Способ оценки риска госпитальной летальности у больных с острым коронарным синдромом после чрескожного коронарного вмешательства Российский патент 2020 года по МПК A61B5/00 G01N33/48 

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии, и может быть использовано для оценки тяжести течения и исходов чрескожного коронарного вмешательства, выполненного при остром коронарном синдроме.

Острый коронарный синдром (ОКС) является одним из наиболее частых заболеваний в России. При этом в настоящее время летальность при ОКС в России несмотря на усовершенствование медицинской помощи, в первую очередь применения чрескожного коронарного вмешательства, остается высокой и превышает таковую в развитых странах мира. В связи с этим особую актуальность для практической медицины приобретают вопросы стратификации риска у больных ОКС, решение которых позволит оптимизировать пути улучшения прогноза. На сегодняшний день оценка риска осуществляется «шкалами», основанных на результатах многофакторного анализа, а их значимость подтверждена ROC-анализом.

В настоящее время существует множество прогностических шкал для больных ОКС, разработанных как в России, так и за рубежом. Однако ни одна из известных нам не сочетает в себе всех необходимых качеств, а именно простоту в использовании, учет как характеристик течения ОКС (например, параметров гемодинамики, изменений на электрокардиограмме и так далее), так и состояние здоровья пациента в целом.

Известен «Способ прогнозирования риска госпитальной летальности больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента "ST" на ЭКГ» (№2589251 патент РФ на изобретение), определяющий риск госпитальной летальности больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST на электрокардиограмме. Оценку риска проводят путем пошагового анализа ряда биологических параметров, включающих следующие переменные: возраст пациента 62 года и выше, уровень креатинина крови более 168,0 мкмоль/л, уровень глюкозы крови более 6,4 ммоль/л, уровень тропонина I в крови более 1нг/мл, класс III-IV острой сердечной недостаточности по классификации Killip, систолическое артериальное давление ниже 100 мм рт. ст., передняя локализация инфаркта миокарда. При сумме баллов от 0-3 пациента относят к категории низкого риска, при сумме баллов от 4 до 7 пациента относят к категории высокого риска госпитальной летальности. Недостатком данной модели является недооценка других важных и ранее изученных факторов риска летальности при остром коронарном синдроме и невозможность на основании данной модели оценить результаты чрескожного коронарного вмешательства.

Известен «Способ оценки риска повторных тромботических событий у больных острым коронарным синдромом» (№2419800 патент РФ на изобретение), основанный на исследовании гематокрита, тромбоцитов, эритроцитов. Значения данных показателей сравниваются с показателями больных острым коронарным синдромом, затем проводится второй этап - определяется АДФ-индуцированного времени свертывания крови, состоящий из нескольких ступеней. Недостатком данного способа является трудоемкость и невозможность внедрения данного метода в общеклиническую практику, отсутствие индивидуального подхода для пациентов с различными формами острого коронарного синдрома.

Известен «Способ оценки риска развития неблагоприятных кардиальных событий у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST» (№2312589 патент РФ на изобретение), который заключается в проведении электрокардиографического, ангиографического и биохимического исследования крови, и, учитывая наличие стеноза коронарной артерии более 50% по данным коронарографии, наличие депрессии сегмента ST в совокупности с отрицательным зубцом Т в одном отведении ЭКГ, наличием нарушений ритма сердца, уровнем тропонина Т при поступлении в блок интенсивной терапии, определяют степень риска неблагоприятных коронарных событий по математической формуле.

Недостатками данного способа являются не включение в данную модель больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST, отсутствие в модели клинических данных, роль которых в прогнозе после острого коронарного синдрома неоспорима.

Известен «Способ прогнозирования течения и исхода острого коронарного синдрома» (№2401053 патент РФ на изобретение), учитывающий возраст больного, частоту сердечных сокращений, степень левожелудочковой недостаточности, сумму отклонений сегмента ST, сумму элевации сегмента ST, сумму депрессии сегмента ST, корригированную дисперсию интервала QT. Недостатками данного способа являются сложность математических расчетов, отсутствие индивидуального подхода к пациенту с учетом рааазличных, оценка исключительно функциональных и электро-физиологических параметров миокарда.

Известен способ прогнозирования риска госпитальной летальности под названием «шкала РЕКОРД», опубликованный в статье «Шкала для ранней оценки риска смерти и развития инфаркта миокарда в период пребывания в стационаре больных с острыми коронарными синдромами (на основе данных регистра РЕКОРД)», А.Д. Эрлих, «Кардиология», 2010; 10:11-16. Аналог представляет собой способ оценки риска смертельного исхода в стационаре у больных ОКС. Согласно данному способу независимыми прогностическими факторами у больных ОКС, являются: класс острой сердечной недостаточности по Killip ≥II, подъем сегмента «ST» на исходной электрокардиограмме ≥1 мм, систолическое артериальное давление при поступлении ≤100 мм рт. ст., уровень гемоглобина при поступлении <110 г/л, возраст ≥65 лет, сахарный диабет в анамнезе. Каждому из независимых факторов риска был присвоен вес, равный 1 баллу. В зависимости от суммы баллов определяется риск госпитальной летальности. Недостатками данного способа является то, что при его применении не учитываются такие важные прогностические факторы, как нарушения углеводного обмена и креатинина крови при поступлении, повышение уровня маркеров некроза миокарда. При создании аналога не были учтены различные варианты лечения (консервативное или чрескожное коронарное вмешательство) в период наблюдения, что ставит под сомнение ценность его применения для оценки риска госпитальной летальности (анализируемая группа была неоднородной и состояла из пациентов, получивших различные подходы к лечению с разными прогнозами). Все вышеуказанные недостатки данного аналога имеют непосредственное отношение к решаемой технической задаче и учтены при разработке предлагаемого технического решения.

К наиболее распространенными из зарубежных шкал относятся TIMI и GRACE.

Шкала рисков TIM (Antman ЕМ, Cohen М, Bernink PJet al. JAMA. 2000 Aug 16; 284 (7): 835-42. The TIMI risk score for unstable angina/ non-ST elevation MI: A method for prognostication and therapeutic decision making) основана на исследованиях TIMI IIB и ESSENCE. Она учитывает возраст, клиническую картину, изменения ЭКГ и повышение уровня маркеров некроза миокарда. Шкала TIMI используется для оценки 2-недельного риска при остром инфаркте миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ. Стратификация риска в шкале TIMI основана на следующих характеристиках: возраст >65 лет, наличие трех и более факторов риска атеросклероза (семейный анамнез, АГ, СД, гиперхолестеринемия, курение), ранее выявленный стеноз коронарной артерии более 50% диаметра, подъем или депрессия сегмента «ST» на ЭКГ при поступлении, два и более приступа стенокардии за последние 24 часа, прием аспирина в течение последних 7 суток, повышение маркеров некроза миокарда. К больным высокого риска относятся пациенты, у которых сумма баллов по системе TIMI превышает 4. В другой модификации шкала TIMI (TIMI Risk Score-STEMI) позволяет определить вероятность летального исхода ИМ с подъемом сегмента ST в течение 30 дней от начала заболевания у пациентов, подвергшихся ТЛТ. В данную шкалу включены такие клинические предикторы, как: возраст старше 56 лет; наличие факторов риска ишемической болезни сердца (ИБС) или клиники стенокардии в анамнезе; систолическое артериальное давление (АД)<100 мм. рт.ст; частота пульса >100 ударов в минуту; класс сердечной недостаточности (СН) по Killip; вес менее 67 кг; передняя локализация изменений на электрокардиограмме (ЭКГ); время от начала клинических проявлений до реваскуляризации миокарда менее четырех часов. Наличие каждого из критериев оценивается в 1 балл. Соответственно, чем большее количество баллов получает пациент, тем выше для него риск смерти и сердечно-сосудистых событий. Недостатками шкалы TIMI являются возможность ее применения только после тромболической терапии, если это OKCпST. Шкала TIMI не учитывает влияние многих важных описанных ранее прогностических факторов. Разработанное нами изобретение учитывает эти недостатки и предлагает более важные прогностические факторы.

В России и Европе приоритетной для оценки госпитального прогноза является шкала GRACE (Granger СВ, Goldberg RJ, Dabbous О. et al. Predictors of hospital mortality in the global registry of acute coronary events. Arch Intern Med. 2003 Oct 27; 163(19):2345-53.). В шкале GRACE используются 8 критериев: возраст; класс острой СН по Killip; повышенный уровень систолического АД; девиация сегмента ST; остановка сердца; увеличение концентрации креатинина сыворотки крови; положительные кардиальные биомаркеры, ЧСС. Несмотря на рутинное использование шкалы GRACE, она не всегда обладает хорошей предсказательной способностью. Это обусловлено тем, что шкала GRACE включает помимо гемодинамических показателей лишь несколько факторов сердечно-сосудистого риска.

Таким образом, неучтенными остаются факторы, действие могло бы потенцировать сердечно-сосудистый континуум. Так сочетание 2-х и более таких факторов риска, определяет понятие коморбидности, которая имеет важное значение не только ввиду негативной прогностической значимости в общей популяции, но и особенно после ОКС (Tisminetzky М., Gurwitz J.H., Miozzo R. et al. Impact of cardiac- and noncardiac-related conditions on adverse outcomes in patients hospitalized with acute myocardial infarction. Journal of Comorbidity 2019; 9: 1-9).

Существуют шкалы, оценивающие коморбидность. Так, известен индекс коморбидности Charlson (CCI). Все имеющиеся у пациента заболевания оцениваются в баллах. Известно, что добавление к шкале GRACE индекса коморбидности Carlson незначительно увеличивает площадь под ROC-кривой (Erickson S.R., Cole Е., Kline-Rogers Е, Eagle К.A. The Addition of the Charlson Comorbidity Index to the GRACE Risk Prediction Index Improves Prediction of Outcomes in Acute Coronary Syndrome. Population health management 2014;17(1): 54-59). По данным Radovanovic D. и соавторов (Erne P., Gutzwiller F., Urban P.et al. Characteristics and Outcome in Acute Coronary Syndrome Patients with and without Established Modifiable Cardiovascular Risk Factors: Insights from the Nationwide AMIS Plus Registry 1997-2010. Cardiology 2012; 121:228-236) шкала CCI достоверно ассоциировалась с госпитальной летальностью. Однако площадь под ROC-кривой для CCI составляла лишь 0,67. Добавление к CCI возраста увеличивала площадь под ROC-кривой до 0,76. Показана независимая прогностическая роль CCI в достаточно большой выборке пациентов, которая, однако, уступала по значимости острой сердечной недостаточности по Killip. При количественной оценке коморбидности, также было показано увеличение летальности на госпитальном этапе у больных с ИМ пропорционально числу заболеваний. Достаточно интересными представляются результаты исследования Canivell S. и соавторов. Авторами был выбран несколько другой дизайн исследования для анализа вклада коморбидности в прогноз у пациентов после ОКС. Все пациенты были разделены на группы: без коморбидности, имеющие сердечно-сосудистую коморбидносить, имеющие несердечно-сосудистую коморбидность и имеющие оба вида коморбидности. Количество баллов по шкале GRACE, доля пациентов с OКCбпST и частота летальности достоверно увеличивалось в вышеуказанном порядке групп (Canivell S, Muller О, Gencer В et al. Prognosis of cardiovascular and non-cardiovascular multimorbidity after acute coronary syndrome. PLoS One. 2018; 13(4): e0195174). Учитывая это, нами была разработана собственная шкала «GRACE+K9».

Техническим результатом предложенного изобретения «Способ оценки риска госпитальной летальности у больных с острым коронарным синдромом после чрескожного коронарного вмешательства», является повышение прогностической точности шкалы GRACE ACS Risk score путем дополнительной оценки тяжести коморбидности у пациента с острым коронарным синдромом, подвергшегося чрескожному коронарному вмешательству.

Полученные результаты основаны на данных регистра ОКС. Включено 2 305 пациентов, последовательно госпитализированных в стационар ГБУЗ «Городская больница №4 г. Сочи» МЗ КК в 2016 и 2017 годах. Частота ОКС с подъемом сегмента ST (OKCпST) составила 30,4%, частота инфаркта миокарда (ИМ) - 51,0%. Средний возраст пациентов составил 67,2 (66,7-67,7) года, большинство были мужчины - 60,4%. Острая сердечная недостаточность (ОСН) II-IV класса по Killip регистрировалась у каждого пятого с ИМ (n=226). Перенесенный инфаркт миокарда до госпитализации в стационар регистрировался в 27,4% случаях. Частота выполнения коронарной ангиографии (КАТ) составила 54,0%, чрескожного коронарного вмешательства (ЧКB) - 26,9%. Госпитальная летальность при ОКС составила 4,8%, при ИМ - 9,4%.

Всем пациентам проведен анализ выраженности коморбидности по системе CIRS (Cumulative Illness Rating Scale, среднее значение 10,7 [10,6-10,8]), по CCI (индексу коморбидности Charlson, среднее значение 2,0 [1,9-2,1]) и шкале хронических заболеваний CDS (Chronic Disease Score, среднее значение 2,9 [2,8-3,0]), а также рассчитан балл по шкале госпитальной летальности GRACE ASC Risk Model.

Для последующего анализа данных все пациенты были разделены, во-первых, по риску госпитальной летальности, оцененной по шкале GRACE ASC Risk Model на 4 квартиля. В первый квартиль вошли пациенты с риском до 102 баллов, во вторую - от 103 до 123 баллов, в третью - от 124 до 149 баллов, в четвертую - от 150 и выше баллов. Во-вторых, по выраженности коморбидности по собственно шкале, то есть в зависимости от количества сопутствующих 9 наиболее часто выявляемых заболеваний (сахарного диабета, фибрилляции предсердий, перенесенного инсульта в анамнезе, артериальной гипертензии, ожирения, периферического атеросклероза, тромбоцитопении, анемии, хронической болезни почек со скоростью клубочковой фильтрации, оцененной по формуле CKD-EPI, менее 60 мл/мин/1,73 м²). Распространенность этих нозологических форм представлена в таблице 2. В первую группу вошли пациенты, имеющие не более чем одно заболевание (n=487), во вторую (группа умеренной коморбидности) - с 2 или 3 заболеваниями (n=1131), в третью (группа выраженной коморбидности) - с 4 и выше (n=687).

Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась с помощью программы SPSS Statistics версии 22.0.0.0 компании IBM Corp. (США). Количественные данные представлены в виде среднего значения с 95% доверительным интервалом. Качественные данные представлены в виде абсолютных и относительных частот, выраженных в процентах. Для выявления связей количественных показателей проводился как однофакторный анализ с расчетом коэффициента ранговой корреляции Спирмена (r), так и многофакторный с применением алгоритма регрессии Кокса и последующим построением ROC-кривых. Сравнение различий частот в анализируемых группах проводилось при помощи χ2 Пирсона. Различия в сравниваемых группах считались достоверными при уровне статистической значимости (р) менее 0,05.

Результаты анализа регистра показали, что только CCI и собственная модель коморбидности, но не CDS и CIRS, связаны с риском госпитальной летальности. Так при CCI ≥3 частота летальных исходов возрастала с 4,1% до 6,1% (р=0,042). При этом согласно данным, представленным в таблице 3 индекс Charlson позволяет достоверно оценить прогноз только в подгруппе ЧКB, тогда как собственная модель, оценивающая выраженность коморбидности по 9 ранее описанным заболеваниям, эффективна и в группе консервативного лечения и значительно более сильная (значение χ2 выше в 2,5 раза) в группе ЧКB.

ROC анализ выявил (рисунок 1), что наилучшей прогностической ценностью в отношении госпитальной летальности обладает шкала GRACE (С-статистика составила 0,91 [0,89-0,94], р<0,00001), тогда как для CCI, CDS и CIRS этот показатель не превышал 0,57. Для собственной модели, основанной на идентификации 9 факторов коморбидности, значение площади под ROC-кривой оказалось также низким в общей выборке - 0,64 (0,59-0,69) и значительно выше в подгруппе ЧКB - 0,76 (0,71-0,84).

Факторы коморбидности, вошедшие в собственную 9 балльную шкалу позволили существенно повысить предсказательную способность шкалы GRACE в подгруппе пациентов, подвергшихся ЧКB: значение площади под ROC-кривой для шкал GRACE и GRACE+K9 составило 0,80 (0,74-0,87) и 0,90 (0,85-0,95), соответственно (рисунок 2).

Ранее в таблице 1 были представлены частоты госпитальной летальности в зависимости от категории риска по шкале GRACE и тяжести коморбидного фона, оцененного по собственной шкале, в группе инвазивного лечения.

Таким образом, уточнение степени выраженности коморбидного фона позволяет у пациентов с ОКС, подвергшихся ЧКB, выявить как категории крайне низкого риска госпитальной летальности несмотря на высокий балл по шкале GRACE, так и категорию высокого риска госпитальной летальности несмотря на промежуточное значение баллов по шкале GRACE, что позволяется выбрать оптимальную по эффективности тактику лечения.

Способ оценки риска госпитальной летальности у больных с острым коронарным синдромом после чрескожного коронарного вмешательства, включающий определение степени коморбидности (К9), для чего у пациента выявляют наличие сахарного диабета, фибрилляции предсердий, перенесенного инсульта в анамнезе, артериальной гипертензии, ожирения, периферического атеросклероза, тромбоцитопении, анемии, хронической болезни почек, для чего определяют скорость клубочковой фильтрации по формуле CKD-EPI менее 60 мл/мин/1,73 м² и исходя из количества выявленных состояний присваивают К9=1 если у пациента одно из перенесенных состояний, К9=2 если у пациента 2 или 3 состояния, К9=3 если у пациента 4 и более состояний, кроме того определяют уровень риска по шкале GRACE ACS Risk model (G), при этом если балл менее 102, то присваивают G=0, если от 103 до 149 - G=1, если балл от 150 и выше, то G=2; затем выполняют расчет вероятного риска по формуле: R=G*K9, прогнозируют наступление летального исхода в течение госпитализации: при значении R=0 риск считается минимальным, R=2 - риск низкий, R=3 - риск высокий, R=4 - риск экстремально высокий, R=6 - риск «запредельный».

Техническим результатом, обеспечиваемым приведенной совокупностью признаков, является более точное, удобное и простое по сравнению с аналогами прогнозирование летального исхода на госпитальном этапе и, как следствие, выявление категории пациентов, которым показан более эффективный, чем существующий в настоящее время, алгоритм наблюдения после чрескожного коронарного вмешательства.

Промышленная применимость, осуществимость на практике.

Изобретение является эффективным инструментом оценки вероятности летального исхода после чрескожного коронарного вмешательства, выполненного по поводу острого коронарного синдрома, с использованием рутинных методов клинической и лабораторно-инструментальной диагностики. Весь перечень необходимых исследований для расчета риска летального исхода доступен во всех лечебно-профилактических учреждениях, работающих с данной категорией пациентов.

Наличие новизны относительно существующего уровня техники.

Изобретение является новым и высоко эффективным подходом к стратификации риска госпитальной летальности в виду доказанной высокой прогностической ценностью, отличается удобством и простотой использования, возможностью применения на раннем госпитальном этапе, учетом наиболее прогностически значимых факторов, способствует выбору оптимальной ведения пациентов после выполненного чрескожного коронарного вмешательства.

Наличие изобретательского уровня технического решения.

При разработке изобретения применен научный подход с использованием принципов доказательной медицины, современных Российских и Зарубежных рекомендаций по тактике относительно целевой группы пациентов.

Пример осуществления изобретения

Пациент П., 58 лет поступил в региональный сосудистый цент с диагнозом: ОКС с подъемом ST давностью 5 часов. На ЭКГ субэпикардиальное повреждение (элевация сегмента ST) в III, avF отведениях. Через 40 минут выполнено эффективное чрескожное коронарное вмешательство (имплантирован 1 голометаллический стент в окклюзированную правую коронарную артерию). Объем и сроки лечения ОКС на догоспитальном и госпитальном этапах соответствовали национальным и европейским клиническим рекомендациям. В анамнезе у пациента артериальная гипертензия. При поступлении АД 142/81 мм рт. ст., пульс 68 в минуту, клинических и инструментальных признаков острой сердечной недостаточности нет. Креатинин крови 73 мкмоль/л, гемоглоюбин 123 г/л, Тропонин Т положительный, тромбоциты 134*10⁹/л, ИМТ 31 кг/м². Риск госпитальной летальности по GRACE ACS Risk Model, рассчитанный в первые сутки, составил 115 баллов. Однако на 5 сутки внезапно ночью пациент умер в палате отделения. На патологоанатомическом вскрытии стент проходим. По всей видимости, основной причиной смерти явились желудочковые нарушения ритма сердца. Количество баллов по шкале коморбидности составило 4 в виду наличия у пациента анемии, тромбоцитопении, ожирения, артериальной гипертензии и таким образом пациент относился к категории высокого риска по собственной шкале «GRACE+K9» и, соответственно, нуждался в расширенных мероприятий по наблюдению.

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии. Определяют степень коморбидности (К9). Для этого у пациента выявляют наличие сахарного диабета, фибрилляции предсердий, перенесенного инсульта в анамнезе, артериальной гипертензии, ожирения, периферического атеросклероза, тромбоцитопении, анемии, хронической болезни почек, для чего определяют скорость клубочковой фильтрации по формуле CKD-EPI менее 60 мл/мин/1,73 м². Исходя из количества выявленных состояний присваивают К9=1, если у пациента одно из перенесенных состояний; К9=2, если у пациента 2 или 3 состояния; К9=3, если у пациента 4 и более состояний. Кроме того, определяют уровень риска по шкале GRACE ACS Risk model (G), при этом если балл менее 102, то присваивают G=0, если от 103 до 149 - G=1, если балл от 150 и выше, то G=2. Затем выполняют расчет вероятного риска (R) по оригинальной формуле. На основании прогнозируют наступление летального исхода в течение госпитализации: при значении R=0 риск считается минимальным, R=2 - риск низкий, R=3 - риск высокий, R=4 - риск экстремально высокий, R=6 - риск «запредельный». Способ позволяет обеспечить точное прогнозирование летального исхода на госпитальном этапе и выявить категории пациентов, которым показано наблюдение после чрескожного коронарного вмешательства. 2 ил., 3 табл., 1 пр.

Способ оценки риска госпитальной летальности у больных с острым коронарным синдромом после чрескожного коронарного вмешательства, включающий определение степени коморбидности (К9), для чего у пациента выявляют наличие сахарного диабета, фибрилляции предсердий, перенесенного инсульта в анамнезе, артериальной гипертензии, ожирения, периферического атеросклероза, тромбоцитопении, анемии, хронической болезни почек, для чего определяют скорость клубочковой фильтрации по формуле CKD-EPI менее 60 мл/мин/1,73 м² и исходя из количества выявленных состояний присваивают К9=1, если у пациента одно из перенесенных состояний; К9=2, если у пациента 2 или 3 состояния; К9=3, если у пациента 4 и более состояний, кроме того, определяют уровень риска по шкале GRACE ACS Risk model (G), при этом если балл менее 102, то присваивают G=0, если от 103 до 149 - G=1, если балл от 150 и выше, то G=2; затем выполняют расчет вероятного риска по формуле:

прогнозируют наступление летального исхода в течение госпитализации: при значении R=0 риск считается минимальным, R=2 - риск низкий, R=3 - риск высокий, R=4 - риск экстремально высокий, R=6 - риск «запредельный».