Способ прогнозирования антиаритмической эффективности бета-адреноблокаторов у беременных с желудочковыми аритмиями высоких градаций без структурной патологии сердца Российский патент 2020 года по МПК A61B5/00 

Изобретение относится к медицине, а именно, к кардиологии, акушерству, и может быть использовано для прогнозирования антиаритмической эффективности бета-адреноблокаторов (β-АБ) при лечении беременных без структурных изменений в сердце с желудочковой аритмией (ЖА) высоких градаций.

Выбор тактики ведения беременных с ЖА без структурных изменений в сердце, которые по классификациям Bigger J.T. и Myerburg R.J. с соавт. [Bigger J.T. Identification of patients at high risk for sudden cardiac death. Am. J. Cardiol. 1984; Vol. 54: 3D-8D. Myerburg R.J., Huikuri H.V., Castellanos A. Origins classification and significance of ventricular arrhythmias. In: Foundations of Cardiac Arrythmias. Eds. P.M. Spooner, M.R. Rosen. New York - Basel: Marcel Dekker Inc 2001; 547-569.] относятся к доброкачественным/неопасным, четко не определен. Сложность выбора и применения антиаритмических препаратов (ААП), как и любых других лекарственных средств, у беременных заключается в том, что многие препараты небезопасны для плода, т.е. вопросы: лечить, или не лечить беременных с идиопатическими ЖА, а, если лечить, то чем - остаются открытыми.

Особого внимания требуют ЖА высоких градаций, которые по существующим классификациям диагностируют при: патологическом количестве желудочковых эктопических комплексов (ЖЭК) - больше 30 в 1 час, при наличии парных, парных полиморфных ЖЭК, а также при неустойчивой и устойчивой желудочковой тахикардии (ЖТ).

ЖА высоких градаций у беременных даже без структурной патологии сердца, особенно плохо субъективно переносимой, служит показанием для назначения антиаритмической терапии (AAT). При этом существуют значительные ограничения в использовании ААП, большинство которых запрещены к применению из-за их негативного влияния на плод. Хотя β-АБ считаются наиболее безопасными среди остальных антиаритмических средств, однако, по данным мета анализа многочисленных исследований они могут приводить к снижению веса новорожденных, угнетению дыхания, снижению уровня глюкозы в крови младенцев. К тому же известно, что антиаритмическая эффективность β-АБ невысока, а способов прогнозирования ее эффективности у беременных не существует. Оценка их результативности проводится уже на фоне лечения с помощью ЭКГ/суточного мониторирования ЭКГ.

Техническим результатом заявленного изобретения является создание способа прогнозирования антиаритмической эффективности β-АБ у беременных с ЖА высоких градаций без структурной патологии сердца.

Заявленный технический результат достигается в способе прогнозирования антиаритмической эффективности β-АБ у беременных с ЖА высоких градаций без структурной патологии сердца, согласно которому проводят тредмил-тест, при этом критерием прекращения физической нагрузки является наступившее первым событие из ряда: достижение 4-го уровня восприятия интенсивности физической нагрузки по шкале Борга; достижение 80% от расчетной максимальной ЧСС, определенной по формуле 220 - возраст (лет); прогрессирование ЖА; затем повторно проводят тредмил-тест через 60-90 мин после однократного приема внутрь β-АБ короткого действия - пропранолола в средней разовой дозе 40 мг и при уменьшении количества и комплексности ЖА или ее исчезновении прогнозируют антиаритмическую эффективность β-АБ, а при сохранении или прогрессировании ЖА - отсутствие антиаритмической эффективности β-АБ.

Обычно протокол проведения тредмил-теста подразумевает достижение частоты сердечных сокращений (ЧСС), равной субмаксимальной для соответствующего возраста, которая определяется по специальным таблицам. Протоколы с достижением такого уровня ЧСС предложены и используются у людей для уточнения диагноза при подозрении на ИБС.

У беременных женщин без факторов риска ИБС достижение субмаксимальной ЧСС не может быть необходимым условием для прекращения ФН, так как целью нагрузочного теста у них является определение особенностей реакции ЧСС, нарушений ритма и проводимости в ответ на ФН. Стремление к достижению субмаксимальной ЧСС у беременной может навредить и женщине и плоду, поэтому важно ориентироваться на субъективные ощущения обследуемой женщины с ЖА без структурной патологии сердца при ФН, не превышающей ее бытовой уровень. Основываясь на приведенных соображениях и клинической практике были установлены критерии прекращения тредмил-теста - наступившее первым событие из ряда: достижение 4-го уровня восприятия интенсивности физической нагрузки по шкале Борга (Borg CR10 (Category Ratio) scale) по 10-балльной системе [Borg G. Psychophysical scaling with applications in physical work and the perception of exertion. Scand J Work Environ Health. 1990; 16 Suppl 1:55-8.]; достижение 80% от расчетной максимальной ЧСС, определенной по формуле 220 - возраст (лет); прогрессирование ЖА.

Для проведения парной фармакологической нагрузочной пробы предложен однократный прием внутрь β-АБ короткого действия - пропранолола в средней разовой дозе 40 мг, максимальный эффект которого развивается через 60-90 мин. На пике действия пропроналола тредмил-тест повторяют.

Для подтверждения гипотезы о том, что проба с ФН, дополненная парным нагрузочным фармакологическим тестом с β-АБ короткого действия, эффект которого развивается быстро, позволит прогнозировать эффективность использования β-АБ в дальнейшем лечении беременных с ЖА, были проведены клинические исследования.

Для исключения структурной патологии сердца всем пациенткам были выполнены: стандартная ЭКГ, ЭКГ по специальным протоколам для исключения аритмогенной дисплазии/кардиомиопатии правого желудочка и синдрома Бругада, ХМ, ЭхоКГ, лабораторные исследования крови, проба с ФН. Диагностику и контроль за эффективностью ААП проводили с помощью многосуточного телемонитора (МТМ) ЭКГ. В результате были отобраны 20 беременных с плохой переносимостью ЖА высоких градаций без структурных нарушений сердца, которым планировалось назначение β-АБ. В таблице представлены распределение и характеристика ЖА у 20 беременных с симптомными аритмиями.

При проведении пациенткам тредмил-теста критерием прекращения нагрузки служило первое наступившее событие (и/или):

1. достижение 4-го уровня восприятия интенсивности ФН по модифицированной шкале Борга. Шкала Борга позволила стандартизировать нагрузочную пробу. В соответствии с 4-ым уровнем шкалы Борга в ходе нагрузки непрерывно оценивали: восприятие женщиной одышки, способность к поддержанию беседы. Как только беременная начинала оценивать степень своей одышки как тяжелую, и/или в ходе беседы становилось понятно, что она способна только к короткой беседе (односложные ответы, затруднение поддержания беседы), нагрузку прекращали;

2. достижение 80% от расчетной максимальной ЧСС, определенной по формуле: 220 - возраст (лет);

3. прогрессирование ЖА: увеличение количества и/или появление парных ЖЭК и/или неустойчивой желудочковой тахикардии.

После выполнения тредмил-теста всем 20 женщинам проводили парные нагрузочные фармакологические пробы с однократным приемом внутрь β-АБ короткого действия - 40 мг пропранолола, и через 60-90 мин на пике действия пропроналола пробу с ФН повторяли.

Результаты пробы с ФН у 20 пациенток различались. У 18 (97%) пациенток на высоте нагрузочной пробы ЖА уменьшились по количеству или исчезли совсем. И только у 2 пациенток (3%) во время нагрузочной пробы ЖЭК увеличивались по количеству (у одной пациентки в 4 раза) и комплексности, т.е. появлялись парные и эпизоды неустойчивой ЖТ, что служило критерием прекращения нагрузки (у второй).

Результаты фармакологической пробы с β-АБ короткого действия показали, что из 18 пациенток (97%) через 60-90 мин на фоне приема 40 мг пропроналола у 15 женщин количество ЖЭК не изменилось, а у 3 несколько увеличилось по количеству, при этом: у одной из них были зарегистрированы парные эктопические комплексы, а у другой - эпизод неустойчивой ЖТ.

У 2 женщин с прогрессирующими во время ФН аритмиями, при повторной нагрузочной пробе был отмечен хороший эффект β-АБ. У одной из них было зарегистрировано только 3 одиночных ЖЭК вместо 10, а парных комплексов и эпизодов ЖТ не было совсем. У второй женщины количество ЖЭК на фоне однократного приема 40 мг пропроналола уменьшилось в 4 раза. В обоих случаях была достигнута та же ЧСС, на которой ЖА появлялась до приема пропроналола.

Всем 20 беременным женщинам в качестве ААТ были назначены β-АБ (метопролол, бисопролол, беталок зок, конкор).

Для оценки антиаритмического эффекта β-АБ и контроля терапии всем проводилось МТМ ЭКГ.

Было выявлено, что только у 2-х беременных с прогрессированием ЖА во время пробы с ФН и хорошим эффектом однократного приема 40 мг пропроналола при мониторировании ЭКГ количество ЖА на фоне длительной терапии назначенным β-АБ уменьшилось более чем на 50%, парных ЖЭК и неустойчивой ЖТ не было. В результате доза препарата была снижена наполовину и затем отменена совсем на поздних сроках беременности.

У тех 18 пациенток, у которых на исходной пробе с ФН аритмия исчезала, а эффекта при приеме пропроналола не наблюдалось, при контрольном мониторировании на фоне терапии β-АБ у 14 человек ЖА сохранялась в исходном количестве и качестве, а у 4 женщин прогрессировала.

Таким образом, в группе обследованных беременных без структурных нарушений сердца регистрировались симптомные ЖА высоких градаций, среди которых были парные, парные полиморфные, эпизоды неустойчивой ЖТ и ускоренного идиовентрикулярного ритма. У подавляющего большинства (у 18 из 20) эти ЖА уменьшались по количеству или совсем исчезали при пробе с ФН, не отвечали на однократный прием β-АБ короткого действия. Только у 2 человек из 20 ЖА имели особенность прогрессировать при выполнении нагрузочного теста. У них же был отмечен положительный ответ на β-АБ короткого действия пропроналол. Эффект однократного приема β-АБ полностью совпал с эффектом от более продолжительной терапии.

Способ осуществляют, например, следующим образом.

Беременной с ЖА высоких градаций без структурной патологии сердца и без противопоказаний к ФН (угроза выкидыша) проводят тредмил-тест, при этом критерием прекращения нагрузки служит первое наступившее событие:

- достижение 4-го уровня восприятия интенсивности ФН по модифицированной шкале Борга. В соответствии с 4-ым уровнем шкалы Борга в ходе нагрузки непрерывно оценивают восприятие женщиной одышки, способность к поддержанию беседы. Как только беременная начинает оценивать степень своей одышки как тяжелую, и/или в ходе беседы становится понятно, что она способна только к короткой беседе (односложные ответы, затруднение поддержания беседы), нагрузку прекращают;

- достижение 80% от расчетной максимальной ЧСС, определенной по формуле: 220 - возраст (лет);

- прогрессирование ЖА: увеличение количества и/или появление парных желудочковых эктопических комплексов и/или неустойчивой желудочковой тахикардии.

Существуют различные варианты реакции, поведения ЖА покоя в ответ на ФН: ЖА во время нагрузки может уменьшиться по количеству эктопических комплексов вплоть до полного исчезновения; ЖА может сохраняться на всем протяжении нагрузочного теста, не меняясь; ЖА может увеличиваться в ходе нагрузочной пробы по количеству ЖЭК и комплексности. Независимо от результатов пробы проводят парную фармакологическую нагрузочную пробу с однократным приемом внутрь β-АБ короткого действия - пропранолола в средней разовой дозе 40 мг, максимальный эффект которого развивается через 60-90 мин. На пике действия пропроналола тредмил-тест повторяют.

При уменьшении количества и комплексности ЖА после приема пропранолола или исчезновении ЖА прогнозируют эффективность β-АБ - его следует применять, титруя дозу назначенного препарата. Если же ЖА будет сохраняться или прогрессировать, прогнозируют отсутствие антиаритмической эффективности β-АБ или даже его проаритмогенное действие.

Способ подтверждается следующими клиническими примерами.

1. Пациентка 29 лет обратилась по направлению из женской консультации (ЖК) по месту жительства с жалобами на «перебои в работе сердца», появившиеся пару недель тому назад и беспокоящие ее. Диагноз направления: Беременность 34 недели. Идиопатические нарушения ритма сердца: частая одиночная мономорфная желудочковая экстрасистолия.

Из анамнеза заболевания известно, что во время визита к терапевту по поводу «перебоев в работе сердца» во время съемки ЭКГ впервые были зарегистрированы 2 одиночных ЖЭК, после чего был выполнен ХМ: синусовый ритм со средней ЧСС 81 в 1 мин; 6231 одиночных ЖЭК.

В Центре, куда пациентка была направлена на консультацию по поводу аритмии, при обследовании: ЭхоКГ - структурных изменений сердца не выявлено, фракция выброса по Симпсону - 62%; клинический, биохимический анализы крови, анализ мочи, гормоны щитовидной железы -в пределах нормальных значений. Учитывая плохую переносимость ЖА, было проведено амбулаторное МТМ ЭКГ, по результатам которого было отмечено преимущественное распределение ЖА в дневные часы, в частности, на фоне физической активности. Поэтому для более точной характеристики ЖА, выяснения ее поведения во время ФН и с целью прогнозирования антиаритмической эффективности β-АБ было проведено исследование по заявленному способу. Исходно: ЧСС 92 в 1 мин, АД 110/70 мм рт.ст., регистрировались одиночные ЖЭК (9-10 за 1 мин).

На фоне ФН отмечалось повышение желудочковой эктопической активности, в том числе до эпизодов аллоритмии по типу тригеминии на пике нагрузки (3-я ступень) ЧСС 132-135 в 1 мин, АД 150/80 мм рт.ст. Тредмил-тест был прекращен при ЧСС 132-135 в 1 мин, АД 150/80 мм рт.ст. в связи с достижением пациенткой 4-го уровня восприятия интенсивности ФН по шкале Борга - усталость; в ходе беседы с ней было замечено, что ответы стали односложными, появилось затруднение поддержания беседы. Тредмил-тест был прекращен при средней толерантности к нагрузке - 4,6 МЕТ. Количество ЖЭК увеличилось до 34-35 в 1 мин. Никаких изменений на ЭКГ на высоте теста не было. Реакция АД на ФН нормотензивная. В восстановительном периоде количество ЖЭК уменьшилось до 8 в 1 мин, т.е. практически вернулось к исходному.

Диагноз на момент обследования: Беременность 34 недели. Идиопатическая ЖА. Одиночная частая желудочковая мономорфная эктопия, увеличивающаяся при ФН.

Фармакологическая нагрузочная проба с пропроналолом была положительная - на фоне принятого β-АБ короткого действия прогрессирования аритмии во время тредмил-теста не было, количество ЖЭК во время нагрузки уменьшилось в 4 раза, что позволило прогнозировать антиаритмическую эффективность β-АБ.

Пациентке был назначен метопролол в суточной дозе 25 мг утром.

До назначения метопролола суточное количество одиночных ЖЭК составляло 7267, а парных - 84, т.е. патологическое количество ЖА. Уже на следующий день после начала приема метопролола количество ЖЭК прогрессивно уменьшалось. На 5-й день лечения эффект β-АБ в отношении одиночных ЖЭК составил 87%, а парных - 100%. При этом, средняя ЧСС на фоне лечения метопрололом даже несколько увеличилась (до 101 в 1 мин). Это было связано с тем, что пациентка стала себя лучше чувствовать, позволила себе больше гулять на свежем воздухе, т.е. расширила физическую активность.

За неделю до родов метопролол был согласно правилам отменен. На сроке беременности 40 недель пациентка была госпитализирована для родоразрешения. Роды проводились через естественные родовые пути (ЕРП). Родился здоровый мальчик, массой 3999 г, 8 баллов по шкале Апгар. МТМ проводили и в родах, ЖА не было совсем.

2. Женщина 39 лет на сроке беременности 33 недели с жалобами на «сердцебиение» обратилась в ЖК по месту жительства. При съемке ЭКГ: на фоне синусового ритма полиморфные ЖЭК, эпизоды полиморфной неустойчивой ЖТ, по поводу которых она была консультирована в поликлиническом отделении Центра. Обследована (ЭхоКГ, клинические и биохимические анализы крови), никаких патологических изменений сердца найдено не было.

Было проведено исследование по заявленному способу: тредмил-тест, фармакологическая нагрузочная проба с пропроналолом. Исходно (в пре-тесте) регистрировалась желудочковая аллоритмия. Во время тредмил-теста все ЖЭК исчезали. Тредмил-тест был прекращен в связи с достижением пациенткой 4-го уровня восприятия интенсивности ФН по шкале Борга в связи с появлением одышки, которую пациентка сочла тяжелой. Антиаритмического эффекта при однократном приеме β-АБ короткого действия и повторной нагрузочной пробе не было - ЖЭК сохранялись в том же количестве.

Однако, учитывая симптомность нарушений ритма, наличие большого количества ЖА (более 7000 в сутки при ХМ), консультирующим кардиологом отделения не были приняты во внимание отрицательные результаты фармакологической пробы с β-АБ короткого действия и под контролем МТМ ЭКГ был назначен беталок зок 50 мг в сутки. Суточное количество ЖЭК до лечения составляет 11262. После начала приема беталок зока суточное количество ЖЭК прогрессивно увеличивается, доходя до 39679, что свидетельствует о проаритмогенном влиянии препарата. При смене препарата на конкор 10 мг количество одиночных ЖЭК незначительно уменьшилось, однако количество эпизодов неустойчивой ЖТ увеличилось с одного до 14 в сутки, сопровождаясь неприятными субъективными ощущениями.

Убедиться в неэффективности β-АБ можно было на 7 день отмены β-АБ конкора, количество одиночных ЖЭК в сутки снизилось с 36796 до 9905, а парных - 18 до 0.

Дальнейший поиск причины идиопатической ЖА у беременной женщины позволил выяснить ее этиологию - аритмия носила психогенный характер, были положительными ментальные пробы.

К лечению была подключена психотерапия, самочувствие пациентки улучшилось. На сроке беременности 40 недель было принято решение о госпитализации, родах через ЕРП и МТМ ЭКГ в родах. Срочные роды протекали без осложнений. Ребенок: 3230 г, 50 см, 8 баллов по Апгар.

При этом наименьшее количество ЖЭК было в родах через ЕРП, во 2-й период родов ЖА не было совсем. Некоторая вариативность количества ЖЭК была связана с волнениями - перед родами и перед выпиской зарегистрировано наибольшее количество (1471 и 1968).

Таким образом, отсутствие соматической патологии у беременной женщины с ЖА, обратившейся за консультацией, привело к поиску экстракардиальных причин развития у нее нарушений ритма. Добавление к обследованию методов психодиагностики выявили эмоциогенный характер ЖА. Назначенное лечение в виде психотерапии оказалось патогенетическим и успешным. Эффективность психотерапии позволила отказаться от ААП и сохранить возможность грудного вскармливания, что является одним из важнейших элементов материнства, как для ребенка, так и для матери.

3. Пациентка 45 лет, 4-я беременность 36 недель. При съемке ЭКГ обнаружена ЖА. Возникновению ЖА предшествовала волнительная домашняя ситуация. В ЖК во время мониторирования зарегистрированы эпизоды неустойчивой ЖТ, которые сопровождались небольшим головокружением. Госпитализирована в перинатальный Центр на отделение патологии беременности. Одиночные ЖЭК и эпизоды ЖТ регистрировались в основном в покое.

Пациентка была обследована по стандартному алгоритму поиска возможной причины ЖА - никакой патологии обнаружено не было.

Было проведено исследование по заявленному способу. Исходно до проведения тредмил-теста регистрировалась ЖА в виде бигеминии на фоне синусового ритма с ЧСС 68 в 1 мин, уже на 1-й ступени нагрузки при ЧСС 80 в 1 мин ЖЭК исчезли. Нагрузка была прекращения в связи с достижением пациенткой 4-го уровня восприятия интенсивности ФН по шкале Борга - одышка, которую она характеризовала как тяжелую, и появилось затруднение поддержания беседы. На фоне однократного приема β-АБ короткого действия пропроналола при проведении тредмил-теста ЖЭК сохранялись в том же количестве - можно было прогнозировать, что положительного эффекта β-АБ в лечении не должно быть, тем не менее они были назначены. Лечение проходило под контролем МТМ ЭКГ. Через неделю приема конкора в суточной дозе 10 мг суточное количество одиночных ЖЭК увеличилось с 370 до 1690 в сутки, т.е. почти в 5 раз; парных ЖЭК с 84 до 197, т.е. более чем в 2 раза; появились 2 парных полиморфных ЖЭК, которых не было; а эпизоды неустойчивой ЖТ увеличились с 10 до 43 в сутки, т.е. в 4 раза.

Через 10 дней лечения β-АБ без явной причины возникла гипоксия плода, в связи с которой срочно было выполнено кесарево сечение, хотя у женщины планировались роды через ЕРП, так как трое детей были рождены через ЕРП. После родов и отмены конкора ЖА исчезла.

Таким образом, если проба с однократным приемом β-АБ неэффективна, то ждать положительного эффекта от терапии β-АБ не следует, более того, возможен и проаритмогенный эффект, который мы наблюдали в 4-х (22%) случаях из 18.

Способ позволяет прогнозировать антиаритмическую эффективность β-АБ у беременных с ЖА высоких градаций без структурной патологии сердца.

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, акушерству. Проводят тредмил-тест, при этом критерием прекращения физической нагрузки является наступившее первым событие из ряда: достижение 4-го уровня восприятия интенсивности физической нагрузки по шкале Борга; достижение 80% от расчетной максимальной ЧСС, определенной по формуле 220 минус возраст в годах; прогрессирование желудочковой аритмии. Затем повторно проводят тредмил-тест через 60-90 мин после однократного приема внутрь β-АБ короткого действия - пропранолола в средней разовой дозе 40 мг. При уменьшении количества и комплексности желудочковой аритмии прогнозируют антиаритмическую эффективность β-АБ. При сохранении или прогрессировании желудочковой аритмии - отсутствие антиаритмической эффективности β-АБ. Способ позволяет прогнозировать антиаритмическую эффективность β-АБ у беременных с желудочковыми аритмиями высоких градаций без структурной патологии сердца. 1 табл., 3 пр.

Способ прогнозирования антиаритмической эффективности бета-адреноблокаторов (β-АБ) у беременных с желудочковыми аритмиями высоких градаций без структурной патологии сердца, заключающийся в том, что проводят тредмил-тест, при этом критерием прекращения физической нагрузки является наступившее первым событие из ряда: достижение 4-го уровня восприятия интенсивности физической нагрузки по шкале Борга; достижение 80% от расчетной максимальной ЧСС, определенной по формуле 220 минус возраст в годах; прогрессирование желудочковой аритмии; затем повторно проводят тредмил-тест через 60-90 мин после однократного приема внутрь β-АБ короткого действия - пропранолола в средней разовой дозе 40 мг и при уменьшении количества и комплексности желудочковой аритмии прогнозируют антиаритмическую эффективность β-АБ, а при сохранении или прогрессировании желудочковой аритмии - отсутствие антиаритмической эффективности β-АБ.