СПОСОБ И УСТРОЙСТВО ДЛЯ НЕИНВАЗИВНОГО ОПТИЧЕСКОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ IN VIVO КОНЦЕНТРАЦИИ ГЛЮКОЗЫ В ПРОТЕКАЮЩЕЙ КРОВИ Российский патент 2020 года по МПК A61B5/1477 A61B8/00 G01J5/58 

Изобретение относится к способу неинвазивного определения in vivo концентрации глюкозы в крови, протекающей по кровеносному сосуду внутри тела. Изобретение в основном имеет отношение к оптическому анализу с использованием излучения, в частности лазерного излучения, путем анализа обратнорассеянного излучения, при этом место измерений, а именно кровеносный сосуд, "маркируют" посредством (импульсного) ультразвукового излучения. В контексте изобретения цель заключается в том, чтобы определить концентрацию глюкозы в крови или уровень сахара в крови in vivo, то есть без непосредственного контакта с кровью, тем самым устраняя необходимость в заборе крови. Например, диабетикам необходимо быстро и просто проводить измерения с помощью компактного и портативного измерительного прибора, например, такого, который быстро предоставляет надежные значения, главным образом, контактируя с кожей и не повреждая ее.

Один способ оптического измерения характеристик протекающей крови с помощью ультразвуковой локализации известен, например, из EP 1 601 285 [US 7 251 518]. Ультразвуковое излучение фокусируют в центральном кровеносном сосуде, при этом фиксированная длительность импульса и время повторения для ультразвукового излучения заданы заранее. Более того, источник излучения и находящийся рядом датчик для детектирования обратнорассеянного от поверхности кожи излучения расположены над кровеносным сосудом, так что расстояние между источником излучения и большинством светоприемников датчика соответствует глубине исследуемой кровеносной ткани. Целевую ткань облучают излучением по меньшей мере двух отдельных длин волн и измеряют и интегрируют обратнорассеянное излучение посредством поверхности датчика и множества ультразвуковых импульсов. При взаимодействии с кровью и тканью поле ультразвуковой волны изменяет оптические характеристики, в частности коэффициент отражения и рассеяния. Это приводит к модуляции обратнорассеянного излучения с частотой ультразвукового излучения, позволяя выделять модулированную часть во время анализа.

В связи с определением концентрации глюкозы в крови в DE 10 2006 036 920 [US 8 391 939] описан способ спектрометрического определения концентрации глюкозы в крови в пульсирующем потоке крови с использованием длины волны в диапазоне от 1560 до 1630 нм, предпочтительно 1600 нм. Кроме того, применяют вторую длину волны в диапазоне длин волн от 790 до 815 нм, и вычисляют отношение мощности передачи и/или рассеяния для этих двух длин волн, причем это отношение относительно температуры крови служит в качестве показателя для считывания концентрации глюкозы в крови из калибровочной таблицы. В описанном способе вторую длину волны используют для компенсации влияния концентрации глюкозы на коэффициенты рассеивания. Для определения концентрации глюкозы таким способом необходимо надежное измерение температуры. Вне человеческого тела это может быть достигнуто путем прямого измерения температуры. Соответственно, способ, описанный в DE 10 2006 036 920, можно использовать, например, для отслеживания уровня сахара в крови для диализа, поскольку в этом случае можно получить точное определение температуры крови за пределами тела. Реализация описанного в DE 10 2006 036 920 способа неинвазивного определения концентрации глюкозы in vivo также предполагает неинвазивное измерение температуры крови.

Такой способ неинвазивного оптического определения температуры среды внутри тела известен из DE 10 2008 006 245 [US 8 426 819]. Изучаемую среду облучают инфракрасным и/или видимым излучением в диапазоне линии поглощения, положение которой зависит от температуры среды, при этом измеряют поглощение излучения на линии поглощения и из этого измерения определяют температуру путем сравнения с калибровочными данными. В этой связи важно, чтобы среду облучали излучением по меньшей мере двух отдельных длин волн, которые лежат на линии поглощения по разные стороны пика поглощения. По меньшей мере одно зависящее от температуры измеренное значение температуры или зависящую от температуры функцию измерения определяют из соотношения и/или функциональной корреляции друг относительно друга этих двух идентифицированных значений поглощения, причем температуру определяют из этого измеренного значения и/или этой функции измерения путем сравнения с ранее записанными калибровочными данными. Также, во время этого оптического измерения температуры место измерения внутри тела, например кровеносный сосуд, может быть отмечен с помощью импульсного ультразвукового излучения. Основное внимание здесь уделяется измерению температуры, которое является настолько точным, насколько это возможно, что означает, что в частности необходима калибровка температуры.

Описанные методы уже позволяют определять in vivo концентрацию глюкозы в крови в организме. Особую роль в этой связи играет локализация ультразвука, описанная в ЕР 1 601 285. В сочетании с методом, известным из DE 10 2008 006 245, также можно также определить in vivo температуру крови и учесть ее в этом анализе. Однако эти известные способы могут выиграть от дальнейшего развития, чтобы оптимизировать качество измерения, а также работу с соответствующим устройством. Именно для этого предназначено изобретение.

Цель изобретения заключается в том, чтобы предложить способ, который позволяет упростить и улучшить неинвазивное оптическое определение in vivo концентрации глюкозы в потоке крови в кровеносном сосуде внутри тела.

Для достижения этой цели в изобретении изложен способ неинвазивного определения in vivo концентрации глюкозы в крови, протекающей по кровеносному сосуду внутри тела, в котором

тело облучают (предпочтительно импульсным) ультразвуковым излучением на ультразвуковой частоте fUS с целью маркировки кровеносного сосуда,

тело с кровеносным сосудом облучают излучением, имеющим, по меньшей мере, первую длину волны, при которой интенсивность обратнорассеянного излучения зависит от концентрации глюкозы,

тело с кровеносным сосудом с целью компенсации температуры облучают излучением, по меньшей мере, второй длины волны, которая находится на линии поглощения воды, положение которой зависит от температуры крови,

обратнорассеянное излучение детектируют с использованием, по меньшей мере, одного датчика,

компоненты сигнала, модулированные на частоте модуляции, которая зависит от частоты ультразвука, выделяют с использованием вычислительного блока из сигналов датчика, измеренных датчиком,

значение показателя для концентрации глюкозы определяют по компоненту сигнала, идентифицированному на первой длине волны, и

значение показателя корректируют с помощью компоненты сигнала второй длины волны излучения, чтобы компенсировать зависимость от температуры.

Прежде всего, изобретение исходит из общеизвестного понимания того, что характеристики протекающей крови, такие как, например, концентрация глюкозы, можно измерять неинвазивно и in vivo внутри тела с использованием оптических методов, если одновременно в это же время маркировать точку измерения ультразвуковым излучением. Изобретение исходит из таких известных способов, например, EP 1 601 285 или DE 10 2008 006 245 или DE 10 2006 036 902 и дополнительно их развивает. Основное внимание уделяется определению концентрации глюкозы в крови по меньшей мере с одной длиной волны ближней ИК-области в диапазоне от 600 до 2500 нм. Из этого диапазона выбирают по меньшей мере одну длину волны, при которой интенсивность обратнорассеянного излучения зависит от концентрации глюкозы. В этой зависимости может преобладать взаимодействие излучения в результате рассеяния и/или поглощения. Например, в объем изобретения входит выбор первой длины волны излучения на линии поглощения глюкозы или полосе поглощения глюкозы, например, в диапазоне от 1560 до 1630 нм, предпочтительно 1600 нм. При этом можно опираться на идеи из DE 10 2006 036 920. Однако в соответствии с изобретением было установлено, что для определения концентрации глюкозы можно рассмотреть не только длины волн в полосах поглощения глюкозы; вместо этого содержание глюкозы также влияет на (динамическое) рассеяние излучения в результате, например, разницы показателя преломления между компонентами ткани, поэтому также можно использовать длины волн вне полос поглощения глюкозы. Кроме того, предпочтительно, чтобы первую длину волны выбирали из диапазона, в котором интенсивность обратнорассеянного излучения не зависит или несущественно зависит от насыщения крови кислородом. Учитывая это, первая длина волны может быть предпочтительно выбрана из диапазона от 790 до 815 нм, предпочтительно от 800 до 810 нм. В конце концов, две кривые поглощения оксигемоглобина и дезоксигемоглобина пересекаются в этом диапазоне, так что отражение, зависящее от концентрации глюкозы, не зависит от содержания кислорода в крови.

Тем не менее, в качестве альтернативы также заслуживают рассмотрения и другие диапазоны длин волн, в которых отражение зависит от концентрации глюкозы, но не зависит или минимально зависит от насыщения крови кислородом. Отражение в ранее упомянутом диапазоне около 1600 нм также, например, почти не зависит от насыщения кислородом.

Следовательно, в контексте первого предпочтительного варианта первую длину волны можно выбрать из диапазона от 790 до 815 нм, предпочтительно от 800 до 810 нм.

Во втором варианте первую длину волны можно выбрать из диапазона от 1500 до 1850 нм, например, от 1550 до 1800 нм, предпочтительно от 1550 до 1750 нм.

Наконец, в качестве третьего варианта для первой длины волны также можно рассмотреть диапазон от 100 до 1400, например, от 1100 до 1400, предпочтительно от 1180 до 1250 нм.

Кроме того, облучение и детектирование выполняют на второй и предпочтительно третьей длине волны, которая лежит на линии поглощения воды и которая может компенсировать зависимость от температуры. Более подробно это будет обсуждаться ниже.

В дополнение к используемой первой длине волны, отражение которой зависит от концентрации глюкозы в крови, предпочтительно применяют дополнительную (четвертую) длину волны излучения, которая отличается от первой длины волны излучения, и на которой интенсивность обратнорассеянного излучения также зависит от концентрации глюкозы.

Например, если первую длину волны выбирают из диапазона от 790 до 815 нм, то длину волны из диапазона от 100 до 1400, например, от 1100 до 1400, предпочтительно от 1180 до 1250 нм, можно использовать, например, в качестве четвертой длины волны. В качестве альтернативы, можно использовать четвертуют длину волны из диапазона от 1500 до 1850 нм, например, от 1050 до 1800 нм, предпочтительно от 1550 до 1750 нм, и, особенно предпочтительно, четвертую длину волны из линии поглощения глюкозы или полосы поглощения глюкозы.

Учитывая все, при выборе четвертой длины волны можно использовать те же самые диапазоны, которые уже были указаны для первой длины волны, при условии, что для первой длины волны и четвертой длины волны выбирают разные значения; особенно предпочтительно, чтобы длины волн выбирали из диапазонов длин волн, которые отличаются от упомянутых, чтобы устранить различные воздействия описанным образом.

Выражения "первая" длина волны, с одной стороны, и "четвертая" длина волны, с другой стороны, относятся к случаю, когда две длины волны (вторая и третья длины волн) используют для компенсации температуры. Понятно, что в случае, когда для компенсации температуры используют только одну длину волны (вторую длину волны), описанную "четвертую" длину волны используют в качестве "третьей" длины волны. Кроме того, в объем изобретения входит выбор не только первой и, возможно, четвертой длины волны для определения концентрации глюкозы, но также при необходимости дополнительных длин волн из описанных диапазонов (например, пятой длины волны) для дополнительной оптимизации измерения.

В целом, в соответствии с изобретением имеется возможность использовать несколько длин волн из разных диапазонов, в которых различные воздействующие величины (например, уровень гематокрита, насыщение кислородом, температура, гемоглобин, гликированный гемоглобин и т.д.) имеют различные значения, так что эффекты определяемые глюкозой, могут быть выделены максимально целенаправленно путем надлежащего сочетания по меньшей мере двух длин волн. При использовании первой длины волны и четвертой длины волны и, как вариант, пятой длины волны, предпочтительно иметь возможность сравнивать идентифицированные компоненты сигнала, чтобы определить значение показателя для концентрации глюкозы независимо от других влияний.

Вышеописанное определение концентрации глюкозы в крови с помощью, по меньшей мере, первой длины волны и, как вариант, четвертой (или даже пятой) длины волны объединяют с ультразвуковой маркировкой, такой как, например, из ЕР 1 601 285. Однако в соответствии с изобретением особенно важно, чтобы в процессе определения концентрации глюкозы в крови зависимость от температуры была компенсирована непосредственно без измерения абсолютной температуры и, следовательно, также без калибровки температуры во время измерения. В соответствии с изобретением, таким образом, используют идеи, касающиеся измерения температуры в потоке крови, которые известны из DE 10 2008 006 245, но без калибровки температуры и, следовательно, без измерения абсолютной температуры. Вместо этого измерение поглощения на линии поглощения воды, зависящей от температуры, непосредственно интегрируют в измерение, так что зависимость от температуры компенсируют непосредственно за счет взаимодействия поглощения/рассеяния глюкозы и зависящего от температуры поглощения воды.

Таким образом, способ в соответствии с изобретением отличается комбинацией нескольких измерений по меньшей мере с двумя, предпочтительно по меньшей мере тремя, длинами волн излучения и, следовательно, например, двумя или тремя источниками лазерного излучения с локализацией ультразвука для всех длин волн, что позволяет выделять компоненты сигнала, исходящего из потока крови.

Для компенсации температуры может быть достаточно применить и оценить только вторую длину волны вблизи линии поглощения воды. Тем не менее, особенно предпочтительно, тело или кровеносный сосуд облучают излучением третьей длины волны, которая находится в той же линии поглощения воды, чтобы компенсировать влияние температуры, и в этом случае вторая и третья длины волны излучения лежат по разные стороны от пика поглощения, и компенсацию зависимости от температуры выполняют с использованием взаимосвязи между этими двумя идентифицированными компонентами сигнала. В этом случае применяют способ измерения температуры, который описан в DE 10 2008 006 245, но без соответствующей калибровки температуры, а наоборот непосредственно во время измерения просто для компенсации зависимости от температуры. Поэтому в этом предпочтительном варианте осуществления используют по меньшей мере три длины волны излучения, причем первая длина волны излучения относится к зависимости от глюкозы, а вторую длину волны излучения и третью длину волны излучения используют для компенсации температуры.

Вторая длина волны излучения и/или третья длина волны излучения предпочтительно лежат в диапазоне от 600 до 2500 нм, более предпочтительно от 800 до 1600 нм, например от 950 нм до 1000 нм. Испытания показали, что измерение температуры с помощью инфракрасного излучения в полосе поглощения воды около 970 нм приводит к интересным результатам. В этом случае применяют по меньшей мере одну длину волны из диапазона, например, от 950 до 970 нм и по меньшей мере одну длину волны из диапазона, например, от 975 до 1000 нм. Однако также можно работать с другими полосами поглощения воды в пределах биологического окна, например, в полосе поглощения воды около 1450 нм. В принципе, можно рассмотреть любую линию поглощения, положение которой (длина волны пика) зависит от температуры. Если используют две длины волны излучения в линии поглощения воды в соответствии с DE 10 2008 006 245, то среду облучают, как описано в DE 10 2008 006 245, двумя отдельными длинами волн излучения, которые лежат в линии поглощения по разные стороны пика поглощения, и в этом случае значение поправки, зависящее от температуры, определяют из соотношения или функциональной взаимосвязи этих двух обнаруженных значений поглощения, которые затем используют непосредственно для компенсации температуры. Эту поправку можно определить, например, путем нахождения разницы между двумя значениями поглощения, лежащими по обе стороны от пика, или путем определения наклона линии, проходящей через точки измерения.

Использование нескольких длин волн излучения и их детектирование являются основой измерения. В объем настоящего изобретения входят измерения, которые должны быть выполнены последовательно во времени на отдельных длинах волн, что позволяет легко работать с одним и тем же датчиком. Тем не менее, в качестве альтернативы, в объем настоящего изобретения также входит измерение одновременно на разных длинах волн. Для этой цели также предпочтительно использовать один и тот же датчик. Чтобы можно было различать сигналы, можно было бы, например, модулировать отдельные лазеры различными частотами, чтобы отдельные сигналы можно было отделить друг от друга при демодуляции сигнала датчика. Для одновременной записи нескольких длин волн существует альтернативная возможность использования нескольких, например, трех или четырех датчиков, которые выполняют селективное узкополосное детектирование в соответствующих диапазонах длин волн, например, также с использованием специальных фильтров или тому подобного перед поверхностью датчика.

В контексте локализации ультразвука можно применять способ, известный из ЕР 1 601 285, в котором используют сфокусированное ультразвуковое излучение. Ультразвуковое излучение фокусируют внутри центрального кровеносного сосуда, при этом фиксированная длительность импульса и время повторения для ультразвукового излучения заданы заранее. Во время анализа выделяют всю компоненту излучения, которую модулируют на частоте ультразвукового излучения, в частности независимо от того, действительно ли излучение было отражено от потока крови или, возможно, от соседней ткани. Это возможно в этом подходе, потому что ультразвуковое излучение фокусируют на потоке крови, так что модулированная компонента излучения, отраженного за пределами потока крови, мала.

В качестве альтернативы, для ультразвуковой локализации можно использовать еще один разработанный метод, в котором можно использовать несфокусированное ультразвуковое излучение. В этом случае тело облучают на ультразвуковой частоте fUS, чтобы выделить кровеносный сосуд ультразвуковым излучением, и в то же время кровеносный сосуд известным способом облучают излучением желаемой длины волны, а обратнорассеянное излучение детектируют с помощью датчика. Компоненту излучения, отраженную из тела за пределами кровеносного сосуда, модулируют частотой fMG, которая соответствует частоте fUS ультразвукового излучения. Напротив, из-за эффекта Допплера в текущей крови компоненту излучения, отраженную от кровеносного сосуда, модулируют частотой fMB, которая сдвинута на допплеровский сдвиг fD относительно частоты fUS ультразвукового излучения. Используя вычислительный блок, компоненту излучения, которую модулируют на сдвинутой частоте fMB, выделяют из сигнала датчика, измеренного датчиком. Этот оптимизированный вариант гарантирует, что в анализе используют только те компоненты обратнорассеянного излучения, которые на самом деле отразились от крови. В этой связи изобретение исходит из понимания того, что компоненты излучения, отраженного от протекающей крови, с одной стороны, и от окружающей ткани, с другой стороны, модулируют различными частотами модуляции. В окружающих тканях частота модуляции равна частоте ультразвука. Однако в текущей крови модуляция происходит на другой частоте из-за эффекта Допплера. Таким образом, в соответствии с изобретением можно точно определить местонахождение кровотока, используя эффект Допплера независимо от того, используют ли сфокусированное ультразвуковое излучение. В этом случае предпочтительно, чтобы тело облучали импульсным ультразвуковым излучением с заданной длительностью импульса и временем повторения, при этом интенсивность излучения на датчике измеряют во временном окне, которое сдвигают на задержку, соответствующую длительности импульса ультразвукового излучения. В этом способе также сначала определяют местонахождение кровеносного сосуда перед оптическим измерением посредством акустического анализа ультразвукового эхо-сигнала, отраженного от тела.

Как упоминалось выше, способ в соответствии с изобретением с ультразвуковой локализацией отличается тем, что посредством датчика измеряют только интенсивность и, следовательно, только поток фотонов. Тем не менее, понятно, что во время анализа выделяют компоненты сигнала, модулированные на соответствующих частотах в зависимости от ультразвукового излучения. Можно применять стандартные способы выделения низких частот из высокочастотных смешанных сигналов, например, анализ радиолокационных сигналов.

Целью изобретения является также устройство для неинвазивного оптического определения in vivo концентрации глюкозы в текущей крови в кровеносном сосуде внутри тела в соответствии со способом описанного типа, содержащее по меньшей мере следующее:

один источник ультразвука,

один первый источник лазерного излучения для генерации первой длины волны излучения,

один второй источник лазерного излучения для генерации второй длины волны излучения,

как вариант, один третий источник лазерного излучения для генерации третьей длины волны излучения,

один оптический датчик для детектирования обратнорассеянного излучения,

один управляющий вычислительный блок, который подключен к источнику ультразвука, источникам лазерного излучения и датчику,

причем

соответствующие компоненты сигнала, модулированные на частоте модуляции, которая зависит от частоты ультразвука, можно выделить с использованием управляющего вычислительного блока из сигналов датчика, измеренных датчиком,

значение показателя для концентрации глюкозы определяют по компоненте сигнала, идентифицированной на первой длине волны, и

значение показателя корректируют с помощью компонент сигнала второй длины волны излучения, чтобы компенсировать зависимость от температуры.

Предпочтительно устройство также имеет третий источник лазерного излучения для генерации третьей длины волны излучения, так что для компенсации температуры доступны две длины волны излучения в линии поглощения воды. Как вариант, также используют четвертый источник лазерного излучения, который обеспечивает дополнительную длину волны, зависящую от содержания глюкозы.

Поэтому ультразвуковой источник, излучающий сильно направленный ультразвуковой пучок, является частью устройства. В зависимости от того, какой способ используют для ультразвуковой локализации, можно применять сфокусированное или несфокусированное ультразвуковое излучение. В поперечном и осевом направлении создают однородное ультразвуковое давление величиной порядка 1 МПа. Особенно предпочтительно, чтобы угол падения ультразвукового излучения можно было изменять посредством ультразвукового излучателя, в частности, электронным способом, но также при необходимости механически. Регулировка угла облегчает поиск кровеносного сосуда на разных глубинах, чтобы можно было удерживать точку взаимодействия между излучением и ультразвуком в одном и том же месте относительно датчика. Используемая частота ультразвука зависит, например, от того, какой тип кровеносного сосуда исследуют; если измерение выполняют вблизи лучевой артерии, то предпочтительной может быть, например, частота ультразвука 3,8 МГЦ. Предпочтительно используют импульсное ультразвуковое излучение, и в этом случае частота повторения импульсов зависит от глубины исследуемого места. Во время фактического измерения создают ультразвуковое излучение, которое модулирует оптический сигнал на оптическом датчике. Однако перед измерением необходимо регистрировать ультразвуковое эхо, чтобы найти кровоток, поэтому ультразвуковой излучатель должен иметь преобразователь, который позволяет не только генерировать ультразвуковое излучение, но также и детектировать его.

В соответствии с изобретением источники излучения предпочтительно представляют собой источники лазерного излучения, при этом используют по меньшей мере три, но предпочтительно четыре источника лазерного излучения. Источники лазерного излучения генерируют непрерывный, монохроматический и когерентное излучение соответствующей длины волны. В рамках изобретения лазер переключают, то есть включают или выключают, индивидуально посредством контроллера в соответствии с алгоритмом измерения. В объем настоящего изобретения входит последовательное выполнение измерений, так что выполняют простую оценку в одном датчике. В качестве альтернативы, измерения также могут быть выполнены одновременно, и в этом случае отдельные лазерные пучки модулируют на соответствующих разных частотах, так что сигнал датчика может быть демодулирован соответствующим образом, чтобы даже при одновременном измерении обеспечить возможность определения того, какая компонента сигнала какому падающему световому излучению соответствует.

Для получения в целом компактного устройства для определения концентрации глюкозы в крови предлагается, чтобы все лазеры были расположены на опоре в центре головки датчика, но чтобы лазерный излучатель был снабжен несколькими лазерами. При включении лазеров один за другим можно было бы использовать драйвер, систему охлаждения и блок питания для всех лазеров.

В соответствии с изобретением можно использовать различные датчики. Сами датчики предпочтительно образованы диодами. Например, в рамках изобретения применяют датчик, имеющий кольцевую измерительную поверхность, и в этом случае точка падения лазерного излучения находится в центре этой кольцевой измерительной поверхности. В этой связи можно взять массив датчиков, известный из DE 10 2007 020 078. Причиной этого является то, что чем глубже отраженные фотоны рассеиваются в ткани, тем дальше от точки падения они выйдут из ткани. С точки зрения статистики при исследовании ткани на определенной глубине рассеянное излучение с особенно высокой интенсивностью детектируют на определенном расстоянии от точки падения, которое соответствует примерно половине глубины центра рассеяния. Это обстоятельство используют, например, путем создания кольцевой измерительной поверхности вокруг точки падения; диаметр измерительной кольцевой поверхности предпочтительно приблизительно соответствует глубине исследуемой области. Однако тот факт, что интенсивность зависит от расстояния от точки облучения как функция глубины центра рассеяния, также можно использовать в других конструкциях датчиков.

Более того, путем применения соответствующей локализации с использованием ультразвука, конструкция датчика может учитывать тот факт, что интенсивности потока фотонов являются случайными величинами со статистическими свойствами. Когда когерентное излучение "рассеивается" через среду, излучаемое излучение имеет "пятнистую структуру" с так называемыми "спеклами". Спекл – это точка излучения, в которой сигнал является когерентным. Средняя площадь A типичного спекла приблизительно равна A = α⋅ λ2, где λ – длина волны излучения, а α в данном случае составляет от 3 до 5. Детектирование можно оптимизировать, если наименьшее возможное количество спеклов достигает датчика в наблюдаемый момент. Поэтому было бы особенно предпочтительно считывать одновременно несколько небольших датчиков. С соответствующими затратами времени и усилий этого можно достичь с использованием многоканальной электроники. Чтобы сохранить структуру датчика простой и, следовательно, недорогой, в предпочтительном варианте осуществления предлагается, чтобы датчик был выполнен в виде диодной матрицы или линейной матрицы с множеством диодов, которые, если смотреть сверху, находятся друг рядом с другом, чтобы располагаться в поперечном направлении или перпендикулярно направлению ультразвукового излучения. Отдельные сигналы, например, складывают. Например, ультразвуковое излучение излучают наклонно по отношению к телу под заданным углом падения, а датчик находится на противоположной стороне относительно точки входа излучения в тело. Эта конфигурация имеет преимущество, которое заключается в том, что отраженные спеклы не модулируют ультразвуковым излучением многократно, так что результат измерения улучшается. В качестве альтернативы диодной матрице или линейной матрице также можно использовать один датчик или отдельный датчик или соответствующий диод; он может быть, например, прямоугольным, а его длинная ось может проходить перпендикулярно направлению распространения ультразвукового излучения и/или перпендикулярно пути прохождения излучения.

Изобретение более подробно описано ниже со ссылкой на схематичные чертежи, на которых показан только один вариант осуществления.

На фиг. 1 показан схематический вид устройства в соответствии с изобретением,

на фиг. 2 приведен упрощенный вид источника ультразвука и датчика в сборе, и

на фиг. 3 изображен другой вид показанного на фиг. 2 состояния.

На фиг. 1 показано тело с двумя кровеносными сосудами 1 и 2 и тканью 3, примыкающей к кровеносным сосудам 1 и 2. Для выполнения неинвазивного оптического измерения концентрации глюкозы в протекающей крови предусмотрен лазерный излучатель L с несколькими лазерами 4, 5, 6, 7, ультразвуковой излучатель 8, датчик 9 и блок 10 управления и вычисления. Тело с кровеносным сосудом 1 облучают лазерным излучением от лазеров 4, 5, 6, 7. Обратнорассеянное излучение детектируют датчиком 9. Этот датчик 9 измеряет только интенсивности; то есть отраженный поток фотонов детектируют на датчике без пространственного разрешения или (оптического) частотного разрешения.

В соответствии с изобретением тело облучают ультразвуковым излучением на определенной ультразвуковой частоте fUS с целью маркировки кровеносного сосуда 1. Из-за взаимодействия ультразвукового излучения с кровью и/или тканями компоненты обратнорассеянного излучения модулируют на частоте ультразвукового излучения. Таким образом, компоненты сигнала, модулированные на частоте модуляции, которая зависит от частоты fUS ультразвука, можно выделить с использованием вычислительного блока 10 из сигналов датчика, измеренных датчиком 9.

В соответствии с изобретением для определения концентрации глюкозы в крови используют несколько лазеров 4, 5, 6, 7 с различными длинами волн излучения. Первый лазер 4 имеет длину волны излучения, при которой компонента отраженного сигнала зависит от концентрации глюкозы и, следовательно, показывает концентрацию глюкозы, тем самым, позволяя определить соответствующее значение показателя. Это может быть длина волны в диапазоне от 790 нм до 850 нм, например, от 805 до 808 нм; в конце концов, две кривые поглощения оксигемоглобина и дезоксигемоглобина пересекаются в этом диапазоне, так что на этой длине волны поглощение и, следовательно, доля обратнорассеянного излучения не зависят от насыщения кислородом.

Дополнительный лазер, называемый в данном случае четвертым лазером 5, также может быть использован для излучения другой длины волны, на которой обратнорассеянное излучение зависит от концентрации глюкозы. Этот четвертый лазер может иметь длину волны в диапазоне от 1180 нм до 1250 нм; в качестве альтернативы, он может также иметь длину волны в диапазоне от 1550 нм до 1750 нм.

Особое значение имеет тот факт, что для компенсации температуры используют дополнительные лазеры 6, 7, а именно второй лазер 6 и опциональный третий лазер 7. Например, вторая длина волны излучения может составлять от 950 до 970 нм, а третья длина волны излучения может составлять, например, от 975 нм до 1000 нм, так что эти две длины волны излучения лежат по разные стороны от пика поглощения линии поглощения воды, находящегося, например, на 970 нм. Отношение двух компонент сигнала, возникающих от отражения второй длины волны излучения и третьей длины волны излучения, имеет очень чувствительную зависимость от температуры среды, что означает, что эти значения можно затем использовать непосредственно для компенсации зависимости от температуры. В этой связи крайне важно, что не требуется абсолютное измерение температуры, и, следовательно, не выполняют никакой предварительной калибровки температуры. При определении концентрации глюкозы с использованием первой длины волны (и, как вариант, четвертой длины волны) вполне достаточно также регистрировать вторую и третью длины волн и соответственно корректировать измеренные значения.

Кроме того, на фиг. 1 показано, что два кровеносных сосуда 1 и 2 лежат один над другим. Тем не менее, в контексте изобретения можно точно локализовать и разделить сигналы. Во-первых, это связано с тем, что рассеянное излучение, как описано, например, в DE 10 2007 020 078, имеет, с точки зрения статистики, особенно высокую интенсивность на определенном расстоянии от точки падения (излучения), в частности на расстоянии от точки падения, которое соответствует примерно половине глубины центра рассеяния. Поэтому, при определенной геометрии сигнал на соответствующем датчике, который, возможно, был отражен от другого слоя, существенно слабее, чем соответствующий сигнал. На фиг. 1 это показано на примере двух проиллюстрированных ситуаций. Оценивают верхний кровеносный сосуд 1. Если угол падения ультразвукового излучения изменяют с помощью задания переменного угла ультразвукового источника 8, то отраженные фотоны, модулированные в области нижнего кровотока 2, также могут попадать на датчик 9. Однако это состояние (обозначенное пунктирными линиями) приводит к значительно более низким интенсивностям. Этот способ оптимизируют путем работы с импульсным ультразвуковым излучением, при этом ультразвуковое излучение имеет заданную длительность импульса и время повторения, и тогда интенсивность излучения на датчике 9 измеряют во временном окне, которое сдвигают на задержку, соответствующую длине импульса ультразвукового излучения. Это также может гарантировать то, что фактически детектируют только фотоны, которые отразились от области верхнего кровеносного сосуда. Важно отметить, что на фиг. 1 датчик по существу преувеличен. Для выбора между сигналами потоков крови, которые лежат один над другим, предпочтительно работать только с очень маленьким датчиком, поскольку из-за описанной выше статистической зависимости обеспечивается, что с определенной глубины излучение отражается с особенно высокой интенсивностью. Предпочтительно, чтобы датчик имел размер масштаба спекла. Средняя площадь спекла приблизительно равна A = α⋅ λ2, где λ – длина волны излучения, а α принимает значение от 3 до 5.

На фиг. 2 схематично показано одно предпочтительное расположение отдельных компонентов во время измерения. Видно, что ультразвук предпочтительно излучают под наклоном к телу под заданным углом, и что датчик 9 расположен с противоположной стороны относительно падающего излучения. В показанном здесь варианте осуществления в качестве датчика 9 применена диодная матрица, содержащая несколько отдельных диодов 9а, выходы с которых суммируют. В случае показанной ситуации предотвращают многократную модуляцию ультразвуковым излучением отраженных фотонов на обратном пути через ткань. Это позволяет улучшить отношение сигнал-шум.

Эта ситуация также показана на фиг. 3. На этой фигуре ситуация, изображенная на фиг. 2, показана на виде сбоку в верхней области а) и на виде сверху в средней области b). В средней области b) графически показано изменение ультразвукового давления. Соответственно, в нижней области с) на фиг. 3 показано ультразвуковое давление P как функция положения x. На фиг. 3b) и 3с) приведены различные виды ультразвукового давления P как функции пути или длины X. Показан вектор V скорости ультразвуковой волны. Видно, что датчик 9 имеет очень маленькую длину l в направлении распространения ультразвуковой волны, которая в данном случае составляет 50мкмФ. Она может принимать значение, например, от 10 мкм до 100 мкмФФ. Основная цель выбора такого размера заключается в том, чтобы гарантировать, чтобы в данный момент датчика 9 достигало наименьшее возможное число спеклов. Так как сигнал становится слабым вследствие такого малого размера и, соответственно, имеет малую длину l, то несколько датчиков 9а располагают друг за другом, так что сигнал можно усилить. Кроме того, преимущество небольшой длины l датчика заключается в том, что вследствие статистических эффектов, описанных выше, становится возможным лучше разделять сигналы, которые могут быть получены от накладывающихся друг на друга потоков крови. Таким образом, предпочтительно небольшое удлинение со стороны датчика. Здесь имеется в виду, что датчик не проходит далеко в направлении, определяемом расстоянием между точкой падения лазерного излучения и датчиком. Это направление также может соответствовать направлению распространения ультразвуковой волны. В этой связи обратимся к фигурам. В качестве альтернативы датчику с отдельными сенсорами также можно использовать отдельный датчик (имеющий, например, прямоугольную форму), который также может иметь такие размеры и расположение, чтобы у него была короткая длина и большая ширина.

Даже если, как описано, в соответствии с изобретением не требуется калибровки температуры, поскольку в отсутствие измерения абсолютной температуры выполняют только компенсацию температуры, для определения концентрации глюкозы требуется предварительная калибровка системы. С этой целью с помощью системы могут быть учтены различные концентрации глюкозы с использованием эталонной системы in vivo на подходящих субъектах. Поскольку информация о значении гематокрита также может быть получена посредством оптического измерения, также можно получить корректное измерение, используя полную калибровку крови или плазмы.

Сам процесс измерения может быть выполнен без дальнейшей калибровки. Датчик может быть размещен на теле, например, на предплечье, непосредственно над кровеносным сосудом, таким как, например, лучевая артерия. Следует отметить, что место должно быть выбрано там, где кровеносный сосуд находится не слишком глубоко, идеальная глубина составляет менее 1 см. Сначала отыскивают артерию с использованием известных способов, применяя ультразвуковую систему. Это можно сделать акустически, оценивая отраженное ультразвуковое излучение. Как только поиск завершен, автоматически начинают оптическое измерение. Оптическое измерение состоит из излучения оптимизированной последовательности световых импульсов соответствующих длин волн для сканирования всех физиологически измененных состояний рассеяния и поглощения в течение нескольких ударов сердца. Сигналы подвергают аналогово-цифровому анализу и сохраняют в необработанных таблицах/массивах данных. После этого выполняют вычисление значений показателя, определенных таким образом, и сравнение с соответствующими калибровочными данными для определения концентрации глюкозы в крови.

Группа изобретений относится к медицине, а именно к эндокринологии, и может быть использована для неинвазивного определения in vivo концентрации глюкозы в протекающей крови в кровеносном сосуде внутри тела. Тело облучают ультразвуковым излучением с ультразвуковой частотой для маркировки кровеносного сосуда. Причем тело с кровеносным сосудом облучают излучением, имеющим по меньшей мере первую длину волны, при которой интенсивность обратнорассеянного излучения зависит от концентрации глюкозы. Тело с кровеносным сосудом облучают излучением, имеющим вторую длину волны, которая соответствует линии поглощения воды, положение которой зависит от температуры крови. Обратнорассеянное излучение детектируют с использованием по меньшей мере одного датчика. Соответствующие компоненты сигнала, модулированные с частотой модуляции, зависящей от частоты ультразвука, извлекают с использованием вычислительного блока из сигналов, выдаваемых датчиком. Определяют значение показателя для концентрации глюкозы с помощью компоненты сигнала, идентифицированной на указанной по меньшей мере первой длине волны. Значение показателя корректируют с помощью компоненты сигнала второй длины волны излучения, чтобы компенсировать зависимость от температуры, причем без выполнения измерения абсолютной температуры и без предварительной температурной калибровки. Устройство для неинвазивного оптического определения in vivo концентрации глюкозы в текущей крови в кровеносном сосуде внутри тела содержит источник ультразвука, первый источник лазерного излучения для генерации излучения с первой длиной волны, второй источник лазерного излучения для генерации излучения со второй длиной волны, оптический датчик для детектирования обратнорассеянного излучения, блок управления и вычисления, который подключен к источнику ультразвука, источникам лазерного излучения и датчику. Причем вычислительный блок выполнен с возможностью использования для выделения соответствующих компонентов сигнала, модулированных с частотой модуляции, которая зависит от частоты (fUS) ультразвука, из сигналов датчика, измеренных датчиком. Значение показателя для концентрации глюкозы определяется с использованием компоненты сигнала, идентифицированной на первой длине волны. Значение показателя корректируется с использованием компоненты сигнала со второй длиной волны излучения, чтобы компенсировать зависимость от температуры. Причем без измерения абсолютной температуры и без предварительной температурной калибровки. Способ и устройство обеспечивают упрощение и улучшение неинвазивного оптического определения in vivo концентрации глюкозы в потоке крови в кровеносном сосуде внутри тела за счет комбинации нескольких измерений по меньшей мере с двумя, предпочтительно по меньшей мере тремя, длинами волн излучения. 2 н. и 16 з.п. ф-лы, 3 ил.

1. Способ неинвазивного определения in vivo концентрации глюкозы в протекающей крови в кровеносном сосуде внутри тела, характеризующийся тем, что тело облучают ультразвуковым излучением с ультразвуковой частотой для маркировки кровеносного сосуда, причем

тело с кровеносным сосудом облучают излучением, имеющим по меньшей мере первую длину волны, при которой интенсивность обратнорассеянного излучения зависит от концентрации глюкозы,

тело с кровеносным сосудом облучают излучением, имеющим вторую длину волны, которая соответствует линии поглощения воды, положение которой зависит от температуры крови,

обратнорассеянное излучение детектируют с использованием по меньшей мере одного датчика,

соответствующие компоненты сигнала, модулированные с частотой модуляции, зависящей от частоты ультразвука, извлекают с использованием вычислительного блока из сигналов, выдаваемых датчиком,

определяют значение показателя для концентрации глюкозы с помощью компоненты сигнала, идентифицированной на указанной по меньшей мере первой длине волны, и

значение показателя корректируют с помощью компоненты сигнала второй длины волны излучения, чтобы компенсировать зависимость от температуры, причем без выполнения измерения абсолютной температуры и без предварительной температурной калибровки.

2. Способ по п. 1, в котором дополнительно тело или кровеносный сосуд облучают излучением с третьей длиной волны, которая соответствует той же линии поглощения воды, чтобы компенсировать влияние температуры, причем вторая и третья длины волны излучения лежат по разные стороны от пика поглощения, при этом указанная корректировка значения показателя для компенсирования зависимости от температуры с помощью компоненты сигнала второй длины волны излучения включает в себя компенсацию зависимости от температуры с использованием соотношения между этими двумя идентифицированными составляющими сигнала.

3. Способ по п. 2, в котором указанное излучение, имеющее по меньшей мере первую длину волны, включает в себя первую и четвертую длину волны, при этом тело с кровеносным сосудом облучают излучением первой длиной волны и четвертой длины волны, которая отличается от первой длины волны и для которой интенсивность обратнорассеянного излучения также зависит от концентрации глюкозы.

4. Способ по любому из пп. 1-3, в котором используют излучение с длинами волн в диапазоне от 600 до 2500 нм.

5. Способ по любому из пп. 1-3, в котором первую длину волны и/или четвертую длину волны выбирают из диапазона, в котором интенсивность обратнорассеянного излучения не зависит или по существу не зависит от насыщения крови кислородом.

6. Способ по любому из пп. 1-3, в котором первую или четвертую длину волны выбирают из диапазона от 790 до 815 нм.

7. Способ по любому из пп. 1-3, в котором первую длину волны или четвертую длину волны выбирают из диапазона от 1000 до 1400 нм.

8. Способ по любому из пп. 1-3, в котором первую длину волны или четвертую длину волны выбирают из диапазона от 1500 до 1850 нм.

9. Способ по любому из пп. 1-3, в котором вторая длина волны и/или третья длина волны лежит в диапазоне от 600 до 2500 нм.

10. Способ по п. 9, в котором вторая длина волны лежит в диапазоне от 950 до 970 нм, а третья длина волны лежит в диапазоне от 975 до 1000 нм.

11. Способ по любому из пп. 1-3, в котором измерения выполняют последовательно на разных длинах волн.

12. Способ по любому из пп. 1-3, в котором измерения выполняют одновременно на соответствующих разных длинах волн.

13. Способ по любому из пп. 1-3, в котором компоненты излучения, модулированные на ультразвуковой частоте, выделяют с помощью вычислительного блока из соответствующих сигналов датчика.

14. Способ по любому из пп. 1-3, в котором:

компоненты излучения, обратнорассеянные из тела за пределами кровеносного сосуда, модулированы частотой, которая соответствует частоте ультразвукового излучения,

компонента излучения, обратнорассеянная из кровеносного сосуда, модулируется частотой, которая сдвинута на допплеровский сдвиг относительно указанной частоты ультразвукового излучения вследствие допплеровского эффекта в протекающей крови, и

компоненты сигнала, модулированные с указанной сдвинутой частотой, с использованием вычислительного блока выделяют из сигналов, измеренных датчиками.

15. Устройство для неинвазивного оптического определения in vivo концентрации глюкозы в текущей крови в кровеносном сосуде внутри тела в соответствии со способом по п. 1, содержащее:

источник (8) ультразвука,

первый источник (4) лазерного излучения для генерации излучения с первой длиной волны,

второй источник (5) лазерного излучения для генерации излучения со второй длиной волны,

оптический датчик (9) для детектирования обратнорассеянного излучения,

блок (10) управления и вычисления, который подключен к источнику (8) ультразвука, источникам (4, 5, 6) лазерного излучения и датчику (9), причем

вычислительный блок (10) выполнен с возможностью использования для выделения соответствующих компонентов сигнала, модулированных с частотой модуляции, которая зависит от частоты (fUS) ультразвука, из сигналов датчика, измеренных датчиком (9),

значение показателя для концентрации глюкозы определяется с использованием компоненты сигнала, идентифицированной на первой длине (4) волны, и

значение показателя корректируется с использованием компоненты сигнала со второй длиной (6) волны излучения, чтобы компенсировать зависимость от температуры, причем без измерения абсолютной температуры и без предварительной температурной калибровки.

16. Устройство по п. 15, содержащее дополнительно третий и, необязательно, четвертый источник (7) лазерного излучения для генерации излучения с третьей и четвертой длинами волн.

17. Устройство по п. 15, в котором угол падения ультразвукового излучения изменяется посредством ультразвукового излучателя (8) с помощью электронного и/или механического средства.

18. Устройство по любому из пп. 15-17, в котором датчик (9) представляет собой диодную матрицу с несколькими диодами (9а), которые, если смотреть сверху, расположены друг за другом перпендикулярно направлению распространения ультразвукового излучения и/или перпендикулярно пути прохождения излучения, или датчик представляет собой прямоугольный единственный датчик, расположенный так, что его продольная ось перпендикулярна направлению распространения ультразвукового излучения и/или перпендикулярна указанному пути прохождения излучения.