ПЕРОРАЛЬНАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ Российский патент 2017 года по МПК A61K31/7068 A61K9/14 A61K9/20 A61K31/513 A61K47/00 A61P35/00 A61P43/00 

Область техники

Настоящее изобретение относится к пероральной фармацевтической композиции, содержащей α,α,α-трифтортимидин (FTD) и гидрохлорид 5-хлор-6-(2-иминопирролидин-1-ил)метил-2,4(1Н,3Н)пиримидиндиона (TPI).

Предшествующий уровень техники

Комбинированное лекарственное средство, включающее α,α,α-трифтортимидин (FTD) и гидрохлорид 5-хлор-6-(2-иминопирролидин-1-ил)метил-2,4(1Н,3Н)пиримидиндиона (TPI), представляет собой противоопухолевое средство, в котором FTD, который обладает эффектом ингибирования образования тимидилата и эффектом ингибирования синтеза ДНК посредством включения в ДНК, оказывая противоопухолевый эффект, комбинируют с TPI, который обладает эффектом ингибирования тимидинфосфорилазы, посредством чего подавляет разрушение FTD in vivo и усиливает противоопухолевый эффект (патентная литература 1).

Противоопухолевое средство “TAS-102”, в котором FTD и TPI комбинируют в молярном соотношении 1:0,5, в настоящее время разрабатывают в виде перорального состава (непатентная литература 1 и 2). Что касается перорально вводимых составов TAS-102, к настоящему времени известны таблетки, гранулы, капсулы и подобные (патентная литература 1 и 2). Однако, качество составов, в особенности стабильность при хранении, не было достаточно изучено.

Между тем, в медицинских условиях, с целью предотвращения случайного приема и для усиления приверженности к приему лекарственного средства, обеспечивают однодозовую упаковку, содержащую различные лекарственные средства в каждой лекарственной форме, и, следовательно, желательны стабильные и высокого качества составы даже без влагостойкой упаковки. Альтернативно, даже в случае применения влагостойкой упаковки должен быть создан фармацевтический состав с целью уменьшения ухудшения качества из-за поглощения влаги после вскрытия.

Список ссылок

Патентная литература

Патентная литература 1

Международная публикация № WO 96/30346

Патентная литература 2

Международная публикация № WO 2006/80327

Непатентная литература

Непатентная литература 1

International Journal of Oncology 25: 571-578, 2004

Непатентная литература 1

Invest New Drugs 26(5): 445-54, Oct 2008

Сущность изобретения

Техническая проблема

Авторы настоящего изобретения добавляли различные рецептирующие добавки к вышеуказанным FTD и TPI и исследовали стабильность полученных композиций при хранении в различных условиях. Затем было доказано, что количество родственных примесей FTD и TPI увеличивалось при хранении особенно в условиях высокой влажности в зависимости от типов используемых рецептирующих добавок.

Соответственно, предметом настоящего изобретения является обеспечение пероральной фармацевтической композиции, содержащей FTD и TPI, которые можно вводить перорально и чьи активные ингредиенты являются стабильными даже в условиях высокой влажности.

Решение проблемы

Таким образом, авторы настоящего изобретения смешивали различные добавки с FTD и TPI и оценивали стабильность при хранении и, завершая настоящее изобретение, обнаружили что, так как масса родственных примесей повышается при хранении композиции, в которой в качестве добавки используются соли металлов, может быть получена стабильная пероральная фармацевтическая композиция, пока она, по существу, не содержит солей металлов.

То есть, настоящее изобретение предоставляет пероральную фармацевтическую композицию, содержащую FTD и TPI в качестве активных ингредиентов; по существу, не содержащую добавок, включающих соли металлов.

Также настоящее изобретение предоставляет пероральный фармацевтический состав, содержащий вышеописанную пероральную фармацевтическую композицию, которая покрыта оболочкой.

Преимущественные эффекты изобретения

В соответствии с настоящим изобретением, могут быть обеспечены составы высокого качества для пациентов и медицинского персонала вследствие поддержания стабильности состава даже в условиях высокой температуры и/или высокой влажности.

Описание вариантов осуществления изобретения

Активные ингредиенты пероральной фармацевтической композиции по настоящему изобретению представляют собой FTD и TPI. Молярное соотношение FTD и TPI, содержащихся в композиции, предпочтительно составляет 1:0,5. Также содержание FTD на стандартную лекарственную форму пероральной фармацевтической композиции предпочтительно составляет от 5 до 35 мг и более предпочтительно от 15 до 20 мг.

Хотя содержание FTD и TPI, которые являются активными ингредиентами пероральной фармацевтической композиции по настоящему изобретению, зависит от форм состава и схем, и может быть выбрано без определенного ограничения и как надлежит, содержание каждого активного ингредиента в фармацевтической композиции составляет предпочтительно порядка 1-40 мас.%.

Пероральная фармацевтическая композиция по настоящему изобретению характеризуется как, по существу, не содержащая солей металлов, которые повышают образование родственных примесей FTD и TPI. Примеры таких солей металлов включают соли щелочных металлов и соли щелочноземельных металлов.

Примеры солей щелочных металлов включают соли натрия, такие как бензоат натрия, альгинат натрия, аскорбат натрия, аспартат натрия, гидрокарбонат натрия, гидросульфит натрия, карбонат натрия, карбоксиметилкрахмал натрия, казеин натрия, кармеллозу натрия, хлорид натрия, цитрат натрия, ангидрид цитрата натрия, медный хлорфиллин натрия, дигидроацетат натрия, дигидрофосфат натрия, эриторбат натрия, гидроксид натрия, лаурилсульфат натрия, DL-малат натрия, метабисульфит натрия, олеат натрия, полифосфат натрия, салицилат натрия, фумарат мононатрия, сульфит натрия, DL-тартрат натрия и L-тартрат натрия; и соли калия, такие как кармеллоза калия, карбонат калия, гидротартрат калия, карбонат калия, хлорид калия и сорбат калия. Примеры щелочноземельных металлов включают соли кальция, такие как ацетат кальция, карбонат кальция, хлорид кальция, кармеллоза кальция, цитрат кальция, глюконат кальция, лактат кальция, моногидрофосфат кальция, силикат кальция, стеарат кальция и сульфат кальция; соли магния, такие как алюмометасиликат магния, алюмосиликат магния, карбонат магния, хлорид магния, гидроксид магния, алюминиевооксидный гидроксид магния, оксид магния, силикат магния, алюмосиликат магния и стеарат магния. Примеры также включают натуральные продукты, содержащие соли щелочных металлов и/или соли щелочноземельных металлов, такие как тальк.

Из таких солей металлов с точки зрения стабильности активных ингредиентов предпочтительно, чтобы они не содержали солей щелочноземельных металлов и, более того, не содержали талька, кармеллозы натрия и стеарата магния.

В пероральных фармацевтических композициях по настоящему изобретению выражение «по существу не содержит добавок, включающих соли металлов», обозначает, что добавки, включающие соли металлов, не содержатся совсем или содержится небольшое количество добавок при отсутствии нарушения стабильности FTD и TPI. Специфическое содержание солей металлов составляет более предпочтительно от 0 до 0,1 частей по массе, более предпочтительно от 0 до 0,05 частей по массе, еще более предпочтительно от 0 до 0,01 частей по массе и особенно предпочтительно 0 частей по массе на основании 1 части по массе FTD.

Пероральная фармацевтическая композиция по настоящему изобретению, которая, по существу, не содержит добавок, включающих соли металлов, и содержит специфический сахарный спирт или дисахарид в качестве вспомогательного вещества, удовлетворяет достаточным критериям пероральной фармацевтической композиции, при подавлении повышенного образования родственных примесей FTD и TPI даже при хранении в условиях высокой влажности.

Сахарный спирт или дисахариды, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, предпочтительно представляют собой лактозу (включая ангидриды и гидраты), сахарозу, маннит или эритрит, более предпочтительно лактозу, сахарозу или маннит и особенно предпочтительно лактозу или маннит. Необходимо отметить, что указанные сахара могут быть использованы отдельно или в комбинации двух или более.

Содержание сахарного спирта или дисахаридов в пероральной фармацевтической композиции по настоящему изобретению составляет, с точки зрения стабильности FTD и TPI и функции вспомогательного вещества, предпочтительно 3,6 частей по массе или более, более предпочтительно от 3,6 до 50 частей по массе, еще более предпочтительно от 3,7 до 25 частей по массе и еще более предпочтительно от 3,7 до 10 частей по массе на основании 1 части по массе FTD.

Доля сахарного спирта или дисахарида в пероральной фармацевтической композиции по настоящему изобретению предпочтительно составляет с точки зрения стабильности активных ингредиентов от 50 до 100% по массе, более предпочтительно диапазон от 70 до 100% по массе и особенно предпочтительно от 70 до 98% по массе на основании общего количества добавок.

Альтернативно, вспомогательные вещества, иные чем сахарный спирт и дисахариды, могут быть добавлены в перорально вводимую фармацевтическую композицию по настоящему изобретению. С точки зрения стабильности активных ингредиентов, доля сахарного спирта или дисахаридов составляет предпочтительно 50 мас.% или более, более предпочтительно 70 мас.% или более, более предпочтительно 90 мас. % или более и особенно предпочтительно 100 мас.% от всех вспомогательных веществ.

Также в добавление к вышеописанным вспомогательным веществам, дезинтегрирующие средства могут быть добавлены в пероральную фармацевтическую композицию по настоящему изобретению с целью обеспечения хорошей дезинтеграции при пероральном введении. Примеры дезинтегрирующих средств включают гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, кукурузный крахмал, частично прежелатинизированный крахмал, кармеллозу, кросповидон и кристаллическую целлюлозу. С точки зрения стабильности FTD и TPI предпочтительными являются гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, кукурузный крахмал, частично прежелатинизированный крахмал или кармеллоза, и гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, кукурузный крахмал или частично прежелатинизированный крахмал являются особенно предпочтительными. Они могут быть использованы отдельно или в комбинации двух или более. Содержание дезинтегрирующего средства составляет, с точки зрения сочетания однородности содержимого лекарственного средства в пероральной фармацевтической композиции по настоящему изобретению и дезинтеграции таблеток, предпочтительно от 2 до 16 мас.%, более предпочтительно от 3 до 13 мас.%, еще более предпочтительно от 3 до 10 мас.% и особенно предпочтительно от 3 до 7 мас.% от общего количества пероральной фармацевтической композиции.

Пероральная фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может дополнительно содержать различные обычно используемые добавки, пока сохраняются эффекты настоящего изобретения. Примеры добавок включают, без ограничения, пока добавка является обычно используемой, вспомогательные вещества, иные чем вышеупомянутый сахар, связующие средства, смазывающие средства, красители, ароматизаторы и средства, маскирующие вкус (за исключением солей металлов).

Примеры связующих средств включают гидроксипропилцеллюлозу, гипромеллозу и поливиниловый спирт. Примеры смазывающих средств включают гидрогенизированные масла, стеариновую кислоту и сложные эфиры сахарозы и жирных кислот. Гидрогенизированные масла или стеариновая кислота являются предпочтительными, и стеариновая кислота является более предпочтительной. Примеры красителей включают желтый краситель №5, синий пищевой краситель №2, пищевые лаки, оксид железа, желтый оксид железа и оксид титана. Примеры ароматизаторов включают различные апельсиновые и лимонные отдушки. Примеры средств, маскирующих вкус, включают 1-ментол, камфору и мяту. Они могут быть использованы отдельно или в комбинации двух или более.

Содержание связующих средств в настоящем описании составляет предпочтительно от 0,001 до 5 мас.% и более предпочтительно от 0,01 до 3 мас.% в общей массе композиции. Содержание смазывающего средства составляет предпочтительно от 0,001 до 3 мас.% и более предпочтительно от 0,01 до 2 мас.% в общей массе композиции.

Примеры форм пероральной фармацевтической композиции по настоящему изобретению включают гранулы, изготовленные прямым прессованием продукты (например, непокрытые оболочкой таблетки) и смеси.

Хотя пероральная фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть использована как она есть в виде фармацевтического состава, состав на поверхности может быть дополнительно покрыт оболочкой для получения перорального фармацевтического состава, который является стабильным и легко потребляемым. Оболочка в настоящем описании включает пленочную оболочку и сахарную оболочку. Примеры основания оболочки включают гипромеллозу, этилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, поливиниловый спирт и сахарозу. Необходимо отметить, что в случае покрытия оболочкой пероральной фармацевтической композиции, стабильно содержащей FTD и TPI, слой оболочки может содержать оболочки, включающие соли металлов, пластификаторы, красители, ароматизаторы, средства, маскирующие вкус, и смазывающие средства в такой степени, чтобы, по существу, не воздействовать на стабильность FTD и TPI. Примеры пластификаторов включают полиэтиленгликоль. Примеры красителей включают пищевые дегтярные красители, пищевые дегтярные лаки, оксид железа, желтый оксид железа и оксид титана. Примеры ароматизаторов включают различные апельсиновые и лимонные отдушки. Примеры средств, маскирующих вкус, включают 1-ментол, камфору и мяту, которые могут быть использованы отдельно или в комбинации двух или более. Дополнительно после покрытия оболочкой на поверхность могут быть добавлены смазывающие средства, содержащие соли металлов, такие как стеарат магния, тальк и легкая безводная кремниевая кислота. Общее количество слоя оболочки в настоящем описании составляет предпочтительно от 1 до 5 мас.% и более предпочтительно от 2 до 4 мас.% в общей массе композиции.

Примеры перорального фармацевтического состава по настоящему изобретению включают таблетки, гранулы, порошки и мелкие гранулы. Примеры таблеток включают жевательные таблетки, пастилки, капли и композиции, которые быстро растворяются или разрушаются в полости рта, и их можно употреблять даже без воды, и также включают шипучие таблетки, которые растворяют для применения в момент использования. Примеры гранул, порошков и мелких гранул включают сухие сиропы, которые растворяют для применения в момент использования, и также включают частицы порошка, которые быстро растворяются в полости рта и могут быть употреблены без воды.

Пероральная фармацевтическая композиция и фармацевтический состав по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии с известным методом получения вводимых перорально составов. Примеры методов получения гранул включают гранулирование в псевдоожиженном слое, методы гранулирования при перемешивании, методы гранулирования вальцеванием в псевдоожиженном слое, методы экструзионного гранулирования, методы распылительного гранулирования и методы измельчающего гранулирования, которые могут быть использованы для получения гранулированных продуктов или непокрытых оболочкой таблеток. Также, с точки зрения принципов гранулирования методы гранулирования широко делят на методы сухого гранулирования и методы влажного гранулирования. С точки зрения стабильности FTD и TPI предпочтительным является метод сухого гранулирования.

В соответствии с настоящим изобретением отсутствие добавления добавок, включающих соли металлов, по существу может подавлять повышенное образование родственных примесей FTD и TPI, которые потенциально образуются при получении пероральных фармацевтических композиций и фармацевтических составов, включающих FTD и TPI в качестве активных ингредиентов. Соответствующие родственные примеси в настоящем описании обозначают компоненты, иные чем FTD, TPI и добавки, и главным образом относятся к структурно родственным соединениям, соответствующим двум активным ингредиентам. В частности, родственными примесями являются вещества, иные чем FTD, TPI, и добавки, которые определяют при измерении в соответствии с Жидкостной Хроматографией, описанной в Японской Фармакопее, Общие тесты, Физические тесты после хранения пероральной фармацевтической композиции и фармацевтического состава по настоящему изобретению в определенных постоянных условиях.

Аспекты и предпочтительные варианты настоящего изобретения показаны ниже.

[1] Пероральная фармацевтическая композиция, содержащая α,α,α-трифтортимидин (FTD) и гидрохлорид 5-хлор-6-(2-иминопирролидин-1-ил)метил-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндиона (TPI) в качестве активного ингредиента и, по существу, не содержащая добавок, включающих соли металлов.

[2] Пероральная фармацевтическая композиция по [1], где соли металлов выбирают из солей щелочных металлов и солей щелочноземельных металлов.

[3] Пероральная фармацевтическая композиция по любому из [1] или [2], где соли металлов выбирают из солей натрия, солей калия, солей кальция и солей магния.

[4] Пероральная фармацевтическая композиция по любому из [1]-[3], где содержание солей металлов составляет от 0 до 0,1 частей по массе, предпочтительно от 0 до 0,05 частей по массе, более предпочтительно от 0 до 0,01 частей по массе и еще более предпочтительно 0 частей по массе на основании 1 части по массе FTD.

[5] Пероральная фармацевтическая композиция по любому из [1]-[4], где пероральная фармацевтическая композиция, по существу, не содержит добавок, включающих соли металлов, и содержит сахарный спирт или дисахарид в качестве вспомогательного вещества.

[6] Пероральная фармацевтическая композиция по [5], где сахарный спирт или дисахарид, содержащиеся как вспомогательные вещества, представляют собой одно или более веществ, выбранных из лактозы, сахарозы, эритрита и маннита, и предпочтительно одно или более веществ, выбранных из лактозы, сахарозы и маннита.

[7] Пероральная фармацевтическая композиция по [6], где содержание сахарного спирта или дисахарида составляет 3,6 частей по массе или более, предпочтительно 3,6-50 частей по массе, более предпочтительно 3,7-25 частей по массе и еще более предпочтительно 3,7-10 частей по массе на основании 1 части по массе FTD.

[8] Пероральная фармацевтическая композиция по любому из [1]-[7], дополнительно содержащая в качестве дезинтегрирующего средства одно или два вещества, выбранных из гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, кармеллозы, кукурузного крахмала, частично прежелатинизированного крахмала и кросповидона, предпочтительно одно или более веществ, выбранных из гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, кармеллозы, кукурузного крахмала и частично прежелатинизированного крахмала, и более предпочтительно одно или более веществ, выбранных из гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, кукурузного крахмала и частично прежелатинизированного крахмала.

[9] Пероральная фармацевтическая композиция по [8], где содержание дезинтегрирующего средства составляет от 2 до 16 мас.%, предпочтительно от 3 до 13 мас.%, более предпочтительно от 3 до 10 мас.% и особенно предпочтительно от 3 до 7 масс. % в общей массе композиции.

[10] Пероральная фармацевтическая композиция по любому из [1]-[9], дополнительно содержащая в качестве смазывающего средства одно или более веществ, выбранных из гидрогенизированных масел, стеариновой кислоты и сложных эфиров сахарозы и жирных кислот, предпочтительно одно или два вещества из гидрогенизированных масел и стеариновой кислоты и более предпочтительно стеариновую кислоту.

[11] Пероральная фармацевтическая композиция по [10], где содержание смазывающего средства составляет от 0,001 до 3 мас.% и предпочтительно от 0,01 до 2 мас.% в общей массе композиции.

[12] Пероральная фармацевтическая композиция по любому из [1]-[11], содержащая FTD и TPI в молярном соотношении 1:0,5.

[13] Пероральная фармацевтическая композиция по любому из [1]-[12], где пероральная фармацевтическая композиция содержит FTD и TPI в качестве активных ингредиентов в молярном соотношении 1:0,5; по существу, не содержит добавок, включающих соли металлов; содержит одно или более веществ, выбранных из лактозы, сахарозы или маннита (предпочтительно лактозы) в качестве вспомогательного вещества; содержит одно или более веществ, выбранных из гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, кукурузного крахмала, частично прежелатинизированного крахмала и кармеллозы (предпочтительно одно или два вещества, выбранные из кукурузного крахмала и частично прежелатинизированного крахмала) в качестве дезинтегрирующего средства; и одно или два из гидрогенизированных масел и стеариновой кислоты (предпочтительно стеариновую кислоту) в качестве смазывающего средства.

[14] Пероральная фармацевтическая композиция по любому из [1]-[13], где фармацевтическая композиция представляет собой форму состава гранулированного продукта, продукта, полученного методом прямого прессования или смеси.

[15] Пероральный фармацевтический состав, содержащий пероральную композицию по любому из [1]-[14], где композиция покрыта оболочкой.

Примеры

Хотя настоящее изобретение ниже в настоящем описании описано более подробно со ссылкой на примеры, сравнительные примеры и тестовые примеры, настоящее изобретение не ограничивается только представленными примерами.

Пример 1

После того как 1 г FTD, 0,471 г TPI, 3,779 г гидрата лактозы, 0,75 г кармеллозы ”NS-300” (произведенной GOTOKU CHEMICAL COMPANY LTD.) и 0,15 г стеариновой кислоты достаточно перемешивали в ступке, 123 мг отвешивали и прессовали в форме с усилием 1 тонна с использованием штампа, имеющего ϕ7 мм и R 10 мм, и гидравлического пресса (производимого RIKEN SEIKI CO., LTD) для получения таким образом таблеток (см. таблицу 1).

Пример 2

Таблетки получали в соответствии с таким же методом, как в примере 1, за исключением того, что не добавляли кармеллозу. Однако массу таблеток делали 108 мг для достижения массы, соответствующей 20 мг FTD (см. таблицу 1).

Пример 3

Таблетки получали в соответствии с таким же методом, как в примере 1, за исключением того, что кукурузный крахмал “corn starch W” (производимый NIHON SHOKUHIN KAKO CO., LTD) использовали вместо кармеллозы (см. таблицу 1).

Пример 4

Таблетки получали в соответствии с таким же методом, как в примере 1, за исключением того, что частично прежелатинизированный крахмал “PCS (PC-10)” (производимый Asahi Kasei Chemical Corporation) использовали вместо кармеллозы (см. таблицу 1).

Сравнительный пример 1

Таблетки получали в соответствии с таким же методом, как в примере 1, за исключением того, что кармеллозу кальция ”E.C.G.-505” (производимую GOTOKU CHEMICAL COMPANY LTD.) использовали вместо кармеллозы (см. таблицу 1).

Сравнительный пример 2

Таблетки получали в соответствии с таким же методом, как в примере 1, за исключением того, что кроскармеллозу натрия ”Ac-Di-Sol” (производимую Asahi Kasei Corporation) использовали вместо кармеллозы (см. таблицу 1).

Тестовый пример 1

Таблетки, полученные в примерах 1-4 и сравнительных примерах 1 и 2, хранили при 40°C/75% ОВ в течение четырех недель. Таблетки, хранившиеся при 5°C (в герметичном контейнере), также получали для сравнения.

Массу образовавшихся родственных примесей измеряли с помощью Жидкостной Хроматографии, описанной в Японской Фармакопее, Общие тесты, Физические тесты. Результаты показаны в таблице 1. Необходимо отметить, что пики, иные, чем таковые FTD, TPI и добавок, называли пиками родственных примесей, и таковая общая масса родственных примесей относится к сумме массы родственных примесей, рассчитанной на основании площади активных ингредиентов из площади пиков родственных примесей.

Таблица 1 Единицы: части по массе Пример Сравнительный пример 1 2 3 4 1 2 FTD 20 20 20 20 20 20 TPI 9,42 9,42 9,42 9,42 9,42 9,42 Гидрат лактозы 75,58 75,58 75,58 75,58 75,58 75,58 Кармеллоза 15 - - - - - Кукурузный крахмал - - 15 - - - Частично прежелатинизированный крахмал - - - 15 - - Кармеллоза кальция - - - - 15 - Кроскармеллоза натрия - - - - - 15 Стеариновая кислота 3 3 3 3 3 3 Общая масса родственных примесей (%) Хранение при 40°C/75% ОВ 0,404 0,286 0,669 0,688 1,194 2,529 Хранение при 5°C 0,226 0,246 0,232 0,283 0,227 0,273

Как четко видно из результатов таблицы 1, примеры 1-4, которые не содержали добавок, включающих соли металлов, имели наименьшее увеличение общей массы родственных примесей по сравнению с таблетками, хранившимися в прохладном месте при 5°C, даже после хранения в условиях высокой влажности 40°C/75% ОВ. Наоборот, заметное увеличение общего количества родственных примесей наблюдали в сравнительных примерах по сравнению с таблетками, хранившимися в прохладном месте. Из вышеуказанного, в составах, содержащих FTD и TPI, предположили, что формулы, содержащие соли металлов в качестве добавок, могут индуцировать повышение родственных примесей.

Пример 5

В перемешивающий и смесительный гранулятор (устройство с названием “Vertical Granulator VG-05”, производимое Powrex Corporation), загружали 30 г FTD, 14,13 г TPI, 270,87 г гидрата лактозы и 45 г кармеллозы, к которым добавляли очищенную смесь воды/этанола (1:1) для осуществления гранулирования. Гранулированный продукт сушили с использованием сушилки в псевдоожиженном слое (устройства с названием ”FLOW-COATER MINI”, производимого Freund Corporation) и затем просеивали через сито, имеющее отверстия 600 мкм, для получения таким образом калиброванного продукта.

Затем 2,4 г полученного калиброванного продукта и 0,6 г стеариновой кислоты (произведенной NOF CORPORATION) в качестве смазывающего средства смешивали в пластиковом пакете, 150 мг отвешивали и обрабатывали прямым прессованием с усилием 1 тонна с использованием штампа, имеющего ϕ7 мм и R 10 мм, и гидравлического пресса для получения таблеток.

Пример 6

Получали таблетки в соответствии с таким же методом, как в примере 5, за исключением того, что не добавляли стеариновую кислоту. В таком случае массу таблеток делали 120 мг, так чтобы достичь массы, соответствующей 10 мг FTD.

Пример 7

Получали таблетки в соответствии с таким же методом, как в примере 5, за исключением того, что вместо стеариновой кислоты использовали гидрогенизированное касторовое масло «Lubriwax-101» (производимое Freund Corporation).

Сравнительный пример 3

Получали таблетки в соответствии с таким же методом, как в примере 5, за исключением того, что вместо стеариновой кислоты использовали стеарат магния (производимый TAIHEI CHEMICAL INDUSTRIAL CO., LTD).

Тестовый пример 2

В соответствии с методом, описанным в тестовом примере 1, таблетки, полученные в примерах 5-7 и сравнительном примере 3, хранили при 60°C/80% ОВ в течение восьми дней. Массу образующихся родственных примесей измеряли посредством Жидкостной Хроматографии, описанной в Японской Фармакопее, Общие тесты, Физические тесты. Результаты показаны в таблице 2.

Таблица 2 Единицы: части по массе Пример Сравнительный пример 5 6 7 3 FTD 10 10 10 10 TPI 4,71 4,71 4,71 4,71 Гидрат лактозы 90,29 90,29 90,29 90,29 Кармеллоза 15 15 15 15

Стеариновая кислота 30 - - - Гидрогенизированное касторовое масло - - 30 - Стеарат магния - - - 30 Общая масса родственных примесей (%) Хранение при 60°C/80% ОВ 6,4 6,4 6,3 38,1

Как ясно видно из результатов таблицы 2, также в случае, когда добавляли смазывающее средство, примеры 5 и 7, которые не содержали смазывающих средств, включающих соли металлов, имели небольшое повышение общей массы родственных примесей даже при хранении в очень сложных условиях высокой температуры и высокой влажности 60°C/80% ОВ, как пример 6, который не содержал смазывающего средства. Наоборот, заметное увеличение общего количества родственных примесей наблюдали в сравнительном примере 3.

Из вышеописанных результатов было обнаружено, что составы, содержащие FTD и TPI, которые имеют высокую стабильность даже в очень сложных условиях высокой температуры и/или высокой влажности, можно получить, не добавляя добавки, включающие соли металлов.

Пример 8

В пластиковом пакете смешивали 400 г FTD, 188,4 г TPI, 1511,6 г гидрата лактозы, 300 г кармеллозы и 40 г стеариновой кислоты. Полученную смесь таблетировали в ротационной таблетировочной машине в таблетки, имеющие диаметр 15 мм и массу 800 мг. Затем таблетки измельчали с помощью измельчителя для получения гранулированного продукта. К 122 частям полученного гранулированного продукта дополнительно добавляли 1 часть стеариновой кислоты и смешивали в пластиковом пакете. Не покрытые оболочкой таблетки, имеющие диаметр 7 мм и массу 123 мг, получали с использованием ротационной таблетировочной машины (см. таблицу 3).

Пример 9

В ступке смешивали 1 г смеси 1 части FTD и 0,471 части TPI, 6 г гидрата лактозы и 1 г кармеллозы. Из этой смеси получали не покрытые оболочкой таблетки, имеющие массу 235,36 мг, с использованием гидравлического пресса (см. таблицу 3).

Пример 10

В пластиковом пакете смешивали 1200 г FTD, 565,2 г TPI, 7258,8 г гидрата лактозы, 480 г частично прежелатинизированного крахмала и 96 г стеариновой кислоты. Из полученной смеси получали не покрытые оболочкой таблетки, имеющие диаметр 7 мм и массу 120 мг, с использованием ротационной таблетировочной машины (см. таблицу 3).

Пример 11

В соответствии с методом, описанным в примере 10, 100 г FTD, 47,1 г TPI, 371,9 г гидрата лактозы, 100 г частично прежелатинизированного крахмала и 6 г стеариновой кислоты смешивали в пластиковом пакете. Из полученной смеси получали не покрытые оболочкой таблетки, имеющие диаметр 7 мм и массу 125 мг, с использованием ротационной таблетировочной машины (см. таблицу 4).

Пример 12

В соответствии с методом, описанным в примере 10, 100 г FTD, 47,1 г TPI, 371,9 г гидрата лактозы, 25 г частично прежелатинизированного крахмала и 6 г стеариновой кислоты смешивали в пластиковом пакете. Из полученной смеси получали не покрытые оболочкой таблетки, имеющие диаметр 7 мм и массу 110 мг, с использованием ротационной таблетировочной машины (см. таблицу 4).

Пример 13

В соответствии с методом, описанным в примере 10, 100 г FTD, 47,1 г TPI, 371,9 г гидрата лактозы, 50 г частично прежелатинизированного крахмала и 6 г стеариновой кислоты смешивали в пластиковом пакете. Из полученной смеси получали не покрытые оболочкой таблетки, имеющие диаметр 7 мм и массу 115 мг, с использованием ротационной таблетировочной машины (см. таблицу 4).

Пример 14

В соответствии с методом, описанным в примере 10, 100 г FTD, 47,1 г TPI, 521,9 г гидрата лактозы, 75 г частично прежелатинизированного крахмала и 6 г стеариновой кислоты смешивали в пластиковом пакете. Из полученной смеси получали не покрытые оболочкой таблетки, имеющие диаметр 7 мм и массу 150 мг, с использованием ротационной таблетировочной машины (см. таблицу 4).

Пример 15

В соответствии с методом, описанным в примере 10, 100 г FTD, 47,1 г TPI, 671,9 г гидрата лактозы, 75 г частично прежелатинизированного крахмала и 6 г стеариновой кислоты смешивали в пластиковом пакете. Из полученной смеси получали непокрытые оболочкой таблетки, имеющие диаметр 7 мм и массу 150 мг, с использованием ротационной таблетировочной машины (см. таблицу 4).

Таблица 3 Единицы: части по массе Пример 8 9 10 FTD 1 1 1 TPI 0,47 0,47 0,47 Гидрат лактозы 3,78 8,83 6,05 Кармеллоза 0,75 1,47 - Частично прежелатинизированный крахмал - - 0,4 Стеариновая кислота 0,15 - 0,08 Всего 6,15 11,77 8

Таблица 4 Единицы: частей по массе Пример 11 12 13 14 15 FTD 1 1 1 1 1 TPI 0,471 0,471 0,471 0,471 0,471 Гидрат лактозы 3,719 3,719 3,719 5,219 6,719 Частично прежелатинизированный крахмал 1 0,25 0,5 0,75 0,75 Стеариновая кислота 0,06 0,06 0,06 0,06 0,06

Всего 6,25 5,5 5,75 7,5 9

Пример 16

В соответствии с методом, описанным в примере 10, 50 г FTD, 23,55 г TPI, 226,45 г гидрата лактозы, и 3 г стеариновой кислоты смешивали в пластиковом пакете. Из полученной смеси получали не покрытые оболочкой таблетки, имеющие массу 121,2 мг, с использованием ротационной таблетировочной машины (см. таблицу 5).

Пример 17

В соответствии с методом, описанным в примере 10, 50 г FTD, 23,55 г TPI, 211,45 г гидрата лактозы, 15 г дезинтегрирующего средства (любого из кукурузного крахмала, частично прежелатинизированного крахмала или гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения) и 3 г стеариновой кислоты смешивали в пластиковом пакете. Из полученной смеси получали не покрытые оболочкой таблетки, имеющие массу 121,2 мг, с использованием ротационной таблетировочной машины (см. таблицу 5).

Пример 18

В соответствии с методом, описанным в примере 17, 50 г FTD, 23,55 г TPI, 196,45 г гидрата лактозы, 30 г дезинтегрирующего средства (любого из кукурузного крахмала, частично прежелатинизированного крахмала или гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения) и 3 г стеариновой кислоты смешивали в пластиковом пакете. Из полученной смеси получали не покрытые оболочкой таблетки, имеющие массу 121,2 мг, с использованием ротационной таблетировочной машины (см. таблицу 5).

Тестовый пример 3

В соответствии с методом, описанным в тестовом примере 1, таблетки, полученные в примерах 16, 17 и 18, хранили при 40°C/57% ОВ в открытых условиях в течение двух недель и затем измеряли общую массу родственных примесей (см. таблицу 5).

В результате во всех таблетках не наблюдали заметного повышения родственных примесей.

Таблица 5 Единицы: частей по массе Пример 16 17 18 FTD 1 1 1 1 1 1 1 TPI 0,471 0,471 0,471 0,471 0,471 0,471 0,471 Гидрат лактозы 4,529 4,229 4,229 4,229 3,929 3,929 3,929 Кукурузный крахмал - 0,3 - - 0,6 - - Частично прежелатинизированный крахмал - - 0,3 - - 0,6 - Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения - - - 0,3 - - 0,6 Стеариновая кислота 0,06 0,06 0,06 0,06 0,06 0,06 0,06 Всего 6,06 6,06 6,06 6,06 6,06 6,06 6,06 Общая масса родственных примесей (%) 0,188 0,2 0,266 0,332 0,282 0,334 0,391

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой лекарственную форму в виде не покрытой оболочкой таблетки, содержащую α,α,α-трифтортимидин и гидрохлорид 5-хлор-6-(2-иминопирролидин-1-ил)метил-2,4(1Н,3Н)пиримидиндиона в качестве активных ингредиентов и, по существу, не содержащую добавок, включающих соли металлов. Изобретение также включает способ стабилизации пероральной фармацевтической композиции, содержащей активные ингредиенты, описанные выше. Техническим результатом заявленного решения является увеличение стабильности лекарственной формы. 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 18 пр., 5 табл.

1. Лекарственная форма в виде не покрытой оболочкой таблетки, содержащая α,α,α-трифтортимидин и гидрохлорид 5-хлор-6-(2-иминопирролидин-1-ил)метил-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндиона в качестве активных ингредиентов; содержащая в качестве вспомогательного вещества сахарный спирт или дисахарид, представляющие собой одно или более веществ, выбранных из лактозы, сахарозы, эритрита и маннита, при этом содержание сахарного спирта или дисахарида составляет 3,6 части по массе или более на основании 1 части по массе α,α,α-трифтортимидина; и содержащая в качестве смазывающего средства одно или более веществ, выбранных из группы, состоящей из гидрогенизированного масла и стеариновой кислоты, и не содержащая добавок, включающих соли металлов.

2. Лекарственная форма по п. 1, где соли металлов выбраны из солей щелочных металлов и солей щелочноземельных металлов.

3. Лекарственная форма по п. 1, где соли металлов выбраны из солей натрия, солей калия, солей кальция и солей магния.

4. Лекарственная форма по п. 1, дополнительно содержащая в качестве дезинтегрирующего средства одно или более веществ, выбранных из гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, кукурузного крахмала, частично прежелатинизированного крахмала, кармеллозы и кросповидона.

5. Лекарственная форма по п. 4, где содержание дезинтегрирующего средства составляет от 2 до 16 мас.% от общего количества композиции.

6. Лекарственная форма по п. 1, где содержание смазывающего средства составляет от 0,001 до 3 мас.% в общей композиции.

7. Лекарственная форма по п. 1, содержащая α,α,α-трифтортимидин и гидрохлорид 5-хлор-6-(2-иминопирролидин-1-ил)метил-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндиона в молярном соотношении 1:0,5.

8. Лекарственная форма по п. 1, которая содержит α,α,α-трифтортимидин и гидрохлорид 5-хлор-6-(2-иминопирролидин-1-ил)метил-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндиона в качестве активных ингредиентов в молярном соотношении 1:0,5; не содержит добавок, включающих соли металлов, и содержит в качестве дезинтегрирующего средства одно или более веществ, выбранных из гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, кукурузного крахмала, частично прежелатинизированного крахмала и кармеллозы.

9. Пероральный фармацевтический состав, содержащий не покрытую оболочкой таблетку по любому из пп. 1-8, где состав покрыт оболочкой.

10. Пероральный фармацевтический состав по п. 9, содержащий стеарат магния на поверхности состава.

11. Способ стабилизации пероральной фармацевтической композиции при высокой температуре и/или высокой влажности, включающий изготовление состава с α,α,α-трифтортимидином и гидрохлоридом 5-хлор-6-(2-иминопирролидин-1-ил)метил-2,4(1Н,3Н)-пиримидиндиона в качестве активных ингредиентов, где вспомогательное вещество выбрано из группы, состоящей из сахарного спирта или дисахарида, и смазывающее средство выбрано из группы, состоящей из гидрогенизированного масла и стеариновой кислоты, характеризующийся отсутствием добавления добавок, включающих соли металлов.