008–1,9 г/100 г композиции в расчёте на массу сухого вещества.

9. Применение по любому из предшествующих пунктов, причём N-ацетилированный (-ые) олигосахарид (-ы) присутствует (-ют) в общем количестве 0,05–1 г/л композиции или в общем количестве 0,04–0,8 г/100 г композиции в расчёте на массу сухого вещества.

10. Применение по любому из предшествующих пунктов, причём N-ацетилированный (-ые) олигосахарид (-ы) присутствует (-ют) в общем количестве 0,09–0,8 г/л композиции или в общем количестве 0,07–0,6 г/100 г композиции в расчёте на массу сухого вещества.

11. Применение по любому из предшествующих пунктов, причём питательная композиция содержит по меньшей мере другой (-ие) олигосахарид (-ы) и/или клетчатку, и/или её предшественник (-и), который (-ые) выбирают из перечня, включающего галактоолигосахариды (ГОС), фруктоолигосахариды (ФОС), ксилоолигосахариды (КОС), инулин, полидекстрозу, сиалилированные олигосахариды, сиаловую кислоту, фукозу и любые их комбинации.

12. Применение по любому из предшествующих пунктов, причём указанная композиция дополнительно содержит по меньшей мере один пробиотик в количестве от 10³ до 10¹² КОЕ/г указанной композиции (по массе сухого вещества).

13. Применение по любому из предшествующих пунктов, причём указанная композиция представляет собой детскую смесь, начальную детскую смесь, детскую смесь для прикармливаемых детей или детскую смесь последующего уровня, молочную смесь для детей от 1 до 3 лет, детское питание, детскую композицию на зерновой основе, обогатитель или добавку.

14. Применение по любому из предшествующих пунктов, причём младенец представляет собой недоношенного младенца, младенца с низким весом при рождении, младенца, родившегося маленьким для своего гестационного возраста (SGA), и/или младенца или ребёнка младшего возраста с замедленным ростом.

15. Применение по п. 14, причём младенец представляет собой младенца с ЗВУР.