Аналитическая система и способ для определения параметров гемоглобина в цельной крови Российский патент 2020 года по МПК G01N21/01 

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

1. Область техники

[0001] Настоящее изобретение, в общем, относится к спектроскопическим системам и способам идентификации и определения характеристик параметров гемоглобина в крови.

2. Описание уровня техники

[0002] Спектроскопическая система, работающая в ультрафиолетовой и видимой области спектра, включает абсорбционную спектроскопию или отражательную спектроскопию. Как подразумевает название, такие системы используют свет в видимой и ближней ультрафиолетовой области спектра для анализа образца. Диапазон длины волны обычно составляет от приблизительно 400 нм до приблизительно 700 нм. Поглощение или отражение видимого света непосредственно влияет на воспринимаемый цвет вовлеченных химических веществ. Спектроскопия в ультрафиолетовой и видимой области спектра обычно используется в аналитической химии для определения количества различных аналитов, таких как ионы переходных металлов, сильно конъюгированные органические соединения и биологические макромолекулы. Спектроскопический анализ обычно проводят в растворах, но также исследованию могут подвергаться твердые вещества и газы.

[0003] Система, работающая в ближней ультрафиолетовой области спектра, также предполагает абсорбционную спектроскопию или отражательную спектроскопию. Такие системы используют свет в ближней ультрафиолетовой области спектра для анализа образца. Диапазон длины волны обычно составляет от приблизительно 700 нм до менее чем 2500 нм. Обычные сферы применения включают фармацевтическую, медицинскую диагностику (включая сахар в крови и пульсовую оксиметрию), контроль качества пищевых и агрохимических продуктов, и исследование процессов горения, а также исследования в области функциональной нейровизуализации, спортивной медицины и науки, тренировок в большом спорте, эргономики, реабилитации, исследований новорожденных, нейрокомпьютерного интерфейса, урологии (уменьшение мочевого пузыря) и неврологии (нейроваскулярное сцепление).

[0004] Приборы для спектроскопии в ближней инфракрасной области спектра (БИКС) подобны приборам для работы в УФ-видимой и средней ИК областях спектра. Основными частями спектрофотометра являются источник света, держатель образца, дифракционная решетка в монохроматоре или призма для разделения различных длин волн света и детектор. Источник излучения часто представляет собой вольфрамовую нить (300-2500 нм), дейтериевую дуговую лампу, которая действует в сплошной ультрафиолетовой области (190-400 нм), ксеноновую дуговую лампу, которая действует в сплошной области 160-2000 нм, или, в последнее время, светоизлучающие диоды (СИД) для длин волн в видимой области спектра. Детектор обычно представляет собой фотоэлектронный умножитель, фотодиод, фотодиодную матрицу или прибор с зарядовой связью (ПЗС). Детекторы с одним фотодиодом и фотоэлектронные умножители используются со сканирующими монохроматорами, которые фильтруют свет так, что свет только одной длины волны достигает детектора в один момент времени. Сканирующий монохроматор перемещает дифракционную решетку «ступенчато» на каждую длину волны так, что его интенсивность может быть измерена в зависимости от длины волны. Монохроматоры с фиксированной длиной волны используются с ПЗС и фотодиодными матрицами. Поскольку оба эти устройства состоят из множества детекторов, сгруппированных в одно- или двумерные матрицы, они способны собирать свет с различными длинами волн на различных пикселях или группах пикселей одновременно. Обычные лампы накаливания или кварцевые галогенные лампы используются наиболее часто в качестве широкополосных источников ближнего инфракрасного излучения для аналитических применений. Также используются светоизлучающие диоды (СИД). Тип используемого детектора зависит главным образом от диапазона длин волн, подлежащих измерению.

[0005] При основном применении спектроскопии в БИСК к телу человека используется тот факт, что пропускание и поглощение света в БИКС тканями тела человека содержит информацию об изменениях концентрации гемоглобина. За счет использования нескольких длин волн и способа с временным разрешением (частотной или временной области) и/или пространственно разрешенных способов можно количественно определять кровоток, объем и абсолютное насыщение тканей (StO₂ или индекс насыщения тканей (ИНТ)). Сферы применения оксиметрии в способах спектроскопии в БИКС включают неврологию, эргономику, реабилитацию, нейрокомпьютерный интерфейс, урологию, обнаружение заболеваний, которые влияют на циркуляцию крови (например, болезнь периферических сосудов), обнаружение и оценку опухолей молочной железы и оптимизацию тренировок в спортивной медицине.

[0006] В отношении абсорбционной спектроскопии закон Бера-Ламберта утверждает, что поглощение раствора прямо пропорционально концентрации поглощающих частиц в растворе и длине пути. Таким образом, при постоянной длине пути может быть использована спектроскопия в УФ/видимой области спектра и БИКС для определения концентрации поглотителя в растворе. Способ наиболее часто используют для количественного определения концентраций поглощающих частиц в растворе, используя закон Бера-Ламберта: A=log₁₀(I₀/I)=εcL,

где А - измеренная оптическая плотность в единицах оптической плотности (AU),

I₀ - интенсивность падающего света при заданной длине волны,

I - интенсивность пройденной интенсивности,

L - длина пути через образец, и

с - концентрация поглощающих частиц.

Для каждых частиц и длины волны ε - константа, известная как молярный коэффициент поглощения или коэффициент экстинкции. Эта константа является фундаментальным молекулярным свойством в заданном растворителе, при конкретной температуре и давлении, и имеет размерность 1/М*см или часто AU/M*cm. Оптическая плотность и экстинкция ε иногда определяется в виде натурального логарифма, а не десятичного логарифма.

[0007] Закон Бера-Ламберта пригоден для определения характеристик многих соединений, но не является универсальной зависимостью для концентрации и поглощения всех веществ.

[0008] Специалистам в данной области техники известно, что различные факторы влияют на эти спектроскопические системы. Эти факторы включают ширину спектральной полосы, погрешность длины волны, посторонний свет, отклонения от закона Бера-Ламберта и источники погрешности измерений.

[0009] Посторонний свет является важным фактором, который влияет на спектроскопические системы. Посторонний свет приводит к тому, что прибор показывает ошибочно низкую оптическую плотность.

[0010] Отклонения от закона Бера-Ламберта возникают на основе концентраций. При достаточно высоких концентрациях полосы поглощения будут насыщаться и показывать сглаженное поглощение. Пик поглощения, по-видимому, сглаживается, поскольку практически 100% света уже поглотилось. Концентрация, при которой это происходит, зависит от конкретного измеряемого соединения.

[0011] Погрешность измерения возникает при количественном химическом анализе, когда на результаты дополнительно влияет погрешность источников, обусловленная природой соединений и/или растворов, которые измеряются. Она включает спектральные помехи, вызванные перехлестом полос поглощения, затухание цвета поглощающих частиц (вызванное разложением или реакцией) и, вероятно, несоответствием состава образца и калибровочного раствора.

РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0012] Известно, что гемоглобин человека (ГЧ) представляет собой несущий кислород белок в эритроцитах. Определение его концентрации в цельной крови является полезным и важным средством диагностики в клинической биохимии. Анализаторы СООх используются для измерения параметров гемоглобина крови, таких как общий гемоглобин (tHb), карбоксигемоглобин (COHb), дезоксигемоглобин (HHb), оксигемоглобин (O2Hb), метгемоглобин (MetHb) и фетальный гемоглобин (FHb), а также общий билирубин (tBil), используя измерения оптической плотности. На практике в обычных анализаторах СООх используют лизированную кровь, а не цельную кровь, ввиду проблем, с которыми сталкиваются при спектрометрическом анализе цельной крови. Измерение лизированной крови является относительно простым, поскольку в процессе лизиса растворяются эритроциты и кровь превращается в практически недиффундирующую среду. Оптическую плотность измеряют при помощи простого коллимированного луча через кювету с небольшой потерей света ввиду рассеяния. Ввиду небольшой потери света вследствие рассеяния, для обнаружения параметров гемоглобина и общего билирубина может быть использован прямой линейный анализ.

[0013] Измерение параметров гемоглобина и общего билирубина с использованием образцов цельной крови является очень сложным ввиду сильного оптического рассеяния цельной крови. Эти проблемы главным образом связаны с повышенным уровнем рассеяния света цельной кровью по сравнению с лизированной кровью. Это приводит к потере света и нелинейной оптической плотности при измерении.

[0014] Компоненты в призменном спектрометре, как правило, имеют низкий профиль постороннего света. Основной способствующий фактор действия постороннего света связан с тем, каким образом используются компоненты.

[0015] Хотя проблемы главным образом связаны с увеличением уровня рассеяния света цельной кровью, это не единственный фактор, который, если устранен, способен решать эти сложные проблемы. Авторы настоящего изобретения определили несколько факторов, которые необходимо устранить для измерения параметров гемоглобина в цельной крови. Поскольку цельная кровь является очень диффузной средой, необходимо собирать настолько много света, насколько это возможно, для снижения требований к верхнему диапазону измерений оптической плотности. Также необходимо повысить верхний предел измеренной оптической плотности ввиду более низкого диапазона коррекции нелинейности детектора. Эффекты осаждения крови являются другой проблемой, которая приводит к плохому соответствию между оптической плотностью на сканированных изображениях цельной крови и оптической плотностью на сканированных изображениях лизированной крови. В основном, гемоциты образуют скопления или столбики. Яркость СИД-источника дневного света также должна быть увеличена. Наконец, для преодоления эффектов рассеяния света цельной кровью необходимы новые алгоритмы, отличные от линейных алгоритмов.

[0016] Обычные собирающие оптические средства для систем, использующих лизированную кровь, разработаны для сбора света от кюветы в конус шириной приблизительно +/-0,7 градусов и имеют верхний предел измерения оптической плотности 1,5 A.U. (единицы оптической плотности). Авторами настоящего изобретения было обнаружено, что для цельной крови система должна собирать свет от кюветы в конус приблизительно +/-12 градусов и что верхний предел оптической плотности должен повышаться до приблизительно 3,5 A.U. Что касается эффектов осаждения крови, за обычное время, которое занимает измерение спектра оптической плотности (прибл. 1 минута), цельная кровь в кювете осаждается и гемоциты образуют скопления или столбики. Следовательно, эффекты рассеяния и оптическая плотность изменяются с течением времени. Авторами настоящего изобретения было обнаружено, что изменение регулировки спектрометра для частого сбора множества сканированных изображений, а не нескольких сканированных изображений, усредненных за более длительный период, исключает скачкообразные функции на сложном сканированном изображении оптической плотности, которое составлено из сканированных изображений для нескольких моментов времени интеграции. К сожалению, добавление большего числа сканированных изображений для повышения верхнего предела оптической плотности увеличивает время сбора данных. Для решения этой дилеммы время интеграции снижали с 5 мс до 1,2 мс для снижения времени сбора данных. Однако было обнаружено, что это приемлемо только, если уровень освещенности увеличен соответственно в несколько раз. Таким образом, яркость СИД дневного света должна быть увеличена.

[0017] Измерение оптической плотности диффузного образца, такого как цельная кровь, представляет собой индивидуальную проблему. Коэффициент диффузного пропускания образца цельной крови скрывает исходное пространственное распределение света системы измерения, вызванное неоднородностью, типичной для источников света. Таким образом, пространственное распределение света «пустого» сканированного изображения может достаточно сильно отличаться от сканированного изображения образца цельной крови. Поскольку оптические детекторы имеют чувствительность, которая изменяется пространственно, чувствительность может изменяться вследствие изменений пространственного распределения падающего света, даже если общая интенсивность не была изменена. Сканированное изображение оптической плотности, которое основано на отношении сканированного изображения образца цельной крови к пустому сканированному изображению, будет иметь значительную составляющую оптической плотности вследствие этой неоднородности источника света в дополнение к оптической плотности вследствие образца, взятого отдельно. В результате это приводит к значительной погрешности измерения оптической плотности образца цельной крови, что недопустимо для совместной оксиметрии.

[0018] Было обнаружено, что путем помещения кюветы с образцом между рассеивающими линзами, пространственное распределение света оказывается одинаковым для пустого сканированного изображения и сканированного изображения образца, таким образом, удаляя это влияние погрешности. Рассеивающие линзы специально выбирают так, чтобы они рассеивали луч падающего света на полную входную угловую апертуру оптической системы, но не более, так чтобы при прохождении луча полностью через поле можно было сохранить настолько много света на выходе, насколько это возможно.

[0019] Кроме того, измерение параметров фетального гемоглобина привносит дополнительные проблемы. Они включают время исследования спектра, которое должно быть меньше. Вместо обычных 12 секунд, оно должно быть 5 секунд или менее. Время исследования спектра включает время интеграции, умноженное на число совместно вводимых спектров и время обработки для получения одного спектра (полный свет, темнота или образец), соответствующего всем следующим требованиям. Абсолютная точность длины волны должна быть меньше; менее чем +0,03/-0,03 нм по сравнению с +0,1/-0,0 нм. Все должно быть меньше: сохранение калибровки длин волн (менее +0,06/-0,0 нм по сравнению с +0,1/-0,0 нм), дрейф показаний при градуировке длины волны (менее 0,024 нм/°С по сравнению с 0,04 нм/°С), уровень темнового тока (менее 0,06%/°С для максимального динамического диапазона по сравнению с 0,1%/°С для максимального динамического диапазона), нелинейность чувствительности (менее 0,06% после корректировки и менее 1,2% для самого низкого и самого высокого 10% динамического диапазона по сравнению с 0,1% после корректировки и 2,0% для самого низкого и самого высокого 10% динамического диапазона), уровень рассеянного света (менее 0,02% максимального динамического диапазона для полностью освещенной матрицы детектора по сравнению с 0,1% максимального динамического диапазона для полностью освещенной матрицы детектора), тепловой дрейф чувствительности (максимальное изменение интенсивности 6% и максимальный наклон 6% относительно спектрального диапазона по сравнению с максимальным изменением интенсивности 10% и максимальный наклон 10% относительно спектрального диапазона), и резкий рост температуры, возникающий при измерении (менее 0,5°С по сравнению с 2°С). Настоящее изобретение включает эти дополнительные признаки для использования при измерении параметров фетального гемоглобина.

[0020] В другом аспекте настоящего изобретения в коммерчески доступных компактных и недорогих спектрометрах обычно используют дифракционные решетки (отражающие или пропускающие) для рассеяния светового потока. Дифракционные решетки дают высокую степень рассеяния в небольшом объеме и дают относительно постоянную полосу пропускания (или разрешение) по сравнению с длиной волны, предпочитаемой обычным пользователем. Решетки, однако, страдают от высокого уровня постороннего света вследствие множества порядков дифракции, а также от дефектов, присущих линиям, которые протравлены для получения решетчатой поверхности. Таким образом, массово производимые, но дорогие эталонные голографические дифракционные решетки обычно используются в сферах применения, требующих низкого уровня постороннего света, в отличие от более доступных реплицированных решеток.

[0021] Требование низкого уровня постороннего света для анализаторов СООх ограничивает число производителей подходящих решеток до нескольких по всему миру, которые производят эталонные голографические или фототравленные решетки по индивидуальному заказу относительно точности. Это усложняет получение недорогих высококачественных решеток в большом количестве.

[0022] Призмы также используют для получения спектрометров. Призмы не имеют проблем с множеством порядков дифракции и их поверхности имеют на несколько порядков меньше недостатков, чем поверхность решетки. Компоненты в спектрометре на основе призмы, как правило, имеют низкий профиль постороннего света. Таким образом, посторонний свет в спектрометре на основе призмы может потенциально быть ниже на порядок или более по сравнению с дифракционным спектрометром, в остальном с одинаковой конструкцией. Основной способствующий фактор действия постороннего света обусловлен тем, каким образом используются компоненты. Есть три основных источника постороннего света. Они включают (1) переполнение числовой апертуры спектрометра, (2) обратное отражение от матричного детектора света и (3) изображение в фокальной плоскости. Свет в избытке относительно требуемого для полного освещения числовой апертуры спектрометра может отражаться в спектрометре и достигать детектора. В настоящем изобретении числовая апертура оптического волокна составляет 0,22, а числовая апертура спектрометра на основе призмы составляет 0,1. Ограничитель, расположенный над вводом оптического волокна, ограничивает конус светового потока от оптического волокна для предотвращения избытка светового потока. Матричный детектор света не поглощает весь свет, падающий на него, а отражает часть назад. Это обратное отражение должно контролироваться так, чтобы достигать поглощающей поверхности или ловушки для пучка для предотвращения его рассеяния на детектор. При придании небольшого наклона матричный детектор света заставляет обратное отражение вернуться на безопасное направление. Изображение щели на фокальной плоскости детектора должно быть настолько четким, насколько это возможно. Любое чрезмерное переполнение детектора вследствие расфокусировки может быть потенциальным источником постороннего света. Если этот свет попадает на структуры детектора, такие как соединительные провода, металлизированные прокладки и т.д., он может отражаться назад на чувствительную поверхность детектора.

[0023] Кроме того, спектрометр на основе призмы растягивает синий конец спектра на большее число пикселей, чем дифракционный спектрометр, и, таким образом, синий конец спектра дает более низкий сигнал на пиксель. Для компенсации более низкого сигнала на пиксель используют СИД с более сильным синим светом или СИД с холодным белым светом. Сигнал в синем спектре также может быть усилен путем добавления недорогого стекла для светофильтра после СИД, которое несколько ослабляет красный конец спектра. Для этой цели пригодно стекло для светофильтра Корр типа 4309 толщиной приблизительно 3 мм. Основным недостатком призм является их низкая рассеивающая способность по сравнению с решетками и изменение разрешения в зависимости от длины волны. В настоящем изобретении при использовании призмы предыдущий недостаток нивелируют за счет использования достаточно маленького матричного детектора света; последний нивелируется, поскольку анализ цельной крови не требует равномерно небольшого разрешения в интересующем диапазоне волн.

[0024] Доступные в настоящее время спектрометры обычно указывают постоянное разрешение 1 нм для области спектра измерения крови 455-660 нм. В настоящем изобретении область спектра расширяется и охватывает область спектра 422-695 мм. Кроме того, разрешение селективно изменяется на увеличение в областях, где не требуется низкое разрешение (таких как область 600-695 нм и область 422-455 нм). В настоящем изобретении эти области имеют разрешение более 1 нм. Как правило, разрешение составляет от приблизительно 3,0 до приблизительно 3,5 нм. Эти диапазоны используются для захвата дополнительных пиков калибровки длины волны для калибровки длины волны и обнаружения текучей среды. Большая область спектра настоящего изобретения требует рассмотрения рассеянного спектра от призмы. Рассеянный спектр должен распространяться на матричный детектор света и охватывать достаточно пикселей для отбора образца спектра при достаточно тонком разрешении, но не настолько, чтобы выходить за пределы матрицы детектора. Вследствие более широкой области спектра настоящее изобретение включает матричный детектор света с 1024 пикселями с длиной активной области приблизительно 8,0 мм.

[0025] Образец разработки для спектрометра рассеяния света с минимальным содержанием частей требует только два оптических компонента: светорассеивающий элемент (т.е. призму или решетку) и двухлинзовый (ахроматический) объектив. Призма/решетка имеет отражающее покрытие на основании. Один пример приемлемой призмы представляет собой призму Литтроу. Призма Литтроу имеет такую структуру, что она пригодна для компактного и недорогого спектрометра настоящего изобретения. Также рассмотрению подлежат материал призмы (дисперсионная характеристика) и фокусное расстояние линзы. Хотя могут быть использованы другие призмы и ахроматические линзы, один вариант реализации настоящего изобретения включает стеклянную призму Schott F5 и линзу с фокусным расстоянием, составляющим 80 мм. Эта конкретная комбинация обеспечивает длину рассеяния спектра приблизительно 6,48 мм. Эта длина рассеяния оставляет доступными приблизительно 0,75 мм с обоих концов матричного детектора света для изменения допусков и коррекции темных пикселей.

[0026] Должен быть учтен тепловой дрейф спектральной чувствительности. Важно, чтобы спектральная чувствительность спектрометра оставалась в некотором диапазоне между сканированными изображениями полного света и цельной крови. Любое изменение чувствительности спектрометра будет вызывать погрешности оптической плотности. Основная мера предосторожности относительно этого изменения состоит в том, чтобы убедиться, что изображение щели переполняет пиксели так, что смещение изображения ввиду температуры не вызывает снижение света на пикселе детектора. Визуализация 1:1 системы вместе с оптическим волокном диаметром 200 мкм переполняет пиксели высотой 125 мкм. Поскольку смещение изображения составляет менее чем приблизительно 30 мкм перемещения в любом направлении вдоль детектора в интервале измерения, тепловой дрейф не является проблемой. В настоящем изобретении также предусмотрены различные механизмы для минимизации влияния теплового дрейфа на спектральную чувствительность. Эти механизмы включают изоляцию корпуса спектрометра для минимизации изменений температуры вне корпуса спектрометра, поддержание температуры в корпусе спектрометра, используя терморегулируемый источник тепла, и/или включение термокомпенсирующей оправы линзы для ахроматической линзы.

[0027] Далее будет описан способ настоящего изобретения, в котором преобразуют электрический сигнал от спектрометра. Во-первых, измеряют оптическую плотность, которая представляет собой минус десятичный логарифм соотношения электрического сигнала, полученного при пребывании образца крови в кювете, к электрическому сигналу, полученному при пребывании прозрачной жидкости в кювете. Во-вторых, значения оптической плотности при каждой длине волны вводят в отображающую функцию, которая связывает значения оптической плотности с уровнями аналита (параметрами СООх и билирубина) в образце цельной крови. Отображающую функцию и ее коэффициенты устанавливают путем использования значений оптической плотности, измеренных для образцов цельной крови, с известными значениями аналита, и путем установления взаимосвязи между этими значениями оптической плотности и известными значениями аналита.

[0028] Настоящее изобретение достигает этих и других целей путем обеспечения компактной, недорогой подсистемы анализатора СООх.

[0029] В одном варианте реализации настоящего изобретения представлена система для измерения параметров гемоглобина в цельной крови, которая содержит (а) оптический модуль отбора образцов со светоизлучающим модулем, съемным блоком кюветы и модулем калибровки света, (b) оптическое волокно, (с) модуль спектрометра и (d) модуль процессора. Светоизлучающий модуль имеет СИД-источник света, выполненный с возможностью излучения света, причем свет направлен вдоль оптического пути. Блок кюветы находится рядом со светоизлучающим модулем, причем блок кюветы выполнен с возможностью приема образца цельной крови и имеет камеру для приема образца с первым окошком кюветы и вторым окошком кюветы, выровненными друг относительно друга. Камера для приема образца находится на оптическом пути для получения света от СИД-источника света и имеет определенную длину оптического пути между первым окошком кюветы и вторым окошком кюветы вместе с электронным чипом, выполненным с возможностью хранения значения длины пути камеры для приема образца. Модуль калибровки света имеет источник света для калибровки с одной или более известными длинами волн света, причем модуль калибровки света выполнен с возможностью излучения света для калибровки в оптический путь. Оптическое волокно имеет светоприемный конец и светоизлучающий конец. Светоприемный конец оптически связывается с оптическим модулем отбора образцов, причем светоприемный конец принимает свет из оптического пути и проводит свет до светоизлучающего конца. Модуль спектрометра принимает свет со светоизлучающего конца оптического волокна, разделяет свет на множество световых лучей, причем каждый световой луч имеет разную длину волны, и преобразует множество световых лучей в электрический сигнал. Модуль (1) процессора принимает значение длины пути камеры для приема образца съемной кюветы от электронного чипа и (2) принимает и обрабатывает электрический сигнал от модуля спектрометра, генерируемый для образца цельной крови. Значение длины пути камеры для образца используют для преобразования электрического сигнала в выходной сигнал, пригодный для отображения и выдачи значений параметра гемоглобина и/или значений параметра общего билирубина для образца цельной крови.

[0030] В другом варианте реализации настоящего изобретения светоизлучающий модуль содержит множество оптических компонентов, расположенных на оптическом пути между СИД-источником света и блоком кюветы, причем множество оптических компонентов содержит по меньшей мере оптическую рассеивающую линзу и одно или более из коллиматорной линзы, кругового поляризатора и фокусирующей линзы.

[0031] Еще в одном варианте реализации настоящего изобретения модуль калибровки света содержит рассеивающую линзу, расположенную на оптическом пути ниже блока кюветы, но выше светоделителя.

[0032] Еще в одном другом аспекте настоящего изобретения представлена система для измерения оптической плотности цельной крови. Система содержит оптический модуль отбора образцов, оптическое волокно, модуль спектрометра и модуль процессора. Оптический модуль отбора образцов содержит светоизлучающий модуль, модуль кюветы, первую оптическую рассеивающую линзу и вторую оптическую рассеивающую линзу. Модуль кюветы расположен между первой оптической рассеивающей линзой и второй оптической рассеивающей линзой. Модуль спектрометра принимает свет от светоизлучающего конца оптического волокна, разделяет свет на множество световых лучей и преобразует множество световых лучей в электрический сигнал. Процессорный модуль принимает и обрабатывает электрический сигнал от модуля спектрометра, созданный для образца цельной крови, и преобразует электрический сигнал в выходной сигнал, пригодный для отображения и выдачи значений параметра гемоглобина и/или значений параметра общего билирубина для образца цельной крови.

[0033] Еще в одном другом варианте реализации модуль спектрометра содержит входную щель, расположенную на оптическом пути для приема света, излучаемого светоизлучающим концом оптического волокна, и пропускания света через нее, светорассеивающий элемент, расположенный на оптическом пути, причем светорассеивающий элемент принимает свет, прошедший через входную щель, разделяет свет на множество световых лучей, где каждый световой луч имеет разную длину волны, и перенаправляет множество световых лучей назад, но со смещением относительно входной щели, и матричный детектор света, выполненный с возможностью приема световых лучей и преобразования множества световых лучей в электрический сигнал для дальнейшей обработки.

[0034] В другом варианте реализации модуль спектрометра имеет термокомпенсационные средства для сохранения положения множества световых лучей на матричном детекторе света. Термокомпенсационные средства включают одно или более из изоляции, расположенной вокруг корпуса спектрометра, блока контроллера температуры, расположенного на корпусе спектрометра (причем блок контроллера температуры представляет собой, например, ленточный нагреватель с термистором или другим компонентом для измерения температуры и программой, которая контролирует нагревание ленты исходя из температуры в корпусе спектрометра), и термокомпенсирующую оправу линзы.

[0035] Еще в одном варианте реализации термокомпенсирующая оправа линзы имеет фиксированный крепежный конец и незафиксированный крепежный конец, который обеспечивает возможность теплового расширения и сжатия термокомпенсирующей оправы линзы. Зафиксированный крепежный конец прочно прикреплен к опорной пластине или днищу корпуса спектрометра. Оправа линзы имеет коэффициент расширения больший, чем коэффициент расширения опорной пластины или корпуса спектрометра, к которому прикреплена оправа линзы. Термокомпенсирующая оправа линзы перемещается линейно и поперек относительно оптического пути света из входной щели для света исходя из коэффициента расширения оправы линзы. Это перемещение на основе температуры оправы линзы сохраняет положение рассеянного света от светорассеивающего элемента на матричный детектор света. Другими словами, изменение положения ахроматической линзы под действием тепла при помощи термокомпенсирующей оправы линзы вызывает падение рассеянного света от светорассеивающего элемента на матричный детектор света без влияния на электрический сигнал, создаваемый матричным детектором света из падающего света. Сдвиг светового луча вызван светорассеивающим элементом, реагирующим на изменение температуры.

[0036] В другом варианте реализации раскрыт компактный спектрометр для измерения параметров гемоглобина в цельной крови. Спектрометр содержит корпус закрытого типа с входным концом для света/концом корпуса с оптическим волокном с входным отверстием для света, входную щель для света, расположенную на подложке электронной платы, причем подложка электронной платы расположена в корпусе закрытого типа, где входная щель для света выровнена и находится рядом с входным отверстием для света, матричный детектор света, расположенный на подложке электронной платы рядом с входной щелью для света, и группу оптических компонентов, состоящую из светорассеивающего элемента, расположенного ниже входной щели для света, и сферическую ахроматическую линзу, расположенную между входной щелью для света и светорассеивающим элементом, причем светорассеивающий элемент имеет отражающую поверхность на обратной стороне для отражения рассеянного света назад в направлении ахроматической линзы. Ахроматическая линза пропускает свет из входной щели для света в светорассеивающий элемент и пропускает рассеянный свет, отраженный от светорассеивающего элемента, в матричный детектор света. Для того, чтобы это выполнить, ахроматическая линза находится с некоторым смещением от оси относительно света, поступающего из входной щели для света, так что рассеянный свет от светорассеивающего элемента направляется назад не во входную щель для света, а в матричный детектор света.

[0037] Еще в одном варианте реализации представлен способ измерения параметров гемоглобина в цельной крови, несмотря на сильное рассеяние оптических волн, вызванное цельной кровью. Способ включает обеспечение источника света, такого как СИД-источник света со спектральным диапазоном от приблизительно 422 нм до приблизительно 695 нм, направление света со спектральным диапазоном от источника света по оптическому пути, обеспечение модуля кюветы с камерой для приема образца с первым окошком кюветы, расположенным на оптическом пути, причем первое окошко кюветы пропускает свет через камеру для приема образца и через второе окошко кюветы, выровненное с первым окошком кюветы, причем камера для приема образца содержит образец цельной крови, обеспечение пары рассеивающих линз (т.е. первой рассеивающей линзы и второй рассеивающей линзы), расположенных на оптическом пути, причем первое окошко кюветы и второе окошко кюветы камеры для приема образца кюветы расположены между парой рассеивающих линз, направление света от модуля кюветы в спектрометр со светорассеивающим элементом, который разделяет свет на множество световых лучей, где каждый световой луч имеет разную длину волны, и преобразует множество световых лучей в электрический сигнал, и обработку электрического сигнала в выходной сигнал, пригодный для отображения и выдачи значений параметра гемоглобина и/или значений параметра общего билирубина для образца цельной крови.

[0038] В другом варианте реализации способа этап обработки включает обработку электрического сигнала до спектральной оптической плотности, а затем связывание спектральной оптической плотности со значениями параметров гемоглобина и/или значениями параметров билирубина при помощи машинной отображающей функции.

[0039] Еще в одном другом варианте реализации способа этап обработки включает использование основанной на ядре отображающей функции ортогональной проекции на латентные структуры в качестве машинной отображающей функции.

[0040] В другом варианте реализации способа представлен способ измерения параметров гемоглобина в образце цельной крови. Способ включает (1) измерение и запись сканированного изображения интенсивности проходящего света для множества длин волн в диапазоне измерения путем пропускания света через модуль кюветы с оптическим путем с известной длиной оптического пути через него, причем модуль кюветы заполнен прозрачной жидкостью, (2) измерение и запись сканированного изображения интенсивности проходящего света для множества длин волн в диапазоне измерения путем пропускания света через кювету во второй раз с оптическим путем с известной длиной оптического пути через нее, причем модуль кюветы заполнен образцом цельной крови, причем каждый этап измерения и записи для прозрачной жидкости и образца цельной крови включает рассеяние и круговую поляризацию проходящего света перед пропусканием проходящего света через модуль кюветы, а затем рассеяние проходящего света, излучаемого модулем кюветы, перед определением спектральной оптической плотности, (3) определение спектральной оптической плотности при каждой длине волны из множества длин волн диапазона измерения исходя из отношения сканированного изображения интенсивности проходящего света образца цельной крови к сканированному изображению интенсивности проходящего света прозрачной жидкости, используя спектрометр на основе призмы, и (4) коррелирование оптической плотности при каждой длине волны из множества длин волн диапазона измерения со значениями параметра гемоглобина и/или значениями параметра билирубина образца крови, используя машинную отображающую функцию.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

[0041] Фиг. 1 представляет собой упрощенный вид в перспективе одного варианта реализации настоящего изобретения, на котором показана компактная подсистема для СООх.

[0042] Фиг. 2 представляет собой вертикальный вид сбоку одного варианта реализации оптического модуля отбора образцов, показанного на фиг.1.

[0043] Фиг. 3 представляет собой вид в перспективе спереди одного варианта реализации светоизлучающего модуля оптического модуля отбора образцов, показанного на фиг.2.

[0044] Фиг. 3А представляет собой вид в перспективе спереди светоизлучающего модуля, показанного на фиг. 3, на котором показано множество оптических компонентов.

[0045] Фиг. 3В представляет собой увеличенный вертикальный вид сбоку оптических компонентов, показанных на фиг. 3А.

[0046] Фиг. 4 представляет собой вид в перспективе спереди одного варианта реализации блока кюветы оптического модуля отбора образцов, показанного на фиг. 1.

[0047] Фиг. 5 представляет собой вид в перспективе сзади блока кюветы, показанного на фиг. 4.

[0048] Фиг. 6 представляет собой вертикальный вид спереди модуля кюветы блока кюветы, на котором показаны отверстия для ввода и вывода жидкости, камера для приема образца, окошко для образца и блок электронного чипа.

[0049] Фиг. 7 представляет собой вид в перспективе сзади камеры для приема образца по фиг.6, на котором показано первое и второе окошки кюветы.

[0050] Фиг. 8 представляет собой вид сверху и сзади камеры для приема образца, на котором показан блок электронного чипа, расположенный рядом с камерой для приема образца.

[0051] Фиг. 9 представляет собой вид в перспективе одного варианта реализации модуля калибровки света оптического модуля отбора образцов по фиг.1.

[0052] Фиг. 10 представляет собой вид сбоку в поперечном сечении модуля калибровки света по фиг.8, на котором показан источник света для калибровки.

[0053] Фиг. 11 представляет собой упрощенный вид сверху и сбоку источника света для калибровки модуля калибровки света по фиг.9, на котором показано множество оптических компонентов.

[0054] Фиг. 12 представляет собой вид в перспективе спереди одного варианта реализации модуля спектрометра по фиг. 1 с удаленной крышкой, на котором показаны внутренние компоненты.

[0055] Фиг. 13 представляет собой вид в перспективе сзади модуля спектрометра по фиг.12, на котором показана входная щель для света и соседний матричный детектор света.

[0056] Фиг. 14 представляет собой вид в поперечном сечении сзади модуля спектрометра по фиг. 12, на котором показана одна печатная плата, а также расположение входной щели для света и матричного детектора света. [0057] Фиг. 15 представляет собой вид сверху модуля спектрометра по фиг.12, на котором показаны оптические компоненты с наложенным ходом луча.

[0058] Фиг. 16 представляет собой ход луча, показывающий поступающий свет из входной щели для света и множество световых лучей, преломленных на матричный детектор света.

[0059] Фиг. 17А представляет собой вид в перспективе одного варианта реализации термокомпенсационных средств для модуля спектрометра, на котором показана изоляция, обернутая вокруг модуля спектрометра.

[0060] Фиг. 17 В представляет собой вид в перспективе другого варианта реализации термокомпенсационных средств для модуля спектрометра, на котором показан блок регулирования температуры.

[0061] Фиг. 17С представляет собой вид в поперечном сечении одного варианта реализации оправы линзы модуля спектрометра по фиг. 12, на котором показана термокомпенсирующая оправа линзы.

[0062] Фиг. 18 представляет собой вид в поперечном сечении одного варианта реализации оправы линзы модуля спектрометра по фиг. 12, на котором показана зафиксированная оправа линзы.

[0063] Фиг. 19 представляет собой графическое изображение, на котором показана взаимосвязь подсистемы анализатора СООх настоящего изобретения для общего гемоглобина с использованием отображающей функции и способа K-OPLS.

[0064] Фиг. 20 представляет собой графическое изображение, на котором показана взаимосвязь подсистемы анализатора СООх настоящего изобретения для оксигемоглобина с использованием отображающей функции и способа K-OPLS.

[0065] Фиг. 21 представляет собой графическое изображение, на котором показана взаимосвязь подсистемы анализатора СООх настоящего изобретения для карбоксигемоглобина с использованием отображающей функции и способа K-OPLS.

[0066] Фиг. 22 представляет собой графическое изображение, на котором показана взаимосвязь подсистемы анализатора СООх настоящего изобретения для дезоксигемоглобина с использованием отображающей функции и способа K-OPLS.

[0067] Фиг. 23 представляет собой графическое изображение, на котором показана взаимосвязь подсистемы анализатора СООх настоящего изобретения для метгемоглобина с использованием отображающей функции и способа K-OPLS.

[0068] Фиг. 24 представляет собой графическое изображение, на котором показана взаимосвязь подсистемы анализатора СООх настоящего изобретения для общего билирубина с использованием отображающей функции и способа K-OPLS.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

[0069] Варианты реализации настоящего изобретения показаны на фиг. 1-24. На фиг. 1 показан один вариант реализации подсистемы 10 анализатора СООх. Подсистема 10 анализатора СООх содержит по меньшей мере оптический модуль 20 отбора образцов, оптическое волокно 90 и модуль 100 спектрометра. Подсистема 10 анализатора СООх может необязательно содержать модуль 150 процессора, или модуль 150 процессора необязательно может быть включен в электронную схему диагностической системы, частью которой является подсистема 10 анализатора СООх. Линия 5 включена для обозначения того, что модуль 150 процессора может быть частью подсистемы 10 анализатора СООх или может не быть ею. Модуль 150 процессора содержит, но без ограничения, модуль 152 микропроцессора и модуль 154 памяти. Необязательно, модуль 150 процессора может также содержать модуль 156 преобразователя, или модуль 156 преобразователя может находиться за пределами подсистемы 10 анализатора СООх. Подсистема 10 анализатора СООх используется для измерения параметров гемоглобина крови, таких как общий гемоглобин (tHb), карбоксигемоглобин (COHb), дезоксигемоглобин (HHb), оксигемоглобин (O2Hb), метгемоглобин (MetHb) и фетальный гемоглобин (FHb), а также общий билирубин (tBil), используя оптическую плотность.

[0070] На фиг. 2 показан оптический модуль 20 отбора образцов. Оптический модуль 20 отбора образцов содержит светоизлучающий модуль 22, блок 40 кюветы и модуль 60 калибровки света. Светоизлучающий модуль 22, как предполагает термин, излучает видимый световой луч в направлении блока 40 кюветы, который затем принимается модулем 60 калибровки света, который затем передается в модуль 100 спектрометра. Световой луч 12 определяет оптический путь 21.

[0071] На фиг. 3-3А показаны виды в перспективе варианта реализации светоизлучающего модуля 22 по фиг. 2. Светоизлучающий модуль 22 содержит подложку 24 светоизлучающего модуля, которая содержит электрическую цепь (не показана) и блок 25 светоизлучающих оптических средств. Блок 25 светоизлучающих оптических средств имеет корпус 26 блока оптических средств с концом 26а блока оптических средств. Луч видимого света 28а излучается из конца 26а блока оптических средств блока 25 светоизлучающих оптических средств, когда светоизлучающий модуль 22 включается сигналом, принимаемым от модуля 150 процессора. На фиг. 3А показан блок 25 светоизлучающих оптических средств, причем корпус 26 блока оптических средств удален, показывая множество оптических компонентов В, содержащихся в светоизлучающем блоке 25.

[0072] Переходя теперь к фиг. 3В, на ней показан увеличенный вид сбоку множества оптических компонентов В по фиг. 3А. В этом варианте реализации оптические компоненты В включают источник 28 света - светоизлучающий диод (СИД), коллиматорную линзу 30, первую рассеивающую линзу 32, круговой поляризатор 34, фокусирующую линзу 36 и, необязательно, защитное окошко 38. Круговой поляризатор 34 обеспечивает отличительное преимущество. Это преимущество обеспечивает улучшенную чувствительность и точность системы. Гемоглобин имеет оптические вращательные характеристики, что означает, что чувствительность к поляризации спектрометра будет вызывать погрешность измерения оптической плотности, если для измерения оптической плотности гемоглобина используется свет с некруговой поляризацией. В отличие от других видов поляризации света, вид с круговой поляризацией не изменяется при прохождении через гемоглобин. Таким образом, чувствительность к поляризации спектрометра является такой же для света с круговой поляризацией, проходящего через гемоглобин, как и для эталонного сканированного изображения, полученного для кюветы, заполненной прозрачной жидкостью.

[0073] На фиг. 4 и 5 показаны виды в перспективе спереди и сзади одного варианта реализации блока 40 кюветы. Блок 40 кюветы содержит подложку 41 для кюветы и модуль 43 кюветы. Подложка 41 для кюветы обеспечивает опору для закрепления блока 40 кюветы в аналитической подсистеме 10 и содержит отверстие 42 для оптического пути через кювету, которое расположено на оптическом пути 21 и выровнено со световым лучом, излучаемым светоизлучающим модулем 22. Модуль 43 кюветы содержит первую часть 44 кюветы, имеющую углубление 45 для приема образца, впускное отверстие 46 для образца, выпускное отверстие 47 для образца, блок 48 электронного чипа и первое окошко 49 кюветы, а также вторую часть 50 кюветы, имеющую второе окошко 52 кюветы (показанное на фиг.6 и очерченное как контур 53), находящееся напротив и выровненное с первым окошком 49 кюветы, причем первое и второе окошки 49, 52 кюветы выровнены и находятся на оптическом пути 21. Первая часть 44 кюветы и вторая часть 50 кюветы соединены друг с другом с помощью прокладки, расположенной между первой и второй частями 44, 50 кюветы, или без ее помощи. Соединение может быть обеспечено при помощи адгезивов, технологий ультразвука, технологий на основе растворителей и т.д. В сборе и как показано на фиг. 6, углубление 45 для приема образца первой части 44 кюветы образует камеру 54 для приема образца со второй частью 50 кюветы, которая находится в сообщении по текучей среде с впускным и выпускным отверстиями 46, 47 для образца. Расстояние между первым и вторым окошками 49, 52 кюветы камеры 54 для приема образца определяет длину оптического пути через кювету, которую точно измеряют и хранят в электронном чипе 48 для дальнейшего извлечения модулем 150 процессора. Обычная длина оптического пути, используемая в этом варианте реализации настоящего изобретения, составляет 0,0035 дюйма (0,090 мм).

[0074] Переходя теперь к фиг. 7, на ней показан увеличенный вид в перспективе сзади первой и второй частей 44, 50 кюветы. Как показано, первая часть 44 кюветы имеет углубление 45 для камеры для приема образца с первым окошком 49 кюветы и углубление 48а для электронного чипа для приема блока 48 электронного чипа. Вторая часть 50 кюветы имеет второе окошко 52 кюветы, которое образует камеру 54 для приема образца при сборке с первой частью 44 кюветы. Второе окошко 52 кюветы, очерченное как контур 53 на второй части кюветы 50, представляет собой приподнятую поверхность, которая образует водонепроницаемое уплотнение вокруг углубления 45 для камеры для приема образца и камеры 54 для приема образца. Необязательно, то между первой и второй частями 44, 50 кюветы может быть помещена тонкая прокладка для упрощения обеспечения водонепроницаемости уплотнения. На фиг. 8 показан вид сзади первой части 44 кюветы с блоком 48 электронного чипа, расположенным в углублении 48а для электронного чипа. Блок 48 электронного чипа содержит печатную плату 48b чипа и электронный чип 48 с, который хранит значение длины оптического пути через кювету для конкретного модуля 43 кюветы. Первое окошко 49 кюветы расположено на оптическом пути 21 и пропускает световой луч, проходящий через образец, в модуль 60 калибровки света, который затем пропускает световой луч в модуль 100 спектрометра.

[0075] Переходя теперь на фиг. 9, на ней показан один вариант реализации модуля 60 калибровки света. Модуль 60 калибровки света содержит корпус 62 модуля калибровки, принимающую световой луч часть 64, калибрующую свет часть 70 и оптоволоконную часть 80, причем корпус 62 модуля калибровки, принимающая световой луч часть 64 и оптоволоконная часть 80 выровнены относительно оптического пути 21. Калибрующая свет часть 70 находится на расстоянии от оптического пути 21 и перпендикулярно ему.

[0076] Фиг. 10 представляет собой вертикальный вид в поперечном сечении модуля 60 калибровки света. Корпус 62 модуля калибровки содержит первый трубчатый канал 62а между отверстием 62b для входа светового луча и отверстием 62 с для выхода светового луча, а также второй трубчатый канал 62d, который перпендикулярен и пересекается с первым цилиндрическим каналом 62а с одной стороны и имеет отверстие 62е для калибровочного светового луча с противоположной стороны.

[0077] Принимающая световой луч часть 64 вмещает коллиматорную линзу 66, которая коллимирует световой луч 28а, принятый по оптическому пути 21 от модуля 43 кюветы, и направляет световой луч 28а в первый цилиндрический канал 62а. В корпусе 62 модуля калибровки расположен блок 67 держателя светоделителя, который расположен перпендикулярно первому цилиндрическому каналу 62а. Блок 67 держателя светоделителя имеет направленную вверх наклонную поверхность 67а, повернутую к отверстию 62е для калибровочного светового луча и отверстию 62 с для выхода светового луча по оптическому пути 21. Блок 67 держателя светоделителя поддерживает вторую рассеивающую линзу 68 и светоделитель 69 (показан на фиг. 11), который расположен ниже по потоку по оптическому пути 21 относительно второй рассеивающей линзы 68 так, что он расположен для приема калибровочного светового луча 72а и направления его по оптическому пути 21 и в первый цилиндрический канал 62а и в отверстие 62 с для выхода светового луча.

[0078] Калибрующая свет часть 70 содержит источник 72 света для калибровки, расположенный рядом, но на расстоянии от оптического пути 21, который способен направлять калибровочный световой луч 72а в корпус 62 модуля калибровки через отверстие 62е для калибровочного светового луча перпендикулярно оптическому пути 21 в направлении блока 67 держателя светоделителя. В калибрующей свет части 70 находится коллиматорная линза 74, которая коллимирует калибровочный световой луч 72а перед его отражением блоком 67 светоделителя в направлении отверстия 62с для выхода светового луча.

[0079] Оптоволоконная часть 80 расположена на оптическом пути 21 в отверстии 62с для выхода светового луча или вблизи него. Оптоволоконная часть 80 содержит фокусирующую линзу 82 и блок 84 соединителя оптического волокна, который содержит корпус 86 соединителя, приспособленный для приема блока 90 оптического волокна. Оптоволоконная часть 80 приспособлена для обеспечения того, чтобы световой луч 28а надлежащим образом фокусировался фокусирующей линзой 82 в блок 90 оптического волокна.

[0080] Фиг. 11 представляет собой упрощенное изображение фиг. 10, на котором показано взаимное расположение оптических компонентов 66, 68, 69, 74, 82 и световых лучей 28а, 72а, а также блока 90 оптического волокна. Как можно видеть на фиг. 11, световой луч 28а принимается коллиматорной линзой 66, пропускается через вторую рассеивающую линзу 68 и светоделитель 69 в фокусирующую линзу 82 и в блок 90 оптического волокна. Как было описано ранее, важность использования пары рассеивающих линз (первой рассеивающей линзы 32 и второй рассеивающей линзы 68) с модулем 43 кюветы между парой рассеивающих линз 32, 68 заключается в том, что пространственное распределение света будет одинаковым для пустого сканированного изображения и сканированного изображения образца цельной крови. Использование рассеивающих линз 32, 68 в этой компоновке устраняет влияние погрешности, вызванной неоднородностью источника света и/или изменением пространственного распределения падающего света, даже если общая интенсивность не менялась. Рассеивающие линзы 32, 68 выбирают так, чтобы они рассеивали луч падающего света на полную входную угловую апертуру группы 120 оптических компонентов модуля 100 спектрометра. Это эффективно пропускает луч полностью через поле оптического измерения.

[0081] Калибровочный световой луч 72а при активации принимается коллиматорной линзой 74, пропускается в светоделитель 69 и направляется в фокусирующую линзу 82, где он фокусируется в блок 90 оптического волокна. Калибровочный световой луч 72а имеет определенные длины волн света, используемые для калибровки шкалы длин волн модуля 100 спектрометра. Один пример подходящего источника 72 света для калибровки представляет собой криптоновую (Кr) газоразрядную лампу, которая обеспечивает семь линий длин волн Кr в нанометрах, охватывающих диапазон от 422 до 695 нм. Призма 131 светорассеивающего компонента 130 имеет нелинейное рассеяние относительно длины волны, которая требует полиномиальной или другой функции более высокого порядка. В настоящем изобретении используется полиномиальная функция 5-го порядка для расположений пикселей пиков линий Кr для обеспечения остаточной погрешности намного ниже требуемой абсолютной точности длины волны, составляющей +/- 0,03 нм.

[0082] Блок 90 оптического волокна содержит оптическое волокно 92, первый соединитель 94 оптического волокна и второй соединитель 96 оптического волокна (показаны на фиг. 12). Первый соединитель 94 оптического волокна закреплен на принимающем свет конце 92а оптического волокна 92 и прямо и съемно соединен с корпусом 86 соединителя блока 84 соединителя оптического волокна. Один вариант реализации оптического волокна 92 включает волокно 200 мкм с сердцевиной из диоксида кремния с числовой апертурой (NA) 0,22.

[0083] Переходя теперь на фиг. 12 и 13, на них показан один вариант реализации модуля 100 спектрометра. Модуль 100 спектрометра содержит корпус 102 спектрометра, основание 104 спектрометра, крышку 106 спектрометра (показана на фиг. 1), вмещающий оптическое волокно конец 108 и устройство 103 для выдачи электрического сигнала. Модуль 100 спектрометра имеет внешний размер оболочки 11 см × 8 см × 2 см и необязательно содержит термокомпенсационные структуры, обсуждаемые далее. В корпусе 102 спектрометра содержатся важные компоненты модуля 100 спектрометра. Эти компоненты включают блок 110 приема и преобразования света и группу 120 оптических компонентов. Группа 120 оптических компонентов содержит блок 121 ахроматической линзы и светорассеивающий элемент 130. Светорассеивающий элемент 130 может быть призмой 131 или решеткой 136. Блок 90 оптического волокна съемно закреплен на вмещающем оптическое волокно конце 108 в отверстии 109 для входа света, причем блок 90 оптического волокна пропускает световые лучи 28а, 72а в модуль 100 спектрометра. Как указывалось ранее, световой луч 28а представляет собой свет, передаваемый от светоизлучающего модуля 22 через модуль 43 кюветы, тогда как световой луч 72а является калибровочным светом, передаваемым от модуля 60 калибровки света, который используют для калибровки модуля 100 спектрометра.

[0084] Блок 121 ахроматической линзы содержит оправу 122 линзы и сферическую ахроматическую линзу 124. Ахроматическая линза 124 принимает световые лучи 28а, 72а, в зависимости от конкретного случая, и направляет световой луч на светорассеивающий элемент 130, который в этом варианте реализации представляет собой призму 131. Призма 131 имеет отражающее покрытие 132 на внешней задней поверхности. Призма 130 преломляет световой луч 28а и отражает свет назад через ахроматическую линзу 124.

[0085] Блок 110 приема и преобразования света жестко закреплен рядом с внутренней поверхностью 108а вмещающего оптическое волокно конца 108. Блок 110 приема и преобразования света содержит подложку 112 печатной платы, в которой выполнена входная щель 114 для света, которая выровнена со светоизлучающим концом 92b (не показан) оптического волокна 92. Рядом с входной щелью 114 находится матричный детектор 116 света, который принимает преломленный свет от призмы 131. Матричный детектор 116 света превращает преломленный свет в электрический сигнал, который выходит через выходной соединитель 118 в модуль 150 процессора. Обеспечение входной щели 114 для света и матричного детектора 116 света рядом друг с другом на печатной плате 112 имеет несколько преимуществ. Этот признак значительно упрощает конструкцию и улучшает точность модуля 100 спектрометра. В других спектрометрах эти элементы размещены на отдельных плоскостях, где они имеют отдельные установочные структуры, и должны регулироваться независимо. Этот признак, заключающийся в установке входной щели и матричного детектора света рядом друг с другом на печатной плате 112, исключает необходимость отдельной установки и расположения каждой структуры (т.е. щели и детектора).

[0086] Фиг. 14 представляет собой увеличенный вид блока 110 приема и преобразования света. Входная щель 114 для света имеет ширину 15 мкм и длину 1000 мкм, которая проецирует изображение оптического волокна-щели, которое представляет собой прямоугольник шириной приблизительно 15 мкм и высотой 200 мкм, на матричный детектор 116 света (примером подходящего матричного детектора света является Hamamatsu S10226-10). Входная щель 114 наносится непосредственно на ту же подложку 112 печатной платы вблизи от матричного детектора 116 света. Матричный детектор 116 света имеет высоту пикселя от приблизительно 100 до приблизительно 150 мкм, что обеспечивает возможность визуализации «один к одному» оптического волокна диаметром 200 мкм на детектор. В этом варианте реализации входную щель 114 прожигают лазером в точном положении относительно матричного детектора 116 света, делая выравнивание менее трудоемким. Поскольку входная щель 114 и матричный детектор 116 света находятся с небольшим смещением относительно центральной оси ахроматической линзы 124, имеет место минимальное отклонение, и представляется возможной визуализация «один к одному» на матричный детектор 116 света, так что для сжатия изображения оптического волокна (волокна диаметром 200 мкм) для соответствия высоте пикселя матричного детектора 116 света не требуется какая-либо цилиндрическая фокусирующая линза.

[0087] Переходя теперь на фиг. 15, на ней показан вид сверху модуля 100 спектрометра по фиг. 13. На фиг. 15 наложена схема 140 хода светового луча, подаваемого в модуль 100 спектрометра оптическим волокном 92. Как показано, световой луч 28а входит в модуль 100 спектрометра через входную щель 114 в направлении ахроматической линзы 124. Ахроматическая линза 124 находится со смещением от оси; а именно, ахроматическая линза несколько смещена относительно оси светового луча 28а. Световой луч 28а пропускается ахроматической линзой 124 в призму 131, где световой луч 28а преломляется на множество световых лучей 138а, 138b, 138с с различными длинами волн, что и должны делать призмы. Множество световых лучей 138а, 138b, 138с отражаются призмой 131 обратно через ахроматическую линзу 124. Ахроматическая линза 124 находится со смещением от оси для направления множества преломленных и отраженных световых лучей 138а, 138b, 138с от призмы 131 на матричный детектор 116 света.

[0088] Фиг. 16 представляет собой увеличенный вид схемы 140 хода луча. Ахроматическая линза 124 находится со смещением от оси относительно входящего светового луча 28а. Путем использования ахроматической линзы 124, находящейся со смещением от оси, с призмой 131, имеющей отражающее покрытие 132 на основании призмы 131, обеспечивается компактный, упрощенный модуль 100 спектрометра с минимальным количеством компонентов, который можно использовать для измерения параметров гемоглобина и/или параметров общего билирубина в цельной крови.

[0089] Изменение температуры имеет большее влияние на угол преломления луча при использовании призмы вместо дифракционной решетки. В настоящем изобретении обеспечены термокомпенсационные средства 160 для компенсации термического сдвига во входящем световом луче, вызванного светорассеивающим элементом 130. Изменение температуры в модуле 100 спектрометра вызывает индуцированное температурой перемещение изображения входной щели 114 на матричном детекторе 116 света, вызванное, в свою очередь, индуцированными температурой изменениями коэффициента преломления рассеивающей призмы 131. На фиг. 16 показано направление перемещения изображения на матричном детекторе 116 света для изменения термического коэффициента преломления в призме 131 стрелкой 400. Если линза 124 перемещается в противоположном направлении в таком же интервале температуры, как показано стрелкой 402, изображение щели будет перемещаться назад туда, где оно должно быть на матричном детекторе 116 света. Для предотвращения этого сдвига термокомпенсационные средства 160 могут представлять собой просто оборачивание модуля 100 спектрометра изоляцией для минимизации изменения температуры в модуле 100 спектрометра в зависимости от изменения температуры, возникающего снаружи модуля 100 спектрометра, или для помещения модуля 100 спектрометра в терморегулируемое пространство. Другой мерой является включение блока 170 регулятора температуры, который содержит по меньшей мере ленточный нагреватель 172, прикрепленный к внутренней поверхности или наружной поверхности корпуса 102 спектрометра, и датчик температуры 174, такой как термопара или термистор для измерения температуры корпуса спектрометра, и цепь подогревателя для поддержания заранее определенной постоянной температуры. На фиг. 17А и 17В показаны эти возможности.

[0090] В одном варианте реализации, показанном на фиг. 17С, оправа 122 ахроматической линзы представляет собой термокомпенсирующую оправу линзы. Термокомпенсирующая оправа 122 линзы имеет зафиксированый крепежный конец 122а и незафиксированный крепежный конец 122b. Зафиксированный крепежный конец 122а жестко прикреплен к основанию 104 или опорной пластине 104а спектрометра, которая надежно прикреплена к основанию 104 спектрометра. Незафиксированный крепежный конец 122b обычно имеет крепежный элемент 126, который проходит через прорезь 122 с оправы 122 линзы и в основание 104 спектрометра или опорную плиту 104а. Между головкой 126а крепежного элемента 126 и оправой 122 линзы находится прижимная пружина 128. Между прорезью 122 с оправы линзы и крепежным элементом 126 имеется расстояние, достаточное для обеспечения расширения/сжатия оправы 122 линзы, вызванного изменением температуры. Коэффициент расширения оправы 122 линзы больше, чем коэффициент расширения основания 104 спектрометра и/или опорной пластины 104а, так что незафиксированый крепежный конец 122b обеспечивает тепловое расширение и сжатие термокомпенсирующей оправы 122 линзы в направлении, показанном стрелкой 500, которое линейно и перпендикулярно световому лучу из входной щели 114. Эта структура позволяет ахроматической линзе 124 скользить относительно других компонентов, установленных на опорной пластине 104а и/или основании 104 спектрометра. Термокомпенсирующая оправа 122 линзы обеспечивает то, что множество световых лучей 138а, 138b, 138с будут всегда соударяться с достаточной интенсивностью с матричным детектором 116 света без влияния на электрический сигнал, создаваемый матричным детектором 116 света, несмотря на изменение температуры в корпусе 102 спектрометра. Один такой материал, который соответствует требованию, заключающемуся в том, чтобы оправа 122 линзы имела больший коэффициент расширения, чем основание 104 спектрометра и/или опорная пластина 104а (в зависимости от обстоятельств), представляет собой пластмассу, которая является модифицированной полифениленэфирной (ПФЭ) смолой, состоящей из аморфных смесей полифениленоксида (ПФО), полифениленэфирной (ПФЭ) смолы и полистирола, продаваемых под торговым наименованием NORYL^®.

[0091] На фиг. 18 показан альтернативный вариант реализации оправы 122 линзы. В этом варианте реализации оправа 122 линзы имеет два зафиксированых крепежных конца 122а, где каждый конец 122а закреплен на опорной пластине 104а и/или основании 104 спектрометра с помощью крепежного элемента 126. Поскольку оба конца 122а оправы 122 линзы зафиксированы, любое изменение температуры в модуле 100 спектрометра будет влиять на угол множества световых лучей 138а, 138b, 138с и на место их соударения с матричным детектором 116 света. Как ранее раскрыто в отношении изображения щели и длины матричного детектора 116 света, изменение температуры более чем на 0,5°С будет вызывать неполное соударение интенсивности одного из световых лучей с матричным детектором света, при этом вызывая неточное считывание. Для нивелирования этого потенциального воздействия модуль 100 спектрометра оборудован блоком регулятора температуры (не показан) так, что призма 131 и блок 121 ахроматической линзы остаются при постоянной температуре. Хотя существует несколько способов, доступных для поддержания постоянной температуры внутри модуля 100 спектрометра, один пример такого блока контроллера температуры для выполнения этого представляет собой ленточный нагреватель с термистором (не показан), адгезивно прикрепленный к внутренней или наружной стороне модуля 100 спектрометра, причем ленточный нагреватель контролируется электронной схемой регулирования (не показана). Необязательно, модуль 100 спектрометра может также быть изолирован или внутри, или снаружи, или и там, и там для более простого поддержания заданной температуры и защиты от изменений температуры среды вблизи модуля 100 спектрометра. Другие механизмы включают размещение модуля 100 спектрометра в терморегулируемой среде.

[0092] Данные для изучения

[0093] Получали набор данных по приблизительно 180 образцам крови от приблизительно 15 различных индивидуумов. Образцы крови обрабатывали с использованием нитрита натрия для повышения значений MetHb и с использованием газообразного СО для повышения значений COHb. Плазму удаляли или добавляли в образцы для изменения уровня tHb. Впрыскиваемый раствор билирубина добавляли для изменения уровня tBil. Тонометр использовали для изменения уровня кислорода. Образцы крови обрабатывали для охвата большого диапазона значений аналитов. Образцы крови затем измеряли на эталонном лизирующем анализаторе рНОх Ultra, оборудованном анализатором СООх и программным обеспечением для проведения анализа. Спектры цельной крови собирали на анализаторе рНОх Ultra, оборудованном оптическими устройствами для сбора больших углов и другими модификациями настоящего изобретения, как описано ранее, с полностью разъединенной линией подачи лизированного вещества и образцами цельной крови, поступающими непосредственно в блок 40 кюветы без лизиса или любого другого разведения. Оба анализатора были оборудованы окошками Zeonex в соответствующих кюветах. Этот набор данных преобразовывали в файл логической матрицы в Matlab для использования с программными средствами Matlab.

[0094] Модель для прогнозирования

[0095] Следующим этапом в вычислении является создание модели для прогнозирования. Для анализа было разработано три модели: одна для параметров СООх tHb и COHb, вторая - для HHb и MetHb, а третья - для tBil. Количество O2Hb определяли путем вычитания COHb, HHb и MetHb из 100%. Массив Х-данных конструировали из выражений, созданных из измеренной оптической плотности при длинах волн 462-650 нм с интервалом 1 нм. Модель tBil разрабатывали при помощи того же набора данных, что и модель для СООх, за исключением того, что образцы со значениями MetHb большими или равными 20% исключали из модели. Каждой модели присваивали пять предполагаемых значений Y (O2Hb, HHb, COHb, MetHb, tBil), причем tHb определяли путем добавления результатов для O2Hb, HHb, COHb и MetHb. Число необходимых ортогональных значений Y определяли оптимизацией вручную остатка корреляции прогнозов в отображающей функции крови с эталонными значениями анализатора.

[0096] Используя исходный набор данных для калибровки, последовательность калибровки алгоритма машинного обучения устанавливает взаимосвязь между матрицей известных характеристик образцов (матрица Y) и матрицей измеренных значений оптической плотности при нескольких длинах волн и потенциально других измеренных значений на основе оптической плотности в зависимости от длины волны (матрица X). Как только эта взаимосвязь была установлена, она использовалась анализатором для прогнозирования неизвестных значений Y исходя из новых измерений X для образцов цельной крови.

[0097] В таблице 1 подытожены установки и входные данные, использованные для оптимизированных моделей. Данные X состоят из оптической плотности и других выражений на основе оптической плотности в зависимости от длины волны. В процессе оптимизации модели добавляли производные оптической плотности в зависимости от длины волны. Модели для аналитов, более чувствительных к нелинейным эффектам рассеивания, составляли при помощи квадратных корней оптической плотности и ее производных. Модель для аналитов, более зависимых от рассеяния, имела поправочный член, пропорциональный четвертой степени длины волны. Ряд векторов X имел одно значение для каждой длины волны для каждого из трех выражений на основе оптической плотности f, g и h, показанных в таблице для каждой модели.

[0099] Матрица Y калибровочного набора строится следующим образом на основе известных значений для набора калибровочного образца n образцов лизированной крови:

где tHb - значение общего гемоглобина в образце лизированной крови,

COHb - значение карбоксигемоглобина в образце лизированной крови,

HHb - значение дезоксигемоглобина в образце лизированной крови,

MetHb - значение метгемоглобина в образце лизированной крови, и

tBil - значение общего билирубина в образце лизированной крови.

[00100] Матрица X имеет следующую структуру:

где: f, g, h представляют собой функции на основе оптической плотности, перечисленные в таблице 1, относительно длины волны, соответственно.

[00101] Матрица X содержит вклад от оптической плотности при различных длинах волн. Необязательно, в объем настоящего изобретения входит добавление других измерений в вычисление для снижения посторонних эффектов.

[00102] Как только эти матрицы сформированы, их используют в качестве калибровочного набора, а отображающую функцию рассчитывают согласно процедурам, специфичным для выбранного алгоритма машинного обучения.

[00103] Как было описано ранее, обычные методы частичных наименьших квадратов, линейной регрессии, линейной алгебры, нейронных сетей, многовариантных адаптивных регрессионных сплайнов, проекции на латентные структуры, ортогональной проекции на латентные структуры на основе ядра или другие математические методы для машинного обучения используют с результатами, полученными от калибровочного набора данных для определения эмпирической зависимости (или отображающей функции) между значениями оптической плотности и параметров гемоглобина. Как правило, для генерирования результатов используют пакет математических программ, причем пакет обычно имеет опции выбора одного из математических соотношений для машинного обучения, известных специалистам в данной области техники. Существуют различные пакеты математических программ и они включают, помимо прочего, Matlab от Mat Works of Natick, MA, "R" от R Project для Statistical Computing, доступные в интернете на сайте www.r-project.org, Python от Python Software Foundation и доступные в интернете на сайте www.python.org вместе с программным обеспечением для анализа данных Orange от Orange Bioinformatics, доступные в интернете на сайте orange.biolab.si, среди прочих.

[00104] Будет показано, что метод ортогональной проекции на латентные структуры на основе ядра (KOPLS) можно использовать в качестве одного типа алгоритма машинного обучения для создания отображающей функции. Объяснение и описание KOPLS лучше всего показано на примерах в следующих ссылках: Johan Trygg and Svante Wold. "Orthogonal projections to latent structures (O-PLS)." J. Chemometrics 2002; 16: 119-128; Manias Rantalainen et al. "Kernel-based orthogonal projections to latent structures (К-OPLS)" J. Chemometrics 2007; 21: 376-385; и Max et al. "K-OPLSpackage: Kernel-based orthogonal projections to latent structures for prediction and interpretation in feature space.'' BMC Bioinformatics 2008, 9:106, при этом все ссылки включены в данный документ посредством ссылки. Математические алгоритмы на основе ядра пригодны при описании нелинейного поведения в системах при помощи керн-функции для связывания исходных данных с пространством более высокого порядка. Хотя для обеспечения возможности реализации настоящего изобретения на практике специалистом в данной области техники могут быть использованы любые ранее описанные математические алгоритмы машинного обучения, KOPLS имеет дополнительное преимущество по сравнению с другими вычислениями, такими как, например, обычные неполные наименьшие квадраты, поскольку он может не только устанавливать взаимосвязь между количественными изменениями и значениями аналита, которые необходимо определить, но может также удалять еще не оцененные количественно постоянно присутствующие изменения в исходных данных. Эти не оцененные количественно изменения могут иметь место ввиду анализатора и/или эффектов крови, таких как потери при рассеивании и других мешающих явлений, которые точно не измерены. Путем извлечения этих изменений, не оцененных количественно, из данных, способ не учитывает в данных информацию, используемую для прогнозирования измеренных значений.

[00105] Используя исходный набор данных для обучения, модель KOPLS устанавливает взаимосвязь (отображающую функцию) между матрицей известных характеристик образцов (матрица Н) и матрицей измеренных значений оптической плотности при нескольких длинах волн и потенциально других измеренных значений на основе оптической плотности в зависимости от длины волны (матрица X) после обработки через керн-функцию, как определено методом KOPLS. Как только коэффициенты KOPLS этой взаимосвязи устанавливаются, их используют с керн-функцией анализатором для прогнозирования неизвестных значений параметров гемоглобина исходя из новых измерений оптической плотности образцов.

[00106] Керн-функция, используемая в этом примере, представляет собой простую линейную керн-функцию, описанную в ссылке Mattias Rantalainen et al., указанной выше, и представленную следующим уравнением:

где матрицу измеренных значений X помещают в керн-функцию и подвергают дальнейшей обработке, как определено в указанных ссылках KOPLS выше (включенной ссылкой), для создания коэффициентов обучения KOPLS.

[00107] Сразу после установления набора коэффициентов обучения или отображающей функции, их используют для прогнозирования значений параметров гемоглобина и/или значений параметров общего билирубина образца крови из будущих измерений. Однорядная матрица X создается из новых измерений, затем значение из этой однорядной матрицы X проводят через керн-функцию и отображающую функцию для получения значений параметров гемоглобина и/или значений параметров общего билирубина, согласно процедурам, необходимым для отображающей функции, используемой согласно процедурам KOPLS, описанным подробно в ссылке о KOPLS, раскрытой ранее.

[00108] Данные, собранные от образцов крови, описанные выше, проводят через метод KOPLS в процессе перекрестной проверки. Перекрестная проверка представляет собой процесс использования набора данных для тестирования способа. Несколько рядов данных отбрасывают, а остальные используют для создания отображающей функции. Отброшенные значения затем используют как «новые» измерения, и рассчитывают значения их матрицы Y. Этот процесс повторяют путем отбрасывания других измеренных значений и вычисления другой отображающей функции. Путем нанесения на график известных значений данных крови по сравнению с вычисленными, эффективность способа может быть установлена путем изучения графика.

[00109] Переходя теперь к фиг. 18-23, на них показаны наглядные графики результатов корреляции, на которых приведено сравнение различных параметров гемоглобина в лизированной крови с цельной кровью с использованием метода KOPLS. Образцы крови обрабатывали для охвата большого диапазона значений аналитов. Для тестирования данных использовали технологию n-кратной перекрестной проверки при помощи 60 сверток. В этой технологии набор данных делили на n=60 отдельных наборов, и модель получали из n-1 наборов, а оставшийся набор прогнозировали с использованием модели. Процесс повторяли 60 раз для каждой группы. Каждая точка данных, таким образом, прогнозировалась при помощи модели, полученной из большинства других точек данных без включения в модель.

[00110] На фиг. 19 показаны результаты корреляции для tHb с использованием метода K-OPLS. На горизонтальной оси приведены единицы, представляющие собой общий гемоглобин в граммах на децилитр лизированной крови. На вертикальной оси приведены единицы, показывающие общий гемоглобин в граммах на децилитр цельной крови. Как можно увидеть на графике, способ определения tHb в образце цельной крови имеет корреляцию более 99%.

[00111] На фиг. 20 показаны результаты корреляции для O2Hb с использованием метода K-OPLS. На горизонтальной оси приведены единицы, показывающие процент оксигемоглобина в лизированной крови. На вертикальной оси приведены единицы, показывающие процент оксигемоглобина в цельной крови. Как можно увидеть на графике, способ определения O2Hb в образце цельной крови имеет корреляцию более 99%.

[00112] На фиг. 21 показаны результаты корреляции для карбоксигемоглобина с использованием метода K-OPLS. На горизонтальной оси приведены единицы, показывающие процент карбоксигемоглобина в лизированной крови. На вертикальной оси приведены единицы, показывающие процент карбоксигемоглобина в цельной крови. Как можно увидеть на графике, способ определения COHb в образце цельной крови имеет корреляцию более 99%.

[00113] На фиг. 22 показаны результаты корреляции для дезоксигемоглобина с использованием метода K-OPLS. На горизонтальной оси приведены единицы, показывающие процент дезоксигемоглобина в лизированной крови. На вертикальной оси приведены единицы, показывающие процент дезоксигемоглобина в цельной крови. Как можно увидеть на графике, способ определения HHb в образце цельной крови имеет корреляцию более 99%.

[00114] На фиг. 23 показаны результаты корреляции для метгемоглобина с использованием метода K-OPLS. На горизонтальной оси приведены единицы, показывающие процент метгемоглобина в лизированной крови. На вертикальной оси приведены единицы, показывающие процент метгемоглобина в цельной крови.

Как можно увидеть на графике, способ определения MetHb в образце цельной крови имеет корреляцию более 99%.

[00115] На фиг. 24 показаны результаты корреляции для tBil с использованием метода K-OPLS. На горизонтальной оси приведены единицы, показывающие общий билирубин в миллиграммах на децилитр лизированной крови. На вертикальной оси приведены единицы, показывающие общий билирубин в миллиграммах на децилитр цельной крови. Как можно увидеть на графике, способ определения tBil в образце цельной крови имеет корреляцию более 99%.

[00116] Далее будет описан способ получения измерения цельной крови с помощью подсистемы 10 анализатора СООх настоящего изобретения. Сканированное изображение оптической плотности измеряют путем записи сначала сканированного изображения интенсивности проходящего света с модулем 43 кюветы, заполненным прозрачной жидкостью, такой как вода или раствор для промывки анализатора, иначе известный как «пустое» сканированное изображение. Затем записывают сканированное изображение интенсивности проходящего света с модулем 43 кюветы, заполненным образцом цельной крови. После корректировок на реакцию спектрометра на темноту и линейность детектора спектральная оптическая плотность является отрицательным десятичным логарифмом отношения сканированного изображения для цельной крови к сканированному изображению для прозрачной жидкости, вычисленными при каждой длине волны в диапазоне измерения.

[00117] Более конкретно, описание компонентов подсистемы анализатора СООх показано на фиг. 1-18. Этот вариант реализации подсистемы измеряет оптическую плотность жидкостей, вводимых в модуль 43 кюветы. Свет, используемый для выполнения измерения оптической плотности, получают от СИД-источника 28 света, он собирается и пропускается через коллиматорную линзу 30, проходит через первую рассеивающую линзу 32, круговой поляризатор 34, фокусирующую линзу 36 и необязательное защитное окошко 38 перед достижением модуля 43 кюветы. Важными для измерения абсолютной оптической плотности являются сведения о длине пути через кювету. Длину пути через кювету предварительно измеряют для каждого отдельного модуля 43 кюветы и записывают программно в электронный чип 48 с на модуле 43 кюветы. Информация о длине пути считывается/извлекается модулем 130 процессора для обработки данных анализатора, всякий раз когда требуется.

[00118] После прохождения через модуль 43 кюветы свет собирается линзой 66, коллимируется и пропускается через вторую рассеивающую линзу 68 и светоделитель 69. Целью светоделителя 69 является обеспечение вхождения света от источника 72 света для калибровки (например, криптоновой газоразрядной лампы), коллимируемого линзой 74, на оптический путь 21. Источник 72 света для калибровки дает свет с несколькими известными длинами волн, которые используются для периодической перекалибровки шкалы длин волн модуля 100 спектрометра. После прохождения через светоделитель 69 свет фокусируется линзой 82 на оптическое волокно 92. Оптическое волокно 92 направляет свет на входную щель 114 модуля 100 спектрометра. Свет проходит через ахроматическую линзу 124, проходит через светорассеивающий элемент 130 с отражающей задней поверхностью 132. Свет рассеивается по длине волны путем прохождения через светорассеивающий элемент 130, такой как, например, призма 130, затем делает обратный ход через линзу 124, которая повторно фокусирует свет на пикселях матричного детектора 116 света. Матричный детектор 116 света преобразует световую энергию в электрический сигнал, который представляет спектральную интенсивность света. Электрический сигнал направляют в модуль 150 процессора для дальнейшей обработки данных и выдачи конечных результатов пользователю. Блок 110 приема и преобразования света представляет собой единую плату, которая удерживает входную щель 114 и матричный детектор 116 света близко друг к другу в виде интегрированного элемента.

[00119] Входная щель 114 наносится непосредственно на ту же подложку 112 печатной платы вблизи от матричного детектора 116 света. В других спектрометрах уровня техники эти компоненты расположены на отдельных плоскостях, где они имеют отдельные крепежные конструкции, нуждающиеся в независимой регулировке и выравнивании. Крепежная схема настоящего изобретения имеет несколько преимуществ, которые снижают стоимость и размер модуля 100 спектрометра: 1) исключены затраты на отдельные крепежные конструкции, 2) входная щель 114 может быть протравлена лазером в точном положении относительно матричного детектора 116 света, что делает выравнивание менее трудоемким, 3) в оптической системе могут быть использованы недорогие оптические элементы со сферической поверхностью, поскольку изображение щели на детекторе находится лишь с небольшим смещением относительно центральной оси оптической системы, минимизируя отклонение, и 4) одна процедура выравнивания для объединенного блока щели и детектора заменяет процедуры выравнивания для двух отдельных блоков.

[00120] Важно отметить, что первая рассеивающая линза 32 и вторая рассеивающая линза 68 расположены перед и после модуля 43 кюветы, соответственно. Измерение оптической плотности диффузного образца представляет собой индивидуальную проблему. Коэффициент диффузного пропускания образца скрывает исходное пространственное распределение света системы измерения, вызванное неоднородностью, типичной для источников света. Таким образом, пространственное распределение света «пустого» сканированного изображения может в достаточной степени отличаться от сканированного изображения образца цельной крови. Поскольку оптические детекторы имеют реакцию, которая изменяется пространственно, реакция может изменяться в зависимости от изменений пространственного распределения падающего света, даже если общая интенсивность не изменялась. Сканированное изображение оптической плотности, которое основано на отношении сканированного изображения образца к пустому сканированному изображению, будет иметь значительный вклад оптической плотности ввиду данного эффекта в дополнение к оптической плотности, обусловленной самим образцом. Это приводит к значительной погрешности измерения оптической плотности образца, что недопустимо для совместной оксиметрии.

[00121] Преимущество помещения модуля 43 кюветы между первой и второй рассеивающими линзами 32, 68 заключается в том, что пространственное распределение света будет одинаковым для пустого сканированного изображения и сканированного изображения образца, устраняя это влияние погрешности. Рассеивающие линзы 32, 68 специально выбирают так, чтобы они рассеивали луч падающего света на полную входную угловую апертуру оптической системы, но не более, так чтобы при прохождении луча полностью через поле можно было сохранить настолько много света, насколько это возможно.

[00122] Несмотря на то, что в настоящем документе были описаны предпочтительные варианты реализации настоящего изобретения, приведенное выше описание является только иллюстративным. Дополнительная модификация настоящего изобретения, раскрытого в настоящем документе, будет ясна специалистам в соответствующей области техники, и все такие модификации следует считать входящими в объем настоящего изобретения, определенный приложенной формулой изобретения.

Группа изобретений относится к спектроскопическим системам. Заявленные система и способ для измерения оптической плотности в цельной крови содержат оптический модуль отбора образцов, который содержит: светоизлучающий модуль с СИД-источником света, выполненным с возможностью излучения света, при этом свет является направленным, тем самым определяя оптический путь; съемный блок кюветы рядом со светоизлучающим модулем, который выполнен с возможностью приема образца цельной крови и имеет камеру для приема образца с первым окошком кюветы и вторым окошком кюветы, выровненным с первым окошком кюветы. Причем камера для приема образца расположена на оптическом пути для приема света от СИД-источника света и имеет определенную длину оптического пути между первым окошком кюветы и вторым окошком кюветы. Также заявленные способ и система содержат электронный чип, выполненный с возможностью хранения значения длины пути через камеру для приема образца; и модуль калибровки света с источником света для калибровки с одной или более известными длинами волн света, причем модуль калибровки света выполнен с возможностью излучения света для калибровки на оптический путь; оптическое волокно со светоприемным концом и светоизлучающим концом. Светоприемный конец оптически соединен с оптическим модулем отбора образцов. Светоприемный конец принимает свет, излучаемый по оптическому пути, и проводит свет в светоизлучающий конец. Модуль спектрометра, выполненный с возможностью приема света от светоизлучающего конца оптического волокна, разделения света на множество световых лучей. Каждый световой луч имеет разную длину волны и преобразования множества световых лучей в электрический сигнал; и модуль процессора, выполненный с возможностью приема значения длины пути через камеру для приема образца от электронного чипа и приема и обработки электрического сигнала от модуля спектрометра, генерируемого для образца цельной крови и, с учетом значения длины пути через камеру для приема образца, преобразования электрического сигнала в выходной сигнал, пригодный для отображения и выдачи значений параметра гемоглобина и/или значений параметра общего билирубина для образца цельной крови. Технический результат - устранение погрешностей измерений. 2 н. и 14 з.п. ф-лы, 24 ил.

1. Система (10) для измерения оптической плотности для цельной крови, содержащая:

оптический модуль (20) отбора образцов, содержащий:

светоизлучающий модуль (22) с СИД-источником (28) света, выполненным с возможностью излучения света, причем свет является направленным, тем самым определяя оптический путь (21), и множеством оптических компонентов (В), расположенных на оптическом пути, причем множество оптических компонентов содержит круговой поляризатор (34);

съемный модуль (43) кюветы рядом со светоизлучающим модулем (22), причем съемный модуль (43) кюветы выполнен с возможностью приема образца цельной крови и имеет камеру (54) для приема образца с первым окошком (49) кюветы и вторым окошком (52) кюветы, выровненным с первым окошком (49) кюветы, причем камера (54) для приема образца расположена на оптическом пути (21) для приема света от СИД-источника (28) света;

первую оптическую рассеивающую линзу (32), расположенную на оптическом пути (21) между СИД-источником (28) света и съемным модулем (43) кюветы; и

вторую оптическую рассеивающую линзу (68), расположенную на оптическом пути (21) после съемного модуля (43) кюветы;

оптическое волокно (92) со светоприемным концом (92а) и светоизлучающим концом (92b), причем светоприемный конец (92а) оптически соединен с оптическим модулем (20) отбора образцов, причем светоприемный конец (92а) принимает свет, излучаемый по оптическому пути, и проводит свет в светоизлучающий конец (92b);

модуль (100) спектрометра, выполненный с возможностью приема света от светоизлучающего конца (92b) оптического волокна (92), разделения света на множество световых лучей, причем каждый световой луч имеет разную длину волны, и преобразования множества световых лучей в электрический сигнал; и

модуль (150) процессора, выполненный с возможностью приема и обработки электрического сигнала от модуля (100) спектрометра, сгенерированного для образца цельной крови, и преобразования электрического сигнала в выходной сигнал, пригодный для отображения и выдачи значений параметра гемоглобина и/или значений параметра общего билирубина для образца цельной крови.

2. Система (10) для измерения оптической плотности для цельной крови по п. 1, в которой множество оптических компонентов (В) дополнительно содержит коллиматорную линзу (30) вблизи СИД-источника (28) света, по меньшей мере первую оптическую рассеивающую линзу (32) вблизи коллиматорной линзы (30), причем коллиматорная линза находится между СИД-источником (28) света и первой оптической рассеивающей линзой (32), круговой поляризатор (34) вблизи первой оптической рассеивающей линзы (32), причем первая оптическая рассеивающая линза (32) находится между коллиматорной линзой (30) и круговым поляризатором (34), и фокусирующую линзу (36) вблизи кругового поляризатора (34), причем круговой поляризатор (34) находится между первой оптической рассеивающей линзой (32) и фокусирующей линзой (36).

3. Система (10) для измерения оптической плотности для цельной крови по п. 1, в которой модуль (100) спектрометра содержит:

входную щель (114), расположенную на оптическом пути (21) для приема света, излучаемого светоизлучающим концом (92b) оптического волокна (92), и для пропускания света через нее;

группу (120) оптических компонентов с блоком (121) ахроматической линзы и светорассеивающим элементом (130), причем светорассеивающий элемент (130) расположен на оптическом пути (21), причем светорассеивающий элемент (130) выполнен с возможностью приема света, прошедшего через входную щель (114) и ахроматическую линзу (124), разделения света на множество световых лучей, причем каждый световой луч имеет разную длину волны, и перенаправления множества световых лучей назад через ахроматическую линзу (124) в направлении входной щели (114), но со смещением от нее; и

матричный детектор (116) света, расположенный после входной щели, при этом матричный детектор света выполнен с возможностью приема множества световых лучей от светорассеивающего элемента (130) и преобразования множества световых лучей в электрический сигнал.

4. Система (10) для измерения оптической плотности для цельной крови по п. 3, в которой блок ахроматической линзы расположен между светорассеивающим элементом (130) и входной щелью (114), при этом блок (121) ахроматической линзы имеет оправу (122) линзы и ахроматическую линзу (124), установленную в оправе (122) линзы, причем ахроматическая линза (124) расположена на оптическом пути (21) для направления света из входной щели (114) в светорассеивающий элемент (130) и для приема множества световых лучей, отраженных от светорассеивающего элемента (130), и направления множества световых лучей на матричный детектор (116) света.

5. Система (10) для измерения оптической плотности для цельной крови по п. 3, в которой блок ахроматической линзы дополнительно содержит термокомпенсационные средства для поддержания положения множества световых лучей на матричном детекторе (116) света, причем термокомпенсационные средства содержат одно или более из изоляции, расположенной вокруг корпуса (102) спектрометра, блока регулятора температуры и термокомпенсирующей оправы (122) линзы.

6. Система (10) для измерения оптической плотности для цельной крови по п. 5, в которой термокомпенсирующая оправа (122) линзы имеет зафиксированный конец (122а) оправы и незафиксированый конец (122b) оправы с прорезью (122с) оправы линзы, который обеспечивает тепловое расширение и сужение термокомпенсирующей оправы (122) линзы вдоль прорези (122с) оправы линзы в направлении к и от зафиксированного конца (122а) оправы, причем зафиксированный конец (122а) оправы фиксированно закреплен на опорной пластине (104а) и причем оправа (122) линзы имеет коэффициент расширения больше, чем коэффициент расширения опорной пластины (104а).

7. Система (10) для измерения оптической плотности для цельной крови по п. 5, в которой термокомпенсирующая оправа (122) линзы перемещается линейно вдоль прорези (122с) оправы линзы в направлении к и от зафиксированного конца (122а) оправы и перпендикулярно относительно оптического пути (21) света из входной щели (114) для света исходя из коэффициента расширения оправы (122) линзы для поддержания положения рассеянного света от светорассеивающего элемента (130) на матричном детекторе (116) света.

8. Система (10) для измерения оптической плотности для цельной крови по п. 1, в которой камера (54) для приема образца имеет определенную длину оптического пути (43а) между первым окошком (49) кюветы и вторым окошком (52) кюветы, и электронный чип (48с), выполненный с возможностью хранения значения длины пути через камеру (54) для приема образца.

9. Система (10) для измерения оптической плотности для цельной крови по п. 1, в которой оптический модуль (20) отбора образцов дополнительно содержит модуль (60) калибровки света, расположенный после съемного модуля (73) кюветы, с источником (72) света для калибровки с одной или более известными длинами волн света, причем модуль (60) калибровки света выполнен с возможностью излучения света для калибровки поперек оптического пути (21) на оптический путь (21).

10. Система (10) для измерения оптической плотности для цельной крови по п. 1, которая дополнительно содержит светоделитель (69), расположенный ниже относительно второй оптической рассеивающей линзы (68) и расположенный в оптическом пути (21) для приема поперечного света для калибровки из модуля (60) калибровки света.

11. Система (10) для измерения оптической плотности для цельной крови по п. 3, в которой блок (121) ахроматической линзы расположен физически между входной щелью (114) для света и светорассеивающим элементом (130).

12. Система (10) для измерения оптической плотности для цельной крови по п. 3, в которой светорассеивающий элемент (130) имеет отражающую поверхность (132), а сферическая ахроматическая линза (124) пропускает свет из входной щели (114) для света в светорассеивающий элемент (130) и пропускает рассеянный свет, отраженный от светорассеивающего элемента (130), в матричный детектор (116) света.

13. Система (10) для измерения оптической плотности для цельной крови по п. 1, в которой СИД-источник (28) света имеет спектральный диапазон от приблизительно 422 нм до приблизительно 695 нм.

14. Способ применения системы (10) для измерения оптической плотности для цельной крови по п. 1 для измерения параметров гемоглобина в образце цельной крови, включающий:

измерение и запись сканированного изображения проходящего света при множестве длин волн в диапазоне измерения путем пропускания света через модуль (43) кюветы с оптическим путем (21) с известной длиной оптического пути через него, причем модуль (43) кюветы заполнен прозрачной жидкостью;

измерение и запись сканированного изображения интенсивности проходящего света при множестве длин волн в диапазоне измерения путем пропускания света через модуль (43) кюветы во второй раз с оптическим путем (21) с известной длиной оптического пути через него, причем модуль (43) кюветы заполнен образцом цельной крови, причем каждый этап измерения и записи для прозрачной жидкости и образца цельной крови включает рассеяние и круговую поляризацию проходящего света перед пропусканием проходящего света через модуль (43) кюветы, а затем рассеяние проходящего света, излучаемого модулем (43) кюветы перед определением спектральной оптической плотности;

определение спектральной оптической плотности при каждой длине волны из множества длин волн в диапазоне измерения на основании отношения сканированного изображения интенсивности проходящего света образца цельной крови к сканированному изображению интенсивности проходящего света прозрачной жидкости с использованием (100) спектрометра; и

корреляцию оптической плотности при каждой длине волны из множества длин волн в диапазоне измерения с перечнем значений параметра гемоглобина и/или значениями параметра билирубина образца крови с использованием машинной отображающей функции.

15. Способ по п. 14, дополнительно включающий контроль вызванного температурой дрейфа проходящего света в спектрометре (100) при помощи одного или более из изоляции спектрометра (100), контролируемого нагревания спектрометра (100) или включения термокомпенсирующей оправы (122) линзы в спектрометр (100).

16. Способ по п. 15, в котором включение термокомпенсирующей оправы (122) линзы включает перемещение линейно и перпендикулярно термокомпенсирующей оправы (122) линзы относительно оптического пути (21) света из входной щели (114) для света на основе коэффициента расширения оправы (122) линзы для поддержания положения проходящего света из светорассеивающего элемента (130) на матричный детектор (116) света.