КАЛИБРОВКА СИСТЕМ МРТ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ЗАРАНЕЕ ЗАДАННЫХ КОНЦЕНТРАЦИЙ ИЗОТОПОВ F В КАЧЕСТВЕ ОПОРНОГО ЗНАЧЕНИЯ Российский патент 2020 года по МПК G01R33/58 

Изобретение относится к комплекту для калибровки системы магнитно-резонансной томографии (МРТ) по отношению к заранее заданным концентрациям изотопов ¹⁹F, а также к устройству для калибровки системы МРТ с использованием комплекта согласно изобретению. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу калибровки системы МРТ с использованием комплекта согласно изобретению, а также к объекту, содержащему заданные концентрации изотопов ¹⁹F, который должен использоваться при калибровке системы МРТ.

Воспалительные заболевания на сегодняшний день являются наиболее важными причинами заболеваемости и смертности во всем мире. Несмотря на то, что во многих случаях существуют эффективные диагностические и терапевтические способы для острых воспалительных заболеваний (преимущественно вызванных возбудителями заболевания), диагностика хронических воспалительных заболеваний в большинстве случаев сложна, а их терапия ограничена мерами в отношении симптоматики. Неинвазивные способы визуализации, такие как эхокардиография, компьютерная томография и спектроскопия ядерного магнитного резонанса, предоставляют подробную анатомическую информацию и, следовательно, ценные инструменты для оценки функции органов. Однако при этом ни один из упомянутых способов не позволил однозначно выявить воспалительные процессы с высоким пространственным разрешением.

В последние годы использование фторированных соединений в качестве контрастирующих агентов при обнаружении воспалительных заболеваний привлекло большое внимание в медицине. Хотя первые ограничивались соединениями, меченными ¹⁸F, такими как глюкоза, меченная ¹⁸F, которая может быть обнаружена с помощью PET (позитронно-эмиссионная томография), текущий фокус сместился к соединениям, содержащим ¹⁹F, которые могут быть обнаружены с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ). В качестве дополнительного преимущества соединения, содержащие ¹⁹F, более доступны и не страдают от недостатка быть радиоактивными.

Обнаружение воспалительных процессов в (человеческом) теле с помощью МРТ основано на том, что фторированные соединения, такие как фтороуглероды, поглощаются моноцитами/макрофагами так, что клетки становятся специфически мечеными. Фторированное соединение, также называемое контрастирующим агентом, таким образом, накапливается в воспаленной ткани, которая обычно характеризуется повышенной концентрацией макрофагов на воспаленном участке. Большое внимание было уделено разработке подходящих контрастирующих агентов, которые проявляют преимущество для зараженной ткани, будучи хорошо переносимыми пациентом.

В US 2009/0280055 раскрывается использование фтороуглеродов, таких как перфтороктилбромид, перфтороктан, перфлюородекалин или перфтор-15-краун-5-эфир, для диагностических целей с использованием способов МРТ.

Другим аспектом, который был предметом интенсивных исследований в этой области, является сам способ визуализации. Особое внимание было уделено обеспечению однородного магнитного поля и улучшению качества полученных изображений.

US 5865177 относится к диагностическому устройству магнитно-резонансной томографии (МРТ), в котором радиочастотный (РЧ) импульс подается от радиочастотной катушки к биологическому телу, а собранные сигналы ядерного магнитного резонанса (ЯМР) от него реконструируются, так чтобы получить МРТ изображение, причем устройство содержит гентри для определения пространства для МРТ-диагностики, РЧ-экран, расположенный внутри гентри и с наружной стороны РЧ катушки, и средство для коррекции распределения РЧ магнитного поля во время РЧ передачи или приема РЧ-катушкой, причем средство коррекции поля расположено между биологическим телом, расположенным внутри экрана, и РЧ -катушкой.

В US 2008/0297151 раскрывается фантом магнитно-резонансной визуализации (МРТ) для определения сигнала ¹H/¹⁹F, который делает возможным стабильное и равномерное распределение везикулы и выполнение настройки измеренного параметра для сигнала ¹H/¹⁹F и подтверждение эффективности посредством использования фантома. Фантом содержит гель, содержащий везикул, содержащий по меньшей мере одно из: перфторуглерода или суперпарамагнитной частицы оксида железа.

WO 2011/029910 относится к калибровочному фантому и способу измерения и коррекции геометрических искажений на изображении части тела пациента. Калибровочный фантом содержит множество отдельных элементов для обнаружения, расположенных в определенном рисунке, причем каждый элемент для обнаружения содержит продукт, который виден через систему медицинской визуализации.

В US 8400151 представлен способ калибровки системы магнитно-резонансной томографии, имеющей туннель, катушку для исследования всего тела, установленную в туннеле, мат для пациента, ряд локальных катушек, установленных в мате для пациента, этап преобразования с повышением частоты, содержащий ряд преобразователей с повышением частоты, и этап обработки.

US 5227727 относится к способу регулирования распределения радиочастотного магнитного поля, где деталь, содержащая высокомолекулярное соединение, такое как отлитый лист из непроводящего волокна или резины, лист геля поливинилового спирта или лист геля полиакрилата, помещают между по меньшей мере одной передающей катушкой и приемной катушкой и подлежащим исследованию субъектом.

В US 2009/0074673 A1 раскрываются составы и способы получения клеточных меток для отслеживания клеток с помощью МРТ.

До настоящего времени технологии были сосредоточены на обеспечении однородного магнитного поля с целью улучшения разрешения и качества получаемых изображений. Однако помимо возможности локализовать воспаленную ткань с помощью МРТ-визуализации, также желательно получить информацию о степени и тяжести самого воспаления, например, количественно определяя количество контрастирующего агента, которое было поглощено макрофагами. Известные сегодня способы визуализации не позволяют количественно определить количество контрастирующего агента, которое достигло целевой ткани, путем анализа полученных изображений. Настоящее изобретение нацелено, среди прочего, на упомянутый недостаток.

Поэтому задачей настоящего изобретения является обеспечение средства для количественного определения степени воспаления в данном воспалительном процессе с помощью МРТ-визуализации.

Неожиданно было обнаружено, что степень воспаления может быть определена путем сравнения сигналов МРТ, полученных от воспаленной ткани, обработанной контрастирующим агентом, содержащим ¹⁹F, с сигналами, исходящими от одного или более контрольных («опорных») образцов, имеющих заданные концентрации изотопов ¹⁹F. В ходе изобретения было обнаружено, что количество контрастирующего агента, присутствующего в воспаленной ткани, соответствует интенсивности полученного МРТ-сигнала, которая, в свою очередь, может быть введена в зависимость для сигналов, выведенных из заданный концентраций изотопов ¹⁹F. Однако для получения надежных и сопоставимых данных, позволяющих оценить степень воспаления, важно предоставить точную калибровочную кривую для системы МРТ, используемой для способов диагностики.

Варианты осуществления настоящего изобретения отражены в независимых пунктах формулы изобретения. Предпочтительные варианты осуществления отражены в зависимых пунктах формулы изобретения.

Таким образом, первый вариант осуществления изобретения представляет собой комплект для калибровки системы МРТ (магнитно-резонансной томографии), содержащий два или более объектов, причем два или более из упомянутых объектов имеют заданную концентрацию изотопов ¹⁹F и причем две или более из упомянутых концентраций отличаются друг от друга.

В предпочтительном варианте осуществления концентрации объектов отличаются на по меньшей мере 0,001 ммоль-%, более предпочтительно на по меньшей мере 0,01 ммоль-%, в особенности, на 0,1 ммоль-% в пересчете на объект, имеющий наибольшую концентрацию.

Неожиданно было обнаружено, что количество контрастирующего агента, накопленного в воспаленной ткани, может быть количественно определено с использованием комплекта согласно изобретению. Сигналы, полученные от объектов, имеющих заданные концентрации изотопов ¹⁹F, служат средством для калибровки системы МРТ. Таким образом, количественные сигналы затем могут быть использованы в качестве опорных для определения концентрации изотопов ¹⁹F в анализируемой ткани, которая, как полагают, непосредственно связана с активностью макрофагов, которые обычно можно найти в большом количестве на воспаленном участке.

Улучшение результатов было получено в случаях, когда могут генерироваться резко выраженные сигналы при уклонении от любых колебаний магнитного поля. Поэтому в предпочтительном варианте осуществления заданная концентрация изотопов ¹⁹F в каждом отдельном объекте из комплекта в соответствии с изобретением является постоянной.

Чтобы получить надежную и точную калибровочную кривую МРТ-системы, следует использовать различные опорные сигналы, исходящие от заданных концентраций изотопов ¹⁹F. Поэтому предпочтительным является вариант осуществления настоящего изобретения, в котором количество объектов в комплекте составляет три или более, предпочтительно пять или более. Таким образом, может быть обеспечено точное и количественное измерение, которое, в свою очередь, делает возможным глубокий и обоснованный диагноз.

Как указано выше, было обнаружено, что фторированные контрастирующие агенты особенно подходят для применения в МРТ-диагностике заболеваний, связанных с воспалительными процессами. В предпочтительном варианте осуществления комплекта по изобретению ¹⁹F изотопы происходят из фторированного контрастирующего агента.

В диагностических способах с использованием контрастирующих агентов, таких как МРТ-визуализация, особенно важно, чтобы неблагоприятные воздействия и стресс, вызванные диагностическим способом, были как можно меньше. В частности, следует избегать дополнительных побочных эффектов, связанных с непереносимостью контрастирующего агента. Поэтому в еще одном предпочтительном варианте осуществления фторированный контрастирующий агент выбирают из группы, состоящей из частично фторированных соединений углерода, перфторированных соединений углерода, линейных, циклических или полициклических фторированных алканов, бис (перфторалкил) алканов, перфтороэфиров, перфтораминов, перфторалкилбромида и перфторалкилахлорида. В предпочтительном аспекте изобретения каждый объект из комплекта содержит тот же фторированный контрастирующий агент.

В частности, отличные результаты могут быть достигнуты с помощью комплекта, в котором по меньшей мере один объект, предпочтительно все объекты, содержит(ат) полуфторированный контрастирующий агент, в частности полуфторированный алкан.

В конкретном предпочтительном варианте осуществления фторированный контрастирующий агент представляет собой полуфторированное соединение формулы (I):

CF₃-(CF₂)_x-(CH₂)_y-CH₃ (I)

где х является целым числом в диапазоне от 1 до 8, а у является целым числом в диапазоне от 2 до 10.

Неожиданно было обнаружено, что неблагоприятные воздействия на пациента могут быть снижены, в то время как поглощение фторированного контрастирующего агента макрофагами и его распределение в кровотоке было улучшено, когда фторированный контрастирующий агент был полуфторированным соединением формулы (I).

В особенно предпочтительном варианте осуществления комплекта по изобретению фторированный контрастирующий агент является перфторгексилоктаном (F6H8).

Чтобы генерировать сигнал, который может быть обнаружен, изотопы ¹⁹F должны быть способны в известной мере осуществлять движение, чтобы они могли возбуждаться магнитным полем МРТ. Таким образом, предпочтительным является вариант осуществления комплекта, в котором изотопы ¹⁹F обладают подвижностью, достаточной для генерации сигнала, который детектируется детектором МРТ.

Помимо демонстрации хорошей совместимости и медицинской инертности (то есть безопасности при использовании в медицинских условиях), источник изотопов ¹⁹F также должен обеспечивать определенную степень подвижности изотопов. Было обнаружено, что наилучшие результаты в отношении точности сигнала были достигнуты, когда контрастирующий агент находился в жидкой форме. Поэтому предпочтительным вариантом осуществления является вариант, в котором фторированный контрастирующий агент присутствует в двух или более объектах в виде жидкости, предпочтительно масла. Особенно предпочтительным фторированным контрастирующим агентом является жидкость при комнатной температуре (25°C).

Однородное магнитное поле имеет важное значение для получения точных опорных сигналов. В связи с этим было обнаружено, что локальных искажений магнитного поля можно избежать путем однородного распределения фторированного контрастирующего агента в каждом объекте комплекта по изобретению. Таким образом, в предпочтительном варианте осуществления фторированный контрастирующий агент равномерно распределяется внутри каждого соответствующего объекта. Альтернативно, объект может быть инкапсулирован. Фторированный контрастирующий агент затем равномерно распределяется внутри капсулы.

Равномерно распределенный для целей изобретения означает, что контрастирующий агент равномерно распределяется внутри данного материала матрицы. Предпочтительно, чтобы локальные концентрации в рамках одного объекта не отличались более чем на 0,01%, более предпочтительно не более чем на 0,1%, в частности от 1 до 1,5%.

Неожиданно было обнаружено, что наилучшие результаты в отношении качества и разрешения сигнала могут быть достигнуты, если количество фторированного контрастирующего агента в каждом из объектов составляло по меньшей мере 10 мас.%, предпочтительно по меньшей мере 20 мас.% в расчете на общую массу соответствующего объекта. В предпочтительном варианте осуществления объект содержит фторированный контрастирующий агент в количестве от 15 до 95 мас.%, более предпочтительно от 20 мас.% до 85 мас.%, особенно предпочтительно от 25 до 75 мас.%, в частности от 30 до 70 мас.%, в расчете на общую массу объекта. Если количество меньше 10% по массе, обнаружение сигнала может оказаться затруднительным. Если количество слишком большое, существует риск перенасыщения.

Для обеспечения удобства обработки объектов, содержащих заданные концентрации изотопов ¹⁹F, источник изотопов ¹⁹F, например фторированный контрастирующий агент, может быть заделан в материал матрицы. Следовательно, предпочтительным является вариант, в котором два или более объектов дополнительно содержат материал матрицы.

Предпочтительно, фторированный контрастирующий агент заделан в материал матрицы двух или более объектов.

Материал матрицы предпочтительно выбирают из группы, состоящей из полисилоксана, полиолефина, силиконового масла, среднецепочечных триглицеридов, полиорганосилоксана, желатина, литейного соединения из кремнийорганической резины, раствора кремниевой смолы, двухкомпонентного силоксана и двухкомпонентного кремния, и кремния с подходящими катализаторами.

Подходящие катализаторы могут быть, например, выбраны из группы, состоящей из пероксидов, ионных катализаторов, металлических катализаторов, в частности катализаторов из благородных металлов, и металлокомплексных катализаторов.

Материал матрицы предпочтительно выбирают из кремнийсодержащих соединений, особенно выбранных из кремнийорганических соединений. Альтернативно, фторированные контрастирующие агенты могут быть инкапсулированы в желатин или упакованы в пластик или стекло.

Два или более объектов, входящих в комплект в соответствии с изобретением, могут образовывать единую целостную систему, например, путем физического соединения друг с другом.

В особенности, в диагностике каждый пациент отличается и требует неодинакового лечения. Поэтому желательно иметь возможность корректировать комплект по изобретению в соответствии с индивидуальными потребностями каждого пациента, например, путем адаптации заданных концентраций изотопов ¹⁹F, чтобы калибровка была как можно более точной. Кроме того, было бы желательным иметь возможность менять одну заданную концентрацию изотопов ¹⁹F на другую без необходимости замены всего комплекта. Следовательно, в предпочтительном варианте осуществления комплект в соответствии с изобретением выполнен таким образом, что позволяет собирать два или более объектов и повторно собирать их неразрушающим образом.

В предпочтительном варианте осуществления два или более объектов находятся в форме таблеток, капсул, трубок, драже, лотковых систем или панелей. Таким образом, объекты могут быть заменены и/или обменены наиболее удобным способом.

В предпочтительном варианте осуществления два или более объектов, входящих в комплект согласно изобретению, расположены на одном или более носителях. Предпочтительно, два или более объектов помещаются на один и тот же носитель.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления комплект согласно изобретению выполнен таким образом, который позволяет собирать и разбирать два иди более объектов или и один или более носителей неразрушающим образом.

Объекты, размещенные на носителе, позволяют легко обращаться с комплектом по изобретению в процессах калибровки систем МРТ, в то же время, обеспечивая высокую гибкость при адаптации комплекта к индивидуальным требованиям. Однако необходимо принять меры, чтобы избежать взаимодействия носителя с магнитным полем и любых нежелательных побочных эффектов для процедуры визуализации. Поэтому в предпочтительном варианте осуществления комплекта в соответствии с изобретением носитель изготавливается из материала, невосприимчивого к МРТ. Можно использовать различные материалы, например, стекло, керамику, пластик или металл, если сам материал не мешает процессу визуализации или не ведет к артефактам в полученных изображениях.

В предпочтительном варианте осуществления носитель имеет форму панели, а два или более объектов имеют форму таблеток, предпочтительно непрессованных таблеток. Однако возможны и другие комбинации геометрических форм. В одном предпочтительном аспекте изобретения объект содержит фторированный контрастирующий агент, который предпочтительно равномерно распределен внутри отвержденного материала матрицы.

В ходе настоящего изобретения было неожиданно обнаружено, что особенно высококачественные измерения могут быть получены, когда носитель обладает определенными физическими свойствами, которые не только обеспечивают отсутствие взаимодействия с магнитным полем, но также увеличивают долговечность комплекта по изобретению, особенно, если носитель изготовлен из кремнийсодержащего (Si-содержащего) материала.

В предпочтительном варианте осуществления материал носитель имеет твердость по Шору, определенную в соответствии с ISO 868, в диапазоне от 15 до 55, предпочтительно от 20 до 50 и более предпочтительно от 25 до 45.

В еще одном предпочтительном аспекте материал носителя может иметь плотность в диапазоне от 0,25 до 1,75 г/см³, предпочтительно 0,5 до 1,5 г/см³ и более предпочтительно 0,9 до 1,25 г/см³, определенную при 23°C в соответствии с ISO 2781. Особенно предпочтительно, чтобы материал носителя был материалом, содержащим кремний.

Физические размеры комплекта в соответствии с изобретением в основном определяются носителем, который, в свою очередь, должен быть достаточным для размещения двух или более объектов, помещенных на нем. Преимущественно, объекты сохраняются достаточно малыми, чтобы обеспечить удобство в обращении, а также удобство для пациента, который должен находиться в непосредственной близости от комплекта, чтобы гарантировать изображения с высоким разрешением. В предпочтительном варианте осуществления наибольшая продольная протяженность двух или более объектов индивидуально составляет от 2 до 50 мм, более предпочтительно от 4 до 30 мм, особенно от 6 до 20 мм или от 7 до 15 мм, в частности от 8 до 12 мм, например от 9 до 11 мм.

Как указано выше, комплект согласно изобретению должен использоваться для калибровки МРТ-систем. Таким образом, предметом настоящего изобретения является использование комплекта в соответствии с изобретением в качестве внешнего стандарта в МРТ-измерениях. В частности, измерение МРТ используется для диагностического обнаружения воспалительных процессов, в котором процесс формирования изображения основан на измерении ядерного магнитного резонанса изотопов ¹⁹F.

Комплект согласно изобретению особенно полезен для обнаружения воспалительных процессов, таких как воспалительные реакции по периферии инфаркта, такого как инфаркт миокарда и инсульт; воспаление органов, такие как миокардит, энцефалит, менингит; рассеянный склероз; воспаление желудочно-кишечного тракта, такое как болезнь Крона; воспаление сосуда, такое как артериосклероз, в частности, нестабильные бляшки; обнаружение абсцессов и артритов.

Диагностическое обнаружение, в частности, основано на неинвазивной процедуре визуализации сердечно-сосудистой системы, в том числе миокарда, артерий и вен; воспалительных реакций, возникающих при болезненных процессах, таких как инфаркт миокарда, миокардит, атеросклероз и тромбоз, приводящих к воспалительным и дегенеративным процессам сосудистой сети, обнаруженным при неврологии, такой как инсульт или опухоль; легочных заболеваниях, таких как тромбоз, воспаление, саркоидоз; гастроэнтерологии, такой как опухоль, воспалительные заболевания кишечника, такие как болезнь Крона; и ревматология, такая как аутоиммунное заболевание сосудов, таких как болезнь Такаясу.

Еще одним предметом настоящего изобретения является способ получения комплекта согласно изобретению, включающий в себя следующие этапы:

a) обеспечение двух или более объектов, причем два или более из упомянутых объектов имеют заданную концентрацию изотопов ¹⁹F, и причем две или более из упомянутых концентраций отличаются друг от друга; и

b) сборка объектов для получения комплекта.

В предпочтительном аспекте способа производства комплекта два или более объектов получают посредством

i) обеспечения материала матрицы;

ii) обеспечения фторированного контрастирующего агента, содержащего изотопы ¹⁹F; и

iii) смешивания компонентов с этапов i) и ii).

В предпочтительном варианте осуществления фторированный контрастирующий агент является жидким при комнатной температуре (25°C).

Материал матрицы на этапе i) предпочтительно выбирают из группы, состоящей из кремнийсодержащих соединений, кремнийорганических соединений, полисилоксана, полиолефина, силиконового масла, среднецепочечного триглицерида (MCT), полиорганосилоксана, желатина, литейного соединения из кремнийорганической резины, раствора кремниевой смолы, двухкомпонентного силоксана и двухкомпонентного кремния. Неожиданно было обнаружено, что a материал матрицы, выбранный из вышеуказанной группы, не препятствует подвижности изотопов ¹⁹F, необходимых для генерации сигналов, подлежащих обнаружению при измерении МРТ. В качестве дополнительного преимущества эти материалы не представляют какого-либо известного риска для здоровья человека или окружающей среды.

В некоторых вариантах осуществления может быть желательным, чтобы комплект был твердым. Поэтому в предпочтительном варианте осуществления способ согласно изобретению дополнительно включает в себя этап отверждения смеси с этапа iii). Отверждение может быть выполнено любым способом, известным специалисту в данной области, например, термически или химически. Однако следует принять во внимание, чтобы условия отверждения соответствовали фторированному контрастирующему агенту во избежание его разложения.

В некоторых вариантах осуществления может быть желательным, чтобы смесь с этапа iii), т.е. фторированный контрастирующий агент и материал матрицы были жидкими при комнатной температуре. Поэтому в альтернативном варианте осуществления способ согласно изобретению дополнительно включает в себя этап помещения смеси с этапа iii) в капсулу. Оболочку капсулы изготавливают из материала, невосприимчивого к МРТ, например, материала, содержащего желатин.

Как обсуждалось выше, задачей настоящего изобретения является обеспечение средств для количественного определения степени воспаления данного воспалительного процесса с помощью МРТ.

Одним из средств для решения упомянутой задачи является устройство для калибровки системы МРТ с использованием комплекта, содержащего два или более объектов, причем два или более из упомянутых объектов имеют заданную концентрацию изотопов ¹⁹F, причем упомянутые концентрации отличаются друг от друга.

Таким образом, другим предметом изобретения является устройство для калибровки системы МРТ, включающее в себя следующие компоненты:

i) катушку-детектор для обнаружения концентрации ¹⁹F изотопов в образце ткани, причем катушка-детектор является частью системы МРТ;

ii) комплект, содержащий два или более объектов, причем два или более упомянутых объектов имеют заданную концентрацию изотопов ¹⁹F, причем упомянутые концентрации отличаются друг от друга;

iii) исследуемый образец ткани, который был обработан фторированным ¹⁹F контрастирующим агентом;

причем комплект и исследуемый образец ткани одновременно присутствуют в области, подлежащей сканированию с помощью детектирующей катушки.

Во избежание любых возмущений во время процесса визуализации, которые, например, могут быть вызваны перемещением или скольжением комплекта и/или образца ткани, комплект предпочтительно фиксируется на месте по отношению к образцу ткани. Это может, например, быть сделано путем присоединения комплекта к образцу ткани или их фиксации в непосредственной близости друг от друга на опорной системе, такой как стойка.

Устройство в соответствии с изобретением особенно подходит для процессов визуализации на основе измерения ядерного магнитного резонанса изотопов ¹⁹F. В этих процессах визуализации изотопы ¹⁹F стимулируются для генерирования сигнала, который затем обнаруживается детектирующей катушкой. Накопленные данные затем могут использоваться для создания цифрового изображения сканируемой области.

Комплект, используемый в устройстве по изобретению, предпочтительно представляет собой комплект в соответствии с изобретением.

Еще одним средством для достижения задачи настоящего изобретения является способ калибровки системы МРТ с помощью опорных сигналов, генерируемых заданными концентрациями изотопов ¹9F.

Способ согласно изобретению для калибровки системы МРТ содержит следующие этапы:

- обеспечение комплекта, содержащего два или более объекта, причем два или более из упомянутых объектов имеют заданную концентрацию изотопов ¹⁹F, причем упомянутые концентрации отличаются друг от друга;

- обеспечение ткани образца, подлежащего исследованию, причем ткань образца перед исследованием обработана фторированным ¹⁹F контрастирующим агентом (B);

- обеспечение детектирующей катушки, которая является частью системы МРТ;

- размещение комплекта и ткани образца в области, подлежащей сканированию с помощью детектирующей катушки;

- одновременное обнаружение сигналов, генерируемых изотопами ¹⁹F в комплекте и тканью образца, с помощью детектирующей катушки;

- численная оценка сигналов от изотопов ¹⁹F из комплекта;

- проведение калибровки системы на основе известной концентрации обнаруженных изотопов ¹⁹F из комплекта.

Интенсивность сигналов, генерируемых изотопами ¹⁹F из комплекта, соответствующая заданной концентрации изотопов ¹⁹F, используется в качестве опорного значения для сигналов, генерируемых изотопами ¹⁹F присутствующими в исследуемом образце ткани. Из-за заданной концентрации изотопов ¹⁹F в комплекте интенсивность упомянутых сигналов может использоваться в качестве опорного значения при определении концентрации изотопов ¹⁹F в исследуемом образце ткани. Концентрация изотопов ¹⁹F в образце ткани в свою очередь служит показателем степени воспаления. Клинические исследования показали повышенную активность макрофагов в воспаленной ткани. Считается, что фторированный контрастирующий агент, содержащий изотопы ¹⁹F, фагоцитируется макрофагами, которые тем самым становятся определенным образом помеченными. Поэтому считается, что чем выше концентрация изотопов ¹⁹F в ткани, тем сильнее воспаление. Таким образом, предлагаемый способ позволяет оценить тяжесть воспаления, предоставив способ количественно определить концентрацию изотопов ¹⁹F в воспаленной ткани по сравнению с опорными сигналами, соответствующими заданным концентрациям изотопов ¹⁹F.

В свете вышеизложенного в предпочтительном варианте осуществления способ согласно изобретению дополнительно включает в себя этап определения концентрации изотопов ¹⁹F в образце ткани с учетом заданных концентраций изотопов ¹⁹F из комплекта.

Неожиданно и с пользой было обнаружено, что измерение может проводиться с одинаковыми смещенными частотами и в то же время только с помощью одного измерения. Способы, известные из уровня техники требуют сначала количественного определения контрастирующего агента, примененного к пациенту или ткани, и последующего измерения с помощью МРТ.

Предпочтительно, частоты смещения, используемые для измерения MCT в способах по изобретению, варьируются от 6 до 14 Гц. Например, для F6H8 используется частота смещения 7,07 Гц.

Для обеспечения точности способа калибровки, а также используемой системы, предпочтительнее проводить калибровку системы по отношению к каждой заданной концентрации изотопов ¹⁹F комплекта.

Неожиданно было обнаружено, что точность измерений может быть улучшена, если концентрации изотопов ¹⁹F двух или более объектов оцениваются индивидуально. Поэтому предпочтительным является вариант осуществления, в котором сигналы, вызванные различными концентрациями изотопов ¹⁹F в разных объектах, оцениваются индивидуально.

Изотопы ¹⁹F, присутствующие в комплекте, и ткань образца могут быть получены из множества подходящих соединений, известных в существующем уровне техники. Однако в предпочтительном варианте осуществления изотопы ¹⁹F в комплекте происходят из фторированного контрастирующего агента (A). Изотопы ¹⁹F, присутствующие в образце ткани, происходят из фторированного контрастирующего агента (B).

Фторированные контрастирующие агенты (A) и (B) предпочтительно индивидуально выбирают из группы, состоящей из частично фторированных соединений углерода, перфторированных соединений углерода, линейных, циклических или полициклических фторированных алканов, бис (перфторалкил) алканов, перфтороэфиров, перфтораминов, перфторалкилбромида и перфторалкилахлорида.

Фторированный контрастирующий агент (А) и фторированный контрастирующий агент (В) могут быть одинаковыми или разными.

Концентрация фторированного контрастирующего агента (А) в каждом объекте комплекта может быть выбрана в соответствии с индивидуальными требованиями каждого измерения. В любом случае предпочтительными являются варианты, в которых фторированный контрастирующий агент (А) равномерно распределен внутри каждого соответствующего объекта.

Исследуемый образец ткани перед исследованием обрабатывают фторированным контрастирующим агентом (В). В случае, когда отдельные части тела или органы пациента должны быть исследованы, фторированный контрастирующий агент (В) вводится пациенту до начала обследования и распределяется в кровотоке пациента. В зависимости от природы фторированного контрастирующего агента (В), а также метаболизма пациента может потребоваться определенный период инкубации, чтобы позволить фторированному контрастирующему агенту (В) достичь ткани-мишени.

В предпочтительном варианте осуществления фторированный контрастирующий агент (B) находится в форме эмульсии, предпочтительно водной эмульсии, содержащей фторированный контрастирующий агент, в частности фторированный контрастирующий агент, как описано выше, среднецепочечный триглицерид (MCT), который смешивается с фторированным контрастирующим агентом при 20°C и эмульгатором. Подходящие эмульсии, например, описаны в патентных заявках WO 2015/044312 и ЕР 2783703.

Особенно предпочтительной является водная эмульсия, содержащая полуфторированное соединение формулы (I), такое как F6H8, и среднецепочечный триглицерид (MCT), который может смешиваться с фторированным соединением при 20°C.

В особенно предпочтительном варианте осуществления комплект, используемый в способе согласно изобретению, представляет собой комплект в соответствии с изобретением.

Еще одним предпочтительным вариантом осуществления является использование способа в соответствии с изобретением в диагностическом обнаружении с помощью процедуры визуализации, в которой процесс визуализации основан на измерении ядерного магнитного резонанса изотопов ¹⁹F.

Еще одним средством для решения задачи настоящего изобретения является объект, содержащий заданную концентрацию изотопов ¹⁹F, которую можно использовать при калибровке систем МРТ.

Таким образом, другой предмет является объектом, содержащим заданную концентрацию контрастирующего агента, содержащего изотопы ¹⁹F, и материал матрицы, причем контрастирующий агент по меньшей мере частично заделан и/или инкапсулирован посредством материала матрицы.

Объект особенно подходит для использования в комплекте согласно изобретению или устройстве в соответствии с изобретением или способе калибровки системы МРТ в соответствии с изобретением.

Изотопы ¹⁹F, входящие в состав объекта по изобретению, предпочтительно обладают достаточной подвижностью для генерации сигнала, который подлежит обнаружению детектором системы МРТ. Поэтому материал матрицы следует выбирать соответствующим образом.

Предпочтительно материал матрицы выбирают из группы, состоящей из силиконового масла, усвояемых полимеров, полиолефинов, полисилоксанов, полиорганосилоксана, литейного соединения из кремнийорганической резины, раствора кремниевой смолы, двухкомпонентного силоксана и двухкомпонентного кремния. Предпочтительно, чтобы усвояемый полимер выбирался из группы, состоящей из желатина и среднецепочечных триглицеридов (MCT). Было обнаружено, что эти материалы не препятствуют движению изотопов ¹⁹F и, таким образом, делают возможной требуемую подвижность, которую можно обнаружить при измерениях МРТ.

Неожиданно было обнаружено, что изотопы ¹⁹F могут быть особенно хорошо детектироваться, если материал матрицы находится в форме масла, предпочтительно силиконового масла.

В предпочтительном варианте осуществления фторированный контрастирующий агент растворяют в силиконовом масле. Предпочтительно фторированный контрастирующий агент выбирают из группы, состоящей из частично фторированных соединений углерода, перфторированных соединений углерода, линейных, циклических или полициклических фторированных алканов, бис (перфторалкил) алканов, перфтороэфиров, перфтораминов, перфторалкилбромида и перфторалкилахлорида.

В особенно предпочтительном варианте осуществления фторированный контрастирующий агент представляет собой полуфторированное соединение формулы (I):

CF₃-(CF₂)_x-(CH₂)_y-CH₃ (I)

где х является целым числом в диапазоне от 1 до 8, а у является целым числом в диапазоне от 2 до 10.

В конкретном предпочтительном варианте осуществления фторированный контрастирующий агент представляет собой перфторгексилоктан (F6H8).

Объект по изобретению может использоваться либо в комплекте, в частности, комплекте в соответствии с изобретением, либо отдельно, например, в качестве замены. Кроме того, если объект используется как часть комплекта в соответствии с изобретением, более чем один объект, имеющий другие концентрации изотопов ¹⁹F, может быть индивидуально собран в соответствии с требованиями каждого отдельного случая.

Таким образом, другим предметом является использование объекта согласно изобретению в комплекте согласно изобретению или в устройстве согласно изобретению или в способе согласно изобретению.

Изобретение поясняется более подробно со ссылкой на приведенные ниже примеры. Однако должно быть ясно, что примеры не следует понимать, как ограничивающие сущность изобретения.

Следующие примеры были приготовлены с использованием F6H8 (Fluoron GmbH, Германия) в качестве источника изотопов ¹⁹F и SF00 2k-Silikon (Silikonfabrik, Deutschland), двухкомпонентного кремния, полученного из комплекта, состоящего из основного материала и катализатора. Количество каждого компонента указано в таблице 1.

Таблица 1

Пример F6H8 конц.
[масс./масс.] Количество [г] Объем [мкл] SF00 2k-Silikon F6H8 F6H8 основной матетиал катализатор 1 1,0 4,32 4,32 0,09 65,6 2 2,5 2,18 2,18 0,11 84,2 3 4,0 2,01 2,01 0,16 126,4 4 5,5 1,86 1,86 0,21 162,4 5 7,0 2,30 2,30 0,35 260,2

На первом этапе два компонента кремния, основного материала и катализатора были взвешены в трубке с защелкивающейся крышкой и перемешаны при 1000 об/мин с использованием магнитной мешалки. Между тем, количество F6H8, необходимое для достижения соответствующей концентрации, было добавлено с помощью пипетки. Затем смесь перенесли в пробирку объемом 1,5 мл и центрифугировали при 13000 об/мин и 20°С до отверждения смеси.

На Фигуре 1 показан комплект согласно изобретению, а также объекты по изобретению, в примерной форме панели и таблеток, соответственно.

На Фигуре 2 показана схематическая сборка комплекта по изобретению в виде панели во взаимосвязи с пациентом и МРТ-системой, аббревиатура A, B, C, D и E, иллюстрирующая отдельные объекты панели с различными концентрациями изотопов ¹⁹F.

Использование: для калибровки системы магнитно-резонансной томографии. Сущность изобретения заключается в том, что комплект для калибровки системы МРТ (магнитно-резонансной томографии) содержит два или более объектов, причем два или более из упомянутых объектов имеют заданную концентрацию изотопов ¹⁹F и материал матрицы, причем изотопы ¹⁹F происходят из контрастирующего агента, который по меньшей мере частично заделан и/или инкапсулирован материалом матрицы, и при этом две или более из упомянутых концентраций отличаются друг от друга, и при этом изотопы ¹⁹F происходят из фторированного контрастирующего агента, выбранного из группы, состоящей из частично фторированных соединений углерода, перфторалкилбромида и перфторалкилхлорида. Технический результат: обеспечение средства для количественного определения степени воспаления в данном воспалительном процессе с помощью МРТ-визуализации. 7 н. и 13 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 табл.

1. Комплект для калибровки системы МРТ (магнитно-резонансной томографии), содержащий два или более объектов, причем два или более из упомянутых объектов имеют заданную концентрацию изотопов ¹⁹F и материал матрицы, причем изотопы ¹⁹F происходят из контрастирующего агента, который по меньшей мере частично заделан и/или инкапсулирован материалом матрицы, и при этом две или более из упомянутых концентраций отличаются друг от друга, и при этом изотопы ¹⁹F происходят из фторированного контрастирующего агента, выбранного из группы, состоящей из частично фторированных соединений углерода, перфторалкилбромида и перфторалкилхлорида.

2. Комплект по п.1, причем изотопы ¹⁹F происходят из полуфторированного алкана или перфтороктилбромида (PFOB).

3. Комплект по одному или более из предшествующих пунктов, причем изотопы ¹⁹F происходят из полуфторированного соединения формулы (I):

CF₃-(CF₂)_x-(CH₂)_y-CH₃ (I),

где х является целым числом в диапазоне от 1 до 8, а у является целым числом в диапазоне от 2 до 10.

4. Комплект по одному или более из предшествующих пунктов, причем фторированный контрастирующий агент присутствует в упомянутых двух или более объектах в виде жидкости.

5. Комплект по одному или более из предшествующих пунктов, причем количество фторированного контрастирующего агента в по меньшей мере одном объекте составляет по меньшей мере 10 мас.% в расчете на общую массу объекта.

6. Комплект по одному или более из предшествующих пунктов, причем матрица выбрана из кремнийсодержащих соединений, особенно выбранных из кремнийорганических соединений.

7. Применение комплекта по одному или более из пп. 1-6 в качестве внешнего стандарта в МРТ-измерениях.

8. Способ изготовления комплекта по одному или более из пп. 1-6, содержащий следующие этапы:

a) обеспечение двух или более объектов, причем два или более из упомянутых объектов имеют заданную концентрацию изотопов ¹⁹F и материал матрицы, причем изотопы ¹⁹F происходят из контрастирующего агента, который по меньшей мере частично заделан и/или инкапсулирован материалом матрицы, и причем две или более из упомянутых концентраций отличаются друг от друга, и при этом изотопы ¹⁹F происходят из фторированного контрастирующего агента, выбранного из группы, состоящей из частично фторированных соединений углерода, перфторалкилбромида и перфторалкилхлорида; и

b) сборка объектов с получением комплекта.

9. Способ по п.8, причем два или более объектов получают посредством

i) обеспечения материала матрицы;

ii) обеспечения фторированного контрастирующего агента, содержащего изотопы ¹⁹F, причем изотопы ¹⁹F происходят из фторированного контрастирующего агента, выбранного из группы, состоящей из частично фторированных соединений углерода, перфторалкилбромида и перфторалкилхлорида; и

iii) смешивания компонентов с этапов i) и ii).

10. Способ по п.9, дополнительно содержащий этап отверждения смеси с этапа iii).

11. Способ по п.9 или 10, дополнительно содержащий этап заключения смеси с этапа iii) в капсулу.

12. Устройство для калибровки системы МРТ, включающее в себя следующие компоненты:

i) катушку-детектор для обнаружения концентрации изотопов ¹⁹F в образце ткани, причем катушка-детектор является частью системы МРТ;

ii) комплект, содержащий два или более объектов, причем каждый из двух или более упомянутых объектов имеет заданную концентрацию изотопов ¹⁹F и материал матрицы, причем изотопы ¹⁹F происходят из контрастирующего агента, который по меньшей мере частично заделан и/или инкапсулирован материалом матрицы, причем упомянутые концентрации отличаются друг от друга, и при этом изотопы ¹⁹F происходят из фторированного контрастирующего агента, выбранного из группы, состоящей из частично фторированных соединений углерода, перфторалкилбромида и перфторалкилхлорида;

iii) исследуемый образец ткани, который был обработан фторированным ¹⁹F контрастирующим агентом;

причем комплект и исследуемый образец ткани одновременно присутствуют в области, подлежащей сканированию с помощью детектирующей катушки.

13. Устройство по п.12, причем комплект фиксируется на месте по отношению к образцу ткани.

14. Способ калибровки системы МРТ, включающий в себя следующие этапы:

- обеспечение комплекта, содержащего два или более объекта, причем каждый из упомянутых двух или более объектов имеет заданную концентрацию изотопов ¹⁹F и материал матрицы, причем изотопы ¹⁹F происходят из контрастирующего агента, который по меньшей мере частично заделан и/или инкапсулирован материалом матрицы, причем упомянутые концентрации отличаются друг от друга, и при этом изотопы ¹⁹F происходят из фторированного контрастирующего агента, выбранного из группы, состоящей из частично фторированных соединений углерода, перфторалкилбромида и перфторалкилхлорида;

- обеспечение ткани образца, подлежащего исследованию, причем ткань образца перед исследованием обработана фторированным ¹⁹F контрастирующим агентом (B);

- обеспечение детектирующей катушки, которая является частью системы МРТ;

- размещение комплекта и ткани образца в области, подлежащей сканированию с помощью детектирующей катушки;

- одновременное обнаружение сигналов, генерируемых изотопами ¹⁹F в комплекте и ткани образца, с помощью детектирующей катушки;

- численная оценка сигналов от изотопов ¹⁹F из комплекта;

- проведение калибровки системы на основе известной концентрации обнаруженных изотопов ¹⁹F комплекта.

15. Способ по п.14, причем калибровка системы проводится по отношению к каждой заданной концентрации изотопов ¹⁹F комплекта.

16. Способ по одному из пп.14 и 15, дополнительно содержащий этап определения концентрации изотопов ¹⁹F в образце ткани с учетом заданных концентраций изотопов ¹⁹F комплекта.

17. Способ по одному или более из пп.14-16, причем фторированный контрастирующий агент (B) находится в форме водной эмульсии, содержащей полуфторированное соединение, такое как F6H8, и среднецепочечный триглицерид (MCT), который является смешивающимся с полуфторированным соединением при 20°C.

18. Объект для калибровки системы МРТ, содержащий заданную концентрацию содержащего ¹⁹F контрастирующего агента и материал матрицы, причем контрастирующий агент по меньшей мере частично заделан и/или инкапсулирован материалом матрицы, и причем изотопы ¹⁹F происходят из фторированного контрастирующего агента, выбранного из группы, состоящей из частично фторированных соединений углерода, перфторалкилбромида и перфторалкилхлорида.

19. Объект по п.18, причем фторированный контрастирующий агент выбран из полуфторированного соединения формулы (I):

CF₃-(CF₂)_x-(CH₂)_y-CH₃ (I),

где х является целым числом в диапазоне от 1 до 8, а у является целым числом в диапазоне от 2 до 10.

20. Применение объекта для калибровки системы МРТ по одному или обоим из пп. 18 и 19 в комплекте по одному или более из пп. 1-6, или устройстве по одному или обоим из пп. 12 и 13, или способе по одному или более из пп. 14-17 для проведения калибровки системы МРТ.