Область техники
[0001] Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, в частности к пероральной лекарственной форме тетрациклического соединения, которое представляет собой вещество, обладающее ALK ингибирующей активностью, и другим.
Уровень техники
[0002] Киназа анапластической лимфомы (ALK) представляет собой рецептор тирозинкиназы, принадлежащий к семейству инсулинового рецептора (непатентная литература 1, непатентная литература 2). Сообщается, что аномалия гена ALK приводит к продуцированию аномальной киназы из-за слияния с другим геном.
В качестве заболеваний, сопровождаемых аномальностью ALK, известны, например, рак и метастазирующий рак (непатентная литература 1, патентная литература 1); и депрессия, и когнитивная дисфункция (непатентная литература 2). Обеспечение ALK ингибитором означает предоставление эффективного лечебного и профилактического средства против этих заболеваний.
В качестве соединения, обладающего ALK ингибирующей активностью, известно, например, соединение под названием 9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил, представленное формулой (I) (патентная литература 2, патентная литература 3, патентная литература 4).
(I)
[0003] Такое химическое соединение подходящим образом разработано в виде перорально доступной лекарственной формы в качестве лекарственного средства; однако возможность разработки лекарственного средства в виде пероральной лекарственной формы варьируется в зависимости от того, является ли биодоступность лекарственного вещества высокой или нет. Фактором, влияющим на биодоступность, является растворимость лекарственного вещества. Как правило, соединения, менее растворимые или нерастворимые в воде, обладают низкой биодоступностью, если их вводят перорально. Повышение биодоступности активного ингредиента для улучшения, таким образом, пероральной всасываемости имеет важное значение в отношении активного ингредиента для стабильного проявления его эффективности.
При этом считается, что для увеличения уровня в крови лекарственного вещества, менее растворимого или нерастворимого в воде, тем самым увеличивая терапевтический эффект, лекарственное вещество используется в высокой дозе. Однако для повышения удобства пациента, желательно уменьшать количество таблеток на введение и число введений пероральной лекарственной формы. Соответственно, необходимо разработать лекарственную форму, содержащую большое количество лекарственного вещества на дозированную единицу.
Сообщалось о композиции, в которой соединение, представленное формулой (I), или его соль присутствует вместе с солюбилизирующим агентом (патентная литература 4). Для улучшения растворимости и пероральной всасываемости малорастворимого или нерастворимого в воде соединения, сообщалось о композиции, содержащей такие компоненты, как малорастворимый в воде стероид, поверхностно-активное вещество и органический полимер, и полученной влажной грануляцией в присутствии воды (патентная литература 5).
Перечень ссылок
Патентная литература
[0004] [Патентная литература 1] JP2009100783 (A)
[Патентная литература 2] Патент Японии 4588121
[Патентная литература 3] Патент Японии 4918630
[Патентная литература 4] Выложенная патентная заявка Японии № 2012-126711
[Патентная литература 5] Выложенная патентная заявка Японии № 2008-280352
Непатентная литература
[0005] [Непатентная литература 1] Nature, vol. 448, pages 561-566, 2007
[Непатентная литература 2] Neuropsychopharmacology, vol. 33, pages 685-700, 2008
Сущность изобретения
[0006] Авторы настоящего изобретения обнаружили в ходе процесса растворения лекарственной формы, содержащей большое количество соединения, представленного формулой (I), или его соли, феномен, при котором данное соединение или его соль агрегируется и не разрушается, таким образом уменьшая растворимость данного соединения. Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования для решения данной проблемы. В результате, они обнаружили, что если сформировать в гранулы малорастворимое или нерастворимое в воде соединение, представленное формулой (I), или его соль и использовать вместе с дезинтегрирующим агентом, можно получить лекарственную форму с удовлетворительной растворимостью, содержащую большое количество соединения, представленного формулой (I), или его соли.
Авторы настоящего изобретения также обнаружили, что способ получения лаурилсульфата натрия, выступающего в качестве поверхностно-активного вещества, влияет на растворимость соединения, малорастворимого или нерастворимого в воде.
Авторы настоящего изобретения провели дополнительные исследования на основе этих выводов и осуществили настоящее изобретение.
Средства для решения данных проблем
[0007] Более конкретно, в настоящем изобретении предоставлено следующе:
(1-1) Фармацевтическая композиция, содержащая (i) гранулу, включающую соединение, представленное формулой (I), или его соль, и (ii) дезинтегрирующий агент.
(I)
(1-2) Композиция по пункту (1-1), где дезинтегрирующий агент (ii) содержится в количестве 5% масс. или более, из расчета на общее количество данной композиции.
(1-3) Композиция по пункту (1-1) или (1-2), где дезинтегрирующий агент (ii) содержится в количестве 5% масс. или более и 30% масс. или менее, из расчета на общее количество данной композиции.
(1-4) Композиция по любому из пунктов (1-1)-(1-3), где дезинтегрирующий агент (ii) содержится в количестве 7,5% масс. или более, из расчета на общее количество данной композиции.
(1-5) Композиция по любому из пунктов (1-1)-(1-4), где дезинтегрирующий агент (ii) содержится в количестве от 7,5% масс. до 30% масс., из расчета на общее количество данной композиции.
(1-6) Композиция по любому из пунктов (1-1)-(1-5), где дезинтегрирующий агент (ii) выбран из натрийгликолята крахмала, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, кальцийкармелозы, гидрокарбоната натрия, предварительно желатинизированного крахмала, хлорида натрия, кукурузного крахмала, натрийкроскармелозы, кристаллической целлюлозы, кремниевого ангидрида и кармелозы.
(1-7) Композиция по любому из пунктов (1-1)-(1-6), где объем дезинтегрирующего агента (ii) увеличивается в 2,5 раза или более при добавлении 20 мл 1-ой жидкости для теста на растворимость, установленного в японской Фармакопеи 16ое издание, на 1,0 г дезинтегрирующего агента.
(1-8) Композиция по любому из пунктов (1-1)-(1-6), где дезинтегрирующий агент (ii) выбран из низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, кальцийкармелозы, гидрокарбоната натрия и предварительно желатинизированного крахмала.
(1-9) Композиция по любому из пунктов (1-1)-(1-8), где дезинтегрирующим агентом (ii) является кальцийкармелоза.
(1-10) Композиция по любому из пунктов (1-1)-(1-9), где данная гранула включает дезинтегрирующий агент.
(1-11) Композиция по любому из пунктов (1-1)-(1-9), содержащая гранулу, включающую соединение (i), представленное формулой (I), или его соль и дезинтегрирующий агент, и дезинтегрирующий агент (ii).
[0008] (1-12) Композиция по пункту (1-10) или (1-11), где дезинтегрирующий агент, включенный в гранулу, выбран из натрийгликолята крахмала, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, кальцийкармелозы, гидрокарбоната натрия, предварительно желатинизированного крахмала, хлорида натрия, кукурузного крахмала, натрийкроскармелозы, кристаллической целлюлозы, кремниевого ангидрида и кармелозы.
(1-13) Композиция по любому из пунктов (1-10) или (1-11), где объем дезинтегрирующего агента, включенного в гранулы, увеличивается в 2,5 раза или более при добавлении 20 мл 1-ой жидкости для теста на растворимость, установленного в японской Фармакопеи 16ое издание, на 1,0 г дезинтегрирующего агента.
[0009] (1-14) Композиция по любому из пунктов (1-1)-(1-13), где дезинтегрирующий агент, включенный в гранулу, выбран из кальцийкармелозы, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, натрийгликолята крахмала и предварительно желатинизированного крахмала.
(1-15) Композиция по любому из пунктов (1-10)-(1-14), где дезинтегрирующим агентом, включенным в гранулу, является кальцийкармелоза.
(1-16) Композиция по любому из пунктов (1-1)-(1-15), где данная гранула включает солюбилизирующий агент.
(1-17) Композиция по любому из пунктов (1-1)-(1-15), содержащая (i) гранулу, включающую соединение, представленное формулой (I), или его соль, дезинтегрирующий агент и солюбилизирующий агент, и (ii) дезинтегрирующий агент.
(1-18) Композиция по пункту (1-16) или (1-17), где солюбилизирующий агент выбран из следующей группы:
лимонная кислота, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, стеарилфумарат натрия, сополимер метакриловой кислоты LD, метилцеллюлоза, лаурилсульфат натрия, полиоксил 40 стеарат, очищенный шеллак, дегидроацетат натрия, фумаровая кислота, DL-яблочная кислота, L-аскорбилстеарат, L-аспарагиновая кислота, адипиновая кислота, аминоалкиловый метакрилатный сополимер E, альгинат пропиленгликоля, казеин, натрийказеин, карбоксивиниловый полимер, карбоксиметилэтилцеллюлоза, порошкообразный агар, гуаровая камедь, янтарная кислота, сополивидон, ацетатфталат целлюлозы, винная кислота, сульфосукцинат диоктилнатрия, зеин, сухое обезжиренное молоко, триолеат сорбитана, молочная кислота, лактат алюминия, аскорбилпальмитат, гидроксиэтилметилцеллюлоза, ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль, полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло 60, полиоксилированное 35 касторовое масло, поли(4-стиренсульфонат натрия), поливинилацетальдиэтиламиноацетат, поливиниловый спирт, малеиновая кислота, сополимер метакриловой кислоты S, лауромакроголь, серная кислота, сульфат алюминия, фосфорная кислота, дигидрофосфат кальция, додецилбензолсульфонат натрия, сополимер винилпирролидон-винилацетат, лауроилсаркосинат натрия, ацетилтриптофан, метилсульфат натрия, этилсульфат натрия, бутилсульфат натрия, октилсульфат натрия, децилсульфат натрия, тетрадецилсульфат натрия, гексадецилсульфат натрия и октадецилсульфат натрия.
(1-19) Композиция по любому из пунктов (1-16)-(1-18), где солюбилизирующим агентом является лаурилсульфат натрия.
(1-20) Композиция по пункту (1-17), где лаурилсульфат натрия получен кристаллизацией.
(1-21) Композиция по любому из пунктов (1-19)-(1-20), где лаурилсульфатом натрия является NIKKOL SLS.
(1-22) Композиция по пункту (1-19) или (1-21), где лаурилсульфат натрия представляет собой кристаллический 1/8 гидрат.
(1-23) Композиция по любому из пунктов (1-16)-(1-22), где массовое соотношение соединения, представленного формулой (I), к солюбилизирующему агенту составляет 100:2-100:60.
(1-24) Композиция по любому из пунктов (1-16)-(1-23), где массовое соотношение соединения, представленного формулой (I), к солюбилизирующему агенту составляет 100:2-100:30.
(1-25) Композиция по любому из пунктов (1-1)-(1-24), где данная гранула включает связующее.
(1-26) Композиция по пункту (1-25), где данным связующим является гидроксипропилцеллюлоза.
(1-27) Композиция по любому из пунктов (1-1)-(1-27), где данная гранула получена влажным гранулированием.
[0010] (1-28) Композиция по любому из пунктов (1-1)-(1-27), где данная гранула имеет средний диаметр частиц 150 мкм или более.
(1-29) Композиция по любому из пунктов (1-1)-(1-28), где данная гранула имеет средний диаметр частиц 180 мкм или более.
(1-30) Композиция по любому из пунктов (1-1)-(1-29), где данная гранула имеет средний диаметр частиц 200 мкм или более.
(1-31) Композиция по любому из пунктов (1-1)-(1-30), где данная гранула имеет средний диаметр частиц 250 мкм или более.
[0011] (1-32) Композиция по любому из пунктов (1-1)-(1-31), где данная гранула имеет средний диаметр частиц 1 мм или менее.
(1-33) Композиция по любому из пунктов (1-1)-(1-32), где объемная плотность гранул составляет 0,5 г/мл или более, и плотность после утряски составляет 0,6 г/мл или более.
(1-34) Композиция по любому из пунктов (1-1)-(1-33), где соединение, представленное формулой (I), или его соль содержится в количестве 20-70% масс., в пересчете на свободную форму, из расчета на общее количество данной композиции.
(1-35) Композиция по любому из пунктов (1-1)-(1-34), где соединение, представленное формулой (I), или его соль содержится в количестве 35-60% масс., в пересчете на свободную форму, из расчета на общее количество данной композиции.
(1-36) Композиция по любому из пунктов (1-1)-(1-35), где соединением, представленным формулой (I), или его солью является моногидрохлорид соединения, представленного формулой (I).
(1-37) Композиция по пункту (1-36), где моногидрохлорид соединения, представленного формулой (I), представляет собой кристалл, имеющий диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, где пик присутствует под углом дифракции (2θ) около 8,4°, 14,0°, 16,7°, 18,8° и 23,3°.
(1-38) Фармацевтическая лекарственная форма, содержащая композицию по любому из пунктов (1-1)-(1-37).
(1-39) Фармацевтическая лекарственная форма по пункту (1-38), представляющая собой пероральную лекарственную форму.
(1-40) Фармацевтическая лекарственная форма по пункту (1-39), где пероральной лекарственной формой является твердая лекарственная форма.
(1-41) Фармацевтическая лекарственная форма по пункту (1-40), где твердая лекарственная форма представляет собой лекарственную форму в виде таблетки, капсулы или гранулы.
(1-42) Капсула, наполненная композицией по любому из пунктов (1-1)-(1-37).
[0012] (1-43) Лекарственная форма по любому из пунктов (1-38)-(1-42), где соединение, представленное формулой (I), или его соль содержится в количестве от 60 мг до 240 мг, в пересчете на свободную форму, из расчета на единичную лекарственную форму.
(1-44) Лекарственная форма по любому из пунктов (1-38)-(1-43), содержащая соединение, представленное формулой (I), или его соль в количестве от 140 мг до 190 мг из расчета на единичную лекарственную форму.
[0013] (2-1) Фармацевтическая лекарственная форма, содержащая (i) гранулу, включающую соединение, представленное формулой (I), или его соль, и (ii) дезинтегрирующий агент.
(2-2) Лекарственная форма по пункту (2-1), содержащая дезинтегрирующий агент (ii) в количестве 5% масс. или более, из расчета на общее количество лекарственной формы.
(2-3) Лекарственная форма по пункту (2-1) или (2-2), содержащая дезинтегрирующий агент (ii) в количестве 5% масс. или более и 30% масс. или менее, из расчета на общее количество лекарственной формы.
(2-4) Лекарственная форма по пункту (2-1) или (2-2), содержащая дезинтегрирующий агент (ii) в количестве 7,5% масс. или более, из расчета на общее количество лекарственной формы.
(2-5) Лекарственная форма по любому из пунктов (2-1)-(2-4), содержащая дезинтегрирующий агент (ii) в количестве от 7,5% масс. до и 30% масс., из расчета на общее количество лекарственной формы.
(2-6) Лекарственная форма по любому из пунктов (2-1)-(2-5), где дезинтегрирующий агент (ii) выбран из натрийгликолята крахмала, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, кальцийкармелозы, гидрокарбоната натрия, предварительно желатинизированного крахмала, хлорида натрия, кукурузного крахмала, натрийкроскармелозы, кристаллической целлюлозы, кремниевого ангидрида и кармелозы.
(2-7) Лекарственная форма по любому из пунктов (2-1)-(2-6), где дезинтегрирующий агент (ii) выбран из низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, кальцийкармелозы, гидрокарбоната натрия и предварительно желатинизированного крахмала.
(2-8) Лекарственная форма по любому из пунктов (2-1)-(2-7), где дезинтегрирующим агентом (ii) является кальцийкармелоза.
(2-9) Лекарственная форма по любому из пунктов (2-1)-(2-8), где данная гранула включает дезинтегрирующий агент.
(2-10) Лекарственная форма по любому из пунктов (2-1)-(2-9), содержащая (i) гранулу, включающую соединение, представленное формулой (I), или его соль и дезинтегрирующий агент, и (ii) дезинтегрирующий агент.
[0014] (2-11) Лекарственная форма по пункту (2-10), где дезинтегрирующий агент, включенный в гранулу, выбран из натрийгликолята крахмала, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, кальцийкармелозы, гидрокарбоната натрия, предварительно желатинизированного крахмала, хлорида натрия, кукурузного крахмала, натрийкроскармелозы, кристаллической целлюлозы, кремниевого ангидрида и кармелозы.
[0015] (2-12) Лекарственная форма по любому из пунктов (2-9)-(2-11), где дезинтегрирующий агент, включенный в гранулу, выбран из кальцийкармелозы, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы и натрийгликолята крахмала.
(2-13) Лекарственная форма по любому из пунктов (2-9)-(2-12), где дезинтегрирующим агентом, включенным в гранулу, является кальцийкармелоза.
(2-14) Лекарственная форма по любому из пунктов (2-1)-(2-13), где данная гранула включает солюбилизирующий агент.
(2-15) Лекарственная форма по любому из пунктов (2-1)-(2-14), содержащая (i) гранулу, включающую соединение, представленное формулой (I), или его соль, дезинтегрирующий агент и солюбилизирующий агент, и (ii) дезинтегрирующий агент.
(2-16) Лекарственная форма по пункту (2-14) или (2-15), где солюбилизирующий агент выбран из следующей группы:
лимонная кислота, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, стеарилфумарат натрия, сополимер метакриловой кислоты LD, метилцеллюлоза, лаурилсульфат натрия, полиоксил 40 стеарат, очищенный шеллак, дегидроацетат натрия, фумаровая кислота, DL-яблочная кислота, L-аскорбилстеарат, L-аспарагиновая кислота, адипиновая кислота, аминоалкиловый метакрилатный сополимер E, альгинат пропиленгликоля, казеин, натрийказеин, карбоксивиниловый полимер, карбоксиметилэтилцеллюлоза, порошкообразный агар, гуаровая камедь, янтарная кислота, сополивидон, ацетатфталат целлюлозы, винная кислота, сульфосукцинат диоктилнатрия, зеин, сухое обезжиренное молоко, триолеат сорбитана, молочная кислота, лактат алюминия, аскорбилпальмитат, гидроксиэтилметилцеллюлоза, ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль, полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло 60, полиоксилированное 35 касторовое масло, поли(4-стиренсульфонат натрия), поливинилацетальдиэтиламиноацетат, поливиниловый спирт, малеиновая кислота, сополимер метакриловой кислоты S, лауромакроголь, серная кислота, сульфат алюминия, фосфорная кислота, дигидрофосфат кальция, додецилбензолсульфонат натрия, сополимер винилпирролидон-винилацетат, лауроилсаркосинат натрия, ацетилтриптофан, метилсульфат натрия, этилсульфат натрия, бутилсульфат натрия, октилсульфат натрия, децилсульфат натрия, тетрадецилсульфат натрия, гексадецилсульфат натрия и октадецилсульфат натрия.
(2-17) Лекарственная форма по любому из пунктов (2-14)-(2-16), где солюбилизирующим агентом является лаурилсульфат натрия.
(2-18) Лекарственная форма по пункту (2-17), где лаурилсульфат натрия получен кристаллизацией.
(2-19) Лекарственная форма по пункту (2-17) или (2-18), где лаурилсульфат натрия представляет собой кристаллический 1/8 гидрат.
(2-20) Лекарственная форма по любому из пунктов (2-14)-(2-19), где массовое соотношение соединения, представленного формулой (I), к солюбилизирующему агенту составляет 100:2-100:60.
(2-21) Лекарственная форма по любому из пунктов (2-14)-(2-20), где массовое соотношение соединения, представленного формулой (I), к солюбилизирующему агенту составляет 100:2-100:30.
(2-22) Лекарственная форма по любому из пунктов (2-1)-(2-21), где данная гранула получена влажным гранулированием.
[0016] (2-23) Лекарственная форма по любому из пунктов (2-1)-(2-22), где данная гранула имеет средний диаметр частиц 150 мкм или более.
(2-24) Лекарственная форма по любому из пунктов (2-1)-(2-23), где данная гранула имеет средний диаметр частиц 180 мкм или более.
(2-25) Лекарственная форма по любому из пунктов (2-1)-(2-24), где данная гранула имеет средний диаметр частиц 200 мкм или более.
(2-26) Лекарственная форма по любому из пунктов (2-1)-(2-25), где данная гранула имеет средний диаметр частиц 250 мкм или более.
[0017] (2-27) Лекарственная форма по любому из пунктов (2-1)-(2-26), где данная гранула имеет средний диаметр частиц 1 мм или менее.
(2-28) Лекарственная форма по любому из пунктов (2-1)-(2-27), где объемная плотность гранул составляет 0,5 г/мл или более, и плотность после утряски составляет 0,6 г/мл или более.
(2-29) Лекарственная форма по любому из пунктов (2-1)-(2-28), где соединением, представленным формулой (I), или его солью является моногидрохлорид соединения, представленного формулой (I).
(2-30) Лекарственная форма по пункту (2-29), где моногидрохлорид соединения, представленного формулой (I), представляет собой кристалл, имеющий диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, в которой пик присутствует под углом дифракции (2θ) около 8,4°, 14,0°, 16,7°, 18,8° и 23,3°.
(2-31) Лекарственная форма по любому из пунктов (2-1)-(2-30), представляющая собой пероральную лекарственную форму.
(2-32) Лекарственная форма по пункту (2-31), где пероральной лекарственной формой является твердая лекарственная форма.
(2-33) Лекарственная форма по пункту (2-32), где твердая лекарственная форма представляет собой лекарственную форму в виде таблетки, капсулы или гранулы.
(2-34) Лекарственная форма по пункту (2-33), где твердая лекарственная форма представляет собой капсулу.
(2-35) Лекарственная форма по любому из пунктов (2-1)-(2-34), где соединение, представленное формулой (I), или его соль содержится в количестве 20-70% масс., в пересчете на свободную форму, из расчета на общее количество лекарственной формы.
(2-36) Фармацевтическая лекарственная форма по пункту (2-34), где соединение, представленное формулой (I), или его соль содержится в количестве 35-60% масс., в пересчете на свободную форму, из расчета на общее количество компонентов, содержащихся в капсуле.
(2-37) Лекарственная форма по любому из пунктов (2-1)-(2-36), где соединение, представленное формулой (I), или его соль содержится в количестве от 60 мг до 240 мг, в пересчете на свободную форму, из расчета на единичную лекарственную форму.
(2-38) Лекарственная форма по любому из пунктов (2-1)-(2-37), где соединение, представленное формулой (I), или его соль содержится в количестве от 140 мг до 190 мг, в пересчете на свободную форму, из расчета на единичную лекарственную форму.
[0018] (3-1) Способ получения лекарственной формы с улучшенной растворимостью соединения, представленного формулой (I), или его соли, включающий (i) гранулирование в гранулы, включающие соединение, представленное формулой (I), или его соль, и (ii) смешивание дезинтегрирующего агента и необязательно других добавок в качестве внешних добавок.
(I)
(3-2) Способ по пункту (3-1), где дезинтегрирующий агент (ii) выбран из натрийгликолята крахмала, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, кальцийкармелозы, гидрокарбоната натрия, предварительно желатинизированного крахмала, хлорида натрия, кукурузного крахмала, натрийкроскармелозы, кристаллической целлюлозы, кремниевого ангидрида и кармелозы.
(3-3) Способ по пункту (3-1) или (3-2), где объем дезинтегрирующего агента (ii) увеличивается в 2,5 раза или более при добавлении 20 мл 1-ой жидкости для теста на растворимость, установленного в японской Фармакопеи 16ое издание, на 1,0 г дезинтегрирующего агента.
(3-4) Способ по любому из пунктов (3-1)-(3-3), где дезинтегрирующий агент (ii) содержится в количестве от 7,5% масс. до 30% масс., из расчета на общее количество лекарственной формы.
(3-5) Способ по любому из пунктов (3-1)-(3-4), где данная гранула имеет средний диаметр частиц от 150 мкм до 1 мм.
(3-6) Способ по любому из пунктов (3-1)-(3-5), где данная гранула имеет средний диаметр частиц от 180 мкм до 1 мм.
(3-7) Способ по любому из пунктов (3-1)-(3-6), где объемная плотность гранул составляет 0,5 г/мл или более, и плотность после утряски составляет 0,6 г/мл или более.
(3-8) Способ по любому из пунктов (3-1)-(3-7), где данная гранула (i) включает дезинтегрирующий агент.
(3-9) Способ по пункту (3-8), где дезинтегрирующий агент, включенный в гранулу, выбран из натрийгликолята крахмала, низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы, кальцийкармелозы, гидрокарбоната натрия, предварительно желатинизированного крахмала, хлорида натрия, кукурузного крахмала, натрийкроскармелозы, кристаллической целлюлозы, кремниевого ангидрида и кармелозы.
(3-10) Способ по пункту (3-8) или (3-9), где объем дезинтегрирующего агента (ii) увеличивается в 2,5 раза или более при добавлении 20 мл 1-ой жидкости для теста на растворимость, установленного в японской Фармакопеи 16ое издание, на 1,0 г дезинтегрирующего агента.
(3-11) Способ по любому из пунктов (3-1)-(3-10), где данная гранула включает солюбилизирующий агент.
(3-12) Способ по любому из пунктов (3-1)-(3-11), где солюбилизирующий агент выбран из следующей группы:
лимонная кислота, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, стеарилфумарат натрия, сополимер метакриловой кислоты LD, метилцеллюлоза, лаурилсульфат натрия, полиоксил 40 стеарат, очищенный шеллак, дегидроацетат натрия, фумаровая кислота, DL-яблочная кислота, L-аскорбилстеарат, L-аспарагиновая кислота, адипиновая кислота, аминоалкиловый метакрилатный сополимер E, альгинат пропиленгликоля, казеин, натрийказеин, карбоксивиниловый полимер, карбоксиметилэтилцеллюлоза, порошкообразный агар, гуаровая камедь, янтарная кислота, сополивидон, ацетатфталат целлюлозы, винная кислота, сульфосукцинат диоктилнатрия, зеин, сухое обезжиренное молоко, триолеат сорбитана, молочная кислота, лактат алюминия, аскорбилпальмитат, гидроксиэтилметилцеллюлоза, ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль, полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло 60, полиоксилированное 35 касторовое масло, поли(4-стиренсульфонат натрия), поливинилацетальдиэтиламиноацетат, поливиниловый спирт, малеиновая кислота, сополимер метакриловой кислоты S, лауромакроголь, серная кислота, сульфат алюминия, фосфорная кислота, дигидрофосфат кальция, додецилбензолсульфонат натрия, сополимер винилпирролидон-винилацетат, лауроилсаркосинат натрия, ацетилтриптофан, метилсульфат натрия, этилсульфат натрия, бутилсульфат натрия, октилсульфат натрия, децилсульфат натрия, тетрадецилсульфат натрия, гексадецилсульфат натрия и октадецилсульфат натрия.
(3-13) Способ по любому из пунктов (3-1)-(3-12), где солюбилизирующий агент представляет собой лаурилсульфат натрия, полученный кристаллизацией.
(3-14) Способ по любому из пунктов (3-11)-(3-13), где лаурилсульфатом натрия является NIKKOL SLS.
(3-15) Способ по любому из пунктов (3-11)-(3-14), где массовое соотношение соединения, представленного формулой (I), к солюбилизирующему агенту составляет 100:2-100:60.
(3-16) Способ по любому из пунктов (3-1)-(3-15), где данная гранула включает связующее.
(3-17) Способ по пункту (3-15), где данным связующим является гидроксипропилцеллюлоза.
(3-18) Способ по любому из пунктов (3-1)-(3-17), где соединение, представленное формулой (I), или его соль содержится в количестве 20-70% масс., в пересчете на свободную форму, из расчета на общее количество лекарственной формы.
(3-19) Способ по любому из пунктов (3-1)-(3-18), где соединение, представленное формулой (I), или его соль содержится в количестве от 60 мг до 240 мг, в пересчете на свободную форму, из расчета на единичную лекарственную форму.
(3-20) Способ по любому из пунктов (3-1)-(3-19), где степень растворения соединения, представленного формулой (I), или его соли составляет 65% или более в течение 75 минут после начала тестирования на растворимость при 37°C.
(3-21) Лекарственная форма полученная способом по любому из пунктов (3-1)-(3-20).
Краткое описание фигур
[0019] [Фиг.1] На фиг.1 представлен график, показывающий результаты измерений порошковой рентгеновской дифракции кристалла формы I.
[Фиг.2] На фиг.2 представлен график, показывающий профили растворимости по примерам 1-4 и 7 в тесте на растворимость по способу с использованием лопастной мешалки (100 оборотов/минута), согласно японской Фармакопеи.
[Фиг.3] На фиг.3 представлен график, показывающий профили растворимости по примерам 1 и 4-7 в тесте на растворимость по способу с использованием лопастной мешалки (100 оборотов/минута), согласно японской Фармакопеи.
[Фиг.4] На фиг.4 представлен график, показывающий профили растворимости по примерам 8 и 9 в тесте на растворимость по способу с использованием лопастной мешалки (100 оборотов/минута), согласно японской Фармакопеи.
[Фиг.5] На фиг.5 представлен график, показывающий профили растворимости по примерам 10-14 в тесте на растворимость по способу с использованием лопастной мешалки (100 оборотов/минута), согласно японской Фармакопеи.
[Фиг.6] На фиг.6 представлен график, показывающий профили растворимости по примерам 10 и 15-20 (фиг.6-1) и примерам 10 и 21-25 (фиг.6-2) в тесте на растворимость по способу с использованием лопастной мешалки (100 оборотов/минута), согласно японской Фармакопеи.
[Фиг.7] На фиг.7 представлен график, показывающий профили растворимости по примерам 26 и 27 в тесте на растворимость по способу с использованием лопастной мешалки (100 оборотов/минута), согласно японской Фармакопеи.
[Фиг.8] На фиг.8 представлен график, показывающий профили растворимости по примерам 28 и 29 в тесте на растворимость по способу с использованием лопастной мешалки (100 оборотов/минута), согласно японской Фармакопеи.
Способы осуществления настоящего изобретения
[0020] В настоящем изобретении "гранула(ы)" относится к зерну(ам), имеющему(им) почти одинаковую форму и размер, которые формируются путем гранулирования исходного материала в состоянии порошка, агрегата, раствора или расплавленной жидкости с помощью, например, влажной грануляции, сухой грануляции или теплового гранулирования. В качестве оборудования, используемого для получения гранул, гранулятор высокого сдвига предпочтителен для раствора с точки зрения сепарации. Следует отметить, что в способе получения (например, таблетки, изготавливаемой постадийно) лекарственной формы настоящего изобретения гранулы могут изменяться по размерам и форме.
Средний диаметр частиц гранул настоящего изобретения составляет, например, 150 мкм или более, предпочтительно 180 мкм или более, более предпочтительно 200 мкм или более и наиболее предпочтительно 250 мкм или более, и особенно предпочтительно, 300 мкм или более. Верхний предел среднего диаметра частиц гранул, который особо не ограничен, составляет, например, 1 мм.
Средний диаметр частиц формируется при проведении следующих стадий: (i) подача отобранного гранулируемого вещества на верхнюю часть сита с последовательным размещением различного размера ячеек сита (размер ячеек сита: 850, 500, 355, 250, 180, 106, 75, 53, 0 мкм), (ii) встряхивание сит в течение 3 минут, (iii) измерение массы гранулированных веществ, оставшихся на отдельных ситах, (iv) вычисление диаметра частиц гранул, которые имеют совокупный процент 50%, посредством тождественности логарифмического нормального распределения от размера ячеек сита и совокупного процента массы по мере уменьшения размера. Если гранулированное вещество содержит более 10% по массе гранул, которые имеют диаметр частиц больше, чем 850 мкм, средний диаметр частиц получается путем вычисления диаметра частиц гранул, которые имеют совокупный процент 50%, посредством тождественности распределения Розина-Раммлера от размера ячеек сита и совокупного процента массы частиц размером, больше номинального.
Гранула настоящего изобретения предпочтительно имеет объемную плотность 0,5 г/мл или более и плотность после утряски 0,6 г/мл или более, и более предпочтительно имеют объемную плотность 0,6 г/мл или более и плотность после утряски 0,7 г/мл или более. Верхний предел объемной плотности и плотности после утряски не ограничен, но предпочтительно составляет 1,0 г/мл.
Объемную плотность и плотность после утряски измеряют в соответствии с методами, описанными в японской Фармакопеи 16ое издание.
В настоящем изобретении "влажное гранулирование" относится к способу гранулирования порошка при добавлении, опрыскивании или нанесении разливом воды или смешанного раствора с водой, например, спирта, выступающего в качестве растворителя гранулирования.
Размер диаметра частиц гранул можно скорректировать путем увеличения или уменьшения количества воды или смешанного раствора, используемого во время процесса влажного гранулирования.
[0021] Фармацевтическая композиция или фармацевтическая лекарственная форма настоящего изобретения представляет собой композицию или лекарственную форму, содержащую (i) гранулу, включающую соединение, представленное формулой (I), или его соль, и (ii) дезинтегрирующий агент, и имеющую удовлетворительную растворимость. Дезинтегрирующий агент (ii) относится к веществу для добавления в качестве внешней добавки. "Дезинтегрирующий агент" в настоящем изобретении представляет собой компонент, содействующий быстрому распаду твердой лекарственной формы для перорального введения. В настоящем изобретении "внешняя добавка" и "внешний компонент" относятся к добавкам, внешне добавленным в гранулы. В качестве добавки, отличной от дезинтегрирующего агента, необязательно могут быть дополнительно добавлены такие добавки, как лубрикант и флюидизатор.
Примеры дезинтегрирующего агента (ii) включают натрийгликолят крахмала, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, кальцийкармелозу, гидрокарбонат натрия, предварительно желатинизированный крахмал, хлорид натрия, кукурузный крахмал, натрийкроскармелозу, кристаллическую целлюлозу, кремниевый ангидрид, кармелозу и т.д. Объем дезинтегрирующего агента увеличивается предпочтительно более чем в 2,5 раза, и более предпочтительно, более чем в 5 раз при добавлении 20 мл 1-ой жидкости для теста на растворимость, установленного в японской Фармакопеи 16ое издание, на 1,0 г дезинтегрирующего агента. Примеры предпочтительных дезинтегрирующих агентов включают, например, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, кальцийкармелозу, гидрокарбонат натрия, предварительно желатинизированный крахмал и т.д.
Количество дезинтегрирующего агента (ii) составляет, например, 5% масс. или более, предпочтительно 7,5% масс. или более, наиболее предпочтительно 8,5% масс. или более, и особенно предпочтительно 10% масс. или более, из расчета на общее количество данной композиции или лекарственной формы настоящего изобретения. Верхний предел используемого количества, который особо не ограничен, составляет, например, 30% масс., 25% масс. Следует отметить, что если лекарственная форма настоящего изобретения представляет собой лекарственную форму, имеющую покрывающую пленку, такую как капсула и покрытая таблетка, используемое количество относится к количеству, используемому из расчета на общее количество компонентов для покрытия покрывной пленкой (или общее количество компонентов для заключения в капсулу, или общее количество компонентов покрытых покрывающей пленкой).
[0022] В настоящем изобретении данная гранула (i) может содержать различные типы добавок, отличных от соединения, представленного формулой (I), или его соли.
В одном из аспектов настоящего изобретения данная гранула включает (i) соединение, представленное формулой (I), или его соль, дезинтегрирующий агент, солюбилизирующий агент, эксципиент и связующее. Данная гранула может дополнительно включать одну или более добавок, выбранных из лубриканта, покрывающего агента, стабилизатора, вкусового агента и разбавителя.
Примеры дезинтегрирующего агента для включения в гранулу, (i) включают натрийгликолят крахмала, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, кальцийкармелозу, гидрокарбонат натрия, предварительно желатинизированный крахмал, хлорид натрия, кукурузный крахмал, натрийкроскармелозу, кристаллическую целлюлозу, кремниевый ангидрид и кармелозу. Предпочтительным дезинтегрирующим агентом является такой, у которого объем дезинтегрирующего агента увеличивается предпочтительно более чем в 2,5 раза и более, предпочтительно, более чем 5 раза при добавлении 20 мл 1-ой жидкости для теста на растворимость, установленного в японской Фармакопеи 16ое издание, на 1,0 г дезинтегрирующего агента. Примеры предпочтительных растворяющих агентов включают низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, кальцийкармелозу, натрийгликолят крахмала и предварительно желатинизированный крахмал, и так далее.
[0023] "Солюбилизирующий агент", включенный в гранулу (i) настоящего изобретения, относится к поверхностно-активному веществу, органическому полимеру или модификатору pH.
"Поверхностно-активное вещество" относится к веществу, имеющему гидрофильную группу вместе с гидрофобной группой в молекуле. Примеры поверхностно-активного вещества включают ионное поверхностно-активное вещество и неионное поверхностно-активное вещество.
Ионное поверхностно-активное вещество относится к ионному поверхностно-активному веществу, которое ионизируется в ионы (заряженные атомы или атомные группы) при растворении в воде. Ионное поверхностно-активное вещество дополнительно классифицируется на анионное поверхностно-активное вещество, катионное поверхностно-активное вещество и амфотерное поверхностно-активное вещество в зависимости от полученного заряда иона. В настоящем изобретении неионное поверхностно-активное вещество и анионное поверхностно-активное вещество являются предпочтительными.
[0024] Примеры неионного поверхностно-активного вещества включают поверхностно-активные вещества на основе сложных эфиров сахаров, такие как сложный эфир сорбитана и жирной кислоты (C12-18), POE сложный эфир сорбитана и жирной кислоты (C12-18) и сложный эфир сахарозы и жирной кислоты; поверхностно-активные вещества на основе сложного эфира жирной кислоты, такие как POE сложный эфир жирной кислоты (C12-18), POE сложный эфир кислой смолы и POE сложный диэфир жирной кислоты (C12-18); поверхностно-активные вещества на основе спирта, такие как POE простой алкиловый эфир (C12-18); поверхностно-активные вещества на основе алкилфенола, такие как POE алкил(C8-12)фениловый простой эфир, POE диалкил(C8-12)фениловый простой эфир и POE формалиновый конденсат алкил(C8-12)фенилового простого эфира; поверхностно-активные вещества на основе блок-полимера полиоксиэтилен-полиоксипропилена, такие как блок-полимер полиоксиэтилен-полиоксипропилена и простой эфир блок-полимера алкил(C12-18)полиоксиэтилен-полиоксипропилена; поверхностно-активные вещества на основе алкиламина, такие как POE алкиламин (C12-18) и POE амид жирной кислоты (C12-18); поверхностно-активные вещества на основе бисфенола, такие как POE простой бисфениловый эфир жирной кислоты; полициклические ароматические поверхностно-активные вещества, такие как POA простой бензилфениловый (или фенилфенил) эфир и POA простой стирилфениловый (или фенилфенил) эфир; поверхностно-активные вещества на основе POE простого эфира и сложного эфира типа силикона и фтора; и поверхностно-активные вещества на основе растительного масла, такие как POE касторовое масло и POE гидрогенизированное касторовое масло. Предпочтительно привести, например, полиоксил 40 стеарат, триолеат сорбитана, полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль, полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло 60, полиоксилированное 35 касторовое масло и лауромакроголь.
[0025] Примеры анионного поверхностно-активного вещества включают сульфатные поверхностно-активные вещества, такие как алкилсульфат (C12-18, Na, NH4, алканоламин), POE сульфат простого алкилового эфира (C12-18, Na, NH4, алканоламин), POE сульфат простого алкилфенилового эфира (C12-18, NH4, алканоламин, Ca), сульфат POE простого бензил(или стирил)фенилового (или фенилфенилового) эфира (Na, NH4, алканоламин), полиоксиэтилен и сульфат блок-полимера полиоксипропилена (Na, NH4, алканоламин); сульфонатные поверхностно-активные вещества, такие как парафин (алкан)сульфонат (C12-22, Na, Ca, алканоламин), AOS (C14-16, Na, алканоламин), диалкил сульфосукцинат (C8-12, Na, Ca, Mg), алкилбензолсульфонат (C12, Na, Ca, Мг, NH4, алкиламин, алканол, амин, циклогексиламин), моно или диалкил(C3-6)нафталинсульфонат (Na, NH4, алканоламин, Ca, Mg), нафталинсульфонат-формалиновый конденсат (Na, NH4), дисульфонат простого алкил(C8-12)дифенилового эфира (Na, NH4), лигнинсульфонат (Na, Ca), POE сульфонат простого алкил(C8-12)фенилового эфира (Na) и POE сложный полуэфир простого алкилового(C12-18) эфира сульфоянтарной кислоты (Na); поверхностно-активные вещества на основе карбоновой кислоты, такие как соль жирной кислоты (C12-18, Na, K, NH4, алканоламин), саркосинат жирной N-метил-кислоты (C12-18, Na) и резинат (Na, K); и фосфатные поверхностно-активные вещества, такие как POE фосфат простого алкилового(C12-18) эфира (Na, алканоламин), POE фосфат моно или диалкил(C8-12)фенилового простого эфира (Na, алканоламин), POE фосфат бензилированного (или стирилированного) простого фенилового (или фенилфенилового) эфира (Na, алканоламин), блок-полимер полиоксиэтилен-полиоксипропилена (Na, алканоламин), фосфатидилхолин-фосфатидил-этаноламин (лецитин) и алкил(C8-12)фосфат. Предпочтительны, например, моноалкилсульфаты, такие как лаурилсульфат натрия, тетрадецилсульфат натрия, гексадецилсульфат натрия и октадецилсульфат натрия, сульфосукцинат диоктилнатрия, лауроилсаркосинат натрия и додецилбензолсульфонат натрия.
Органический полимер относится к веществу, имеющему в качестве основного скелета углерод и молекулярную массу 10000 или более. Примеры органического полимера включают белки и полисахариды, произведенные из животных и растений, и синтетические смолы.
[0026] Конкретные примеры органического полимера включают полисахариды, такие как гидроксипропилцеллюлоза (здесь и далее обозначенные как HPC), гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, альгинат пропиленгликоля, порошкообразный агар, гуаровая камедь, зеин и гидроксиэтилметилцеллюлоза; синтетические смолы, такие как карбоксивиниловый полимер, поливиниловый спирт, винилацетатная смола и полистиролсульфонат натрия; и фосфобелки, такие как казеин и натрийказеин.
Среди органических полимеров, полимер, имеющий растворимость в воде 1 г/100 г или более, называется водорастворимым полимером. Конкретные его примеры включают гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, альгинат пропиленгликоля, натрийказеин, карбоксивиниловый полимер, порошкообразный агар, гуаровую камедь, сополивидон, гидроксиэтилметилцеллюлозу и поливиниловый спирт.
Среди органических полимеров, полимер, растворяемый в кислотных условиях (pH желудочного сока, 1,2-3,5), называется растворимым в желудке полимером; в то время как полимер, быстро растворимый при pH (6-8) в кишечнике, называется растворимым в кишечнике полимером. Примеры растворимого в желудке полимера включают аминоалкиловый-метакрилатный сополимер E и поливинилацетальдиэтиламиноацетат. Примеры растворимого в кишечнике полимера включают сополимер метакриловой кислоты LD (эмульсия), сополимер метакриловой кислоты S, очищенный шеллак, карбоксиметилэтилцеллюлозу, ацетатфталат целлюлозы (целлафат), ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, казеин и зеин.
[0027] "Модификатор pH" относится к веществу, регулирующему pH раствора при добавлении кислотного агента или щелочного агента для улучшения растворимости малорастворимого или нерастворимого в воде соединения. Модификатор pH соответствующим образом выбран в соответствии со свойствами вещества, которое должно быть солюбилизировано. Например, в случае основного и малорастворимого или нерастворимого в воде соединения, растворимость часто может быть улучшена, если кислотный агент добавить для доведения pH до кислотного.
Примеры модификатора pH включают адипиновую кислоту, лимонную кислоту, тринатрийсульфат, глюконовую кислоту, глюконат натрия, глюконо-дельта-лактон, глюконат калия, янтарную кислоту, мононатрийсукцинат, динатрийсукцинат, ацетат натрия, L-винную кислоту, L-гидротартрат натрия, L-тартрат натрия, DL-винную кислоту, DL-гидротартрат натрия, DL-тартрат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат натрия (безводный), карбонат натрия, диоксид углерода, молочную кислоту, лактат натрия, ледяную уксусную кислоту, дигидропирофосфат динатрия, фумаровую кислоту, мононатрийфумарат, DL-яблочную кислоту, DL-малат натрия, фосфорную кислоту, дигидрофосфат калия, дигидрофосфат натрия, гидрофосфат дикалия и гидрофосфат динатрия.
Предпочтительно, модификатор pH представляет собой кислотные агенты, такие как адипиновая кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, глюконо-дельта-лактон, янтарная кислота, L-винная кислота, DL-винная кислота, диоксид углерода, молочная кислота, ледяная уксусная кислота, фумаровая кислота, DL-яблочная кислота и фосфорная кислота.
В настоящем изобретении два типа или более солюбилизирующих агентов можно использовать путем их комбинирования в соответствующем соотношении.
[0028] В настоящем изобретении предпочтительными солюбилизирующими агентами являются следующие:
лимонная кислота, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, стеарилфумарат натрия, сополимер метакриловой кислоты LD, метилцеллюлоза, лаурилсульфат натрия, полиоксил 40 стеарат, очищенный шеллак, дегидроацетат натрия, фумаровая кислота, DL-яблочная кислота, L-аскорбилстеарат, L-аспарагиновая кислота, адипиновая кислота, аминоалкиловый метакрилатный сополимер E, альгинат пропиленгликоля, казеин, натрийказеин, карбоксивиниловый полимер, карбоксиметилэтилцеллюлоза, порошкообразный агар, гуаровая камедь, янтарная кислота, сополивидон, ацетатфталат целлюлозы, винная кислота, сульфосукцинат диоктилнатрия, зеин, сухое обезжиренное молоко, триолеат сорбитана, молочная кислота, лактат алюминия, аскорбилпальмитат, гидроксиэтилметилцеллюлоза, ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, полиоксиэтилен (105) полиоксипропилен (5) гликоль, полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло 60, полиоксилированное 35 касторовое масло, поли(4-стиренсульфонат натрия), поливинилацетальдиэтиламиноацетат, поливиниловый спирт, малеиновая кислота, сополимер метакриловой кислоты S, лауромакроголь, серная кислота, сульфат алюминия, фосфорная кислота, дигидрофосфат кальция, додецилбензолсульфонат натрия, сополимер винилпирролидон-винилацетат, лауроилсаркосинат натрия, ацетилтриптофан, метилсульфат натрия, этилсульфат натрия, бутилсульфат натрия, октилсульфат натрия, децилсульфат натрия, тетрадецилсульфат натрия, гексадецилсульфат натрия и октадецилсульфат натрия.
[0029] В настоящем изобретении более предпочтительными солюбилизирующими агентами являются следующие:
лимонная кислота, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, сополимер метакриловой кислоты LD, метилцеллюлоза, лаурилсульфат натрия, очищенный шеллак, дегидроацетат натрия, фумаровая кислота, DL-яблочная кислота, L-аскорбилстеарат, L-аспарагиновая кислота, адипиновая кислота, альгинат пропиленгликоля, казеин, натрийказеин, карбоксиметилэтилцеллюлоза, янтарная кислота, сополивидон, сульфосукцинат диоктилнатрия, молочная кислота, лактат алюминия, аскорбилпальмитат, гидроксиэтилметилцеллюлоза, ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, полиоксиэтилен гидрогенизированное касторовое масло 60, полиоксилированное 35 касторовое масло, поли(4-стиренсульфонат натрия), поливинилацетальдиэтиламиноацетат, поливиниловый спирт, сополимер метакриловой кислоты S, лауромакроголь, серная кислота, сульфат алюминия, додецилбензолсульфонат натрия, сополимер винилпирролидон-винилацетат, ацетилтриптофан, децилсульфат натрия, тетрадецилсульфат натрия и октадецилсульфат натрия.
[0030] В настоящем изобретении наиболее предпочтительными солюбилизирующими агентами являются следующие:
лимонная кислота, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, сополимер метакриловой кислоты LD, метилцеллюлоза, лаурилсульфат натрия, очищенный шеллак, дегидроацетат натрия, фумаровая кислота, DL-яблочная кислота, L-аспарагиновая кислота, адипиновая кислота, альгинат пропиленгликоля, натрийказеин, карбоксиметилэтилцеллюлоза, янтарная кислота, сополивидон, сульфосукцинат диоктилнатрия, молочная кислота, лактат алюминия, гидроксиэтилметилцеллюлоза, ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, поли(4-стиренсульфонат натрия), поливинилацетальдиэтиламиноацетат, сополимер метакриловой кислоты S, серная кислота, сульфат алюминия и сополимер винилпирролидон-винилацетат.
Содержание солюбилизирующего агента в композиции или лекарственной форме настоящего изобретения составляет предпочтительно от 2% масс. до 60% масс., более предпочтительно, 20-60% масс., из расчета на соединение, представленное формулой (I) (свободная форма).
[0031] В настоящем изобретении при использовании лаурилсульфата натрия, более предпочтительным является получение его кристаллов путем кристаллизации, а не сухим распылением. Следует отметить, что в качестве полиморфизма кристаллов лаурилсульфата натрия известны моногидрат, 1/2 гидрат, 1/8 гидрат и несольват (Journal of Crystal Growth 263 (2004) 480-490). В композиции или лекарственной форме настоящего изобретения могут быть использованы любые кристаллы.
[0032] Примеры эксципиента, который может быть включен в гранулу (i) настоящего изобретения, включают крахмалы, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, крахмал пшеничной муки, рисовый крахмал, частично предварительно желатинизированный крахмал, предварительно желатинизированный крахмал и пористый крахмал; сахар или сахарные спирты, такие как гидрат лактозы, фруктоза, глюкоза, маннитол и сорбитол; и безводный двухосновный фосфат кальция, кристаллическая целлюлоза, осажденный карбонат кальция и силикат кальция. Примеры предпочтительного эксципиента могут включать крахмалы, такие как крахмал, картофельный крахмал и кукурузный крахмал; гидрат лактозы, кристаллическую целлюлозу и безводный двухосновный фосфат кальция, и более предпочтительным эксципиентом является гидрат лактозы. Количество эксципиента, используемого в настоящем изобретении, составляет предпочтительно 5-60 частей по массе, и более предпочтительно, 5-45 частей по массе, из расчета на 100 частей по массе данной композиции или лекарственной формы.
Следует отметить, что если лекарственная форма настоящего изобретения представляет собой лекарственную форму, имеющую покрывающую пленку, такую как капсула и покрытая таблетка, используемое количество относится к количеству из расчета на общее количество компонентов для покрытия покрывной пленкой (или общее количество компонентов для заключения в капсулу, или общее количество компонентов покрытых покрывающей пленкой).
[0033] Примеры связующего, которое может быть включено в гранулу (i) настоящего изобретения, могут включать гидроксипропилцеллюлозу, поливинилпирролидон, макрогол и аналогичные соединения, как приведено для эксципиента. Конкретные примеры связующего включают гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, повидон (поливинилпирролидон) и порошкообразную аравийская камедь, и предпочтительным связующим является гидроксипропилцеллюлоза. Количество используемого связующего составляет предпочтительно 0,1-50 частей по массе, наиболее предпочтительно 0,5-40 частей по массе и наиболее предпочтительно 0,5-10 частей по массе, из расчета на 100 частей по массе данной композиции или лекарственной формы.
Следует отметить, что если лекарственная форма настоящего изобретения представляет собой лекарственную форму, имеющую покрывающую пленку, такую как капсула и покрытая таблетка, используемое количество относится к количеству, из расчета на общее количество компонентов для покрытия покрывной пленкой (или общее количество компонентов для заключения в капсулу, или общее количество компонентов покрытых покрывающей пленкой).
[0034] Примеры предпочтительных лубрикантов, которые могут быть включены в гранулу (i) настоящего изобретения, включают стеарат магния, стеарат кальция, тальк, сложный эфир сахарозы и жирной кислоты и стеарилфумарат натрия.
[0035] Примеры стабилизаторов, которые могут быть включены в гранулу (i) настоящего изобретения, могут включать пара-оксибензоаты, такие как метилпарабен и пропилпарабен; спирты, такие как хлорбутанол, бензиловый спирт и фенилэтиловый спирт; бензалконийхлорид, фенолы, такие как фенол и крезол, тимеросал, дегидроуксусную кислоту и сорбиновую кислоту.
Примеры вкусовых агентов, которые могут быть включены в гранулу (i) настоящего изобретения, могут включать подсластитель, подкислитель и обычно используемый ароматизатор.
[0036] Гранулу (i) настоящего изобретения получают гранулированием композиции, содержащей соединение, представленное формулой (I), или его соль, и необязательно добавку(и), такие как дезинтегрирующий агент, солюбилизирующий агент, эксципиент, лубрикант, покрывающий агент, связующее, стабилизатор, вкусовой агент и разбавитель.
[0037] В настоящем изобретении "фармацевтическая композиция" относится к смеси, содержащей два или более веществ, которые используются для лечения или профилактики заболевания. Согласно аспекту настоящего изобретения, фармацевтическую композицию используют для изготовления фармацевтической лекарственной формы.
В настоящем изобретении "фармацевтическая лекарственная форма" относится к лекарственной форме для лечения и профилактики заболевания.
В настоящем изобретении "пероральная лекарственная форма" относится к лекарственной форме, которую можно вводить перорально. Пероральное введение относится к лекарственной форме для глотания таким образом, чтобы ввести активный ингредиент в желудочно-кишечный тракт, и чтобы активный ингредиент главным образом всасывался через желудочно-кишечный тракт.
Конкретные примеры пероральной лекарственной формы включают твердые лекарственные формы, такие как таблетка, капсула, раствор, порошок, таблетка для рассасывания, жевательная таблетка, гранула, гель, пластинка и спрей, и жидкие лекарственные формы. Примеры жидкой лекарственной формы включают суспензию, раствор, сироп и эликсир. Такая лекарственная форма может быть использована в качестве наполнителя в мягких или жестких капсулах. Как правило, в качестве носителя используют, например, воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходящее масло, и один или более эмульгирующих и/или суспендирующих агентов. Жидкая лекарственная форма также может быть получена растворением единичной дозы твердого лекарственного средства, например, растворением фармацевтической композиции в упакованном носителе, таком как вода.
[0038] В настоящем изобретении "ALK" обозначает "киназу анапластической лимфомы" и относится к рецептору тирозинкиназы, принадлежащему к семейству рецепторов инсулина.
В настоящем изобретении в качестве соли соединения, представленного формулой (I), гидрохлорид является предпочтительным, и моногидрохлорид является более предпочтительным.
Соединение, представленное формулой (I), или его соль может быть получено способом(ами), раскрытыми в патентных литературах 2-4.
В настоящем изобретении соединение, представленное формулой (I), или его соль включает гидрат, фармацевтически приемлемый сольват и полимофный кристалл.
[0039] В одном из аспектов настоящего изобретения моногидрохлорид соединения, представленного формулой (I), представляет собой кристалл (здесь и далее называемый кристаллом формы I), имеющий диаграмму порошковой рентгеновской дифракции, на которой пики присутствуют под углом дифракции (2θ) 8,4°, 14,0°, 16,7°, 18,8° и 23,3°. Кристалл формы I может быть получен путем добавления по каплям соединения, представленного формулой (I), в смешанный раствор этанола и хлористоводородной кислоты (содержащий 1 мольный эквивалент или более хлористоводородной кислоты на соединение формулы (I)), поддерживая при этом температуру смешанного раствора при 35°C или более.
Пример результатов измерений порошковой рентгеновской дифракции кристалла формы I показан на фиг.1, и значения пиков на диаграмме порошковой рентгеновской дифракции будут показаны ниже.
[0040]
[0041] В настоящем изобретении анализ порошковой рентгеновской дифракции может быть осуществлен, например, обычным методом, таким как "метод измерения порошковой рентгеновской дифракции", описанный в японской Фармакопеи (15ая редакция). В японской Фармакопеи описано, что углы дифракции 2θ кристаллов одного и того же типа обычно совпадают друг с другом в диапазоне±0,2 градуса. Поэтому, кристалл, имеющий не только полностью соответствующий пик угла дифракции в порошковой рентгеновской дифракции, но также кристалл, имеющий пик угла дифракции, совпадающий с диапазоном ошибок±0,2 градуса, включены в настоящее изобретение.
Пример условий измерения анализа порошковой рентгеновской дифракции показан ниже:
Измерительное оборудование: X'Pert-Pro MPD (произведенный фирмой PANalytical)
Антикатод: Cu
Вольтаж трубки: 45 кВ
Ток трубки: 40 мА
Ширина шага: 0,017
Ось сканирования: 2θ
Время пошагового отбора проб: 43 секунды
Диапазон сканирования: 3-40°
[0042] Фармацевтическая композиция или лекарственная форма представляет собой композицию или лекарственную форму, обладающую хорошей растворимостью, которая содержит (i) гранулу, включающую соединение формулы (I) или его соль, и (ii) дезинтегрирующий агент.
В настоящем изобретении ʺкомпозиция или лекарственная форма, обладающая хорошей растворимостьюʺ или "лекарственная форма с улучшенной растворимостью" представляет собой, например, лекарственную форму, содержащую лекарственное вещество со степенью растворимости 65% или более через 75 минут после начала теста на растворимость при 37°C, предпочтительно, 70% или более через 75 минут после начала теста на растворимость при 37°C, более предпочтительно, степень растворимости 40% или более через 30 минут после начала тестирования на растворимость при 37°C, и 65% или более через 75 минут после начала тестирования на растворимость при 37°C, и особенно, степень растворимости 40% или более через 30 минут после начала тестирования на растворимость при 37°C и 70% или более через 75 минут после начала тестирования на растворимость при 37°C.
В указанном тесте на растворимость, тест на растворимость осуществляют по способу с использованием лопастной мешалки (установленный в японской Фармакопеи 16ое издание) путем использования 1-ой жидкости для теста на растворимость, установленного в японской Фармакопеи 16ое издание (900 мл), содержащей простой октилфениловый эфир полиоксиэтилена (10) (4%) при 100 оборотов/минута.
[0043] Лекарственная форма настоящего изобретения может быть получена смешиванием гранул (i) настоящего изобретения, дезинтегрирующего агента и необязательно добавок, и подверганием полученной смеси процессам обработки, предпочтительно путем следующих методов обработки.
1) Смешивание соединения, представленного формулой (I), и добавок, таких как дезинтегрирующий агент, солюбилизирующий агент, эксципиент и связующее, и гранулирование полученной смеси при добавлении или распылении растворителя (например, очищенной воды, этанола или их смешанного раствора). Добавление к полученному таким образом гранулированному веществу (гранула) дезинтегрирующего агента (ii) и необязательно соответствующего количества добавок, таких как лубрикант или флюидизаторы, и их смешивание и заполнение капсул полученной в результате смесью или подвергание полученной в результате смеси формованию сжатием.
2) Смешивание соединения, представленного формулой (I), и добавок, таких как дезинтегрирующий агент, солюбилизирующий агент и эксципиент, и гранулирование полученной смеси при добавлении или распылении жидкости, полученной диспергированием или растворением связующего, и, при необходимости, других добавок в растворителе (например, очищенной воде, этаноле или их смешанном растворе). Добавление к полученному гранулированному веществу (грануле) дезинтегрирующего агента (ii) и необязательно соответствующего количества добавок, таких как лубрикант или флюидизаторы, и их смешивание, и, например, заполнение капсул полученной в результате смесью или подвергание полученной в результате смеси формованию сжатием.
В способах 1) и 2) при получении гранул вместо влажной грануляции можно использовать, например, сухую грануляцию или тепловую грануляцию.
[0044] Композиция и лекарственная форма настоящего изобретения может содержать лубрикант или флюидизатор в добавление к дезинтегрирующему агенту (ii) в качестве внешней добавки. Примеры лубриканта и флюидизатора могут включать стеарат магния, стеарат кальция, тальк, сложный эфир сахарозы и жирной кислоты и стеарилфумарат натрия. Предпочтительно можно привести стеарат магния. Используемое количество лубриканта и флюидизатора составляет предпочтительно 0,01-20 частей по массе, из расчета на композицию или лекарственную форму (100 частей по массе), и наиболее предпочтительно 0,05-15 частей по массе. Следует отметить, что если лекарственная форма настоящего изобретения представляет собой лекарственную форму, имеющую покрывающую пленку, такую как капсула и покрытая таблетка, используемое количество относится к количеству, из расчета на общее количество компонентов для покрытия покрывной пленкой (общее количество компонентов для заключения в капсулу, или общее количество компонентов покрытых покрывающей пленкой).
[0045] Соответствующий покрывающий агент может применяться к таблеткам для получения сахарного покрытия таблеток или таблеток, покрытых пленкой.
В качестве основы материала для сахарного покрытия используют, например, сахар или сахарный спирт, такой как сахароза и эритринол, и в комбинации с сахаром или сахарным спиртом можно использовать одно или более веществ, выбранных из талька, осажденного карбоната кальция, желатина, камеди, пуллулана, карнаубского воска и т.д.
Примеры покрывающего материала могут включать этилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, шеллак, тальк, карнаубский воск и парафин.
Примеры основы для покрывающего материала из кишечнорастворимой пленки включают полимеры целлюлозы, такие как фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлоза и ацетатфталат целлюлозы; полимеры акриловой кислоты, такие как сополимер метакриловой кислоты L [EUDRAGIT L (торговое название), Evonik Degussa], сополимер метакриловой кислоты LD [EUDRAGIT L-30D55 (торговое название), Evonik Degussa] и сополимер метакриловой кислоты S [EUDRAGIT S (торговое название), Evonik Degussa]; и природные продукты, такие как шеллак.
Примеры основы для покрывающего материала из пленки с продолжительным высвобождением включают полимеры целлюлозы, такие как этилцеллюлоза; полимеры акриловой кислоты, такие как аминоалкиловый метакрилатный сополимер RS [EUDRAGIT RS (торговое название), Evonik Degussa], раствор суспензии сополимера этилакрилат-метилметакрилата [EUDRAGIT NE (торговое название), Evonik Degussa]; и ацетат целлюлозы.
[0046] Два типа или более основ для покрывающих материалов, приведенных выше, можно смешивать в соответствующих соотношениях и предлагать для использования.
К покрывающему материалу, при необходимости, можно добавлять, например, водорастворимое вещество для контроля за степенью растворимости и пластификатор. В качестве водорастворимого вещества может быть использовано одно или более веществ, выбранных из водорастворимого полимера, такого как гидроксипропилметилцеллюлоза; сахарного спирта, такого как маннитол; сахара, такого как сахароза и безводная мальтоза; поверхностно-активного вещества, такого как сложный эфир сахарозы и жирной кислоты, и полиоксиэтилен-полиоксипропиленгликоль, полисорбат и лаурилсульфат натрия и т.д. В качестве пластификатора может быть использовано одно или более веществ, выбранных из ацетилированного моноглицерида, триэтилцитрата, триацетина, дибутилсебацата, диметилсебацата, триглицерида жирной кислоты со средней цепью, ацетилтриэтилцитрата, трибутилцитрата, ацетилтрибутилцитрата, дибутиладипата, олеиновой кислоты, олеинола и т.д..
[0047] В качестве способа нанесения покрытия из покрывающего материала на таблетки можно применять общепринятые способы. Примеры таких способов включают метод дражирования, метод нанесения в текущей среде, метод нанесения с помощью валика и совместный метод нанесения в текущей среде/с помощью валика. Текущую жидкость для использования в таком методе получают смешиванием основы для покрывающего материала, талька и растворителя (предпочтительно, этанола или смеси этанола и воды). Концентрация твердых составляющих такой покрывающей жидкости предпочтительно падает до интервала 5-15% масс., из расчета на общую массу такой покрывающей жидкости.
[0048] Соединение, представленное формулой (I), или его соль обладает превосходной ALK ингибирующей активностью и великолепной стабильностью в живом организме и полезно для применения в качестве профилактического или терапевтического средства (особенно терапевтического средства) при пролиферативных заболеваниях. Более конкретно, соединение, представленное формулой (I), или его соль полезны в качестве профилактического или терапевтического средства (особенно терапевтического средства) при заболеваниях, таких как различные типы рака подобно лейкемии (например, острый миелобластный лейкоз, хронический миелобластный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз), злокачественным лимфомам (например, лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома), опухоли мозга, нейробластоме, глиоме, раку щитовидной железы, миелодиспластическому синдрому, раку головы и шеи, раку пищевода, раку желудка, раку толстой кишки, раку прямой кишки, раку молочной железы, раку яичников, раку легких, раку поджелудочной железы, раку печени, раку желчного пузыря, раку кожи, злокачественной меланоме, раку почки, раку почечной лоханки, раку мочеточника, раку мочевого пузыря, раку яичников, раку матки, раку яичка и раку предстательной железы. Соединение или его соль настоящего изобретения также полезны в качестве профилактического или терапевтического средства (особенно терапевтического средства) при инфильтрации и метастазировании солидного рака. Соединение или его соль настоящего изобретения также эффективны в качестве профилактического или терапевтического средства при других заболеваниях, связанных с ALK, таких как депрессия или когнитивная дисфункция.
[0049] При использовании композиции настоящего изобретения в качестве ингибитора ALK или терапевтического или профилактического средства при пролиферативном заболевании или депрессии, или терапевтического или профилактического средства при когнитивной дисфункции, данную композицию вводят перорально, ректально, парентерально (внутривенно, внутримышечно, подкожно), интрацистернально, интравагинально, внутрибрюшинно, внутрипузырно и местно (внутривенная капельница, порошок, мазь, гель или крем) и путем ингаляции (спрей в полость рта или носа). Примеры ее дозированной формы включают таблетку, капсулу, гранулу, порошок, пилюлю, водный и неводный пероральный раствор и суспензию, и парентеральный раствор, заключенный в небольшие контейнеры для единичной дозы. Данная дозированная форма может быть составлена таким образом, чтобы быть адаптированной для различных методов введения лекарственной формы, включая контроль за высвобождением лекарственной формы при пересадке кожи.
Дозированная форма, предпочтительно предназначенная для перорального введения, представляет собой таблетки, капсулы, гранулы или порошковую лекарственную форму.
[0050] Когда композиция настоящего изобретения применяется в качестве ингибитора ALK или терапевтического или профилактического средства при пролиферативном заболевании или депрессии или когнитивной дисфункции, доза активного ингредиента (соединения, представленного формулой (I), или его соли настоящего изобретения) может варьироваться в зависимости от симптома, возраста, массы тела, относительного состояния здоровья, других лекарственных средств, метода введения и т.д. Например, как правило, эффективное количество активного ингредиента (соединение, представленное формулой (I), или его соль настоящего изобретения) при пероральном введении пациенту (теплокровному животному, особенно человеку) составляет предпочтительно 0,001-1000 мг и наиболее предпочтительно 0,01-300 мг на массу тела (1 кг) в день. Используемая доза в день предпочтительно входит в диапазон 1-1500 мг для взрослого пациента, имеющего обычный вес. В случае парентерального средства, используемое количество составляет предпочтительно 0,001-1000 мг и наиболее предпочтительно 0,01-300 мг на массу тела (1 кг) в день. Желательно, чтобы используемое количество вводилось раз в день или в зависимости от симптома путем разделения используемого количества на несколько частей.
Композиция настоящего изобретения предпочтительно содержит соединение, представленное формулой (I), или его соль в количестве, например, 20-70% масс., предпочтительно, 30-60% масс., и особенно предпочтительно, 35-60% масс., в пересчете на свободную форму, из расчета на общее количество данной композиции.
Лекарственная форма настоящего изобретения предпочтительно содержит соединение, представленное формулой (I), или его соль в количестве, например, 20-70% масс., предпочтительно, 30-60% масс., и особенно предпочтительно, 35-60% масс., в пересчете на свободную форму, из расчета на общее количество лекарственной формы. Следует отметить, что если лекарственная форма настоящего изобретения представляет собой лекарственную форму, имеющую покрывающую пленку, такую как капсула и покрытая таблетка, данное содержание относится к содержанию из расчета на общее количество компонентов для покрытия покрывной пленкой (или общее количество компонентов для заключения в капсулу, или общее количество компонентов покрытых покрывающей пленкой). Более конкретно, если лекарственная форма настоящего изобретения представляет собой капсулу, соединение, представленное формулой (I), или его соль предпочтительно содержится в количестве, например, 20-70% масс., предпочтительно, 30-60% масс. и, особенно предпочтительно, 35-60% масс., в пересчете на свободную форму из расчета на общее количество компонентов для заключения в капсулу.
Лекарственная форма настоящего изобретения предпочтительно содержит соединение, представленное формулой (I), или его соль в количестве, например, 60-240 мг, предпочтительно, 100-200 мг и, особенно предпочтительно, 140 мг до 190 мг, в пересчете на свободную форму, из расчета на единичную лекарственную форму.
[0051] Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предоставлены следующие объекты изобретения (4-1)-(4-7).
(4-1) Фармацевтическая лекарственная форма, содержащая соединение, малорастворимое или нерастворимое в воде, и лаурилсульфат натрия, в которой лаурилсульфат натрия получен кристаллизацией.
(4-2) Лекарственная форма по пункту (4-1), где лаурилсульфат натрия представляет собой кристаллический 1/8 гидрат.
(4-3) Способ получения фармацевтической лекарственной формы с улучшенной растворимостью малорастворимого или нерастворимого в воде соединения, включающий смешивание кристаллизованного лаурилсульфата натрия и необязательно других добавок с данным соединением.
(4-4) Способ изготовления фармацевтической лекарственной формы, содержащей соединение с улучшенной растворимостью, которое является малорастворимым или нерастворимым в воде, включающий смешивание NIKKOL SLS в качестве лаурилсульфата натрия и необязательно другой добавки(вок) с данным соединением.
(4-5) Способ улучшения растворимости малорастворимого или нерастворимого в воде соединения, содержащегося в фармацевтической лекарственной форме, включающий смешивание лаурилсульфата натрия, полученного кристаллизацией, и необязательно других добавок с данным соединением.
(4-6) Способ улучшения растворимости соединения, которое является малорастворимым или нерастворимым в воде, содержащегося в фармацевтической лекарственной форме, включающий смешивание NIKKOL SLS в качестве лаурилсульфата натрия и необязательно другой добавки(вок) с данным соединением.
(4-7) Способ по любому из пунктов (4-3)-(4-6), где лаурилсульфат натрия представляет собой кристаллический 1/8 гидрат.
[0052] В объектах изобретения (4-1)-(4-7) "малорастворимое или нерастворимое в воде" означает, что растворимость соединения в воде при 25°C составляет менее чем 100 мкг/мл. Согласно аспекту настоящего изобретения, растворимость "соединения, малорастворимого или нерастворимого в воде" при 25°C составляет менее чем 10 мкг/мл. Растворимость может быть измерена согласно общепринятому методу. Так, например, можно привести в качестве соединения, малорастворимого или нерастворимого в воде, 9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил и его соль.
[0053] В объектах изобретения (4-1)-(4-7), "кристаллизация" означает, что кристаллы лаурилсульфата натрия осаждаются из раствора или суспензии, содержащей лаурилсульфат натрия.
[0054] В объектах изобретения (4-1)-(4-7) термины "улучшение растворимости" и "фармацевтическая лекарственная форма с улучшенной растворимостью" означают, например, лекарственное вещество со степенью растворимости, составляющей 65% или более через 75 минут после начала тестирования на растворимость при 37°C, предпочтительно, 70% или более через 75 минут после начала тестирования на растворимость при 37°C, и лекарственную форму, которая имеет указанный выше профиль растворимости, соответственно. В указанном тесте на растворимость, тест на растворимость по способу с использованием лопастной мешалки (установленный в японской Фармакопеи 16ое издание) осуществляют при использовании 1-ой жидкости для теста на растворимость, установленного в японской Фармакопеи 16ое издание (900 мл), содержащей простой октилфениловый эфир полиоксиэтилена (10) (4%) при 100 оборотов/минута.
[0055] Значение термина "фармацевтическая лекарственная форма" в (4-1)-(4-7) является таким, как описано выше.
[0056] Лекарственные формы по пункту (4-1)-(4-7) получают по способам, хорошо известным в данной области техники, использующих соединения, малорастворимые или нерастворимые в воде, лаурилсульфат натрия и необязательные добавки, такие как эксципиент, дезинтегрирующий агент, связующее, лубрикант, покрывающий агент, стабилизатор, вкусовой агент и разбавитель, или могут быть получены по способу, описанному в данном описании настоящего изобретения.
Примеры эксципиента могут включать крахмалы, такие как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, крахмал пшеничной муки, рисовый крахмал, частично предварительно желатинизированный крахмал, предварительно желатинизированный крахмал и пористый крахмал; сахар или сахарные спирты, такие как гидрат лактозы, фруктоза, глюкоза, маннитол и сорбитол; и безводный двухосновный фосфат кальция, кристаллическую целлюлозу, осажденный карбонат кальция и силикат кальция. В качестве дезинтегрирующего агента можно привести, например, соединения, аналогично приведенным в качестве эксципиента, и натрийкроскармелозу, и химически модифицированные крахмалы и целлюлозы, такие как натрийгликоляткрахмал, поперечно сшитый поливинилпирролидон. Конкретные примеры дезинтегрирующего агента, который может быть использован, могут включать натрийгликоляткрахмал, карбоксиметилцеллюлозу, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилкрахмал, натрийкроскармелозу, кросповидон, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилкрахмал и т.д. В качестве связующего можно привести, например, поливинилпирролидон, макрогол и соединения, аналогично приведенным для эксципиента. Конкретные примеры связующего могут включать гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, повидон (поливинилпирролидон) и порошкообразную аравийскую камедь. В качестве лубриканта можно привести, например, стеарат магния, стеарат кальция, тальк, сложный эфир сахарозы и жирной кислоты и стеарилфумарат натрия.
[0057] В качестве кристаллического полиморфизма лаурилсульфата натрия известны моногидрат, 1/2 гидрат, 1/8 гидрат и несольват (Journal of Crystal Growth 263 (2004) 480-490). В объектах изобретения (4-1)-(4-7) могут быть использованы любые из указанных кристаллических форм.
[Примеры]
[0058] Настоящее изобретение далее более конкретно будет описано на примерах; однако, настоящее изобретение не ограничивается ими. Следует отметить, что в примерах 1-27 в качестве лаурилсульфата натрия используют NIKKOL SLS (названный продукт, произведенный фирмой Nikko Chemicals Co., Ltd.).
Примеры 1-7: Соотношение между добавлением SLS, количеством SLS и растворимостью лекарственного вещества
(1) Изготовление лекарственной формы
В соответствии с количеством компонентов, показанных в таблице 2, получали шесть лекарственных форм с различными количествами лаурилсульфата натрия (SLS). Отдельные компоненты для каждой гранулированной лекарственной формы помещали в гранулятор высокого сдвига и предварительно смешивали. Соответствующие количества очищенной воды распыляли на смесь, и полученную смесь перемешивали, гранулировали и подвергали вакуумной сушке до получения сухого порошка. Сухой порошок корректировали на гранулометре. Полученные гранулы и внешние компоненты (кальцийкармелозу, стеарат магния) смешивали миксером с получением порошковой смеси. Каждый из капсульных контейнеров заполняли полученной порошковой смесью, с получением инкапсулированной лекарственной формы.
Примеры 1-7 (количество на капсулу, мг)
1
2
3
4
5
6
7
[0059] (2) Оценка лекарственной формы и результаты
Лекарственные формы примеров 1-4 и 7 подвергали тесту на растворимость по способу с использованием лопастной мешалки (установленный в японской Фармакопеи), осуществляемому с использованием 1-ой жидкости (900 мл), содержащей простой октилфениловый эфир полиоксиэтилена (10) (5%), установленный для теста на растворимость согласно японской Фармакопеи, при 37°C и 100 оборотов/минута. Профиль растворимости показан на фиг.2. Лекарственные формы примеров 1 и 4-7 подвергали тесту на растворимость по способу с использованием лопастной мешалки (установленный в японской Фармакопеи), осуществляемому с использованием 1-ой жидкости (900 мл), содержащей простой октилфениловый эфир полиоксиэтилена (10) (4%), установленный для теста на растворимость согласно японской Фармакопеи, при 37°C и 100 оборотов/минута. Профиль растворимости показан на фиг.3.
(3) Заключение
Как показано в профилях растворения на фиг.2 и фиг.3, лекарственные формы примеров 1-6, содержащие SLS, все имели улучшенную растворимость по сравнению с лекарственной формой примера 7, не содержащей SLS. Более конкретно, было продемонстрировано, что по мере того, как количество SLS в лекарственной форме увеличивается, растворимость, как правило, улучшается, и что растворимость существенно улучшается, если SLS содержится в фармацевтической лекарственной форме даже в малом количестве, что очевидно, особенно при сравнении примера 6 и 7 на фиг.3.
[0060] Примеры 8 и 9: Соотношение между диаметром частиц гранул и растворимостью лекарственного вещества
(1) Изготовление лекарственной формы
В соответствии с количеством компонентов, показанных в таблице 3, получали две лекарственные формы с различным диаметром частиц гранул путем внесения количества очищенной воды. Отдельные компоненты для каждой гранулированной лекарственной формы помещали в гранулятор высокого сдвига и предварительно смешивали. Очищенную воду, как показано в таблице 2, распыляли на смесь, и полученную смесь перемешивали, гранулировали и подвергали вакуумной сушке до получения сухого порошка. Сухой порошок корректировали на гранулометре. Полученные отрегулированные по размеру гранулы и внешние компоненты (кальцийкармелозу, стеарат магния) смешивали миксером, с получением порошковой смеси. Каждый из капсульных контейнеров заполняли полученной порошковой смесью, с получением инкапсулированной лекарственной формы.
[0061]
Примеры 8 и 9 (количество на капсулу, мг)
[0062] (2) Оценка лекарственной формы и результаты
Измеряли распределение частиц по размеру отрегулированных по размеру гранул. Средний диаметр частиц составлял 172 мкм в примере 8 и 300 мкм в примере 9. Лекарственные формы примеров 8 и 9 подвергали тесту на растворимость по способу с использованием лопастной мешалки (установленный в японской Фармакопеи), осуществляемому с использованием 1-ой жидкости (900 мл), содержащей простой октилфениловый эфир полиоксиэтилена (10) (5%), установленный для теста на растворимость согласно японской Фармакопеи, при 37°C и 100 оборотов/минута. Профили растворимости показаны на фиг.4.
Следует отметить, что средний диаметр частиц получали путем нанесения 6 г образца гранулированного вещества на верхнюю часть сита с последовательным размещением различного размера ячеек сита (размер ячеек сита: 850, 500, 355, 250, 180, 106, 75, 53, 0 мкм), встряхивания сит в течение 3 минут, измерения массы гранулированных веществ, оставшихся на отдельных ситах, и вычисления диаметра частиц гранул, которые имеют совокупный процент 50%, посредством тождественности логарифмического нормального распределения от размера ячеек сита и совокупного процента массы по мере уменьшения размера.
(3) Заключение
Как показано на фиг.3, было продемонстрировано, что лекарственная форма примера 9, имеющая гранулы с большим диаметром частиц, обладала улучшенной растворимостью.
Как сообщалось, если диаметр частиц гранулы больше, растворимость снижается (Ikumasa Ohno, "Pharmaceutical study on production parameter influencing on solubility of pharmaceutical product in granulating step", http://mitizane.ll.chiba-u.jp/metadb/up/irwg10/IY-K-Y-049.pdf, Internatinal Journal of Pharmaceutics 338 (2007)79-86). Однако сверх ожидания, лекарственная форма, имевшая гранулу с большим диаметром, обладала улучшенной растворимостью.
[0063] Примеры 10-14: Соотношение между способом добавления и количеством дезинтегрирующего агента и растворимостью лекарственного вещества
(1) Изготовление лекарственной формы
В соответствии с количеством компонентов, показанных в таблице 4, получали пять лекарственных форм с различным количеством кальцийкармелозы для добавления в качестве внешнего компонента. Отдельные компоненты для каждой гранулированной лекарственной формы помещали в гранулятор высокого сдвига и предварительно смешивали. Соответствующие количества очищенной воды распыляли на смесь, и полученную смесь перемешивали, гранулировали и подвергали вакуумной сушке до получения сухого порошка. Сухой порошок корректировали на гранулометре. Полученные гранулы и внешний компонент (кальцийкармелозу) смешивали, с получением порошковой смеси. Каждый из капсульных контейнеров заполняли полученной порошковой смесью, с получением инкапсулированной лекарственной формы.
[0064]
Примеры 10-14 (количество на капсулу, мг)
[0065] (2) Оценка лекарственной формы и результаты
Лекарственные формы примеров 10-14 подвергали тесту на растворимость по способу с использованием лопастной мешалки (установленный в японской Фармакопеи), осуществляемому с использованием 1-ой жидкости (900 мл), содержащей простой октилфениловый эфир полиоксиэтилена (10) (7%), установленный для теста на растворимость согласно японской Фармакопеи, при 37°C и 100 оборотов/минута. Профили растворимости показаны на фиг.5.
(3) Заключение
Как показано на фиг.5, лекарственные формы, содержащие внешнюю добавку (3-5% масс.), имели слегка улучшенную растворимость по сравнению с лекарственной формой, не содержащей внешней добавки. Растворимость была существенно улучшена при добавлении 10% масс. или более внешней добавки.
[0066] Примеры 15-25: Соотношение между заранее определенными дезинтегрирующими агентами, включая кальцийкармелозу, и растворимостью лекарственного вещества
(1) Изготовление лекарственной формы
К гранулам, полученным в примере 10, по отдельности добавляли внешние компоненты (в общем 11 типов, примеры 15-25), как показано в таблице 5, и смешивали, с получением смешанных порошков. Соотношение смешивания гранул, полученных в примере 10, составляло 9 частей по массе, и соотношение смешивания внешней добавки составляло 1 часть по массе. Каждый из капсульных контейнеров заполняли полученной порошковой смесью, с получением инкапсулированной лекарственной формы.
[0067]
Тип внешнего компонента (примеры 15-25)
[0068] (2) Оценка лекарственной формы и результаты
Лекарственные формы примеров 10 и 15-25 подвергали тесту на растворимость по способу с использованием лопастной мешалки (установленный в японской Фармакопеи), осуществляемому с использованием 1-ой жидкости (900 мл), содержащей простой октилфениловый эфир полиоксиэтилена (10) (7%), установленный для теста на растворимость согласно японской Фармакопеи, при 37°C и 100 оборотов/минута. Профили растворимости показаны на фиг.6-1 и фиг.6-2.
(3) Заключение
Как показано на фиг.6, было продемонстрировано, что дезинтегрирующими агентами, показывающими высокую растворимость, были низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза (пример 16), кальцийкармелоза (пример 17), гидрокарбонат натрия (пример 18) и предварительно желатинизированный крахмал (пример 19).
Объем низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы и кальцийкармелозы увеличивался в 5 раз или более, и объем натрийкроскармелозы, натрийгликолята крахмала и предварительно желатинизированного крахмала увеличивался в 2,5 раза или более при добавлении 20 мл 1-ой жидкости для теста на растворимость, установленной в японской Фармакопеи 16ое издание, на 1,0 г дезинтегрирующего агента.
[0069] Примеры 26 и 27: Сравнение дезинтегрирующих агентов
(1) Изготовление лекарственной формы
В соответствии с количеством компонентов, показанных в таблице 6, получали две лекарственные формы путем варьирования дезинтегрирующего агента лекарственной формы с использованием низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы и кальцийкармелозы в качестве дезинтегрирующего агента. Отдельные компоненты для каждой гранулированной лекарственной формы помещали в гранулятор высокого сдвига и предварительно смешивали. Соответствующие количества очищенной воды распыляли на смесь, и полученную смесь перемешивали, гранулировали и подвергали вакуумной сушке до получения сухого порошка. Сухой порошок корректировали на гранулометре. Полученные гранулы и внешний компонент смешивали миксером, с получением порошковой смеси. Каждый из капсульных контейнеров заполняли полученной порошковой смесью, с получением инкапсулированной лекарственной формы. Следует отметить, что компоненты лекарственной формы примера 26 были такими же, как в примере 1.
[0070]
Примеры 26 и 27 (количество на капсулу, мг)
[0071] (2) Оценка лекарственной формы и результаты
Лекарственные формы примеров 26 и 27 подвергали тесту на растворимость по способу с использованием лопастной мешалки (установленный в японской Фармакопеи), осуществляемому с использованием 1-ой жидкости (900 мл), содержащей простой октилфениловый эфир полиоксиэтилена (10) (5%), установленный для теста на растворимость согласно японской Фармакопеи, при 37°C и 100 оборотов/минута. Профили растворимости показаны на фиг.7.
Как показано на фиг.7, лекарственные формы при раздельном использовании низкозамещенной гидроксипропилцеллюлозы и кальцийкармелозы в качестве дезинтегрирующего агента, обе показали удовлетворительную растворимость. С учетом индивидуальных вариаций данных, было продемонстрировано, что лекарственная форма при использовании кальцийкармелозы была намного лучше.
[0072] Примеры 28 и 29: Сравнение продуктов лаурилсульфата натрия
(1) Изготовление лекарственной формы
При использовании различных продуктов лаурилсульфата натрия, получали две лекарственные формы согласно количеству компонентов, показанных в таблице 7. Отдельные компоненты для каждой гранулированной лекарственной формы помещали в гранулятор высокого сдвига и предварительно смешивали. Соответствующие количества очищенной воды распыляли на смесь, и полученную смесь перемешивали, гранулировали и подвергали вакуумной сушке до получения сухого порошка. Сухой порошок корректировали на гранулометре. Полученные отрегулированные по размеру гранулы и внешние компоненты смешивали миксером, с получением порошковой смеси. Каждый из капсульных контейнеров заполняли полученной порошковой смесью, с получением инкапсулированной лекарственной формы. Следует отметить, что кристаллы лаурилсульфата натрия использованные в данных примерах, анализировали порошковой рентгеновской дифракцией. Было подтверждено, что данные кристаллы представляли собой 1/8 гидраты.
[0073]
Примеры 28 и 29 (количество на капсулу, мг)
[0074] (2) Оценка лекарственной формы и результаты
Лекарственные формы примеров 28 и 29 подвергали тесту на растворимость по способу с использованием лопастной мешалки (установленный в японской Фармакопеи), осуществляемому с использованием 1-ой жидкости (900 мл), содержащей простой октилфениловый эфир полиоксиэтилена (10) (4%), установленный для теста на растворимость согласно японской Фармакопеи в качестве тестового раствора, при 37°C и 100 оборотов/минута. Профиль растворимости показан на фиг.8.
Как показано на фиг.8, было обнаружено, что лекарственная форма при использовании NIKKOL SLS (NIKKO Chemicals) имела более высокую растворимость, чем при использовании Kolliphor® SLS Fine (BASF), вопреки ожиданиям.
В результате наблюдения за свойствами каждого из продуктов лаурилсульфата натрия, который был использован в данных примерах, было учтено, что NIKKOL SLS (Nikko Chemicals) получен путем кристаллизации, и Kolliphor® SLS Fine (BASF) получен путем распылительной сушки. Данные результаты дают возможность предположить, что способ изготовления лаурилсульфата натрия влияет на степень растворимости лекарственной формы.
[0075] Пример 30: Измерение объемной плотности и плотности после утряски гранул
Объемную плотность и плотность после утряски гранул, содержащихся в лекарственных формах, полученных в примерах 1-9, 26 и 27, измеряли способом 2, описанным в японской Фармакопеи 16ое издание. Результаты показаны в таблице 8.
[0076] Ссылочный пример 1: Кристалл формы I моногидрохлорида 9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила
9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрил (400 г) растворяли в смешанном растворителе из метилэтилкетона (4,8 л), уксусной кислоты (1,44 л) и дистиллированной воды (1,68 л) при комнатной температуре. Полученный раствор по каплям добавляли в смесь этанола (12 л) и 2Н хлористоводородной кислоты (0,8 л) при 60°C. Осажденные твердые вещества отделяли фильтрованием, промывали этанолом (2 л) и сушили, с получением кристаллов формы I (357 г) моногидрохлорида указанного в заголовке соединения.
Ссылочный пример 2: Анализ порошковой рентгеновской дифракции
Кристаллы формы I моногидрохлорида 9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила подвергали порошковой рентгеновской дифракции в следующих условиях. Результаты измерений кристаллов формы I показаны на фиг.1.
Измерительное оборудование: X'Pert-Pro MPD (произведенный фирмой PANalytical)
Антикатод: Cu
Вольтаж трубки: 45 кВ
Ток трубки: 40 мА
Ширина шага: 0,017
Ось сканирования: 2θ
Время пошагового отбора проб: 43 секунды
Диапазон сканирования: 3-40°
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | 2008 |
|
RU2470637C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ПРОИЗВОДНОЕ ХИНОЛИНА | 2010 |
|
RU2548673C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ПРОЛЕКАРСТВО ИНГИБИТОРА ПОЛИМЕРАЗЫ HCV | 2010 |
|
RU2489153C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ТВЕРДЫЙ ПРЕПАРАТ, СОДЕРЖАЩИЙ БЕНЗОАЗЕПИНЫ, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ | 2008 |
|
RU2466717C2 |
| ПЕРОРАЛЬНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | 2013 |
|
RU2639473C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ ИРБЕСАРТАН | 1996 |
|
RU2181590C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ МОДУЛЯТОР S1Р | 2007 |
|
RU2487703C2 |
| Пероральный препарат с замедленным высвобождением | 2015 |
|
RU2696870C2 |
| СОСТАВ ИНГИБИТОРА 5α-РЕДУКТАЗЫ ДЛЯ ОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ИСПОЛЬЗОВАНИЕ | 1997 |
|
RU2154467C2 |
| ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ | 2011 |
|
RU2589842C2 |
Улучшение растворимости фармацевтической композиции или лекарственной формы, содержащей большое количество 9-этил-6,6-диметил-8-(4-морфолин-4-ил-пиперидин-1-ил)-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила или его соли, может быть достигнуто путем формирования гранул из данного соединения или его соли и обеспечения возможности присутствия данных гранул вместе с дезинтегрирующим агентом. 2 н. и 19 з.п. ф-лы, 8 ил., 8 табл., 29 пр.
1. Фармацевтическая лекарственная форма, содержащая (i) гранулу, включающую соединение, представленное формулой (I), или его соль, солюбилизирующий агент, представляющий собой лаурилсульфат натрия, связующее и дезинтегрирующий агент, и (ii) кальцийкармелозу, где соединение, представленное формулой (I), или его соль содержится в количестве от 140 мг до 190 мг, в пересчете на свободную форму, из расчета на единичную лекарственную форму.
(I)
2. Лекарственная форма по п. 1, где дезинтегрирующий агент (ii) содержится в количестве 5% масс. или более, из расчета на общее количество данной лекарственной формы.
3. Лекарственная форма по п. 1 или 2, где дезинтегрирующий агент (ii) содержится в количестве 7,5% масс. или более, из расчета на общее количество данной лекарственной формы.
4. Лекарственная форма по любому из пп. 1-3, где данная гранула включает в качестве дезинтегрирующего агента кальцийкармелозу.
5. Лекарственная форма по любому из пп. 1-4, где лаурилсульфат натрия получен кристаллизацией.
6. Лекарственная форма по любому из пп. 1-5, где массовое соотношение соединения, представленного формулой (I), к солюбилизирующему агенту составляет 100:2-100:60.
7. Лекарственная форма по любому из пп. 1-6, где данным связующим является гидроксипропилцеллюлоза.
8. Лекарственная форма по любому из пп. 1-7, где данная гранула имеет средний диаметр частиц 150 мкм или более.
9. Лекарственная форма по любому из пп. 1-8, где данная гранула имеет средний диаметр частиц 200 мкм или более.
10. Лекарственная форма по любому из пп. 1-9, где соединение, представленное формулой (I), или его соль содержится в количестве 20-70% масс. в пересчете на свободную форму, из расчета на общее количество данной лекарственной формы.
11. Лекарственная форма по любому из пп. 1-9, где соединение, представленное формулой (I), или его соль содержится в количестве 35-60% масс., из расчета на общее количество данной лекарственной формы.
12. Лекарственная форма по любому из пп. 1-11 где соединение, представленное формулой (I), или его соль содержится в количестве от 140 мг до 190 мг, из расчета на единичную лекарственную форму.
13. Способ получения лекарственной формы с улучшенной растворимостью соединения, представленного формулой (I), или его соли, включающий (i) гранулирование в гранулы, включающие соединение, представленное формулой (I), или его соль, солюбилизирующий агент, представляющий собой лаурилсульфат натрия, связующее и дезинтегрирующий агент, и (ii) смешивание кальцийкармелозы и необязательно других добавок в качестве внешних добавок, где соединение, представленное формулой (I), или его соль содержится в количестве от 140 мг до 190 мг в пересчете на свободную форму, из расчета на единичную лекарственную форму.
(I)
14. Способ по п. 13, где кальцийкармелоза (ii) содержится в количестве от 7,5% масс. до 30% масс., из расчета на общее количество лекарственной формы.
15. Способ по п. 13 или 14, где данная гранула имеет средний диаметр частиц от 150 мкм до 1 мм.
16. Способ по любому из пп. 13-15, где данная гранула имеет средний диаметр частиц 180 мкм или более и 1 мм или менее.
17. Способ по любому из пп. 13-16, где данная гранула (i) включает в качестве дезинтегрирующего агента кальцийкармелозу.
18. Способ по любому из пп. 13-17, где солюбилизирующим агентом является лаурилсульфат натрия, полученный кристаллизацией.
19. Способ по любому из пп. 13-18, где солюбилизирующим агентом является NIKKOL SLS.
20. Способ по любому из пп. 13-19, где массовое соотношение соединения, представленного формулой (I), к солюбилизирующему агенту составляет 100:2-100:60.
21. Способ по любому из пп. 13-20, где данным связующим является гидроксипропилцеллюлоза.
| JP 4918630 B1, 18.04.2012 | |||
| Изложница с суживающимся книзу сечением и с вертикально перемещающимся днищем | 1924 |
|
SU2012A1 |
| Изложница с суживающимся книзу сечением и с вертикально перемещающимся днищем | 1924 |
|
SU2012A1 |
| Аппарат для очищения воды при помощи химических реактивов | 1917 |
|
SU2A1 |
| RU 2011154150 A, 20.07.2013. | |||
