Способ диагностики морфофункциональных нарушений миокарда у детей старше 5 лет с бронхолегочными заболеваниями, ассоциированными с воздействием бензола, толуола, фенола и формальдегида Российский патент 2017 года по МПК A61B5/00 G01N33/48 

Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии, кардиологии и токсикологии, и может быть использовано для ранней диагностики морфофункциональных нарушений миокарда у детей старше 5 лет с заболеваниями органов дыхания, в частности с бронхообструкцией, проживающих в условиях среды обитания с повышенным аэрогенным воздействием токсических соединений: толуола, бензола, фенола, формальдегида.

Изобретение может быть использовано для выявления нарушений миокарда, ассоциированных с ингаляционным воздействием указанных органических соединений, и направлено на раннее выявление кардиальных нарушений, с целью предотвращения прогрессирования осложнений хронических заболеваний органов дыхания.

Сердечно-сосудистая и дыхательная система морфологически и функционально связаны между собой, поэтому в развитии респираторных заболеваний определенную роль играют изменения сердца. Разнообразие сердечно-сосудистых нарушений в период обострения бронхолегочных заболеваний у детей изучалось многими исследователями, однако до сих пор имеются определенные диагностические трудности.

Болезни органов дыхания детей стабильно занимают ведущее место в структуре общей заболеваемости и, например, в 2013 году составили 12561,7 случаев на 100000 детского населения Российской Федерации. За последние пять лет отмечается небольшое снижение заболеваемости хронических бронхитов, хронических обструктивных болезней, бронхиальной астмы у детей с 1521,2 до 1325,6 случаев на 100000 детского населения. Согласно данным Государственного доклада в 2013 году напряженная ситуация по уровню загрязнения атмосферного воздуха складывалась в Сибирском, Уральском и Дальневосточном округах. Распространенными загрязняющими веществами от промышленных предприятий и автотранспорта явились взвешенные вещества, оксид углерода, диоксид азота, ароматические углеводороды, формальдегид. При этом 5,6% заболеваний органов дыхания являются ассоциированными с загрязнением атмосферного воздуха.

В настоящее время остаются недостаточно освещенными вопросы развития морфофункциональных изменений миокарда у детей с хроническими заболеваниями органов дыхания, которые связаны с аэрогенным воздействием неблагоприятных факторов среды обитания.

В настоящее время известны способы диагностики поражений миокарда, в том числе и у пациентов, страдающих легочными заболеваниями, на основе клинических, инструментальных и лабораторных данных.

Известен способ диагностики некоронарогенного повреждения миокарда у больных туберкулезом легких (патент РФ №2475746), согласно которому у одного и того же пациента до и во время проведения противотуберкулезной терапии в сыворотке крови определяют концентрацию сердечного белка, связывающего жирные кислоты (СБСЖК), и при увеличении концентрации СБСЖК диагностируют некоронарогенное повреждение миокарда. Известное изобретение обеспечивает раннюю доклиническую диагностику некоронарогенного повреждения миокарда у указанной группы больных.

Однако его недостатком является то, что СБСЖК, располагаясь в цитолизе кардиомиоцита в свободном виде, быстро освобождается вне зависимости от воздействующего фактора в результате ишемии миокарда, ведущей к некрозу, что снижает точность метода. Кроме того, он не учитывает модифицирующего влияния факторов среды обитания на формирование заболеваний легких (туберкулеза).

Из уровня техники известен способ диагностики гипертрофии правого желудочка сердца у больных хроническим обструктивным бронхитом (патент РФ №2216270). При его реализации у больных хроническим обструктивным бронхитом регистрируют электрокардиограмму (ЭКГ) по стандартной методике. Анализируют следующие показатели: амплитуда зубца S в первом стандартном отведении, сумма амплитуды зубцов R в первом грудном и S в пятом грудном отведениях, амплитуда зубца R в усиленном отведении от правой руки, амплитуда зубца Т в первом и втором грудных отведениях, учитывают возраст пациента и длительность заболевания. Вышеперечисленные параметры подставляют в оригинальную математическую формулу. Наличие гипертрофии правого желудочка сердца диагностируют по значению вычисленного показателя Z.

Недостатком этого способа является возможность проведения диагностики только у взрослого населения, имеющего длительный стаж заболевания хроническим обструктивным бронхитом; а также исключение из обследования пациентов с наличием на ЭКГ признаков блокад ножек пучка Гиса и/или инфаркта миокарда любой локализации.

Также известен способ диагностики ишемической болезни сердца (ИБС) у больных с хроническими обструктивными заболеваниями легких (ХОБЛ) (патент РФ №2187240). Больным с ХОБЛ проводят провокационную фармакологическую пробу. Проба заключается в ингаляции сальбутамола в дозе 5 мг или фенотерола 1 мг через небулайзер. Проводят мониторирование ЭКГ в течение часа после ингаляции. При возникновении клиники стенокардии и/или регистрации электрокардиографических признаков ишемии миокарда продолжительностью более 1 мин пробу считают положительной. Способ позволяет выявить сопутствующую ИБС у лиц с ХОБЛ и одновременно улучшить бронхиальную проводимость.

Однако и этот известный способ не лишен недостатков, а именно: выявление признаков стенокардии, которая в детском возрасте не встречается; проведение фармакологических провокационных проб у детей ограничено.

В известном способе ранней диагностики стенокардии напряжения типичного и атипичного течения при хронической обструктивной болезни легких (патент РФ №2414847) реализация осуществляется путем лабораторного исследования крови больных с ХОБЛ. Оценивают цитолейкограмму гранулоцитосвязывающих лимфоцитов. Вычисляют индекс розеткообразования (ИРО) как соотношение между ЛСГ-1 (лимфоцит + 1 гранулоцит), ЛСГ-2 (лимфоцит + 2 гранулоцита), ЛСГ-3 (лимфоцит + 3 гранулоцита) и свободнолежащими лимфоцитами. При увеличении ИРО ЛСГ-3 более 0,03, уменьшении ИРО ЛСГ-2 менее 0,11 у больных ХОБЛ диагностируют стенокардию напряжения. Его недостатком является инвазивность, возможность разнонаправленных сдвигов гранулоцитосвязывающих лимфоцитов, обусловленных более выраженным иммунодефицитом и аутоиммунными механизмами, а также наличием выраженного воспалительного процесса в организме, что приводит к недостаточной специфичности, так как на розеткообразование оказывает влияние целый ряд факторов.

Из уровня техники также известен ряд технических решений, направленных на установление кардиологических изменений у детей.

Например, известен способ диагностики нарушений деятельности сердечно-сосудистой системы в остром периоде бронхиальной обструкции у детей (Гнусаев С.Ф. Значение малых аномалий развития сердца (МАРС) у здоровых детей и при сердечно-сосудистой патологии по данным клинико-эхокардиографических исследований. Автореферат диссертации докт. мед. наук. - Москва, 1996. - 53 с.), включающий проведение эхокардиографического (ЭХОкг) исследования с использованием ультразвуковых диагностических приборов «SSD-600 ALOKA» в М и В режимах. На основании оценки ультраструктуры сердечной мышцы при ее визуализации определяют малые аномалии развития сердца (МАРС). Исследование систолической и диастолической функций левых отделов сердца и проведение измерений определенных показателей позволяет оценить: конечно-диастолический и конечно-систолический объем левого желудочка (КДО и КСО ЛЖ, мл) по формуле 1. TEICHHOLS; ударный объем (УО): КДО-КСО (мл); минутный объем кровообращения (МОК): УОХЧСС (л/мин); фракцию выброса УО: КДО (%). По наличию МАРС судят о функциональных изменениях сердца, а при снижении систолодиастолических показателей - о нарушении сократительной деятельности миокарда и кардиальной дисфункции в острый период бронхиальной обструкции.

Недостатком указанного известного способа является то, что:

- он не является патогенетически обоснованным и позволяет диагностировать лишь наличие нарушения функции левых отделов сердца;

- отсутствие объективных показателей для оценки топических особенностей его повреждения не дает возможности дифференцировать варианты поражения миокарда;

- патологические изменения, как правило, выявляются данным методом в остром периоде заболевания или при тяжелом течении болезни;

- способ не является точным, даже при тяжелой патологии показатели могут не иметь отклонений от нормы.

Еще известен способ дифференциальной диагностики поражений миокарда у новорожденных (патент РФ №2089900). Он может быть использован для дифференциальной диагностики поражений миокарда у новорожденных, перенесших перинатальное поражение центральной нервной системы. У новорожденных детей проводят биохимическое исследование сыворотки крови, определяют активность кардиоспецифического изофермента креатинфосфокиназы /КФК-МВ/, и при увеличении активности КФК-МВ от 10 до 50% диагностируют постгипоксическую кардиопатию, свыше 51% - ишемическое повреждение миокарда. К недостаткам данного способа диагностики можно отнести то, что у детей, перенесших перинатальную гипоксию, в периоде новорожденности повышение активности кардиоспецифических ферментов обусловлено перестройкой метаболизма миокарда (В.А. Таболин, Н.П. Котлукова, Л.В. Симонова, Н.В. Гайдукова, Н.А. Чернявская, 2001). Кроме того, у данного метода отсутствуют доклинические диагностические маркеры дисфункции сердечно-сосудистой системы у новорожденных.

Известен способ диагностики ишемических поражений миокарда у детей (авт. свид. СССР №1749833), согласно которому исследуют биохимически сыворотку крови, определяя активность фермента пирофосфатазы, отражающего изменения энергетического обмена, спектрофотометрическим методом и при значениях показателей активности, превышающих 11,92 ммоль/л относительно нормы, диагностируют ранние ишемические поражения миокарда у детей с нарушением ритма и проводимости сердца. Его недостатки заключаются в том, что пирофосфатаза присутствует в разных структурах клеток и осуществляет контрольную функцию во многих важных обменных процессах организма, поэтому ее использование не делает способ селективным. Кроме того, известный метод предполагает исследования детей с нарушениями ритма и проводимости и не учитывает влияния техногенных факторов среды обитания.

Из уровня техники было найдено только одно техническое решение, позволяющее диагностировать нарушение миокарда от токсического воздействия окружающей среды. В авт. свид. СССР №1784923 «Способ диагностики кобальтовой миокардиопатии» описано изобретение, позволяющее диагностировать профессиональное поражение сердечной мышцы при воздействии кобальта и его соединений. Его сущность заключается в том, что в крови пациента определяют концентрацию гормона кальмодулина и при его значении 300 мг/мл и более диагностируют патологию. Его недостатки заключаются в том, что на концентрацию кальмодулина могут оказывать влияние разнообразные факторы, так как он участвует во всех процессах, регулируемых ионами кальция, в том числе в поперечно-полосатой скелетной мускулатуре. Поэтому такой диагностический критерий не обеспечивает точность диагноза.

При этом из уровня техники не были выявлены известные способы диагностики нарушений миокарда у детей с заболеваниями органов дыхания, ассоциированными с токсическим воздействием ароматических соединений и формальдегида, поэтому сделать выбор ближайшего аналога к заявляемому объекту не представляется возможным.

Технический результат, достигаемый предлагаемым изобретением, заключается в создании информативного и доказательного способа диагностики морфофункциональных нарушений системы миокарда у детей при наличии у них бронхолегочных заболеваний, вызванных воздействием фенола, толуола, бензола и формальдегида, позволяющего на ранних стадиях заболевания назначить адекватную терапию и предупредить развитие осложнений.

Поставленный технический результат достигается предлагаемым способом диагностики морфофункциональных нарушений миокарда у детей старше 5 лет с бронхолегочными заболеваниями, ассоциированными с воздействием бензола, толуола, фенола и формальдегида, включающим определение в пробе крови ребенка концентрации бензола, толуола, фенола и формальдегида, и при превышении ее выше фоновой осуществляют определение функциональных и лабораторных показателей, при этом в качестве функциональных показателей определяют: электрофизиологическую функцию миокарда путем проведения электрокардиографии; вариабельность сердечного ритма под влиянием вегетативной нервной системы по данным кардиоинтервалографии, и сократительную функцию сердца и внутрисердечную гемодинамику с определением основных параметров кровотока в сердечных камерах и функции клапанного аппарата при эхокардиографии; а в качестве лабораторных показателей устанавливают: уровень лейкоцитов; уровень антиоксидантной активности АОА; уровень малонового диальдегида МДА; уровень высокочувствительного С-реактивного белка; и состояние антиатерогенной защиты - аполипротеины; и при наличии синусовой брадикардии/тахикардии при проведении электрокардиографии; при эйтоническом исходном вегетативном тонусе, сопровождающемся преобладанием активности парасимпатического отдела автономной нервной системы, асимпатикотонической/гиперсимпатикотонической реактивности по данным кардиоинтервалографии; при наличии повышения систолического давления в легочной артерии, преходящей диастолической дисфункции правого желудочка при эхокардиографии; а также при превышении относительно возрастной физиологической нормы уровня лейкоцитов на 20% и более, МДА - в 1,3 раза и более, высокочувствительного С-реактивного белка - в 1,8 раза и более, и снижения АОА в 1,2 раза и более и при изменении факторов антиатерогенной защиты, заключающихся в повышении относительно возрастной физиологической нормы Аполипротеина А1 и снижения коэффициента «Аполипротеин В/Аполипротеин А1», диагностируют морфофункциональные нарушения миокарда у детей старше 5 лет с бронхолегочными заболеваниями, ассоциированными с воздействием бензола, толуола, фенола и формальдегида.

Указанный технический результат достигается за счет следующего.

Для понимания существа вопроса, следует пояснить что сердечно-сосудистая и дыхательная системы морфологически и функционально связаны между собой, поэтому в развитии респираторных заболеваний определенную роль играют изменения сердца. Установлено, что хроническое аэрогенное комбинированное воздействие бензола, толуола, фенола и формальдегида вызывает развитие местного хронического воспалительного процесса в слизистой оболочке дыхательного тракта с нарушением мукоцилиарного клиренса и развитием дистрофических процессов.

Наряду с дыхательной системой в патологический процесс вовлекается и сердечно-сосудистая система, что связано как с прямым кардиотоксичным действием бензола и фенола, так и с опосредованным, обусловленным нарушением функции внешнего дыхания и изменением функционирования вегетативной нервной системы под действием техногенных химических факторов. Кроме того, длительное воздействие бензола, толуола, фенола и формальдегида нарушает процессы тканевого метаболизма, что в дальнейшем приводит к хронической интоксикации. В результате у детей с бронхообструкцией возникает гипоксическая вазоконстрикция, приводящая к повышению сопротивления в легочных сосудах и давления в легочных тканях с развитием в дальнейшем легочной гипертензии.

Благодаря расширению в предлагаемом способе информационных показателей (одновременное использование функциональных и лабораторных), связанных с сердечно-сосудистой системой и одновременно с количеством химического токсиканта - толуола, бензола, фенола и формальдегида, в крови, и будет обеспечена точность оценки диагностики влияния этих соединений на развитие указанной патологии.

Благодаря тому что в предлагаемом способе, наряду с результатами указанной диагностики, дополнительно используют информацию о содержании бензола, толуола, фенола и формальдегида в крови ребенка и заявляемые конкретные совокупные показатели (функциональные: электрофизиологическая функция миокарда, вариабельность сердечного ритма под влиянием вегетативной нервной системы, сократительная функция сердца и внутрисердечная гемодинамика с определением основных параметров кровотока в сердечных камерах и функции клапанного аппарата; лабораторные показатели: уровни лейкоцитов; АОА; МДА; высокочувствительного С-реактивного белка и состояние антиатерогенной защиты - аполипротеины), клиническая значимость которых доказана методом корреляционно-регрессионного анализа, обеспечивается дополнительная информационная связь изменений указанных совокупных показателей с превышением над фоновым уровнем содержания в крови указанных ароматических соединений и формальдегида, что делает предлагаемый способ точным и достоверным.

Исходя из вышеизложенного, можно сделать вывод, что поставленный технический результат обеспечивается за счет совокупности всех операций предлагаемого способа, их последовательности и режимов его реализации.

При реализации предлагаемого способа осуществляют следующие операции в нижеуказанной последовательности:

- выбирают экологически неблагополучную территорию по высокой нагрузке химических факторов среды обитания с неудовлетворительным качеством атмосферного воздуха по санитарно-химическим показателям (превышение содержания бензола, толуола, фенола и формальдегида более 1,0 ПДК м.р., ПДК с.с.).

Результаты исследования качества атмосферного воздуха получают на основании данных социально-гигиенического мониторинга в рамках Постановления правительства РФ от 02.02.2006 г. №60 «Положение о проведении социально-гигиенического мониторинга» (с изменениями от 04.09.2012 г.) с учетом требований ГН 2.1.6.1338-03 «Предельно-допустимые концентрации (ПДК) загрязняющих веществ в атмосферном воздухе населенных мест» (с изменениями от 3 ноября 2005 г., 4 февраля 2008 г., 27 января 2009 г.).

Данные о наличие риска возникновения патологии органов дыхания у населения, подвергающегося воздействию бензола, толуола, фенола и формальдегида, оценивают по стандартизованной методике в соответствии с «Руководством по оценке риска для здоровья населения при воздействии химических веществ, загрязняющих окружающую среду» (Р 2.1.10.1920-04):

- проводят отбор детей старше 5 лет, проживающих на территории с загрязнением атмосферного воздуха бензолом, толуолом, фенолом и формальдегидом, с установленным диагнозом бронхиальная астма (МКБ10: J45.0) и рецидивирующий бронхит (МКБ10: J44.8) вне обострения; проводят их клинический осмотр;

- производят отбор пробы крови у каждого ребенка и определение в ней концентрации бензола, толуола, фенола и формальдегида;

- и при превышении ее выше фонового уровня осуществляют дальнейшие медико-биологические исследования ребенка, заключающиеся в установлении определенных функциональных и лабораторных показателей.

При этом в качестве функциональных показателей определяют:

- электрофизиологическую функцию миокарда путем проведения электрокардиографии;

- вариабельность сердечного ритма под влиянием вегетативной нервной системы по данным кардиоинтервалографии;

- и сократительную функцию сердца и внутрисердечную гемодинамику с определением основных параметров кровотока в сердечных камерах и функции клапанного аппарата при эхокардиографии.

В качестве лабораторных показателей устанавливают:

- уровень лейкоцитов;

- уровень АОА сыворотки крови;

- уровень МДА в плазме крови;

- уровень высокочувствительного С-реактивного белка в сыворотке крови;

- состояние антиатерогенной защиты - аполипротеины;

- а морфофункциональные нарушения миокарда у ребенка с бронхолегочным заболеванием, ассоциированным с воздействием бензола, толуола, фенола и формальдегида, диагностируют в том случае, если одновременно у ребенка наблюдаются отклонения как в функциональных, так и в лабораторных показателях, а именно:

- наличие синусовой брадикардии/тахикардии при проведении электрокардиографии;

- эйтонический исходный вегетативный тонус, сопровождающийся повышением активности парасимпатического отдела автономной нервной системы,

- повышение асимпатикотонической/гиперсимпатикотонической реактивности;

- повышение систолического давления в легочной артерии, преходящей диастолической дисфункции правого желудочка;

- превышение относительно возрастной физиологической нормы уровня лейкоцитов на 20% и более; МАД - в 1,2 раза и более; высокочувствительного С-реактивного белка - в 1,8 раза и более,

- снижение АОА в 1,2 раза и более,

- изменение липидного обмена, заключающегося в повышении Аполипротеина А1 и снижении коэффициента «Аполипротеин В/Аполипротеин А1».

При диагностическом обследовании предлагаемым способом используют оборудование, указанное в таблице 1.

В качестве критериев оценки отклонений функциональных и лабораторных показателей используются возрастные физиологические уровни, а для содержания бензола, толуола, фенола, формальдегида - фоновые уровни.

Для доказательства правомерности применяемых в предлагаемом способе диагностических критериев был использован корреляционный анализ между полученными функциональными и лабораторными показателями и содержанием бензола, толуола, фенола и формальдегида в крови ребенка с использованием модели логистической регрессии, согласно которой рассчитывают вероятность негативного изменения маркера ответа организма (вышеуказанные показатели) при воздействии на организм маркера экспозиции (указанных токсикантов, поступающих ингаляционным путем). Выявление и оценка связи между изменением функциональных и лабораторных показателей у детей и концентрацией бензола, толуола, фенола и формальдегида в крови выполняется на основании расчета показателя отношения шансов (OR) и его доверительного интервала (DI). Критерием наличия связи «концентрация бензола, толуола, фенола и формальдегида в крови - показатель ответа» является OR≥1. Обоснование маркеров ответа осуществляется на основании оценки параметров зависимости изменения показателя отношения шансов от концентрации бензола, толуола, фенола и формальдегида в крови, описываемой регрессионной моделью в виде экспоненциальной функции. В качестве критерия для проверки статистических гипотез используется критерий Фишера (F). Различия считаются статистически значимыми при вероятности p≤0,05.

Пример конкретной реализации предлагаемого способа

1. Выбирают экологически неблагополучную территорию по высокой нагрузке химических факторов среды обитания с неудовлетворительным качеством атмосферного воздуха по санитарно-химическим показателям (превышение содержания бензола, толуола, фенола и формальдегида более 1,0 ПДК м.р., ПДК с.с.). ПДК - предельно-допустимая концентрация.

2. Для обоснования критериев диагностики кардиальных нарушений у детей с хроническими заболеваниями органов дыхания, ассоциированными с воздействием бензола, толуола, фенола и формальдегида, было проведено углубленное клиническое, функциональное, инструментальное и лабораторное обследование.

Группу наблюдения составили 43 человека с бронхиальной астмой и рецидивирующим бронхитом вне обострения в возрасте 6-13 лет (средний возраст 9,8±0,53 лет; 47,6% мальчиков и 52,4% девочек), проживающих на территориях Пермского края с неудовлетворительным качеством атмосферного воздуха по санитарно-химическим показателям (превышение содержания бензола, толуола, фенола и формальдегида более 1,0 ПДК м.р., ПДК с.с.).

Группу сравнения составили 39 детей (средний возраст 9,3±0,55 года; 53,5% мальчиков и 46,5% девочек) с бронхиальной астмой и рецидивирующим бронхитом в периоде ремиссии, проживающие в условиях санитарно-гигиенического благополучия.

При анализе медико-социальных анкет достоверных различий между группами по социальным показателям не выявлено.

3. В ходе химико-аналитического исследования у детей группы наблюдения установлено присутствие в крови бензола (0,013±0,0024 мг/дм³) и толуола (0,025±0,0047 мг/дм³), которые отсутствовали у детей сравниваемой группы (р=0,001) (табл. 1). Концентрация фенола в крови детей группы наблюдения была в 3,2 раза достоверно выше показателя группы сравнения (0,013±0,005 мг/дм³ и 0,0041±0,004 мг/дм³ соответственно, р=0,01). Содержание формальдегида в крови определялось на уровне 0,0057±0,0016 мг/дм³, что статистически значимо превышало показатель группы сравнения (0,0025±0,0011 мг/дм³, р=0,001). Данные о содержании токсикантов в крови обследованных детей приведены в таблице 2.

4. При проведении клинических исследований было установлено, что сравнительный анализ частоты встречаемости жалоб показал, что родители детей группы наблюдения достоверно чаще указывали на перенесенную ранее пневмонию (27,9% и 10,3% в группе сравнения, р=0,034), простудные заболевания 4-6 раза в год и более (25,6% и 12,8% соответственно, ОШ=2,4, р=0,08, при этом ОШ - это отношение шансов, характеризует собой отношение вероятности того, что событие произойдет к вероятности того, что событие не произойдет). У 23,3% детей группы наблюдения отмечался эпизодический сухой кашель ночью (в группе сравнения 12,8%, ОШ=2,14, р=0,23); у 13,9% - постоянный кашель в течение трех месяцев (в группе сравнения 5,1%, ОШ=2,72, р=0,16); у 27,9% - шумное дыхание (в группе сравнения 12,8%, ОШ=2,63, р=0,08).

Кроме того, у детей группы наблюдения достоверно чаще встречались жалобы вегетативного характера в виде быстрой утомляемости (46,5% и 23,1% соответственно, р=0,027); головных болей (37,2% и 17,9% соответственно, р=0,03); слабости (37,2% и 15,4% соответственно, р=0,02); повышенной раздражительности (34,8% и 20,5% соответственно, ОШ=1,59, р=0,07) и тревожности (16,3% и 7,7% соответственно, ОШ=2,33, р=0,14). Относительный риск появления жалоб вегетативного характера был в 2,9 раза выше в группе наблюдения (OR=2,9; DI=1,11-7,54; р=0,047).

Вместе с этим 23,3% детей, проживающих на территории с загрязнением атмосферного воздуха бензолом, толуолом, фенолом и формальдегидом, беспокоили боли в области сердца или перебои ритма при физической нагрузке, что в 2,2 раза чаще по отношению к сравниваемой группе (10,3%, ОШ=2,72, р=0,07).

В анамнезе у каждого третьего ребенка, проживающего на территории аэрогенного воздействия формальдегида, отмечалось наличие аллергического ринита (30,2% против 10,3% в группе сравнения, р=0,025).

При объективном обследовании у детей группы наблюдения отмечалась бледность кожных покровов с мраморным рисунком (48,8% и 20,5% в группе сравнения, р=0,007), темные круги вокруг глаз (30,2% и 12,8% соответственно, р=0,04).

По данным спирографии выявлено, что показатели жизненной емкости легких находились в пределах нормативных значений, но имели достоверное снижение до 95,46±13,22% у детей группы наблюдения относительно группы сравнения (118,36±13,07%, р=0,012). Данные об этом приведены в таблице 3. Эти данные показывают, что получено достоверное снижение объемных скоростных показателей, отражающих проходимость средних и мелких бронхов (MEF 50, MEF 25, MEF 25-75), у детей группы наблюдения по отношению к сравниваемой группе (р=0,001-0,002).

Отмечено, что у 25,4% детей группы наблюдения выявлялись нарушения внешнего дыхания обструктивного или смешанного характера, которые регистрировались в 1,5 раза реже в группе сравнения (16,7%, р=0,27).

Результаты импульсной осциллометрии свидетельствовали о достоверном повышении дыхательного импеданса (Zrs), резистанса (R5), что свидетельствует о наличии обструкции на уровне мелких и средних бронхов у детей группы наблюдения по отношению к группе сравнения (р=0,04) (таблица 4).

Выявлено, что каждый четвертый ребенок, проживающий в условиях аэрогенного воздействия бензола, толуола, фенола и формальдегида, имел признаки периферической обструкции дыхательных путей в период ремиссии хронических заболеваний органов дыхания (23,8% и 7,5% в группе сравнения, р=0,028). Относительный риск развития периферической обструкции был в 3,84 раза выше в группе наблюдения (OR=3,84; DI=1,04-14,31; р=0,06).

5. При проведении функциональных исследований сердца было установлено, что для всех обследованных детей физиологические параметры временных показателей электрокардиограммы (зубец Р, интервал PQ, комплекс QRS, интервала Q-T) находились в пределах возрастной нормы (таблица 5). Установлена прямая корреляционная зависимость укорочения зубца Р при наличии в крови повышенного содержания фенола (r=-0,29, р=0,027). У 17,2% детей группы наблюдения зарегистрировано отклонение электрической оси сердца вправо, что было в 3,4 раза чаще группы сравнения (5,1%, р=0,05).

Нарушения синусового ритма встречались более чем у половины всех обследованных детей (таблица 6). Причем данные, приведенные в таблице 6, показывают, что нарушения автоматизма синусового узла у детей группы наблюдения в виде синусовой тахикардии и синусовой брадикардии встречались в 3,1-1,6 раза чаще, чем в сравниваемой группе (р=0,14-0,001).

Анализ вариабельности сердечного ритма показал, что преобладающим типом исходного вегетативного тонуса у детей группы наблюдения являлась эйтония, у обследованных сравниваемой группы - ваготония (таблица 7).

Однако у детей обеих групп отмечалось усиление активности парасимпатического звена вегетативной регуляции (Дх, RMSSD, pNN50), более выраженное у детей группы сравнения (р=0,83-0,0002) (таблица 8). При этом у детей, проживающих в условиях аэрогенного воздействия бензола, толуола, фенола и формальдегида, наблюдалось уменьшение мощности волн высокой частоты (HF%) и повышение мощности очень низкочастотного компонента спектра (VLF%), что свидетельствует о снижении активности парасимпатического отдела автономной нервной системы и повышении роли центральных регуляторных влияний (нейро-гуморального и метаболического уровня) на деятельность сердца. В то время как у детей группы сравнения преобладал парасимпатический тип автономной нервной регуляции сердечного ритма (HF% и LF %).

Оценка вегетативной реактивности по данным клиноортостатической пробы показала, что в группе наблюдения в 60,5% случаев отмечался симпатикотонический тип ответной реакции (таблица 9). Причем приведенные данные показывают, что асимпатикотоническая реактивность, характеризовавшаяся напряжением адаптационно-компенсаторных механизмов и нарушением ответа всех звеньев вегетативной регуляции, выявлена только у 5,3% детей, проживающих в условиях аэрогенного воздействия бензола, толуола, фенола и формальдегида.

Спектральный анализ вегетативной регуляции ритма в клиноортостатической пробе выявил снижение вагусной активности (HF) при усилении симпатической автономной нервной системы (LF) и гуморально-метаболических механизмов регуляции сердечного ритма (VLF) у детей группы наблюдения (таблица 10), а в группе сравнения уровень центральных эрготропных влияний и гуморальной регуляции был в 1,2 раза достоверно выше (р=0,023).

Таким образом, у детей, имеющих повышенное содержание в крови бензола, толуола, фенола и формальдегида, выявлены нарушения регуляторно-компенсаторных механизмов вегетативной нервной системы в виде снижения функционирования гуморально-метаболического звеньев при активации парасимпатического звена вегетативной регуляции, что говорит о напряжении адаптационно-компенсаторных реакций организма на изменение условий внешней и внутренней среды.

При анализе данных эхокардиографии показатели левого и правого желудочков у обследованных детей находились в пределах физиологических нормативов (таблица 11). Однако было выявлено повышение систолического давления в легочной артерии у детей группы наблюдения по отношению к группе сравнения (9,78±1,09 мм рт.ст. и 8,35±1,07 мм рт.ст. соответственно, р=0,05), что свидетельствовало о повышенной нагрузке в малом круге кровообращения.

Показатели диастолической функции левого желудочка в группах находились в пределах нормы и не имели достоверных различий (таблица 12). При этом у детей группы наблюдения отмечено увеличение максимальной скорости раннего диастолического наполнения правого желудочка по отношению к показателю сравниваемой группы (0,56±0,036 м/с и 0,52±0,03 м/с соответственно, р=0,08). Индекс Е/А (отношение скоростей диастолического наполнения и предсердной систолы) был достоверно выше в группе наблюдения (1,68±0,22 у.е. против 1,42±0,096 у.е. группы сравнения, р=0,031), что свидетельствовало о функциональных изменения правого желудочка сердца в период клинической ремиссии.

Кроме того, у 17,9% детей группы наблюдения выявлена преходящая диастолическая дисфункция правого желудочка, которая отсутствовала в группе сравнения (р=0,046).

6. При проведении лабораторных исследований устанавливали следующие показатели: уровень лейкоцитов; уровень антиоксидантной активности АОА сыворотки крови; уровень МДА в плазме крови; уровень высокочувствительного С-реактивного белка в сыворотке крови и состояние липидного обмена.

Сравнительный анализ результатов лабораторного исследования показал, что для детей группы наблюдения, в отличие от группы сравнения, характерно повышение в общем анализе крови содержания лейкоцитов (6,7±0,42⋅10⁹/л против 5,69±0,50⋅10⁹/л, р=0,001), у 62,3% выявлен лимфоцитоз (46,3±1,46%). Установлена прямая корреляционная зависимость повышения содержания лейкоцитов крови при увеличения в крови фенола (r=0,253, р=0,05). Превышение уровня лейкоцитов составило 20% от физиологической нормы.

Анализ биохимических показателей крови детей группы наблюдения свидетельствовал об интенсивном накоплении продуктов усиленной пероксидации, так, содержание МДА в плазме крови составило 3,31±0,37 мкмоль/см³, что в 1,3 раза выше физиологического предела (нормы) и показателя группы сравнения (2,73±0,17 мкмоль/см³, р=0,005). Причем получена прямая корреляционная зависимость увеличения содержания МДА при повышении в крови фенола (r=0,397, р=0,004).

Оценка окислительно-восстановительных резервов установила, что средний уровень АОА сыворотки крови детей группы наблюдения составил 33,30±1,89%, что достоверно ниже показателя группы сравнения (36,28±1,74%, р=0,02) и физиологической нормы в 1,2 раза.

В ходе исследования липидного обмена у детей группы наблюдения был установлен достоверно более высокий показатель аполипротеина А1 относительно группы сравнения (1,65±0,18 г/см³ против 1,37±0,1 г/дм³, р=0,01). Одновременно у детей, проживающих в условиях аэрогенного воздействия бензола, толуола, фенола и формальдегида, выявлено достоверное снижение коэффициента «Аполипротеин В/Аполипротеин А1» (0,39±0,05 у.е. против 0,47±0,06 у.е., р=0,05), что свидетельствовало о повышении синтеза кардиопротективных защитных факторов при наличии внешнесредовой химической нагрузки.

Кроме того, в группе наблюдения высокочувствительный С-реактивный белок в сыворотке крови, являющийся индикатором хронического вялотекущего сосудистого воспаления, составил 5,32±0,5 мг/дм³, что было в 1,8 раза выше физиологической нормы и уровня группы сравнения (2,74±0,55 мг/дм³, р=0,001). Установлена корреляционная зависимость увеличения количества высокочувствительного С-реактивного белка при повышении в крови фенола, формальдегида, толуола (r=0,275-0,462, р=0,048-0,001).

Таким образом, проведенные исследования показали, что у детей с хроническими заболеваниями органов дыхания, ассоциированными с воздействием бензола, толуола, фенола и формальдегида, морфофункциональные нарушения сердца проявляются вегетативными нарушениями (повышенная утомляемость, раздражительность, головные боли, слабость, тревожность, боли в области сердца или перебои ритма при физической нагрузке; наличие синусовой бради-, тахикардии; изменения регуляторно-компенсаторных механизмов вегетативной нервной системы в виде снижения функционирования гуморально-метаболического и симпатического звеньев при активации парасимпатического отдела вегетативной регуляции), повышением систолического давления в легочной артерии, преходящей диастолической дисфункцией правого желудочка и сопровождаются воспалительной реакцией в виде повышения уровня лейкоцитов в крови с относительным лимфоцитозом, увеличения высокочувствительного С-реактивного белка; нарушением факторов антиатерогенной защиты (повышение аполипротеина А1, снижение коэффициента «Аполипротеин В/Аполипротеин Al»); дисбалансом оксидантных и антиокислительных реакций (увеличение содержания МДА в сыворотке крови на фоне снижения АОА сыворотки крови).

Пример

Больной Е., 9 лет, с диагнозом: Бронхиальная астма, атопическая, легкая, вне обострения. Аллергический ринит, ремиссия.

Химико-аналитическое исследование содержания химических соединений в крови установило присутствие бензола (0,003 мг/дм³), толуола (концентрация фенола составила 0,015 мг/дм³, содержание формальдегида определялось на уровне 0,004 мг/дм³.

В общем анализе крови уровень лейкоцитов составил 7,4⋅10⁹/л (физиологическая норма 4,5-6,5⋅10⁹/л).

Анализ биохимических показателей показал повышение содержания МДА в плазме крови до 2,8 мкмоль/см³, снижение среднего уровня АОА сыворотки крови до 23,16%. Установлены высокий показатель аполипротеина А1 (2,67 г/см³ при физиологической норме 0,93-1,72 г/дм³) и снижение коэффициента «Аполипротеин В/Аполипротеин А1» до 0,26 у.е. (0,52-0,73 у.е. нормативные значения). Уровень высокочувствительного С-реактивного белка в сыворотке крови составил 3,97 мг/дм³ (физиологическая норма 0-3 мг/дм³).

По данным спирографии вентиляционная способность находилась в пределах условной нормы (FVC - 88,5%; FEV1 - 89,7%; PEF - 80,4%; MEF50 - 66,1%; MEF25 - 72,6%; MEF25-75 - 80,7%).

Осциллометрия с оценкой бронхиального сопротивления показала повышение бронхиального сопротивления и признаки периферийной обструкции (Rocc - 286,8%; Frs - 16,70%; Z - 137,1%; R5 - 70,6%; R20 - 122,8%; Х5 - 254,9%).

Проведенная электрокардиография выявила легкую синусовую брадикардию (ЧСС 72 уд. в мин, угол альфа - 67°, зубец Р - 0,08 сек, интервал PQ - 0,12 сек, комплекс QRS - 0,12 сек, интервал QT - 0,35 сек).

По данным кардиоинтервалографии зарегистрирован ваготонический исходный вегетативный тонус (ИН=25,3 у.е.). Структура вариабельности сердечного ритма отражала преобладание волн медленного периода (LF-компонента) и обусловлена усилением симпатического влияния на модуляцию сердечного ритма. Общая мощность спектра нейрогуморальной модуляции высокая. Оценка вегетативной реактивности по данным клиноортостатической пробы показала гиперсимпатикотонический тип ответной реакции (ИН2/ИН1=3,29).

При анализе данных эхокардиографии показатели левого и правого желудочков находились в пределах физиологических нормативов (Ао - 21 мм; КДР ЛЖ - 43 мм; КСР ЛЖ - 29 мм; КДО ЛЖ - 83 мл; КСО ЛЖ - 31 мл, ММЛЖ - 118 г; УО - 52 мл; ФВ - 62%; ПЖ - 15 мм).

Показатели диастолической функции левого желудочка находились в пределах нормы (Ем 0,8 м/с, Ам 0,37 м/с, Ем/Ам 2 у.е.). При этом отмечена диастолическая дисфункция правого желудочка (Етр 0,5 м/с, Атр 0,37 м/с, Етр/Атр 0,82 у.е.).

В данном случае у пациента были выявлены отклонения как функциональных, так и лабораторных показателей, которые предлагаются заявляемым способом.

Проведение эхокардиографии позволило выявить признаки морфофункциональных нарушений миокарда в виде диастолической дисфункции правого желудочка. Полученные данные свидетельствовали о наличии у больного с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом проявлений вегетативной дисфункции по кардиальному типу. А значит, это подтверждает точность предлагаемого способа.

Разработанный способ диагностики позволяет получить достоверные данные, не требует дефицитных реактивов, дорогостоящих приборов (доплероэхокардиограф это дорогой аппарат со специальными датчиками), прост в исполнении, экономичен и не имеет противопоказаний.

Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии, кардиологии и токсикологии, и может быть использовано для диагностики морфофункциональных нарушений миокарда у детей старше 5 лет с бронхолегочными заболеваниями, ассоциированными с воздействием бензола, толуола, фенола, формальдегида. Определяют в пробе крови ребенка концентрации бензола, толуола, фенола и формальдегида. При превышении ее выше фоновой осуществляют определение функциональных и лабораторных показателей. В качестве функциональных показателей определяют: электрофизиологическую функцию миокарда, вариабельность сердечного ритма, сократительную функцию сердца и внутрисердечную гемодинамику, функции клапанного аппарата сердца. В качестве лабораторных показателей определяют: уровень лейкоцитов, антиоксидантной активности АОА, малонового диальдегида МДА, высокочувствительного С-реактивного белка и аполипротеины. При наличии синусовой брадикардии/тахикардии, эйтоническом исходном вегетативном тонусе, сопровождающемся преобладанием активности парасимпатического отдела автономной нервной системы, асимпатикотонической/гиперсимпатикотонической реактивности, наличии повышения систолического давления в легочной артерии, преходящей диастолической дисфункции правого желудочка, а также при превышении уровня лейкоцитов на 20% и более, МДА - в 1,3 раза и более, высокочувствительного С-реактивного белка - в 1,8 раза и более, снижения АОА в 1,2 раза и более и при повышении относительно возрастной физиологической нормы Аполипротеина А1 и снижения коэффициента «Аполипротеин В/Аполипротеин А1» диагностируют морфофункциональные нарушения миокарда у детей старше 5 лет с бронхолегочными заболеваниями, ассоциированными с воздействием бензола, толуола, фенола и формальдегида. Способ позволяет достоверно и информативно провести диагностику морфофункциональных нарушений миокарда, своевременно провести терапию и предупредить развитие осложнений за счет оценки наиболее значимых функциональных и лабораторных показателей. 12 табл., 1 пр.

Способ диагностики морфофункциональных нарушений миокарда у детей старше 5 лет с бронхолегочными заболеваниями, ассоциированными с воздействием бензола, толуола, фенола и формальдегида, включающий определение в пробе крови ребенка концентрации бензола, толуола, фенола и формальдегида, и при превышении ее выше фоновой осуществляют определение функциональных и лабораторных показателей, при этом в качестве функциональных показателей определяют: электрофизиологическую функцию миокарда путем проведения электрокардиографии; вариабельность сердечного ритма под влиянием вегетативной нервной системы по данным кардиоинтервалографии, и сократительную функцию сердца и внутрисердечную гемодинамику с определением основных параметров кровотока в сердечных камерах и функции клапанного аппарата при эхокардиографии; а в качестве лабораторных показателей устанавливают: уровень лейкоцитов; уровень антиоксидантной активности АОА; уровень малонового диальдегида МДА; уровень высокочувствительного С-реактивного белка; и состояние антиатерогенной защиты - аполипротеины; и при наличии синусовой брадикардии/тахикардии при проведении электрокардиографии; при эйтоническом исходном вегетативном тонусе, сопровождающемся преобладанием активности парасимпатического отдела автономной нервной системы, асимпатикотонической/гиперсимпатикотонической реактивности по данным кардиоинтервалографии; при наличии повышения систолического давления в легочной артерии, преходящей диастолической дисфункции правого желудочка при эхокардиографии; а также при превышении относительно возрастной физиологической нормы уровня лейкоцитов на 20% и более, МДА - в 1,3 раза и более, высокочувствительного С-реактивного белка - в 1,8 раза и более, и снижения АОА в 1,2 раза и более и при изменении факторов антиатерогенной защиты, заключающихся в повышении относительно возрастной физиологической нормы Аполипротеина А1 и снижения коэффициента «Аполипротеин В/Аполипротеин А1», диагностируют морфофункциональные нарушения миокарда у детей старше 5 лет с бронхолегочными заболеваниями, ассоциированными с воздействием бензола, толуола, фенола и формальдегида.