СЕЛЕКТИВНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ПЕПТИДА YY И ИХ ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2020 года по МПК C07K14/575 A61K38/22 A61K47/54 A61P3/04 

Область техники

Настоящее изобретение относится к аналогам и/или производным пептида YY (PYY) и их фармацевтическому применению.

Включениние перечня последовательностей посредством ссылки

Перечень последовательностей, озаглавленный как "ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ", составляющий 13999 бит, был создан 10 июня 2015 г. и 12 июня 2016 г. и включен в содержание настоящей заявки посредством ссылки.

Предшествующий уровень техники

PYY высвобождается в ходе потребления пищи из L-клеток в дистальной зоне тонкого кишечника и толстом кишечнике. Известно, что PYY оказывает периферическое воздействие в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), а также имеет центральное действие как сигнал сытости. В природе PYY секретируется как 36-аминокислотный пептид (PYY(1-36)) с С-концевым амидом, но расщепляется до PYY(3-36), который составляет приблизительно 50% от циркулирующего PYY. Ферментом, ответственным за деградацию, выступает дипептидилпептидаза IV (DPPIV, от англ. dipeptidyl peptidase IV). PYY(3-36) быстро элиминируется под действием протеаз и за счет других механизмов клиренса. Сообщалось, что период полувыведения PYY(3-36) составляет менее 30 мин у свиней. Таким образом, PYY проявляет неоптимальные фармакокинетические характеристики, и это означает, что данный пептид следует вводить по меньшей мере дважды в день.

Поскольку PYY(1-36) с очень низкой селективностью активирует рецепторы Y1, Y2 и Y5, и несколько в меньшей степени - Y4-рецептор, процессированный под действием DPPIV, PYY(3-36) проявляет повышенную селективность к Y2-рецептору, в сравнении с остальными рецепторами Y1, Y4 и Y5, хотя и сохраняет некоторая аффинность к Y1 и Y5. Известно, что активация Y2-рецептора снижает аппетит и потребление пищи, в то время как активация рецепторов Y1 и Y5 приводит к повышению аппетита и потребления пищи. Более того, активация рецепторов Y1 и Y5 может приводить к повышению кровяного давления.

PYY(3-36) был предложен для применения в лечении ожирения и связанных с ним заболеваний, основываясь на обнаруженных эффектах некоторых из этих пептидов в животных моделях и у человека, а также на основании того факта, что тучные люди имеют низкий базовый уровень PYY, а также более низкую чувствительность к этому пептиду при приеме пищи. Кроме того, было обнаружено, что агонисты Y2 обладают антисекреторным и проабсорбирующим эффектами в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Было предложено потенциальное применение агонистов Y2 в лечении ряда желудочно-кишечных расстройств.

Основываясь на продемонстированных эффектах, например, на тучных крысах Цукера и мышах с алиментарным ожирением (DIO, от англ. diet-induced obese), полагают, что селективные к Y2 аналоги PYY(3-36) оказывают положительный эффект на метаболизм глюкозы, и поэтому их предложили к применению для лечения диабета.

WO 2009/138511 относится к агонистам рецептора Y2 и/или Y4 длительного действия. WO 2011/033068 относится к аналогам PYY, стабилизированным к С-концевому протеолитическому расщеплению. WO 2011/058165 относится к агонистам Y2-рецептора с пролонгированными фармакокинетическими свойствами.

Для лечения состояний, чувствительных к модуляции Y-рецептора, таких как ожирение и диабет, привлекательно применять аналоги PYY, которые специфичны к Y-рецептору подтипа Y2 и, что важно, также проявляют пролонгированные фармакокинетические свойства и, соответственно, могут применяться в схемах дозирования с более низкой частотой введения, чем для PYY или PYY(3-36).

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям пептида YY (PYY-соединениям). В одном аспекте PYY-соединения по настоящему изобретению включают i) лизин в положении, соответствующем положению 7 или 10 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1); ii) триптофан в положении, соответствующем положению 30 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1); iii) лейцин в положении, соответствующем положению 31 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1); iv) тирозин в положении, соответствующем положению 28 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1) и/или изолейцин в положении, соответствующем положению 22 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1); и v) модифицирующую группу, присоединенную к ε-аминогруппе указанного лизина в положении, соответствующем положению 7 или 10 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1), и могут включать вплоть до 10 аминокислотных модификаций, по сравнению с человеческим PYY(3-36) (hPYY(3-36), SEQ ID NO 2).

В другом аспекте PYY-соединения по настоящему изобретению включают i) лизин в положении, соответствующем положению 7 или 10 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1); ii) триптофан в положении, соответствующем положению 30 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1); iii) лейцин в положении, соответствующем положению 31 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1); iv) тирозин в положении, соответствующем положению 28 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1); и v) модифицирующую группу, присоединенную к ε-аминогруппе указанного лизина в положении, соответствующем положению 7 или 10 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1), и могут включать вплоть до 10 аминокислотных модификаций, по сравнению с человеческим PYY(3-36) (hPYY(3-36), SEQ ID NO 2).

В другом аспекте PYY-соединения по настоящему изобретению включают i) лизин в положении, соответствующем положению 7 или 10 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1); ii) триптофан в положении, соответствующем положению 30 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1); iii) лейцин в положении, соответствующем положению 31 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1); iv) тирозин в положении, соответствующем положению 28 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1); v) изолейцин в положении, соответствующем положению 22 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1); и vi) модифицирующую группу, присоединенную к ε-аминогруппе указанного лизина в положении, соответствующем положению 7 или 10 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1), и могут включать вплоть до 10 аминокислотных модификаций, по сравнению с человеческим PYY(3-36) (hPYY(3-36), SEQ ID NO 2).

В одном аспекте настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим такие PYY-соединения и фармацевтически приемлемые эксципиенты, а также к применению PYY-соединений в медицине.

Кроме того, или как вариант, в одном аспекте настоящее изобретение относится к PYY-соединениям, представляющим собой агонисты Y2-рецептора.

Кроме того, или как вариант, в одном аспекте настоящее изобретение относится к PYY-соединениям, проявляющие селективность по отношению к Y-рецептору подтипа Y2, по сравнению с Y-рецепторами подтипов Y1, Y4 и Y5.

Кроме того, или как вариант, в одном аспекте настоящее изобретение относится к PYY-соединениям с более длительным периодом полувыведения, по сравнению с периодом полувыведения hPYY(3-36). Кроме того, или как вариант, в одном аспекте настоящее изобретение относится к PYY-соединениям с более длительным периодом полувыведения, по сравнению с периодом полувыведения hPYY(1-36).

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к PYY-соединениям. В одном аспекте PYY-соединения по настоящему изобретению включают i) лизин в положении, соответствующем положению 7 или 10 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1); ii) триптофан в положении, соответствующем положению 30 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1); iii) лейцин в положении, соответствующем положению 31 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1); iv) тирозин в положении, соответствующем положению 28 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1) и/или изолейцин в положении, соответствующем положению 22 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1); и v) модифицирующую группу, присоединенную к ε-аминогруппе указанного лизина в положении, соответствующем положению 7 или 10 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1).

В другом аспекте PYY-соединения по настоящему изобретению включают i) лизин в положении, соответствующем положению 7 или 10 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1); ii) триптофан в положении, соответствующем положению 30 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1); iii) лейцин в положении, соответствующем положению 31 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1); iv) тирозин в положении, соответствующем положению 28 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1); и v) модифицирующую группу, присоединенную к ε-аминогруппе указанного лизина в положении, соответствующем положению 7 или 10 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1).

В другом аспекте PYY-соединения по настоящему изобретению включают i) лизин в положении, соответствующем положению 7 или 10 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1); ii) триптофан в положении, соответствующем положению 30 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1); iii) лейцин в положении, соответствующем положению 31 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1); iv) тирозин в положении, соответствующем положению 28 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1); v) изолейцин в положении, соответствующем положению 22 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1); и vi) модифицирующую группу, присоединенную к ε-аминогруппе указанного лизина в положении, соответствующем положению 7 или 10 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1).

PYY-соединения по настоящему изобретению могут включать вплоть до 10 аминокислотных модификаций, по сравнению с PYY(3-36) человека (hPYY(3-36), SEQ ID NO 2).

В одном аспекте настоящее изобретение относится к PYY-соединениям, представляющим собой агонисты Y-рецептора подтипа Y2.

Кроме того, или как вариант, в одном аспекте настоящее изобретение относится к PYY-соединениям, проявляющим селективность по отношению к Y-рецептору подтипа Y2, по сравнению с Y-рецепторами подтипов Y1, Y4 и Y5.

В одном аспекте пептиды, которые "селективны" к конкретным рецепторам, по сравнению с остальными рецепторами, относятся к пептидам, которые проявляют по меньшей мере в 10 раз, например по меньшей мере в 20 раз, по меньшей мере в 50 раз, или по меньшей мере в 100 раз более высокую молярную активность («потентность» от англ. - potency) к одному Y-рецептору, по сравнению с другими Y-рецепторами, согласно измерениям in vitro с помощью теста на функцию рецептора, такого как анализ функциональной активности (Actone), и согласно сравнению по значениям ЕС50, или сцинтилляционного анализа сближения (САС), измеряющего связывающую способность рецептора, и согласно сравнению по значениям Ki.

Здесь и далее греческие буквы могут быть представлены своим символом или соответствующим прописанным названием, например: α - альфа; β - бета; ε - эпсилон; γ - гамма; ω - омега; и т.п.

PYY-соединения

Термин "hPYY(1-36)" в данном тексте обозначает Пептид YY человека, последовательность которого включена в перечень последовательностей как SEQ ID NO 1. Пептид, имеющий последовательность по SEQ ID NO 1, может также считаться нативным hPYY.

Термин "PYY-соединение" в данном тексте обозначает пептид, или соединение, который представляет собой вариант hPYY(1-36). Термин "PYY-соединение" в данном тексте может также обозначать пептид, или соединение, который представляет собой вариант hPYY(3-36) (SEQ ID NO 2). Термин "PYY-соединение" в данном тексте может также обозначать пептид, или соединение, который представляет собой вариант hPYY(4-36).

С-конец PYY-соединений по настоящему изобретению представляет собой амид, также как и С-конец нативного hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1) и hPYY(3-36) (SEQ ID NO 2), соответственно.

PYY-соединения по настоящему изобретению могут представлять собой аналоги PYY и/или их производные.

Термин "аналог PYY" употребляется для обозначения PYY-соединений, в которых присутствует по меньшей мере одна аминокислотная модификация в основной цепи.

Термин "PYY-производное" употребляется для обозначения PYY-соединений, включающих по меньшей мере один ковалентно присоединенный не-аминокислотный заместитель.

Производное аналога PYY, таким образом, представляет собой PYY-соединение, включающее по меньшей мере одну аминокислотную модификацию и по меньшей мере один ковалентно присоединенный не-аминокислотный заместитель.

PYY-соединения по настоящему изобретению могут включать вплоть до 10 аминокислотных модификаций относительно hPYY(3-36) (SEQ ID NO 2).

Термин "аминокислотная модификация", используемый во всем тексте настоящей заявки, употребляется в значении модификации, осуществленой с аминокислотой, относительно hPYY(3-36). Такая модификация может представлять собой результат делеции аминокислоты, добавления аминокислоты или замены одной аминокислоты на другую.

В одном аспекте PYY-соединения по настоящему изобретению включают i) лизин в положении, соответствующем положению 7 или 10 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1); ii) триптофан в положении, соответствующем положению 30 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1); iii) лейцин в положении, соответствующем положению 31 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1); и iv) тирозин в положении, соответствующем положению 28 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1), то есть PYY-соединения в данном аспекте настоящего изобретения могут включать вплоть до 6 аминокислотных модификаций относительно hPYY(3-36), в дополнение к таким модификациям в положениях, соответствующим положениям 7, 30, 28, и 31 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1).

В другом аспекте PYY-соединения по настоящему изобретению включают i) лизин в положении, соответствующем положению 7 или 10 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1); ii) триптофан в положении, соответствующем положению 30 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1); iii) лейцин в положении, соответствующем положению 31 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1); iv) тирозин в положении, соответствующем положению 28 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1); и v) изолейцин в положении, соответствующем положению 22 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1), то есть PYY-соединения по данному аспекту настоящего изобретения могут включать вплоть до 5 аминокислотных модификаций относительно hPYY(3-36), в дополнение к таким модификациям в положениях, соответствующим положениям 7, 30, 22, 28, и 31 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1).

В качестве примера, [Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(3-36) включает 6 аминокислотных замен относительно hPYY(3-36). В качестве другого примера, [Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) включает 6 аминокислотных замен и 1 делецию относительно hPYY(3-36), то есть такое соединение содержит 7 аминокислотных модификаций относительно hPYY(3-36).

PYY-соединения или аналоги PYY по настоящему изобретению могут быть описаны посредством ссылки на i) номер аминокислотного остатка в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1), который соответствует аминокислотному остатку, который был изменен (т.е. соответствующее положение в hPYY(1-36)), и на ii) осуществленное изменение.

Выражения "положение, эквивалентное (чему-либо)" или "соответствующее положение" используются для указания позиции, в которой произведены изменения, в последовательности варианта PYY относительно hPYY(1-36).

В общем случае, во всем тексте настоящей заявки, если ссылаются на конкретное положение в аналоге PYY, то такое положение, на которое ссылаются, представляет собой положение в аналоге PYY, соответствующее тому же самому положению в hPYY(1-36).

В перечне последовательностей первому аминокислотному остатку заданной последовательности присваивают №1. Это означает, что, например, первому аминокислотному остатку в hPYY(3-36), который представляет собой изолейцин, присваивают №3 в перечне последовательностей. Тем не менее, во всем тексте настоящей заявки это положение указывается как положение, соответствующем положению 3 в hPYY(1-36).

Используемое во всем тексте настоящей заявки выражение, что PYY-соединение включает конкретную аминокислоту в положении, соответствующем конкретному положению в hPYY(1-36), означает, что нативная аминокислота в этом положении была заменена этой конкретно указанной аминокислотой.

Ниже следующее представляет собой неограничивающий пример подходящей номенклатуры для аналогов.

[Lys7,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(3-36) обозначает аналог человеческого PYY(1-36), в котором природный аланин в положении 7 заменен лизином, природный лейцин в положении 28 заменен тирозином, природный лейцин в положении 30 заменен триптофаном, природный валин в положении 31 заменен лейцином, а тирозин и пролин в положениях 1 и 2, соответственно, удалены. Таким же образом, можно сказать, что [Lys7,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(3-36) обозначает аналог человеческого PYY(3-36), в котором природный аланин в положении 7 заменен лизином, природный лейцин в положении 28 заменен тирозином, природный лейцин в положении 30 заменен триптофаном, а природный валин в положении 31 заменен лейцином.

Ниже следующее представляет собой неограничивающий пример подходящей номенклатуры для производного аналога PYY. N{альфа-4}-(3-метил-бутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) обозначает производное аналога hPYY(4-36), в котором [Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31] обозначает аминокислотные изменения относительно человеческого PYY(4-36), номера которых относятся к соответствующим положениям в PYY(1-36), и в которых заместитель 3-метилбутаноил присоединен к альфа-аминогруппе N-концевого аминокислотного остатка, а заместитель [(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил] присоединен к ε-аминогруппе лизина в положении, соответствующем положению 7 в hPYY(1-36).

Аминокислотные остатки можно идентифицировать по их полному названию, их однобуквенному коду и/или их трехбуквенному коду. Эти три способа наименования полностью эквивалентны.

Аналоги, "включающие" конкретные указанные изменения, могут включать и другие изменения относительно hPYY(1-36). В одном аспекте такой аналог "включает" указанные изменения.

Аналоги PYY

Аналог PYY представляет собой PYY-пептид, в котором некоторые аминокислотные остатки модифицированы относительно hPYY(1-36) или hPYY(3-36). Такие модификации включают замену, вставки и/или делеции, по отдельности или в комбинации.

В одном аспекте такие аналоги PYY по настоящему изобретению включают одну или более модификаций "заменимого" аминокислотного остатка. В контексте настоящего изобретения "заменимый" аминокислотный остаток представляет собой остаток, который можно изменять, т.е. удалять или заменять в аминокислотной последовательности человеческого PYY без потери или существенного снижения активности аналога PYY по отношению к Y2-рецептору.

ЗАМЕНА. В одном аспекте аминокислоты можно заменять путем консервативной замены. Термин "консервативная замена" в данном тексте означает, что одна или несколько аминокислот замещены другим, биологически сходным остатком. Примеры включают замену аминокислотных остатков со сходными характеристиками, таких как небольшие аминокислоты, кислотные аминокислоты, полярные аминокислоты, основные аминокислоты, гидрофобные аминокислоты и ароматические аминокислоты.

В одном аспекте аналоги PYY по настоящему изобретению могут включать замену одной или несколькими неприродными аминокислотами и/или остатками не-аминокислотной природы, такими как миметики аминокислот, в последовательности PYY.

ДЕЛЕЦИИ И УКОРОЧЕНИЯ. В одном аспекте аналоги PYY по настоящему изобретению могут включать удаление одного или нескольких аминокислотных остатков из аминокислотной последовательности человеческого PYY, по отдельности или в комбинации с одной или несколькими вставками или заменами.

ВСТАВКИ. В одном аспекте аналоги PYY по настоящему изобретению могут включать один или несколько аминокислотных остатков, вставленных в аминокислотную последовательность человеческого PYY, по отдельности или в комбинации с одной или несколькими делециями и/или заменами.

В одном аспекте аналоги PYY по настоящему изобретению могут включать вставки одной или нескольких неприродных аминокислот и/или остатков неаминокислотной природы в последовательность PYY.

PYY-пептид по происхождению может быть от позвоночных, например от человека, мыши, овцы, козы, коровы или лошади. Термин "позвоночное" обозначает членов подтипа Vertebrata (лат.: позвоночные), основного подразделения типа Chordata (лат.: хордовые), включающего рыб, амфибий, рептилий, птиц и млекопитающих, каждый из которых характеризуется наличием сегментированного позвоночного столба и отчетливо выделяющейся головы. Термин "млекопитающее" обозначает человека, а также всех других теплокровных членов царства животных, обладающих механизмом гомеостаза в классе млекопитающих, например млекопитающие-спутники человека, млекопитающие для зоопарка и млекопитающие как источник пищи. Некоторые примеры млекопитающих-спутников являются псовые (например собаки), кошачьи (например кошки) и лошади; некоторыми примерами млекопитающих как источника пищи являются свиньи, крупный рогатый скот, овцы и т.п. В одном аспекте млекопитающее представляет собой человека или млекопитающих-спутников. В одном аспекте млекопитающее представляет собой человека, мужчину или женщину.

Термин "пептид", например, используемый в контексте PYY-соединений по настоящему изобретению, обозначает соединение, которое включает ряд аминокислот, связанных между собой амидными (или пептидными) связями.

Аминокислоты представляют собой молекулы, содержащие аминогруппу и карбоксильную группу, и, возможно, одну или несколько дополнительных групп, часто называемых как боковая цепь.

Термин "аминокислота" включает протеиногенные (или кодируемые, или природные) аминокислоты (из числа 20 стандартных аминокислот), а также не-протеиногенные (или некодируемые, или неприродные) аминокислоты. Протеиногенные аминокислоты представляют собой такие аминокислоты, которые в природе включены в белки. Стандартные аминокислоты представляют собой такие аминокислоты, которые кодируются генетическим кодом. Не-протеиногенные аминокислоты либо не встречаются в белках, либо не синтезируются по стандартному клеточному механизму (например, они могут подвергаться пост-трансляционной модификации). Неограничивающие примеры не-протеиногенных аминокислот представляют собой D-изомеры протеиногенных аминокислот. Одним примером D-изомера протеиногенной аминокислоты является D-изомер аспарагиновой кислоты, которую можно записать также как D-Asp.

Здесь и далее, все аминокислоты PYY-соединений, для которых не указан оптический изомер, подразумеваются как L-изомеры (если не указано иное).

Производные PYY

Используемый в данном тексте термин "производное" в контексте пептида или аналога PYY обозначает химически модифицированный PYY-пептид, в котором один или несколькими заместителей ковалентно присоединены к пептиду.

В одном аспекте настоящего изобретения такой заместитель может представлять собой N-концевой заместитель.

Кроме того, или как вариант, в одном аспекте такой заместитель может представлять собой модифицирующую группу или, в ином случае, обозначается как пролонгирующий фрагмент.

N-концевой заместитель

В одном аспекте настоящего изобретения PYY-соединение включает заместитель, ковалентно присоединенный к альфа-аминогруппе в аминокислотном остатке на N-конце PYY-соединения. В одном аспекте такие аминокислотные остатки в положениях, соответствующих положениям 1-3 в hPYY(1-36), отсутствуют, и N-концевой заместитель ковалентно присоединен к аминокислотному остатку в положении, соответствующем положению 4 в hPYY(1-36).

В одном аспекте такой N-концевой заместитель представляет собой алкоксильную группу. В одном аспекте такой N-концевой заместитель представляет собой алкоксильную группу, включающую вплоть до 12 атомов углерода. В другом аспекте такой N-концевой заместитель представляет собой алкоксильную группу, включающую вплоть до 6 атомов углерода.

Модифицирующая группа / Пролонгирующий фрагмент

В одном аспекте PYY-соединение включает заместитель или модифицирующую группу, ковалентно присоединенную к аминокислотному остатку в положении, соответствующем положению 7 или 10 в hPYY(1-36). Еще в одном аспекте такой заместитель или модифицирующая группа способна образовывать нековалентные конъюгаты с белками и таким образом поддерживать циркуляцию производного с током крови, а также обладает эффектом пролонгирования времени действия производного, обусловленным тем фактом, что такой конъюгат производного PYY и альбумина очень медленно выводится почечным клиренсом. Таким образом, указанный заместитель, или модифицирующая группа, как единое целое можно также называть пролонгирующим фрагментом.

Модифицирующую группу можно ковалентно присоединенять к остатку лизина в PYY-пептиде путем ацилирования, т.е. за счет амидной связи, образуемой между карбоксильной группой модифицирующей группы и ε-аминогруппой лизинового остатка. Аминогруппу лизина можно также сочетать с альдегидной группой модифицирующей группы путем восстановительного аминирования. В другом аспекте, тиольную группу цистеина можно связывать с малеимидной группой модифицирующей группы путем присоединения по Михаэлю, или связывать с хлор- или иодацетильной группой модифицирующей группы путем нуклеофильного замещения.

В одном аспекте модифицирующая группа ковалентно присоединена к лизиновому остатку в положении, соответствующем положению 7 или 10 в hPYY(1-36), за счет ацилирования, т.е. посредством амидной связи, образованной между карбоксильной группой модифицирующей группы и ε-аминогруппой остатка лизина.

Производные по настоящему изобретению могут существовать в различных стереоизомерных формах, имеющих одну и ту же молекулярную формулу и последовательность связанных атомов, но различающихся только трехмерным расположением их атомов в пространстве. Стереоизомерия приведенных в примерах производных по настоящему изобретению указана в экспериментальной части посредством названий, а также структур, с использованием стандартной номенклатуры. Если не указано иное, настоящее изобретение относится ко всем стереоизомерным формам заявленных производных.

Подразумеваются, что все аминокислоты PYY-соединений, для которых оптические изомеры не указаны, представляют собой L-изомеры (если не указано иное).

Фармацевтически приемлемые соли

PYY-соединения по настоящему изобретению могут присутствовать в форме фармацевтически приемлемой соли.

Соли образуются, например, при химической реакции между основанием и кислотой, например: 2NH₃+H₂SO₄→(NH₄)₂SO₄.

Такая соль может представлять собой основную соль, кислотную соль, или она может представлять собой ни то, ни другое (т.е. нейтральная соль). Основные соли дают в воде гидроксильные ионы, а кислотные соли - ионы гидрония.

Соли производных по настоящему изобретению могут быть образованы за счет добавления катионов или анионов между анионными или катионными группами, соответственно. Эти группы могут быть расположены в пептидном фрагменте и/или боковой цепи производных по настоящему изобретению.

Неограничивающие примеры анионных групп производных по настоящему изобретению включают свободные карбоксильные группы в боковой цепи, если они имеются, а также в пептидном фрагменте. Пептидный фрагмент часто включает свободные карбоксильные группы при внутренних кислотных аминокислотных остатках, таких как Asp и Glu.

Неограничивающие примеры катионных групп в пептидном фрагменте включают свободную аминогруппу на N-конце, если она присутствует, а также любую свободную аминогруппу внутренних основных аминокислотных остатков, таких как His, Arg и Lys.

Функциональные характеристики

В первом функциональном аспекте PYY-соединения по настоящему изобретению имеют хорошую молярную активность по отношению к Y2-рецептору. Кроме того, или как вариант, во втором аспекте, они очень хорошо связываются с Y2-рецептором. Предпочтительно они представляют собой полные агонисты Y2-рецептора, что выражается в их способности сильно связываться с Y2-рецептором, в комбинации со способностью полностью активировать этот рецептор относительно hPYY(1-36) и hPYY(3-36).

Кроме того, или как вариант, во втором функциональном аспекте настоящее изобретение относится к PYY-соединениям, проявляющим селективность по отношению к Y-рецептору подтипа Y2, относительно Y-рецепторов подтипов Y1, Y4 и Y5.

Кроме того, или в ином случае, в третьем функциональном аспекте PYY-соединения по настоящему изобретению имеют улучшенные фармакокинетические характеристики. Кроме того, или в ином случае, в четвертом функциональном аспекте PYY-соединения по настоящему изобретению имеют увеличенный период полувыведения и/или сниженный клиренс. Кроме того, или в ином случае, в пятом функциональном аспекте они обладают in vivo эффектом снижения глюкозы в крови. Кроме того, или в ином случае, в шестом функциональном аспекте они обладают in vivo эффектом снижения потребления пищи. Кроме того, или в ином случае, в седьмом функциональном аспекте они обладают эффектом in vivo снижения массы тела.

Биологическая активность - молярная активность («потентность» от англ. - potency) in vitro

Согласно первому функциональному аспекту, PYY-соединения по настоящему изобретению биологически активны, или обладают «молярной активностью».

В конкретном воплощении, «молярная активность» и/или «активность» относятся к молярной активности in vitro, т.е. к действию в функциональном анализе Y2-рецептора, более конкретно, к способности активировать Y2-рецептор человека.

Термин «полумаксимальная эффективная концентрация» (ЕС₅₀) в общем случае обозначает концентрацию, которая вызывает отклик посредине между фоном и максимумом на кривой «доза-отклик». Величину ЕС₅₀ («полумаксимальная эффективная концентрация») используют как меру молярной активности соединения, и она представляет собой концентрацию, при которой наблюдается 50% от его максимального эффекта.

Молярная активность in vitro производных по настоящему изобретению можно определять, как описано в Примере 2, при этом определяют величину ЕС₅₀ интересующего производного. Чем ниже величина ЕС₅₀, тем лучше молярная активность.

В одном аспекте настоящего изобретения производное по настоящему изобретению обладает молярной активностью in vitro, которую определяют способом по Примеру 2, соответствующей ЕС₅₀ при концентрации 10 нМ или ниже. В одном аспекте производное по настоящему изобретению обладает молярной активностью in vitro, определенной способом по Примеру 2, соответствующей значению ЕС₅₀ при концентрации 5 нМ или ниже. В одном аспекте производное по настоящему изобретению обладает молярной активностью in vitro, определенной способом по Примеру 2, соответствующей значению ЕС₅₀ при концентрации 1 нМ или ниже.

Биологическая активность - связывание с рецептором in vitro

Согласно второму функциональному аспекту, PYY-соединения по настоящему изобретению очень хорошо связываются с Y2-рецептором. Это можно определять, как описано в Примере 3.

В общем случае, связывание с Y2-рецептором должно быть настолько хорошим, насколько это возможно, что соответствует низкому значению Ki. Величину Ki определяют по уравнению Ченга-Прусоффа Ki=IC₅₀/(1+[L]/Kd), где IC50 представляет собой полумаксимальную ингибиторную концентрацию агониста, [L] представляет собой концентрацию радиолиганда, a Kd представляет собой константу диссоциации для связывания.

В качестве примера, в конкретном аспекте аффинность связывания Y2-рецептора (Ki) составляет ниже 10 нМ. В одном аспекте настоящего изобретения аффинность связывания с Y2-рецептором (Ki) составляет ниже 5 нМ. В одном аспекте настоящего изобретения аффинность связывания с Y2-рецептором (Ki) составляет ниже 1 нМ.

Биологическая активность - фармакология in vivo

В другом конкретном воплощении PYY-соединения по настоящему изобретению обладают молярной активностью in vivo, что можно определить известными в данной области техники способами, в любой подходящей животной модели, а также в клинических испытаниях.

Диабетические мыши db/db представляют собой один пример подходящей животной модели, и у таких мышей можно определять in vivo эффект снижения глюкозы в крови, например, как описано в Примере 5.

Кроме того, ингибирование потребления пищи на мышах db/db представляет собой подходящую модель для изучения воздействия на потребление пищи и массу тела, что также описано в Примере 5.

В общем случае, эффект снижения содержания глюкозы дозой 5, 10 или 30 нмоль/кг должен быть максимально хорошим, что соответствует низкому относительному (%) уровню глюкозы.

Как пример, в конкретном аспекте настоящего изобретения, через 23 или 40 часов после дозирования (5, 10 или 30 нмоль/кг) относительный (%) уровень глюкозы находится ниже 90%.

Как пример, в конкретном аспекте настоящего изобретения, через 23 или 40 часов после дозирования 5 нмоль/кг, относительный (%) прием пищи составляет ниже 75%. Как пример, в конкретном аспекте настоящего изобретения, через 23 или 40 часов после дозирования 10 нмоль/кг, относительный (%) прием пищи составляет ниже 65%. Как пример, в конкретном аспекте настоящего изобретения, через 23 или 40 часов после дозирования 5 нмоль/кг, относительный (%) прием пищи составляет ниже 50%.

Фармакокинетический профиль

Согласно третьему функциональному аспекту, PYY-соединения по настоящему изобретению имеют улучшенные фармакокинетические характеристики, например увеличенный конечный период полувыведения и/или сниженный клиренс.

Увеличение конечного периода полувыведения и/или снижение клиренса означает, что интересующее соединение медленнее элиминируется из организма. Для соединений по настоящему изобретению это обуславливает увеличенную продолжительность фармакологического эффекта.

Фармакокинетические характеристики производных по настоящему изобретению удобно определять в ходе фармакокинетических (PK, от англ. pharmacokinetic) исследований in-vivo. Такие исследования проводят для оценки того, как фармацевтические соединения абсорбируются, распределяются и элиминируются в организме, и как на эти процессы влияет концентрация соединения в организме с течением времени.

На стадии исследований и в преклинической фазе разработки лекарственного препарата, для осуществления такой характеристики можно применять животные модели, например модель на мышах, крысах, обезьянах, собаках или свиньях. Любую из этих моделей можно применять для исследования фармакокинетических характеристик производных по настоящему изобретению.

Расчет конечного периода полувыведения и/или клиренса имеет значение для оценки схем дозирования и представляет собой важный параметр при разработке лекарства, в оценке новых лекарственных соединений.

Фармакокинетический профиль - период полувыведения in vivo у минипигов

Согласно третьему функциональному аспекту, производные по настоящему изобретению имеют улучшенные фармакокинетические характеристики.

В одном конкретном воплощении фармакокинетические характеристики можно определить как конечный период полувыведения (Т_½) in vivo у минипигов после внутривенного введения, например как описано ниже в Примере 4.

В одном аспекте настоящего изобретения конечный период полувыведения у минипигов составляет по меньшей мере 15 ч. В одном аспекте настоящего изобретения конечный период полувыведения у минипигов составляет по меньшей мере 20 ч. Еще в одном аспекте настоящего изобретения конечный период полувыведения у минипигов составляет по меньшей мере 40 ч.

Получение PYY-соединений

Получение пептидов, таких как PYY-соединения по настоящему изобретению, хорошо известно в данной области техники.

PYY-фрагмент производных по настоящему изобретению можно, например, получать классическим пептидным синтезом, например твердофазным пептидным синтезом, с помощью химических реакций с использованием t-Boc или Fmoc, или с помощью других общепринятых технологий (см., например: Greene and Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 1999; Florencio Zaragoza , "Organic Synthesis on solid Phase", Wiley-VCH Verlag GmbH, 2000; "Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis", Edited by W.C. Chan and P.D. White, Oxford University Press, 2000).

Кроме того, или как вариант, их можно получить рекомбинантными способами, а именно, путем культивирования клеток хозяина, содержащих ДНК-последовательность, кодирующую аналог, и способных экспрессировать этот пептид в подходящей питательной среде в условиях, позволяющих осуществить экспрессию данного пептида. Неограничивающими примерами клеток хозяина, подходящих для экспрессии этих пептидов, являются: Escherichia coli, Saccharomyces cerevisiae, а также клеточные линии млекопитающих ВНК (клетки почек детенышей хомячка, от англ. Baby Hamster Kidney), или СНО (линия клеток яичников китайского хомячка, от англ. Chinese Hamster Ovary).

PYY-соединения по настоящему изобретению, которые включают неприродные аминокислоты и/или ковалентно присоединенные заместители, можно получить, например, как описано в экспериментальной части.

Конкретные примеры способов получения некоторых PYY-соединений по настоящему изобретению включены в экспериментальную часть.

Очистка белка

PYY-соединения по настоящему изобретению можно очищать различными способами, известными в данной области техники, включая, но без ограничения, хроматографию (например ионообменная, аффинная, гидрофобная и обращено-фазная высокоэффективная жидкостная хроматография (ОФ-ВЭЖХ)), электрофоретические способы или экстракцию (см., например: Protein Purification, J.-C. Janson and Lars Ryden, editors, VCH Publishers, New York, 1989).

Способ введения

Подразумевается, что термин "лечение" включает как профилактику, так и сведение к минимуму указанного заболевания, расстройства или состояния (т.е. "лечение" обозначает как профилактическое, так и терапевтическое введение PYY-соединений по настоящему изобретению или композиции, включающей PYY-соединения по настоящему изобретению), если не указано иное или если это явным образом не противоречит контексту.

Путь введения может представлять собой любой путь, который эффективно доставляет соединение по настоящему изобретению к желаемому или целевому месту в организме, например парентеральный, например, подкожный, внутримышечный или внутривенный. Как вариант, соединение по настоящему изобретению можно вводить перорально, ингаляционно, ректально, трансдермально, трансбуккально, сублингвально или интраназально.

Фармацевтические композиции

Инъецируемые композиции, включающие PYY-соединения по настоящему изобретению, можно получать с использованием стандартных технологий фармацевтической промышленности, включающих растворение и смешивание ингредиентов надлежащим образом с получением желаемого конечного продукта. Таким образом, согласно одной процедуре, PYY-соединение по настоящему изобретению растворяют в подходящем буфере при подходящем значении рН, с тем чтобы минимизировать преципитацию или избежать ее. Инъецируемую композицию стерилизуют, например, путем стерильной фильтрации.

Композиция может представлять собой стабилизированную композицию. Термин "стабилизированная композиция" обозначает композицию с повышенной физической и/или химической стабильностью, предпочтительно и с тем, и с другим. В общем случае, композиция должна быть стабильной при использовании и хранении (в соответствии с рекомендованными условиями использования и хранения) до окончания срока годности.

Термин "физическая стабильность" относится к тенденции полипептида образовывать биологически неактивные и/или нерастворимые агрегаты в результате воздействия термо-механического стресса, и/или к взаимодействию с дестабилизирующими границами раздела и поверхностями (такими как гидрофобные поверхности). Физическую стабильность водной композиции полипептида можно оценить визуальным контролем и/или измерением мутности после воздействия механического/физического стресса (например, встряхивания) при различных температурах в течение различных периодов времени. Как вариант, физическую стабильность можно оценить с помощью спектроскопического агента или пробы для подтверждения состояния полипептида, таких как, например, пробы Тиофлавин Т или "гидрофобная зона".

Термин "химическая стабильность" относится к химическим (в частности, ковалентным) изменениям в структуре полипептида, приводящим к образованию продуктов химической деградации, потенциально имеющих сниженную биологическую активность и/или повышенный иммуногенный эффект, по сравнению с незатронутым полипептидом. Химическую стабильность можно оценивать измерением количества продуктов химической деградации в различные моменты времени после воздействия различных условий окружающей среды, например с помощью ГФ-ВЭЖХ (гель-фильтрация/ВЭЖХ) и/или ОФ-ВЭЖХ.

В одном аспекте настоящего изобретения предложены PYY-соединения с улучшенной физической стабильностью. В одном аспекте настоящего изобретения предложены PYY-соединения с улучшенной химической стабильностью.

Комбинированная терапия

Терапию с помощью PYY-соединения по настоящему изобретению можно также комбинировать с одним или несколькими дополнительными фармакологически активными веществами, например, выбранными из противодиабетических агентов, агентов против ожирения, агентов, регулирующих аппетит, противогипертонических агентов, агентов для лечения и/или профилактики осложнений, вызванных или связанных с диабетом, и агентов для лечения и/или профилактики осложнений и расстройств, вызванных или связанных с ожирением.

Примерами таких фармакологически активных веществ являются: агонисты рецептора GLP-1, инсулин, ингибиторы DPP-IV (дипептидил пептидазы-IV), агонисты амилина и агонисты рецептора лептина.

В одном аспекте настоящего изобретения PYY-соединение по настоящему изобретению комбинируют с агонистом GLP-1. Эти соединения можно поставлять в лекарственной форме с однократной дозировкой, в которой однократная доза включает оба соединения, или в форме набора компонентов, включающих препарат PYY-соединения в качестве первой единичной лекарственной формы и препарат агониста GLP-1 в качестве второй единичной лекарственной формы.

Неограничивающие примеры агонистов GLP-1, которые можно комбинировать с PYY-соединениями по настоящему изобретению, представляют собой лираглутид, семаглутид, эксенатид, дулаглутид, ликсисенатид, таспоглутид и альбиглютид.

Лираглутид, моно-ацилированное производное GLP-1 для введения один раз в сутки, который поставляется на рынок с 2009 компанией Novo Nordisk A/S, раскрыт в WO 98/08871.

В WO 2006/097537 раскрыты дополнительные производные GLP-1, включая семаглутид, моно-ацилированное производное GLP-1 для введения один раз в неделю, которое находится в разработке компанией Novo Nordisk A/S.

Эксенатид представляет собой синтетический вариант эксендина-4, гормона, который встречается в слюне ящерицы ядозуба. Ему свойственны биологические характеристики, сходные с GLP-1.

Дулаглутид представляет собой конструкт GLP-1-Fc (GLP-1 - линкер - Fc из IgG4).

Ликсисенатид основан на эксендине-4(1-39), модифицированном по С-концу шестью остатками Lys.

Таспоглутид представляет собой 8-(2-метилаланин)-35-(2-метилаланин)-36-L-аргининамидное производное аминокислотной последовательности 7-36 человеческого GLP-1.

Альбиглютид представляет собой рекомбинантный гибридный белок человеческого сывороточного альбумина (HSA)-GLP-1, возможно, димер GLP-1, слитый с HSA. Входящий в его состав пептид GLP-1 представляет собой аналог, в котором Ala в положении 8 заменен на Gly.

Показания к фармацевтическому применению

Настоящее изобретение относится также к PYY-соединению по настоящему изобретению для применения в качестве лекарственного средства.

В некоторых аспектах настоящего изобретения PYY-соединения по настоящему изобретению можно применять для следующих видов медицинского лечения:

(i) профилактика и/или лечение всех форм диабета, таких как гипергликемия, диабет 2 типа, нарушение переносимости глюкозы, диабет 1 типа, инсулино-независимый диабет, ДЗВМ (диабет зрелого возраста у молодых), гестациозный диабет и/или для снижения уровня гликированого гемоглобина (HbA1C);

(ii) задержка или предотвращение прогрессирования диабетического заболевания, например прогрессирования диабета 2 типа, задержка прогрессирования нарушения переносимости глюкозы (НПГ) до инсулинозависимого диабета 2 типа, задержка или профилактика инсулиновой резистентности и/или задержка прогрессирования не-инсулинозависимого диабета 2 типа до инсулинозависимомого диабета 2 типа;

(iii) улучшение функции β-клеток, например снижение апоптоза β-клеток, повышение функции β-клеток и/или массы β-клеток, и/или восстановление чувствительности к глюкозе β-клеток;

(iv) профилактика и/или лечение расстройств пищевого поведения, таких как ожирение, например за счет уменьшения потребления пищи, уменьшения массы тела, подавления аппетита, индуцирования чувства сытости; лечение или профилактика компульсивного переедания, нервной булимии и/или ожирения, вызванного приемом антипсихотических препаратов или стероида; снижение перистальтики ЖКТ; задержка опорожнения желудка; повышение физической подвижности; и/или профилактика и/или лечение заболеваний, сопутствующих ожирению, таких как остеоартрит и/или недержание мочи;

(v) профилактика и/или лечение диабетических осложнений, таких как ангиопатия; нейропатия, включая периферическую нейропатию; нефропатия; и/или ретинопатия;

(vi) улучшение липидных показателей, например профилактика и/или лечение дислипидемии, снижение общих сывороточных липидов; повышение уровня ЛВП (липопротеинов высокой плотности); снижение уровня маленьких, плотных ЛНП (липопротеинов низкой плотности); снижение уровня ЛОНП (липопротеинов очень низкой плотности); снижение уровня триглицеридов; снижение уровня холестерина; снижение уровня в плазме крови липопротеина (а) (Lp(a)) у человека; ингибирование генерации аполипопротеина (а) (аро(а)) in vitro и/или in vivo;

(vii) профилактика и/или лечение сердечнососудистых заболеваний; и/или

(viii) профилактика и/или лечение апноэ сна.

(ix) поддержка массы тела после успешного снижения веса (как под действием лекарств, так и за счет диеты и упражнений) - т.е. профилактика набора лишнего веса после успешного снижения массы тела.

Следующие показания являются наиболее предпочтительными: диабет 2 типа и/или ожирение.

В одном аспекте настоящего изобретения раскрыт способ для изменения энергетического метаболизма у субъекта. Данный способ включает введение терапевтически эффективного количества PYY-соединения по настоящему изобретению субъекту, при этом изменяя расход энергии. Энергия сжигается во всех физиологических процессах. Организм может непосредственно изменять скорость расходования энергии за счет модулирования эффективности этих процессов или изменения числа и природы протекающих процессов. Например, в ходе пищеварения организм расходует энергию на продвижение пищи через кишечник и переваривание пищи, и внутри клеток эффективность клеточного метаболизма можно изменять с получением большего или меньшего количества тепла.

В одном аспекте раскрыт способ для проведения всевозможных манипуляций с точными схемами, описанными в настоящей заявке, которые согласованно изменяют прием пищи и соответственным образом изменяют расход энергии. Расход энергии представляет собой результат клеточного метаболизма, синтеза белка, скорости метаболизма и потребления калорий. Таким образом, в данном воплощении, периферическое введение приводит к повышению расхода энергии и снижению эффективности потребления калорий. В одном аспекте терапевтически эффективное количество PYY-соединения по настоящему изобретению вводят субъекту, при этом повышая расход энергии.

В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к способу оптимизации веса. В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к способу снижения аппетита. В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к способу уменьшения потребления пищи.

В общем случае считают, что все субъекты, страдающие ожирением, также страдают от избытка веса. В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики ожирения. В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к применению PYY-соединений по настоящему изобретению для лечения или профилактики ожирения. В некоторых воплощениях субъект, страдающий ожирением, представляет собой человека, например взрослого человека или ребенка (включая грудных детей, детей и подростков). Индекс массы тела (ИМТ) представляет собой меру телесного жира, рассчитанный исходя из роста и массы. Формула для расчета: ИМТ = вес в кг/(рост в м)². Субъект-человек, страдающий ожирением, может иметь ИМТ больше или равный 30; такого субъекта можно также называть тучным. В некоторых воплощениях субъект-человек, страдающий ожирением, может иметь ИМТ больше или равный 35 или ИМТ в интервале от не менее или равный 30 до не более 40. В некоторых воплощениях ожирение представляет собой тяжелую форму ожирения или патологическое ожирение, при котором субъект-человек может иметь ИМТ больше или равный 40.

В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к способу лечения или профилактики избыточного веса, возможно, при наличии по меньшей мере одного связанного с избыточным весом сопутствующего заболевания. В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к применению PYY-соединений по настоящему изобретению для лечения или профилактики избыточного веса, возможно в присутствии по меньшей мере одного связанного с избыточным весом сопутствующего заболевания.

В некоторых воплощениях субъект, страдающий избыточным весом, представляет собой человека, например взрослого человека или ребенка (включая грудных детей, детей и подростков). В некоторых воплощениях субъект-человек, страдающий, избыточным весом может иметь ИМТ больше или равный 25, например ИМТ больше или равный 27. В некоторых воплощениях субъект-человек, страдающий избыточным весом, имеет ИМТ в интервале от 25 до менее 30 или в интервале от 27 до менее 30. В некоторых воплощениях связанное с избыточным весом сопутствующее заболевание выбирают из группы, состоящей из гипертонии, диабета (например диабет 2 типа), дислипидемии, высокого уровня холестерина и синдрома обструктивного апноэ во время сна.

В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к способу снижения массы тела. В некоторых воплощениях настоящее изобретение относится к применению PYY-соединений по настоящему изобретению для снижения массы тела. Человек, которому следует снижать массу тела по настоящему изобретению, может иметь ИМТ больше или равный 25, например ИМТ больше или равный 27 или ИМТ больше или равный 30. В некоторых воплощениях человек, которому следует снижать массу тела по настоящему изобретению, может иметь ИМТ больше или равный 35 или ИМТ больше или равный 40. Термин "снижение массы тела" может включать лечение или профилактику ожирения и/или избыточного веса.

Конкретные воплощения

Настоящее изобретение более подробно описано в ниже следующих неограничивающих воплощениях настоящего изобретения.

1. PYY-соединение, включающее максимум 10 аминокислотных модификаций относительно hPYY(3-36) (SEQ ID NO 2), причем такое PYY-соединение включает

i) лизин в положении, соответствующем положению 7 или 10 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1);

ii) триптофан в положении, соответствующем положению 30 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1);

iii) лейцин в положении, соответствующем положению 31 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1);

iv) тирозин в положении, соответствующем положению 28 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1) и/или изолейцин в положении, соответствующем положению 22 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1); и

v) модифицирующую группу, присоединенную к ε-аминогруппе указанного лизина в положении, соответствующем положению 7 или 10 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1),

при этом указанная модифицирующая группа определена как группа А-[В]_r-С- или A-[B]_r-C-[B]_w-, в которой

А - выбирают из Хим. формулы 1 и Хим. формулы 2

Хим. формула 1: НООС-(CH₂)_р-СО-*,

Хим. формула 2: HO₃S-(CH₂)_q-CO-*

в которых p представляет собой целое число в интервале 12-18, a q представляет собой целое число в интервале 15-17;

В - представляет собой Хим. формулу 3

Хим. формула 3: *[NH-CH(COOH)-(CH₂)₂-CO-]-*,

r представляет собой целое число в интервале 1-3;

w представляет собой целое число в интервале 1-3;

и

С отсутствует или выбран из Хим. формулы 4 и Хим. формулы 5

Хим. формула 4: *[NH-(CH₂)₂-[O-(CH₂)₂]_s-O-(CH₂)_tCO-]_u-*

Хим. формула 5: *[NH-(CH₂)_v-CO-]_x-*

в которых s представляет собой целое число в интервале 1-3, t представляет собой целое число в интервале 1-3, u представляет собой целое число в интервале 1-4, v представляет собой целое число в интервале 3-7, а x представляет собой целое число в интервале 1-3;

в которых * обозначает точки присоединения;

в котором А, В, и С соединены между собой посредством амидных связей и в последовательности, обозначенной посредством указанных точек присоединения; или фармацевтически приемлемая соль, амид или эфир указанного PYY-соединения; и в которых, если модифицирующая группа представляет собой А-В-С-В, то С не может отсутствовать.

2. PYY-соединение, включающее максимум 10 аминокислотных модификаций относительно hPYY(3-36) (SEQ ID NO 2), причем такое PYY-соединение включает

i) лизин в положении, соответствующем положению 7 или 10 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1);

ii) триптофан в положении, соответствующем положению 30 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1);

iii) лейцин в положении, соответствующем положению 31 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1);

iv) тирозин в положении, соответствующем положению 28 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1); и

v) модифицирующую группу, присоединенную к ε-аминогруппе указанного лизина в положении, соответствующем положению 7 или 10 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1),

в котором указанная модифицирующая группа определена формулой А-[В]_r-С- или A-[B]_r-C-[B]_w-, в которой

А - выбирают из Хим. формулы 1 и Хим. формулы 2

Хим. формула 1: НООС-(CH₂)_р-СО-*,

Хим. формула 2: HO₃S-(CH₂)_q-CO-*,

в которых p представляет собой целое число в интервале 12-18, a q представляет собой целое число в интервале 15-17;

В - представляет собой Хим. формулу 3

Хим. формула 3: *[NH-CH(COOH)-(CH₂)₂-CO-]-*,

r представляет собой целое число в интервале 1-3;

w представляет собой целое число в интервале 1-3;

и

С - отсутствует или выбран из Хим. формулы 4 и Хим. формулы 5

Хим. формула 4: *[NH-(CH₂)₂-[O-(CH₂)₂]_s-O-(CH₂)_t-CO-]_u-*,

Хим. формула 5: *[NH-(CH₂)_v-CO-]_x-*,

в которых s представляет собой целое число в интервале 1-3, t представляет собой целое число в интервале 1-3, u представляет собой целое число в интервале 1-4, v представляет собой целое число в интервале 3-7, а x представляет собой целое число в интервале 1-3;

в которых * обозначает точки присоединения,

в котором А, В, и С соединены между собой посредством амидных связей и в последовательности, указанной посредством обозначенных точек присоединения; или фармацевтически приемлемая соль, амид или эфир указанного PYY-соединения; и

в котором если модифицирующая группа представляет собой А-В-С-В, то С не может отсутствовать.

3. PYY-соединение, включающее максимум 10 аминокислотных модификаций относительно hPYY(3-36) (SEQ ID NO 2), включающее:

i) лизин в положении, соответствующем положению 7 или 10 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1);

ii) триптофан в положении, соответствующем положению 30 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1);

iii) лейцин в положении, соответствующем положению 31 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1);

iv) тирозин в положении, соответствующем положению 28 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1);

v) изолейцин в положении, соответствующем положению 22 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1); и

vi) модифицирующую группу, присоединенную к ε-аминогруппе указанного лизина в положении, соответствующем положению 7 или 10 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1),

в котором указанная модифицирующая группа определена формулой А-[В]_r-С- или A-[B]_r-C-[B]_w-, в которой

А - выбирают из Хим. формулы 1 и Хим. формулы 2

Хим. формула 1: НООС-(CH₂)_р-СО-*,

Хим. формула 2:HO₃S-(CH₂)_q-CO-*,

в которых р представляет собой целое число в интервале 12-18, a q представляет собой целое число в интервале 15-17;

В - представляет собой Хим. формулу 3

Хим. формула 3: *[NH-CH(COOH)-(CH₂)₂-CO-]-*,

r представляет собой целое число в интервале 1-3;

w представляет собой целое число в интервале 1-3;

и

С - отсутствует или выбран из Хим. формулы 4 и Хим. формулы 5

Хим. формула 4: *[NH-(CH₂)₂-[O-(CH₂)₂]_s-O-(CH₂)_tCO-]_u-*,

Хим. формула 5: *[NH-(CH₂)_v-CO-]_x-*,

в которых s представляет собой целое число в интервале 1-3, t представляет собой целое число в интервале 1-3, u представляет собой целое число в интервале 1-4, v представляет собой целое число в интервале 3-7, а x представляет собой целое число в интервале 1-3; в которых * обозначает точки присоединения,

в котором А, В, С и D соединены между собой посредством амидных связей и в последовательности, указанной посредством обозначенных точек присоединения; или фармацевтически приемлемая соль, амид или эфир указанного PYY-соединения; и в котором если модифицирующая группа представляет собой А-В-С-В, то С не может отсутствовать.

4. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, в котором А - выбирают из Хим. формулы 1 и Хим. формулы 2

Хим. формула 1: НООС-(CH₂)_р-СО-*,

Хим. формула 2: HO₃S-(CH₂)_q-CO-*,

и в котором р представляет собой целое число в интервале 16-18, a q представляет собой 15.

5. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, в котором А- представляет собой Хим. формулу 1

Хим. формула 1: НООС-(CH₂)_р-СО-*,

в которой р представляет собой целое число в интервале 12-18.

6. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, в котором А - представляет собой Хим. формулу 1

Хим. формула 1: НООС-(CH₂)_р-СО-*,

в котором p представляет собой целое число в интервале 14-18.

7. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, в котором А - представляет собой Хим. формулу 1

Хим. формула 1: НООС-(CH₂)_р-СО-*,

в которой р представляет собой целое число в интервале 16-18.

8. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, в котором А - представляет собой Хим. формулу 1

Хим. формула 1: НООС-(CH₂)_р-СО-*,

в которой р представляет собой 12.

9. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, в котором А - представляет собой Хим. формулу 1

Хим. формула 1: НООС-(CH₂)_р-СО-*,

в которой р представляет собой 14.

10. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, в котором А - представляет собой Хим. формулу 1

Хим. формула 1: НООС-(CH₂)_р-СО-*,

в которой р представляет собой 16.

11. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, в котором А - представляет собой Хим. формулу 1

Хим. формула 1: НООС-(CH₂)_р-СО-*,

в которой р представляет собой 18.

12. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, в котором А - представляет собой Хим. формулу 2

Хим. формула 2: HO₃S-(CH₂)_q-CO-*,

в которой q представляет собой целое число в интервале 15-17.

13. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, в котором А - представляет собой Хим. формулу 2

Хим. формула 2: HO₃S-(CH₂)_q-CO-*,

в которой q представляет собой 15.

14. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, в котором А - представляет собой Хим. формулу 2

Хим. формула 2: HO₃S-(CH₂)_q-CO-*,

в которой q представляет собой 16.

15. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, в котором А - представляет собой Хим. формулу 2

Хим. формула 2: HO₃S-(CH₂)_q-CO-*,

в которой q представляет собой 17.

16. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, в котором В - представляет собой Хим. формулу 3

Хим. формула 3: *[NH-CH(COOH)-(CH₂)₂-CO-]-*,

r представляет собой целое число в интервале 1-2;

w представляет собой целое число в интервале 1-2.

17. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, в котором В- представляет собой Хим. формулу 3

Хим. формула 3: *[NH-CH(COOH)-(CH₂)₂-CO-]-*,

r представляет собой целое число в интервале 1-2.

18. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, в котором В - представляет собой Хим. формулу 3

Хим. формула 3: *[NH-CH(COOH)-(CH₂)₂-CO-]-*,

r равно 1; w равно 1.

19. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, в котором В - представляет собой Хим. формулу 3

Хим. формула 3: *[NH-CH(COOH)-(CH₂)₂-CO-]-*,

r равно 1.

20. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, в котором В- представляет собой Хим. формулу 3

Хим. формула 3: *[NH-CH(COOH)-(CH₂)₂-CO-]-*,

r равно 2; w равно 2.

21. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, в котором В - представляет собой Хим. формулу 3

Хим. формула 3: *[NH-CH(COOH)-(CH₂)₂-CO-]-*,

r равно 2.

22. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, в котором В - представляет собой Хим. формулу 3

Хим. формула 3: *[NH-CH(COOH)-(CH₂)₂-CO-]-*,

r равно 1; w равно 2.

23. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, в котором В- представляет собой Хим. формулу 3

Хим. формула 3: *[NH-CH(COOH)-(CH₂)₂-CO-]-*,

r равно 2; w равно 1.

24. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, в котором С- отсутствует или выбран из Хим. формулы 4а и Хим. формулы 5а

Хим. формула 4а: *[NH-(CH₂)₂-[O-(CH₂)₂]₂-O-(CH₂)₂-CO-]_u-*,

Хим. формула 5а: *[NH-(CH₂)₅-CO-]_x-*,

в которых u представляет собой целое число в интервале 1-4, а x представляет собой целое число в интервале 1-3.

25. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, в котором С - отсутствует или выбран из Хим. формулы 4а и Хим. формулы 5а

Хим. формула 4а: *[NH-(CH₂)₂-[O-(CH₂)₂]₂-O-(CH₂)₂-CO-]_u-*,

Хим. формула 5а: *[NH-(CH₂)₅-CO-]_x-*,

в которых u представляет собой целое число в интервале 1-2, а x равно 1.

26. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, в котором С - отсутствует.

27. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, в котором С - представляет собой Хим. формулу 4а

Хим. формула 4а: *[NH-(CH₂)₂-[O-(CH₂)₂]₂-O-(CH₂)₂-CO-]_u-*, в которой u представляет собой целое число в интервале 1-2.

28. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, в котором С - представляет собой Хим. формулу 4а

Хим. формула 4а: *[NH-(CH₂)₂-[O-(CH₂)₂]₂-O-(CH₂)₂-CO-]_u-*,

в которой u равно 1.

29. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, в котором С - представляет собой Хим. формулу 4а

Хим. формула 4а: *[NH-(CH₂)₂-[O-(CH₂)₂]₂-O-(CH₂)₂-CO-]_u-*,

в которой u равно 2.

30. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, в котором С- представляет собой Хим. формулу 5а

Хим. формула 5а: *[NH-(CH₂)₅-CO-]_x-*,

в которой x равно 1.

31. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, в котором С - представляет собой Хим. формулу 5а

Хим. формула 5а: *[NH-(CH₂)₅-CO-]_x-*,

в которой x равно 2.

32. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, в котором

А - представляет собой Хим. формулу 1

Хим. формула 1: НООС-(CH₂)_р-СО-*,

в которой p представляет собой целое число в интервале 16-18;

В - представляет собой Хим. формулу 3

Хим. формула 3: *[NH-CH(COOH)-(CH₂)₂-CO-]-*,

r равно 1; и

С - отсутствует.

33. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, в котором

А - представляет собой Хим. формулу 1

Хим. формула 1: НООС-(CH₂)_р-СО-*,

в которой p представляет собой целое число в интервале 16-18;

В - представляет собой Хим. формулу 3

Хим. формула 3: *[NH-CH(COOH)(CH₂)₂-CO-]-*,

в которой r равно 2; и

С - отсутствует.

34. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, в котором

А - представляет собой Хим. формулу 2

Хим. формула 2: HO₃S-(CH₂)_q-CO-*,

в которой q представляет собой целое число в интервале 15-17;

В - представляет собой Хим. формулу 3

Хим. формула 3: *[NH-CH(COOH)-(CH₂)₂-CO-]-*,

в которой r равно 1; и

С - отсутствует.

35. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, в котором

А - представляет собой Хим. формулу 2

Хим. формула 2: HO₃S-(CH₂)_q-CO-*,

в которой q равно 15;

В - представляет собой Хим. формулу 3

Хим. формула 3: *[NH-CH(COOH)-(CH₂)₂-CO-]-*,

в которой r равно 1; и

С - отсутствует.

36. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, в котором

А - представляет собой Хим. формулу 2

Хим. формула 2: HO₃S-(CH₂)_q-CO-*,

в которой q равно 15;

В - представляет собой Хим. формулу 3

Хим. формула 3: *[NH-CH(COOH)-(CH₂)₂-CO-]-*,

в которой r равно 2; и

С - отсутствует.

37. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, в котором

А - представляет собой Хим. формулу 1

Хим. формула 1: НООС-(CH₂)_р-СО-*,

в которой p представляет собой целое число в интервале 12-18;

В - представляет собой Хим. формулу 3

Хим. формула 3: *[NH-CH(COOH)-(CH₂)₂-CO-]-*,

в которой r представляет собой целое число в интервале 1-3; и

С - представляет собой Хим. формулу 4

Хим. формула 4: *[NH-(CH₂)₂-[O-(CH₂)₂]_s-O-(CH₂)_t-CO-]_u-*,

в которой s представляет собой целое число в интервале 1-3, t представляет собой целое число в интервале 1-3, u представляет собой целое число в интервале 1-4.

38. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, в котором

А - представляет собой Хим. формулу 2: HO₃S-(CH₂)_q-CO-*,

в которой q представляет собой целое число в интервале 15-17;

В - представляет собой Хим. формулу 3

Хим. формула 3: *[NH-CH(COOH)-(CH₂)₂-CO-]-*,

в которой r представляет собой целое число в интервале 1-3; и

С - представляет собой Хим. формулу 4

Хим. формула 4: *[NH-(CH₂)₂-[O-(CH₂)₂]_s-O-(CH₂)_tCO-]_u-*,

в которой s представляет собой целое число в интервале 1-3, t представляет собой целое число в интервале 1-3, u представляет собой целое число в интервале 1-4.

39. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, в котором

А - представляет собой Хим. формулу 1

Хим. формула 1: НООС-(CH₂)_р-СО-*,

в которой p представляет собой целое число в интервале 12-18;

В - представляет собой Хим. формулу 3

Хим. формула 3: *[NH-CH(COOH)-(CH₂)₂-CO-]-*,

в которой r представляет собой целое число в интервале 1-3; и

С - представляет собой Хим. формулу 5

Хим. формула 5: *[NH-(CH₂)_v-CO-]_x-*,

в которой v представляет собой целое число в интервале 3-7, а x представляет собой целое число в интервале 1-3.

40. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, в котором

А - представляет собой Хим. формулу 2: HO₃S-(CH₂)_q-CO-*,

в которой q представляет собой целое число в интервале 15-17;

В - представляет собой Хим. формулу 3

Хим. формула 3: *[NH-CH(COOH)-(CH₂)₂-CO-]-*,

в которой r представляет собой целое число в интервале 1-3; и

С - представляет собой Хим. формулу 5

Хим. формула 5: *[NH-(CH₂)_v-CO-]_x-*,

в которой v представляет собой целое число в интервале 3-7, а x представляет собой целое число в интервале 1-3.

41. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, в котором

А - представляет собой Хим. формулу 1

Хим. формула 1: НООС-(CH₂)_р-СО-*,

в которой р представляет собой целое число в интервале 16-18;

В - представляет собой Хим. формулу 3

Хим. формула 3: *[NH-CH(COOH)-(CH₂)₂-CO-]_r-*,

в которой r равно 1; и

С - представляет собой Хим. формулу 4а

Хим. формула 4а: *[NH-(CH₂)₂-[O-(CH₂)₂]₂-O-(CH₂)₂-CO-]_u-*,

в которой u равно 1.

42. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, в котором

А - представляет собой Хим. формулу 1

Хим. формула 1: НООС-(CH₂)_р-СО-*,

в которой p представляет собой целое число в интервале 16-18;

В - представляет собой Хим. формулу 3

Хим. формула 3: *[NH-CH(COOH)-(CH₂)₂-CO-]_r-*,

в которой r равно 1; и

С - представляет собой Хим. формулу 4а

Хим. формула 4а: *[NH-(CH₂)₂-[O-(CH₂)₂]₂-O-(CH₂)₂-CO-]_u-*,

в которой u равно 2.

43. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, в котором

А - представляет собой Хим. формулу 1

Хим. формула 1: НООС-(CH₂)_р-СО-*,

в которой p представляет собой целое число в интервале 16-18;

В - представляет собой Хим. формулу 3

Хим. формула 3: *[NH-CH(COOH)-(CH₂)₂-CO-]_r-*,

в которой r равно 1; и

С - представляет собой Хим. формулу 5а

Хим. формула 5а: *[NH-(CH₂)₅-CO-]_x-*,

в которой x равно 1.

44. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, в котором

А - представляет собой Хим. формулу 2: HO₃S-(CH₂)_q-CO-*,

в которой q представляет собой целое число в интервале 15-17;

В - представляет собой Хим. формулу 3

Хим. формула 3: *[NH-CH(COOH)-(CH₂)₂-CO-]_r-*,

в которой r равно 1; и

С - представляет собой Хим. формулу 4а

Хим. формула 4а: *[NH-(CH₂)₂-[O-(CH₂)₂]₂-O-(CH₂)₂-CO-]_u-*,

в которой u равно 1.

45. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, в котором

А - представляет собой Хим. формулу 2: HO₃S-(CH₂)_q-CO-*,

в которой q представляет собой целое число в интервале 15-17;

В - представляет собой Хим. формулу 3

Хим. формула 3: *[NH-CH(COOH)-(CH₂)₂-CO-]_r-*,

в которой r равно 1; и

С - представляет собой Хим. формулу 5а

Хим. формула 5а: *[NH-(CH₂)₅-CO-]_x-*,

в которой x равно 1.

46. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, включающее глутамин в положении, соответствующем положению 18 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1).

47. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, включающее аргинин или глицин в положении, соответствующем положению 4 в hPYY(1-36)(SEQ ID NO 1).

48. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, включающее аргинин в положении, соответствующем положению 4 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1).

49. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, включающее пролин, серии или треонин в положении, соответствующем положению 9 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1).

50. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, включающее треонин в положении, соответствующем положению 13 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1).

51. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, включающее глутаминовую кислоту или валин в положении, соответствующем положению 22 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1).

52. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, включающее глутаминовую кислоту в положении, соответствующем положению 23 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1).

53. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, включающее аланин или изолейцин в положении, соответствующем положению 24 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1).

54. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, в котором аминоксилоты в положениях, соответствующих положениям 1 и 2 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1), отсутствуют.

55. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, в котором аминоксилоты в положениях, соответствующих положениям 1-3 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1), отсутствуют.

56. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, в котором аминокислоты в положениях, соответствующих положениям 1-3 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1), отсутствуют, и которое дополнительно включает N-концевой заместитель, при этом такой N-концевой заместитель представляет собой алкоксильную группу, включающую вплоть до 12 атомов углерода.

57. PYY-соединение по воплощению 56, в котором N-концевой заместитель представляет собой алкоксильную группу, включающую вплоть до 10 атомов углерода.

58. PYY-соединение по воплощению 56, в котором указанный N-концевой заместитель представляет собой алкоксильную группу, включающую вплоть до 8 атомов углерода.

59. PYY-соединение по воплощению 56, в котором указанный N-концевой заместитель представляет собой алкоксильную группу, включающую вплоть до 6 атомов углерода.

60. PYY-соединение по воплощению 56, в котором указанный N-концевой заместитель представляет собой 3-метилбутаноил.

61. PYY-соединение по воплощению 56, в котором указанный N-концевой заместитель представляет собой ацетил.

62. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, включающее максимум 9 аминокислотных модификаций относительно hPYY(3-36) (SEQ ID NO 2).

63. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, включающее максимум 8 аминокислотных модификаций относительно hPYY(3-36) (SEQ ID NO 2).

64. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, включающее максимум 7 аминокислотных модификаций относительно hPYY(3-36) (SEQ ID NO 2).

65. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, включающее максимум 6 аминокислотных модификаций относительно hPYY(3-36) (SEQ ID NO 2).

66. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, включающее максимум 5 аминокислотных модификаций относительно hPYY(3-36) (SEQ ID NO 2).

67. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, включающее минимум 2 аминокислотные модификации относительно hPYY(3-36) (SEQ ID NO 2).

68. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, включающее минимум 3 аминокислотные модификации относительно hPYY(3-36) (SEQ ID NO 2).

69. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, включающее минимум 4 аминокислотные модификации относительно hPYY(3-36) (SEQ ID NO 2).

70. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, включающее минимум 5 аминокислотных модификаций относительно hPYY(3-36) (SEQ ID NO 2).

71. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, включающее минимум 6 аминокислотных модификаций относительно hPYY(3-36) (SEQ ID NO 2).

72. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, включающее минимум 7 аминокислотных модификаций относительно hPYY(3-36) (SEQ ID NO 2).

73. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, включающее минимум 8 аминокислотных модификаций относительно hPYY(3-36) (SEQ ID NO 2).

74. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, включающее в интервале от 4 до 10 аминокислотных модификаций относительно hPYY(3-36) (SEQ ID NO 2).

75. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, включающее в интервале от 6 до 8 аминокислотных модификаций относительно hPYY(3-36) (SEQ ID NO 2).

76. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, включающее в интервале от 4 до 6 аминокислотных модификаций относительно hPYY(3-36) (SEQ ID NO 2).

77. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, включающее 4 аминокислотных модификаций относительно hPYY(3-36) (SEQ ID NO 2).

78. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, включающее 5 аминокислотных модификаций относительно hPYY(3-36) (SEQ ID NO 2).

79. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, включающее 6 аминокислотных модификаций относительно hPYY(3-36) (SEQ ID NO 2).

80. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, включающее 7 аминокислотных модификаций относительно hPYY(3-36) (SEQ ID NO 2).

81. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, включающее 8 аминокислотных модификаций относительно hPYY(3-36) (SEQ ID NO 2).

82. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, включающее 9 аминокислотных модификаций относительно hPYY(3-36) (SEQ ID NO 2).

83. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, выбранное из следующего:

N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоил-амино)-бутаноил]амино]бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(3-36) (Соединение 1);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 2);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]-этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 3);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-6-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]амино]гексаноил-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 4);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]-амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 5);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(15-карбокси-пентадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 6);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(19-карбокси-нонадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 7);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 8);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(16-сульфогекса-деканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 9);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-6-[[(4S)-4-карбокси-4-(19-карбокси-нонадеканоиламино)бутаноил]амино]гексаноил-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 10);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил][Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 11);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(19-карбоксинонадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил][Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 12);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]-этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Ser9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 13);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]-этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 14);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36) (Соединение 15);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]-этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 16);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ala24,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36) (Соединение 17);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36) (Соединение 18);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-6-[[(4S)-4-карбокси-4-(19-карбокси-нонадеканоиламино)бутаноил]амино]гексаноил-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 19);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-6-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]амино]гексаноил-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 20);

N{альфа-4}-}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]-этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 21);

N{Альфа-4}-ацетил,N{Эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоил-амино)-бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 22);

N{Эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоил-амино)бутаноил]амино]бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(3-36) (Соединение 23);

N{Эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоил-амино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(3-36) (Соединение 24);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 25);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]-этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 26);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36) (Соединение 27);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]-амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил][Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 28);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 29);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]-амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 30);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]-амино]-этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 31);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-6-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]амино]гексаноил-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 32);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(19-карбоксинонадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 33);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Ala24,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36) (Соединение 34);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36) (Соединение 35);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]-этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 36);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]-амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 37);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]-этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 38);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]-амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 39);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36) (Соединение 40);

N{альфа-4}-}-(3-метилбутаноил)-(N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 41);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36) (Соединение 42);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36) (Соединение 43);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36) (Соединение 44);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36) (Соединение 45);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]-этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 46);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36) (Соединение 47);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(19-карбокси-нонадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 48);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36) (Соединение 49);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-10}-[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]-ацетил]амино]бутаноил]-[Arg4,Lys10,Gln18,Glu22,Tyr28,Trp30,Leu31]PYY(4-36) (Соединение 50);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-10}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]-этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys10,Gln18,Glu22,Tyr28,Trp30,Leu31]PYY(4-36) (Соединение 51);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-10}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]-этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys10,Gln18,Glu23,Tyr28,Trp30,Leu31]PYY(4-36) (Соединение 52);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-10}-[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]-ацетил]амино]бутаноил]-[Arg4,Lys10,Gln18,Glu23,Tyr28,Trp30,Leu31]PYY(4-36) (Соединение 53);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-10}-[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]-ацетил]амино]бутаноил]-[Arg4,Pro9,Lys10,Gln18,Glu22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (Соединение 54);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(16-сульфогекса-деканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]PYY(4-36) (Соединение 55);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-10}-[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]-ацетил]амино]бутаноил]-[Arg4,Pro9,Lys10,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]PYY(4-36) (Соединение 56);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил][Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (Соединение 57);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(15-карбоксипентадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил][Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (Соединение 58);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-10}-[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]-ацетил]амино]бутаноил][Arg4,Lys10,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (Соединение 59);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил][Arg4,Lys7,Gln18,Ala24,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (Соединение 60);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(15-карбоксипентадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]-этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]PYY(4-36) (Соединение 61);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(13-карбокситридеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил][Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]PYY(4-36) (Соединение 62);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(15-карбоксипентадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]-этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]PYY(3-36) (Соединение 63);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]-этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]-этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]PYY(4-36) (Соединение 65);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(16-сульфогексадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]-этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]PYY(4-36) (Соединение 66);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(16-сульфогексадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил][Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]PYY(4-36) (Соединение 67);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(16-сульфогексадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]-этокси]этокси]ацетил][Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]PYY(4-36) (Соединение 68);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-10}-[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(16-сульфогексадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]-ацетил]амино]бутаноил]-[Arg4,Pro9,Lys10,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]PYY(4-36) (Соединение 69);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(13-карбокси-тридеканоиламино)бутаноил][Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]PYY(4-36) (Соединение 70);

и

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(13-карбокситридеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (Соединение 71).

84. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, выбранное из следующего:

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 2);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]-этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 3);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-6-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]амино]гексаноил-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 4);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 8);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]-этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 14);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]-этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 16);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-6-[[(4S)-4-карбокси-4-(19-карбокси-нонадеканоиламино)бутаноил]амино]гексаноил-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 19);

N{альфа-4}-}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]-этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 21);

N{Альфа-4}-ацетил,N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоил-амино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 22);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-6-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]амино]гексаноил-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 32);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]-этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 36);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]-этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 38);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36) (Соединение 40);

N{альфа-4}-}-(3-метилбутаноил)-(N{Эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 41); и

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(19-карбокси-нонадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 48).

85. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, выбранное из следующего:

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-6-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]амино]гексаноил-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 4);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 8);

N{альфа-4}-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигепта-деканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]-ацетил]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 21);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-6-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]амино]гексаноил-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 32); и

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36) (Соединение 40).

86. PYY-соединение по воплощению 1, представляющее собой N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 2).

87. PYY-соединение по воплощению 1, представляющее собой N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]-этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 3).

88. PYY-соединение по воплощению 1, представляющее собой N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-6-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]амино]гексаноил-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 4).

89. PYY-соединение по воплощению 1, представляющее собой N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 8).

90. PYY-соединение по воплощению 1, представляющее собой N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]-этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 14).

91. PYY-соединение по воплощению 1, представляющее собой N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]-этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 16).

92. PYY-соединение по воплощению 1, представляющее собой N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-6-[[(4S)-4-карбокси-4-(19-карбокси-нонадеканоиламино)бутаноил]амино]гексаноил-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 19).

93. PYY-соединение по воплощению 1, представляющее собой N{альфа-4}-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигепта-деканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]-ацетил][Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 21).

94. PYY-соединение по воплощению 1, представляющее собой N{Альфа-4}-ацетил,N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоил-амино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 22).

95. PYY-соединение по воплощению 1, представляющее собой N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-6-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]амино]гексаноил-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 32).

96. PYY-соединение по воплощению 1, представляющее собой N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]-этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 36).

97. PYY-соединение по воплощению 1, представляющее собой N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]-этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 38).

98. PYY-соединение по воплощению 1, представляющее собой N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36) (Соединение 40).

99. PYY-соединение по воплощению 1, представляющее собой N{альфа-4}-}-(3-метилбутаноил)-(N{Эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 41).

100. PYY-соединение по воплощению 1, представляющее собой N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(19-карбокси-нонадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 48).

101. PYY-соединение, включающее максимум 10 аминокислотный изменений относительно hPYY(3-36) (SEQ ID NO 2), которое включает:

i) триптофан в положении, соответствующем положению 30 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1);

ii) лейцин в положении, соответствующем положению 31 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1);

iii) тирозин в положении, соответствующем положению 28 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1) и/или изолейцин в положении, соответствующем положению 22 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1); или фармацевтически приемлемая соль, амид или эфир указанного PYY-соединения.

102. PYY-соединение, включающее максимум 10 аминокислотных изменений относительно hPYY(3-36) (SEQ ID NO 2), которое включает:

i) триптофан в положении, соответствующем положению 30 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1);

ii) лейцин в положении, соответствующем положению 31 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1);

iii) тирозин в положении, соответствующем положению 28 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1); или фармацевтически приемлемая соль, амид или эфир указанного PYY-соединения.

103. PYY-соединение, включающее максимум 10 аминокислотных модификаций относительно hPYY(3-36) (SEQ ID NO 2), которое включает:

i) триптофан в положении, соответствующем положению 30 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1);

ii) лейцин в положении, соответствующем положению 31 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1);

iii) тирозин в положении, соответствующем положению 28 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1);

iv) изолейцин в положении, соответствующем положению 22 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1); или фармацевтически приемлемая соль, амид или эфир указанного PYY-соединения.

104. PYY-соединение по любому из воплощений 101-103, включающее лизин в положении, соответствующем положению 7 или 10 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1).

105. PYY-соединение по любому из воплощений 101-103, включающее аргинин в положении, соответствующем положению 4 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1).

106. PYY-соединение по любому из воплощений 101-103, включающее пролин, серии или треонин в положении, соответствующем положению 9 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1).

107. PYY-соединение по любому из воплощений 101-103, включающее треонин в положении, соответствующем положению 13 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1).

108. PYY-соединение по любому из воплощений 101-103, включающее глутамин в положении, соответствующем положению 18 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1).

109. PYY-соединение по любому из воплощений 101-103, включающее глутаминовую кислоту или валин в положении, соответствующем положению 22 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1).

110. PYY-соединение по любому из воплощений 101-103, включающее глутаминовую кислоту в положении, соответствующем положению 23 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1)

111. PYY-соединение по любому из воплощений 101-103, включающее аланин или изолейцин в положении, соответствующем положению 24 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1).

112. PYY-соединение по любому из воплощений 101-103, в котором аминоксилоты в положениях, соответствующих положениям 1 и 2 в hPYY(1-36), (SEQ ID NO 1), отсутствуют.

113. PYY-соединение по любому из воплощений 101-103, в котором аминоксилоты в положениях, соответствующих положениям 1-3 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1), отсутствуют.

114. PYY-соединение по любому из воплощений 101-103, в котором аминоксилоты в положениях, соответствующих положениям 1-3 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1), отсутствуют, и которое дополнительно включает N-концевой заместитель, представляющий собой алкоксильную группу, включающую вплоть до 12 атомов углерода.

115. PYY-соединение по любому из воплощений 101-103, в котором указанный N-концевой заместитель представляет собой алкоксильную группу, включающую вплоть до 10 атомов углерода.

116. PYY-соединение по любому из воплощений 101-103, в котором указанный N-концевой заместитель представляет собой алкоксильную группу, включающую вплоть до 8 атомов углерода.

117. PYY-соединение по любому из воплощений 101-103, в котором указанный N-концевой заместитель представляет собой алкоксильную группу, включающую вплоть до 6 атомов углерода.

118. PYY-соединение по любому из воплощений 101-103, в котором указанный N-концевой заместитель представляет собой 3-метилбутаноил.

119. PYY-соединение по любому из воплощений 101-103, в котором указанный N-концевой заместитель представляет собой ацетил.

120. PYY-соединение по любому из воплощений 101-103, включающее максимум 9 аминокислотных модификаций относительно hPYY(3-36) (SEQ ID NO 2).

121. PYY-соединение по любому из воплощений 101-103, включающее максимум 8 аминокислотных модификаций относительно hPYY(3-36) (SEQ ID NO 2).

122. PYY-соединение по любому из воплощений 101-103, включающее максимум 7 аминокислотных модификаций относительно hPYY(3-36) (SEQ ID NO 2).

123. PYY-соединение по любому из воплощений 101-103, включающее максимум 6 аминокислотных модификаций относительно hPYY(3-36) (SEQ ID NO 2).

124. PYY-соединение по любому из воплощений 101-103, включающее максимум 5 аминокислотных модификаций относительно hPYY(3-36) (SEQ ID NO 2).

125. PYY-соединение по любому из воплощений 101-103, включающее минимум 2 аминокислотные модификации относительно hPYY(3-36) (SEQ ID NO 2).

126. PYY-соединение по любому из воплощений 101-103, включающее минимум 3 аминокислотные модификации относительно hPYY(3-36) (SEQ ID NO 2).

127. PYY-соединение по любому из воплощений 101-103, включающее минимум 4 аминокислотные модификации относительно hPYY(3-36) (SEQ ID NO 2).

128. PYY-соединение по любому из воплощений 101-103, включающее минимум 5 аминокислотных модификаций относительно hPYY(3-36) (SEQ ID NO 2).

129. PYY-соединение по любому из воплощений 101-103, включающее минимум 6 аминокислотных модификаций относительно hPYY(3-36) (SEQ ID NO 2).

130. PYY-соединение по любому из воплощений 101-103, включающее минимум 7 аминокислотных модификаций относительно hPYY(3-36) (SEQ ID NO 2).

131. PYY-соединение по любому из воплощений 101-103, включающее минимум 8 аминокислотных модификаций относительно hPYY(3-36) (SEQ ID NO 2).

132. PYY-соединение по любому из воплощений 101-103, включающее в интервале от 4 до 10 аминокислотных модификаций относительно hPYY(3-36) (SEQ ID NO 2).

133. PYY-соединение по любому из воплощений 101-103, включающее в интервале от 6 до 8 аминокислотных модификаций относительно hPYY(3-36) (SEQ ID NO 2).

134. PYY-соединение по любому из воплощений 101-103, включающее в интервале от 4 до 6 аминокислотных модификаций относительно hPYY(3-36) (SEQ ID NO 2).

135. PYY-соединение по любому из воплощений 101-103, включающее 4 аминокислотные модификации относительно hPYY(3-36) (SEQ ID NO 2).

136. PYY-соединение по любому из воплощений 101-103, включающее 5 аминокислотных модификаций относительно hPYY(3-36) (SEQ ID NO 2).

137. PYY-соединение по любому из воплощений 101-103, включающее 6 аминокислотных модификаций относительно hPYY(3-36) (SEQ ID NO 2).

138. PYY-соединение по любому из воплощений 101-103, включающее 7 аминокислотных модификаций относительно hPYY(3-36) (SEQ ID NO 2).

139. PYY-соединение по любому из воплощений 101-103, включающее 8 аминокислотных модификаций относительно hPYY(3-36) (SEQ ID NO 2).

140. PYY-соединение по любому из воплощений 101-103, включающее 9 аминокислотных модификаций относительно hPYY(3-36) (SEQ ID NO 2).

141. PYY-соединение по любому из воплощений 101-103, выбранное из следующего:

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-[Arg4,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (Соединение 64); и

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-[Arg4,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (Соединение 72).

142. PYY-соединение по любому из воплощений 101-103, представляющее собой N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-[Arg4,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (Соединение 64).

143. PYY-соединение по любому из воплощений 101-103, представляющее собой N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-[Arg4,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (Соединение 72).

144. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, представляющее собой агонист Y2-рецептора человека.

145. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, представляющее собой полный агонист Y2-рецептора человека.

146. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, представляющее собой селективный агонист Y2-рецептора человека.

147. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений представляющее собой полный селективный агонист Y2-рецептора человека.

148. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, которое способно активировать Y2-рецептор человека.

149. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, которое способно активировать Y2-рецептор человека в анализе с цельными клетками, экспрессирующими Y2-рецептор человека.

150. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, которое способно активировать Y2-рецептор человека в анализе функциональной активности (Actone) по Примеру 2.

151. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, которое способно связываться с Y2-рецептором человека.

152. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, которое способно связываться с Y2-рецептором человека, при этом связывание с Y2-рецептором человека количественно измеряют в конкурентном анализе связывания, таком как анализ по Примеру 3.

153. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, которое имеет улучшенные фармакокинетические характеристики.

154. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, которое имеет увеличенный период полувыведения и/или сниженный клиренс.

155. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, которое обладает эффектом снижения in vivo содержания глюкозы в крови, который определяют в исследовании с однократным дозированием на модели мышей db/db.

156. PYY-соединение по любому из предшествующих воплощений, которое обладает in vivo эффектом уменьшения потребления пищи, который определяют в исследовании с однократным дозированием на модели мышей db/db.

157. Фармацевтическая композиция, включающая PYY-соединение по любому из воплощений 1-143 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

158. PYY-соединение по любому из воплощений 1-143 для применения в качестве лекарственного средства.

159. PYY-соединение по любому из воплощений 1-143 для применения в лечении и/или профилактике всех форм диабета и связанных с ним заболеваний, таких как расстройства пищевого поведения, диабетические осложнения, сердечнососудистые заболевания и/или апноэ сна; и/или для улучшения липидных параметров, улучшения функции β-клеток, и/или для задержки или профилактики прогрессирования диабетического заболевания.

160. PYY-соединение по любому из воплощений 1-143 для применения в лечении и/или профилактике диабета.

161. PYY-соединение по любому из воплощений 1-143 для применения в лечении и/или профилактике диабета 2 типа.

162. Применение PYY-соединения по любому из воплощений 1-143 для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики всех форм диабета и связанных с ним заболеваний, таких как расстройства пищевого поведения, диабетические осложнения, сердечнососудистые заболевания и/или апноэ сна; и/или для улучшения липидных параметров, улучшения функции β-клеток, и/или для задержки или профилактики прогрессирования диабетического заболевания.

163. Применение PYY-соединения по любому из воплощений 1-143 для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики диабета.

164. Применение PYY-соединения по любому из воплощений 1-143 для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики диабета 2 типа.

165. Способ лечения и/или профилактики всех форм диабета и связанных с ним заболеваний, таких как расстройства пищевого поведения, диабетические осложнения, сердечнососудистые заболевания и/или апноэ сна; и/или для улучшения липидных параметров, улучшения функции β-клеток, и/или для задержки или профилактики прогрессирования диабетического заболевания путем введения фармацевтически активного количества PYY-соединения по любому из воплощений 1-143.

166. Способ лечения и/или профилактики диабета путем введения фармацевтически активного количества PYY-соединения по любому из воплощений 1-143.

167. Способ лечения и/или профилактики диабета 2 типа путем введения фармацевтически активного количества PYY-соединения по любому из воплощений 1-143.

168. PYY-соединение по любому из воплощений 1-143 для применения в лечении и/или профилактике расстройств пищевого поведения, таких как ожирение, например за счет уменьшения потребления пищи, уменьшения массы тела, подавления аппетита, индукции ощущения сытости; лечении или профилактике компульсивного переедания, нервной булимии и/или ожирения, вызванного введением антипсихотических средств или стероида; снижения перистальтики ЖКТ; задержке опорожнения желудка; повышении физической подвижности; и/или профилактике и/или лечении заболеваний, сопутствующих ожирению, таких как остеоартрит и/или недержание мочи.

169. PYY-соединение по любому из воплощений 1-143 для применения в лечении и/или профилактике ожирения.

170. Применение PYY-соединения по любому из воплощений 1-143 в изготовлении лекарственного средства для лечения и/или профилактики пищевых расстройств, таких как ожирение, например за счет уменьшения потребления пищи, уменьшения массы тела, подавления аппетита, индукции ощущения сытости; лечения или профилактики компульсивного переедания, нервной булимии, и/или ожирения, вызванного введением антипсихотических средств или стероида; снижения перистальтики ЖКТ; задержки опорожнения желудка; повышения физической подвижности; и/или профилактики и/или лечения заболеваний, сопутствующих ожирению, таких как остеоартрит и/или недержание мочи.

171. Применение PYY-соединения по любому из воплощений 1-143 в изготовлении лекарственного средства для лечения и/или профилактики ожирения.

172. Способ лечения и/или профилактики пищевых расстройств, таких как ожирение, например за счет уменьшения потребления пищи, уменьшения массы тела, подавления аппетита, индукции ощущения сытости; лечения или профилактики компульсивного переедания, нервной булимии и/или ожирения, вызванного введением антипсихотических средств или стероида; снижения перистальтики ЖКТ; задержки опорожнения желудка; повышения физической подвижности; и/или профилактики и/или лечения заболеваний, сопутствующих ожирению, таких как остеоартрит и/или недержание мочи, путем введения фармацевтически активного количества PYY-соединения по любому из воплощений 1-143.

173. Способ лечения и/или профилактики ожирения путем введения фармацевтически активного количества PYY-соединения по любому из воплощений 1-143.

Примеры

Экспериментальная часть начинается со списка сокращения, за которым следует раздел, включающий общие способы синтеза и характеристики соединений по настоящему изобретению. Затем следует ряд Примеров, которые относятся к получению некоторых PYY-соединений, и в конце включено несколько примеров, относящихся к активности и характеристике этих соединений (раздел, озаглавленный как «Фармакологические методы»).

Эти примеры служат для наглядного представления настоящего изобретения.

Список сокращений

ACN: ацетонитрил

Ahx: 6-аминогексановая кислота

Aib: альфа-аминоизобутановая кислота

Boc: трет-бутилоксикарбонил

CH₃CN: ацетонитрил

имп/мин: число импульсов в минуту

DCM: дихлорметан

DIC: диизопропилкарбодиимид

DIPEA: диизопропилэтиламин

DMF: N,N-диметилформамид

Et2O: диэтиловый эфир

Fmoc: 9Н-флюорен-9-илметоксикарбонил

HFIP: гексафторизопропанол

ВМБ: высокомолекулярные белки

ч: часы

H₂O: вода

НОАс: уксусная кислота

HOBt: 1-гидроксибензотриазол

мин: минуты

Mtt: 4-метилтритил

MW: молекулярная масса

NMeArg: N(альфа)-метил-L-аргинин

NMF: 1-метилформамид

NMP: 1-метилпирролидин-2-он

OtBu: трет-бутиловый эфир

Pbf: 2,2,4,6,7-пентаметилдигидробензофуран-5-сульфонил

PyBOP: бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфоний гексафторфосфат

об/мин: обороты в минуту

к.т.: комнатная температура

tBu: трет-бутил

TFA: трифторуксусная кислота

TIPS: триизопропилсилан

Trt: трифенилметил

Материалы и методы

Общие способы получения

Данный раздел относится к способам твердофазного синтеза главной цепи пептида и синтеза боковой цепи, присоединенной к главной цепи (способы ТФПС (твердофазного пептидного синтеза), включая способы присоединения аминокислот, снятия защиты с Fmoc-аминокислот, способы отщепления пептида от полимерного носителя и его очистки).

1. Синтез защищенной главной пептидной цепи, связанной с полимерным носителем

Процедура автоматической пошаговой сборки главной пептидной цепи. Защищенную пептидильную смолу синтезировали с помощью Fmoc-стартегии на твердофазном пептидном синтезаторе Prelude (Protein Technologies, Тусон, США) в 0,25-ммолярной масштабе, либо в 0,4-ммолярном масштабе, по протоколам прибора от производителя. Использовали Fmoc-защищенные аминокислотные производные в соответствии с общепринятыми рекомендациями: Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OtBu)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Glu(OtBu)-OH, Fmoc-Glu-Otbu, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Lys(Mtt)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Pro-OH, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH или Fmoc-Val-OH и т.п., поставляемые, например, компаниями Bachem, Iris Biotech, Protein Technologies или Novabiochem. Fmoc-8-амино-3,6-диоксаокстановую кислоту приобретали в компании Polypeptides. Если не указанное другое, использовали аминокислоты в природной L-форме. Сочетание осуществляли за счет опосредованного DIC (дициклогексилкарбодиимидом) и Ozyma Pure (этил-2-циано-2-(гидроксиимино)-ацетатом) (Merck, Novabiochem, Швейцария) сочетания с NMP (N-метил-пирролидон). Присоединение Fmoc-аминокислоты проводили, как описано выше, с использованием 4-8-кратного избытка аминокислоты относительно замещения смолы (4-8 экв.). Время реакции сочетания варьировали от 1 ч вплоть до 4 ч. Fmoc-Arg(pbf)-OH присоединяли с помощью процедуры двойного сочетания (1 ч плюс 1 ч). Смола, используемая для синтеза пептидных амидов, может представлять собой Tentagel RAM (Rapp Polymere, Германия), смолу Rink amid-ChemMatrix (Matrix Innovation, Канада), смолу Rink-Amide (Merck/Novabiochem). Используемые защищенные производные аминокислот представляли собой стандартные Fmoc-аминокислоты (поставляемые, например, компанией Protein Technologies или Novabiochem). Эпсилон-аминогруппа лизина, которую нужно дериватизировать, защищали с помощью Mtt. N-концевую аминокислоту или структурный блок сочетали как Вос-защищенную аминокислоту, например Вос-Ile. Как вариант, изовалериановую кислоту присоединяли описанным выше способом сочетания для Fmoc-аминокислот. Пошаговую твердофазную сборку на приборе Prelude осуществляли по следующим стадиям: 1) снятие защиты (удаление Fmoc) с помощью 25% пиперидина в NMP в течение 2×4 мин; стадия 2) Промывка (удаление пиперидина) с помощью NMP и DCM; стадия 3) Присоединение Fmoc-аминокислоты (0,3M Fmoc-аминокислота в 0,3M Oxyma Pure в NMP) с избытком 4-8 экв. в течение 1-4 ч, реакцию сочетания инициировали добавлением 1/10 объема 3М DIC в NMP и 1/10 объема коллидина в NMP. Смешивание проводили за счет произвольного барботирования азотом; стадия 4) Промывка (удаление избытка аминокислот и реагентов с помощью NMP и DCM). Последняя стадия включала промывку с помощью DCM, что подготавливало смолу для присоединения модифицирующей группы по лизину боковой цепи.

2. Присоединение модифицирующих групп к защищенной пептидной главной цепи, связанной с полимерным носителем

Процедура неавтоматического удаления Mtt-защиты (лизин(Mtt)).

Перед синтезом модифицирующей группы Mtt-группу по месту присоединения (лизин) нужно удалять. Смолу помещали в шприц или реакционную колбу и обрабатывали 75% гексафторизопропанолом (HFIP) + 25% DCM в течение 2×30 мин для удаления Mtt-группы. Затем смолу промывали с помощью DCM и NMP, как описано выше, и нейтрализовали с помощью 5% DIPEA (стадия нейтрализации) в NMP или 25% пиперидина в NMP, а затем промывали с помощью NMP перед присоединением модифицирующей группы. Как вариант, стадию нейтрализации опускали.

Процедура снятия Mtt-защиты (Лизин(Mtt)) на приборе Prelude.

На приборе Prelude смолу обрабатывали 75% гексафторизопропанолом (HFIP) + 25% DCM в течение 2×2 мин, а затем 2×30 мин для удаления Mtt-группы с лизина. Затем смолу промывали с помощью DCM и NMP, а затем проводили стадию нейтрализации с помощью 25% пиперидина в NMP в течение 4 мин, после чего смола была подготовлена к синтезу модифицирующей группы.

Процедура неавтоматического синтеза модифицирующих групп на остатке лизина.

Строительные блоки: Fmoc-8-амино-3,6-диоксаокстановая кислота (CAS-номер 166108-71-0), Fmoc-TTDS-OH (CAS-номер 172089-14-4, IRIS Biotech GmbH), Fmoc-6-аминогексановая кислота (Fmoc-Ahx; CAS-номер 88574-06-5), Fmoc-L-Glu-OtBu (84793-07-7) и моно-трет-бутиловый эфир эйкозанодиовой кислоты (CAS-номер 843666-40-0) соединяли с помощью DIC и Oxyma Pure в 4-8 экв. избытке относительно замещения смолы. Время реакции сочетания обычно составляло 2-16 ч, после проводили стадию блокирования с помощью 1М уксусного ангидрида в течение 15-60 мин. Fmoc-группу удаляли 25% пиперидином в NMP в течение 10-30 мин, а затем промывали.

16-Сульфоновую гексадекановую кислоту растворяли в NMP или N-метилформамиде (NMF) при 60°С или выше и активировали с помощью PyBOP, 1 экв. относительно сульфоновой гексадекановой кислоты, а также добавляли 2 экв. диизопропилэтиламина (DIPEA) относительно сульфоновой гексадекановой кислоты. Пептидильную смолу промывали горячим NMP или NMF непосредственно перед внесением активированной сульфоновой гексадекановой кислоты. Использовали 3-4-кратный избыток сульфоновых строительных блоков и оставляли для протекания реакции сочетания на более чем 16 ч.

Процедура автоматического синтеза модифицирующих групп на остатке лизина.

Для синтеза модифицирующих групп использовали следующие строительные блоки: Fmoc-8-амино-3,6-диоксаокстановая кислота, Fmoc-TTDS-ОН), Fmoc-6-аминогексановая кислота (Fmoc-Ahx; CAS-номер 88574-06-5), Fmoc-Glu-OtBu и моно-трет-бутиловый эфир эйкозанодиовой кислоты (CAS-номер 843666-40-0). Модифицирующие группы привязывали с помощью DIC и Oxyma Pure в 4-8 экв.-избытке относительно замещения смолы. Время реакции сочетания обычно составляло 2-16 ч, после чего следовала стадия блокирования с помощью 1 М уксусного ангидрида в течение 20 мин. Fmoc-группу удаляли 25% пиперидином в NMP в течение 2×4 мин, а затем промывали, как описано в SPPS (от англ. solid phase protein synthesis - твердофазный синтез пептидов) пептидной главной цепи. Все стадии синтеза были такими же, как описано выше для синтеза главной цепи. Присоединение 16-сульфоновой гексадекановой кислоты проводили с помощью неавтоматической процедуры, как описано выше, с использованием pyBOP в качестве сшивающего реагента.

3. Отщепление связанного со смолой пептида с присоединенными модифицирующими группами или без них, и очистка

Перед снятием защиты с помощью TFA, пептидильную смолу промывали с помощью DCM или диэтилового эфира и высушивали. Защитные группы пептидной и боковой цепи удаляли внесением 20-40 мл (в масштабе 0,25 ммоль) и 30-60 мл (в масштабе 0,4 ммоль) 92% TFA, 5% TIPS и 3% H₂O на 2-4 ч. Затем TFA отфильтровывали и в некоторых случаях концентрировали в токе аргона, и добавляли диэтиловый эфир для осаждения пептида. Пептид промывали от трех до пяти раз диэтиловым эфиром и высушивали.

Общие способы детектирования и характеристики

Данный раздел относится к способам детектирования и характеристики полученных пептидов, включая следующие методы: жидкостная хроматография/масс-спектрометрия (LCMS), матрично-активированная лазерная десорбция/ионизация (MALDI) и сверхэффективная жидкостная хроматография (UPLC).

Метод LC-MS (457_LCMS01)

Система: хроматограф Agilent 1290 infinity, серия UPLC

Колонка: Eclipse С18+ 2,1×50 мм 1,8 мкм

Детектор: Agilent Technologies LC/MSD TOF 6230 (G6230A)

Настройки детектора:

Способ ионизации: источник Agilent Jet Stream

Диапазон сканирования: миним. m/z=100, максим. m/z=3200

режим линейного рефлектора

режим детектирования положительных ионов

Система:

Линейный градиент: от 5% до 95% В

Время прогона градиента: 6 мин: 0-4,5 мин - 5-95% В; 4,5-5 мин - 95% В; 5-5,5 мин - 95-5% В; 5,5-6 мин - 5% В

Скорость потока: постоянная - 0,40 мл/мин

Температура колонки: 40°С

Растворитель А: 99,90% H₂O; 0,02% TFA

Растворитель В: 99,90% CH₃CN; 0,02% TFA

Метод MALDI-MS

Молекулярную массу пептидов определяли с помощью времяпролетной масс-спектрометрии с матричной лазерной десорбцией (MALDI-MS), записывали на приборе Microflex (Bruker). Использовали матрицу альфа-циано-4-гидроксикоричной кислоты. Молекулярную массу продукта рассчитывали на основании результата анализа MALDI-MS с помощью программного обеспечения, поставляемого производителем.

Синтез промежуточных продуктов

Синтез 16-сульфогексадекановой кислоты

16-Гексадеканолид (997 г; 3,92 моль) растворяли в метаноле (15,1 л) и добавляли моногидрат толуол-4-сульфоновой кислоты (90,0 г; 0,473 моль). Реакционную смесь нагревали в реакторе на 50 л при 55°С в течение 16 ч. После охлаждения добавляли гидрокарбонат натрия (56,0 г; 0,67 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин. Растворитель выпаривали на роторном испарителе объемом 20 л (Heidolph). Добавляли этилацетат (12 л) и смесь экстрагировали 5% раствором гидрокарбоната натрия (10 л). Органический слой отделяли; эмульсионный слой экстрагировали этилацетатом (3×3 л), белое нерастворимое глинистое вещество отделяли, и слой этилацетата снова промывали 5% раствором гидрокарбоната натрия (5 л). Органические слои объединяли и промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (5 л) и солевым раствором (10 л). Растворитель выпаривали на роторном испарителе объемом 20 л (Heidolph). Неочищенный продукт кристаллизовали из гексана (8 л). Горячий раствор в гексане декантировали, а затем оставляли кристаллизоваться на ледяной бане. Это вещество фильтровали на большом стеклянном фильтре и промывали холодным гексаном (2 л). Чистое вещество высушивали в вакууме.

Выход: 1062,2 г (95%). R_F (SiO₂, дихлорметан/метанол 95:5): 0,65.

Спектр ПМР (протонный магнитный резонанс) (300 МГц, CDCl₃, δ_H): 3,67 (s, 3 Н); 3,67-3,60 (m, 2 Н); 2,30 (t, J=7,5 Гц, 2 Н); 1,67-1,53 (m, 4 Н); 1,25 (s, 22 Н).

Указанный выше эфир (957 г; 3,34 моль) растворяли в дихлорметане (7 л) на роторном испарителе объемом 20 л (Heidolph). Добавляли триэтиламин (695 мл; 4,98 моль), реакционную смесь охлаждали до 0°С (путем внесения льда в испарительную баню) и медленно добавляли метансульфонилхлорид (325 мл; 4,19 моль) в дихлорметане (200 мл) в течение 10 мин через внешнюю трубку под небольшим вакуумом. Затем реакционную смесь нагревали до 35°С в течение 1 ч. ЯМР-анализ показал полную конверсию. Добавляли воду (690 мл) и растворители выпаривали. Добавляли этилацетат (8 л) и полученную смесь промывали 1 М хлороводородной кислотой (4 л) и 5% раствором карбоната натрия (4 л). Поскольку при экстракции карбонатом натрия образовывалась эмульсия, этот слой экстрагировали этилацетатом (4 л) и добавляли его к основной части. Объединенные этилацетатные слои промывали солевым раствором (4 л), высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель выпаривали с получением метилового эфира 16-метансульфонил-оксигексадекановой кислоты в виде белого твердого вещества.

Выход: 1225,4 г (100%).

ПМР-спектр (300 МГц, CDCl₃, δ_H): 4,22 (t, J=6,6 Гц, 2 Н); 3,66 (s, 3 Н); 3,00 (s, 3 Н); 2,30 (t, J=7,5 Гц, 2 Н) 1,82-1,67 (m, 2 Н); 1,68-1,54 (m, 2 Н); 1,36-1,17 (m, 22 Н).

Указанный выше мезилат (1,23 кг, 3,34 моль) растворяли в ацетоне (8 л) и добавляли бромид лития (585 г; 6,73 моль), и реакционную смесь нагревали на роторном испарителе объемом 20 л (Heidolph) при 50°С в течение 12 ч. После охлаждения растворитель выпаривали, добавляли этилацетат (10 л) и полученную смесь промывали 5% раствором гидрокарбоната натрия (3×15 л) и солевым раствором (8 л). Растворитель выпаривали досуха с получением метилового эфира 16-бромгексадекановой кислоты в виде бледно-желтого масла, которое начинало кристаллизоваться.

Выход: 1219 г (105%); содержит ацетон и продукт альдолизации ацетона.

R_F (SiO₂, гексан/этилацетат 9:1): 0,90.

ПМР-спектр (300 МГц, CDCl₃, δ_H): 3,65 (s, 3 Н); 3,42 (t, J=6,9 Гц, 2 Н); 2,32 (t, J=7,5 Гц, 2 Н); 1,92-1,77 (m, 2 Н) 1,69-1,53 (m, 2 Н); 1,50-1,35 (m, 2 Н); 1,25 (bs, 10 Н).

Растворы сульфита натрия (327 г; 2,60 моль) в воде (1,26 л) и метилового эфира 16-бром-гексадекановой кислоты (728 г; 2,00 моль; чистота 96%) в 1-пропаноле (945 мл) и метаноле (420 мл) нагревали при температуре дефлегмации в реакторе на 6 л с механической мешалкой в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали до 27°С и разбавляли тетрагидрофураном (2 л). Реакционную смесь фильтровали и твердое вещество промывали тетрагидрофураном (3×700 мл). Фильтрат охлаждали до 0°С и осаждали еще одну порцию вещества. Этот осадок фильтровали и промывали тетрагидрофураном (2×200 мл). Порции твердого вещества объединяли и смешивали с водой (8,4 л) в сосуде на 20 л. Добавляли раствор гидроксида натрия (120 г; 3,00 моль). Полученную смесь нагревали при температуре кипения примерно в течение 5 ч. В реакционную смесь медленно добавляли раствор серной кислоты (430 мл; 8,00 моль) в воде (500 мл) (образовывался диоксид серы). Реакционную смесь нагревали до кипения в течение 10 мин, и затем оставляли охлаждаться до 15°С (на ледяной бане). Полученную смесь фильтровали на воронке Бюхнера через фильтровальную бумагу Seitz (несколько фильтровальных слоев) с помощью вакуума. Эта процедура протекала очень медленно и занимала два дня. Твердое вещество несколько раз промывали дистиллированной водой до достижения рН фильтрата в интервале между 2 и 3. Эта процедура занимала примерно три дня. Глинистое белое вещество высушивали в сушильном шкафу при 80°С с получением желаемого продукта.

Выход: 510 г (76%).

ПМР-спектр (300 МГц, DMSO-d₆, δ_H): 2,45-2,33 (m, 2 Н); 2,18 (t, J=7,3 Гц, 2 Н); 1,60-1,40 (m, 4Н); 1,24 (s, 22 Н).

Масс-спектрометрия с электроспрей-ионизацией (MS-ESI) (отрицательный, образец в H₂O/MeCN + NaHCO₃; m/z): 335,5 (М-Н)^-, 357,5 (M-2H+Na)^-, 167,3 (М-2Н)^2-

Пример 1: Синтез PYY-соединений

PYY-соединения по настоящему изобретению синтезировали согласно общим способам получения, как описано выше.

hPYY(3-36)

IKPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY-NH₂

рассчитанная мол. масса: 4049,6 г/моль

MALDI MS, измеренная: 4048,2 г/моль

Соединение 1

N{Эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоил-амино)бутаноил]амино]бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(3-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 4840,37 г/моль

457_LCMS01: измерено [М+5Н]5+ 969,06

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(3-36) представлена в SEQ ID NO 3.

Соединение 2

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 4682,21 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1171,36; [М+5Н]5+ 937,28

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 4.

Соединение 3

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]-этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 4972,52 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1244,14;

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 4.

Соединение 4

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-6-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]амино]гексаноил-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 4835,43 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1209,62; [М+5Н]5+: 967,91

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 5.

Соединение 5

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]-амино]этокси]этокси]-ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 5101,63 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1276,46;

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 4.

Соединение 6

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(15-карбокси-пентадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 4654,18 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1164,33; измеренная [М+5Н]5+:931,67

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 4.

Соединение 7

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(19-карбокси-нонадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 4710,26 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1178,36; измеренная [М+5Н]5+: 942,89

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 4.

Соединение 8

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил][Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 4827,37 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1207,62; измеренная [М+5Н]5+: 966,29

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 4.

Соединение 9

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(16-сульфогекса-деканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 4827,37 г/моль

457_LCMS01: измеренная [M+4H]4+: 1177,09

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 4.

Соединение 10

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-6-[[(4S)-4-карбокси-4-(19-карбокси-нонадеканоиламино)бутаноил]амино]гексаноил-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 4823,42 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1206,63

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 4.

Соединение 11

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил][Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 4851,39 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1213,61

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 5.

Соединение 12

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(19-карбоксинонадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 4879,44 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1220,62

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 5.

Соединение 13

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]-этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Ser9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 5002,55 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1251,75

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Ser9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 6.

Соединение 14

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]-этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 5016,58 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1255,19

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 7.

Соединение 15

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 5016,58 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1174,85

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 8.

Соединение 16

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]-этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 4986,55 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1247,70

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 8.

Соединение 17

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ala24,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 4640,13 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1161,08; измеренная [М+5Н]5+: 928,87

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Gln18,Ala24,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 9.

Соединение 18

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 4682,21 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1171,36;

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 10.

Соединение 19

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-6-[[(4S)-4-карбокси-4-(19-карбокси-нонадеканоиламино)бутаноил]амино]гексаноил-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 4823,42 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1206,86;

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 10.

Соединение 20

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-6-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]амино]гексаноил-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 4795,37 г/моль

457_LCMS01: измеренная [M+4H]4+: 1199,88;

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 10.

Соединение 21

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]-этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 5012,58 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1254,12

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 5.

Соединение 22

N{Альфа-4}-ацетил,N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоил-амино)-бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 4640,13 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1161,08;

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 11.

Соединение 23

N{Эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоил-амино)бутаноил]амино]бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(3-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 4832,43 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1208,90; измеренная [М+5Н]5+: 967,50 Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]-hPYY(3-36) представлена в SEQ ID NO 12.

Соединение 24

N{Эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоил-амино)-бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(3-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 4993,63 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1249,41

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]-hPYY(3-36) представлена в SEQ ID NO 12.

Соединение 25

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 4674,28 г/моль

457_LCMS01: измеренная [M+4H]4+: 1169,34; измеренная [М+5Н]5+: 935,66 Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 13.

Соединение 26

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]-этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 4964,59 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1241,90

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 13.

Соединение 27

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 4714,34 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1179,63

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 14.

Соединение 28

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]-амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил][Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 5093,70 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1274,50

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36) представлена в SEQ ID N0 13.

Соединение 29

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]-Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 4853,40 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1214,45

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 15.

Соединение 30

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]-амино]-этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил][Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 5143,71 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1286,98

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 15.

Соединение 31

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]-этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 5014,60 г/моль

457_LCMS01: измеренная [M+4H]4+: 1254,42

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 15.

Соединение 32

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-6-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]амино]гексаноил-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 4837,45 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1210,11

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 15.

Соединение 33

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(19-карбоксинонадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 4881,46 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1221,13

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 15.

Соединение 34

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Ala24,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 4682,21 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+5Н]5+: 937,4

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Ala24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 16.

Соединение 35

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 4739,26 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1185,70

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 17.

Соединение 36

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]-этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 5029,57 г/моль

457_LCMS01: измеренная [M+4H]4+: 1258,45

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 17.

Соединение 37

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]-амино]-этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 5158,68 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1290,62

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 17.

Соединение 38

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]-этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28)Trp30,Leu31]hPYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 5000,58 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1251,20

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 18.

Соединение 39

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]-амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 5129,69 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1283,37

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 18.

Соединение 40

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 4710,26 г/моль

457_LCMS01: измеренная [M+4H]4+: 1178,49

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 18.

Соединение 41

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-(N{Эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 4839,38 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1210,80

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 18.

Соединение 42

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 4726,26 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1182,59

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 7.

Соединение 43

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 4783,31 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1196,87

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 19.

Соединение 44

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 4754,32 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1189,59

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 20.

Соединение 45

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 4753,29 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1189,35

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 21.

Соединение 46

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]-этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 5014,60 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1254,56

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 22.

Соединение 47

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 4724,29 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1182,1

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 22.

Соединение 48

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(19-карбокси-нонадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 4710,26 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1178,36; [М+5Н]5+: 942,89

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 4.

Соединение 49

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 4724,29 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1182,10

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]-hPYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 15.

Соединение 50

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-10}-[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]-ацетил]амино]бутаноил]-[Arg4,Lys10,Gln18,Glu22,Tyr28,Trp30,Leu31]PYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 4956,48 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1240,39

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys10,Gln18,Glu22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 23.

Соединение 51

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-10}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]-этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys10,Gln18,Glu22,Tyr28,Trp30,Leu31]РУУ(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 4973,51 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1244,34 [М+5Н]5+: 995,3

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys10,Gln18,Glu22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 23.

Соединение 52

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-10}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]-этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys10,Gln18,Glu23,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 4956,52 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+3Н]3+: 1653,21 [М+4Н]4+: 1240,16

Аминокислотная последовательность Arg4,Lys10,Gln18,Glu23,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 24.

Соединение 53

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-10}-[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]-ацетил]амино]бутаноил]-[Arg4,Lys10,Gln18,Glu23,Tyr28,Trp30,Leu31]-РУУ(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 4940,48 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+3Н]3+: 1647,85; [М+4Н]4+: 1236,14; [М+5Н]5+: 989,11

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys10,Gln18,Glu23,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 24.

Соединение 54

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-10}-[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]-ацетил]амино]бутаноил]-[Arg4,Pro9,Lys10,Gln18,Glu22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 4996,54 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1249,9; [M+5H]5+: 1000,1

Аминокислотная последовательность [Arg4,Pro9,Lys10,Gln18,Glu22,Tyr28,Trp30,Leu31]PYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 25.

Соединение 55

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(16-сульфогекса-деканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 4704,24 г/моль

457_LCMS01: измеренная [M+4HJ4+: 1177,09

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 4.

Соединение 56

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-10}-[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]-ацетил]амино]бутаноил]-[Arg4,Pro9,Lys10,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 4938,51 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1235,38; [М+5Н]5+: 988,72

Аминокислотная последовательность [Arg4,Pro9,Lys10,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 26.

Соединение 57

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил][Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 4855,42 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+3Н]3+: 1619,50; [М+4Н]4+: 1214,88; [М+5Н]5+: 972,10

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 18.

Соединение 58

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(15-карбоксипентадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 4799,31 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1200,70; [M+5H]5+: 960,76

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 4.

Соединение 59

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-10}-[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]-ацетил]амино]бутаноил]-[Arg4,Lys10,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 4898,45 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1225,39; [М+5Н]5+: 980,70

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys10,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 27.

Соединение 60

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ala24lTyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 4785,29 г/моль

457_LCMS01: измеренная [M+4H]4+: 1197,13; [M+5H]5+: 957,89

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Gln18,Ala24,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 9.

Соединение 61

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(15-карбоксипентадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]-этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]PYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 4984,53 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1246,8; [М+5Н]5+: 997,5

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 5.

Соединение 62

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(13-карбокситридеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 4771,26 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1193,57; [М+5Н]5+: 954,84

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 4.

Соединение 63

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(15-карбоксипентадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]-этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]PYY(3-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 4944,47 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1236,6; [М+5Н]5+: 989,3

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(3-36) представлена в SEQ ID NO 3.

Соединение 64

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-[Arg4,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 4199,56 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1050,9; [М+5Н]5+: 841,1

Аминокислотная последовательность [Arg4,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]PYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 28.

Соединение 65

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]-этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]-этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]PYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 5302,90 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1326,31; [М+5Н]5+: 1061,05

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 5.

Соединение 66

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(16-сульфогексадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]-этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]PYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 5034,61 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1259,57; [M+5H]5+: 1007,91

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 5.

Соединение 67

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(16-сульфогексадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 4849,39 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1213,10; [М+5Н]5+: 970,89

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 4.

Соединение 68

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(16-сульфогексадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]-этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 4994,55 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1249,40; [М+5Н]5+: 999,30

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 4.

Соединение 69

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-10}-[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(16-сульфогексадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]-ацетил]амино]бутаноил]-[Arg4,Pro9Lys10,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]PYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 4960,54 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1240,87; [М+5Н]5+: 992,67

Аминокислотная последовательность [Arg4,Pro9,Lys10,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 26.

Соединение 70

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(13-карбокси-тридеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]PYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 4666,17 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1167,32; [М+5Н]5+: 933,84

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 5.

Соединение 71

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(13-карбокситридеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 4811,32 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1203,60; [M+5H]5+: 963,09

Аминокислотная последовательность [Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 5.

Соединение 72

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-[Arg4,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36)

мол. масса (средняя) рассчитанная: 427,61 г/моль

457_LCMS01: измеренная [М+4Н]4+: 1057,27; [М+5Н]5+: 846,03

Аминокислотная последовательность [Arg4,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) представлена в SEQ ID NO 29.

Фармакологические методы

Полезность производных PYY-пептида или их аналогов по настоящему изобретению как фармацевтически активных агентов для снижения набора лишнего веса и лечения ожирения у млекопитающих (например у человека), а также для лечения диабета, можно продемонстрировать с помощью агонистической активности в стандартных анализах, а также в исследованиях in vitro и in vivo, описанных ниже.

Эти исследования, кроме того, представляют собой средство, позволяющее сравнивать активности PYY-соединений по настоящему изобретению с активностями известных соединений.

Пример 2: Рецепторная молярная активность PYY-соединений

Целью данного примера является исследование активности или молярной активности PYY-соединений in vitro. Молярная активность in vitro в отношении Y2 является мерой активации человеческого рецептора подтипа Y2 в анализе с целыми клетками.

Молярная активность PYY-соединений в отношении Y2 по Примеру 1 определяли с помощью анализа функциональной активности (Actone), как описано ниже. Соединение hPYY(3-36) (SEQ ID NO 2) включали в качестве вещества сравнения.

Анализ функциональной активности Actone

Рецепторы нейропептида Y (NPY) представляют собой семь G_i-связанных транс-мембранных рецепторов, которые главным образом передают сигнал по цАМФ-зависимому пути (циклический аденозинмонофосфат) за счет ингибирования активности аденилатциклазы, которое приводит к снижению образования цАМФ из АТФ (аденозинтрифосфат). В основе этого анализа (Actone) лежит модифицированный кальциевый канал, который характеризуется селективным связыванием с цАМФ, что приводит к клеточному инфлюксу кальция, который детектируют с помощью чувствительного к кальцию красителя. Для того, чтобы измерить пониженный уровень цАМФ как результат активации NPY-рецептора, добавляют агонист β1/β2-адренорецептора, изопротеренол, для активации аденилатциклазы и повышения уровня цАМФ в клетке. Пониженную клеточную концентрацию кальция, отражающую снижение уровня цАМФ, вызванное активацией NPY-рецептора, определяют как снижение флюоресценции от кальций-чувствительного красителя.

Клетки HEK-293, экспрессирующие цАМФ-чувствительный кальциевый канал и человеческий NPY Y2-рецептор (CodexBiosolution, Гейтерсберг, шт. Мэриленд, США) высевали на покрытых полилизином 384-луночных планшетах при плотности 14000 клеток/лунку (28000 клеток/лунку для клеток Y2) в объеме 25 мкл в среде DMEM (среда Игла, модифицированная по Дюльбекко), содержащей 10% инактивированную нагреванием фетальную сыворотку коровы (FCS), 1% пенициллин-стрептомицин, 250 мкг/мл аминогликозидного антибиотика G418 и 1 мкг/мл аминонуклеазного антибиотика пиромицина, а также 0,1 мМ (4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(19-карбоксинонадеканоиламино)бутаноил]-аминобутановой кислоты (или другого соединения - производного жирной кислоты, которое связывается с сайтами альбумина, связывающими жирные кислоты, не имеющего сродства к Y-рецепторам) для насыщения альбумина. Клетки инкубировали в течение ночи при +37°С в увлажненной среде в 5% CO₂, а затем с добавлением 25 мкл кальций-окрашивающего буфера, содержащего: 1 флакон красителя Calcium 5 (Molecular Devices, Саннивейл, шт. Калифорния, США), растворенного в 100 мл буфера HBSS, содержащего 20 мМ Hepes ((4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота), 0,1% овальбумин, 0,005% Tween 20, 1,5 мМ пробенецид, 250 мкМ PDE-ингибитор 4-(3-бутокси-4-метоксибензил)имидазолидин-2-он и 8 мМ CaCl₂, и рН доводили до 7,40. Клетки инкубировали в течение 1 ч с кальций-окрашивающим буфером, а затем помещали в систему FLIPR Tetra System (Molecular Devices), где с помощью автоматической системы дозирования жидкостей одновременно добавляли PYY-соединение (конечная концентрация в интервале 30-0,03 нМ) и изопротеренол (конечная концентрация 0,05 мкМ), а затем непосредственно измеряли сигнал флюоресценции (Ех540/Em590) в течение 360 сек с 30-секундными интервалами. Все измерения проводили в дупликатах, и рассчитывали величины ЕС₅₀ с помощью нелинейного регрессионного анализа сигмоидальной кривой «доза-отклик» в программной среде GraphPad Prism v 5.02 (Graph Pad software, Ла-Хойя, шт. Калифорния, США). Величины ЕС50 показаны в Табл. 1.

Все PYY-соединения по настоящему изобретению показывают хорошую молярную активность в отношении Y2.

Пример 3: Связывание рецепторов подтипов Y1, Y2, Y4 и Y5

Цель данного примера - исследовать связывание in vitro PYY-соединений с рецепторами подтипов Y1, Y2, Y4 и Y5, соответственно. Аффинность связывания с рецептором представляет собой меру сродства соединения к человеческим рецепторам подтипов Y1, Y2, Y4 и Y5, соответственно.

Связывание in vitro PYY-соединений по Примеру 1 определяли с помощью сцинтилляционного анализа сближения (САС), как описано ниже. Соединение hPYY(3-36) (Пример X, SEQ ID NO 2) включали в качестве вещества сравнения.

Сцинтилляционный анализ сближения (САС)

Линии клеток, экспрессирующие NPY-рецептор. Все клетки культивировали при +37°С в увлажненной атмосфере с 5% CO₂. Клетки ВНК-21, клон 6-482-8, с индуцируемой экспрессией человеческого Y1 рецептора (Р25929, NPY1R_HUMAN, Uniprot) культивировали в среде Игла, модифицированной по Дюльбекко (DMEM), содержащей: 10% инактивированную нагреванием фетальную сыворотку коровы (FBS), 1% пенициллин-стрептомицин (P/S), 1 мг/мл антибиотик G418, 1 мг/мл антибиотик гигромицин В и 1% заменимые аминокислоты. Добавляли 1 мМ изопропил-β-D-1-тиогалактопиранозид (IPTG) за 24 ч до сбора клеток, для индукции экспрессии NPY-Y1 рецептора. Клетки СНО-K1, стабильно экспрессирующие Y2-рецептор человека (Р49146, NPY2R_HUMAN, Uniprot) культивировали в среде DMEM F-12, содержащей 10% FBS, 1% P/S, 150 мкг/мл гигромицин В и 10 мкг/мл антибиотик Пиромицин. Клетки СНО-K1, стабильно экспрессирующие человеческий Y4 рецептор (Р50391, NPY4R_HUMAN, Uniprot) культивировали в среде DMEM F-12, содержащей 10% FBS, 1% P/S, 10 мкг/мл Пиромицин. Клетки HEK-293, стабильно экспрессирующие человеческий Y5 рецептор (Q15761, NPY5R_HUMAN, Uniprot) культивировали в среде DMEM F-12, содержащей 10% FBS, 1% пенициллин-стрептомицин, 250 мкг/мл G418 и 1 мкг/мл пиромицин.

Подготовка мембраны. Культивированные клетки механически отсоединяли путем соскабливания и промывали охлажденным на льду физиологическим раствором, забуференным фосфатами (PBS) (137 мМ NaCl; 2,7 мМ KCl; 4,3 мМ Na₂HPO₄; 1,47 мМ KH₂PO₄, рН доводили до 7,4), переносили в пробирки и центрифугировали 5 мин при 1000 g при +4°С. Осадок в пробирках ресуспендировали в охлажденном на льду буфере для гомогенизации (Y1: 20 мМ Hepes, 10 мМ EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота), с двумя таблетками свободной от EDTA полной смесью ингибиторов протеаз /50 мл (Roche, Мангейм, Германия) рН 7,4); Y2, Y4: 20 мМ Hepes, 5 мМ MgCl₂, 1 мг/мл бацитрацин, рН 7,1; Y5: 10 мМ NaCl, 20 мМ Hepes, 0,22 мМ KH₂PO₄, 1,26 мМ CaCl₂, 0,81 мМ MgSO₄, рН 7,4) и затем гомогинезировали в течение 30 сек с помощью тканевого гомогенизатора при средней скорости. Полученный гомогенат центрифугировали при 35000 g на ультрацентрифуге в течение 10 мин при +4°С, супернатант отбрасывали и добавляли свежий буфер для гомогенизации. Гомогенизацию осадка на дне пробирки повторяли в целом три раза. Окончательно полученный осадок после центрифугирования ресуспендировали в нескольких миллилитрах буфера для гомогенизации и определяли концентрацию белка по методу Бретфорда, оптическую плотность измеряли при 595 нм на ридере для микропланшетов. Концентрацию белка доводили до 1 мг/мл, переносили в криопробирки и хранили при -80°С. К Y5 мембранам добавляли 250 мМ сахарозу перед замораживанием.

Анализ. САС-анализ связывания с человеческим Y-рецептором проводили на белых 96-луночных планшетах в общем объеме 200 мкл на лунку. Гранулы, покрытые агглютинином зародышей пшеницы, содержащие сцинтилляционную жидкость (PerkinElmer, Уолтем, шт. Массачусетс, США), ресуспендировали в буфере для связывания (Y1, Y2: 50 мМ Hepes, 1 мМ CaCl₂, 5 мМ MgCl₂, 0,02% tween 20, 0,25% овальбумин рН 7,4; Y4, Y5: 20 мМ Hepes, 10 мМ NaCl, 0,22 мМ KH₂PO₄, 1,26 мМ CaCl₂, 0,81 mM MgSO₄, 0,1% бацитрацин и 0,25% овальбумин рН 7,4) и смешивали с препаратом мембраны с получением конечной концентрации 0,5 мг гранул/лунку и 3 мкг Y1-мембран/лунку, 3 мкг Y2-мембран/лунку, 1 мкг Y4-мембран/лунку или 20 мкг Y5-мембран/лунку. Добавляли 50000 имп/мин на лунку радиолиганда [¹²⁵I]-PYY(1-36) человека, что соответствует концентрации 100 пМ в анализах связывания Y1, Y2 и Y5. В анализе связывания Y4 использовали 50000 имп/мин на лунку радиолиганда [¹²⁵I]-Панкреатического Полипептида (РР) человека, что соответствует к концентрации 100 пМ.

Лиофилизированные аналоги растворяли в 80% диметилсульфоксиде (DMSO), 19% H₂O и 1% уксусной кислоте (СН₃СООН) с получением стоковых растворов с концентрацией 2000 мкМ (Y1, Y4 и Y5) и 200 мкМ (Y2), и делали серийные разведения (1:10) в буфере для связывания с получением конечных концентраций в интервале от 10000 нМ до 1 пМ в анализах Y1, Y4 и Y5, и от 1000 нМ до 0,1 пМ в анализе Y2. Планшеты накрывали пленкой и инкубировали при +25°С в течение 2 ч на шейкере для планшетов с выставленным значением скорости 400 об/мин, после чего центрифугировали при 1500 об/мин в течение 10 мин, а затем считывали люминесценцию на счетчике сцинтилляций и люминесценции для микропланшетов. Планшеты САС-анализа Y1 оставляли при комнатной температуре на 16 ч перед считыванием. Замещение радиолиганда измеряли как снижение люминесценции, и рассчитывали значения IC₅₀ с помощью нелинейного регрессионного анализа сигмоидальных кривых «доза-отклик». Значения Ki для аффинности связывания получали по уравнению Ченга-Прусоффа (Ki=IC50/(1+[L]/Kd), включая рецептор-специфичные значения Kd (Y1=0,556 нМ; Y2=0,275 нМ; Y4=0,111 нМ; Y5=0,345 нМ), концентрацию радиолиганда и значения IC50.

Все PYY-соединения по настоящему изобретению демонстрируют хорошее связывание с Y2, в то время как аффинность связывания с рецепторами Y1, Y4 и Y5 сильно снижена.

Пример 4: Фармакокинетическое исследование на минипигах Цель данного исследования - определить период полувыведения in vivo PYY-соединений после внутривенного введения минипигам, т.е. пролонгирование времени нахождения их в организме и, соответственно, времени их действия. Это было осуществлено в ходе фармакокинетического (ФК) исследования, в котором определяли конечный период полувыведения интересующего производного. Под термином «конечный период полувыведения» в общем случае понимают период времени, который требуется для снижения на половину конкретной концентрации в плазме, измеренной после фазы начального распределения.

Исследования in vivo по фармакокинетической оценке на Геттингенских минипигах после внутривенного введения.

Животные. Геттингенские минипиги, самки, 15-25 кг, были приобретены в компании EIlegaard minipigs, Дания. Животных помещали в Животноводческом Комплексе, Novo Nordisk A/S, содержали и ухаживали по стандартному протоколу в Животноводческом Комплексе. Минимум через 2 недели акклиматизации каждому животному устанавливали два постоянных центральных венозных катетера в хвостовую полую вену. После этой операции каждого животного помещали в стандартный индивидуальный загон на время фармакокинетических экспериментов.

Масса тела. Животных взвешивали еженедельно. Животные не получали пищу утром перед дозированием, но имели неограниченный избыток воды; пищу давали во время дозирования.

Введение пептидов и дозировочные растворы. Внутривенные инъекции осуществляли через центральный короткий катетер, который промывали с помощью минимум 10 мл стерильного физиологического раствора после введения. Тестируемое соединение вводили в дозе 15 нмоль/кг, n равен 3, в объеме 0,05 мл/кг. Буфер: 50 мМ фосфат натрия, 70 мМ хлорид натрия, 0,05% tween 80, рН 7,4 или 20 мМ HEPES, 2,2% глицерин, 0,05% Полисорбат 80, рН 6,5.

Образца крови и анализ. Образцы крови забирали через центральный катетер по следующей схеме: перед дозированием, 5, 15, 30, 45 мин, 1 ч, 1,5 ч, 2 ч, 3 ч, 4 ч, 6 ч, 8 ч, 10 ч, 24 ч, 48 ч, 72 ч, 96 ч, 120 ч, 168 ч, 192 ч, 216 ч, 240 ч, 264 ч и 288 ч. В день 1 катетеры присоединяли к катетеру-удлинителю, который убирали в конце 1 дня. Образцы (0,8 мл) отбирали через катетер. Кровь собирали в пробирки для анализа, содержащие буфер EDTA (8 мМ) и 50 мкл буфера Val-Pyr (буфер для стабилизации, содержащий 3,097 г K₃EDTA, растворенный в 50 мл Trasylol, в который добавляли 0,5 мл 20 мМ Val-Pyr; рН доводили до 7,4). После забора каждого образца крови катетер промывали с помощью минимум 5 мл стерильного 0,9% NaCl и 10 МЕ/мл гепарина. Асептическая техника выполнения необходима, чтобы избежать бактериального роста в катетере, повышающего риск образования сгустка в катетере. Образцы хранили на жидком льду до центрифугирования (10 мин, 4°С, 1942 g). После этого плазму (минимум 200 мкл) переносили непосредственно в пробирки Micronic и хранили при -20°С до проведения анализа. Образцы плазмы анализировали с помощью LC/MS, как описано ниже.

Данные и результаты. Профили «концентрация-время» в плазме определяли с помощью некомпартментного фармакокинетического анализа в программе Phoenix (Pharsight Inc., Маунтин-Вью, шт. Калифорния, США). Вычисления осуществляли по индивидуальным значениям концентрация-время от каждого животного.

Анализ образцов

Количественный анализ для образцов плазмы. Тестируемые вещества определяли в плазме с помощью хроматографии турбулентного потока в сочетании с жидкостной хроматографией с последующим масс-спектрометрическим детектированием (TFC/LC/MS). Селективность данного способа позволяла количественно определять различные соединения в одном образце, например при кассетном дозировании четырех соединений на одно животное. Концентрацию тестируемых веществ в неизвестных образцах рассчитывали по площади пика как функцию от количества. Калибровочные графики, полученные по образцам плазмы, содержащим внутренний стандарт-аналит, строили с помощью регрессионного анализа. Обычный динамический диапазон для этого анализа составлял 1-2,000 нмоль/л. Указанная характеристика данного метода была подтверждена параллельным определением образцов контроля качества (QC) в дупликатах при трех уровнях концентрации. Стоковые и рабочие растворы аналитов готовили в плазме и инкубировали при 37°С в течение 1 ч.

Подготовка образцов. Добавляли 40,0 мкл EDTA-плазмы, 160 мкл 50% метанола, 1% муравьиную кислоту, затем перемешивали на вортексе и центрифугировали при 14300 об/мин (16457 g) при 4°С в течение 20 мин. Супернатант переносили на 96-луночный планшет (планшеты преинкубировали с 0,4% BSA, 37°С в течение ч). Объем инъекции составлял 25 мкл.

Для очистки образцы использовали колонку TurboFlow Cyclone (0,5×50 мм) компании Thermo Scientific, Франклин, шт. Массачусетс, США, а также проводили разделение с помощью LC на колонке Onyx С18 (2,0×50 мм) компании Phenomenex, Торранс, шт. Калифорния, США. Элюенты представляли собой изократические и градиентные комбинации из метанола, ацетонитрила, воды качества Milli-Q и муравьиной кислоты. Селективное детектирование осуществляли с помощью масс-спектрометрии в режиме определения положительных ионов.

Обработка данных. Профили «концентрация-время» в плазме анализировали с помощью некомпартментного фармакокинетического анализа в программе Phoenix (Pharsight Inc., Маунтин-Вью, Калифорния, США). Вычисления проводили по индивидуальным значениям концентрация-время для каждого животного.

Тестируемые PYY-соединения по настоящему изобретению имеют очень длительный период полувыведения, по сравнению с периодом полувыведения для hPYY(3-36).

Пример 5: Фармакодинамические исследования на мышах db/db

С целью определения in vivo воздействия PYY-соединений на содержание глюкозы в крови и потребление пищи при диабете, эти соединения исследовали на диабетической модели тучных мышей (мыши db/db), как описано ниже.

Самцов мышей db/db содержали в обычном суточном режиме (темный цикл с 18:00 ч до 6:00 ч) и предоставляли без ограничения избыток рациона кормления Altromin. В возрасте 11-13 недель мышей распределяли по содержанию глюкозы в крови, а также массе тела, подразделяли на сопоставимые группы по 9 мышей и помещали по 3 животных в клетке. Мышам подкожно дозировали указанное соединение или растворитель (50 мМ Na₂HPO₄, рН 7,4, 70 мМ NaCl, 0,05% Tween 80) в объеме 2,5 мл/кг в указанных дозах в 16:00 (время равное 0), и в некоторых экспериментах делали вторую инъекцию в момент времени равный 23 ч. Уровень глюкозы в крови и потребление пищи измеряли в конкретные моменты времени после инъекции, например в момент времени 23 часа (23 ч) и 40 часов (40 ч) после инъекции. Образцы крови на определение уровня глюкозы в крови забирали из хвостовой вены, в капиллярную трубку, покрытую с помощью 5 мкл гепарина, которую помещали в пробирку Eppendorf с помощью системы Biosen^® system solution (250 мкл). Образцы сразу же анализировали на приборе Biosen^®.

Результаты измерения уровня глюкозы в крови (ГК) представляли как среднее по %ГК, нормированное по растворителю, относительно момента времени перед дозированием, и рассчитывали следующим образом:

100 - [%ГК(носитель, среднее) - %ГК], где

%ГК = 100*[ГК(время = t)/ГК(перед дозированием)]

и %ГК (растворитель, среднее) = среднее значение %ГК для контрольной группы, получавшей растворитель, в момент времени = t относительно момента до введения растворителя.

Данные по потреблению пищи представляли в виде среднего потребления пищи на клетку как процентная доля от среднего потребления пищи в группе, получавшей растворитель, для указанного диапазона.

Таблица 4: Влияние на уровень глюкозы в крови в мышах db/db. Результаты измерения уровня глюкозы в крови (ГК) представлены как среднее %ГК, нормированное по растворителю, относительно момента времени до введения дозы

Эти данные однозначно подтверждают эффект снижения уровня глюкозы в крови и ингибирования потребления пищи у PYY-соединений по настоящему изобретению.

Хотя в данном тексте были наглядно представлены и описаны конкретные признаки настоящего изобретения, средний специалист в данной области техники может осуществить множество модификаций, замен, изменений и эквивалентов. Таким образом, следует понимать, что приложенная формула изобретения предназначена, чтобы охватить все такие модификации и изменения как находящиеся в пределах истинной сущности настоящего изобретения.

--->

ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> NOVO NORDISK A/S

<120> SELECTIVE PYY COMPOUNDS AND USES THEREOF

<130> 150019WO01

<160> 29

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 36

<212> PRT

<213> HOMO SAPIENS

<400> 1

Tyr Pro Ile Lys Pro Glu Ala Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu

1 5 10 15

Leu Asn Arg Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr

20 25 30

Arg Gln Arg Tyr

35

<210> 2

<211> 34

<212> PRT

<213> HOMO SAPIENS

<400> 2

Ile Lys Pro Glu Ala Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Asn

1 5 10 15

Arg Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln

20 25 30

Arg Tyr

<210> 3

<211> 34

<212> PRT

<213> ARTIFICIAL

<220>

<223> Artificial protein based on human PYY

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (34)..(34)

<223> AMIDATION

<400> 3

Ile Arg Pro Glu Lys Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gln

1 5 10 15

Arg Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gln

20 25 30

Arg Tyr

<210> 4

<211> 33

<212> PRT

<213> ARTIFICIAL

<220>

<223> Artificial protein based on human PYY

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (33)..(33)

<223> AMIDATION

<400> 4

Arg Pro Glu Lys Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gln Arg

1 5 10 15

Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gln Arg

20 25 30

Tyr

<210> 5

<211> 33

<212> PRT

<213> ARTIFICIAL

<220>

<223> Artificial protein based on human PYY

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (33)..(33)

<223> AMIDATION

<400> 5

Arg Pro Glu Lys Pro Pro Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gln Arg

1 5 10 15

Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gln Arg

20 25 30

Tyr

<210> 6

<211> 33

<212> PRT

<213> ARTIFICIAL

<220>

<223> Artificial protein based on human PYY

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (33)..(33)

<223> AMIDATION

<400> 6

Arg Pro Glu Lys Pro Ser Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gln Arg

1 5 10 15

Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gln Arg

20 25 30

Tyr

<210> 7

<211> 33

<212> PRT

<213> ARTIFICIAL

<220>

<223> Artificial protein based on human PYY

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (33)..(33)

<223> AMIDATION

<400> 7

Arg Pro Glu Lys Pro Thr Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gln Arg

1 5 10 15

Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gln Arg

20 25 30

Tyr

<210> 8

<211> 33

<212> PRT

<213> ARTIFICIAL

<220>

<223> Artificial protein based on human PYY

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (33)..(33)

<223> AMIDATION

<400> 8

Arg Pro Glu Lys Pro Gly Glu Asp Ala Thr Pro Glu Glu Leu Gln Arg

1 5 10 15

Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gln Arg

20 25 30

Tyr

<210> 9

<211> 33

<212> PRT

<213> ARTIFICIAL

<220>

<223> Artificial protein based on human PYY

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (33)..(33)

<223> AMIDATION

<400> 9

Arg Pro Glu Lys Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gln Arg

1 5 10 15

Tyr Tyr Ala Ser Ala Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gln Arg

20 25 30

Tyr

<210> 10

<211> 33

<212> PRT

<213> ARTIFICIAL

<220>

<223> Artificial protein based on human PYY

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (33)..(33)

<223> AMIDATION

<400> 10

Arg Pro Glu Lys Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gln Arg

1 5 10 15

Tyr Tyr Ala Ser Ile Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gln Arg

20 25 30

Tyr

<210> 11

<211> 34

<212> PRT

<213> ARTIFICIAL

<220>

<223> Artificial protein based on human PYY

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (34)..(34)

<223> AMIDATION

<400> 11

Glx Arg Pro Glu Lys Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gln

1 5 10 15

Arg Tyr Tyr Ala Ser Ile Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gln

20 25 30

Arg Tyr

<210> 12

<211> 34

<212> PRT

<213> ARTIFICIAL

<220>

<223> Artificial protein based on human PYY

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (34)..(34)

<223> AMIDATION

<400> 12

Ile Arg Pro Glu Lys Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gln

1 5 10 15

Arg Tyr Tyr Ile Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Trp Leu Thr Arg Gln

20 25 30

Arg Tyr

<210> 13

<211> 33

<212> PRT

<213> ARTIFICIAL

<220>

<223> Artificial protein based on human PYY

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (33)..(33)

<223> AMIDATION

<400> 13

Arg Pro Glu Lys Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gln Arg

1 5 10 15

Tyr Tyr Ile Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Trp Leu Thr Arg Gln Arg

20 25 30

Tyr

<210> 14

<211> 33

<212> PRT

<213> ARTIFICIAL

<220>

<223> Artificial protein based on human PYY

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (33)..(33)

<223> AMIDATION

<400> 14

Arg Pro Glu Lys Pro Pro Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gln Arg

1 5 10 15

Tyr Tyr Ile Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Trp Leu Thr Arg Gln Arg

20 25 30

Tyr

<210> 15

<211> 33

<212> PRT

<213> ARTIFICIAL

<220>

<223> Artificial protein based on human PYY

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (33)..(33)

<223> AMIDATION

<400> 15

Arg Pro Glu Lys Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gln Arg

1 5 10 15

Tyr Tyr Ile Ser Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gln Arg

20 25 30

Tyr

<210> 16

<211> 33

<212> PRT

<213> ARTIFICIAL

<220>

<223> Artificial protein based on human PYY

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (33)..(33)

<223> AMIDATION

<400> 16

Arg Pro Glu Lys Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gln Arg

1 5 10 15

Tyr Tyr Ile Ser Ala Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gln Arg

20 25 30

Tyr

<210> 17

<211> 33

<212> PRT

<213> ARTIFICIAL

<220>

<223> Artificial protein based on human PYY

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (33)..(33)

<223> AMIDATION

<400> 17

Arg Pro Glu Lys Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gln Arg

1 5 10 15

Tyr Tyr Gln Ser Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gln Arg

20 25 30

Tyr

<210> 18

<211> 33

<212> PRT

<213> ARTIFICIAL

<220>

<223> Artificial protein based on human PYY

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (33)..(33)

<223> AMIDATION

<400> 18

Arg Pro Glu Lys Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gln Arg

1 5 10 15

Tyr Tyr Val Ser Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gln Arg

20 25 30

Tyr

<210> 19

<211> 33

<212> PRT

<213> ARTIFICIAL

<220>

<223> Artificial protein based on human PYY

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (33)..(33)

<223> AMIDATION

<400> 19

Arg Pro Glu Lys Pro Thr Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gln Arg

1 5 10 15

Tyr Tyr Gln Ser Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gln Arg

20 25 30

Tyr

<210> 20

<211> 33

<212> PRT

<213> ARTIFICIAL

<220>

<223> Artificial protein based on human PYY

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (33)..(33)

<223> AMIDATION

<400> 20

Arg Pro Glu Lys Pro Thr Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gln Arg

1 5 10 15

Tyr Tyr Val Ser Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gln Arg

20 25 30

Tyr

<210> 21

<211> 33

<212> PRT

<213> ARTIFICIAL

<220>

<223> Artificial protein based on human PYY

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (33)..(33)

<223> AMIDATION

<400> 21

Arg Pro Glu Lys Pro Gly Glu Asp Ala Thr Pro Glu Glu Leu Gln Arg

1 5 10 15

Tyr Tyr Gln Ser Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gln Arg

20 25 30

Tyr

<210> 22

<211> 33

<212> PRT

<213> ARTIFICIAL

<220>

<223> Artificial protein based on human PYY

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (33)..(33)

<223> AMIDATION

<400> 22

Arg Pro Glu Lys Pro Gly Glu Asp Ala Thr Pro Glu Glu Leu Gln Arg

1 5 10 15

Tyr Tyr Val Ser Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gln Arg

20 25 30

Tyr

<210> 23

<211> 33

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Artificial protein based on human PYY

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (33)..(33)

<223> Amidation

<400> 23

Arg Pro Glu Ala Pro Gly Lys Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gln Arg

1 5 10 15

Tyr Tyr Glu Ser Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gln Arg

20 25 30

Tyr

<210> 24

<211> 33

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Artificial protein based on human PYY

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (33)..(33)

<223> Amidation

<400> 24

Arg Pro Glu Ala Pro Gly Lys Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gln Arg

1 5 10 15

Tyr Tyr Ala Glu Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gln Arg

20 25 30

Tyr

<210> 25

<211> 33

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Artificial protein based on human PYY

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (33)..(33)

<220>

<221> MOD_RES

<222> (33)..(33)

<223> AMIDATION

<400> 25

Arg Pro Glu Ala Pro Pro Lys Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gln Arg

1 5 10 15

Tyr Tyr Glu Ser Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gln Arg

20 25 30

Tyr

<210> 26

<211> 33

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Artificial protein based on human PYY

<220>

<221> MOD_RES

<222> (33)..(33)

<223> AMIDATION

<400> 26

Arg Pro Glu Ala Pro Pro Lys Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gln Arg

1 5 10 15

Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gln Arg

20 25 30

Tyr

<210> 27

<211> 33

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Artificial protein based on human PYY

<220>

<221> MOD_RES

<222> (33)..(33)

<223> AMIDATION

<400> 27

Arg Pro Glu Ala Pro Gly Lys Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gln Arg

1 5 10 15

Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gln Arg

20 25 30

Tyr

<210> 28

<211> 33

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Artificial protein based on human PYY

<220>

<221> MOD_RES

<222> (33)..(33)

<223> AMIDATION

<400> 28

Arg Pro Glu Ala Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gln Arg

1 5 10 15

Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gln Arg

20 25 30

Tyr

<210> 29

<211> 33

<212> PRT

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> Artificial protein based on human PYY

<220>

<221> MISC_FEATURE

<222> (33)..(33)

<223> AMIDATION

<400> 29

Arg Pro Glu Ala Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Gln Arg

1 5 10 15

Tyr Tyr Val Ser Leu Arg His Tyr Tyr Asn Trp Leu Thr Arg Gln Arg

20 25 30

Tyr

<---

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к модифицированному производному пептиду YY (PYY), и может быть использовано в медицине. Соединение по настоящему изобретению представляет собой PYY с аминокислотными модификациями Lys_7/10, Trp₃₀ и Leu₃₁ и, в дополнение к ним, Ile₂₂ и/или Tyr₂₈ относительно нативного белка, к которому по ε-аминогруппе Lys_7/10 присоединена модифицирующая группа липидной природы. Соединение по настоящему изобретению может выступать как селективный агонист Y2-рецептора. 22 н. и 11 з.п. ф-лы, 5 табл., 4 пр.

1. Производное пептида YY (PYY-производное), являющееся агонистом Y2-рецептора, содержащее

а) аналог PYY, имеющий максимум 10 аминокислотных модификаций относительно hPYY(3-36) (SEQ ID NO 2), включающий:

i) лизин в положении, соответствующем положению 7 или 10 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1);

ii) триптофан в положении, соответствующем положению 30 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1);

iii) лейцин в положении, соответствующем положению 31 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1);

iv) тирозин в положении, соответствующем положению 28 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1), и/или изолейцин в положении, соответствующем положению 22 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1); и

б) модифицирующую группу, присоединенную к ε-аминогруппе указанного лизина в положении, соответствующем положению 7 или 10 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1),

где указанная модифицирующая группа определена формулой A-[B]_r-C- или A-[B]_r-C-[B]_w, в которой:

A- выбирают из Хим. формулы 1 и Хим. формулы 2:

Хим. формула 1: HOOC-(CH₂)_p-CO-,

Хим. формула 2: HO₃S-(CH₂)_q-CO-,

в которых p представляет собой целое число в интервале 14-18, а q представляет собой целое число в интервале 15-17;

B- представляет собой Хим. формулу 3:

Хим. формула 3: -[NH-CH(COOH)-(CH₂)₂-CO-]-,

r представляет собой целое число в интервале 1-3;

w представляет собой целое число в интервале 1-3; и

C- отсутствует или выбран из Хим. формулы 4 и Хим. формулы 5:

Хим. формула 4: -[NH-(CH₂)₂-[O-(CH₂)₂]_s-O-(CH₂)_t-CO-]_u-,

Хим. формула 5: -[NH-(CH₂)_v-CO-]_x-,

в которых s представляет собой целое число в интервале 1-3, t представляет собой целое число в интервале 1-3, u представляет собой целое число в интервале 1-4, v представляет собой целое число в интервале 3-7, а x представляет собой целое число в интервале 1-3;

или фармацевтически приемлемая соль, амид или эфир указанного PYY-производного;

и где, если модифицирующая группа представляет собой A-B-C-B, то C не может отсутствовать.

2. PYY-производное по п. 1, в котором A- выбирают из Хим. формулы 1 и Хим. формулы 2:

Хим. формула 1: HOOC-(CH₂)_p-CO-,

Хим. формула 2: HO₃S-(CH₂)_q-CO-,

в которых p представляет собой целое число в интервале 16-18, а q равно 15.

3. PYY-производное по п. 1, в котором A- представляет собой Хим. формулу 1:

Хим. формула 1: HOOC-(CH₂)_p-CO-,

в которой p представляет собой целое число в интервале 14-18.

4. PYY-производное по п. 1, в котором A- представляет собой Хим. формулу 1:

Хим. формула 1: HOOC-(CH₂)_p-CO-,

в которой p представляет собой целое число в интервале 16-18.

5. PYY-производное по п. 1, в котором B- представляет собой Хим. формулу 3:

Хим. формула 3: -[NH-CH(COOH)-(CH₂)₂-CO-]-,

r представляет собой целое число в интервале 1-2;

w представляет собой целое число в интервале 1-2.

6. PYY-производное по п. 1, в котором C- отсутствует или выбран из Хим. формулы 4a и Хим. формулы 5a:

Хим. формула 4a: -[NH-(CH₂)₂-[O-(CH₂)₂]₂-O-(CH₂)₂-CO-]_u-,

Хим. формула 5a: -[NH-(CH₂)₅-CO-]_x-,

в которых u представляет собой целое число в интервале 1-4, а x представляет собой целое число в интервале 1-3.

7. PYY-производное по п. 1, в котором аминокислоты в положениях, соответствующих положениям 1 и 2 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1), отсутствуют.

8. PYY-производное по п. 1, в котором аминокислоты в положениях, соответствующих положениям 1-3 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1), отсутствуют.

9. PYY-производное, являющееся агонистом Y2-рецептора, выбранное из следующего:

N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоил-амино)бутаноил]амино]бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(3-36) (Соединение 1);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 2);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]-этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 3);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-6-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]амино]гексаноил-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28, Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 4);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]-амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил][Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30, Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 5);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(15-карбокси-пентадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 6);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(19-карбокси-нонадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 7);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7, Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 8); N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(16-сульфогекса-деканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 9);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-6-[[(4S)-4-карбокси-4-(19-карбокси-нонадеканоиламино)бутаноил]амино]гексаноил-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 10);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 11);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(19-карбоксинонадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 12);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]-этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Ser9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 13);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]-этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 14);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 15);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]-этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 16);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ala24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 17);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 18);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-6-[[(4S)-4-карбокси-4-(19-карбокси-нонадеканоиламино)бутаноил]амино]гексаноил-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 19);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-6-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]амино]гексаноил-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 20);

N{альфа-4}-}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил][Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 21);

N{альфа-4}-ацетил,N{Эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоил-амино)-бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 22);

N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоил-амино)бутаноил]амино]бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(3-36) (Соединение 23);

N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)-бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил][Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(3-36) (Соединение 24);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 25);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]-этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 26);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Ile22,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 27);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]-амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Trp30, Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 28);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 29);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]-амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28, Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 30);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]-этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 31);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-6-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]амино]гексаноил-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 32);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(19-карбоксинонадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 33);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Ala24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 34);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 35);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]-этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 36);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]-амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Gln22,Tyr28, Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 37);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]-этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 38);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]-амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 39);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 40);

N{альфа-4}-}-(3-метилбутаноил)-(N{Эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 41);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 42);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 43);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Thr9,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 44);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Gln22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 45);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]-амино]-этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 46);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Thr13,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 47);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(19-карбокси-нонадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 48);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 49);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-10}-[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]-ацетил]амино]бутаноил]-[Arg4,Lys10,Gln18,Glu22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (Соединение 50);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-10}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]-амино]этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys10,Gln18,Glu22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (Соединение 51);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-10}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]-этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys10,Gln18,Glu23,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (Соединение 52);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-10}-[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]-ацетил]амино]бутаноил]-[Arg4,Lys10,Gln18,Glu23,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (Соединение 53);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-10}-[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]-ацетил]амино]бутаноил]-[Arg4,Pro9,Lys10,Gln18,Glu22,Tyr28,Trp30,Leu31]PYY(4-36) (Соединение 54);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(16-сульфогекса-деканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (Соединение 55);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-10}-[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]-амино]бутаноил]-[Arg4,Pro9,Lys10,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (Соединение 56);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Val22,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (Соединение 57);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(15-карбоксипентадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (Соединение 58);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-10}-[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]-амино]бутаноил]-[Arg4,Lys10,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (Соединение 59);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Ala24,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (Соединение 60);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(15-карбоксипентадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]-амино]этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (Соединение 61);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(13-карбокситридеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (Соединение 62);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(15-карбоксипентадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]-амино]этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(3-36) (Соединение 63);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбоксигептадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]-ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино-этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (Соединение 65);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(16-сульфогексадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]-этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (Соединение 66);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(16-сульфогексадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (Соединение 67);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(16-сульфогексадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]амино]-этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (Соединение 68);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-10}-[(4S)-4-карбокси-4-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(16-сульфогексадеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]-ацетил]амино]бутаноил]-[Arg4,Pro9,Lys10,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (Соединение 69);

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[(4S)-4-карбокси-4-(13-карбокси-тридеканоиламино)бутаноил]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (Соединение 70); и

N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-[2-[2-[2-[[(4S)-4-карбокси-4-(13-карбокситридеканоиламино)бутаноил]амино]этокси]этокси]ацетил]-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]-PYY(4-36) (Соединение 71).

10. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью агониста Y2-рецептора, включающая эффективное количество PYY-производного по п. 1 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

11. Способ лечения или профилактики диабета 1 типа, диабета 2 типа, диабетических осложнений или задержки или профилактики прогрессирования диабетического заболевания, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количества PYY-производного по п. 1.

12. Способ лечения или профилактики диабета 1 типа, диабета 2 типа, диабетических осложнений или задержки или профилактики прогрессирования диабетического заболевания, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п. 10.

13. Способ лечения или профилактики ожирения, вызванного введением антипсихотических средств или стероида, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количества PYY-производного по п. 1.

14. Способ лечения или профилактики ожирения, вызванного введением антипсихотических средств или стероида, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п. 10.

15. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью агониста Y2-рецептора, включающая эффективное количество PYY-производного по п. 9 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

16. Способ лечения или профилактики диабета 1 типа, диабета 2 типа, диабетических осложнений или задержки или профилактики прогрессирования диабетического заболевания, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п. 15.

17. Способ лечения или профилактики ожирения, вызванного введением антипсихотических средств или стероида, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п. 15.

18. PYY-производное по п. 1, содержащее максимум 10 аминокислотных модификаций относительно hPYY(3-36) (SEQ ID NO 2), включающее:

i) лизин в положении, соответствующем положению 7 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1);

ii) триптофан в положении, соответствующем положению 30 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1);

iii) лейцин в положении, соответствующем положению 31 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1);

iv) тирозин в положении, соответствующем положению 28 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1) и

v) модифицирующую группу, присоединенную к эпсилон-аминогруппе указанного лизина в положении, соответствующем положению 7 в hPYY(1-36) (SEQ ID NO 1),

где указанная модифицирующая группа определена формулой A-[B]r-C- в которой:

A- - представляет собой Хим. формулу 1:

Хим. формула 1: HOOC-(CH₂)_p-CO-,

в которой p представляет собой целое число в интервале 14-18,

B- представляет собой Хим. формулу 3:

Хим. формула 3: -[NH-CH(COOH)-(CH₂)₂-CO-]-,

r представляет собой целое число в интервале 1-3;

C- выбран из Хим. формулы 5:

Хим. формула 5: -[NH-(CH₂)_v-CO-]_x-,

в которой v представляет собой целое число в интервале 4-6, а x представляет собой целое число в интервале 1-3;

или фармацевтически приемлемая соль, амид или эфир указанного PYY-производного.

19. PYY-производное по п. 9, которое представляет собой N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-6-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]амино]гексаноил-[Arg4,Lys7,Pro9,Gln18,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 4).

20. PYY-производное по п. 9, которое представляет собой N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-6-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]амино]гексаноил-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile24,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 20).

21. PYY-производное, по п. 9, которое представляет собой N{альфа-4}-(3-метилбутаноил)-N{эпсилон-7}-6-[[(4S)-4-карбокси-4-(17-карбокси-гептадеканоиламино)бутаноил]амино]гексаноил-[Arg4,Lys7,Gln18,Ile22,Tyr28,Trp30,Leu31]hPYY(4-36) (Соединение 32).

22. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью агониста Y2-рецептора, включающая эффективное количество PYY-производного по п. 18 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

23. Способ лечения или профилактики диабета 1 типа, диабета 2 типа, диабетических осложнений или задержки или профилактики прогрессирования диабетического заболевания, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п. 22.

24. Способ лечения или профилактики ожирения, вызванного введением антипсихотических средств или стероида, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п. 22.

25. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью агониста Y2-рецептора, включающая эффективное количество PYY-производного по п. 19 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

26. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью агониста Y2-рецептора, включающая эффективное количество PYY-производного по п. 20 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

27. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью агониста Y2-рецептора, включающая эффективное количество PYY-производного по п. 21 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

28. Способ лечения или профилактики диабета 1 типа, диабета 2 типа, диабетических осложнений или задержки или профилактики прогрессирования диабетического заболевания, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п. 25.

29. Способ лечения или профилактики диабета 1 типа, диабета 2 типа, диабетических осложнений или задержки или профилактики прогрессирования диабетического заболевания, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п. 26.

30. Способ лечения или профилактики диабета 1 типа, диабета 2 типа, диабетических осложнений или задержки или профилактики прогрессирования диабетического заболевания включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п. 27.

31. Способ лечения или профилактики ожирения, вызванного введением антипсихотических средств или стероида, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п. 25.

32. Способ лечения или профилактики ожирения, вызванного введением антипсихотических средств или стероида, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п. 26.

33. Способ лечения или профилактики ожирения, вызванного введением антипсихотических средств или стероида, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п. 27.