СИСТЕМА КОЛИЧЕСТВЕННОГО ФОРМИРОВАНИЯ ИЗОБРАЖЕНИЙ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2023 года по МПК A61B6/03 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[001] Настоящая международная заявка испрашивает приоритет согласно Разделу 35 Кодекса законов США §119(е) по предварительной заявке США с серийным номером 62/652,337, поданной 4 апреля 2018 г., которая полностью включена в настоящий документ посредством ссылки.

Заявление о федеральном финансировании

[002] Настоящее изобретение было сделано при государственной поддержке с грантом под номером R01CA167446, выданным Национальными институтами здравоохранения. Правительство имеет определенные права на настоящее изобретение.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[003] Настоящее изобретение относится к области систем биомедицинской визуализации и томографии, которые могут предоставлять медицинскую информацию о представляющей интерес объемной области исследуемого тела. Более конкретно, настоящее изобретение обеспечивает лазерную оптоакустическую ультразвуковую систему в сборе для формирования изображений (Laser Optoacoustic Ultrasonic Imaging System Assembly, LOUISA) для количественной трехмерной томографии представляющей интерес области ткани у субъекта с получением анатомических изображений и изображений функциональных и молекулярных параметров.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[004] Как обнаружено Джудом Фолкманом (Judah Folkman) (1), агрессивный рак не может перерасти в опасное для жизни заболевание без поддержки питания и кислорода от микрососудов. Спектры оптического поглощения оксигенированного и дезоксигенированного гемоглобина в организме человека таковы, что они позволяют выбрать две длины волны в ближней инфракрасной области, которые при использовании с формированием изображений оптоакустической томографии, могут установить контраст оксигемоглобина и дезоксигемоглобина, полезный для обеспечения возможностей функциональной визуализаци (2). Различие между указанными двумя состояниями оксигенации гемоглобина позволяет локализовать артерии, питающие опухоли и вены, выходящие из опухолей. Ожидается, что благодаря этой возможности рентгенолог будет различать сильно васкуляризованные ткани и ткани с гипоксией роста злокачественной опухоли и рекомендовать биопсию с большей степенью уверенности, чем ожидается в настоящее время, когда 7-8 из 10 процедур биопсии дают отрицательные результаты (3). Эти оптоакустические изображения могут улучшить чувствительность обнаружения и специфичность медицинской диагностики по сравнению с использованием только ультразвука посредством обеспечения выдачи функциональной информации об общем гемоглобине (total hemoglobin, tHb) и насыщении крови кислородом (blood oxygen saturation, s02) в пределах опухолей и, отображаемых в морфологических тканевых структурах груди (4).

[005] В связи с большой медицинской потребностью и большим рынком для усовершенствованных систем формирования изображения груди с начала 21-ого века был разработан ряд клинических прототипов систем, основанных на принципах оптоакустической томографии (5-12), и по сообщениям все они имеют достаточные технические возможности по обнаружению рака груди. Однако единственной системой, провереной в статистически значимых многоцентровых исследованиях с показанной по сообщениям клинической жизнеспособностью, является система IMAGIO (компания Seno Medical Instruments, Сан-Антонио, Техас, США) (3). Эта реализующая применение двух средств оптоакустическая/ультразвуковая система формирования изображения имеет преимущество удобства и возможности отображения частоты кадров видео в реальном времени, связанных с конструкцией, основанной на использовании удерживаемого в руке датчика (13). Однако удерживаемый в руке датчик с ограниченным полем обзора обеспечивает двумерные срезы, которые могут интерпретировать только высококвалифицированные рентгенологи, с пониженной разрешающей способностью в боковом направлении и неполным томографическим восстановлением яркости количественных изображений.

[006] Следовательно, в данной области техники существует признанная потребность в трехмерных системах томографии, обеспечивающих полную обзорность, которые обеспечивают автоматический скрининг всей груди с количественно точными и легко интерпретируемыми объемными изображениями. В частности, в предшествующем уровне техники отсутствует количественная функциональная анатомическая система формирования изображения для скриннинга груди с одновременной диагностикой раковых опухолей. Более конкретно, изобретенная конструкция системы количественного формирования изображений, в которой функциональные и молекулярные изображения отображаются в анатомических тканевых структурах, визуализированных посредством совмещенных ультразвуковых изображений, имеет многочисленные применения при обнаружении рака и сосудистых заболеваний. Настоящее изобретение удовлетворяет эту давнюю потребность и необходимость в данной области техники.

РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[007] Настоящее изобретение относится к системе количественной томографии. В указанной системе лазер выполнен с возможностью испускания мгновенных импульсов лазерного излучения с длинами волн в спектральном диапазоне от красной части спектра до ближней инфракрасной области, причем лазер выполнен с возможностью работы в режиме смены длин волн. Волоконно-оптический жгут выполнен с возможностью доставки мгновенных импульсов лазерного излучения ко всей представляющей интерес области ткани с максимальным пропусканием. Модуль формирования изображения содержит емкость для формирования изображения, имеющую форму, соответствующую представляющей интерес области ткани, по меньшей мере один оптоакустический массив сверхширокополосных ультразвуковых преобразователей и по меньшей мере один ультразвуковой массив ультразвуковых преобразователей. Оптоакустический массив сверхширокополосных ультразвуковых преобразователей выполнен с возможностью обнаружения ультразвуковых сигналов в пределах сверхширокой полосы ультразвуковых частот, генерируемых в представляющей интерес области ткани мгновенными импульсами лазерного излучения. Указанный по меньшей мере один ультразвуковой массив ультразвуковых преобразователей выполнен с возможностью передачи импульсов ультразвука в область ткани и обнаружения ультразвуковых сигналов, отраженных от указанной области ткани или переданных через указанную область ткани. Модуль формирования изображения также содержит связующую среду, которая заполняет емкость для формирования изображения и через которую обеспечена возможность передачи мгновенных импульсов лазерного излучения и импульсов ультразвука. Многоканальная электронная система сбора данных содержит аналоговые предварительные усилители, аналого-цифровые преобразователи и платы для хранилища цифровых данных, их обработки и передачи. Указанная система сбора данных выполнена управляемой микропроцессором (микропроцессорами) с программируемой пользователем вентильной матрицей. С многоканальной электронной системой сбора данных имеет электронную связь компьютер, который содержит многоядерный центральный процессор (central processing unit, CPU) и многоядерный графический процессор (graphics processing unit, GPU), и хранящееся в материальных средствах программное обеспечение, выполненное с возможностью управления указанными процессорами CPU и GPU, для управления системой, обработки сигналов, реконструкции изображений и совмещения изображений. С компьютером имеет электронное соединение дисплей с высоким разрешением, для представления реконструированного изображения оператору системы количественной томографии.

[008] Настоящее изобретение также относится к способу формирования изображения количественных или функциональных параметров в представляющей интерес области ткани у субъекта. Указанную область ткани размещают в емкости для формирования изображения системы количественной томографии, описанной в настоящем документе, а оптоакустический массив сверхширокополосных ультразвуковых преобразователей и ультразвуковой массив ультразвуковых преобразователей позиционируют внутри емкости для формирования изображения. Выбирают длины волн лазерного излучения в спектральном диапазоне от красной части спектра до ближней инфракрасной области для доставки в качестве мгновенных импульсов к указанной области ткани в режиме смены длин волн, и осуществляют доставку сменяющихся мгновенных импульсов лазерного излучения с выбранной длиной волны к указанной области ткани. Для каждой выбранной длины волны сигналы в пределах сверхширокой полосы ультразвуковых частот, генерируемых в пределах указанной области ткани, обнаруживают с помощью оптоакустического массива, и оптоакустические изображения из обнаруженных сигналов получают для каждой выбранной длины волны и выполняют их совмещение. Изображения количественных функциональных параметров или молекулярных параметров вырабатывают из совмещенных оптоакустических изображений, и отображают выработанные количественные изображения.

[009] Настоящее изобретение относится к соответствующему способу формирования изображения. Указанный способ также включает передачу к указанной области ткани импульсов ультразвука от ультразвукового массива и обнаружение с помощью ультразвукового массива сигналов, отраженных от указанной области ткани или переданных через указанную область ткани. Осуществляют выработку изображений по скорости звука на основании распределения скорости звука в пределах указанной области ткани и анатомических изображений по отражению или затуханию ультразвука из обнаруженных ультразвуковых сигналов. Выполняют совмещение изображений количественных функциональных параметров или молекулярных параметров с анатомическими структурами, и совмещенные изображения отображают в виде наложения изображений количественных или функциональных параметров с анатомическими изображениями или изображениями по скорости звука. Настоящее изобретение относится еще к одному соответствующему способу, дополнительно включающему улучшение оптоакустических изображений и изображений по отражению или затуханию ультразвука посредством изображений по скорости звука. Настоящее изобретение относится еще к одному соответствующему способу, дополнительно включающему диагностирование рака исходя из количественных функциональных параметров или молекулярных параметров и анатомических структур, отображаемых на указанном наложении.

[0010] Настоящее изобретение также относится к лазерной оптоакустической ультразвуковой системе в сборе для формирования изображений (Laser Optoacoustic Ultrasonic Imaging System Assembly, LOUISA) для формирования изображений груди у субъекта. Лазер выполнен с возможностью испускания мгновенных импульсов лазерного излучения с длинами волн в спектральном диапазоне от красной части спектра до ближней инфракрасной области, причем указанный лазер выполнен с возможностью работы в режиме смены двух или трех длин волн в указанном спектральном диапазоне. Дугообразный волоконно-оптический жгут выполнен с возможностью вращения вокруг груди для доставки мгновенных импульсов лазерного излучения ко всей груди. Емкость для формирования изображения имеет форму со сферической поверхностью, соответствующую груди. По меньшей мере один дугообразный оптоакустический массив сверхширокополосных ультразвуковых преобразователей выполнен с возможностью обнаружения ультразвуковых сигналов в пределах сверхширокой полосы, составляющей от 50 кГц до 6 МГц, сгенерированных в груди мгновенными импульсами лазерного излучения и по меньшей один дугообразный ультразвуковой массив ультразвуковых преобразователей, выполненный с возможностью передачи импульсов ультразвука в грудь и обнаружения ультразвуковых сигналов, отраженных от груди или переданных через грудь. Оптически прозрачная и звукопроницаемая связующая среда заполняет емкость для формирования изображения, через которую обеспечена возможность передачи мгновенных импульсов лазерного излучения и импульсов ультразвука. Электронные средства в системе LOUISA содержат многоканальную электронную систему сбора данных, компьютер, имеющий электронную связь с многоканальной электронной системой сбора данных, и дисплей с высоким разрешением, имеющий электронное соединение с компьютером. Многоканальная электронная система сбора данных содержит аналоговые предварительные усилители, аналого-цифровые преобразователи и платы для хранилища цифровых данных, их обработки и передачи, при этом указанная система сбора данных выполнена управляемой микропроцессором (микропроцессорами) с программируемой пользователем вентильной матрицей. Компьютер содержит многоядерный центральный процессор (central processing unit, CPU) и многоядерный графический процессор (graphics processing unit, GPU), и хранящееся в материальных средствах программное обеспечение, выполненное с возможностью управления указанными процессорами CPU и GPU, для управления системой, обработки сигналов, реконструкции изображений и совмещения изображений. Дисплей с высоким разрешением представляет реконструированное изображение груди оператору системы LOUISA.

[0011] Другие и дополнительные аспекты, признаки, выгоды и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из последующего описания предпочтительных в настоящее время вариантов реализации изобретения, представленных с целью раскрытия.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0012] Таким образом, способ, которым изложенные выше признаки, преимущества и задачи изобретения, а также другие признаки, преимущества и задачи изобретения, которые станут ясны, достигнуты и могут быть понятны в деталях, более подробные описания изобретения, кратко изложенного выше, могут быть получены посредством ссылки на некоторые варианты их реализации, показанные на прилагаемых чертежах. Эти чертежи являются частью указанного раскрытия. Следует, однако, отметить, что прилагаемые чертежи иллюстрируют предпочтительные варианты реализации изобретения, поэтому не должны рассматриваться как ограничивающие их объем.

[0013] На ФИГ. 1А представлена базовая схема в виде эскиза для проведения оптоакустической томографии, обеспечивающей полную обзорность, OAT 1D, а на ФИГ. 1В-1Е изображена лазерная оптоакустическая ультразвуковая система в сборе для формирования изображений (Laser Optoacoustic Ultrasonic Imaging System Assembly, LOUISA) для сканирования груди. На ФИГ. 1А показаны вращающиеся дугообразные волоконно-оптические облучатели, которые генерируют ультразвуковые волны из оптического поглощения опухолью, которые затем могут быть обнаружены независимо вращающимся оптоакустическим датчиком, что обеспечивает полный набор данных сигнала для точной объемной реконструкции. На ФИГ. 1 В представлен волоконно-оптический жгут с одной дугообразной волоконно-оптической лопастью (см. 7, на ФИГ. 1С). На ФИГ. 1С представлен волоконно-оптический жгут с двумя дугообразными волоконно-оптическими лопастями. На ФИГ. 1D показан модуль формирования изображения для сканирования крупной груди. Модуль формирования изображения имеет платформу 1 модуля формирования изображения, размещенную на крупном основании 2 для двигателя для вращения всей емкости 3 для формирования изображения вокруг груди. Модуль формирования изображения содержит емкость для формирования изображения, заполненную акустической связующей средой, при этом грудь стабилизируется внутри модуля формирования изображения с использованием стабилизатора груди (см. ФИГ. 1Е), который представляет собой очень тонкую оптически прозрачную и звукопроницаемую пластмассовую чашу со сферической поверхностью, вогнутый дугообразный массив 4 ультразвуковых преобразователей, вогнутый дугообразный массив 5 оптоакустических преобразователей, платы 6 предварительных усилителей, непосредственно соединенных с оптоакустическим датчиком, расширяющие полосу пропускания оптоакустических преобразователей, дугообразный волоконно-оптический жгут (волоконно-оптическая лопасть) 7 для облучения груди однородным лучом света, эта оптоволоконная система может иметь одну (см. ФИГ. 1В), две (см. ФИГ. 1С) или несколько дугообразных волоконно-оптических лопастей для более быстрого облучения всей груди и небольшой двигатель 8, с тем чтобы вращать дугообразную волоконно-оптическую лопасть вокруг чаши для визуализации. На ФИГ. 1Е показан стабилизатор груди.

[0014] На ФИГ. 2А-2В представлены виды, изображающие конструкцию, имеющую сферическую форму емкости для формирования изображения с одним дугообразным датчиком, состоящим из трех плоских двумерных массивов сверхширокополосных ультразвуковых преобразователей. Один массив преобразователей служит как для формирования анатомического (ультразвукового), так и молекулярного (оптоакустического) изображений.

[0015] На ФИГ. 3 представлено схематическое изображение массива оптоакустических ультразвуковых преобразователей для цилиндрической системы трехмерной томографии, в которой либо полукольцо, либо полное кольцо оптоакустических преобразователей с прикрепленными волоконно-оптическими облучателями осуществляет поступательное перемещение вдоль оси z цилиндра для получения трехмерного изображения.

[0016] На ФИГ. 4А-4 В представлена фотография фантома груди, изготовленного из поливинилхлорида-пластизоля с оптическими свойствами средней груди (m_eff~ 1,15/см) (ФИГ. 4А), и функциональное изображение насыщения крови кислородом в пределах фантома, реконструированного из двух совмещенных оптоакустических изображений, полученных при облучении фантома с двумя сменяющимися длинами волн, составляющими 757 нм и 797 нм, (ФИГ. 4В). На ФИГ. 5А-5В представлены оптоакустические двумерные изображения пары артерии/вены, полученные с помощью удерживаемого в руке датчика системы LOUISA. На ФИГ. 5А показано, что вена хорошо видна при облучении с длиной волны, составляющей 757 нм. На ФИГ. 5 В показано, что артерия хорошо видна при длине волны, составляющей 1064 нм.

[0017] На ФИГ. 6А-6С представлены примеры проекций максимальной интенсивности: на фронтальную плоскость х-у (ФИГ. 6А), на сагиттальную плоскость x-z (ФИГ. 6В) и y-z (ФИГ. 6С) трехмерных оптоакустических изображений, демонстрирующих возможности системы LOUISA для визуализации кровеносных сосудов, соска груди, заполненного микрососудами, и небольшого роста опухоли.

[0018] На ФИГ. 7А-7С представлены проекционные изображения максимальной интенсивности груди здорового добровольца, полученные из трехмерного оптоакустического изображения, полученного на длине волны, составляющей 757 нм. На ФИГ. 7А представлено исходное необработанное изображение, которое изображает только поверхностные кровеносные сосуды вследствие неоднородного распределения оптической энергии через грудь. На ФИГ. 7В представлено оптоакустическое (OA) изображение, обработанное посредством нормализации (выравнивания) распределения энергии лазерного излучения на поверхности груди, которое изображает большую глубину формирования изображения. На ФИГ. 7С представлено оптоакустическое изображение, обработанное посредством компенсации для эффективного ослабления оптического излучения как функции глубины, которое изображает полную глубину формирования изображения в груди.

[0019] На ФИГ. 8 представлен пример сагиттального двумерного среза совмещенных трехмерных оптоакустического и ультразвукового изображений. Показан срез оптоакустического изображения с пороговым значением яркости для отображения только максимальной яркости, наложенной на соответствующие значения шкалы серого ультразвукового изображения.

ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0020] При использовании в настоящем документе грамматические средства выражения единственного числа могут означать один или более. При использовании в настоящем документе в формуле изобретения, когда они используются вместе со словом "содержащий", грамматические средства выражения единственного числа могут означать один или более одного.

[0021] При использовании в настоящем документе выражения "еще один" или "другой" могут означать по меньшей мере второй или более из того же или другого элемента формулы изобретения или их компонентов. Аналогично, слово "или" предназначено для включения "и", если контекст явно не указывает иное. "Содержать" означает "включать".

[0022] При использовании в настоящем документе термин "приблизительно" относится к числовому значению, включая, например, целые числа, дроби и проценты, независимо оттого, указаны ли они явно или нет. Термин "приблизительно" в целом относится к диапазону числовых значений (например, +/- 5-10% от указанного значения), который специалист в данной области техники счел бы эквивалентным приведенному значению (например, имеющим ту же функцию или результат). В некоторых случаях термин "приблизительно" может включать числовые значения, округленные до ближайшего значащего числа.

[0023] В одном варианте реализации настоящего изобретения обеспечена система количественной томографии, содержащая лазер, выполненный с возможностью испускания мгновенных импульсов лазерного излучения с длинами волн в спектральном диапазоне от красной части спектра до ближней инфракрасной области, причем указанный лазер выполнен с возможностью работы в режиме смены длин волн; волоконно-оптический жгут, выполненный с возможностью доставки мгновенных импульсов лазерного излучения ко всей представляющей интерес области ткани с максимальным пропусканием; модуль формирования изображения, содержащий емкость для формирования изображения, имеющую форму, соответствующую представляющей интерес области ткани; по меньшей мере один оптоакустический массив сверхширокополосных ультразвуковых преобразователей, выполненный с возможностью обнаружения ультразвуковых сигналов в пределах сверхширокой полосы ультразвуковых частот, генерируемых в представляющей интерес области ткани мгновенными импульсами лазерного излучения; по меньшей мере один ультразвуковой массив ультразвуковых преобразователей, выполненный с возможностью передачи импульсов ультразвука в область ткани и обнаружения ультразвуковых сигналов, отраженных от указанной области ткани или переданных через указанную область ткани; и связующую среду, которая заполняет емкость для формирования изображения и через которую обеспечена возможность передачи мгновенных импульсов лазерного излучения и импульсов ультразвука; многоканальную электронную систему сбора данных, содержащую аналоговые предварительные усилители, аналого-цифровые преобразователи и платы для хранилища цифровых данных, их обработки и передачи, при этом указанная система сбора данных выполнена управляемой микропроцессором (микропроцессорами) с программируемой пользователем вентильной матрицей; компьютер, имеющий электронную связь с многоканальной электронной системой сбора данных и содержащий многоядерный центральный процессор (central processing unit, CPU) и многоядерный графический процессор (graphics processing unit, GPU), и хранящееся в материальных средствах программное обеспечение, выполненное с возможностью управления указанными процессорами CPU и GPU, для управления системой, обработки сигналов, реконструкции изображений и совмещения изображений; и дисплей с высоким разрешением, имеющий электронное соединение с компьютером, для представления реконструированного изображения оператору системы количественной томографии.

[0024] В этом варианте реализации спектральный диапазон длин волн от красной части спектра до ближней инфракрасной области составляет приблизительно 650 нм до приблизительно 1250 нм. Также режим смены длин волн может включать две или три длины волны в спектральном диапазоне от красной части спектра до ближней инфракрасной области. Согласно аспекту этого варианта реализации двумя сменяющимися длинами волн являются волны с длиной 757 нм и 850 нм. Согласно этому аспекту лазер может быть ОРО-лазером Nd:YAG с накачкой для количественной молекулярной визуализации. Согласно еще одному аспекту тремя сменяющимися длинами волн являются волны с длиной 757 нм, 800 нм и 850 нм или 757 нм, 800 нм и 1064 нм. Согласно этому аспекту лазер может быть Cr:LICAF лазером для количественной функциональной визуализации. Кроме того, максимальное пропускание мгновенных импульсов лазерного излучения может быть реализовано с помощью входного кончика с наплавлением горячим сплавом, который придает волокнам в жгуте сотовую форму.

[0025] Также в этом варианте реализации сверхширокополосные ультразвуковые преобразователи в массиве могут обнаруживать ультразвуковые сигналы в пределах сверхширокой полосы от 50 кГц до 6 МГц. Согласно одному аспекту оптоакустический массив сверхширокополосных ультразвуковых преобразователей и ультразвуковой массив ультразвуковых преобразователей объединены в один массив.

[0026] Кроме того, емкость для формирования изображения в модуле формирования изображения имеет форму сферической поверхности или цилиндрическую форму. Примером представляющей интерес области ткани является область ткани груди. Кроме того, в этом варианте реализации программное обеспечение обеспечивает выполнение исполняемых процессором инструкций для обработки сигналов и обработки изображений с получением изображений количественных концентраций молекул или функциональных параметров в пределах представляющей интерес области ткани или анатомических структур. Согласно аспектам указанные инструкции могут иметь конфигурацию для обеспечения: восстановления первоначальных профилей оптоакустического сигнала, генерируемого в указанной области ткани мгновенными лазерными импульсами, с использованием деконволюции функций акустико-электрических и пространственных импульсных откликов сверхширокополосного ультразвукового преобразователя от обнаруженных оптоакустических сигналов; реконструкции трехмерных изображений оптоакустической томографии указанной области ткани посредством строгих прямых алгоритмов или итеративных алгоритмов с использованием полного набора данных, полученных с геометрией, обеспечивающей полную обзорность; нормализации распределения падающей оптической плотности энергии на поверхности указанной области ткани посредством выравнивания яркости изображения всех вокселей поверхности; нормализации распределения падающей оптической плотности энергии по всей области ткани посредством компенсации для эффективного ослабления оптического излучения; отображения изображений коэффициента оптического поглощения после нормализации падающей оптической плотности энергии через указанную область ткани на оптоакустических изображениях оптической энергии, поглощенной в указанной области ткани; получения совмещенных оптоакустических изображений, полученных на двух или трех сменяющихся длинах волн лазера с получением количественных функциональных или молекулярных изображений; и получения изображений распределения скорости звука в пределах указанной области ткани, которые используются для улучшения контраста и разрешения совмещенных оптоакустических изображений или изображений по отражению и затуханию ультразвука.

[0027] В соответствующем варианте реализации настоящего изобретения обеспечена лазерная оптоакустическая ультразвуковая система в сборе для формирования изображений (Laser Optoacoustic Ultrasonic Imaging System Assembly, LOUISA) для формирования изображений груди у субъекта, содержащая лазер, выполненный с возможностью испускания мгновенных импульсов лазерного излучения с длинами волн в спектральном диапазоне от красной части спектра до ближней инфракрасной области, причем указанный лазер выполнен с возможностью работы в режиме смены длин волн с двумя или тремя длинами волн в указанном спектральном диапазоне; дугообразный волоконно-оптический жгут, выполненный с возможностью вращения вокруг груди для доставки мгновенных импульсов лазерного излучения ко всей груди; емкость для формирования изображения, имеющую форму со сферической поверхностью, соответствующую груди; по меньшей мере один дугообразный оптоакустический массив сверхширокополосных ультразвуковых преобразователей, выполненный с возможностью обнаружения ультразвуковых сигналов в пределах сверхширокой полосы, составляющей от 50 кГц до 6 МГц, сгенерированных в груди мгновенными импульсами лазерного излучения; по меньшей один дугообразный ультразвуковой массив ультразвуковых преобразователей, выполненный с возможностью передачи импульсов ультразвука в грудь и обнаружения ультразвуковых сигналов, отраженных от груди или переданных через грудь; оптически прозрачную и звукопроницаемую связующую среду, которая заполняет емкость для формирования изображения и через которую обеспечена возможность передачи мгновенных импульсов лазерного излучения и импульсов ультразвука; и электронную подсистему, содержащую многоканальную электронную систему сбора данных, содержащую аналоговые предварительные усилители, аналого-цифровые преобразователи и платы для хранилища цифровых данных, их обработки и передачи, при этом указанная система сбора данных выполнена управляемой микропроцессором (микропроцессорами) с программируемой пользователем вентильной матрицей; компьютер, имеющий электронную связь с многоканальной электронной системой сбора данных и содержащий многоядерный центральный процессор (central processing unit, CPU) и многоядерный графический процессор (graphics processing unit, GPU), и хранящееся в материальных средствах программное обеспечение, выполненное с возможностью управления указанными процессорами CPU и GPU, для управления системой, обработки сигналов, реконструкции изображений и совмещения изображений; и дисплей с высоким разрешением, имеющий электронное соединение с компьютером, для представления реконструированного изображения груди оператору системы LOUISA.

[0028] В этом варианте реализации двумя сменяющимися длинами волн могут быть волны с длиной 757 нм и 850 нм. Также в этом варианте реализации тремя сменяющимися длинами волн являются волны с длиной 757 нм, 800 нм и 850 нм или 757 нм, 800 нм и 1064 нм. Кроме того, оптоакустический массив сверхширокополосных ультразвуковых преобразователей и ультразвуковой массив ультразвуковых преобразователей могут быть объединены в один массив. Кроме того, дугообразный волоконный жгут, дугообразный оптоакустический массив и дугообразный ультразвуковой массив выполнены с возможностью независимого вращения вокруг груди для облучения всей груди для каждого положения оптоакустического массива и ультразвукового массива.

[0029] Еще в одном варианте реализации настоящего изобретения обеспечен способ формирования изображения количественных или функциональных параметров в представляющей интерес области ткани у субъекта, включающий следующие этапы: размещение указанной области ткани в емкости для формирования изображения системы количественной томографии, как описано выше; позиционирование оптоакустического массива сверхширокополосных ультразвуковых преобразователей и ультразвукового массива ультразвуковых преобразователей внутри емкости для формирования изображения; выбор длин волн лазерного излучения в спектральном диапазоне от красной части спектра до ближней инфракрасной области для доставки в качестве мгновенных импульсов к указанной области ткани в режиме смены длин волн; доставку к объему указанной ткани сменяющихся мгновенных импульсов лазерного излучения с выбранной длиной волны; обнаружение с помощью оптоакустического массива для каждой выбранной длины волны сигналов в пределах сверхширокой полосы ультразвуковых частот, генерируемых в пределах указанной области ткани; получение оптоакустических изображений из обнаруженных сигналов для каждой выбранной длины волн; совмещение оптоакустических изображений; выработку изображений количественных функциональных параметров или молекулярных параметров из совмещенных оптоакустических изображений и отображение выработанных количественных изображений.

[0030] В дополнение к этому варианту реализации способ включает передачу к указанной области ткани импульсов ультразвука от ультразвукового массива; обнаружение с помощью ультразвукового массива сигналов, отраженных от указанной области ткани или переданных через указанную область ткани; выработку изображений по скорости звука на основании распределения скорости звука в пределах указанной области ткани; выработку анатомических изображений по отражению или затуханию ультразвука из обнаруженных ультразвуковых сигналов; совмещение изображений количественного функционального параметра или молекулярных параметров в пределах анатомических структур и отображение совмещенных изображений в виде наложения изображений количественных или функциональных параметров с анатомическими изображениями или изображениями по скорости звука. Еще в одном дополнительном варианте реализации способ включает улучшение оптоакустических изображений и изображений по отражению или затуханию ультразвука посредством изображений по скорости звука. Еще в одном дополнительном варианте реализации способ включает диагностирование рака исходя из функциональных параметров или молекулярных параметров и анатомических изображений, отображаемых на указанном наложении. Примером рака является рак груди.

[0031] Во всех вариантах реализации обнаружение сигналов, сгенерированных на каждой выбранной длине волны, может происходить одновременно. Также во всех вариантах реализации количественный функциональный параметр может содержать концентрацию белка, белка-рецептора или молекулы, связанной с раком груди, или комбинацию указанного. Кроме того, молекулярный параметр может представлять собой общий гемоглобин или насыщение крови кислородом или комбинацию указанного.

[0032] Согласно одному аспекту всех вариантов реализации представляющая интерес область ткани может иметь сферическую форму, а массивы преобразователей являются дугообразными, массивы преобразователей вращаются вокруг представляющей интерес области посредством двигателя, управляемого компьютером. Также, для имеющей сферическую форму представляющей интерес области ткани волоконный жгут вращается вокруг представляющей интерес области независимо от вращающихся массивов преобразователей, так что во время сканирования достигается полное облучение представляющей интерес области ткани для каждого положения массивов преобразователей.

[0033] Согласно еще одному аспекту всех вариантов реализации представляющая интерес область ткани может иметь цилиндрическую форму, а массивы преобразователей могут быть дугообразными или иметь форму полного кольца и осуществлять поступательное перемещение вдоль представляющей интерес области посредством двигателя, управляемого компьютером. Также для имеющей цилиндрическую форму представляющей интерес области ткани, волоконный жгут осуществляет поступательное перемещение вдоль оси цилиндра вместе с массивами преобразователей.

[0034] Трехмерная (3D) медицинская система формирования объемного изображения, обеспечивающая полную обзорность, была разработана для удовлетворения потребностей рентгенологов-диагностов в системе количественной томографии (quantitative tomography system, QT-System), способной предоставлять количественную молекулярную информацию в конкретных анатомических структурах, таких как опухоли и их окружение. Одним из многих важных применений такой системы является обнаружение и диагностирование рака. Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает лазерную оптоакустическую ультразвуковую систему в сборе для формирования изображений (Laser Optoacoustic Ultrasonic Imaging System Assembly, LOUISA) для обнаружения и диагностирования рака груди.

[0035] Технические признаки этой системы способствуют улучшению низкой чувствительности обнаружения рентгеновских средств маммографии и томографической реконструкции в плотной и неоднородной груди и низкой диагностической специфичности магнитно-резонансной томографии. По нашему мнению, совмещение количественно точных молекулярных изображений груди, показывающих функциональные параметры общего гемоглобина (total hemoglobin, tHb) и насыщения крови кислородом (blood oxygen saturation, sO2), в морфологических структурах груди, включая опухоли и их окружение, обеспечит клинически пригодное решение для ведения рака груди. Количественная молекулярная визуализация в системе LOUISA обеспечивается уникальными аппаратными характеристиками и программными методами, а также алгоритмами оптоакустической подсистемы, описанной ниже. Анатомическая визуализация конкретных структур в пределах представляющей интерес области (region of interest, ROI) ткани, таких как опухоли, обеспечивается уникальными аппаратными характеристиками и программными методами, а также алгоритмами ультразвуковой подсистемы, описанной ниже. Что делает эту систему не только клинически пригодной, но и практичной, так это новая конструкция сбора сигналов и сканирования, которая обеспечивает быстрое объемное трехмерное сканирование всей представляющей интерес области, добавляя четвертое измерение времени к трехмерным возможностям системы. В конечном итоге система способна создавать трехмерные изображения с временным разрешением, а не только с пространственным разрешением.

Обзор системы

[0036] Система количественной томографии имеет шесть основных компонентов, которые обеспечивают ее работу и новые функции и возможности:

[0037] 1. Импульсный лазер, испускающий мгновенные импульсы оптической энергии в спектральном диапазоне от красной части спектра до ближней инфракрасной области с возможностью смены длины волн. "Мгновенные импульсы" при использовании в настоящем документе означают, что длительность этих лазерных импульсов намного меньше, чем время, необходимое для распространения акустической волны со скоростью звука через воксел для обеспечения разрешения на оптоакустических изображениях. Например, если желаемое разрешение изображения, т.е. размер воксела составляет 0,15 мм, то, учитывая, что скорость звука составляет 1,5 мм в микросекунду, время, необходимое для распространения акустической волны через этот воксел, составляет 0,1 микросекунды. "Намного меньше" означает по меньшей мере в три раза меньше. Следовательно, для этого конкретного примера лазерные импульсы будут меньше 30 нсек. Также недопустимы слишком короткие импульсы, так как они могут повредить оптические элементы системы, в первую очередь волоконно-оптической подсистемы доставки света.

[0038] Спектральный диапазон от красной части спектра до ближней инфракрасной области представляет собой диапазон длин волн от 650 нм до 1250 нм. Этот диапазон длин волн важен для глубокого проникновения оптической энергии в биологическую ткань и одновременно для сильного оптического поглощения важными с медицинской точки зрения молекулами, такими как гемоглобин, оксигемоглобин, липиды, вода и экзогенные контрастные вещества, используемые при медицинской диагностике и терапии. Способность менять длины волн означает, что длина испускаемой волны изменяется с каждым лазерным импульсом. Оптимальное количество длин волн, выбираемых для количественной молекулярной визуализации, равно двум, что соответствует двум неизвестным концентрациям молекул или двум неизвестным функциональным параметрам.

[0039] Если молекулами, представляющими интерес, являются гемоглобин и оксигемоглобин, изображения, отображающие функциональные параметры общего гемоглобина (total hemoglobin, tHb) и насыщения крови кислородом (blood oxygen saturation, sO2), называются функциональными изображениями. Эти изображения могут быть вычислены на основании оптоакустических изображений, полученных на двух длинах волн, одна из которых соответствует пику оптического поглощения гемоглобина, например 757 нм, а другая соответствует пику оптического поглощения в оксигемоглобине, например 850 нм. Две длины волны также необходимы для измерения и для отображения концентрации эндогенной молекулы или экзогенного контрастного вещества. В этом случае одну длину волны выбирают на пике оптического поглощения молекулы, представляющей интерес, а вторую длину волны выбирают вне пика оптического поглощения этой молекулы, представляющей интерес.

[0040] Для увеличения точности количественной информации из молекулярных или функциональных изображений волны могут быть использованы три сменяющиеся длины. Например, может быть использована третья длина волны, составляющая 800 нм, для функциональной визуализации общего гемоглобина и насыщения крови кислородом. Эта третья длина волны может быть использована для нормализации функциональных изображений, потому что она соответствует изобестической точке в спектре оптического поглощения, где коэффициенты поглощения гемоглобина и оксигемоглобина равны. Использование более трех длин волны в цикле нецелесообразно для формирования медицинского изображения, так как общее время получения изображения для получения количественных изображений должно быть как можно короче.

[0041] Способность менять длины волн критически важно для совмещения оптоакустических изображений, что обеспечивает возможность выработки молекулярных (функциональных) изображений с помощью математических операций, таких как сложение, вычитание и деление. Только совмещенные изображения могут быть подвергнуты математическим операциям, иначе результирующее изображение будет иметь очень большой уровень ошибок. Совмещение изображений выполняют, когда каждый воксел одного изображения имеет то же местоположение (координаты), что и на втором изображении, что может быть достигнуто только в том случае, если живые ткани не перемещаются в тот момент времени, когда получены оба изображения. Следовательно, два изображения должны быть получены одновременно или как можно скорее одно за другим, чтобы выполнить совмещение. Желательная частота повторения лазерных импульсов составляет от 10 Гц до 50 Гц, что позволяет выдерживать временную задержку от 100 мс до 20 мс между изображениями, полученными на двух отличающихся длинах волн. Однако можно уменьшить временную задержку между получением двух изображений до минимума, который равен времени распространения ультразвука от самого дальнего воксела в представляющей интерес области к ультразвуковым преобразователям в массиве детекторов (приблизительно 0,15 мс). Это окончательное совмещение может быть достигнуто с помощью конструкции с двумя лазерами, которая позволяет запускать испускание на двух сменяющихся длинах волн с любой заданной задержкой. Это, в свою очередь, позволяет записывать два последовательных оптоакустических сигнала, полученных на двух сменяющихся длинах волн, в виде одного сигнала, записанного системой сбора данных, с положениями первой выборки в каждом оптоакустическом сигнале, точно определяемом триггером синхронизации.

[0042] 2. Подсистема волоконно-оптической доставки света (Fiberoptic Light Delivery, FLD). Волоконно-оптический жгут имеет круглый вход, соответствующий форме падающего лазерного луча. Волокна в кончике наплавлены горячим сплавом с получением сотовой формы. Шестиугольная форма волокон в жгуте позволяет минимизировать потери света между волокнами и добиться максимального пропускания света на выход (до 85%). Форма выхода соответствует форме представляющей интерес области ткани. Поскольку большинство представляющих интерес областей человеческих органов имеют либо сферическую, либо цилиндрическую форму, наиболее выгодной формой оптоволоконного выхода является дуга. Дугу можно хорошо аппроксимировать с помощью ряда плоских линий, расположенных в форме дуги. Множество дугообразных волоконно-оптических жгутов могут быть использованы для увеличения части представляющей интерес области, которую подвергают облучению одновременно одним и тем же лазерным импульсом. Например, грудь является представляющей интерес областью для формирования диагностического изображения рака груди. Поскольку естественная форма женской груди представляет собой полусферу, конструкция подсистемы волоконно-оптической доставки света представляет собой дугу с углом 90 градусов или множество дуг, исходящих из одного центра, как лепестки цветка (ФИГ. 1А-1С). Для других органов и представляющих интерес областей, таких как шея, руки, ноги, пальцы, выход волоконно-оптической доставки света также имеет форму дуги, и множество дуг волокон могут иметь форму цилиндрических поверхностей. Подсистема волоконно-оптической доставки света размещена на двигателе, управляемом компьютером, поэтому ее можно вращать или поступательно перемещать для облучения всей представляющей интерес области (ФИГ. 1D).

[0043] 3. Модуль формирования изображения с двумя датчиками, представленными массивами ультразвуковых преобразователей, чувствительных к кратковременным изменениям давления. Первый датчик является оптоакустическим (OA) датчиком, представленным дугообразным массивом сверхширокополосных ультразвуковых преобразователей (ultrawide-band ultrasonic transducer, UBT), работающих в режиме приема. Второй датчик является ультразвуковым (УЗ) датчиком, представленным дугообразным массивом ультразвуковых преобразователей, работающих в режимах передачи и приема. Дугообразная форма датчиков может быть представлена с помощью ряда плоских линий, расположенных вдоль дуги. Дугообразная форма датчиков позволяет значительно увеличить акустическую апертуру при малых физических размерах и, в свою очередь, обеспечивает высокое разрешение изображений в боковом направлении.

[0044] Оба датчика размещены в оптически прозрачной звукопроницаемой емкости, которая, в свою очередь, соединена с двигателем, управляемым компьютером, (независимо от двигателя, используемого для вращения или поступательного перемещения подсистемы волоконно-оптической доставки света), которая может вращаться вокруг сферической области ткани, представляющей интерес, или осуществлять поступательное перемещение вдоль оси симметрии цилиндрической области ткани, представляющей интерес. Вращение и поступательное перемещение датчиков вокруг представляющей интерес области ткани позволяет собирать полные наборы данных для формирования изображений, обеспечивающих полную обзорность, и, в свою очередь, реконструировать количественные томографические изображения. Независимость от двигателя подсистемы волоконно-оптической доставки света и двигателя емкости для формирования изображения обеспечивает возможность полного облучения всей представляющей интерес области ткани для каждого положения датчиков. Такое полное облучение всего крупного органа достигается с помощью менее дорогого лазера с меньшей импульсной энергией, что делает систему количественной томографии более практичной.

[0045] В качестве альтернативы, оптоакустические и ультразвуковые датчики могут быть объединены в один датчик, который служит целям как молекулярной визуализации, так и анатомической визуализации, что делает систему количественной томографии менее дорогой и более компактной. Кроме того, цель совмещения молекулярных (оптоакустических) изображений с анатомическими (ультразвуковыми) изображениями достигается проще и естественнее, когда оптоакустические и ультразвуковые датчики объединены в один. Датчик может представлять собой либо линейный массив преобразователей, либо двумерную матрицу ультразвуковых преобразователей. Двумерная матрица ультразвуковых преобразователей является наиболее выгодной для системы количественной томографии, поскольку она позволяет гибко управлять направленностью датчиков, устраняет необходимость в акустической линзе, увеличивает чувствительность датчиков, позволяет выполнять реконструкцию трехмерных изображений с частотой видео, уменьшает общее время сканирования крупной области ткани, представляющей интерес. Материалы для преобразователей в датчиках выбираются из тех, которые позволяют создавать сверхширокополосные ультразвуковые преобразователи, что критически важно для системы количественной томографии. Без сверхширокополосных акустических преобразователей обнаруженные оптоакустические сигналы значительно искажаются, что, в свою очередь, приводит к гораздо более низкой точности количественной информации в молекулярных и функциональных изображениях. Примеры материалов преобразователей для проектирования и изготовления сверхширокополосных ультразвуковых преобразователей включают в себя, помимо прочего, монокристаллические пьезоэлектрические композиты, такие как PZT и PMN-PT. Изготовленные микромеханической обработкой емкостные ультразвуковые преобразователи (capacitive micromachined ultrasonic transducer, cMUT) также являются хорошими кандидатами для проектирования массивов сверхширокополосных акустических преобразователей. Однако наиболее чувствительные массивы сверхширокополосных акустических преобразователей с самой широкой полосой обнаруживаемых ультразвуковых частот, занимающей как высокочастотные, так и низкочастотные диапазоны, были спроектированы и изготовлены из полученных микромеханической обработкой пьезоэлектрических ультразвуковых преобразователей (piezoelectric micromachined ultrasonic transducer, pMUT), которые могут обеспечить максимальную сверхширокую полосу обнаруженных ультразвуковых частот от 50 кГц до 20 МГц и, в свою очередь, оптоакустические изображения с высочайшей количественной точностью, высочайшим контрастом и одновременно с высочайшим разрешением. Оптические детекторы нестационарных ультразвуковых волн также могут быть использованы в качестве сверхширокополосных ультразвуковых преобразователей. Наиболее многообещающие конструкции оптических сверхширокополосных акустических преобразователей основаны на эталонах Фабри-Перо, измеряющих смещение тканей, и на сбалансированных массивах фотодиодов, измеряющих угол отклонения лазерного луча.

[0046] 4. Многоканальная электронная система сбора данных (Data Acquisition System, DAS) с малошумящими аналоговыми предварительными усилителями, аналого-цифровыми преобразователями и платами для хранилища цифровых данных, их обработки и передачи, выполненными управляемыми микропроцессорами с программируемой пользователем вентильной матрицей и быстрой передачей данных на компьютер через быстрые порты данных, такие как USB3 или PCI express. Важными признаками указанной системы сбора данных являются (i) высокий динамический диапазон (по меньшей мере 14 бит), позволяющий обнаруживать сильные сигналы от поверхности представляющей интерес области ткани и одновременно слабые сигналы из глубины ткани, (ii) высокая частота дискретизации (по меньшей мере 30 МГц), обеспечивающая точное преобразование в цифровую форму аналоговых сигналов, и (iii) большая обнаруживаемая длина сигнала (по меньшей мере 8000 выборок), позволяющая использовать новую конструкцию обнаружения двух оптоакустических сигналов одновременно в виде одного сигнала, сокращая таким образом время получения изображений и обеспечивая условия для идеального совмещения.

[0047] 5. Компьютер с процессором, памятью и по меньшей мере одним сетевым подключением, а также с программным обеспечением для управления системой, постобработки данных и реконструкции изображений, преобразования изображений, совмещения изображений и постобработки изображений. Обработка сигналов и обработка изображений в системе количественной томографии представляет критически важную новизну конструкции системы, в которой используется полный набор оптоакустических сигналов, записанных с минимальными искажениями, с использованием сверхширокополосных ультразвуковых преобразователей. Следующая математическая обработка обеспечивает точную количественную томографию, удовлетворяющую давнюю потребность в медицинской диагностике (и, в частности, диагностике рака) для измерения функциональных параметров, таких как общий гемоглобин и насыщение крови кислородом, а также концентраций специфических белков-рецепторов и других физиологически важных молекул:

a. Восстановление первоначальных профилей оптоакустического сигнала, сгенерированного в представляющей интерес области ткани мгновенными лазерными импульсами, с использованием деконволюции функций акустико-электрических и пространственных импульсных откликов сверхширокополосного ультразвукового преобразователя из обнаруженных оптоакустических сигналов.

b. Реконструкция изображений оптоакустической трехмерной томографии представляющей интерес области ткани с использованием строгих алгоритмов с использованием полного набора данных, полученных с геометрией, обеспечивающей полную обзорность

Для еще большего увеличения точности изображения могут быть использованы итеративные методы оптоакустической томографии.

c. Нормализация распределения падающей оптической плотности энергии на поверхности представляющей интерес области ткани посредством выравнивания яркости изображения всех вокселей поверхности. Если коэффициент оптического поглощения вокселей поверхности представляющей интерес области не равномерен, выполняют этот этап нормализации падающей оптической плотности энергии с использованием стабилизатора представляющей интерес области ткани. Стабилизатор представляющей интерес области ткани представляет собой тонкую пластмассовую чашу сферической или цилиндрической формы, которую помещают на представляющей интерес области ткани, чтобы гарантировать, что представляющая интерес область имеет конкретные и четко определенные форму и размеры. Такой стабилизатор, изготовленный из оптически прозрачной и звукопроницаемой пластмассы, значительно увеличивает точность реконструкции совмещенных изображений, предотвращая какое-либо перемещение ткани во время сканирования и обеспечивая точные координаты поверхности представляющей интерес области. Примером стабилизатора представляющей интерес области ткани является чаша для груди, показанная на ФИГ. 1D, с параметрами сферической поверхности, подобранными индивидуально для каждого пациента.

d. Нормализация распределения оптической плотности энергии по всему объему представляющей интерес области ткани посредством компенсации для эффективного ослабления оптического излучения. Подсистема волоконно-оптической доставки света выполнена для доставки оптической энергии ортогонально к поверхности представляющей интерес области ткани вдоль радиус-вектора, соединяющего каждый воксел поверхности с фокальной точкой сферической емкости для формирования изображения или осью симметрии цилиндрической емкости для формирования изображения. Следовательно, компенсация эффективного ослабления оптического излучения может быть выполнена вдоль этих радиус-векторов, R. Типичное эффективное ослабление оптического излучения в биологических тканях может быть описано законом Бера как ~ exp-(mu_eff R), где mu_eff - коэффициент эффективного ослабления оптического излучения на данной длине волны лазера, и R - глубина в ткани, измеренная от воксела поверхности вдоль радиус-вектора распространения света. Более точная функция эффективного ослабления оптического излучения может быть измерена экспериментально по постепенно уменьшающейся яркости фоновых вокселей на изображениях, реконструированных на этапе (b). Несмотря на то, что такое измерение невозможно при современном уровне техники, предлагаемая система количественной томографии использует сверхширокополосные ультразвуковые преобразователи, которые позволяют измерять такие наклоны низкочастотных сигналов на оптоакустических изображениях в качестве наклона эффективного ослабления оптического излучения биологическими тканями. После нормализации (выравнивания) оптической плотности энергии по объему представляющей интерес области ткани, яркость вокселов изображения, сначала реконструированного на этапе (b), становится пропорциональной коэффициенту оптического поглощения.

e. Выполнение этапа (а) обработки сигналов и этапов (b), (с), (d) обработки изображений для каждой из сменяющихся длин волн лазера, выбранных для исследования изображения.

f. Использование совмещенных оптоакустических изображений, полученных на этапе (d) для двух или трех сменяющихся длин волн лазера, для вычисления количественных молекулярных или функциональных изображений.

g. Использование полных наборов ультразвуковых сигналов для реконструкции изображений по отражению или затуханию ультразвука, или скорости звука и и обеспечения их совмещения с молекулярными (функциональными) изображениями. Как оптоакустические, так и ультразвуковые изображения требуют знания распределения скорости звука в представляющей интерес области ткани. Следовательно, изображения по скорости звука могут быть использованы для улучшения точности (контраста и разрешения) оптоакустических изображений и изображений по отражению или затуханию ультразвука.

h. Отображение молекулярных (функциональных) изображений, имеющих наложение с совмещенными анатомическими изображениями, на основании отражения, затухания ультразвука или скорости звука. Эти окончательные наложения изображений отображают в цвете количественные значения концентраций молекул и функциональных параметров в анатомических тканевых структурах, отображаемых контрастом серой шкалы на ультразвуковых изображениях.

i. Компьютер также имеет интерфейс оператора для передачи команд в систему через клавиатуру или голосом с использованием программного обеспечения искусственного интеллекта.

[0048] 6. Экран с высоким разрешением для отображения изображений. Дисплей может быть физическим (таким как LCD, LED) или представлять голографическое отображение. Дисплей может иметь сенсорный экран для передачи команд в компьютер.

Применение двух средств для молекулярно анатомической визуализации

Ограничения современных технологий для ведения рака груди

[0049] Используемые в настоящее время рентгеновские средства для скрининга груди и средства формирования диагностического изображения для маммографии и томографической реконструкции имеют серьезные ограничения по чувствительности и специфичности, особенно в случае в плотной и неоднородной груди молодых женщин. На основании оптимального соотношения между риском подвергнуться воздействию ионизирующего излучения и выгодами раннего обнаружения, Американское онкологическое общество рекомендует проводить маммографию каждые два года и только после достижения возраста 50 лет (14). Таким образом, ультразвук для исследования груди используется в качестве дополнения к средствам рентгеновского скрининга (15). Ультразвук в своей двумерной и трехмерной версиях используется в качестве средства формирования диагностического изображения вследствие очень высокой частоты ложноположительных результатов. Однако даже когда и маммография, и ультразвук предполагают рак и рекомендуют биопсию, частота отрицательных результатов биопсии превышает 70% (16).

Оптоакустическая (OA) функциональная визуализация

[0050] С самого начала исследований в области оптоакустического формирования изображения рака груди это рассматривалось как функциональная визуализация ангиогенеза опухоли (17). При использовании оптоакустических средств основным хромофором является гемоглобин, поэтому, если опухоль полностью заполнена кровью, сеть сосудов и, следовательно, опухоль будут более заметными. Использование только ультразвука также может привести к ложноположительным диагнозам, которые могут быть дополнительно уточнены с помощью дополнительного формирования изображения оптоакустическими средствами (10). В первоначальном исследовании предыдущей системы, системы LOUISA, в которой преобразователи были крупнее (2 см), сети сосудов собирались вместе. Текущая система имеет преобразователи меньшего размера (1,1 мм), а также сферические объекты, в отличие от линейных в предыдущей системе. В прошлом опухоли можно было увидеть с некоторой сетью сосудов, но теперь опухоли и сильно сочлененная сеть сосудов могут быть видны, что указывает на готовность начать клинические испытания.

[0051] Функциональная визуализация, которая различает гемоглобин и оксигемоглобин с использованием облучения ткани по меньшей мере двумя оптическими волновыми сигналами в спектральном диапазоне ближней инфракрасной области, впервые была продемонстрирована Чансом (Chance) (18).

[0052] Используя одни и те же формулы, примененные к данным, собранным с помощью фотоакустической микроскопии, Ван (Wang) продемонстрировал функциональные изменения насыщения крови кислородом у живой крысы (19). В настоящее время ряд исследовательских групп разрабатывают методы повышения количественной точности функциональной визуализации, особенно сложные при объемной визуализации в глубине тканей (20).

Количественная визуализация посредством компенсации ослабления оптической плотности энергии

[0053] Вращающаяся волоконно-оптическая система доставки света LOUISA предназначена для обеспечения максимально однородного интегрального облучения груди, насколько это только возможно экспериментально. С другой стороны, невозможно избежать ослабления оптического излучения света в ближней инфракрасной области в тканях груди, что приводит к сферически-симметричному градиенту эффективной оптической плотности энергии в полусфере груди. Интересно отметить, что уменьшенная эффективная оптическая плотность энергии в фокальной точке полусферы груди частично компенсируется улучшенной разрешающей способностью в фокусной области массива преобразователей. Яркость микрососудов с диаметрами меньше пространственного разрешения будет ниже вследствие ограниченного проникновения света в ткани, но будет выше вследствие увеличенной разрешающей способности системы.

[0054] Для реконструкции объемных изображений с яркостью независимо от глубины от подвергнутой облучению поверхности яркость вокселей экспоненциально увеличивается в радиальных направлениях от поверхности кожи до фокального центра груди. Обнаружено, что среднее ослабление оптического излучения в груди в диапазоне от 755 нм до 800 нм составляет приблизительно meff~1,15/CM. Следовательно, к палитре яркости оптоакустических изображений применяется функция ехр (1,15R), где R - радиус полусферы. Этого подхода было достаточно для реконструкции бинарных функциональных изображений насыщения крови кислородом, показывающих либо оксигенированную кровь красным цветом, либо дезоксигенированную кровь синим цветом.

Совмещение функциональных и анатомических изображений

[0055] Несмотря на то, что ультразвук для исследования груди имеет низкую специфичность при диагностике рака груди, это средство является довольно чувствительным и обеспечивает хороший обзор анатомических признаков, что позволяет получить общее представление о морфологии груди. Ультразвук может обеспечить определенный уровень специфичности на основании формы тени опухоли, т.е. доброкачественные опухоли имеют круглую форму, в то время как раковые поражения имеют неоднородную морфологию и "уродливую" форму, часто с ростками. В ультразвуком исследовании отсутствует функциональная/молекулярная информация, такая как плотность ангиогенеза и насыщение крови кислородом, которая характерна для различения злокачественных опухолей от доброкачественных образований и кист (21). Иными словами, совмещение оптоакустических и ультразвуковых изображений вполне оправдано особенно с учетом того, что могут быть использованы один и тот же датчик и одни и те же электронные средства для обоих средств (22-23).

[0056] В более раннем исследовании было продемонстрировано, что морфология опухоли, визуализированная на оптоакустических изображениях, хорошо напоминает морфологию, представленную при ультразвуковом исследовании в В-режиме (5). Следующим этапом является отображение функциональных параметров общего гемоглобина и насыщения крови кислородом (в пределах опухоли и поблизости от нее, как представлено на ультразвуковых изображениях с серой шкалой. Двумерное наложение совмещенных оптоакустических и ультразвуковых изображений было успешно продемонстрировано в статистически значимом клиническом исследовании, которое показало двукратное увеличение диагностической специфичности применения двух средств по сравнению с использованием только ультразвука (3).

[0057] Трехмерные оптоакустические изображения, обеспечивающие полную обзорность, и двумерные оптоакустические изображения, обеспечивающие частичную обзорность, получают на двух быстро сменяющихся длинах волн лазера в спектральном диапазоне ближней инфракрасной области. Двумерные анатомические изображения груди получены ультразвуковым исследованием в В-режиме с использованием дугообразного датчика для достижения более широкой акустической апертуры и большей разрешающей способности в боковом направлении. Трехмерные изображения анатомического фона груди могут быть получены в системе LOUISA посредством последовательности срезов ультразвукового исследования груди в В-режиме, полученных с помощью массива преобразователей, вращающегося вокруг груди. Это создает возможность визуализации распределений общего гемоглобина и насыщения крови кислородом (в конкретных морфологических структурах, таких как ангиогенез сети микрососудов опухоли и сети крупных сосудов поблизости от опухоли.

Проблемы двумерной оптоакустической томографии

[0058] Оптоакустические системы формирования изображения, основанные на удерживаемом в руке датчике ультразвуковых преобразователей, становятся все популярнее в среде специалистов биомедицинской визуализации. Эти системы обеспечивают двумерное изображение со стандартными видео частотами в применениях, относящихся к обнаружению рака и сосудистых аномалий. Вследствие компактных размеров удерживаемых в руке датчиков эти системы формирования изображения в реальном времени могут быть полезны для направления введения иглы в наиболее агрессивную часть опухоли во время биопсии, а также для картирования кровообращения и нервных сетей в ходе хирургической операции. С другой стороны, удерживаемые в руке датчики имеют значительные ограничения, связанные с их малым размером и, таким образом, небольшую акустическую апертуру массива ультразвуковых преобразователей: (i) предоставление неполного набора данных, что делает теоретически невозможным отображение истинных яркости/контраста с использованием реконструкционной томографии; (ii) плохую разрешающую способность в боковом направлении в плоскости изображения, (iii) плохое подавление сигналов вне плоскости изображения, особенно тех, которые содержат низкие ультразвуковые частоты, испускаемые крупными объектами. Обратный режим формирования изображения оптоакустическими средствами с помощью лазерного облучении и ультразвукового обнаружения в пределах одного и того же датчика на одной и той же стороне кожи вводит сложные требования к конструкции корпуса датчика гипоэхогенных образований, режекторным фильтрам для рассеянного лазерного излучения, освещающего акустическую линзу и подавляющего ультразвуковые преобразователи. Это создает сигналы артефактов и ненулевой наклон сигнала, что делает очень трудным отличение соответствующих сигналов от фона. Предлагаемая конструкция удерживаемого в руке датчика решила проблемы формирования изображения в обратном режиме (8). Благодаря усовершенствованной конструкции датчика и сверхширокополосных ультразвуковых преобразователей оптоакустическая система может достичь более высокого объемного контраста опухолей груди и большей глубины формирования изображения, что, в свою очередь, обеспечило клиническую пригодность этой системы (3). Однако двумерная система, основанная на удерживаемом в руке датчике, не может быть использована для скриннинга груди вследствие чрезмерно длительного времени и зависимости от оператора. Таким образом, трехмерная автоматическая система, обеспечивающая полную обзорность, должна быть использована для скрининга в сочетании с двумерной системой, которая служит для формирования изображений лимфатических узлов, окружающих грудь, и потенциального дренирования раковых клеток из основной опухоли груди.

Усовершенствования в системе LOUISA

[0059] Все вышеупомянутые ограничения были смягчены или компенсированы в трехмерной системе томографии, обеспечивающей полную обзорность, LOUISA. В системе LOUISA лазерное облучение отделено от массива преобразователей, а оптоакустический датчик отделен от ультразвукового датчика.

Система количественной томографии

Трехмерная оптоакустическая система, обеспечивающая полную обзорность

[0060] Многих ограничений двумерной оптоакустической системы формирования изображения с ограниченным обзором можно избежать в трехмерной системе, обеспечивающей полную обзорность. Ранее преимущества трехмерной оптоакустической томографии, обеспечивающей полную обзорность, были продемонстрированы при разработке системы лазерной оптоакустической визуализации (Laser Optoacoustic Imaging System, LOIS-3D), выполненной для доклинических исследований на мышах. В системе LOIS-3D используется дугообразный массив из 96 сверхширокополосных ультразвуковых преобразователей, и субъект вращается на 360 градусов, создавая сферу с 96×360=34560 виртуальными детекторами (24). Конструкция системы LOIS-3D была масштабирована и усовершенствована рядом продвинутых конструктивных признаков, результатом которых стала представленная конструкция системы LOUISA. Эти усовершенствования включают в себя новый полусферический модуль формирования изображения, вращающийся вокруг груди массив усиленных сверхширокополосных ультразвуковых преобразователей, чувствительных к диапазону частот от приблизительно 50 кГц до приблизительно 6 МГц, дугообразную волоконно-оптическую лопасть для облучения, вращающуюся независимо вокруг груди, и новый двухволновый импульсный александритовый лазер с двумя сменяющимися длинами волн, составляющими приблизительно 757±2 нм и приблизительно 797±2 нм. Основные принципы работы подсистемы оптоакустической томографии, обеспечивающей полную обзорность, конструкция модуля формирования изображения и фотография системы изображены на Ф. 1A-1D.

[0061] Модуль формирования изображения системы сканирования груди, LOUISA, как и подвергнутая ранее клиническим исследованиям система LOIS-3D содержит массив из 96 сверхширокополосных (от 50 кГц до 6 МГц) ультразвуковых преобразователей, при этом массив имеет форму дуги 90 градусов. Эквивалентное давление шума (noise equivalent pressure, NEP), составляющее приблизительно 1,5 Па, этих преобразователей обеспечивает возможность формирования изображения глубоких тканей с высокой чувствительностью. Увеличенная пространственная разрешающая способность величиной приблизительно 0,3 мм для этой системы обусловлена тремя факторами, а именно: (i) высокой частотой отсечки, составляющей 6 МГц, (м) трехмерным условным представлением формы груди в виде полусферы с помощью оптически прозрачного звукопроницаемого тонкого пластмассового стабилизатора в виде чаши и (ii) облучением всей груди и объединением всех оптоакустических сигналов для каждого из 320 поворотных положений датчика. Александритовый лазер (компания Light Age, Сомерсет, штат Нью-Джерси, США), используемый в системе, испускает импульсы по 50 не на двух сменяющихся длинах волн, составляющих 757 нм и 797 нм, разделенных временной задержкой, величиной 50 мс или 100 мс, что обеспечивает точное совмещение двух оптоакустических изображений и вычисление функциональных изображений общего гемоглобина и насыщения крови кислородом (25). Энергия импульсного лазерного излучения, доступная от этого лазера, составляет до 800 мДж, что позволяет достичь оптимальной (безопасной) оптической плотности энергии, составляющей F~20 мДж/см² для облучения груди с общей площадью луча, составляющей 40 см². Следовательно, для облучения всей крупной груди с площадью поверхности, составляющей приблизительно 400 см², (соответствует полусфере с радиусом, составляющим 8 см) требуется до 10 этапов. Принимая во внимание две длины волны и настройку на 10 этапов облучения на длину волны для полного облучения груди на этап использования преобразователей, теоретическое минимальное время для сканирования на двух длинах волн попеременно с частотой 10 Гц составляет: 320×10×2×0,1 с=640 с ~10,6 минут на грудь. В настоящее время проходят испытания усовершенствования для ускорения клинического сканирования за счет увеличения частоты повторения импульсов до 20 Гц, увеличения количества волоконно-оптических лопастей до 2 и таким образом уменьшения количества этапов облучения до 5, что приведет к уменьшению времени сканирования до приблизительно 2,5 мин.

Вращательное сканирование в сравнении с поступательным сканированием

[0062] Система томографии, обеспечивающая полную обзорность, может быть выполнена с возможностью осуществления вращательного сканирования и для реконструкции изображений в сферических координатах (ФИГ. 1А-1D) или, в качестве альтернативы, она может быть выполнена с возможностью поступательного сканирования и реконструкции изображений в цилиндрической системе координат (ФИГ. 2А-2В). Преимущество системы вращательного сканирования заключается в том, что она может получить истинное трехмерное объемное изображение с пространственным трехмерным разрешением, равным во всех трех направлениях декартовой системы координат (х, у, z).

[0063] Преимущество системы поступательного сканирования состоит в том, что она использует полное кольцо преобразователей и может получать и реконструировать двумерные изображения круговых срезов с видео частотой (10-40 Гц), т.е. в режиме реального времени с физиологическими событиями. Система поступательного сканирования имеет отличную разрешающую способность в круговом двумерном (х-у) срезе, однако разрешающая способность в вертикальном (вдоль оси z) направлении, которое может быть полученно путем наложения двумерных срезов в цилиндрическом объеме, приблизительно в 2-5 раз хуже по сравнению с тем, что может быть получено в двумерных круговых срезах.

Сверхширокополосные ультразвуковые преобразователи

[0064] Стандартные медицинские ультразвуковые преобразователи могут обнаруживать только в относительно узком частотном диапазоне и генерировать электрические реверберации в ответ на импульс, испускаемый биологическими тканями, подвергнутыми облучению коротким лазерным импульсом. Это означает, что обнаруженный оптоакустический сигнал может быть значительно искажен коммерческими ультразвуковыми детекторами, что, в свою очередь, ограничивает контраст и разрешение оптоакустических изображений. Что еще более важно, профили собственного давления, сгенерированные в ткани короткими лазерными импульсами, могут быть сильно искажены стандартными преобразователями, что нарушает способность оптоакустической системы формирования изображения воспроизводить истинную яркость вокселей изображения и таким образом блокирует способность функциональной визуализации. Особые усилия были предприняты при разработке сверхширокополосных ультразвуковых преобразователей (ultrawide-band ultrasonic transducer, UBT) для систем оптоакустической томографии.

[0065] Распределение поглощенной оптической энергии используется для визуализации и количественной характеристики различных тканевых структур и их физиологических функций на основании изменений оптических свойств тканей. Чтобы связать тканевую структуру с оптоакустическими изображениями, акустические детекторы должны уметь распознавать не только быстрые изменения оптоакустических сигналов, связанные с резкими краями и границами в тканях, но и воспроизводить медленные изменения, связанные с плавными изменениями оптических свойств в пределах ткани одного типа. Иными словами, акустические детекторы должны быть способны обнаруживать как высокие, так и низкие ультразвуковыы частоты сигналов акустического давления. Эти типы акустических детекторов называются сверхширокополосными акустическими преобразователями. Лучшие сверхширокополосные акустические преобразователи имеют относительно одинаковую чувствительность обнаружения во всем ультразвуковом диапазоне от 20 кГц до 20 МГц, однако практичные и клинически пригодные сверхширокополосные акустические преобразователи для формирования изображения глубоких тканей имеют полосу пропускания от приблизительно 50 кГц до приблизительно 10 МГц. Полоса пропускания ультразвукового обнаружения акустических преобразователей определяет предельные значения осевой разрешающей способности. Разрешающая способность в боковом направлении оптоакустической томографии (ОАТ), с другой стороны, задана размерами каждого акустического преобразователя, шагом между двумя соседними преобразователями в массиве (или расстоянием между двумя точками измерения в режиме сканирования), общей апертурой и геометрией массива преобразователей (поверхности измерения). Для получения точного томографического изображения объект, представляющий интерес, должен быть окружен преобразователями (ФИГ. 3) так, чтобы все положения детекторов образовывали замкнутую поверхность. В противном случае реконструкция будет производиться с использованием неполного набора данных измерения, которые не являются количественно точными. Полные наборы оптоакустических данных с временным разрешениием могут быть получены с использованием либо двумерных массивов преобразователей, либо посредством одномерного сканирования линейного массива преобразователей или посредством двумерного сканирования одного преобразователя.

[0066] Ранее на основе сополимеров поливинилидендифторида (ПВДФ) были разработаны сверхширокополосные ультразвуковые преобразователи, и массивы этих преобразователей были использованы для формирования изображения при диагностике рака груди (5). Однако вследствие низкой электрической емкости преобразователей из ПВДФ их нельзя было сделать достаточно маленькими, что ограничивало пространственную разрешающую способность в первых прототипах системы формирования изображения груди. В последние годы усовершенствования в области пьезоэлектрических материалов, таких как композиционный материал, изготовленных из монокристаллической пьезоэлектрической керамики PMN-PT или монокристаллической пьезоэлектрической керамики PZT, встроенной в полимерную матрицу, или изготовленных микромеханической обработкой пьезоэлектрических ультразвуковых преобразователей позволили изготавливать линейные и двумерные массивы сверхширокополосных акустических преобразователей с высокой электрической емкостью (приблизительно 100 пФ) и небольшого размера (приблизительно 1 мм²). Эти пьезокомпозитные преобразователи являются чувствительными одновременно в диапазоне высоких ультразвуковых частот для обеспечения высокого разрешения при формировании изображения и в диапазоне низких ультразвуковых частот для обеспечения высокого контраста при формировании изображения оптоакустическими средствами крупных объектов, таких как крупные кровеносные сосуды и опухоли. Хотя стандартные коммерческие преобразователи могут осуществлять визуализацию только границ крупных объектов в груди, сверхширокополосные акустические преобразователи могут осуществлять визуализацию объемной яркости крупных объектов с количественно точным представлением их яркости, что позволяет получать точные функциональные изображения.

Чувствительность и глубина формирования изображения

[0067] Акустико-электрические и пространственные импульсные отклики ультразвуковых преобразователей, используемых в системе LOUISA, были измерены с использованием ранее разработанного Delta-источника лазерного ультразвука (26). Также, измерения оптоакустических сигналов, обнаруженных от хорошо охарактеризованных фантомов, имеющих сферические включения с известным коэффициентом оптического поглощения, показали эквивалентное давление шума величиной приблизительно 1,3 Па и чувствительность преобразователя, которая дает повышение электрического напряжения на 16 пВ /Па для эквивалентного давления шума. При усилении аналогового сигнала 70 дБ амплитуда шума становится 47 мВ, записанная аналого-цифровыми преобразователями (АЦП), что значительно усредняется вследствие добавления сигналов от 30 720 преобразователей к каждому вокселю изображения. С такой чувствительностью система LOUISA может обнаруживать относительно крупные (приблизительно 1 см) объекты, содеражащие кровь, такие как опухоли, с типичным коэффициентом оптического поглощения, составляющим 1/см, подвергнутые облучению с эффективной оптической плотностью энергии, составляющей 0,01 мДж/см². Такая эффективная оптическая плотность энергии может быть достигнута на глубине, составляющей Z~50 мм, с безопасной плотностью энергии падающего лазерного излучения (27), составляющей 20 мДж/см², и эффективным ослаблением оптического излучения в груди, составляющим приблизительно exp(-115Z) (28).

Примеры ультразвуковой подсистемы

[0068] Ультразвуковое сканирование в В-режиме используется для визуализации и определения морфологических тканевых структур.

Система вращательного сканирования

[0069] Ультразвуковая подсистема для вращательного сканирования основана на использовании имеющего форму дуги 90 градусов массива ультразвуковых преобразователей с радиусом, составляющим 80 мм, оптимизированных для ультразвукового исследования груди в В-режиме. Массив из 192 преобразователей с центральной частотой, составляющей 7 МГц, с широкой полосой пропускания, составляющей±3,5 МГц. Ультразвуковая подсистема обеспечивает двумерные срезы строения груди, которые могут быть легко наложены на соответствующие оптоакустическе срезы, выбранные из трехмерных функциональных изображений.

Система поступательного сканирования

[0070] Ультразвуковая подсистема для поступательного сканирования основана либо на массиве ультразвуковых преобразователей в форме дуги на 180 градусов, либо массиве ультразвуковых преобразователей в форме полного кольца на 360 градусов с радиусом, составляющим 80 мм, оптимизированных для ультразвукового исследования груди в В-режиме. Массив из 256 (для полукольца) или 512 (для полного кольца) ультразвуковых преобразователей с центральной частотой от 5 до 10 МГц с полосой пропускания, составляющей ±3,5 МГц. Ультразвуковая подсистема обеспечивает двумерные срезы строения груди, которые могут быть легко наложены на соответствующие оптоакустические срезы. Кольцо преобразователей осуществляет поступательное перемещение для получения стопы двумерных изображений, включающих изображения трехмерной ультразвуковой томографии.

ПРИМЕР 1

Проверка формирования функциональных изображений в фантомах

[0071] Самым важным усовершенствованием этой новейшей конструкции системы по сравнению с ранее известными системами является облучение всей груди, выполняемое для каждого этапа поворота массива оптоакустических преобразователей с использованием волоконно-оптического облучателя, вращающегося вокруг груди независимо от вращения датчика детектора. В настоящем документе представлены результаты экспериментального исследования одного здорового добровольца и пациента с подозрительным небольшим поражением в груди. Визуализированные с помощью системы LOUISA дезоксигенированные вены и оксигенированные артерии здорового добровольца свидетельствуют о ее способности к визуализации микрососудов с гипоксией в раковых опухолях. Небольшое поражение, обнаруженное на оптоакустическом изображении пациента, не было видно на ультразвуковом исследовании, что потенциально указывает на высокую системную чувствительность оптоакустической подсистемы к небольшим, но агрессивно растущим раковым поражениям с высокой плотностью ангиогенеза сети микрососудов сосудов. При безопасном уровне оптической плотности энергии в ближней инфракрасной области сеть основных сосудов груди (0,5-1 мм) может быть видна на глубине до 50-мм с разрешением 0,3-мм. Результаты пилотной клиническй проверки системы LOUISA, продемонстрировавшие готовность системы к статистически значимому клиническому исследованию ее осуществимости.

[0072] Сменяя две длины волны лазерного облучения за один выполняемый постепенно оборот, можно физически совместить изображения, полученные на этих длинах волн с точностью лучше, чем 1 воксел (0,2 мм). Различие между артериями и венами на оптоакустических изображениях, а также различие между злокачественными поражениями с гипоксией и нормально оксигенированными доброкачественными образованиями представляет ценную функциональную информацию для рентгенологов в дополнение к общедоступной морфологии груди. Способность системы LOUISA к визуализации артерий и вен, раковых и доброкачественных опухолей проверена экспериментально с использованием реалистичных фантомов ткани груди, изготовленных из поливинилхлорида-пластизоля, порошка TiO₂ для оптического рассеяния и пластиковых красителей для оптического поглощения (29).

[0073] На ФИГ. 4А-4 В показана фотография фантома груди и функциональное изображение насыщения крови кислородом, где красный цвет был установлен для насыщения крови кислородом, составляющим более 80%, а синий цвет был установлен для насыщения крови кислородом, составляющим менее 75%. Диапазону от 75% до 80% была придана нулевая (черная) яркость. Оптические свойства шести встроенных объектов были выбраны для представления реалистичной сосудистой сети и опухолей: (1) артерии (красной) с насыщением крови кислородом, составляющим 100%, (2) вены (синей) с насыщением крови кислородом, составляющим приблизительно 70%, доброкачественных опухолей (красных) с насыщением крови кислородом, составляющим приблизительно 95%, и насыщением крови кислородом, составляющим приблизительно 85%, агрессивной злокачественной опухоли с насыщением крови кислородом, составляющим приблизительно 65%, и смешанной неагрессивной опухоли с насыщением крови кислородом, составляющим приблизительно 80%.

[0074] Изображение на ФИГ. 4 В подтверждает достаточную точность системы LOUISA3D в функциональной визуализации, учитывая выбранные оптические свойства объектов в этом фантоме. Артерия и вена хорошо видны и правильно окрашены. Видны две доброкачественные опухоли, правильно окрашенные. Хорошо видна и правильно окрашена одна злокачественная глубокая опухоль с гипоксией. Вторая «смешанная» опухоль с пограничным уровнем насыщения крови кислородом частично невидима и частично окрашена в красный цвет.

ПРИМЕР 2

Клиническая проверка системы LOUISA

[0075] Система LOUISA содержит модуль формирования трехмерного изображения и удерживаемый в руке датчик формирования двумерного изображения. Хотя система LOIS-3D, предшественник системы LOUISA, использовала алгоритм реконструкции по полупериоду в сферических координатах (30), было необходимо использовать реконструкцию по полному периоду для полусферической геометрии реконструкции трехмерного изображения, с тем чтобы сохранить решение по точной реконструкции, обеспечивающее полную обзорность, для формирования изображения груди (31). Изображения этого пациента были получены на одной длине волны, составляющей 757 нм, поэтому насыщение крови кислородом в кровеносных сосудах и опухоли было невозможно. Природа относительно небольшой (3,5 мм) опухоли, видимой в двух из трех проекциях (ФИГ. 6А-6В, не ФИГ. 6С), не была окончательно установлена. На ФИГ. 6А-6С представлена чувствительность системы LOUISA, но не специфичность различения опухолей.

[0076] Ряд усовершенствований в конструкции модуля формирования изображения и улучшений обработки сигналов и алгоритмов реконструкции изображений привели к получению высококонтрастных изображений с высоким разрешением груди, подробно показывающих сосудистую сеть груди. На ФИГ. 7А показана проекция на сагиттальную плоскость объемного оптоакустического изображения нормальной груди на длине волны, составляющей 757 нм. Вены, вероятно, являются доминирующими сосудами на этом изображении. На ФИГ. 7В-7С показана проекция на фронтальную плоскость трехмерного функционального изображения насыщения крови кислородом, которое позволило разделить вены (синие) с уменьшенным насыщением кислородом и артерии (красные) с полной оксигенацией. Это функциональное изображение было реконструировано с применением уравнений 1 и 2 к двум совмещенным оптоакустическим изображениям, полученным при 757 нм и 797 нм. Пороговое значение для палитры бинарных цветов синий/красный было выбрано на уровне насыщения крови кислородом, составляющем 80%. Количество подробных элементов в сосудах и микрососудах, визуализированных на изображениях, представленных на ФИГ. 7А-7С, демонстрируют потенциальную готовность системы LOUISA к выполнению клинических испытаний при скрининге и формировании изображения для диагностики рака груди.

[0077] На ФИГ. 8 показан пример совмещения срезов оптоакустического и ультразвукового изображений, выполненных по центральной оси полусферического объема груди, полученных от здорового добровольца. Этот тип изображения, который обеспечивает информацию относительно распределения сети сосудов, будет наиболее ценным для рентгенолога при наличии опухоли, поскольку плотность сети сосудов и сети микрососудов сосудов и их геометрия поблизости от опухоли представляет диагностическую информацию. Схожим образом, функциональные изображения насыщения крови кислородом и общего гемоглобина могут обеспечить различение доброкачественных и злокачественных опухолей с особенно высокой специфичностью, когда речь идет о морфологии опухоли и прилегающих тканей из совмещенного ультразвукового изображения.

ПРИМЕР 3

Система LOUISA-3D для ведения рака груди в качестве примера системы количественной томографии

[0078] Разработана оптоакустическая томография, обеспечивающая полную обзорность, выполненная на основе лазерной оптоакустической ультразвуковой системы в сборе для формирования трехмерных изображений, совмещенных с ультразвуковой томографией, для применения при скрининге и формировании изображения для диагностики рака груди. Система была проверена на одном пациенте с опухолью в груди с подозрением на рак и на одном нормальном добровольце в качестве контрольного субъекта или здорового пациента контрольной группы. Рабочие характеристики системы LOUISA во время проверки показали ряд технических усовершенствований, которые делают эту комбинированную функциональную и анатомическую систему формирования изображения потенциально жизнеспособным решением неудовлетворенных потребностей при ведении рака груди.

[0079] Следующие признаки системы LOUISA были признаны важными для клинического эффекта: (i) сверхширокополосные ультразвуковые преобразователи, чувствительные в частотном диапазоне, составляющем от 50 кГц до 6 МГц; (ii) сверхмалошумящие преобразователи и электронные средства с эквивалентным давлением шума, составляющим приблизительно 1,3 Па, и чувствительностью S~0,012 мВ/Па; (iii) облучение всей груди/ получение данных, обеспечивающих частичную обзорность, что позволило провести точную реконструкцию в сферических координатах; (iv) применение обратной функции эффективного ослабления оптического излучения для обеспечения глубины, не зависящей от яркости изображения. Система LOUISA представляет возможность формирования гибридного изображения с достаточным контрастом опухоли и кровеносных сосудов и адекватным разрешением, составляющим от 0,3 мм до 0,5 мм во всех трех измерениях (в зависимости от размера груди). Быстрая смена импульсов облучения в ближней инфракрасной области с длинами волн 757 нм и 850 нм позволяет осуществить функциональную визуализацию сети сосудов, хотя для клинического различения нормально оксигенированных тканей и тканей с гипоксией может потребоваться замена длины волны, составляющей 850 нм, на длину волны, составляющую 1064 нм. Продолжительность сканирования составляет приблизительно 10 мин с облучением "одиночным импульсом" на 20 этапах на каждой длине волны, с получением 320 угловых изображений массива из 96 преобразователей в виде дуги на 80°. Время реконструкции изображения составляет приблизительно 4 минуты для более чем 100 миллионов вокселей и 1 536 выборок данных от каждого из 30 720 виртуальных преобразователей.

[0080] Объединенная трехмерная оптоакустическая и ультразвуковая система формирования изображения с пространственным совмещением функциональной и анатомической информации демонстрирует клинически достаточную точность количественной информации. Система LOUISA предоставляет возможность автоматического обследования и скрининга всей груди независимо от опыта оператора. Ожидается, что клиническое применение при скрининге и диагностическом различении рака груди будет полезным в качестве замены дорогостоящей, чувствительной, но не специфической МРТ, особенно для плотной и неоднородной груди молодых женщин.

Далее приведены ссылки на источники, цитируемые в настоящем документе.

1. Folkman, J., New Engl. J. Med., 333:1757-1763, 1995.

2. Savateeva et al., Proc. SPIE, 4618:63-75, 2002.

3. Neuschler et al., Radiology, 285:xxx, 2017.

4. Gartlehner et al., Int J Evid Based Healthc., 11 (2):87-93, 2013.

5. Ermilov et al., J Biomed Opt. 14(2):024007 (1-14), 2009.

6. Heijblom et al., Eur Radiol. DOI 10.1007/s00330-016-4240-7dd

7. Kruger et al., Med Phys., 40(11):1 13301, 2013.

8. Zalev et al., Proc. SPIE, 2013; 8581, 858103.

9. Fakhrejahani et al., PLoS One 2015; 10(10):e01391 13, 2015.

10. Toil et al., Scientific Reports, 7:41970, 2017.

11. Dean-Ben et al., J. Biophotonics 9(3):253-259, 2016.

12. Diot et al., Clin Cancer Res., 23(22):6912-6922, 2017.

13. Oraevsky, A.A., Optoacoustic Tomography: From Fundamentals to Diagnostic Imaging of Breast Cancer", in Biomedical Photonics Handbook, Second Edition: Fundamentals, Devices, and Techniques, ed. by T. Vo-Dinh, CRC Press, Boca Raton, Florida, 2014; vol. PM222, Ch. 21, pp. 715-757.

14. Oeffinger et al., JAMA, 314(15):1599-1614 2015.

15. Gartlehner et al., Int J Evid Based Healthc. 1 1 (2):87-93, 2013.

16. Burkett et al., Acad Radiol. 23(12):1604-1609, 2016.

17. Oraevsky et al., Proc. SPIE, 3597: 352-363, 1999.

18. Liu et al., Phys. Med. Biol., 40:1983-1993, 1995.

19. Wang et al., Nature Biotech., 21 (7):803-806, 2003.

20. Dean-Ben et al., J Vis Exp.2014; 4(93):e51864, 2014.

21. Zhu et al., Radiology; 256(2), 367-378 (2010).

22. Emelianov et al., Proc. SPIE, 5320:101-112, 2004.

23. Niederhauser et al., IEEE Trans. Med. Imaging, 24(4):436-440, 2005.

24. Brecht et al., J. Biomed. Optics, 14(6):0129061-8, 2009.

25. Klosner et al., Proc. SPIE, 9708:97085 В, 2016.

26. Conjusteau et al., Rev. Sci. Inst., 80:093708 (1-5), 2009.

27. American National Standard for Safe Use of Lasers, ANSI Z136.1-2014. Publication by American Laser Institute, New York, NY.

28. Taroni et al., Sci Rep.7:40683, 2017.

29. Spirou et al., Phys. Med. Biol., 50:141-153, 2005.

30. Pan et al., IEEE Transactions on Image Processing, 12:784-795, 2003.

31. Wang et al., Phys Med Biol., 57(17):5399-5423, 2012.

Группа изобретений относится к медицинской технике. Предложены системы и способы формирования изображения, в частности система количественной томографии и лазерная оптоакустическая ультразвуковая система в сборе для формирования изображений (Laser Optoacoustic Ultrasonic Imaging System Assembly, LOUISA) для формирования изображений области ткани, например, груди субъекта. В целом компонентами системы являются лазер, который испускает мгновенные импульсы лазерного излучения в режиме смены длин волн, волоконно-оптические жгуты или дугообразные волоконно-оптические жгуты, выполненные с возможностью доставки лазерного излучения, модуль формирования изображения с емкостью для формирования изображения, оптоакустические массивы сверхширокополосных ультразвуковых преобразователей и ультразвуковые массивы ультразвуковых преобразователей. В способах формирования изображения количественных функциональных параметров и/или молекулярных параметров и анатомических структур у субъекта в объеме ткани, представляющей интерес, такой как грудь, использованы заявленные системы количественной томографии и формирования изображений. Изобретения позволяют осуществить и использовать трехмерные системы томографии, обеспечивающие полную обзорность и автоматический скрининг всей груди с количественно точными и легко интерпретируемыми объемными изображениями. 4 н. и 26 з.п. ф-лы, 8 ил.

1. Система количественной томографии, содержащая:

- лазер, выполненный с возможностью испускания мгновенных импульсов лазерного излучения с длинами волн в спектральном диапазоне от красной до ближней инфракрасной области спектра, причем указанный лазер выполнен с возможностью работы в режиме смены длин волн;

- волоконно-оптический жгут, выполненный с возможностью доставки мгновенных импульсов лазерного излучения ко всей представляющей интерес области ткани с максимальным пропусканием;

- модуль формирования изображения, содержащий:

емкость для формирования изображения, имеющую форму, соответствующую представляющей интерес области ткани;

по меньшей мере один оптоакустический массив сверхширокополосных ультразвуковых преобразователей, выполненный с возможностью обнаружения ультразвуковых сигналов в пределах сверхширокой полосы ультразвуковых частот, генерируемых в представляющей интерес области ткани мгновенными импульсами лазерного излучения;

по меньшей мере один ультразвуковой массив ультразвуковых преобразователей, выполненный с возможностью передачи импульсов ультразвука в указанную область ткани и обнаружения ультразвуковых сигналов, отраженных от указанной области ткани и переданных через указанную область ткани; и

связующую среду, которая заполняет емкость для формирования изображения и через которую обеспечена возможность передачи мгновенных импульсов лазерного излучения и импульсов ультразвука;

- многоканальную электронную систему сбора данных, содержащую аналоговые предварительные усилители, аналого-цифровые преобразователи и платы для хранилища цифровых данных, их обработки и передачи, при этом указанная система сбора данных выполнена управляемой микропроцессорами с программируемой пользователем вентильной матрицей;

- компьютер, имеющий электронную связь с многоканальной электронной системой сбора данных и содержащий многоядерный центральный процессор (CPU) и многоядерный графический процессор (GPU), и хранящееся в материальных средствах программное обеспечение, выполненное с возможностью управления указанными процессорами CPU и GPU, для управления системой, обработки сигналов, реконструкции изображений и совмещения изображений;

причем указанное программное обеспечение обеспечивает выполнение исполняемых процессором инструкций, имеющих конфигурацию для обеспечения:

a. восстановления первоначальных профилей оптоакустического сигнала, генерируемого в указанной области ткани мгновенными лазерными импульсами, с использованием деконволюции функций акустико-электрических и пространственных импульсных откликов сверхширокополосного ультразвукового преобразователя из обнаруженных оптоакустических сигналов;

b. реконструкции трехмерных изображений оптоакустической томографии указанной области ткани посредством строгих прямых алгоритмов с использованием полного набора данных, полученных с геометрией, обеспечивающей полную обзорность;

c. увеличения точности изображения посредством итеративных алгоритмов;

d. нормализации распределения падающей оптической плотности энергии на поверхности указанной области ткани посредством выравнивания яркости изображения всех вокселей поверхности;

e. нормализации распределения падающей оптической плотности энергии по всей области ткани посредством компенсации для эффективного ослабления оптического излучения;

f. отображения изображений коэффициента оптического поглощения после нормализации падающей оптической плотности энергии через указанную область ткани на оптоакустических изображениях оптической энергии, поглощенной в указанной области ткани;

g. получения совмещенных оптоакустических изображений, полученных на двух сменяющихся длинах волн лазера с получением количественных функциональных изображений;

h. получения совмещенных оптоакустических изображений, полученных на трех сменяющихся длинах волн лазера с получением количественных функциональных изображений и

i. получения изображений распределения скорости звука в пределах указанной области ткани, которые используются для улучшения контраста и разрешения совмещенных оптоакустических изображений и изображений по отражению и затуханию ультразвука; и

- дисплей с высоким разрешением, имеющий электронное соединение с компьютером, для представления реконструированного изображения оператору системы количественной томографии.

2. Система по п. 1, в которой спектральный диапазон длин волн от красной до ближней инфракрасной области спектра составляет приблизительно от 650 нм до приблизительно 1250 нм.

3. Система по п. 2, в которой режим смены длин волн имеет две длины волны в спектральном диапазоне от красной до ближней инфракрасной области спектра.

4. Система по п. 3, в которой двумя сменяющимися длинами волн являются волны с длиной 757 нм и 850 нм.

5. Система по п. 2, в которой режим смены длин волн имеет три длины волны в спектральном диапазоне от красной до ближней инфракрасной области спектра.

6. Система по п. 5, в которой тремя сменяющимися длинами волн являются волны с длиной 757 нм, 800 нм и 850 нм.

7. Система по п. 5, в которой тремя сменяющимися длинами волн являются волны с длиной 757 нм, 800 нм и 1064 нм.

8. Система по п. 1, в которой сверхширокополосные ультразвуковые преобразователи в массиве выполнены с возможностью обнаружения ультразвуковых сигналов в пределах сверхширокой полосы, составляющей от 50 кГц до 6 МГц.

9. Система по п. 1, в которой оптоакустический массив сверхширокополосных ультразвуковых преобразователей и ультразвуковой массив ультразвуковых преобразователей объединены в один массив.

10. Система по п. 1, в которой емкость для формирования изображения в модуле формирования изображения имеет форму сферической поверхности.

11. Система по п. 1, в которой емкость для формирования изображения в модуле формирования изображения имеет цилиндрическую форму.

12. Система по п. 1, в которой представляющая интерес область ткани является областью ткани груди.

13. Способ формирования изображения количественных функциональных параметров в представляющей интерес области ткани у субъекта, включающий следующие этапы:

размещение указанной области ткани в емкости для формирования изображения системы количественной томографии по п. 1;

позиционирование оптоакустического массива сверхширокополосных ультразвуковых преобразователей и ультразвукового массива ультразвуковых преобразователей внутри емкости для формирования изображения;

выбор длин волн лазерного излучения в спектральном диапазоне от красной до ближней инфракрасной области спектра для доставки в качестве мгновенных импульсов к указанной области ткани в режиме смены длин волн;

доставку к указанному объему ткани сменяющихся мгновенных импульсов лазерного излучения с выбранной длиной волны;

обнаружение с помощью оптоакустического массива для каждой выбранной длины волны сигналов в пределах сверхширокой полосы ультразвуковых частот, генерируемых в пределах указанной области ткани;

получение оптоакустических изображений из обнаруженных сигналов для каждой выбранной длины волны;

совмещение оптоакустических изображений;

выработку изображений количественных функциональных параметров из совмещенных оптоакустических изображений и

отображение выработанных количественных изображений.

14. Способ по п. 13, согласно которому обнаружение сигналов, сгенерированных на каждой выбранной длине волны, происходит одновременно.

15. Способ по п. 13, согласно которому количественный функциональный параметр представляет собой насыщение крови кислородом.

16. Способ по п. 13, согласно которому количественный функциональный параметр представляет собой общий гемоглобин и насыщение крови кислородом.

17. Лазерная оптоакустическая ультразвуковая система в сборе для формирования изображений (Laser Optoacoustic Ultrasonic Imaging System Assembly, LOUISA) для формирования изображений объема ткани у субъекта, содержащая:

лазер, выполненный с возможностью испускания мгновенных импульсов лазерного излучения с длинами волн в спектральном диапазоне от красной до ближней инфракрасной области спектра, причем указанный лазер выполнен с возможностью работы в режиме смены длин волн в указанном спектральном диапазоне;

дугообразный волоконно-оптический жгут, выполненный с возможностью вращения вокруг объема ткани для доставки к нему мгновенных импульсов лазерного излучения;

емкость для формирования изображения, имеющую форму поверхности, соответствующую объему ткани;

дугообразный массив, содержащий сочетание оптоакустического массива сверхширокополосных ультразвуковых преобразователей и ультразвукового массива ультразвуковых преобразователей, работающих в режимах передачи и приема, и выполненный с возможностью обнаружения ультразвуковых сигналов в пределах сверхширокой полосы, составляющей от 50 кГц до 6 МГц, сгенерированных в объеме ткани, и передачи импульсов ультразвука в объем ткани и обнаружения ультразвуковых сигналов, отраженных от объема ткани и переданных через объем ткани, причем указанные сигналы являются обрабатываемыми и совмещаемыми в качестве функциональных изображений в пределах анатомических структур объема ткани;

оптически прозрачную и звукопроницаемую связующую среду, которая заполняет емкость для формирования изображения и через которую обеспечена возможность передачи мгновенных импульсов лазерного излучения и импульсов ультразвука; и

электронную подсистему, содержащую:

многоканальную электронную систему сбора данных, содержащую аналоговые предварительные усилители, аналого-цифровые преобразователи и платы для хранилища цифровых данных, их обработки и передачи, при этом указанная система сбора данных выполнена управляемой микропроцессорами с программируемой пользователем вентильной матрицей;

компьютер, имеющий электронную связь с многоканальной электронной системой сбора данных и содержащий многоядерный центральный процессор (CPU) и многоядерный графический процессор (GPU), и хранящееся в материальных средствах программное обеспечение, выполненное с возможностью управления указанными процессорами CPU и GPU, для управления системой, обработки сигналов, реконструкции изображений и совмещения изображений; и

дисплей с высоким разрешением, имеющий электронное соединение с компьютером, для представления реконструированного изображения груди оператору системы LOUISA.

18. Система LOUISA по п. 17, в которой спектральный диапазон длин волн от красной до ближней инфракрасной области спектра составляет приблизительно от 650 нм до приблизительно 1250 нм.

19. Система LOUISA по п. 18, в которой режим смены длин волн имеет две сменяющиеся длины волны в спектральном диапазоне от красной до ближней инфракрасной области спектра.

20. Система LOUISA по п. 19, в которой двумя сменяющимися длинами волн являются волны с длиной 757 нм и 850 нм.

21. Система LOUISA по п. 18, в которой режим смены длин волн имеет три сменяющиеся длины волны в спектральном диапазоне от красной до ближней инфракрасной области спектра.

22. Система LOUISA по п. 21, в которой тремя сменяющимися длинами волн являются волны с длиной 757 нм, 800 нм и 850 нм.

23. Система LOUISA по п. 22, в которой тремя сменяющимися длинами волн являются волны с длиной 757 нм, 800 нм и 1064 нм.

24. Система LOUISA по п. 17, в которой дугообразный волоконный жгут и дугообразный массив выполнены с возможностью независимого вращения вокруг объема ткани для его полного облучения для каждого положения дугообразного массива.

25. Способ формирования изображения количественных функциональных параметров в объеме ткани у субъекта, включающий следующие этапы:

размещение указанного объема ткани в емкости для формирования изображения системы LOUISA по п. 17;

выбор длин волн лазерного излучения в спектральном диапазоне от красной до ближней инфракрасной области спектра для доставки в качестве мгновенных импульсов к указанному объему ткани в режиме смены длин волн;

доставку к указанному объему ткани сменяющихся мгновенных импульсов лазерного излучения с выбранными длинами волн;

передачу к указанному объему ткани импульсов ультразвука от дугообразного массива;

обнаружение с помощью дугообразного массива для каждой выбранной длины волны сигналов в пределах сверхширокой полосы ультразвуковых частот, генерируемых в пределах указанного объема ткани;

обнаружение ультразвуковых сигналов, отраженных от указанного объема ткани и переданных через указанный объем ткани;

выработку изображений количественных функциональных параметров из сигналов, обнаруженных в пределах сверхширокой полосы ультразвуковых частот;

выработку анатомических изображений из обнаруженных ультразвуковых сигналов;

выработку изображений по скорости звука на основании распределения скорости звука в пределах указанного объема ткани;

улучшение изображений количественных функциональных параметров и анатомических изображений посредством изображений по скорости звука;

совмещение изображений количественных функциональных параметров в пределах анатомических структур и

отображение совмещенных изображений в виде наложения изображений количественных функциональных параметров с анатомическими изображениями.

26. Способ по п. 25, дополнительно включающий:

диагностирование рака исходя из количественных функциональных параметров и анатомических структур, отображаемых на указанном наложении.

27. Способ по п. 25, согласно которому раком является рак груди.

28. Способ по п. 25, согласно которому обнаружение сигналов, сгенерированных на каждой выбранной длине волны, происходит одновременно.

29. Способ по п. 25, согласно которому количественный функциональный параметр представляет собой насыщение крови кислородом.

30. Способ по п. 25, согласно которому количественный функциональный параметр представляет собой общий гемоглобин и насыщение крови кислородом.