Способ формирования группы риска по развитию аллергопатологии у детей-дошкольников, проживающих на территории с повышенным содержанием марганца и никеля Российский патент 2020 года по МПК A61B5/00 A61B5/452 G01N33/84 G01N33/49 G01N33/68 

Изобретение относится к области медицины, экологии, токсикологии, педиатрии, клинической аллергологии, в частности, к способам лабораторной диагностики токсического действия никеля и марганца на детей-дошкольников, и может быть использовано для прогноза формирования аллергопатологии. Это может быть выражено в виде атопического дерматита, аллергического ринита, бронхиальной астмы с преобладанием аллергического компонента.

В последние десятилетия аллергия стала одной из актуальных медико-социальных проблем в связи с глобальной распространенностью и интенсивным ростом аллергической заболеваемости. В настоящее время аллергические болезни уверенно занимают ведущее место среди других форм патологий по различным критериям (распространенность, тяжесть течения, сложность диагностики и терапии, реабилитация, затраты на лечение и др.). Аллергический процесс, перешедший в клиническую форму, практически не поддается лечению, поэтому для своевременной коррекции дефектов функционирования организма детей, приводящих к формированию и развитию аллергического процесса и перехода его в клиническую форму, необходимо выявление нарушений на ранней доклинической стадии. Это позволит более эффективно проводить профилактические и лечебные мероприятия.

Из уровня техники известны диагностические методы определения вредного влияния марганца и никеля на здоровье детей, в частности, на нарушение физического развития (Патент РФ №2646564), на возникновение хронического гастродуоденита (Патент РФ №2616326), на проявление когнитивных нарушений (Патент РФ №2546528). Однако все известные методы не касаются прогнозирования возникновения аллергопатологии у детей, ассоциированной с сочетанным воздействием марганца и никеля.

Из патента РФ №2172139 известен способ отбора в группу риска по формированию хронических видов патологии у детей различных возрастных групп. Способ характеризуется тем, что у детей, рожденных в семьях мужчин, имевших контакт с источниками ионизирующего излучения, с целью всесторонней оценки состояния здоровья детей выделено 25 потенциальных неспецифических факторов риска, действовавших в различные периоды онтогенеза, начиная с антенатального. Способ отбора детей в группу риска по формированию хронических видов патологии у детей различных возрастных групп путем математического анализа ряда факторов риска отличается тем, что факторы подразделяют на простые и сложные, вычисляют информативный вес простых признаков и вес диагностических интервалов сложных признаков, формируя информативную систему факторов, а затем на основе опроса родителей о наличии данных факторов в конкретной семье получают информацию и обрабатывают ее с помощью компьютера, при этом если диагностическая ценность (ДЦ) 0,3-0,48 для ребенка от 0 до 3 лет и 0,3-0,5 от 3 до 7 лет, то производят отбор ребенка в группу риска по формированию у него хронических видов патологии. Способ позволяет точно и в ранние сроки провести отбор детей с различными видами нарушений здоровья. Однако этот известный способ требует для его реализации учитывать большое число факторов риска (более 11), используемых для решения поставленной задачи, причем при этом не учитывается наличие в биосреде ребенка химических токсикантов, которые как раз и могут оказывать влияние на проявление заболевания.

Известны способы прогнозирования аллергии у детей на основании анамнеза, данных о распространенности аллергических болезней в детской популяции региона с расчетом суммарного прогностического коэффициента (Балаболкин И.И. и др. Метод раннего прогнозирования развития аллергических болезней у детей. - Вопросы охраны материнства, 1989, N 2, с. 19-22). Недостатком способа является недостаточная точность на территориях с высокой техногенной нагрузкой, ввиду того, что не учитываются данные по содержанию токсикантов в крови у ребенка.

Из уровня техники известен способ прогнозирования развития атопического аллергического заболевания у новорожденного (Патент РФ №2108749). Согласно этому способу, в сыворотке пуповинной или периферической крови новорожденного с помощью иммуноферментного анализа определяют количественное содержание общего иммуноглобулина Е (IgE). При количественном содержании указанного иммуноглобулина, равном или выше 8 КЕ/л, прогнозируют развитие атопического аллергического заболевания у новорожденного.

Однако на выработку уровня общего IgE может влиять не только наличие аллергического процесса, но и другие факторы, в том числе и наличие паразитов (гельминтоз). Кроме того, в данной методике определяется не специфический, а общий IgE. Учитывая вышесказанное, точность данного способа для прогноза недостаточно высока, определение общего IgE может быть использовано только в качестве дополнительного критерия комплексной оценки. Кроме того, известный способ не предназначен для прогнозирования развития аллергопатологии, связанной с воздействием токсикантов техногенной природы.

Известен способ прогнозирования развития аллергии у детей с помощью исследования уровня общего IgE в пуповинной крови методом радиоиммунного анализа (PACT) (Kjellman N.J.M., Croner S. Cord blood IgE determination for allergy prediction //Ann. Allergy. - 1984 - Vol. 53, N2. - p. 167-171). Недостатки: определяется уровень общего IgE только в пуповинной крови одномоментно в период родов. Отсутствуют данные по прогнозу развития аллергии при исследовании периферической крови новорожденных, что позволяет прогнозировать развитие аллергии при взятии крови в течение первого месяца жизни. Использование сложного, дорогостоящего и небезопасного радиоиммунного метода.

Известен способ прогнозирования развития аллергопатологии на доклиническом этапе (Патент РФ №2192008). Этот способ основан на определении реактивности иммунокомпетентных клеток в периферической крови in vitro и расчета показателя активности цитокиновой регуляции, определяемого отношением индуцированной выработки цитокинов (стимулированной) к спонтанной (не стимулированной). Известный способ позволяет достоверно определить начальный этап развития аллергического процесса при отсутствии клинических проявлений, что позволяет использовать его в клинической практике для выделения групп риска с целью проведения адекватной коррекции нарушений цитокиновой регуляции. Недостатком указанного способа является то, что невозможно установить связь аллергопатологии с неблагоприятной экологической обстановкой, так как устанавливается лишь факт начального этапа развития аллергического процесса без установления пускового фактора.

При этом из уровня техники не были выявлены известные способы формирования группы риска по развитию аллергопатологии у детей-дошкольников, проживающих на территории с повышенным содержанием марганца и никеля, поэтому сделать выбор ближайшего аналога к заявляемому изобретению не представляется возможным.

Технический результат, достигаемый предлагаемым способом, заключается в разработке достоверного способа отнесения детей-дошкольников, проживающих на территории с повышенным содержанием марганца и никеля, еще на доклиническом этапе в группу с высокой вероятностью формирования аллергопатологии, выражающейся в виде атопического дерматита, аллергического ринита, бронхиальной астмы, для проведения своевременной адекватной профилактики и разработки программы коррекции рационов питания, режима дня и условий содержания детей в дошкольных организациях для предупреждения аллергической заболеваемости, ассоциированной с сочетанным воздействием таких химических факторов среды обитания, как никель и марганец.

Указанный технический результат достигается предлагаемым способом формирования группы риска по развитию аллергопатологии у детей-дошкольников, проживающих на территории с повышенным содержанием марганца и никеля, заключающимся в том, что при установлении при клиническом обследовании ребенка наличия хронической патологии ЛОР-органов, и/или астено-вегетативного синдрома, и/или вторичной иммунной недостаточности, определяют в пробе крови ребенка содержание марганца и никеля, и при наличии в пробе ребенка указанных металлов не менее чем в 1,7 раза выше фонового уровня, равного для марганца 0,01300±0,00397 мг/дм³ и для никеля 0,00225±0,00202 мг/дм³, осуществляют определение прогностических функциональных и лабораторных показателей, при этом в качестве функционального показателя определяют класс ритмограммы; а в качестве лабораторных показателей устанавливают уровни: лейкоцитов; относительное содержание моноцитов; относительное содержание эозинофилов; антиоксидантной активности (АОА); общего иммуноглобулина Е (IgE); иммуноглобулина М (IgM), и при наличии у ребенка второго класса ритмограммы, а также при наличии следующих отклонений лабораторных прогностических показателей: превышение относительно верхней физиологической возрастной нормы уровня лейкоцитов на 7% и более; относительного содержания моноцитов на 29% и более; относительного содержания эозинофилов на 47% и более и общего IgE на 103% и более; снижение относительно нижней физиологической возрастной нормы уровня АОА на 7% и более и уровня IgM на 4% и более, относят ребенка к группе детей с высокой вероятностью формирования аллергопатологии, ассоциированной с сочетанным техногенным воздействием марганца и никеля.

Для понимания существа вопроса, следует пояснить, что проблема оценки влияния промышленного загрязнения окружающей среды на здоровье детского населения является актуальной для многих стран мира, в том числе и для России. Детская популяция представляет собой группу высокого риска, так как дети имеют ряд физиологических особенностей, характеризуются наличием критических периодов развития, большей чувствительностью к влиянию токсичных веществ.

При воздействии химических соединений в первую очередь страдают неспецифические звенья защитных систем, в частности, иммунная и биохимическая системы, обеспечивающие поддержание гомеостаза. Комплекс биохимических реакций, направленных на метаболизм и трансформацию токсических соединений экзогенного происхождения, определяет развитие адаптационно-компенсаторных процессов. Нарушение согласованности этапов биотрансформации, являясь одним из общих механизмов эндогенной интоксикации, способствует возникновению аллергических заболеваний.

Многие промышленные загрязняющие вещества по своей природе являются аллергенами или гаптенами, которые после адсорбции на белковом носителе приобретают свойства полноценных аллергенов. При длительной внешнесредовой экспозиции ряда металлов, в частности, никеля и марганца, в организме ребенка развиваются комплексные изменения, связанные с политропизмом повреждающего действия, представленного общетоксическим влиянием, сенсибилизацией и гистаминолиберацией. Анатомо-физиологические особенности детского организма в сочетании с интенсивным процессом роста и несовершенством адаптационных и детоксикационных процессов способствуют более высокой чувствительности детей к воздействию даже малых концентраций химических техногенных факторов среды обитания, при этом сроки проявления неблагоприятных эффектов у них короче. Вот почему разработка новых методов диагностики по установлению вероятности формирования аллергопатологии у детей-дошкольников, выражающейся в виде атопического дерматита, аллергического ринита, бронхиальной астмы с преобладанием аллергического компонента, является весьма актуальной.

Благодаря расширению в предлагаемом способе прогностических информационных показателей (одновременное использование, функциональных и лабораторных) и одновременно с сочетанным наличием химических токсикантов - марганец, никель, в пробе крови и будет обеспечена точность оценки диагностики влияния этих соединений на развитие указанной патологии. Клиническая значимость предлагаемых прогностических критериев: показатели ритмограммы, уровни лейкоцитов, моноцитов, эозинофилов, АОА, IgE, IgM, доказана методом корреляционно-регрессионного анализа, а также доказана дополнительная информационная связь изменений указанных совокупных критериев с наличием в крови указанных металлов, что делает предлагаемый способ точным и достоверным.

Кроме того, результаты испытаний показали, что для установления точного прогноза о вероятности возникновении аллергопатологии у детей-дошкольников, ассоциированной с внешнесредовым сочетанным токсическим воздействием марганца и никеля техногенного происхождения, достаточно, чтобы у ребенка наблюдалось изменение указанных функциональных и лабораторных показателей в следующих пределах: наличие второго класса ритмограммы, превышение относительно верхней физиологической возрастной нормы уровня лейкоцитов на 7% и более; относительного содержания моноцитов на 29% и более; относительного содержания эозинофилов на 47% и более; общего IgE на 103% и более; снижение относительно нижней физиологической возрастной нормы уровня АОА на 7% и более и уровня IgM на 4% и более, что было подтверждено параметрами модели.

Исследования показали, что достоверная корреляция между указанными лабораторными показателями и концентрацией никеля и марганца в крови достигается только при их повышенном содержании в 1,7 и более раз, по сравнению с региональным фоновым уровнем.

При более низкой концентрации указанных металлов в пробе крови достоверная связь между этой концентрацией и лабораторными показателями в отношении аллергопатологии не выявлена. Это, по-видимому, свидетельствует о незначительном воздействии уровней металлов менее указанных на риск формирования заболеваний аллергической природы, не требующем профилактических мероприятий.

Переход к установлению указанных выше лабораторных показателей и их отклонений от физиологической нормы необходим только в том случае, если предварительно выявлено у ребенка-дошкольника наличие хронической патологии ЛОР-органов, и/или наличие астено-вегетативного синдрома, и/или наличие вторичной иммунной недостаточности. Это объясняется тем, что наличие нарушений со стороны ЛОР-органов, наличие астено-вегетативного синдрома и наличие вторичной иммунной недостаточности, являются дополнительным маркером при прогнозировании именно возникновения аллергопатологии и указывает на ведущую роль в патогенезе патологического процесса повышенного содержания в крови никеля и марганца.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет с достаточной точностью прогнозировать тот факт, что обследуемый ребенок может быть отнесен к группе детей с высокой вероятностью формирования аллергопатологии. Все это позволит на ранней, доклинической стадии провести профилактику и обеспечить конкретное планирование санитарно-гигиенических мероприятий по предупреждению и устранению воздействия вредных химических веществ, способствующих формированию экологически обусловленной патологии у детского населения.

Исходя из вышеизложенного, можно сделать вывод, что поставленный технический результат обеспечивается за счет совокупности всех операций предлагаемого способа, их последовательности и режимов его реализации.

При практической реализации предлагаемого способа осуществляют следующие операции в нижеуказанной последовательности:

- по санитарно-химическим показателям (данные мониторинговых и натурных наблюдений) выбирают территорию с комбинированным содержанием в атмосферном воздухе марганца и никеля;

Гигиеническая оценка качества атмосферного воздуха выполняется с учетом требований действующих нормативно-методических документов: СанПиН 2.1.6.1032-01 «Гигиенические требования к обеспечению качества атмосферного воздуха населенных мест»; ГН 2.1.6.1338-03 «Предельно допустимые концентрации (ПДК) загрязняющих веществ в атмосферном воздухе населенных мест».

Для гигиенической оценки используют данные мониторинговых и натурных наблюдений за качеством атмосферного воздуха, предоставленные надзорными органами.

Оценка риска здоровью населения, проживающего в условиях хронического воздействия марганца и никеля, поступающих с атмосферным воздухом и питьевой водой, выполняется в соответствии с «Руководством по оценке риска для здоровья населения при воздействии химических веществ, загрязняющих окружающую среду» (Р 2.1.10.1920-04).

- проводят отбор тех детей-дошкольников в возрасте 5-7 лет, проживающих на вышеуказанной территории, у которых по данным анамнеза и/или клинического обследования установлено наличие хронической патологии ЛОР-органов (т.е. хронические заболевания по меньшей мере, одного органа: носа, горла, уха), и/или астено-вегетативного синдрома (утомляемость, головная боль, потливость или зябкость), и/или вторичной иммунной недостаточности (наличие повторных, затяжных инфекционно-воспалительных патологических процессов, плохо поддающихся этиотропному лечению).

- у указанных детей-дошкольников производят отбор пробы крови и определяют в ней наличия марганца и никеля. Измерение содержания марганца и никеля в пробах крови может быть выполнено методом масс-спектрометрии с индуктивно связанной плазмой на масс-спектрометре Agilent 7500_сх («Agilent Technologies Inc.», США) в соответствии с методическими указаниями МУК 4.1.3161-14 и СТО М 12 -2013.

- и при наличии в пробе крови указанных металлов выше фонового уровня не менее чем в 1,7 раза, осуществляют дальнейшие медико-биологические исследования ребенка, заключающиеся в установлении отклонений от физиологической нормы определенных прогностических функциональных показателей и установление количественных значений лабораторных показателей.

При этом в качестве прогностического функционального показателя определяют класс ритмограммы по фоновой записи кардиоинтервалограммы, выполненной с помощью кардиоритмографической программы "Поли-Спектр-8/EX" (Нейрософт, Россия) по стандартной методике.

А в качестве прогностических лабораторных показателей

устанавливают уровни лейкоцитов, относительное содержание моноцитов, относительное содержание эозинофилов, АОА, общего IgE, IgM - и при наличии у ребенка ритмограммы второго класса, а также при наличии следующих отклонений лабораторных диагностических показателей: превышение относительно верхней физиологической возрастной нормы уровня лейкоцитов на 7% и более; относительного содержания моноцитов на 29% и более; относительного содержания эозинофилов на 47% и более; общего IgE на 103% и более; снижение относительно нижней физиологической возрастной нормы уровня АОА на 7% и более и уровня IgM на 4% и более, относят ребенка к группе детей с высокой вероятностью формирования аллергопатологии, ассоциированной с сочетанным техногенным воздействием марганца и никеля. В качестве аллергопатологии может проявиться, по меньшей мере, одно из заболеваний: атопический дерматит, бронхиальная астма с преобладанием аллергического компонента, аллергический ринит.

На основании полученных результатов делается вывод, что такой ребенок нуждается в дополнительном наблюдении и проведении специализированных медико-профилактических мероприятий, (например в повышении частоты медицинских осмотров и клинико-функциональных исследований, консультации аллерголога и других специалистов, получении программ реабилитации, санаторно-курортном лечении).

При диагностическом обследовании предлагаемым способом используют оборудование, указанное в таблице 1.

Пример конкретной реализации предлагаемого способа.

Предлагаемый способ был реализован с детьми двух групп: группы наблюдения и группы сравнения. Дети-дошкольники из обеих групп посещали детские сады.

Группа наблюдения состояла из 107 детей (возраст 5-7 лет), проживающих в условиях длительной экспозиции неблагоприятных химических факторов (марганец, никель).

Группа сравнения состояла из 240 детей (возраст 5-7 лет), проживающих на территории относительного санитарно-гигиенического благополучия.

Обе исследованные группы были сопоставимы по возрасту, тендерному и этническому составу, социально-экономическому уровню семьи (р>0,05). Качество и рацион питания обследованных детей соответствовали возрастным нормативам и не имели достоверных отличий.

В ходе исследования были использованы методы санитарно-гигиенических исследований, медико-социальное анкетирование, клинические, функциональные и инструментальные методы обследования, методы лабораторного (биохимического, гематологического, иммуноферментного и иммунологического), а также математического анализа.

В ходе проведенных химико-аналитических исследований было установлено, что среднегрупповые концентрации никеля и марганца в крови детей группы наблюдения превышали в 1,7-2,1 раза региональные фоновые уровни и в 1,9-2,0 раза аналогичные показатели детей группы сравнения (р≤0,001). Доля детей группы наблюдения с повышенным содержанием никеля и марганца в крови в 2,5-2,6 раза превышала показатели группы сравнения (относительный риск OR=4,6-6,44; доверительный интервал DI=2,53-12,2, достоверность р≤0,0001). Данные о содержании указанных металлов в крови детей группы наблюдения и группы сравнения приведены в таблице 2.

В ходе исследований было доказано, что риск формирования аллергопатологии у детей обусловлен именно воздействием марганца и никеля. Так анализ заболеваемости по данным медицинских карт ребенка (ф.026/у) и результатам медицинских осмотров показал, что у детей группы наблюдения с повышенным сочетанным уровнем никеля и марганца в крови атопический дерматит диагностировался в 1,3 раза, аллергический ринит - в 1,4 раза, бронхиальная астма - в 4,5 раза чаще, чем в группе сравнения (р=0,003-0,04).

Установлена статистически достоверная причинно-следственная связь между высоким содержанием марганца в крови и повышением уровня заболеваемости детей атопическим дерматитом (коэффициент детерминации R²=0,52; критерий Фишера F=279,5; р≤0,001), бронхиальнойастмой с преобладанием аллергического компонента (R²=0,23; F=66,9; 2; р≤0,001), смешанной астмой (F=59,2; R²=0,23; р≤0,001), контактным дерматитом (R²=0,66; F=488,9; р≤0,001); высоким содержанием никеля в крови и повышением уровня заболеваемости детей атопическим дерматитом (R²=0,73; F=388,l; р≤0,001), бронхиальной астмой с преобладанием аллергического компонента (R²=0,37; F=130,6; р≤0,001), выявлением аллергии неуточненной (R²=0,63; F=266,8; р≤0,001).

Далее обследованию подлежали дети, у которых отсутствовала на момент обследования аллергопатология, чтобы выявить диагностические критерии, по которым можно прогнозировать в будущем возможность появления этого заболевания, ассоциированного с марганцем и никелем.

Относительный риск развития заболеваний иммунной системы и органов дыхания у детей группы наблюдения в 2,9-11,0 раз был выше, чем у детей группы сравнения (OR=2,89-11,0; DI=1,64-29,50; р≤0,0001). Хроническая патология ЛОР-органов диагностировалась в 3,0 раза чаще относительно группы сравнения (р≤0,0001; R² _{никель, марганец}=0,18-0,73; F=45,03-713,2; р≤0,0001). Астеновегетативный синдром (R² _{никель, марганец}=0,44-0,74; F=214,3-757,9; р≤0,0001) у детей с повышенным содержанием в крови никеля и марганца в 1,7 раза и выше фонового встречались статистически достоверно чаще в 1,7-1,9 раза (р=0,02-0,03).

Вот потому для целей прогноза развития аллергопатологии у детей-дошкольников и были выбраны в качестве одних из критериев наличие хронической патологии ЛОР-органов, и/или наличие астено-вегетативного синдрома, и/или наличие вторичной иммунной недостаточности.

Изучение показателей, отражающих процессы формирования заболеваний аллергической природы, позволило установить определенные закономерности и выявить различия в процессах сенсибилизации у детей дошкольного возраста с различным содержанием в крови химических веществ с сенсибилизирующим действием.

Сопоставительное исследование гематологических показателей позволило выявить у детей группы наблюдения более выраженные процессы сенсибилизации. Относительное количество эозинофилов крови в 1,4-1,5 раза превышало аналогичный показатель группы сравнения и уровень физиологической нормы; абсолютное число эозинофилов также было в 1,5 раза больше показателя группы сравнения (р=0,001). Выявлена зависимость уровня эозинофилии от содержания марганца (R²=0,25; F=93,2; р≤0,0001) и никеля в крови (R²=0,32; F=126,9; р≤0,0001), что подтверждает праймирующий эффект данных химических веществ в отношении развития сенсибилизации, а значит может являться прогностическим критерием для вероятности развития аллергопатологии.

Уровни содержания лейкоцитов и моноцитов у детей группы наблюдения на 6-11% достоверно превышали аналогичные показатели группы сравнения (р=0,000-0,05) и верхнюю границу физиологической нормы, что свидетельствует об активности общей воспалительной реакции организма. Выявлена прямая корреляционная связь между концентрацией никеля в биосредах и моноцитозом в крови (коэффициент корреляции г=0,12, р=0,04). Установлена достоверная связь вероятности повышения содержания в крови лейкоцитов с увеличением концентрации марганца в крови, вклад которого составил 26% (F=97,2; р≤0,0001).

Уровень антиоксидантной активности (АОА) в сыворотке крови детей группы наблюдения был ниже на 7-10% порога физиологического значения и показателя группы сравнения (р≤0,001). Количество случаев снижения антиоксидантной активности, рассматриваемого как декомпенсация в результате истощения антиокислительных резервов в условиях повышенного содержания токсичных соединений в организме, в группе наблюдения составило 72%), что в 1,3 раза больше показателя в группе сравнения. Относительный риск декомпенсации антиоксидантных процессов у детей группы наблюдения в 2,3 раза превышает аналогичный показатель у детей группы сравнения (OR=2,26, DI=1,27-4,1; р=0,009).

Промотируемая интерлейкином-4, продукция общего IgE, характеризующего уровень общей сенсибилизации организма, не имела статистически значимых различий у детей сравниваемых групп. Однако у детей с повышенным содержанием марганца и никеля в биосредах (не менее, чем в 1,7 раза выше фоновой концентрации) высокий уровень общего IgE встречался в 1,7 раза чаще, длительно сохранялась пищевая сенсибилизация (по достоверно повышенному по отношению к норме уровню специфических IgE к молоку коровьему, пшеничной муке), отмечалось формирование сенсибилизации к бытовым аллергенам (по достоверно в 2,5-4,3 раза более высокому по отношению к группе сравнения уровню специфических IgE к Aspergillus niger, Dermatophagoides pteronissimus). Относительный риск повышения неспецифической общей сенсибилизации (по содержанию общего IgE) у детей группы наблюдения в 2,2 раза, сенсибилизации к шерсти кошки - в 3,8 раза, Aspergillus niger -в 3,9 раза выше, чем у детей группы сравнения (OR=2,24-3,9, DI=1,26-7,95; р=0,000-0,009).

Среднегрупповое значение специфического иммуноглобулина Е к никелю у детей группы наблюдения в 1,5 раза превышало аналогичный показатель группы сравнения (р≤0,001). Выявлена статистически достоверная причинно следственная связь между повышением уровня специфического иммуноглобулина Е к никелю и высоким содержанием никеля в крови (R²=0,49; F=71,13; р≤0,0001). Развитие данной тенденции связано с тем, что никель по своей природе является аллергеном или гаптеном, приобретающим свойства полноценного аллергена после связи с белком.

Установлена достоверная связь повышения уровня эозинофилии в крови и общего IgE с увеличением концентрации специфического IgE к никелю (R²=0,15-0,77; 47,3≤F≤908,2; р≤0,001). Этой корреляционной связью доказывается выбор уровня эозинофилии и общего IgE в качестве прогностического критерия предлагаемого способа.

Нарушения иммунорегуляции с угнетением Th-1-зависимого ответа при атопии приводит к формированию нарушений клеточного и гуморального звена иммунного ответа. У детей с повышенным уровнем никеля и марганца в крови установлено достоверное снижение содержания IgG и IgM относительно нижней границы физиологической нормы (р≤0,0001-0,014), но при этом только в отношении IgM установлено достоверное снижение в 1,2 раза относительно показателя группы сравнения (р≤0,0001), потому IgM и принимается в качестве прогностического критерия предлагаемого способа. Относительный риск снижения IgM в группе наблюдения в 4,0 раза выше относительно группы сравнения (OR=4,01, DI=2,25-7,34; р=0,00).

В ходе исследования установлена обратная корреляционная связь между концентрацией никеля в крови и содержанием IgM (r=-0,133, р=0,03).

Данные о средних лабораторных показателях детей группы наблюдения и группы сравнения приведены в таблице 3.

Кроме иммунных реакций в развитии аллергии значимую роль играют неспецифические механизмы, в первую очередь, нарушение равновесия влияний симпатической и парасимпатической иннервации систем организма. В ходе изучения состояния вегетативного гомеостаза у детей с повышенным содержанием в крови никеля и марганца установлены функциональные нарушения вегетативной нервной системы в сторону преобладания активности симпатоадреналовой системы. Второй класс ритмограммы, характеризующий усиление симпатического влияния на модуляцию сердечного ритма, что является более энергозатратным вариантом для детского организма, встречался у каждого четвертого ребенка (25,7%), что в 2,3 раза чаще, чем в группе сравнения (р=0,03). Относительный риск преобладания в вегетативном статусе активности симпатического отдела вегетативной нервной системы в 2,7 раза превышает аналогичный у детей группы сравнения (OR=2,7; DI=1,3-6,05; р=0,01).

Обобщение полученных результатов в ходе проведения углубленных исследований позволило идентифицировать и количественно оценить негативные эффекты у детей дошкольного возраста при контаминации биосред химическими веществами с сенсибилизирующим действием (никель, марганец), которые легли в основу выбора прогностических критериев для формирования группы детей-дошкольников высокой вероятности развития заболеваний аллергической природы.

Проведенное исследование: «маркер экспозиции (марганец, никель) - негативный ответ (отклонения в показателях)», показало, что для отнесения детей-дошкольников, проживающих на территории с повышенным содержанием марганца и никеля, в группу риска с высокой вероятностью формирования аллергопатологии, необходимо наличие у ребенка комплекса следующих прогностических показателей:

1. Повышенное содержание в пробе крови детей-дошкольников марганца и никеля не менее, чем в 1,7 раза, по сравнению с региональным фоновым уровнем.

2. Наличие хронической патологии ЛОР-органов, и/или наличие астено-вегетативного синдрома, и/или наличие вторичной иммунной недостаточности.

3. Наличие у ребенка ритмограммы второго класса.

4. Наличие следующих отклонений прогностических лабораторных показателей:

- превышение относительно верхней физиологической возрастной нормы уровня лейкоцитов на 7% и более; относительного содержания моноцитов на 29% и более; относительного содержания эозинофилов на 47% и более; общего IgE на 103% и более;

- снижение относительно нижней физиологической возрастной нормы уровня АОА на 7% и более и уровня IgM на 4% и более.

Обоснование заявленных граничных пределов содержания токсикантов: марганца и никеля, и отклонения лабораторных показателей относительно физиологической возрастной нормы объясняется тем, что при более низкой концентрации указанных токсикантов в пробе крови достоверная связь между этой концентрацией и лабораторными показателями не выявлена.

При установлении у ребенка высокой вероятности развития заболеваний аллергической природы, ассоциированных с воздействием никеля и марганца, делается вывод, что этот ребенок нуждается в проведении специализированных медико-профилактических мероприятий.

Для обоснования точности предлагаемого способа прогнозирования было проведено катамнестическое наблюдение.

У тех детей из этой спрогнозируемой группы, которые не прошли медико-профилактические мероприятия, через год проявились заболевания: аллергический ринит (у 27% детей), атопический дерматит (у 21% детей), бронхиальная астма с преобладанием аллергического компонента (9% детей). Это доказывает достоверность заявляемого способа в части отнесения детей-дошкольников, проживающих на территории с повышенным содержанием марганца и никеля, в группу риска с высокой вероятностью развития аллергопатологии.

Раннее, т.е. доклиническое, выявление нарушений в виде повышения активности реакций тканевого воспаления, общей неспецифической сенсибилизации, угнетения гуморального звена иммунитета, снижения антиоксидантной защиты, нарушения равновесия влияний симпатической и парасимпатической иннервации у детей дошкольного возраста и своевременное проведение коррегирующей профилактики будет способствовать предупреждению трансформации этих нарушений в манифестную форму у данного контингента детей.

Пример 1. Мальчик, возраст 6 лет, посещает детский сад. Проживает в условиях длительной экспозиции неблагоприятных химических факторов (предельно-допустимая концентрация на момент обследования по никелю составляла 1,9ПДК, по марганцу - 2ДПДК). При клиническом обследовании было выявлено наличие астено-вегетативного синдрома и вторичной иммунной недостаточности. У ребенка была взята проба венозной крови. В этой пробе определили следующие данные: содержание марганца - 0,0225 мкг/см³ (выше регионального фонового в 1,73 раза), никеля 0,0131 мкг/см (выше регионального фонового в 5,82 раза). В этой же пробе крови установили следующие уровни лабораторных показателей: лейкоциты - 7,5*10⁹/дм³ (превышает норму на 7%); моноциты (относительное содержание) - 10% (превышает норму на 100%); эозинофилы (относительное содержание) - 4,5% (превышает норму на 50%); общий IgE - 129,2 МЕ/мл (превышает норму на 159%); АОА - 30,92%) (меньше нормы на 15%); IgM - 1,16 г/дм³ (меньше нормы на 8%). У ребенка ритмограмма вариабельности ритма сердца соответствует второму классу. Согласно этим показателям ребенок был отнесен к группе детей с высокой вероятностью формирования аллергопатологии, ассоциированной с сочетанным техногенным воздействием марганца и никеля. Через 11 месяцев у ребенка проявилось заболевание «аллергический ринит интермиттирующий», которое относится к одному из видов заболевания аллергопатологии.

Указанный пример также доказывает достоверность предлагаемого способа.

Изобретение относится к медицине, а именно к педиатрии, клинической аллергологии, токсикологии, и может быть использовано для формирования группы риска по развитию аллергопатологии у детей-дошкольников, проживающих на территории с повышенным содержанием марганца и никеля. При установлении при клиническом обследовании ребенка наличия хронической патологии ЛОР-органов, и/или астено-вегетативного синдрома, и/или вторичной иммунной недостаточности определяют в пробе крови ребенка содержание марганца и никеля. При наличии в пробе ребенка указанных металлов не менее чем в 1,7 раза выше фонового уровня, равного для марганца 0,01300±0,00397 мг/дм³ и для никеля 0,00225±0,00202 мг/дм³, осуществляют определение прогностических функциональных и лабораторных показателей. При этом в качестве функционального показателя определяют класс ритмограммы. В качестве лабораторных показателей устанавливают уровни: лейкоцитов; относительное содержание моноцитов; относительное содержание эозинофилов; антиоксидантной активности (АОА); общего иммуноглобулина Е (IgE); иммуноглобулина М (IgM). При наличии у ребенка второго класса ритмограммы, а также при наличии следующих отклонений лабораторных прогностических показателей: превышение относительно верхней физиологической возрастной нормы уровня лейкоцитов на 7% и более; относительного содержания моноцитов на 29% и более; относительного содержания эозинофилов на 47% и более и общего IgE на 103% и более; снижение относительно нижней физиологической возрастной нормы уровня АОА на 7% и более и уровня IgM на 4% и более, относят ребенка к группе детей с высокой вероятностью формирования аллергопатологии, ассоциированной с сочетанным техногенным воздействием марганца и никеля. Способ обеспечивает достоверное отнесение детей-дошкольников, проживающих на территории с повышенным содержанием марганца и никеля, еще на доклиническом этапе в группу с высокой вероятностью формирования аллергопатологии, выражающейся в виде атопического дерматита, аллергического ринита, бронхиальной астмы, за счет определения предлагаемых прогностических критериев: показателей ритмограммы, уровней лейкоцитов, моноцитов, эозинофилов, АОА, IgE, IgM, клиническая значимость которых доказана методом корреляционно-регрессионного анализа, а также доказана дополнительная информационная связь изменений указанных совокупных критериев с наличием в крови марганца и никеля. 3 табл., 1 пр.

Способ формирования группы риска по развитию аллергопатологии у детей-дошкольников, проживающих на территории с повышенным содержанием марганца и никеля, характеризующийся тем, что при установлении при клиническом обследовании ребенка наличия хронической патологии ЛОР-органов, и/или астено-вегетативного синдрома, и/или вторичной иммунной недостаточности определяют в пробе крови ребенка содержание марганца и никеля, и при наличии в пробе ребенка указанных металлов не менее чем в 1,7 раза выше фонового уровня, равного для марганца 0,01300±0,00397 мг/дм³ и для никеля 0,00225±0,00202 мг/дм³, осуществляют определение прогностических функциональных и лабораторных показателей, при этом в качестве функционального показателя определяют класс ритмограммы; а в качестве лабораторных показателей устанавливают уровни: лейкоцитов; относительное содержание моноцитов; относительное содержание эозинофилов; антиоксидантной активности (АОА); общего иммуноглобулина Е (IgE); иммуноглобулина М (IgM), и при наличии у ребенка второго класса ритмограммы, а также при наличии следующих отклонений лабораторных прогностических показателей: превышение относительно верхней физиологической возрастной нормы уровня лейкоцитов на 7% и более; относительного содержания моноцитов на 29% и более; относительного содержания эозинофилов на 47% и более и общего IgE на 103% и более; снижение относительно нижней физиологической возрастной нормы уровня АОА на 7% и более и уровня IgM на 4% и более, относят ребенка к группе детей с высокой вероятностью формирования аллергопатологии, ассоциированной с сочетанным техногенным воздействием марганца и никеля.