СИСТЕМЫ И СПОСОБЫ ДЛИТЕЛЬНОГО ТРАНСДЕРМАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ Российский патент 2020 года по МПК A61M35/00 A61K9/70 

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Данная заявка испрашивает приоритет предварительной заявки США № 62/273288, поданной 30 декабря 2015 года, данная заявка также испрашивает приоритет предварительной заявки США № 62/367055, поданной 26 июля 2016 года, которые обе включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

Область техники, к которой относится настоящее изобретение

Предмет, изложенный в настоящем описании, относится к трансдермальной системе доставки, содержащий покровный слой для улучшенного долговременного введения. Кроме того, предмет, изложенный в настоящем описании, относится к трансдермальной системе доставки, содержащей по меньшей мере один сегментированный слой для улучшенного долговременного введения. Система доставки подходит для длительного введения действующего или терапевтического средства с улучшенным прилипанием к коже в участке введения.

Предшествующий уровень техники

Трансдермальные системы доставки стали более желаемыми, так как они имеют преимущество избегания трудностей, связанных с всасыванием в желудочно-кишечном тракте действующего вещества (напр., влияния желудочно-кишечного рН и/или ферментативной активности на действующее вещество, лекарственно-пищевые взаимодействия, побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, устранения импульсного поступления в систему кровообращения и избегания выраженного эффекта первого прохождения через печень). Трансдермальные системы доставки также могут увеличивать комплаенс пациента вследствие возможности для пациента самостоятельно вводить и избегать более инвазивных методов лечения, таких как инъекции. Трансдермальная доставка может преимущественно обеспечивать регулируемую, постоянную доставку действующего вещества, что может привести к меньшему колебанию циркулирующих уровней вещества по сравнению с пероральной доставкой.

Длительное применение трансдермальных пластырей является затруднительным, особенно для пластырей, которые используют окклюзионные покровные слои. Большинство трансдермальных пластырей не могут оставаться прилипшими к коже или другим областям введения в течение длительного периода времени, например, не менее или около 7 дней. Однако для надлежащей доставки лекарственных препаратов из пластыря необходим продолжительный контакт пластыря с кожей пациента. ФДА перечисляет проблемы, связанные с трансдермальными пластырями, включая пластырь, который не сгибается или не соответствует коже; пластырь не прилипает, или края пластыря закручиваются после 24 часов (www.fda.gov). Нарушенная адгезия может изменить или предотвратить доставку препарата из пластыря. Трение между слоями пластыря и местом введения также может привести к изгибанию пластыря, сморщиванию и/или отсутствию действия вследствие потери контакта с кожей. Для решения этих проблем трансдермальные пластыри, которые одобрены для долговременного использования, имеют небольшой размер (напр., менее 25 см²), например, пластыри Catapres® или Ortho Evra®, или требуют слишком большого наружного слоя, чтобы закрыть пластырь. Использование наружного слоя увеличивает размер пластыря и приводит к примерно в 1,5-2 или 2-3-кратному увеличению общей площади пластыря. Следовательно, использование наружного слоя является целесообразным только для относительно небольших пластырей (напр., не более 40 см²). Многие из производителей пластырей многодневного применения рекомендуют для защиты пластыря использовать медицинскую клейкую ленту. Например, инструкции для пациентов по пластырю с фентанилом Duragesic® рекомендуют применять по краям клейкую ленту перевязочного пакета или использовать клейкие повязки в качестве наружного слоя пластыря, чтобы предотвратить проблему пластырей, которые не прилипают к коже должным образом (см. www.duragesic.com).

Другой подход к долговременным трансдермальным пластырям заключается в применении относительно дышащего покровного слоя, чтобы увеличить время использования. Успех этих пластырей ограничен, так как увеличение воздухопроницаемости покровного слоя уменьшает поступление лекарственных препаратов, требуя увеличения площади всего пластыря.

Таким образом, существует потребность в трансдермальных композициях, устройствах и способах, которые устраняют по крайней мере эти недостатки.

Вышеупомянутые примеры предшествующего уровня техники и связанные с ними ограничения предназначены быть иллюстративными, а не исключительными. Другие ограничения предшествующего уровня техники станут очевидными для специалистов в данной области после прочтения описания и изучения чертежей.

Краткое изложение

Следующие аспекты и варианты осуществления, описанные и проиллюстрированные ниже, предназначены быть пояснительными и иллюстративными, не ограничивая объем правовых притязаний.

Целью настоящего изобретения является предоставление способов и композиций для оказания долговременной или пролонгированной трансдермальной доставки действующего вещества.

В вариантах осуществления трансдермальный пластырь содержит первый покровный слой; стыковочный клейкий слой; второй покровный слой, состоящий из множества сегментов, которые по меньшей мере частично разделены; клейкий слой с действующим веществом, содержащий по меньшей мере одно действующее вещество; и защитное покрытие. В вариантах осуществления первый покровный слой состоит из эластичного материала. В вариантах осуществления второй покровный слой и клейкий слой с действующим веществом вместе представляют собой составной слой, при этом составной слой состоит из множества сегментов, которые по меньшей мере частично разделены. В некоторых вариантах осуществления множество сегментов по меньшей мере частично соединены. В вариантах осуществления по меньшей мере первый покровный слой и стыковочные клейкие слои ламинированы. В некоторых вариантах осуществления ламинированы слои составного слоя. В вариантах осуществления клейкий слой с действующим веществом состоит из клейкой матрицы.

В вариантах осуществления первый покровный слой состоит из эластичной полимерной пленки, многонаправленного эластичного тканого материала, многонаправленного эластичного нетканого материала, растягивающейся полимерной пленки, растягивающегося тканого материала или растягивающегося нетканого материала. В вариантах осуществления полимерный материал или полимерная пленка состоит из одного или более полимеров, выбранных из сложных полиэфиров, полиэтиленов, полипропиленов, поливинилхлорида, полиэтиленвинилацетата или его сополимеров, и полиуретанов. В некоторых вариантах осуществления первый покровный слой имеет толщину приблизительно 0,2-50 мил.

В вариантах осуществления стыковочный клейкий слой состоит из одного или более полимеров, выбранных из акрилатов, сополимеров акрилата, полиизобутилена, силикона, полистирола, бутилкаучука, полиэтиленвинилацетата и его сополимеров, и пластифицированных полимеров. В вариантах осуществления стыковочный клейкий слой содержит первый клейкий слой, прилегающий к первому покровному слою, и второй клейкий слой, прилегающий ко второму покровному слою.

В вариантах осуществления второй покровный слой состоит из материала, выбранного из окклюзивного материала и воздухопроницаемого материала. В вариантах осуществления второй покровный слой состоит из одного или более полимеров, выбранных из сложных полиэфиров, полиэтиленов, полипропиленов, полистиренов, поливинилхлорида и ламината из полиэтилентерефталата/этиленвинилацетата.

В вариантах осуществления составной слой дополнительно содержит связующий слой, располагающийся дистальнее клейкого слоя с действующим веществом. В вариантах осуществления связующий слой представляет собой мембрану, регулирующую скорость высвобождения, которая регулирует скорость высвобождения действующего вещества.

В вариантах осуществления составной слой дополнительно содержит контактный клейкий слой, расположенный между клейким слоем с действующим веществом и защитным покрытием. В некоторых вариантах осуществления каждый сегмент составного слоя имеет размер приблизительно 2-40 см².

В вариантах осуществления по меньшей мере первый покровный слой и защитное покрытие имеют размеры, чтобы проходить на около 0,5-1,0 см за пределы периметра составного клейкого слоя.

В вариантах осуществления защитное покрытие состоит из материала, выбранного из покрытого силиконом материала, покрытого фторуглеродом материала и покрытого фторсиликоном материала.

В дополнительном аспекте предоставлен способ трансдермального введения действующего вещества. В вариантах осуществления способ включает удаление защитного покрытия с трансдермального пластыря, который описан в настоящем документе; и приклеивание трансдермального пластыря к коже пациента на период вплоть до около 10 дней для доставки действующего вещества указанному пациенту.

Дополнительные варианты осуществления настоящих способов и композиций и др., будут понятны из следующего описания, фигур, примеров и формулы изобретения. Как можно понять из предыдущего и последующего описания, каждый описанный здесь признак и каждая комбинация из двух или более таких признаков включены в объем настоящего раскрытия при условии, что признаки, включенные в такую комбинацию, не противоречат друг другу. Кроме того, любой признак или комбинация признаков могут быть специально исключены из любого варианта осуществления настоящего изобретения. Дополнительные аспекты и преимущества настоящего изобретения изложены в нижеследующем описании и формуле изобретения, особенно при рассмотрении в сочетании с сопровождающими примерами и фигурами.

Краткое описание фигур

На фиг. 1 представлена иллюстрация трансдермального пластыря, имеющего составной покровный слой, содержащий вещество клейкий слой и покровный слой в соответствии с вариантами осуществления, описанными в настоящем документе.

На фиг. 2 представлена иллюстрация трансдермального пластыря, содержащего разделенный на слои составной покровный слой в соответствии с вариантами осуществления, описанными в настоящем документе.

На фиг. 3 представлена иллюстрация составного покровного слоя в соответствии с вариантами осуществления, описанными в настоящем документе.

На фиг. 4А представлена иллюстрация вида сверху разделенного на слои покровного слоя. На фиг. 4B представлено изображение вида сверху разделенного покровного слоя.

На фиг. 5 представлен вид сбоку, иллюстрирующий показанный для примера составной покровный слой, содержащий отдельные части первого или верхнего слоя.

На фиг. 6A-6C представлены иллюстрации трансдермальных пластырей, имеющих сегментированный слой пластыря в соответствии с вариантами осуществления, описанными в настоящем документе.

На фиг. 7 представлена иллюстрация вида сверху вниз сегментированного слоя пластыря в соответствии с вариантами осуществления, описанными в настоящем документе.

На фиг. 8 представлена иллюстрация изображения в разобранном виде трансдермального пластыря в соответствии с вариантами осуществления, описанными в настоящем документе.

На фиг. 9 представлена иллюстрация вида вверх дном сегментированного слоя пластыря в соответствии с вариантами осуществления, описанными в настоящем документе.

Подробное описание

I. Определения

Далее различные аспекты будут описаны более полно. Однако такие аспекты могут быть воплощены во многих различных формах и не должны истолковываться как ограниченные вариантами осуществления, изложенными в настоящем документе; скорее, эти варианты осуществления предоставлены так, чтобы это раскрытие было подробным и полным и полностью передавало его возможности специалистам в данной области.

Следует понимать, что, если не указано иное, эти аспекты и варианты осуществления не ограничиваются конкретными полимерами, олигомерами, сшивающими веществами, добавками, производственными процессами или адгезивными продуктами. Также следует понимать, что терминология, используемая в настоящем описании, предназначена только для описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения.

В тех случаях, когда предоставлен диапазон значений, предполагается, что каждое промежуточное значение между верхним и нижним пределом этого диапазона и любое другое заявленное или промежуточное значение в указанном диапазоне включено в раскрытие. Например, если установлен диапазон, составляющий от 1 мкм до 8 мкм, предполагается, что точно также раскрыты 2 мкм, 3 мкм, 4 мкм, 5 мкм, 6 мкм и 7 мкм, а также диапазон значений, больших или равных 1 мкм, и диапазон значений, меньших или равных 8 мкм.

Если из контекста явно не следует иное, единственные формы включают множественные определяемые объекты. Так, например, ссылка на «полимер» включает в себя один полимер, а также два или более одинаковых или разных полимеров, ссылка на «вспомогательное средство» включает в себя один вспомогательное средство, а также два или более одинаковых или разных вспомогательных средств и тому подобное.

Использование терминов порядка или важности, включая «первый» и «второй», заключается в том, чтобы различать и идентифицировать отдельные элементы, а не обозначать или подразумевать конкретный порядок или важность, если это четко не указано в контексте.

Термин «действующее вещество», как используется в настоящем описании, относится к химическому веществу или соединению, пригодному для местного или трансдермального введения, и которое вызывает желаемый эффект. Термины включают вещества, которые являются терапевтически эффективными, профилактически эффективными и косметически эффективными веществами. Термины «действующее вещество», «лекарственное вещество» и «терапевтическое средство» используются в настоящем описании взаимозаменяемо.

Термин «гидрогель» используется в обычном смысле для обозначения набухающих в воде полимерных матриц, которые могут поглощать значительное количество воды для образования эластичных гелей, при этом «матрицы» представляют собой трехмерные сети макромолекул, удерживаемых вместе ковалентными или нековалентными связями. При размещении в водной среде сухие гидрогели набухают до степени, допустимой степенью сшивания.

Термин «гидрогелевая композиция» относится к композиции, которая либо содержит гидрогель, либо полностью состоит из гидрогеля. Как таковые, «гидрогелевые композиции» охватывают не только сами гидрогели, но также композиции, которые не только содержат гидрогель, но также содержат один или несколько негидрогелевых компонентов или композиций, например гидроколлоиды, которые содержат гидрофильный компонент (который может содержать или представлять собой гидрогель), распределенный в гидрофобной фазе.

Как используется в настоящем описании, «матрица» относится к твердому или полутвердому веществу, включая без ограничения полимерный материал, клейкое вещество или гель. Матрица обычно служит в качестве депо или носителя для веществ, включая терапевтическое средство.

В рамках изобретения «окклюзионный» относится к материалу, который ограничивает скорость диффузии влаги и/или кислорода. «Неокклюзионный» материал обеспечивает более высокую скорость диффузии влаги и/или кислорода

«Необязательный» или «необязательно» означает, что описанное далее обстоятельство может произойти или не произойти, так что описание включает случаи, когда это обстоятельство происходит, и случаи, когда оно не происходит.

В рамках изобретения термин «кожа» относится к коже или другим биологическим мембранам или ткани слизистой оболочки, включая внутреннюю поверхность полостей тела, которые имеют слизистую выстилку. Термин «кожа» следует интерпретировать как включающий «ткань слизистой оболочки» и наоборот. Специалистам в данной области должно быть понятно, что в большинстве или во всех случаях одни и те же принципы изобретения применимы к введению через другие биологические мембраны, такие как выстилка внутренней части рта (напр., слизистые оболочки полости рта), желудочно-кишечный тракт, гематоэнцефалический барьер или другие ткани или органы или биологические мембраны организма, которые подвергаются воздействию или доступны во время хирургического вмешательства или во время таких процедур, как лапароскопия или эндоскопия.

«В основном» или «по существу» означает почти полностью или совершенно, например, 90-95% или более от некоторого заданного количества.

В рамках изобретения термин «терапевтически активное количество» относится к количеству действующего вещества, которое является нетоксичным, но достаточным для обеспечения желаемого терапевтического эффекта. Количество, которое является «эффективным», будет варьировать от субъекта к субъекту в зависимости от возраста и общего состояния индивидуума, конкретного действующего вещества или веществ и тому подобного, как известно специалистам в данной области.

В рамках изобретения термины «трансдермальный» или «трансдермальная доставка» относятся к введению действующего вещества в поверхность тела индивида, так что вещество проходит через поверхность тела, напр., кожу, в кровоток индивида (системный кровоток). Термин «трансдермальный» предназначен для включения в себя чресслизистое введение, то есть введение лекарственного средства в слизистую (например, сублингвальную, буккальную, вагинальную, ректальную) поверхность человека, так что вещество проходит в кровоток индивида через ткань слизистой оболочки.

Все термины «трансдермальный пластырь», «трансдермальное устройство» и/или «трансдермальная система» относятся к слоистому пластырю, устройству или системе, которая обеспечивает трансдермальную доставку из него действующего вещества. В настоящем описании термины используются взаимозаменяемо.

II. Трансдермальные Устройства и Системы

Системы и устройства, описанные в настоящем документе, предназначены для пролонгированного или долговременного трансдермального введения действующего вещества. Композиции можно применять в устройствах, пластырях или системах, пригодных для трансдермальной доставки действующего вещества. Ссылка на трансдермальное устройство, систему или пластырь в настоящем описании относится в равной степени к каждому из терминов. Устройства и системы особенно пригодны для долговременной доставки действующего вещества из устройства. Для долговременной доставки система должна оставаться приклеенной или по существу приклеенной к участку введения, так как доставка действующего вещества из трансдермального устройства требует контакта между слоем, содержащим вещество, и участком введения (прямого или непрямого). Большинство трансдермальных пластырей не могут или не остаются в достаточной мере приклеенными к коже в течение продолжительного периода, составляющего более чем пару дней. Многие производители коммерческих пластырей советуют пользователям заменять пластыри, которые отлипли от кожи или стали по существу неклейкими. Проблема адгезии становится более значительной для пластырей более крупных размеров и/или для пластырей, которые применяются в течение большей продолжительности, например, более 1-3 дней. Трение между двигающейся кожей и статичным покровным слоем увеличивает сопротивление сдвигу слоя клейкого вещества/лекарственного средства, который приклеен к жесткому покровному слою. Эти пластыри либо отрываются от кожи, либо отгибаются от кожи, вызывая потерю контакта пластыря с кожей. В конечном итоге это приводит к несостоятельности пластыря. Это трение также может привести к раздражению кожи, особенно по краям пластыря. Склонность более крупных пластырей выгибаться или выходить из строя фактически ограничивает размер пластырей. Поскольку размер пластыря является одним из факторов доставляемой дозы действующего вещества, размер пластыря может также ограничивать дозу и продолжительность введения действующего вещества.

В некоторых вариантах осуществления представленные трансдермальные устройства и системы предоставляют трансдермальное устройство или систему, которая содержит составной покровный слой, который уменьшает трение внутри устройства или системы и делает возможным долговременное ношение, больший размер пластыря и/или уменьшает раздражение кожи. В некоторых вариантах осуществления представленные трансдермальные устройства и системы предоставляют трансдермальное устройство или систему, которая содержит по меньшей мере один слой, который по меньшей мере частично сегментирован или разделен. В некоторых вариантах осуществления трансдермальное устройство или система содержит по меньшей мере один внутренний слоя пластыря, который по меньшей мере частично сегментирован или разделен, который уменьшает трение внутри устройства или системы и делает возможным долговременное ношение, больший размер пластыря и/или уменьшает раздражение кожи.

В некоторых вариантах осуществления трансдермальное устройство, пластырь или система пригодна для долговременного или продолжительного ношения или введения. В вариантах осуществления трансдермальное устройство пригодно для введения в течение по меньшей мере приблизительно 3 дней или более. В некоторых вариантах осуществления трансдермальное устройство пригодно для введения в течение по меньшей мере приблизительно или вплоть до около 3-14 дней. В некоторых вариантах осуществления трансдермальное устройство пригодно для введения вплоть до около 10-14 дней. В некоторых вариантах осуществления трансдермальное устройство пригодно для введения в течение по меньшей мере приблизительно или вплоть до около 3-5 дней, 3-7 дней, 3-10 дней, 5-7 дней, 5-10 дней, 5-14 дней, 6-10 дней, 6-14 дней, 7-10 дней, 7-14 дней, 8-10 дней, 8-14 дней, 9-10 дней, 9-14 дней или 10-14 дней. В некоторых неограничивающих вариантах осуществления трансдермальное устройство пригодно для введения в течение по меньшей мере приблизительно или вплоть до около 3 дней, 4 дней, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 8 дней, 9 дней, 10 дней или 14 дней. Под подходящим для введения подразумевается, что устройство, пластырь или система остаются в достаточной мере приклеенными к участку введения, чтобы обеспечить контакт клейкого слоя, содержащего лекарственный препарат, с кожей таким образом, чтобы чрескожно доставлять действующее вещество. В вариантах осуществления устройство, пластырь или система постоянно приклеены к участку введения. В некоторых вариантах осуществления устройство, пластырь или система по существу приклеены к участку введения.

На Фиг. 1 представлен вариант осуществления иллюстративного трансдермального пластыря, устройства или системы, в общем обозначенного 10, имеющего составной покровный слой или наружный слой. В этом варианте осуществления устройство содержит составной покровный слой 12, клейкий слой, содержащий лекарственный препарат 14, и необязательное защитное покрытие 16.

Покровный слой предоставляет структурный элемент для удерживания или поддержки клейкого слоя, содержащего лекарственный препарат. При обсуждении покровного слоя ниже будет понятно, что обсуждение относится к покровному слою в целом, а также к любому одному или более отдельных слоев составного покровного слоя. Покровный слой может быть образован из любого подходящего материала, известного в данной области. В некоторых вариантах осуществления покровный слой является окклюзионным или воздухопроницаемым. В некоторых вариантах осуществления покровный слой является предпочтительно непроницаемым или по существу непроницаемым для влаги, предотвращая прохождение всей или по существу всей влаги. В одном иллюстративном варианте осуществления барьерный слой имеет MVTR (скорость проницаемости водяных паров), составляющий менее чем приблизительно 50 г/м²/день. В некоторых вариантах осуществления барьерный слой имеет MVTR, составляющий приблизительно 0,5-1500 г/м²/день или приблизительно 0,5-50 г/м²/день. В некоторых конкретных, но не ограничивающих вариантах осуществления барьерный слой имеет MVTR, составляющий менее чем приблизительно или приблизительно 0,5 г/м²/день, 1 г/м²/день, 5 г/м²/день, 10 г/м²/день, 15 г/м²/день, 20 г/м²/день, 25 г/м²/день, 30 г/м²/день, 40 г/м²/день или 50 г/м²/день. В некоторых вариантах осуществления покровный слой является предпочтительно инертным и/или не абсорбирует компоненты клейкого слоя, содержащего лекарственный препарат, содержащий действующее вещество. В некоторых вариантах осуществления покровный слой предпочтительно предотвращает высвобождение компонентов клейкого слоя, содержащего лекарственный препарат, через покровный слой. Покровный слой может быть гибким, по существу гибким или негибким. Покровный слой является предпочтительно по меньшей мере частично гибким, так что покровный слой способен по меньшей мере частично соответствовать форме кожи, где применяется пластырь. В некоторых вариантах осуществления покровный слой является гибким, так что покровный слой соответствует форме кожи, где применяется пластырь. В некоторых вариантах осуществления покровный слой является достаточно гибким, чтобы поддерживать контакт на участке применения при движении, напр., при движении кожи. Как правило, некоторые из материалов, используемых для покровного слоя, должны позволять устройству следовать за контурами кожи или другого участка нанесения и удобно носиться на участках кожи, таких как суставы или другие места сгибания, которые обычно подвергаются механическому натяжению, с небольшой вероятностью отсоединения устройства от кожи вследствие различий в гибкости или эластичности кожи и устройства, или отсутствием такой вероятности. В некоторых вариантах осуществления покровный слой не влияет и/или не регулирует профиль высвобождения действующего вещества из устройства. В некоторых вариантах осуществления покровный слой не является преобладающим фактором, влияющим и/или регулирующим профиль высвобождения действующего вещества из устройства.

В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере часть трансдермального пластыря имеет размер или площадь поверхности приблизительно 5-200 см². В некоторых неограничивающих вариантах осуществления трансдермальный пластырь имеет размер или площадь поверхности приблизительно 5-10 см², 5-15 см², 5-20 см², 5-25 см², 5-30 см², 5-40 см², 5-45 см², 5-50 см², 5-60 см², 5-70 см², 5-75 см², 5-80 см², 5-90 см², 5-100 см², 5-125 см², 5-150 см², 5-175 см², 10-15 см², 10-20 см², 10-25 см², 10-30 см², 10-40 см², 10-45 см², 10-50 см², 10-60 см², 10-70 см², 10-75 см², 10-80 см², 10-90 см², 10-100 см², 10-125 см², 10-150 см², 10-175 см², 10-200 см², 15-20 см², 15-25 см², 15-30 см², 15-40 см², 15-45 см², 15-50 см², 15-60 см², 15-70 см², 15-75 см², 15-80 см², 15-90 см², 15-100 см², 15-125 см², 15-150 см², 15-175 см², 15-200 см², 20-25 см², 20-30 см², 20-40 см², 20-45 см², 20-50 см², 25-60 см², 25-70 см², 25-75 см², 25-80 см², 25-90 см², 25-100 см², 25-125 см², 25-150 см², 25-175 см², 25-200 см², 25-30 см², 25-40 см², 25-45 см², 25-50 см², 25-60 см², 25-70 см², 25-75 см², 25-80 см², 25-90 см², 25-100 см², 25-125 см², 25-150 см², 25-175 см², 25-200 см², 30-40 см², 30-45 см², 30-50 см², 30-60 см², 30-70 см², 30-75 см², 30-80 см², 30-90 см², 30-100 см², 30-125 см², 30-150 см², 30-175 см², 30-200 см², 40-45 см², 40-50 см², 40-60 см², 40-70 см², 40-75 см², 40-80 см², 40-90 см², 40-100 см², 40-125 см², 40-150 см², 40-175 см², 40-200 см², 45-50 см², 45-60 см², 45-70 см², 45-75 см², 45-80 см², 45-90 см², 45-100 см², 45-125 см², 45-150 см², 45-175 см², 45-200 см², 50-60 см², 50-70 см², 50-75 см², 50-80 см², 50-90 см², 50-100 см², 50-125 см², 50-150 см², 50-175 см², 50-200 см², 60-70 см², 60-75 см², 60-80 см², 60-90 см², 60-100 см², 60-125 см², 60-150 см², 60-175 см², 60-200 см², 70-75 см², 70-80 см², 70-90 см², 70-100 см², 70-125 см², 70-150 см², 70-175 см², 70-200 см², 80-90 см², 80-100 см², 80-125 см², 80-150 см², 80-175 см², 80-200 см², 90-100 см², 90-125 см², 90-150 см², 90-175 см², 90-200 см², 100-125 см², 100-150 см², 100-175 см², 100-200 см², 125-150 см², 125-175 см², 125-200 см², 150-175 см², 150-200 см² или 175-200 см². В конкретных, но не ограничивающих вариантах осуществления трансдермальный пластырь имеет размер или площадь поверхности приблизительно 5 см², 10 см², 15 см², 20 см², 25 см², 30 см², 40 см², 45 см², 50 см², 60 см², 70 см², 75 см², 80 см², 90 см², 100 см², 125 см², 150 см², 175 см² или 200 см². Понятно, что разные слои покровного слоя и/или устройства могут иметь разную площадь или размер поверхности. В одном варианте осуществления по меньшей мере часть (напр., по меньшей мере один слой) покровного слоя проходит за край по меньшей мере клейкого слоя, содержащего лекарственный препарат.

Трансдермальный пластырь можно выполнить так, чтобы он имел такую толщину, чтобы внутри пластыря содержалось требуемое количество лекарственной композиции, содержащей требуемые компоненты, сохраняя при этом толщину, которая пригодна для ношения и удобна для субъекта. В некоторых вариантах осуществления трансдермальный пластырь имеет толщину приблизительно 2-200 мил, включая составной покровный слой и клейкий слой, содержащий лекарственный препарат. В конкретных неограничивающих вариантах осуществления трансдермальный пластырь имеет толщину приблизительно 2-10 мил, 2-25 мил, 2-30 мил, 2-40 мил, 2-50 мил, 2-75 мил, 2-80 мил, 2-100 мил, 2-125 мил, 2-150 мил, 2-175 мил, 2,5-10 мил, 2,5-25 мил, 2,5-30 мил, 2,5-40 мил, 2,5-50 мил, 2,5-75 мил, 2,5-80 мил, 2,5-100 мил, 2,5-125 мил, 2,5-150 мил, 2,5-175 мил, 2,5-200 мил, 3-10 мил, 3-25 мил, 3-30 мил, 3-40 мил, 3-50 мил, 3-75 мил, 3-80 мил, 3-100 мил, 3-125 мил, 3-150 мил, 3-175 мил, 3-200 мил, 5-10 мил, 5-25 мил, 5-30 мил, 5-40 мил, 5-50 мил, 5-75 мил, 5-80 мил, 5-100 мил, 5-125 мил, 5-150 мил, 5-175 мил, 5-200 мил, 7-10 мил, 7-25 мил, 7-30 мил, 7-40 мил, 7-50 мил, 7-75 мил, 7-80 мил, 7-100 мил, 7-125 мил, 7-150 мил, 7-175 мил, 7-200 мил, 8-10 мил, 8-25 мил, 8-30 мил, 8-40 мил, 8-50 мил, 8-75 мил, 8-80 мил, 8-100 мил, 8-125 мил, 8-150 мил, 8-175 мил, 8-200 мил, 10-25 мил, 10-30 мил, 10-40 мил, 10-50 мил, 10-75 мил, 10-80 мил, 10-100 мил, 10-125 мил, 10-150 мил, 10-175 мил, 10-200 мил, 25-30 мил, 25-40 мил, 25-50 мил, 25-75 мил, 25-80 мил, 25-100 мил, 25-125 мил, 25-150 мил, 25-175 мил, 25-200 мил, 30-40 мил, 30-50 мил, 30-75 мил, 30-80 мил, 30-100 мил, 30-125 мил, 30-150 мил, 30-175 мил, 30-200 мил, 40-50 мил, 40-75 мил, 40-80 мил, 40-100 мил, 40-125 мил, 40-150 мил, 40-175 мил, 40-200 мил, 50-75 мил, 50-80 мил, 50-100 мил, 50-125 мил, 50-150 мил, 50-175 мил, 50-200 мил, 75-80 мил, 75-100 мил, 75-125 мил, 75-150 мил, 75-175 мил, 75-200 мил, 80-100 мил, 80-125 мил, 80-150 мил, 80-175 мил, 80-200 мил, 100-125 мил, 100-150 мил, 100-175 мил, 100-200 мил, 125-150 мил, 125-175 мил, 125-200 мил, 150-175 мил, 150-200 мил или 175-200 мил. В конкретных, но не ограничивающих вариантах осуществления трансдермальный пластырь имеет толщину приблизительно 2 мил, 2,5 мил, 3 мил, 4 мил, 5 мил, 7 мил, 7,5 мил, 8 мил, 10 мил, 15 мил, 20 мил, 25 мил, 30 мил, 40 мил, 50 мил, 60 мил, 70 мил, 75 мил, 80 мил, 90 мил, 100 мил, 125 мил, 150 мил, 175 мил или 200 мил. Толщину пластыря, описанную выше, можно применять к пластырю, содержащему необязательное защитное покрытие, или используемому пластырю (содержащему только покровный слой и слой с лекарственным препаратом).

В первом аспекте, как показано на фиг. 2 и 3, покровный слой или наружный слой 12 является составным, содержащим множество или несколько слоев, чтобы сделать возможным движение в пределах составного покровного слоя и/или клейкого слоя 14, содержащего лекарственный препарат. Составные слои могут быть ламинированы или склеены иным образом, как известно в данной области. Ламинирование обычно относится к изготовлению посредством наслоения (ламинирования друг на друга) и склеивания материалов. В вариантах осуществления, как показано на Фиг. 3, покровный слой содержит первый внешний или верхний слой 18, второй, средний слой 20 и третий или нижний слой 22. В варианте осуществления, который показан на Фиг. 2, по меньшей мере второй/средний слой 20 и третий/нижний слой 22 составного покровного слоя, а также слой 14 клейкого вещества/лекарственного препарата, совместно обозначенные 38, делает возможным текучесть и/или движение при сдвиге, обеспечивая распределение движения в пределах трансдермальной системы доставки. В других вариантах осуществления по меньшей мере первый/верхний слой 18 и второй/средний слой 20 составного покровного слоя делают возможным текучесть и/или движение при сдвиге, обеспечивая распределение движения в пределах трансдермальной системы доставки.

В неограничивающих вариантах осуществления составной слой имеет толщину приблизительно 2-100 мил. В конкретных неограничивающих вариантах осуществления составной слой имеет толщину приблизительно 5-10 мил, 5-15 мил, 5-20 мил, 5-25 мил, 5-30 мил, 5-40 мил, 5-50 мил, 5-60 мил, 5-70 мил, 5-75 мил, 5-80 мил, 5-90 мил, 5-100 мил, 10-15 мил, 10-20 мил, 10-25 мил, 10-30 мил, 10-40 мил, 10-50 мил, 10-60 мил, 10-70 мил, 10-75 мил, 10-80 мил, 10-90 мил, 10-100 мил, 15-20 мил, 15-25 мил, 15-30 мил, 15-40 мил, 15-50 мил, 15-60 мил, 15-70 мил, 15-75 мил, 15-80 мил, 15-90 мил, 15-100 мил, 20-25 мил, 20-30 мил, 20-40 мил, 20-50 мил, 20-60 мил, 20-70 мил, 20-75 мил, 20-80 мил, 20-90 мил, 20-100 мил, 25-30 мил, 25-40 мил, 25-50 мил, 25-60 мил, 25-70 мил, 25-75 мил, 25-80 мил, 25-90 мил, 25-100 мил, 30-40 мил, 30-50 мил, 30-60 мил, 30-70 мил, 30-75 мил, 30-80 мил, 30-90 мил, 30-100 мил, 40-50 мил, 40-60 мил, 40-70 мил, 40-75 мил, 40-80 мил, 40-90 мил, 40-100 мил, 50-60 мил, 50-70 мил, 50-75 мил, 50-80 мил, 50-90 мил, 50-100 мил, 50-70 мил, 50-75 мил, 50-80 мил, 50-90 мил, 50-100 мил, 60-70 мил, 60-75 мил, 60-80 мил, 60-90 мил, 60-100 мил, 70-75 мил, 70-80 мил, 70-90 мил, 70-100 мил, 75-80 мил, 75-90 мил, 75-100 мил, 80-90 мил, 80-100 мил или 90-100 мил.

Первый слой представляет собой защитный наружный слой, который служит по меньшей мере для защиты пластыря. В некоторых вариантах осуществления первый слой накладывается или выступает по меньшей мере на один край по меньшей мере одного из второго слоя, третьего слоя или слоя клейкого вещества/лекарственного препарата. В вариантах осуществления первый слой состоит из тканого или нетканого материала, тканого или нетканого полимерного материала, полимерной пленки, которая может быть эластичной, окклюзионной полимерной пленки, полимерного ламинированного материала и полимерного/металлического ламинированного материала. Тканое полотно обычно изготавливают из основных и уточных полимерных или натуральных волокон. Иллюстративным тканым или нетканым полотном является сложнополиэфирное полотно. Одним иллюстративным тканым полотном является биэластичное сложнополиэфирное полотно, такое как KOB 053, продаваемое Karl Otto GmbH & Co. В некоторых вариантах осуществления полимерная пленка представляет собой эластичную полимерную пленку.

В некоторых вариантах осуществления первый слой состоит из одного или более растяжимых полимеров. В некоторых вариантах осуществления первый слой состоит из одного или более полимеров, имеющих низкую прочность на сдвиг или сопротивление сдвигу. Прочность на сдвиг можно измерить любыми способами, известными в данной области. Некоторые иллюстративные способы тестирования или измерения прочности на сдвиг включают методику или испытание на продавливание и тест Йосипеску, которые известны специалистам в данной области. В некоторых вариантах осуществления прочность на сдвиг можно измерить, используя вискозиметр.

В некоторых вариантах осуществления прочность на сдвиг выражается в процентах прочности при растяжении полимера (полимеров). В некоторых неограничивающих вариантах осуществления один или более полимеров второго слоя имеют прочность на сдвиг, которая составляет приблизительно 1-25% его прочности при растяжении или менее. В некоторых вариантах осуществления один или более полимеров имеет прочность на сдвиг, которая составляет приблизительно 1-20%, 1-15%, 1-10%, 1-5%, 5-25%, 5-20%, 5-15%, 5-10%, 10-25%, 10-20%, 10-15%, 15-25%, 15-20% или 20-25% прочности при растяжении для полимера или менее. В некоторых конкретных, но не ограничивающих вариантах осуществления один или более полимеров имеет прочность на сдвиг, которая составляет приблизительно 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30% или 40% прочности при растяжении для полимера или менее. В некоторых вариантах осуществления прочность на сдвиг составляет приблизительно 0,1-15 МПа или менее. В некоторых вариантах осуществления прочность на сдвиг составляет приблизительно 0,1-10 МПа, 0,1-9 МПа, 0,1-8 МПа, 0,1-7 МПа, 0,1-6 МПа, 0,1-5 МПа, 0,1-4 МПа, 0,1-3 МПа, 0,1-2 МПа, 0,1-1 МПа, 0,1-0.5 МПа, 0,5-15 МПа, 0,5-10 МПа, 0,5-9 МПа, 0,5-8 МПа, 0,5-7 МПа, 0,5-6 МПа, 0,5-5 МПа, 0,5-4 МПа, 0,5-3 МПа, 0,5-2 МПа, 0,5-1 МПа, 1-15 МПа, 1-10 МПа, 1-9 МПа, 1-8 МПа, 1-7 МПа, 1-6 МПа, 1-5 МПа, 1-4 МПа, 1-3 МПа, 1-2 МПа, 2-15 МПа, 2-10 МПа, 2-9 МПа, 2-8 МПа, 2-7 МПа, 2-6 МПа, 2-5 МПа, 2-4 МПа, 2-3 МПа, 3-15 МПа, 3-10 МПа, 3-9 МПа, 3-8 МПа, 3-7 МПа, 3-6 МПа, 3-5 МПа, 3-4 МПа, 4-15 МПа, 4-10 МПа, 4-9 МПа, 4-8 МПа, 4-7 МПа, 4-6 МПа, 4-5 МПа, 5-15 МПа, 5-10 МПа, 5-9 МПа, 5-8 МПа, 5-7 МПа, 5-6 МПа, 6-15 МПа, 6-10 МПа, 6-9 МПа, 6-8 МПа, 6-7 МПа, 7-15 МПа, 7-10 МПа, 7-9 МПа, 7-8 МПа, 8-15 МПа, 8-10 МПа, 8-9 МПа, 9-15 МПа, 9-10 МПа или 10-15 МПа или менее.

Пригодные полимеры известны в данной области и включают эластомеры, сложные полиэфиры, полиэтилены, полипропилены, полиуретаны, полиэфирамиды и их сополимеры. В некоторых вариантах осуществления полимер представляет собой полиэтиленвинилацетат, поливинилхлорид или его сополимеры. В некоторых вариантах осуществления первый слой состоит из одного или более из полиэтилентерефталата, поливинилацетата, поливинилиденхлорида, поливинилхлорида и полиэтиленвинилацетата или их сополимеров. Полимерные/металлические ламинаты известны в данной области и включают среди прочего ламинаты алюминия и ламинаты олова. В некоторых вариантах осуществления первый слой состоит из ламината. В одном неограничивающем варианте осуществления первый слой состоит из полиэтиленового и сложнополиэфирного ламината, такого как ламинат, продаваемый под названием Scotchpak™ #9723. В некоторых вариантах осуществления первый слой образован из полиуретановой пленки, термопластичного сложнополиэфирного эластомера, такого как пленка Hytrel®, продаваемая DuPont®, или полиэтиленвинилацетатная пленка. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере первый слой покровного слоя является окклюзионным.

В некоторых вариантах осуществления первый слой является растягивающимся, эластичным и/или гибким слоем, состоящем или более полимеров, имеющих растяжимость и/или эластичность, составляющую по меньшей мере приблизительно 5% по меньшей мере в одном направлении. В этом варианте осуществления первый слой, наряду со вторым или средним слоем, поглощает напряжение движения клейкого слоя, содержащего лекарственный препарат, или устройства напротив кожи или другого участка введения. В некоторых вариантах осуществления первый слой состоит из одного или более растяжимых полимеров, имеющих растяжимость и/или эластичность, составляющую по меньшей мере приблизительно 5% или по меньшей мере приблизительно 10% по меньшей мере в одном направлении. Растяжимость можно определить посредством любым пригодных средств, известных в данной области. В некоторых вариантах осуществления растяжимость определяют при комнатной температуре или приблизительно при 20-25°C. В вариантах осуществления первый слой состоит из одного или более растяжимых полимеров, имеющих растяжимость и/или эластичность, составляющую по меньшей мере приблизительно 5-50%. В некоторых вариантах осуществления первый слой состоит из одного или более растяжимых полимеров, имеющих растяжимость и/или эластичность, составляющую по меньшей мере приблизительно 5-40%, 5-30%, 5-25%, 5-20%, 5-15%, 5-10%, 10-50%, 10-40%, 10-30%, 10-25%, 10-20%, 10-15%, 15-50%, 15-40%, 15-30%, 15-25%, 15-20%, 20-50%, 20-40%, 20-30%, 20-25%, 25-50%, 25-40%, 25-30%, 30-50%, 30-40% или 40-50%. В конкретных, но не ограничивающих вариантах осуществления первый слой состоит из одного или более растяжимых полимеров, имеющих растяжимость и/или эластичность, составляющую по меньшей мере приблизительно 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40% или 50%. В некоторых вариантах осуществления первый слой является растяжимым, но не эластичным. В других вариантах осуществления первый слой является относительно жестким.

В вариантах осуществления первый слой имеет толщину приблизительно 0,2-50 мил. В неограничивающих вариантах осуществления первый слой имеет толщину между приблизительно 0,2-0,5 мил, 0,2-1 мил, 0,2-1,5 мил, 0,2-2 мил, 0,2-5 мил, 0,2-10 мил, 0,2-15 мил, 0,2-20 мил, 0,2-25 мил, 0,2-30 мил, 0,2-35 мил, 0,2-40 мил, 0,2-45 мил, 0,5-0,75 мил, 0,5-1 мил, 0,5-1,5 мил, 0,5-2 мил, 0,5-2,5 мил, 0,5-3 мил, 0,5-4 мил, 0,5-5 мил, 0,5-6 мил, 0,5-7 мил, 0,5-8 мил, 0,5-9 мил, 0,5-10 мил, 0,5-15 мил, 0,5-20 мил, 0,5-25 мил, 0,5-30 мил, 0,5-35 мил, 0,5-40 мил, 0,5-45 мил, 0,5-50 мил, 0,75-1 мил, 0,75-1,5 мил, 0,75-2 мил, 0,75-2,5 мил, 0,75-3 мил, 0,75-4 мил, 0,75-5 мил, 0,75-6 мил, 0,75-7 мил, 0,75-8 мил, 0,75-9 мил, 0,75-10 мил, 0,75-15 мил, 0,75-20 мил, 0,75-25 мил, 0,75-30 мил, 0,75-35 мил, 0,75-40 мил, 0,75-45 мил, 0,75-50 мил, 1-1,5 мил, 1-2 мил, 1-2,5 мил, 1-3 мил, 1-4 мил, 1-5 мил, 1-6 мил, 1-7 мил, 1-8 мил, 1-9 мил, 1-10 мил, 1-15 мил, 1-20 мил, 1-25 мил, 1-30 мил, 1-35 мил, 1-40 мил, 1-45 мил, 1-50 мил, 1,5-2 мил, 1,5-2,5 мил, 1,5-3 мил, 1,5-4 мил, 1,5-5 мил, 1,5-6 мил, 1,5-7 мил, 1,5-8 мил, 1,5-9 мил, 1,5-10 мил, 1,5-15 мил, 1,5-20 мил, 1,5-25 мил, 1,5-30 мил, 1,5-35 мил, 1,5-40 мил, 1,5-45 мил, 1,5-50 мил, 2-2,5 мил, 2-3 мил, 2-4 мил, 2-5 мил, 2-6 мил, 2-7 мил, 2-8 мил, 2-9 мил, 2-10 мил, 2-15 мил, 2-20 мил, 2-25 мил, 2-30 мил, 2-35 мил, 2-40 мил, 2-45 мил, 2-50 мил, 2,5-3 мил, 2,5-4 мил, 2,5-5 мил, 2,5-6 мил, 2,5-7 мил, 2,5-8 мил, 2,5-9 мил, 2,5-10 мил, 2,5-15 мил, 2,5-20 мил, 2,5-25 мил, 2,5-30 мил, 2,5-35 мил, 2,5-40 мил, 2,5-45 мил, 2,5-50 мил, 3-4 мил, 3-5 мил, 3-6 мил, 3-7 мил, 3-8 мил, 3-9 мил, 3-10 мил, 3-15 мил, 3-20 мил, 3-25 мил, 3-30 мил, 3-35 мил, 3-40 мил, 3-45 мил, 3-50 мил, 4-5 мил, 4-6 мил, 4-7 мил, 4-8 мил, 4-9 мил, 4-10 мил, 4-15 мил, 4-20 мил, 4-25 мил, 4-30 мил, 4-35 мил, 4-40 мил, 4-45 мил, 4-50 мил, 5-6 мил, 5-7 мил, 5-8 мил, 5-9 мил, 5-10 мил, 5-15 мил, 5-20 мил, 5-25 мил, 5-30 мил, 5-35 мил, 5-40 мил, 5-45 мил, 5-50 мил, 6-7 мил, 6-8 мил, 6-9 мил, 6-10 мил, 6-15 мил, 6-20 мил, 6-25 мил, 6-30 мил, 6-35 мил, 6-40 мил, 6-45 мил, 6-50 мил, 7-8 мил, 7-9 мил, 7-10 мил, 7-15 мил, 7-20 мил, 7-25 мил, 7-30 мил, 7-35 мил, 7-40 мил, 7-45 мил, 7-50 мил, 8-9 мил, 8-10 мил, 8-15 мил, 8-20 мил, 1-25 мил, 8-30 мил, 8-35 мил, 8-40 мил, 8-45 мил, 8-50 мил, 9-10 мил, 9-15 мил, 9-20 мил, 10-15 мил, 10-20 мил, 10-25 мил, 10-30 мил, 10-35 мил, 10-40 мил, 10-45 мил, 10-50 мил, 20-25 мил, 20-30 мил, 20-35 мил, 20-40 мил, 20-45 мил, 20-50 мил, 25-30 мил, 25-35 мил, 25-40 мил, 25-45 мил, 25-50 мил, 30-35 мил, 30-40 мил, 30-45 мил, 30-50 мил, 35-40 мил, 35-45 мил, 35-50 мил, 40-45 мил, 40-50 мил или 45-50 мил. В конкретных неограничивающих вариантах осуществления первый слой имеет толщину приблизительно 0,5 мил, 0,75 мил, 1 мил, 1,5 мил, 2 мил, 3 мил, 4 мил, 5 мил, 6 мил, 7 мил, 8 мил, 9 мил, 10 мил, 15 мил или 20 мил.

Составной покровный слой дополнительно содержит второй или средний слой 20, прилегающий к первому или верхнему слою. Второй слой является предпочтительно клейким, адгезионным или связующим слоем, расположенным между первым и третьим слоями. Второй слой служит для склеивания, скрепления или связывания первого и третьего слоев. В некоторых вариантах осуществления один из первого или третьего слоев может быть относительно жестким и/или неподвижным, а другой из первого и третьего слоя может быть гибким и/или эластичным. Второй слой, наряду с гибким или относительно гибким слоем, принимает напряжение клейкого слоя, содержащего лекарственный препарат, напротив кожи или другого участка введения. В вариантах осуществления второй слой состоит из полимеров, имеющих предел текучести или предел прочности при растяжении, составляющий менее чем приблизительно 5 МПа или приблизительно 10 МПа. Прочность при растяжении является мерой силы, требуемой на единицу площади (МПа) в точке разрыва полимера. В некоторых вариантах осуществления второй слой состоит из одного или более полимеров, имеющих прочность при растяжении, составляющую менее чем приблизительно 5-10 МПа. В некоторых вариантах осуществления второй слой состоит из одного или более полимеров, имеющих прочность при растяжении, составляющую менее чем приблизительно 6-10 МПа, 7-10 МПа, 8-10 МПа или 9-10 МПа. В некоторых вариантах осуществления второй слой состоит из полимеров, так что второй слой целиком имеет прочность при растяжении, составляющую менее чем приблизительно 10 МПа. Предел текучести или предел прочности при растяжении можно определить посредством любых пригодных средств, известных в данной области. В одном варианте осуществления предел текучести или предел прочности при растяжении определяют посредством теста ASTM D882, который включает растягивание образца полимера с двух концов для определения силы, требуемой в точке текучести или разрыва. В некоторых вариантах осуществления прочность при растяжении представляет собой прочность при растяжении при комнатной температуре или приблизительно при 20-25°C. В вариантах осуществления второй слой состоит из полимеров, имеющих удлинение, составляющее не менее или по меньшей мере приблизительно 10%. В некоторых вариантах осуществления второй слой состоит из полимеров, имеющих удлинение, составляющее не менее или по меньшей мере приблизительно 50%. Удлинение относится к проценту удлинения перед разрывом полимера при приложенной нагрузке. В вариантах осуществления % удлинения представляет собой итоговую длину (L) полимера или полимерного материала после растягивания минус первоначальная длина (L_i), разделенную на первоначальную длину. % удлинения можно определить посредством любых пригодных средств, известных в данной области. В некоторых вариантах осуществления % удлинения определяют при комнатной температуре или приблизительно при 20-25°C. В некоторых вариантах осуществления второй слой состоит из полимеров, так что второй слой в целом имеет % удлинения, равный по меньшей мере приблизительно или не менее чем приблизительно 10% или приблизительно 50%. В некоторых вариантах осуществления второй слой состоит из одного или более полимеров, имеющих % удлинения, составляющий по меньшей мере приблизительно 10-500%. В некоторых вариантах осуществления второй слой состоит из одного или более полимеров, имеющих % удлинения, составляющий по меньшей мере приблизительно 10-75%, 10-100%, 10-150%, 10-200%, 10-250%, 10-300%, 10-400%, 50-75%, 50-100%, 50-150%, 50-200%, 50-250%, 50-300%, 50-400%, 50-500%, 75-100%, 75-150%, 75-200%, 75-250%, 75-300%, 75-400%, 75-500%, 100-150%, 100-200%, 100-250%, 100-300%, 100-400%, 100-500%, 150-200%, 150-250%, 150-300%, 150-400%, 150-500%, 200-250%, 200-300%, 200-400%, 200-500%, 250-300%, 250-400%, 250-500%, 300-400%, 300-500%, 400-500% или более.

В некоторых вариантах осуществления второй слой состоит из одного или более полимеров, имеющих низкую прочность на сдвиг. Прочность на сдвиг относится к способности полимера сопротивляться силам, которые заставляют внутреннюю структуру скользить относительно самой себя. В некоторых вариантах осуществления прочность на сдвиг выражают в процентах прочности при растяжении полимера (полимеров). В некоторых неограничивающих вариантах осуществления один или более полимеров второго слоя имеют прочность на сдвиг, которая составляет приблизительно 1-25% его прочности при растяжении или менее. В некоторых вариантах осуществления один или более полимеров имеет прочность на сдвиг, которая составляет для полимера приблизительно 1-20%, 1-15%, 1-10%, 1-5%, 5-25%, 5-20%, 5-15%, 5-10%, 10-25%, 10-20%, 10-15%, 15-25%, 15-20% или 20-25% прочности при растяжении или менее. В некоторых конкретных, но не ограничивающих вариантах осуществления один или более полимеров имеют прочность на сдвиг, которая составляет для полимера приблизительно 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30% или 40% прочности при растяжении или менее. В некоторых вариантах осуществления прочность на сдвиг составляет приблизительно 0,1-15 МПа или менее. В некоторых вариантах осуществления прочность на сдвиг составляет приблизительно 0,1-10 МПа, 0,1-9 МПа, 0,1-8 МПа, 0,1-7 МПа, 0,1-6 МПа, 0,1-5 МПа, 0,1-4 МПа, 0,1-3 МПа, 0,1-2 МПа, 0,1-1 МПа, 0,1-0,5 МПа, 0,5-15 МПа, 0,5-10 МПа, 0,5-9 МПа, 0,5-8 МПа, 0,5-7 МПа, 0,5-6 МПа, 0,5-5 МПа, 0,5-4 МПа, 0,5-3 МПа, 0,5-2 МПа, 0,5-1 МПа, 1-15 МПа, 1-10 МПа, 1-9 МПа, 1-8 МПа, 1-7 МПа, 1-6 МПа, 1-5 МПа, 1-4 МПа, 1-3 МПа, 1-2 МПа, 2-15 МПа, 2-10 МПа, 2-9 МПа, 2-8 МПа, 2-7 МПа, 2-6 МПа, 2-5 МПа, 2-4 МПа, 2-3 МПа, 3-15 МПа, 3-10 МПа, 3-9 МПа, 3-8 МПа, 3-7 МПа, 3-6 МПа, 3-5 МПа, 3-4 МПа, 4-15 МПа, 4-10 МПа, 4-9 МПа, 4-8 МПа, 4-7 МПа, 4-6 МПа, 4-5 МПа, 5-15 МПа, 5-10 МПа, 5-9 МПа, 5-8 МПа, 5-7 МПа, 5-6 МПа, 6-15 МПа, 6-10 МПа, 6-9 МПа, 6-8 МПа, 6-7 МПа, 7-15 МПа, 7-10 МПа, 7-9 МПа, 7-8 МПа, 8-15 МПа, 8-10 МПа, 8-9 МПа, 9-15 МПа, 9-10 МПа или 10-15 МПа или менее.

В вариантах осуществления один или более полимеров выбирают из акрилатов и сополимеров акрилата, полиизобутиленов, силикона, полистирола, бутилкаучука, полиэтиленвинилацетата и его сополимеров. В некоторых вариантах осуществления второй слой состоит из клейкого вещества, выбираемого из акриловых клеев, полиизобутиленовых клеев или силиконовых клеев. В некоторых вариантах осуществления клеем является клей, склеивающий при надавливании. В некоторых вариантах осуществления второй слой состоит из пластифицированных полимеров.

В вариантах осуществления второй слой имеет толщину приблизительно 0,5-30 мил. В неограничивающих вариантах осуществления второй слой имеет толщину между приблизительно 0,5 и 0,75 мил, 0,5 и 1 мил, 0,5 и 1,5 мил, 0,5 и 2 мил, 0,5 и 2,5 мил, 0,5 и 3 мил, 0,5 и 4 мил, 0,5 и 5 мил, 0,5 и 6 мил, 0,5 и 7 мил, 0,5 и 8 мил, 0,5 и 9 мил, 0,5 и 10 мил, 0,5 и 15 мил, 0,5 и 20 мил, 0,5 и 25 мил, 0,75 и 1 мил, 0,75 и 1,5 мил, 0,75 и 2 мил, 0,75 и 2,5 мил, 0,75 и 3 мил, 0,75 и 4 мил, 0,75 и 5 мил, 0,75 и 6 мил, 0,75 и 7 мил, 0,75 и 8 мил, 0,75 и 9 мил, 0,75 и 10 мил, 0,75 и 15 мил, 0,75 и 20 мил, 0,75 и 25 мил, 0,75 и 30 мил, 1 и 1,5 мил, 1 и 2 мил, 1 и 2,5 мил, 1 и 3 мил, 1 и 4 мил, 1 и 5 мил, 1 и 6 мил, 1 и 7 мил, 1 и 8 мил, 1 и 9 мил, 1 и 10 мил, 1 и 15 мил, 1 и 20 мил, 1 и 25 мил, 1 и 30 мил, 1,5 и 2 мил, 1,5 и 2,5 мил, 1,5 и 3 мил, 1,5 и 4 мил, 1,5 и 5 мил, 1,5 и 6 мил, 1,5 и 7 мил, 1,5 и 8 мил, 1,5 и 9 мил, 1,5 и 10 мил, 1,5 и 15 мил, 1,5 и 20 мил, 1,5 и 25 мил, 1,5 и 30 мил, 2 и 2,5 мил, 2 и 3 мил, 2 и 4 мил, 2 и 5 мил, 2 и 6 мил, 2 и 7 мил, 2 и 8 мил, 2 и 9 мил, 2 и 10 мил, 2 и 15 мил, 2 и 20 мил, 2 и 25 мил, 2 и 30 мил, 2,5 и 3 мил, 2,5 и 4 мил, 2,5 и 5 мил, 2,5 и 6 мил, 2,5 и 7 мил, 2,5 и 8 мил, 2,5 и 9 мил, 2,5 и 10 мил, 2,5 и 15 мил, 2,5 и 20 мил, 2,5 и 25 мил, 2,5 и 30 мил, 3 и 4 мил, 3 и 5 мил, 3 и 6 мил, 3 и 7 мил, 3 и 8 мил, 3 и 9 мил, 3 и 10 мил, 3 и 15 мил, 3 и 20 мил, 3 и 25 мил, 3 и 30 мил, 4 и 5 мил, 4 и 6 мил, 4 и 7 мил, 4 и 8 мил, 4 и 9 мил, 4 и 10 мил, 4 и 15 мил, 4 и 20 мил, 4 и 25 мил, 4 и 30 мил, 5 и 4 мил, 5 и 5 мил, 5 и 6 мил, 5 и 7 мил, 5 и 8 мил, 5 и 9 мил, 5 и 10 мил, 5 и 15 мил, 5 и 20 мил, 5 и 25 мил, 5 и 30 мил, 6 и 7 мил, 6 и 8 мил, 6 и 9 мил, 6 и 10 мил, 6 и 15 мил, 6 и 20 мил, 6 и 25 мил, 6 и 30 мил, 7 и 8 мил, 7 и 9 мил, 7 и 10 мил, 7 и 15 мил, 7 и 20 мил, 7 и 25 мил, 7 и 30 мил, 8 и 9 мил, 8 и 10 мил, 8 и 15 мил, 8 и 20 мил, 8 и 25 мил, 8 и 30 мил, 9 и 10 мил, 9 и 15 мил, 9 и 20 мил, 9 и 25 мил, 9 и 30 мил, 10 и 15 мил, 10 и 20 мил, 10 и 25 мил, 10 и 30 мил, 15 и 20 мил, 15 и 25 мил, 15 и 30 мил, 20 и 25 мил, 20 и 30 мил или 25 и 30 мил. В конкретных неограничивающих вариантах осуществления второй слой имеет толщину приблизительно 0,5 мил, 0,75 мил, 1 мил, 1,5 мил, 2 мил, 3 мил, 4 мил, 5 мил, 6 мил, 7 мил, 8 мил, 9 мил, 10 мил, 15 мил, 20 мил, 25 мил или 30 мил.

Составной покровный слой дополнительно содержит третий или нижний слой, прилегающий ко второму или среднему слою. В некоторых вариантах осуществления третий слой представляет собой растягивающийся и/или гибкий слой. В вариантах осуществления третий слой, наряду со вторым или средним слоем, принимает напряжение движения клейкого слоя, содержащего лекарственный препарат, напротив кожи или другого участка введения. В некоторых вариантах осуществления третий слой состоит из одного или более растяжимых полимеров, имеющих растяжимость и/или эластичность, составляющую по меньшей мере приблизительно 5% или по меньшей мере приблизительно 10% по меньшей мере в одном направлении. Растяжимость можно определить посредством любых пригодных средств, известных в данной области. В некоторых вариантах осуществления растяжимость определяют при комнатной температуре или при приблизительно 20-25°C. В вариантах осуществления третий слой состоит из одного или более растяжимых полимеров, имеющих растяжимость или эластичность, составляющую по меньшей мере приблизительно 5-50%. В некоторых вариантах осуществления третий слой состоит из одного или более растяжимых полимеров, имеющих растяжимость или эластичность, составляющую по меньшей мере приблизительно 5-40%, 5-30%, 5-25%, 5-20%, 5-15%, 5-10%, 10-50%, 10-40%, 10-30%, 10-25%, 10-20%, 10-15%, 15-50%, 15-40%, 15-30%, 15-25%, 15-20%, 20-50%, 20-40%, 20-30%, 20-25%, 25-50%, 25-40%, 25-30%, 30-50%, 30-40% или 40-50%. В конкретных, но не ограничивающих вариантах осуществления третий слой состоит из одного или более растяжимых полимеров, имеющих растяжимость или эластичность, составляющую по меньшей мере приблизительно 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40% или 50%.

В других вариантах осуществления третий слой является относительно жестким по сравнению по меньшей мере с одним из первого или второго слоев.

В некоторых вариантах осуществления третий слой является окклюзионным или по существу окклюзионным. В других вариантах осуществления третий слой является воздухопроницаемым.

В вариантах осуществления третий слой имеет толщину приблизительно 0,5-40 мил. В неограничивающих вариантах осуществления третий слой имеет толщину между приблизительно 0,5 и 1 мил, 0,5 и 1,5 мил, 0,5 и 2 мил, 0,5 и 3 мил, 0,5 и 4 мил, 0,5 и 5 мил, 0,5 и 10 мил, 0,5 и 15 мил, 0,5 и 20 мил, 0,5 и 25 мил, 0,5 и 30 мил, 0,5 и 35 мил, 1 и 1,5 мил, 1 и 2 мил, 1 и 3 мил, 1 и 4 мил, 1 и 5 мил, 1 и 10 мил, 1 и 15 мил, 1 и 20 мил, 1 и 25 мил, 1 и 30 мил, 1 и 35 мил, 1 и 40 мил. 1,5 и 2 мил, 1,5 и 3 мил, 1,5 и 4 мил, 1,5 и 5 мил, 1,5 и 10 мил, 1,5 и 15 мил, 1,5 и 20 мил, 1,5 и 25 мил, 1,5 и 30 мил, 1,5 и 35 мил, 1,5 и 40 мил, 2 и 3 мил, 2 и 4 мил, 2 и 5 мил, 2 и 10 мил, 2 и 15 мил, 2 и 20 мил, 2 и 25 мил, 2 и 30 мил, 2 и 35 мил, 2 и 40 мил, 3 и 4 мил, 3 и 5 мил, 3 и 10 мил, 3 и 15 мил, 3 и 20 мил, 3 и 25 мил, 3 и 30 мил, 3 и 35 мил, 3 и 40 мил, 4 и 5 мил, 4 и 10 мил, 4 и 15 мил, 4 и 20 мил, 4 и 25 мил, 4 и 30 мил, 4 и 35 мил, 4 и 40 мил, 5 и 10 мил, 5 и 15 мил, 5 и 20 мил, 5 и 25 мил, 5 и 30 мил, 5 и 35 мил, 5 и 40 мил, 10 и 15 мил, 10 и 20 мил, 10 и 25 мил, 10 и 30 мил, 10 и 35 мил, 10 и 40 мил, 15 и 20 мил, 15 и 25 мил, 15 и 30 мил, 15 и 35 мил, 15 и 40 мил, 20 и 25 мил, 20 и 30 мил, 20 и 35 мил, 20 и 40 мил, 25 и 30 мил, 25 и 35 мил, 25 и 40 мил, 30 и 35 мил, 30 и 40 мил или 35-40 мил. В конкретных, но не ограничивающих вариантах осуществления, третий слой имеет толщину приблизительно 0,5 мил, 1 мил, 1,5 мил, 2 мил, 3 мил, 4 мил, 5 мил, 10 мил, 15 мил, 20 мил, 25 мил, 30 мил, 35 мил или 40 мил.

В вариантах осуществления третий слой представляет собой нетканое или тканое полотно, полученное из синтетических или натуральных волокон. В вариантах осуществления синтетические волокна состоят из одного или более полимерных волокон. В вариантах осуществления третий слой представляет собой полимерную пленку, полимерный ламинат или полимерную матрицу. В вариантах осуществления полимер выбирают из одного или более из сложных полиэфиров, таких как полиэтилентерефталат (PET), полиэтилены, винилацетаты или их сополимеры, полипропилены, нейлон, полистирены, поливинилхлорид или полиуретаны, этиленвинилацетат (EVA) их сополимеры или их смеси/комбинации. В вариантах осуществления третий слой представляет собой полимерную пленку, состоящую из полиэтилентерефталатного/этиленвинилацетатного ламината. В других вариантах осуществления третий слой состоит из полиэтилентерефталата. В вариантах осуществления натуральные волокна состоят по меньшей мере из одного из хлопка или шелка. Третий слой прикреплен или соединен со слоем клейкого вещества/лекарственного препарата с использованием любых пригодных средств. В некоторых вариантах осуществления третий слой соединен или прикреплен к слою клейкого вещества/лекарственного препарата с использованием подходящего клея.

Пример 1 описывает получение иллюстративной трансдермальной системы доставки, содержащей составной покровный слой. Растягивающейся или гибкий полимерный слой наслаивают на окклюзионный покровный слой, используя клей. Получают клейкую готовую форму, покрывающую защитное покрытие, и готовую форму наслаивают на сторону полимера составного покровного ламината. Пример 7 описывает получение дополнительной иллюстративной трансдермальной системы доставки, содержащей составной покровный слой. Растягивающееся тканое полотно наслаивают на полимерную пленку, используя клей. Получают клейкую готовую форму, нанесенную на защитное покрытие, и готовую форму наслаивают на сторону полимерной пленки составного покровного ламината.

Во втором аспекте один или более слоев составного покровного слоя по меньшей мере частично разрезаны, надрезаны или разделены. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один слой содержит множество разрезов, надрезов или разделений через слой таким образом, что по меньшей мере один слой составного материала содержит несколько отдельных участков. На фиг. 5 представлен вид сбоку, иллюстрирующий пояснительный составной покровный слой, содержащие отдельные части первого или верхнего слоя. В этом аспекте составной покровный слой 26 содержит первый слой 28, второй клейкий слой 30 и третий слой 32, который может быть окклюзионным или воздухопроницаемым. Любая комбинация или все слои составного покровного слоя могут быть по меньшей мере частично разрезаны, надрезаны или разделены. В вариантах осуществления по меньшей мере один из первого слоя или третьего слоя по меньшей мере частично разрезан, надрезан или разделен. В вариантах осуществления по меньшей мере третий окклюзионной или воздухопроницаемый слой содержит отдельные части, как показано на Фиг. 5.

Как видно Фиг. 4A, один или более слоев составного покровного слоя по меньшей мере частично разрезаны, надрезаны или разделены. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере третий слой 32 составного покровного слоя по меньшей мере частично разрезан, надрезан или разделен. В варианте осуществления, который показан на Фиг. 4A-4B, третий слой по меньшей мере частично разрезан, надрезан или разделен таким образом, что третий слой состоит из множества участков или частей. Эти разрезы могут быть образованы сквозь слой частично или полностью. В варианте осуществления слой имеет надсечку, так что по меньшей мере один слой разрезан, тогда как по меньшей мере один из слоев (напр., эластичный, гибкий или растяжимый слой) остается по меньшей мере частично целым. В вариантах осуществления эластичный или гибкий полимерный слой удерживает слой, содержащий разрезы или надрезы. В некоторых вариантах осуществления и эластичный, и гибкий или растяжимый слой, и клейкие слои по меньшей мере частично нетронуты. Фиг. 4A демонстрирует иллюстративный сетчатый шаблон для разрезов или надрезов 36. В некоторых вариантах осуществления разрезанный слой состоит из индивидуально разделенных частей материала 34, образованных посредством разрезов в материале слоя. Отдельные части могут иметь любую подходящую геометрию или форму. В вариантах осуществления отдельные части являются прямоугольными или квадратными. Следует принимать во внимание, что разрезы могут быть правильной или неправильной формы. Кроме того, следует принимать во внимание, что полученные в результате части могут быть одинаковой или различной формы. В некоторых вариантах осуществления одна или более частей соединены в одной или более соединительной области. На фиг. 4B представлен слой, образованный отдельными прямоугольными частями материала. В некоторых вариантах осуществления разрезанный слой образован из множества частей относительно жесткого материала, как описано выше. Движение относительно жесткого слоя внутри составного материала и/или напротив кожи распределяется при разрезах. Слой, содержащий разрезы/части, будет вести себя подобно множеству пластырей меньшей площади нанесения. Там, где разрезанный слой образован из отдельных частей, слой может подаваться и/или растягиваться вместе с движением кожи. Кроме того, прилипание каждого участка помогает прилегающему участку, поскольку они удерживаются или склеены вместе подобно непрерывному слою.

В некоторых вариантах осуществления каждый участок разрезанного слоя имеет площадь поверхности между приблизительно 5 и 50 см². В некоторых вариантах осуществления каждый участок разрезанного слоя имеет площадь поверхности между приблизительно 10 и 30 см². В некоторых вариантах осуществления каждый участок имеет площадь поверхности приблизительно 10 см², 15 см², 20 см², 25 см², 30 см², 35 см², 40 см², 45 см² или 50 см². В некоторых вариантах осуществления части слоя могут иметь одинаковый размер. В других вариантах осуществления части слоя имеют разные размеры.

В некоторых вариантах осуществления разрезы, надрезы или разделения проходят по меньшей мере частично вдоль плоской поверхности по меньшей мере одного слоя составного покровного слоя. На фиг. 9 представлен вид сверху вниз устройства, которое описано в настоящем документе в некоторых вариантах осуществления. Как видно в этом варианте осуществления, разрезы, надрезы или разделения 70 проходят вдоль части одного или более слоев 68 устройства, но не проходят поперек или вдоль целого слоя. В этом варианте осуществления разрезы, надрезы или разделения не пересекаются. Вместо этого слой (слои) нетронуты на одном или более краев и/или областей, где крестообразные разрезы, надрезы или разделения могли бы пересекаться 72. Вместо отдельных частей частично разрезанные части слоя 76 по меньшей мере частично соединены. Этот вариант осуществления дополнительно демонстрирует выступание первого слоя 66.

В примере 2 описано получение иллюстративного слоя, содержащего прерывисто разрезанный слой. Гибкий полимерный материал наносят на подложку, образованную из бумаги или другого инертного материала. Подложка служит в качестве субстрата для образования прерывисто разрезанного слоя. В вариантах осуществления гибкий полимер, который описан выше, представляет собой без ограничения тонкую (0,5-1,0 мил) полиуретановую пленку. Окклюзивный материал наносят на гибкий полимерный материал, используя пригодное клеящее вещество, известное в данной области. В некоторых вариантах осуществления клейкое вещество выбирают из полиизобутилена (PIB), акрилата или акрилатного сополимера или силиконового клеящего вещества или связующего вещества. Полученный в итоге ламинат содержит подложку, гибкий полимер, клеящее вещество и окклюзионный материал. Ламинат разрезают по меньшей мере частично, так чтобы окклюзионный слой был разделен на отдельные части. По меньшей мере часть гибкого полимерного слоя остается нетронутой.

В примере 3 описано получение трансдермальной системы доставки с использованием составного покровного слоя, содержащего надсечки окклюзионного слоя на прямоугольные части.

Устройство содержит по меньшей мере один слой адгезивного вещества/лекарственного препарата 14, прилегающий к составному покровному слою 12. В вариантах осуществления клейкий слой представляет собой клейкую матрицу, содержащую действующее вещество, как описано выше. Клейкий слой склеивается с покровным слоем и/или кожей в участке введения. Предпочтительно, клейкий слой 14 расположен прилегающим к третьему или нижнему слою 22 составного покровного слоя 12. Матрица клейкого слоя служит для высвобождения действующего вещества в кожу, а также закрепляет пластырь на коже.

В варианте осуществления слой клейкого вещества/лекарственного препарата представляет собой клейкую содержащую гидрогель композицию, как описано в патенте США № 8728445, который включен в данный документ посредством ссылки. Одна пригодная содержащая гидрогелевая композиция состоит из единственной непрерывной гидрофильной фазы. Другая пригодная композиция содержит прерывистую гидрофобную фазу и гидрофильную фазу, которая является либо непрерывной, либо прерывистой. В варианте осуществления гидрогелевая композиция содержит непрерывную гидрофобную фазу, содержащую по меньшей мере один гидрофобный полимер, пластификатор, такой как эластомер, смолу, повышающую клейкость, и/или другие вспомогательные средства; и гидрофильную фазу, состоящую по меньшей мере из одного поперечно сшитого гидрофильного полимера.

Гидрофобный полимер может представлять собой гидрофобный адгезивный полимер, склеивающий при надавливании (PSA). В некоторых вариантах осуществления гидрофобный полимер представляет собой термоотверждаемый полимер. В вариантах осуществления гидрофобные PSA полимеры представляют собой поперечно сшитые бутилкаучуки, при этом «бутилкаучук», как хорошо известно в данной области, представляет собой сополимер изобутилена и изопрена, как правило имеющий содержание изопрена в диапазоне, составляющем приблизительно от 0,5 до 3 мас.%, или его вулканизированную или модифицированную версию, напр., галогенизированный (бромированный или хлорированный) бутилкаучук. В некоторых вариантах осуществления гидрофобный PSA полимер представляет собой бутилкаучук, поперечно сшитый с полиизобутиленом. Другие пригодные гидрофобные полимеры включают, например, клеи на основе натурального каучука, полимеры винилового эфира, полисилоксаны, полиизопрен, бутадиен-акрилонитрильный каучук, полихлоропрен, атактический полипропилен и терполимеры этилена, пропилена и диена (также известные как «EPDM» или «EPDM каучук») (поставляемые Uniroyal Chemical Co., Middlebury, Conn. как Trilene® 65 и Trilene® 67). Другие пригодные гидрофобные PSA должны быть известны специалистам в данной области и/или описаны в соответствующих текстах и литературе. См., например, the Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2nd Ed., Satas, Ed. (New York: Von Nostrand Reinhold, 1989). В некоторых конкретных вариантах осуществления гидрофобные полимеры представляют собой поперечно сшитые бутилкаучуки, поставляемые Elementis Specialties, Inc. (Hightstown, N.J.) в серии Kalar®, включая Kalar® 5200, Kalar® 5215, Kalar® 5246 и Kalar® 5275.

В некоторых вариантах осуществления гидрофобная фаза содержит пластификатор. Под «пластификатором» подразумевается, что компонент имеет тенденцию к уменьшению температуры стеклования гидрофобного полимера и/или снижению его вязкости расплава. Пригодными пластифицирующими эластомерами являются натуральные и синтетические эластомерные полимеры, включая, например, AB, ABA и «многоплечие» (AB)x блок-сополимеры, в которых, например, A представляет собой полимеризованный сегмент или «блок», содержащий арилзамещенные виниловые мономеры, предпочтительно стирол, α-метилстирол, винилтолуол и т.п., B представляет собой эластомерный, сопряженный полибутадиеновый или полиизопреновый блок, а x имеет значение 3 или более. В некоторых вариантах осуществления пластификатор представляет собой эластомер, содержащий полимеры на основе бутадиена и на основе изопрена, в частности блок-сополимеры стирол-бутадиен-стирол (SBS), стирол-бутадиен (SB), стирол-изопрен-стирол (SIS) и стирол-изопрен (SI), где «S» обозначает полимеризованный сегмент или «блок» мономеров стирола, «B» обозначает полимеризованный сегмент или блок мономеров бутадиена, и «I» обозначает полимеризованный сегмент или блок мономеров изопрена. Другие пригодные эластомеры включают радиальные блок-сополимеры, имеющие каркас SEBS (где «E» и «B» представляют собой, соответственно, полимеризированные блоки этилена и бутилена) и плечи I и/или SI. Также можно применять натуральный каучук (полиизопрен) и синтетический полиизопрен.

В некоторых вариантах осуществления гидрофобная фаза содержит смолу, повышающую клейкость. Смола, повышающая клейкость, может представлять собой относительно низкомолекулярную смолу (средневесовая молекулярная масса обычно составляет менее, чем приблизительно 50000), имеющую довольно высокую температуру стеклования. Смолы, повышающие клейкость, включают, например, производные канифоли, терпеновые смолы и нефтяные смолы синтетического или натурального происхождения. В некоторых вариантах осуществления смолу, повышающую клейкость, выбирают из группы неполярных смол, повышающих клейкость, таких как Regalrez® 1085 (гидрогенизированная углеводородная смола) и смол Regalite®, таких как Regalite® 1900, продаваемая Hercules, Escorez® 1304 (а также углеводородные смолы) и Escorez® 1102, продаваемая Exxon Chemical Company, Wingtack® 95 (синтетическая политерпеновая смола) или Wingtack® 85, продаваемая Goodyear Tire and Rubber.

В некоторых вариантах осуществления гидрофобная фаза необязательно содержит антиоксидант, который служит для улучшения устойчивости гидрогелевой композиции к окислению. Другие пригодные пластификаторы, вещества, придающие клейкость, и антиоксиданты известны в данной области, например, описаны в патенте США № 8728445, который включен в данный документ посредством ссылки.

В некоторых вариантах осуществления композиция содержит прерывистую гидрофильную фазу, состоящую по меньшей мере из одного поперечно сшитого гидрофильного полимера, который нерастворим в воде при стандартных условиях хранения и использования, но набухает в воде. В вариантах осуществления степень поперечного сшивания выбирают так, чтобы полимер не расплавился во время получения композиции. Пригодные гидрофильные полимеры включают, без ограничения: поперечно сшитые полимеры целлюлозы (такие как поперечно сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия); поперечно сшитые акрилатные полимеры и сополимеры; карбомеры, т.е. гидроксилированные виниловые полимеры, также называемые «интерполимеры», которые получают посредством поперечного сшивания моноолефинового мономера акриловой кислоты с полиалкиловым эфиром сахарозы (поставляемые на рынок B. F. Goodrich Chemical Company под торговой маркой Carbopol®); поперечно сшитые сополимеры акриламида и акрилата натрия; желатин; растительные полисахариды, такие как альгинаты, пектины, каррагинаны или ксантан; крахмал и производные крахмала; и галактоманнан и производные галактоманнана. Одним конкретным поперечно сшитым гидрофильным полимером является поперечно сшитый CMC натрия, поставляемый как Aquasorb® A500 от Aqualon, филиала компании Hercules, Inc.

В некоторых вариантах осуществления композиция содержит непрерывную гидрофильную фазу. Непрерывная гидрофильная фаза содержит набухающий в воде, нерастворимый в воде полимер, смесь гидрофильного полимера и комплементарного олигомера, способного к водородному связыванию с ним, и необязательный низкомолекулярный пластификатор.

Набухающий в воде, нерастворимый в воде полимер при погружении в водосодержащую жидкость в общем способен по меньшей мере к некоторой степени набухания, но нерастворим в воде в пределах выбранного диапазона pH, в целом вплоть до pH, составляющего по меньшей мере приблизительно 7,5-8,5. Полимер может состоять из сложного эфира целлюлозы, например, ацетилцеллюлозы, ацетопропионата целлюлозы (CAP), ацетобутирата целлюлозы (CAB), пропионата целлюлозы (CP), бутирата целлюлозы (CB), пропионат-бутирата целлюлозы (CPB), диацетилцеллюлозы (CDA), триацетилцеллюлозы (CTA) или т.п. Эти сложные эфиры целлюлозы описаны в патентах США №№ 1698049, 1683347, 1880808, 1880560, 1984147, 2129052 и 3617201, и могут быть получены с использованием методик, известных в данной области, или закуплены. Имеющиеся на рынке сложные эфиры целлюлозы, пригодные в данном случае, включают CA 320, CA 398, CAB 381, CAB 551, CAB 553, CAP 482, CAP 504, все продаваемые Eastman Chemical Company, Kingsport, Tenn. Такие сложные эфиры целлюлозы, как правило, имеют среднечисловую молекулярную массу между приблизительно 10000 и приблизительно 75000. В данной области известны другие пригодные набухающие в воде полимеры, которые описаны, например, в патенте США 8728445, включенном в данный документ посредством ссылки.

Гидрогелевая композиция также может содержать общепринятые добавки, такие как наполнители, консерванты, регуляторы рН, умягчители, загустители, пигменты, красители, лучепреломляющие частицы, стабилизаторы, добавки, повышающие ударную прочность, средства для устранения клейкости, фармацевтические вещества и усилители проницаемости. В тех вариантах осуществления в которых прилипание необходимо уменьшить или устранить, также можно применять общепринятые средства для устранения клейкости. Эти добавки и их количества выбирают таким образом, что они не оказывают существенного влияния на желаемые химические и физические свойства гидрогелевой композиции.

Абсорбирующие наполнители могут быть преимущественно включены для контроля степени гидратации, когда клейкое вещество находится на коже или другой поверхности тела. Такие наполнители могут включать микрокристаллическую целлюлозу, тальк, лактозу, каолин, маннит, коллоидный диоксид кремния, оксид алюминия, оксид цинка, оксид титана, алюмосиликат магния, силикат магния, гидрофобный крахмал, сульфат кальция, стеарат кальция, фосфат кальция, дигидрат фосфата кальция, тканую и нетканой бумагу и хлопчатобумажные материалы. Другие подходящие наполнители являются инертными, то есть по существу не адсорбирующими, и включают, например, полиэтилены, полипропилены, сополимеры полиуретанов и полиэфирамидов, сложные полиэфиры и сополимеры сложных полиэфиров, нейлон и искусственное волокно. Предпочтительным наполнителем является коллоидный диоксид кремния, напр., Cab-O-Sil® (Cabot Corporation, Boston Mass.).

Консерванты включают, например, p-хлоро-m-крезол, фенилэтиловый спирт, феноксиэтиловый спирт, хлорбутанол, метиловый эфир 4-гидроксибензойной кислоты, пропиловый эфир 4-гидроксибензойной кислоты, бензалконий хлорид, цетилпиридиний хлорид, хлоргексидина диацетат или глюконат, этанол и пропиленгликоль.

Соединения, полезные в качестве регуляторов рН, включают, без ограничения, глицериновые буферы, цитратные буферы, боратные буферы, фосфатные буферы, или также могут быть включены цитратно-фосфатные буферы для обеспечения того, чтобы pH гидрогелевой композиции был совместим с рН поверхности тела человека.

Пригодные умягчители включают сложные эфиры лимонной кислоты, такие как триэтилцитрат или ацетилтриэтилцитрат, сложные эфиры винной кислоты, такие как дибутилтартрат, сложные эфиры глицерина, такие как диацетат глицерина и триацетат глицерина; сложные эфиры фталевой кислоты, такие как дибутилфталат и диэтилфталат; и/или гидрофильные поверхностно-активные вещества, предпочтительно гидрофильные неионные поверхностно-активные вещества, такие как, например, неполные сложные эфиры жирных кислот и сахаров, сложные эфиры полиэтиленгликоля и жирных кислот, простые эфиры полиэтиленгликоля и жирного спирта и сложные эфиры полиэтиленгликоля, сорбита и жирной кислоты.

Предпочтительными загустителями в данной заявке являются соединения природного происхождения или их производные, и они включают, например: коллаген; галактоманнаны; крахмалы; производные и гидролизаты крахмала; производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, и гидроксипропилметилцеллюлоза; коллоидные кремниевые кислоты; и сахара, такие как лактоза, сахароза, фруктоза и глюкоза. Также можно применять синтетические загустители, такие как поливиниловый спирт, сополимеры винилпирролидона и винилацетата, полиэтиленгликоли и полипропиленгликоли.

В вариантах осуществления клейкий слои, содержащий лекарственный препарат, представляет собой композицию, фаза которой отделяется при увлажнении, как описано в патенте США № 8481059, который включен в данный документ посредством ссылки.

Слой клейкого вещества/лекарственного препарата содержит один или более лекарственных препаратов, действующих веществ и/или терапевтических средств. В композицию изобретения могут быть включены одно или более действующих веществ. Пригодные действующие вещества, которые могут быть включены в клейкие вещества изобретения, включают широкий класс соединений, обычно доставляемые через поверхности и оболочки тела, такие как, в качестве иллюстрации и без ограничения: аналептические средства; анальгетические средства; антиаритмические средства; противораковые средства, включая антинеопластические лекарственные препараты; антихолинергические средства; противосудорожные средства; антидепрессанты; противодиабетические средства; антидиарейные средства; противоглистные средства; антигистаминные препараты; антигиперлипидемические средства; антигипертензивные средства; противоинфекционные средства, такие как антибиотики, противогрибковые средства, противовирусные средства и бактериостатические и бактерицидные соединения; противовоспалительные средства; антимигренозные препараты; средства против тошноты; противопаркинсонические лекарственные препараты; противозудные средства; нейролептики; жаропонижающие средства; спазмолитики; противотуберкулезные средства; противоязвенные средства; анксиолитики; подавляющие аппетит препараты; препараты для коррекции расстройств дефицита внимания и дефицита внимания с гиперактивностью; сердечно-сосудистые препараты, включая блокаторы кальциевых каналов, антиангинальные средства, средства для центральной нервной системы, бета-блокаторы и антиаритмические средства; едкие средства; стимуляторы центральной нервной системы; препараты от кашля и простуде, включая противоотечные средства; цитокины; диуретики; генетические материалы; лекарственные средства растительного происхождения; гормонолитики; снотворные; гипогликемические средства; иммунодепрессивные средства; кератолитические средства; ингибиторы лейкотриенов; ингибиторы митоза; миорелаксанты; антагонисты наркотических анальгетиков; никотин; питательные средства, такие как витамины, незаменимые аминокислоты и жирные кислоты; офтальмологические препараты, такие как антиглаукомные средства; обезболивающие средства, такие как анестетики; парасимпатолитики; пептидные препараты; протеолитические ферменты; психостимуляторы; респираторные препараты, включая противоастматические средства; седативные средства; стероиды, включая прогестагены, эстрогены, кортикостероиды, андрогены и анаболические средства; средства для прекращения курения; симпатомиметики; средства для заживления тканей; транквилизаторы; вазодилататоры, включая общие коронарные, периферические и церебральные; везиканты и их комбинации.

В некоторых вариантах осуществления слой клейкого вещества/лекарственного препарата содержит один или более лекарственных препаратов, действующих веществ и/или терапевтических средств для лечения болезни Альцгеймера, деменции и шизофрении. В некоторых вариантах осуществления слой адгезивного вещества/лекарственного препарата содержит один или более лекарственных препаратов, включая, без ограничения, донепезил и/или мемантин.

Слой клейкого вещества/лекарственного препарата может дополнительно содержать один или более усилителей проницаемости. С некоторыми действующими веществами может быть желательно вводить вещество вместе с подходящим усилителем проницаемости для достижения терапевтически эффективного поступления через кожу или слизистую оболочку. Выбор подходящих усилителей проницаемости будет зависеть от доставляемого вещества, а также от совместимости усилителя с другими компонентами клейкого вещества. Иллюстративные усилители проницаемости включают, в качестве иллюстрации и без ограничения, сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и децилметилсульфоксид; простые эфиры, такие как моноэтиловый эфир диэтиленгликоля и монометиловый эфир диэтиленгликоля; поверхностно-активные вещества, такие как лаурат натрия, лаурилсульфат натрия, бромид цетилтриметиламмония, хлорид бензалкония, полоксамер (231, 182, 184), Твин (20, 40, 60, 80) и лецитин; 1-замещенные азациклогептан-2-оны, особенно 1-н-додецилциклазациклогептан-2-он; спирты, такие как этанол, пропанол, октанол, деканол, бензиловый спирт и тому подобное; жирные кислоты, такие как лауриновая кислота, олеиновая кислота и валериановая кислота; сложные эфиры жирных кислот, такие как изопропилмиристат, изопропилпальмитат, метилпропионат и этилолеат; полиолы и их сложные эфиры, такие как пропиленгликоль, этиленгликоль, глицерин, бутандиол, полиэтиленгликоль и монолаурат полиэтиленгликоля; амиды и другие азотистые соединения, такие как мочевина, диметилацетамид, диметилформамид, 2-пирролидон, 1-метил-2-пирролидон, этаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин; терпены; алканоны; и органические кислоты, в частности салициловая кислота и салицилаты, лимонная кислота и янтарная кислота, и их смеси.

Высвобождение действующих веществ, «загруженных» в клейкое вещество изобретения, как правило, включает как абсорбцию воды, так и десорбцию вещества через механизм диффузии, регулируемой набуханием. Клейкие вещества, содержащие действующее вещество, могут быть включены в адгезивные подушечки, перевязочные материалы для ран, устройства для трансдермальной доставки лекарственных препаратов и тому подобное.

В вариантах осуществления трансдермальная система доставки содержит необязательное защитное покрытие 16, которое по меньшей мере частично контактирует с клейким слоем. Защитное покрытие представляет собой съемное покрытие, которое предотвращает потерю действующего вещества из клеящего слоя во время хранения и/или защищает устройство от загрязнения. Защитное покрытие, как правило, представляет собой однократно используемый слой, который удаляют перед приложением устройства на участок обработки. В некоторых вариантах осуществления защитное покрытие предпочтительно не абсорбирует компоненты клейкого слоя, содержащего действующее вещество. В некоторых вариантах осуществления защитное покрытие предпочтительно непроницаемо для компонентов клейкого слоя (содержащего действующее вещество) и предотвращает высвобождение компонентов клейкого слоя через защитное покрытие. Под непроницаемым подразумевается, что защитное покрытие препятствует полному прохождению всех или почти всех компонентов клеящего слоя через защитное покрытие. В некоторых вариантах осуществления защитное покрытие легко удаляется или снимается со слоя клейкого вещества/лекарственного препарата без удаления части или значительной части слоя клейкого слоя, содержащего лекарственный препарат. В некоторых вариантах осуществления защитное покрытие образовано из одного или более из пленки, нетканого материала, тканого материала, ламината и их комбинаций. В некоторых вариантах осуществления защитное покрытие представляет собой покрытую силиконом полимерную пленку или бумагу. В некоторых неограничивающих вариантах осуществления защитное покрытие представляет собой покрытую силиконом пленку полиэтилентерефталата (PET), сложнополиэфирную пленку, покрытую силиконом сложнополиэфирную пленку, фторуглеродную пленку или покрытую фторуглеродом или фторсиликоном полимерную пленку. В некоторых вариантах осуществления материал для защитного покрытия обрабатывают одним или более из силикона, фторуглеродов или фторсиликонов. В одном варианте осуществления защитное покрытие состоит из покрытой фторуглеродом или фторсиликоном PET пленки. В других вариантах осуществления защитное покрытие состоит из сложнополиэфирной фольги или другого металлизированного ламината. В некоторых вариантах осуществления защитное покрытие может иметь особенности, облегчающие удаление. В некоторых вариантах осуществления защитное покрытие содержит прорезь или разрез 74, как показано на Фиг. 9, помогающий при удалении покрытия с устройства.

Активность трансдермальной системы доставки определяется (и зависит от) скорости высвобождения действующего вещества из системы, общей продолжительности высвобождения из системы и площади поверхности системы доставки.

В некоторых вариантах осуществления покровный слой перекрывает или выступает по меньшей мере за один край по меньшей мере одного из сегментированных слоев пластыря. В некоторых вариантах осуществления покровный слой выступает на около 0,5-1,0 см по меньшей мере за один край по меньшей мере одного из сегментированных слоев пластыря.

На Фиг. 6A-6C представлены некоторые варианты осуществления иллюстративного трансдермального пластыря, устройства или системы, в общем обозначенных 40, имеющих в себе внутренние сегментированные слои. В этом варианте осуществления устройство содержит покровный слой 42, один или более необязательных адгезивных стыковочных слоев 44, сегментированный промежуточный слой 46 и необязательное защитное покрытие 52. В вариантах осуществления промежуточный слой содержит клейкий слой 50, содержащий лекарственный препарат или терапевтическое средство. В вариантах осуществления промежуточный слой содержит клейкий слой 50, содержащий лекарственный препарат, и покровный слой 48. В некоторых вариантах осуществления один или более покровный слой, стыковочный слой (слои) и промежуточный слой (слои) наслоены (ламинированы) вместе для образования трансдермального пластыря. В некоторых вариантах осуществления один или более покровный слой, стыковочный слой (слои) и промежуточный слой (слои) по меньшей мере частично сегментированы. В варианте осуществления, который показан на Фиг. 6C, трансдермальная система доставки 40 содержит покровный слой или наружный слой 42, клейкий стыковочный слой 44, сегментированный промежуточный слой 46 и защитное покрытие 52. В этом варианте осуществления сегментированный промежуточный слой содержит покровный слой 48, который может быть окклюзионным или воздухопроницаемым, клейкий слой 50, содержащий лекарственный препарат, регулирующий скорость высвобождения слой или мембрану 58 и контактный клейкий слой 60.

Стыковочный клейкий слой или слои приклеивает или соединяет покровный слой с сегментированными слоями пластыря (по меньшей мере с самым верхним слоем). В вариантах осуществления стыковочный слой состоит из одного или более полимеров, выбранных из акрилатов, полиизобутиленов, силиконовых клейких веществ, полистирола, бутилкаучука, полиэтиленвинилацетата и его сополимеров. В некоторых вариантах осуществления стыковочный клейкий слои состоит из поперечно сшитого акрилатного клея или его смеси. Иллюстративный поперечно сшитый акрилатный клейкий слой содержит клеи, продаваемые под названием Duro-Tak®. Конкретные без ограничения клеи Duro-Tak® включают Duro-Tak® 387-2516, Duro-Tak® 387-2852, Duro-Tak® 87-2052 или их смеси. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере один стыковочный клейкий слой содержит полиизобутилен (PIB) или акрилатный клей, содержащий кросповидон или модификаторы матрицы из коллоидного диоксида кремния. Как показано на Фиг. 6B, в некоторых вариантах осуществления стыковочный слой содержит один или более клейкий слой. В некоторых вариантах осуществления стыковочный слой содержит множество клейких слоев. В некоторых вариантах осуществления, как показано на Фиг. 6B и 8, стыковочный слой содержит по меньшей мере первый клейкий слой 54 и второй клейкий слой 56. В этих вариантах осуществления первый клейкий слой образован из материала, имеющего хорошую адгезию с материалом покровного слоя. В вариантах осуществления первый клейкий слой не должен просачиваться в покровный слой, особенно когда покровным слоем является полотно. Второй клейкий слой предпочтительно образован из материала, имеющего хорошую адгезию с проксимальным слоем сегментированного пластыря. В некоторых вариантах осуществления второй клейкий слой образован из материала, имеющего хорошую адгезию с кожей. Следует принимать во внимание, что стыковочный слой состоит по меньшей мере из одного или множества клейких слоев.

В некоторых вариантах осуществления стыковочный клейкий слой или по меньшей мере один слой стыковочного слоя перекрывает или выступает по меньшей мере за один край по меньшей мере одного из сегментированных слоев пластыря. В некоторых вариантах осуществления клейкий слой или слои выступает на около 0,5-1,0 см по меньшей мере за один край по меньшей мере одного из сегментированных слоев пластыря. Следует принимать во внимание, что один или более или все покровные слои, первый клейкий слой и второй клейкий слой могут перекрывать или выступать по меньшей мере за один край сегментированных слоев пластыря. Кроме того, следует принимать во внимание, что покровный слой, первый клейкий слой и/или второй клейкий слой могут перекрывать или выступать на одну и ту же или различную величину.

В некоторых вариантах осуществления один или более стыковочных клейких слоев состоит из одного или более адгезивных склеивающихся при надавливании полимеров. В вариантах осуществления адгезивный полимер представляет собой акриловый полимер. В некоторых вариантах осуществления адгезивный полимер представляет собой акриловый адгезивный полимер, склеивающий при надавливании. В вариантах осуществления акриловый полимер представляет собой акрилат или акрилатный сополимер, или полиакрилатный адгезивный полимер. Акриловый адгезивный полимер, склеивающий при надавливании, представляет собой полиакрилат, который представляет собой полимер сополимера мономера или мономеров, выбранных из сложных эфиров акриловой кислоты и сложных эфиров метакриловой кислоты. Могут присутствовать другие мономеры, такие как акриловая кислота и винилацетат. В вариантах осуществления акриловый полимер имеет в основе акриловые сложные эфиры, такие как 2-этилгексилакрилат (2-EHA) и этилакрилат. В некоторых вариантах осуществления полиакрилатный полимер представляет собой полимер или сополимер мономера или мономеров, выбранных из акриловой кислоты и винилацетата. В вариантах осуществления клейкое вещество из акрилового полимера имеет подвешенные карбоксильные (-COOH) или гидроксильные (-OH) функциональные группы. В вариантах осуществления клейкое вещество из акрилового полимера содержит по меньшей мере одно из полиакрилата, полиметилакрилата, их производных и их сополимеров. В вариантах осуществления акриловое клейкое вещество состоит из сополимера акрилата, содержащего мономеры сложных эфиров акрила или мономеры винилацетата. Иллюстративные сополимеры акрилата продаются под торговым названием DURO-TAK®.

В некоторых вариантах осуществления один или более стыковочный клейкий слой состоит из одного или более полимеров, содержащих группу пирролидона, полиизобутилены, полибутены, их смеси и сополимеры. В некоторых вариантах осуществления один или более стыковочный клейкий слой состоит из поперечно сшитого поливинилпирролидона. Одним иллюстративным поливинилпирролидоном является кросповидон, такой как микронизированный кросповидон, продаваемый под названием Kollidon® CL-M, продаваемый BASF. В вариантах осуществления клейкая матрицу содержит комбинацию или смесь полимеров полиизобутилена и полибутена. Полиизобутилен представляет собой полимер винила, состоящий из мономера изобутилена. Полибутен представляет собой вязкий, невысыхающий жидкий полимер, полученный путем сополимеризации 1- и 2-бутена с небольшим количеством изобутилена. В некоторых вариантах осуществления полибутен в одном варианте осуществления имеет молекулярную массу между приблизительно 750 и 6000 Дальтон, предпочтительно между приблизительно 900 и 4000 Дальтон, и предпочтительно между приблизительно 900 и 3000 Дальтон. В некоторых вариантах осуществления смесь содержит полибутен в комбинации с полиизобутиленом приблизительно при 40 мас.%. В более широком смысле полибутен присутствует в смеси полиизобутилена в количестве между 20 и 50 мас.% или между 25 и 45 мас.%.

В некоторых вариантах осуществления один или более стыковочных клейких слои состоит из одного или более из клейких веществ на основе силикона, медицинского клея, тканевого клея, хирургического клея или комбинации клеев. Следует принимать во внимание, что клеи и особенности, которые описаны для вариантов осуществления выше, можно применять в настоящих вариантах осуществления.

В вариантах осуществления стыковочные клейкие слои имеют толщину приблизительно 0,5-5 мил. В неограничивающих вариантах осуществления стыковочные клейкие слои имеют толщину между приблизительно 0,5-0,75 мил, 0,5-1 мил, 0,5-1,5 мил, 0,5-2 мил, 0,5-2,5 мил, 0,5-3 мил, 0,5-3,5 мил, 0,5-4 мил, 0,5-4,5 мил, 0,75-1 мил, 0,75-1,5 мил, 0,75-2 мил, 0,75-2,5 мил, 0,75-3 мил, 0,75-3,5 мил, 0,75-4 мил, 0,75-4,5 мил, 0,75-5 мил, 1-1,5 мил, 1-2 мил, 1-2,5 мил, 1-3 мил, 1-3,5 мил, 1-4 мил, 1-4,5 мил, 1-5 мил, 1,5-2 мил, 1,5-2,5 мил, 1,5-3 мил, 1,5-3,5 мил, 1,5-4 мил, 1,5-4,5 мил, 1,5-5 мил, 2-2,5 мил, 2-3 мил, 2-3,5 мил, 2-4 мил, 2-4,5 мил, 2-5 мил, 2,5-3 мил, 2,5-3,5 мил, 2,5-4 мил, 2,5-4,5 мил, 2,5-5 мил, 3-3,5 мил, 3-4 мил, 3-4,5 мил, 3-5 мил, 3,5-4 мил, 3,5-4,5 мил, 3,5-5 мил, 4-4,5 мил, 4-5 мил или 4,5-5 мил. В некоторых конкретных, но неограничивающих вариантах осуществления стыковочные клейкие слои имеют толщину приблизительно 0,5 мил, 1 мил, 1,5 мил, 2 мил, 2,5 мил, 3 мил, 3,5 мил, 4 мил, 4,5 мил или 5 мил.

Промежуточный слой 46 расположен между стыковочным клейким слоем 44 и необязательным защитным покрытием 52 или кожей. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере промежуточный слой по меньшей мере частично сегментирован, разделен или разрезан. В некоторых вариантах осуществления промежуточный слой сегментирован, разделен, разрезан или иным образом разделен на множество разбитых на секции частей. На Фиг. 7 представлена иллюстрация сегментированного промежуточного слоя 46, если смотреть сверху. Выступание покровного слоя 42 и/или стыковочного клейкого слоя 44 показано по окружности промежуточного слоя. В этом варианте осуществления сегменты сделаны путем разрезов или разделений 64 в виде перекрестных штрихов. Другими словами, сегменты сделаны путем разрезов или разделений по длине и ширине (в этом виде сверху вниз) промежуточного слоя. Следует принимать во внимание, что сегменты могут быть образованы посредством разрезов или разделений по длине или ширине промежуточного слоя. В этом варианте осуществления сегменты или части 62 пластыря будут иметь форму удлиненной полосы. Разрезы или разделения предпочтительно выполняются через весь промежуточный слой. Таким образом, промежуточный слой состоит из множества сегментов или частей 62 пластыря. Разрезы или разделения делают возможным движение частей в пределах пластыря, включая движение в разных направлениях.

Как отмечалось выше, в некоторых вариантах осуществления разрезы или надрезы не проходят через весь слой, так что слой не разделен на отдельные сегменты. Как показано на Фиг. 9, разрезы или надрезы могут не пересекаться и/или могут не проходить к краю слоя.

Каждый сегмент или часть может иметь размер (на виде сверху/снизу) приблизительно 2-30 см². В некоторых вариантах осуществления каждый сегмент или часть может иметь размер приблизительно 2-25 см², 2-20 см², 2-15 см², 2-10 см², 2-5 см², 5-30 см², 5-25 см², 5-20 см², 5-15 см², 5-10 см², 10-30 см², 10-25 см², 10-20 см², 10-15 см², 15-30 см², 15-25 см², 15-20 см², 20-30 см², 20-25 см² или приблизительно 25-30 см². Следует принимать во внимание, что сегменты могут иметь одни и те же или различные размеры. Например, размер сегментов вблизи внешнего края пластыря может иметь больший или меньший размер, чем сегменты, расположенные вблизи центра пластыря. Сегменты могут иметь любую форму, пригодную для образования промежуточного слоя и обеспечения движения в пределах пластыря. В некоторых вариантах осуществления сегменты имеют квадратную, прямоугольную или другую многоугольную форму. Следует принимать во внимание, что все сегменты могут иметь одну и ту же или разную форму внутри одного слоя.

В вариантах осуществления промежуточный слой содержит по меньшей мере один или множество слоев. В вариантах осуществления промежуточный слой содержит по меньшей мере промежуточный покровный слой 48 и содержащий лекарственный препарат клейкий слой 50, содержащий действующее вещество, терапевтическое средство или лекарственный препарат. Как видно на Фиг. 6A, клейкий покровный слой 48 расположен между стыковочным слоем 44 или слоями и клейким слоем 50, содержащим лекарственный препарат. Следует принимать во внимание, что один или более из множества отдельных слоев промежуточного слоя может содержать разрезы, надрезы или разделения по меньшей мере частично через соответствующий слой.

Промежуточный покровный слой может быть образован из материалов, как описано для покровных слоев выше. В некоторых вариантах осуществления промежуточный покровный слой образован из окклюзивного материала. В некоторых вариантах осуществления промежуточный покровный слой образован из окклюзионной полимерной пленки или ламината. В других вариантах осуществления промежуточный покровный слой образован из воздухопроницаемого материала. В некоторых неограничивающих вариантах осуществления промежуточный покровный слой содержит полимерную пленку, состоящую из полимера, выбранного по меньшей мере из одного из сложных полиэфиров, полиэтиленов, полипропиленов, нейлона и/или полистиренов. В некоторых вариантах осуществления полимер выбирают по меньшей мере из одного из сополимера полиэтилентерефталата, этиленвинилацетата, полиэтиленвинилацетата, полистирола и/или поливинилхлорида и его сополимеров. В одном варианте осуществления промежуточный покровный слой состоит из полиэтилентерефталатного/этиленвинилацетатного ламината, такого как Scotchpak™ 1012 (3M).

Промежуточный слой дополнительно содержит один или более клейких слоев 50, содержащих лекарственный препарат (действующее вещество или терапевтическое средство), расположенных при наличии между промежуточным покровным слоем и защитным покрытием 52. В вариантах осуществления клейкий слой, содержащий лекарственный препарат, содержит одно или более действующее вещество, терапевтическое средство или лекарственный препарат, как описано выше. Слой клея/лекарственного препарата, как описано выше, пригоден для применения в этом варианте осуществления.

В некоторых вариантах осуществления промежуточный слой содержит один или более дополнительных слоев. В некоторых вариантах осуществления промежуточный слой содержит по меньшей мере один связующий слой 58. В некоторых вариантах осуществления связующий слой расположен между клейким слоем, содержащим лекарственный препарат, и защитным покрытием при наличии. В некоторых вариантах осуществления связующий слой представляет собой клейкий связующий слой, как описано выше. В некоторых вариантах осуществления связующий слой состоит из нетканого материала или нетканой пористой полимерной мембраны. В некоторых вариантах осуществления связующий слой представляет собой регулирующую скорость высвобождения мембрану. В одном неограничивающем варианте осуществления связующий слой состоит из микропористой полипропиленовой пленки. Одной иллюстративной пленкой является микропористая пленка Celgard 2400.

В некоторых вариантах осуществления промежуточный слой содержит один или более контактные клейкие слои 60, расположенные между клейким слоем, содержащим лекарственный препарат, или связующим слоем при наличии, и защитным покрытием при наличии. Контактный клейкий слой приклеивает пластырь к коже субъекта. Таким образом, контактный клейкий слой может быть образован из одного или более клейких веществ, пригодных для приклеивания пластыря к коже, как описано выше.

На Фиг.8 представлено изображение в разобранном виде одного варианта осуществления трансдермального пластыря 40, содержащего сегментированный промежуточный слой 46. Пластырь в этом варианте осуществления содержит, по порядку, покровный слой из биэластичного материала 42, первый стыковочный клейкий слой 54, образованный из первой полимерной пленки, второй стыковочный клейкий слой 56, образованный из второй полимерной пленки, отличающейся от первой полимерной пленки, сегментированный промежуточный слой 46 и защитное покрытие 52. Сегментированный промежуточный слой содержит окклюзионный покровный слой 48, клейкий слой 50, содержащий лекарственный препарат, регулирующий скорость высвобождения слой 58 и контактный клейкий слой 60.

В вариантах осуществления покровный слой имеет толщину между приблизительно 0,5 и 3 мил. В некоторых вариантах осуществления покровный слой имеет толщину приблизительно 0,5-0,75 мил, 0,5-1 мил, 0,5-1,5 мил, 0,5-2 мил, 0,5-2,5 мил, 0,75-1 мил, 0,75-1,5 мил, 0,75-2 мил, 0,75-2,5 мил, 0,75-3 мил, 1-1,5 мил, 1-2 мил, 1-2,5 мил, 1-3 мил, 1,5-2 мил, 1,5-2,5 мил, 1,5-3 мил, 2-2,5 мил, 2-3 мил или 2,5-3 мил. В вариантах осуществления клейкий слой, содержащий лекарственный препарат, имеет толщину между приблизительно 1 и 25 мил. В некоторых вариантах осуществления клейкий слой, содержащий лекарственный препарат, имеет толщину между приблизительно 1 и 20 мил, 1 и 15 мил, 1 и 10 мил, 1 и 5 мил, 5 и 25 мил, 5 и 20 мил, 5 и 15 мил, 5 и 10 мил, 10 и 25 мил, 10 и 20 мил, 10 и 15 мил, 15 и 25 мил или 15 и 20 мил. В некоторых вариантах осуществления регулирующий скорость высвобождения слой имеет толщину между приблизительно 0,5 и 10 мил. В некоторых вариантах осуществления связующий слой имеет толщину приблизительно 0,5-9 мил, 0,5-8 мил, 0,5-7 мил, 0,5-6 мил, 0,5-5 мил, 0,5-4 мил, 0,5-3 мил, 0,5-2 мил, 0,5-1,5 мил, 0,5-1 мил, 0,5-0,75 мил, 0,75-10 мил, 0,75-9 мил, 0,75-8 мил, 0,75-7 мил, 0,75-6 мил, 0,75-5 мил, 0,75-4 мил, 0,75-3 мил, 0,75-2 мил, 0,75-1,5 мил, 0,75-1 мил, 1-10 мил, 1-9 мил, 1-8 мил, 1-7 мил, 1-6 мил, 1-5 мил, 1-4 мил, 1-3 мил, 1-2 мил, 1-1,5 мил, 1,5-10 мил, 1,5-9 мил, 1,5-8 мил, 1,5-7 мил, 1,5-6 мил, 1,5-5 мил, 1,5-4 мил, 1,5-3 мил, 1,5-2 мил, 2-10 мил, 2-9 мил, 2-8 мил, 2-7 мил, 2-6 мил, 2-5 мил, 2-4 мил, 2-3 мил, 3-10 мил, 3-9 мил, 3-8 мил, 3-7 мил, 3-6 мил, 3-5 мил, 3-4 мил, 4-10 мил, 4-9 мил, 4-8 мил, 4-7 мил, 4-6 мил, 4-5 мил, 5-10 мил, 5-9 мил, 5-8 мил, 5-7 мил, 5-6 мил, 6-10 мил, 6-9 мил, 6-8 мил, 6-7 мил, 7-10 мил, 7-9 мил, 7-8 мил, 8-10 мил, 8-9 мил или 9-10 мил. В некоторых вариантах осуществления контактный клейкий слой имеет толщину приблизительно 1-5 мил. В некоторых вариантах осуществления контактный клейкий слой имеет толщину приблизительно 1-4 мил, 1-3 мил, 1-2 мил, 2-5 мил, 2-4 мил, 2-3 мил, 3-5 мил, 3-4 мил или 4-5 мил.

Примеры 4-6 описывают исследования адгезии in vivo пластырей, содержащих сегментированный слой и имеющих разные составы и конфигурации. Результаты этих исследований представлены в таблице 1.

Таблица 1: результаты исследования адгезии

Пример 4 Пример 5 Пример 6 Состав # тестируемые субъекты 18 (всего) 9 9 14 (всего) 7 7 7 Воздухопроницаемый Верхний слой Контроль KOB PU KOB KOB KOB KOB KOB Пограничное расстояние (см) 0 0 0 0 0,5 1 0 0,5 Средний балл адгезии 2,2 1,3 1,8 1,9 1,8 0,2 1,0 0,5

В примере 4 рассмотрено влияние сегментированного промежуточного слоя на трансдермальный пластырь, а также влияние композиции покровного слоя на адгезию пластыря. Оба пластыря, содержащих сегментированный промежуточный слой, имели более низкий балл адгезии, указывающий на больший процент области пластыря, приклеенной к коже в течение семи дней ношения. Для обоих сегментированных пластырей балл адгезии составлял <2, так что в течение испытательного периода прилипшим к коже оставалось от ≥75% до <90% пластыря. Напротив, пластырь без сегментированного слоя имел гораздо более низкий показатель адгезии, причем по меньшей мере 25% (и до половины) пластыря поднимались над кожей. Среди сегментированных пластырей пластырь, содержащий тканое биэластичное сложнополиэфирное полотно (KOB 053, продаваемое Karl Otto GmbH & Co.) в качестве покровного слоя, имеет лучшую адгезию, чем пластыри, имеющие покровный слой из полиуретановой пленки.

В примере 5 рассмотрено влияние наличия покровного слоя, выступающего за сегментированный промежуточный слой. Трансдермальные пластыри получали с одинаковыми композицией и слоями. Контрольный пластырь не имел выступа, при этом край покровного слоя находился на одном уровне с краем промежуточного слоя. Контроль сравнивали с пластырями, имеющими выступ на 0,5 см или 1,0 см. Как видно в таблице 1, пластырь, имеющий 1,0 см, имел исключительную адгезию, когда около 90% площади пластыря оставалось склеенной с кожей. Контрольный пластырь и пластырь с 0,5 см выступанием оба имели хорошую адгезию с баллом адгезии, составившим менее 2, так что оставалось приклеенным от ≥75% до <90% пластыря. Применение каймы или выступания улучшило адгезию по сравнению с пластырем без каймы.

В примере 6 рассмотрено влияние различных композиций и конфигураций сегментированного промежуточного слоя на адгезию. Контрольный пластырь без выступания (где край покровных слоев находился на одном уровне с краем промежуточного слоя) сравнивали с пластырем, имеющим выступание, составляющее кайму 0,5 см. Как видно в таблице 1, пластырь, имеющий кайму 0,5 см, имел адгезию свыше 90%. Таким образом, улучшение адгезии по всему пластырю с выступом можно достигнуть путем регулирования состава.

Таким образом, сегментирование по меньшей мере части трансдермального пластыря обеспечивает увеличение прилипания к коже, особенно при большой продолжительности ношения.

Трансдермальный пластырь, содержащий сегментированную часть, можно изготовить, чтобы он имел такую толщину, чтобы в пластыре содержалось требуемое количество лекарственной формы, содержащей требуемые компоненты, при сохранении толщины, которую можно носить и которая является удобной для субъекта, как описано выше.

В некоторых вариантах осуществления трансдермальный пластырь имеет размер или площадь поверхности приблизительно 5-200 см². В некоторых неограничивающих вариантах осуществления трансдермальный пластырь имеет размер или площадь поверхности приблизительно 5-10 см², 5-15 см², 5-20 см², 5-25 см², 5-30 см², 5-40 см², 5-45 см², 5-50 см², 5-60 см², 5-70 см², 5-75 см², 5-80 см², 5-90 см², 5-100 см², 5-125 см², 5-150 см², 5-175 см², 10-15 см², 10-20 см², 10-25 см², 10-30 см², 10-40 см², 10-45 см², 10-50 см², 10-60 см², 10-70 см², 10-75 см², 10-80 см², 10-90 см², 10-100 см², 10-125 см², 10-150 см², 10-175 см², 10-200 см², 15-20 см², 15-25 см², 15-30 см², 15-40 см², 15-45 см², 15-50 см², 15-60 см², 15-70 см², 15-75 см², 15-80 см², 15-90 см², 15-100 см², 15-125 см², 15-150 см², 15-175 см², 15-200 см², 20-25 см², 20-30 см², 20-40 см², 20-45 см², 20-50 см², 20-60 см², 20-70 см², 20-75 см², 20-80 см², 20-90 см², 20-100 см², 20-125 см², 20-150 см², 20-175 см², 20-200 см², 25-30 см², 25-40 см², 25-45 см², 25-50 см², 25-60 см², 25-70 см², 25-75 см², 25-80 см², 25-90 см², 25-100 см², 25-125 см², 25-150 см², 25-175 см², 25-200 см², 30-40 см², 30-45 см², 30-50 см², 30-60 см², 30-70 см², 30-75 см², 30-80 см², 30-90 см², 30-100 см², 30-125 см², 30-150 см², 30-175 см², 30-200 см², 40-45 см², 40-50 см², 40-60 см², 40-70 см², 40-75 см², 40-80 см², 40-90 см², 40-100 см², 40-125 см², 40-150 см², 40-175 см², 40-200 см², 45-50 см², 45-60 см², 45-70 см², 45-75 см², 45-80 см², 45-90 см², 45-100 см², 45-125 см², 45-150 см², 45-175 см², 45-200 см², 50-60 см², 50-70 см², 50-75 см², 50-80 см², 50-90 см², 50-100 см², 50-125 см², 50-150 см², 50-175 см², 50-200 см², 60-70 см², 60-75 см², 60-80 см², 60-90 см², 60-100 см², 60-125 см², 60-150 см², 60-175 см², 60-200 см², 70-75 см², 70-80 см², 70-90 см², 70-100 см², 70-125 см², 70-150 см², 70-175 см², 70-200 см², 80-90 см², 80-100 см², 80-125 см², 80-150 см², 80-175 см², 80-200 см², 90-100 см², 90-125 см², 90-150 см², 90-175 см², 90-200 см², 100-125 см², 100-150 см², 100-175 см², 100-200 см², 125-150 см², 125-175 см², 125-200 см², 150-175 см², 150-200 см² или 175-200 см². В конкретных, но не ограничивающих, вариантах осуществления, трансдермальный пластырь имеет размер или площадь поверхности приблизительно 5 см², 10 см², 15 см², 20 см², 25 см², 30 см², 40 см², 45 см², 50 см², 60 см², 70 см², 75 см², 80 см², 90 см², 100 см², 125 см², 150 см², 175 см² или 200 см².

III. Способы Лечения

На основании иллюстративных композиций и устройств, описанных в настоящем документе, и данных, демонстрирующих применение устройства с эффективным долговременным высвобождением, в настоящем описании предоставлен способ пролонгированного или долговременного введения действующего вещества.

Способы и системы, описанные в настоящем документе, можно применять при лечении или предотвращении любого состояния, восприимчивого к лечению терапевтическим средством, лекарственным средством или действующим веществом, как описано в настоящем документе. Способы и системы, описанные в настоящем документе, особенно пригодны для долговременного трансдермального введения терапевтического средства, лекарственного препарата или действующего вещества. В вариантах осуществления трансдермальное устройство пригодно для введения действующего вещества или веществ в течение по меньшей мере приблизительно 3-14 дней или более.

IV. Примеры

Следующие примеры являются иллюстративными и никоим образом не предназначены для ограничения.

Хотя выше обсуждался ряд иллюстративных аспектов и вариантов осуществления, специалисты в данной области узнают некоторые модификации, перестановки, добавления и их подкомбинации. Поэтому предполагается, что следующие далее приложенные пункты и формула изобретения, представленная ниже, интерпретируются таким образом, чтобы они включали все такие модификации, перестановки, дополнения и подкомбинации, которые находятся в пределах их истинной сущности и объема правовых притязаний.

Все патенты, патентные заявки, патентные публикации и другие публикации, упомянутые в настоящем описании, настоящим включены в качестве ссылки во всей своей полноте. Если патент, приложение или публикация содержат специальные определения, эти определения следует понимать применительно к включенному патенту, заявке или публикации, в которой они найдены, а не к настоящей заявке, если не указано иное.

ПРИМЕР 1

ПОЛУЧЕНИЕ ТРАНСДЕРМАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ ДОСТАВКИ С СОСТАВНЫМ ПОКРОВНЫМ СЛОЕМ

Тонкий слой растягивающегося или гибкого полимера (1-40 мил) наслаивали на окклюзионный покровный слой (напр., Scotchpak® 1012, ламинат полиэфирной пленки) с помощью клея, такого как полиизобутилен (PIB), акрилат, силиконовый клей или другое связующее вещество с образованием ламината, состоящего из окклюзионного покровного слоя/клея/растяжимого или гибкого полимера.

Клейкую готовую форму лекарственного средства смешивали, наносили на защитное покрытие и высушивали. Клейкую готовую форму лекарственного средства наносили слоями на сторону растяжимого или гибкого полимера покровного ламината.

ПРИМЕР 2

ПОЛУЧЕНИЕ ПОКРОВНОГО ЛАМИНАТА

В качестве верхнего слоя применяли тонкую полиуретановую пленку (0,5-1,0 мил) с бумажной подложкой (напр., покровный слой 3M COTran™ 9701, 2 мил полиуретановая пленка). Окклюзионный покровный слой (напр., Scotchpak® 1012, ламинат полиэфирной пленки) наносили слоями на полиуретановую пленку с помощью клея, такого как полиизобутилен (PIB), акрилат, силиконовый клей или другое связующее средство, с получением четырехслойного ламината, состоящего из бумажной подложки/полиуретана/клея/окклюзионного покровного слоя.

Окклюзионный покровный слой имеет надсечку для его разделения на множество отдельных частей, которые прикреплены к гибкому эластичному слою, такому как полиуретановая пленка.

Размер каждого отдельного участка окклюзионного покровного слоя варьирует от около 10 см² до около 40 см² в зависимости от требований. Каждая из отдельных частей покровного слоя приклеены или склеены вместе на полиуретановой пленке с помощью клея. Ламинат может быть прокатан в процессе дальнейшей переработки.

ПРИМЕР 3

ПОЛУЧЕНИЕ ТРАНСДЕРМАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ ДОСТАВКИ

Клейкую готовую форму лекарственного препарата смешивали, наносили на защитное покрытие и высушивали. Клейкую готовую форму, содержащую лекарственный препарат, наносили слоями на сторону окклюзионной пленки покровного ламината с прерывистыми надсечками, который получали в Примере 2. Бумажную подложку удаляли со стороны полиуретана, оставляя итоговый ламинат в виде готовой формы. Его разрезают штампом на требуемый размер, который представляет собой большой пластырь, содержащий множество отдельных частей окклюзионной пленки, но все другие слои являются непрерывными. Иллюстративный пластырь продемонстрирован на Фиг. 4B.

ПРИМЕР 4

ИССЛЕДОВАНИЕ АДГЕЗИИ IN VIVO ТРАНСДЕРМАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ ДОСТАВКИ, СОДЕРЖАЩЕЙ СЕГМЕНТИРОВАННЫЙ ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ СЛОЙ

Исследование адгезии in vivo провели для изучения влияния на адгезию пластыря посредством включения сегментированного слоя пластыря, а также различных конфигураций и готовых форм пластыря.

Получили контрольный пластырь, содержащий гибкий окклюзионный покровный слой, состоящий из ламината из сополимеров сложного полиэфира и этиленвинилацетата (Scotchpak® 1012, продаваемого 3M), клейкого слоя и защитного покрытия. Клейкая готовая форма состояла из 8,03 мас.% коллоидальной двуокиси кремния (Aerosil® 200P), 11,69 мас.% пропиленгликоля и 80,28 мас.% клея Duro-Tak® 387-2287. Клей наносили на защитное покрытие и высушивали. Связующий слой из нетканого PET материала (Remay 2250) вставляли между двумя клейкими слоями. Для получения итогового контрольного ламината одно из защитных покрытий заменяли покровным слоем. Контрольный пластырь получали посредством нарезания итогового ламината на прямоугольный пластырь подходящего размера.

Получали первый сегментированный тестируемый пластырь, содержащий гибкий, окклюзионный покровный слой, состоящий из полиуретановой пленки (Полиуретановая пленка 3M 9832, 0,8 мил), стыковочного клейкого слоя (полиизобутилена), сегментированного промежуточного слоя и защитного покрытия. Окклюзионный покровный слой наносили слоями на стыковочный клейкий слой. Промежуточный слой получали, используя клейкую готовую форму, как описано выше, и разрезали на двенадцать отдельных частей. На отделенный клейкий слой наслаивали ламинированный покровный/стыковочный слой и защитное покрытие. Ламинат разрезали на прямоугольные пластыри подходящего размера.

Получили второй сегментированный тестируемый пластырь, содержащий гибкий, окклюзионный покровный слой, состоящий из тканого материала из полиэтилентерефталата (PET) KOB (15 мил), первого стыковочного клейкого слоя (клей Duro-Tak® 387-2516 с массой покрытия 3 мг/см²), второго стыковочного клейкого слоя (смесь клея PIB с массой покрытия, составляющей 5 мг/см²), сегментированного промежуточного слоя и защитного покрытия.

Окклюзионный покровный слой наслаивали на первый и второй стыковочные клейкие слои. Промежуточный слой получали, используя клейкую готовую форму, как описано выше, и разрезали на двенадцать отдельных частей. Отдельный клейкий слой наслаивали на ламинированные покровный/стыковочный слои. Ламинат разрезали на прямоугольные пластыри подходящего размера. На фиг. 3 представлен пластырь, соответствующий второму сегментированному тестируемому пластырю.

Исследование адгезии in vivo

Контрольный пластырь и первый или второй сегментированный тестируемый пластырь накладывали на интактную здоровую кожу спины каждого из 18 добровольцев. Девять добровольцев носили пластыри со слоем тканого PET материала/PIB, а другие девять добровольцев носили пластыри со слоем полиуретана/Duro-Tak® 387-2516/PIB.

Каждый пластырь оценивали по степени адгезии к коже каждый день в течение 7 дней в соответствии со следующей шкалой:

Балл 0=≥ 90% (фактически не оторвались от кожи)

Балл 1=≥ 75% до < 90% (оторвались от кожи только некоторые края)

Балл 2=≥ 50% до < 75% (менее чем половина пластыря оторвалась от кожи)

Балл 3=≥ 0% до < 50% (более чем половина пластыря оторвалась от кожи)

Балл 4=0 адгезии - пластырь полностью отсоединился.

Каждый балл взвешивали путем умножения балла на количество субъектов, имеющих балл. Для расчета оценки суточной адгезии каждый день в течение 7 дней все баллы суммировали и усредняли путем деления общего балла на общее количество тестируемых субъектов. Ежедневные индивидуальные оценки в течение 7 дней снова усредняли, чтобы определить 7-дневную среднюю оценку адгезии.

7-дневная средняя оценка адгезии составила 1,3 для тканого PET материала от KOB, 1,8 для 0,8 мил полиуретановой пленки и 2,2 для контроля, соответственно.

Эти результаты демонстрируют, что воздухопроницаемый верхний слой значительно улучшает адгезию с сегментированной конструкцией пластыря. В качестве дышащего верхнего слоя тканое PET полотно выполнено лучше, чем полиуретановая пленка.

ПРИМЕР 5

ИССЛЕДОВАНИЕ АДГЕЗИИ IN VIVO ТРАНСДЕРМАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ ДОСТАВКИ, СОДЕРЖАЩЕЙ СЕГМЕНТИРОВАННЫЙ ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ СЛОЙ

Исследование адгезии in vivo проводили для изучения влияния на адгезию пластыря посредством включения накладывающейся каймы покровного слоя поверх сегментированного слоя пластыря.

Адгезивная готовая форма с плацебо содержала слой, содержащий 15% Eudragit® EPO, 10 мас.% триэтилцитрата, 5 мас.% SPAN 20, 10 мас.% глицерина, 13 мас.% Kollidon® CL-M и 47 мас.% акрилатного клея Duro-Tak® 387-2287. Клейкий слой с плацебо получали посредством наслоения (ламинирования) на окклюзионный покровный слой (Scotchpak® 1012) слоя адгезивной готовой формы с плацебо (масса покрытия 10 мг/см² (2 мил)), регулирующего скорость высвобождения связующего слоя (Celgard® 2400) и контактного клейкого слоя (5 мас.% SPAN 20 (сорбитанмонолаурат), 10 мас.% триэтилцитрата, 20 мас.% Kollidon® CL-M и 65 мас.% Duro-Tak® 387-2287 (масса покрытия 5 мг/см²)) для образования клейкого ламината.

Тестируемый пластырь получали, разместив окклюзионный покровный слой (Scotchpak® 1012) на верхнюю часть клейкого слоя готовой формы и разместив защитное покрытие (Loparex® 7300) на нижнюю часть контактного клейкого слоя.

Воздухопроницаемый верхний слой, состоящий из тканого PET материала (биэластичное полотно KOB 053) наслаивали на первый и второй стыковочные клейкий слои. Первым стыковочным клеем был Duro-Tak® 387-2516 с массой покрытия 3 мг/см². Вторым стыковочным клеем была смесь клея PIB (80 мас.%) и Kollidon® CL-M (20 мас.%) с массой покрытия 5 мг/см².

Тестируемые пластыри разрезали на 12 частей, которые интегрировали, разместив ламинат воздухопроницаемого верхнего слоя поверх пластыря (над окклюзионным покровным слоем).

Контрольный пластырь получали путем интеграции ламината воздухопроницаемого PET материала/стыковочного клея, так что край воздухопроницаемого верхнего слоя находился на одном уровне с интегрированным краем пластыря без продолжающейся каймы воздухопроницаемого ламината.

Первый накладной пластырь был получен путем соединения ламината воздухопроницаемого PET материала/стыковочного клея таким образом, чтобы край воздухопроницаемого верхнего слоя проходил за пределы интегрированного края пластыря на 0,5 см.

Второй накладной пластырь был образован ламинатом PET материала/стыковочного клея таким образом, чтобы край воздухопроницаемого верхнего слоя проходил за пределы интегрированного края пластыря на 1,0 см.

Каждый из контроля, первого накладного пластыря и второго накладного пластыря был скомпонован в прямоугольный пластырь.

Исследование адгезии in vivo

Контрольный пластырь и первый или второй накладной тестируемый пластырь накладывали на интактную здоровую кожу спины каждого из 14 добровольцев. Семь добровольцев носили контрольный и первый накладной пластырь (0,5 см), а другие семь добровольцев носили контрольный пластырь и второй накладной пластырь (1,0 см) в течение семи дней.

Каждый из контроля, первого накладного пластыря и второго накладного пластыря оценивали по степени адгезии к коже в течение 7 дней в сравнении с контролем без каймы. Каждый пластырь оценивали на степень адгезии к коже каждый день в течение 7 дней в соответствии со шкалой, как в примере 4.

Каждый балл взвешивали путем умножения оценки на количество субъектов, имеющих баллы, и все баллы были суммированы и усреднены путем деления общего балла на общее количество субъектов для расчета среднесуточной оценки адгезии каждый день в течение 7 дней. Чтобы определить среднюю оценку адгезии на 7 дней, ежедневные индивидуальные баллы за 7 дней были вновь усреднены.

Средняя оценка адгезии за 7 дней составила 0,2 для пластыря с каймой 1,0 см, 1,8 для пластыря с каймой 0,5 см и 1,9 для пластыря без каймы, соответственно. Кайма улучшила адгезию пластырей у пластырей, имеющих кайму 1,0 см, и пластыри остаются приклеенными у всех семи субъектов в течение 7 дней.

ПРИМЕР 6

ИССЛЕДОВАНИЕ АДГЕЗИИ IN VIVO ТРАНСДЕРМАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ ДОСТАВКИ, СОДЕРЖАЩЕЙ СЕГМЕНТИРОВАННЫЙ ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ СЛОЙ

Исследование адгезии in vivo было проведено для изучения влияния конструкции клейкого слоя пластыря на адгезию пластыря.

Воздухопроницаемый верхний слой был получен путем ламинирования биэластичного тканого PET материала толщиной 15 мил (KOB 053, продаваемого Karl Otto Braun GmbH & Co. KG), первого стыковочного клейкого слоя (Duro-Tak® 387-2516 (10 мас.%), смешанного с Duro-Tak® 387-2287 (90 мас.%) с массой покрытия, составляющей 3 мг/см²) и второго стыковочные клейкого слоя (смеси клея PIB (80 мас.%) и Kollidon® CL-M (20 мас.%) с массой покрытия, составляющей 5 мг/см²).

Слой лекарственного препарата в клейком веществе (тестируемая лекарственная форма) содержал 2,59 мас.% бикарбоната натрия, 10 мас.% триэтилцитрата, 2 мас.% SPAN 20, 3 мас.% лауриллактата, 10 мас.% глицерина, 15 мас.% Kollidon® CL-M и 57,41 мас.% акрилатного клея Duro-Tak® 387-2287. Для образования клейкого ламината на слой лекарственного препарата в клейком веществе (масса покрытия 10 мг/см², 2 мил) наслаивали регулирующую скорость высвобождения мембрану (Celgard® 2400) и контактный клейкий слой (2 мас.% SPAN 20 (сорбитанмонолаурат), 3 мас.% лауриллактата, 10 мас.% триэтилцитрата, 20 мас.% Kollidon® CL-M и 65 мас.% Duro-Tak® 387-2287; масса покрытия контактного клея составила 5 мг/см²). Для образования промежуточного слоя наслаивали окклюзионный покровный слой (Scotchpak® 1012), клейкий ламинат и защитное покрытие (Loparex® 7300). Для образования тестируемого пластыря окклюзионный покровный слой и слой клейкого ламината сегментировали на 12 частей, которые интегрировали посредством размещения ламината воздухопроницаемого верхнего слоя поверх пластыря (на окклюзионный покровный слой). Два пластыря получили, используя промежуточный слой. Для первого воздухопроницаемый верхний слой разместили так, чтобы край верхнего слоя находился на одном уровне с краем промежуточного слоя. Для второго воздухопроницаемый верхний слой разместили так, чтобы край верхнего слоя проходил за пределы первого промежуточного слоя на 0,5 см.

Контрольный и тестируемый пластыри были прямоугольными пластырями.

Исследование адгезии in vivo

Два разных прямоугольных сегментированных пластыря, с каймой 0 и 0,5 см, оценивали на их адгезию в течение 7 дней. Накладные пластыри 0 и 0,5 см накладывали на интактную здоровую кожу спины каждого из 9 добровольцев. У каждого добровольца было два пластыря с одним и тем же составом, но применялась другая кайма/наружный слой. Каждый доброволец носил пластырь без каймы наружного слоя (0 см) и второй пластырь, имеющий кайму из выступающего наружного слоя (0,5 см). Пластыри носили в течение семи дней.

Пластыри тестировали на 9 добровольцах таким же образом, как в примере 4. Каждый доброволец носил два пластыря, один без каймы, а другой с каймой 0,5 см. Каждый пластырь оценивали по степени адгезии к коже каждый день в течение 7 дней таким же образом, как в примере 4.

Каждый балл взвешивали путем умножения балла на количество субъектов, имеющих балл, и все баллы суммировали и усредняли путем деления общего балла на общее количество субъектов для расчета оценки суточной адгезии каждый день в течение 7 дней. Усредненные ежедневные баллы за 7 дней усредняли для определения средней оценки адгезии в течение 7 дней.

Среднее значение адгезии для 7 дней составляло 0,5 для каймы 0,5 см и 1,0 для контроля без каймы.

ПРИМЕР 7

ПОЛУЧЕНИЕ ТРАНСДЕРМАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ ДОСТАВКИ С СОСТАВНЫМ ПОКРОВНЫМ СЛОЕМ

Тонкий слой тканого сложнополиэфирного материала KOB 053 (Karl Otto GmbH & Co.) наслаивали на ламинат полиэфирной пленки Scotchpak™ 1012 (3M®) с помощью Duro-Tak 87-2052, акрилатного сополимерного клея, склеивающего при надавливании (Henkel Corporation), для образования ламината, состоящего из тканого материала/клея/полимерной пленки.

Клейкую готовую форму лекарственного препарата смешивали, наносили на защитное покрытие и высушивали. Клейкую готовую форму, содержащую лекарственный препарат, наносили слоями на сторону полимерной пленки покровного ламината.

Варианты осуществления:

1. Трансдермальный пластырь, содержащий:

первый покровный слой, состоящий из эластичного материала;

стыковочный клейкий слой;

второй покровный слой, состоящий из множества сегментов, которые по меньшей мере частично разделены;

клейкий слой с действующим веществом, содержащий по меньшей мере одно действующее вещество; и

защитное покрытие.

2. Трансдермальный пластырь варианта осуществления 1, в котором второй покровный слой и клейкий слой с действующим веществом вместе содержат составной слой, причем составной слой состоит из множества сегментов, которые по меньшей мере частично разделены.

3. Трансдермальный пластырь варианта осуществления 1, в котором множество сегментов по меньшей мере частично соединены.

4. Трансдермальный пластырь варианта осуществления 2, в котором множество сегментов по меньшей мере частично соединены.

5. Трансдермальный пластырь комбинированного или отдельного вариантов осуществления 1-4, в котором первый покровный слой состоит из эластичной полимерной пленки, многонаправленного эластичного тканого материала, многонаправленного эластичного нетканого материала, растягивающейся полимерной пленки, растягивающегося тканого материала или растягивающегося нетканого материала.

6. Трансдермальный пластырь комбинированного или отдельного вариантов осуществления 1-5, в котором полимерный материал или полимерная пленка состоит из одного или более полимеров, выбранных из сложных полиэфиров, полиэтиленов, полипропиленов, поливинилхлорида, полиэтиленвинилацетата или его сополимеров, и полиуретанов.

7. Трансдермальный пластырь комбинированного или отдельного вариантов осуществления 1-6, в котором первый покровный слой имеет толщину приблизительно 0,2-50 мил.

8. Трансдермальный пластырь комбинированного или отдельного вариантов осуществления 1-8, в котором стыковочный клейкий слой состоит из одного или более полимеров, выбранных из акрилатов, сополимеров акрилата, полиизобутилена, силикона, полистирола, бутилкаучука, полиэтиленвинилацетата и его сополимеров, и пластифицированных полимеров.

9. Трансдермальный пластырь комбинированного или отдельного вариантов осуществления 1-8, в котором второй покровный слой состоит из материала, выбранного из окклюзивного материала и воздухопроницаемого материала.

10. Трансдермальный пластырь комбинированного или отдельного вариантов осуществления 1-9, в котором второй покровный слой состоит из одного или более полимеров, выбранных из сложных полиэфиров, полиэтиленов, полипропиленов, полистиренов, поливинилхлорида, и ламината из полиэтилентерефталата/этиленвинилацетата.

11. Трансдермальный пластырь комбинированного или отдельного вариантов осуществления 2 и 3-10, в котором составной слой дополнительно содержит связующий слой, расположенный дистальнее клейкого слоя с действующим веществом.

12. Трансдермальный пластырь варианта осуществления 9, в котором связующий слой представляет собой мембрану, регулирующую скорость высвобождения, которая регулирует скорость высвобождения действующего вещества.

13. Трансдермальный пластырь комбинированного или отдельного вариантов осуществления 2 и 3-12, в котором составной слой дополнительно содержит контактный клейкий слой, расположенный между клейким слоем с действующим веществом и защитным покрытием.

14. Трансдермальный пластырь комбинированного или отдельного вариантов осуществления 2 и 3-13, в котором каждый сегмент составного слоя имеет размер приблизительно 2-40 см².

15. Трансдермальный пластырь комбинированного или отдельного вариантов осуществления 1-14, в котором стыковочный клейкий слой содержит первый клейкий слой, прилегающий к первому покровному слою, и второй клейкий слой, прилегающий ко второму покровному слою.

16. Трансдермальный пластырь комбинированного или отдельного вариантов осуществления 2 и 3-15, в котором по меньшей мере первый покровный слой и защитное покрытие имеют размеры, обеспечивающие их прохождение на около 0,5-1,0 см за пределы периметра составного клейкого слоя.

17. Трансдермальный пластырь комбинированного или отдельного вариантов осуществления 1-16, в котором защитное покрытие состоит из материала, выбранного из покрытого силиконом материала, покрытого фторуглеродом материала и покрытого фторсиликоном материала.

18. Трансдермальный пластырь комбинированного или отдельного вариантов осуществления 1-17, в котором наслоены/ламинированы по меньшей мере первый покровный слой и стыковочные клейкие слои.

19. Трансдермальный пластырь комбинированного или отдельного вариантов осуществления 2 и 3-18, в котором наслоены/ламинированы слои составного слоя.

20. Трансдермальный пластырь комбинированного или отдельного вариантов осуществления 1-19, в котором клейкий слой с действующим веществом состоит из клейкой матрицы.

21. Способ трансдермального введения действующего вещества, предусматривающий:

удаление защитного покрытия с трансдермального пластыря комбинированного или отдельного вариантов осуществления 1-20; и

приклеивание трансдермального пластыря к коже пациента на период вплоть до около 10 дней для доставки действующего вещества указанному пациенту.

22. Трансдермальный пластырь, содержащий:

первый покровный слой, состоящий из гибкого и воздухопроницаемого материала;

стыковочный клейкий слой;

второй покровный слой, состоящий из множества сегментов, которые по меньшей мере частично разделены;

клейкий слой с действующим веществом, содержащий по меньшей мере одно действующее вещество; и

защитное покрытие.

23. Трансдермальный пластырь варианта осуществления 1, в котором второй покровный слой и клейкий слой с действующим веществом вместе содержат составной слой, причем составной слой состоит из множества сегментов, которые по меньшей мере частично разделены.

24. Трансдермальный пластырь комбинированного или отдельного вариантов осуществления 21-23, в котором первый покровный слой состоит из эластичной полимерной пленки, многонаправленного эластичного тканого материала, многонаправленного эластичного нетканого материала, растягивающейся полимерной пленки, растягивающегося тканого материала или растягивающегося нетканого материала.

25. Трансдермальный пластырь комбинированного или отдельного вариантов осуществления 21-24, в котором полимерный материал или полимерная пленка состоит из одного или более полимеров, выбранных из сложных полиэфиров, полиэтиленов, полиуретанов и нейлона.

26. Трансдермальный пластырь комбинированного или отдельного вариантов осуществления 21-25, в котором сложный полиэфир выбирают из полиэфирного эластомера и полиэфирного терефталата.

27. Трансдермальный пластырь комбинированного или отдельного вариантов осуществления 21-26, в котором полиэтилен представляет собой сополимер полиэтиленвинилацетата.

28. Трансдермальный пластырь комбинированного или отдельного вариантов осуществления 21-27, в котором нетканое или тканое полотно образовано из одного или более полимерного волокна.

29. Трансдермальный пластырь комбинированного или отдельного вариантов осуществления 21-28, в котором одно или более полимерное волокно образовано из полимерного волокна, выбранного из сложного полиэфира, хлопка, шелка, полипропилена, нейлона, полистирола, поливинилхлорида и полиуретанов.

30. Трансдермальный пластырь комбинированного или отдельного вариантов осуществления 21-29, в котором первый покровный слой имеет толщину приблизительно 0,2-50 мил.

31. Трансдермальный пластырь комбинированного или отдельного вариантов осуществления 21-30, в котором второй покровный слой состоит из окклюзивного материала.

32. Трансдермальный пластырь комбинированного или отдельного вариантов осуществления 21-31, в котором окклюзионным материалом является полимерная пленка или полимерный ламинат.

33. Трансдермальный пластырь комбинированного или отдельного вариантов осуществления 21-32, в котором полимерная пленка или полимерный ламинат состоит из сложных полиэфиров, полиэтиленов, полипропиленов, полистиренов, поливинилхлорида или нейлона.

34. Трансдермальный пластырь комбинированного или отдельного вариантов осуществления 21-33, в котором полиэтилен представляет собой сополимер полиэтиленвинилацетата.

35. Трансдермальный пластырь комбинированного или отдельного вариантов осуществления 21-34, в котором второй покровный слой состоит из воздухопроницаемого материала.

36. Трансдермальный пластырь комбинированного или отдельного вариантов осуществления 22-35, в котором составной слой дополнительно содержит связующий слой, располагающийся дистальнее клейкого слоя с действующим веществом.

37. Трансдермальный пластырь комбинированного или отдельного вариантов осуществления 22-36, в котором составной слой дополнительно содержит контактный клейкий слой, расположенный между клейким слоем с действующим веществом и защитным покрытием.

38. Трансдермальный пластырь комбинированного или отдельного вариантов осуществления 22-37, где каждый сегмент составного слоя имеет размер приблизительно 2-40 см².

39. Трансдермальный пластырь комбинированного или отдельного вариантов осуществления 21-38, в котором стыковочный клейкий слой состоит из одного или более клеев, выбранных из акрилатов, полиизобутилена, силикона, полистирола, бутилкаучука, полиэтиленвинилацетата и его сополимеров, полиэтилентерефталата и пластифицированных полимеров.

40. Трансдермальный пластырь комбинированного или отдельного вариантов осуществления 21-39, в котором стыковочный клейкий слой содержит первый клейкий слой, прилегающий к первому покровному слою, и второй клейкий слой, прилегающий ко второму покровному слою.

41. Трансдермальный пластырь заявленных комбинированных или отдельных вариантов осуществления 22-40, в котором первый покровный слой и/или стыковочный клейкий слой, и защитное покрытие имеют размеры, обеспечивающие их прохождение за пределы периметра составного клейкого слоя.

42. Трансдермальный пластырь комбинированного или отдельного вариантов осуществления 21-41, в котором по меньшей мере один первый покровный слой и стыковочный клейкий слой проходят на около 0,5-1,0 см за пределы периметра составного клейкого слоя.

43. Трансдермальный пластырь комбинированного или отдельного вариантов осуществления 21-42, в котором защитное покрытие состоит из материала, выбранного из покрытого силиконом материала, покрытого фторуглеродом материала и покрытого фторсиликоном материала.

44. Трансдермальный пластырь комбинированного или отдельного вариантов осуществления 21-43, в котором второй покровный слой непроницаем по меньшей мере для одного действующего вещества.

45. Трансдермальный пластырь комбинированного или отдельного вариантов осуществления 21-44, в котором наслоены/ламинированы по меньшей мере первый покровный слой и стыковочный клейкий слои.

46. Трансдермальный пластырь комбинированного или отдельного вариантов осуществления 22-45, в котором наслоены/ламинированы слои составного слоя.

47. Трансдермальный пластырь комбинированного или отдельного вариантов осуществления 21-46, в котором клейкий слой с действующим веществом состоит из клейкой матрицы.

48. Трансдермальный пластырь комбинированного или отдельного вариантов осуществления 22-47, в котором сегменты составного клейкого слоя являются по меньшей мере частично квадратными или прямоугольными.

49. Способ трансдермального введения действующего вещества, включающий:

удаление защитного покрытия с трансдермального пластыря комбинированного или отдельного вариантов осуществления 21-48; и

приклеивание трансдермального пластыря к коже пациента на период вплоть до около 10 дней для доставки действующего вещества указанному пациенту.

50. Составной покровный слой для применения в трансдермальном пластыре, включающий:

первый слой, состоящий из полимерного материала или полимерной пленки;

второй слой, состоящий из одного или более полимеров, имеющих по меньшей мере одно из (i) прочности при растяжении, составляющей менее чем приблизительно 10 МПа, и (ii) удлинение, составляющее по меньшей мере приблизительно 10-50%;

третий слой, состоящий из одного или более растяжимых полимеров, имеющих растяжимость, составляющую по меньшей мере приблизительно 10%;

при этом первый и второй слои находятся в контакте, и второй и третий слои находятся в контакте.

51. Составной покровный слой варианта осуществления 50, в котором полимерный материал или полимерная пленка состоит из одного или более полимеров, выбранных из сложных полиэфиров, полиэтиленов, полипропиленов, поливинилхлорида, полиэтиленвинилацетата или его сополимеров, и полиуретанов.

52. Составной покровный слой комбинированного или отдельного вариантов осуществления 50-51, в котором первый слой выбирают из тканого, нетканого полимерного материала, окклюзионной полимерной пленки, полимерного ламината и ламината полимер/металл.

53. Составной покровный слой комбинированного или отдельного вариантов осуществления 50-52, в котором первый слой имеет толщину приблизительно 0,5-20 мил.

54. Составной покровный слой комбинированного или отдельного вариантов осуществления 50-53, в котором второй слой представляет собой клейкий слой.

55. Составной покровный слой варианта осуществления 54, в котором клейкий слой представляет собой клейкий связующий слой.

56. Составной покровный слой комбинированного или отдельного вариантов осуществления 50-55, в котором один или более полимеров второго слоя выбирают из акрилатов, полиизобутилена, силикона, полистирола, бутилкаучука, полиэтиленвинилацетата и его сополимеров и пластифицированных полимеров.

57. Составной покровный слой комбинированного или отдельного вариантов осуществления 50-56, в котором один или более полимеров второго слоя имеют низкую прочность на сдвиг.

58. Составной покровный слой комбинированного или отдельного вариантов осуществления 50-57, в котором второй слой имеет толщину приблизительно 0,5-30 мил.

59. Составной покровный слой комбинированного или отдельного вариантов осуществления 50-58, в котором третий слой представляет собой нетканое или тканое полотно, образованное из волокон из одного или более полимера.

60. Составной покровный слой варианта осуществления 59, в котором одно или более полимерные волокна образованы из полимерного волокна, выбранного из сложного полиэфира, хлопка, шелка, полипропилена, нейлона, полистирола, поливинилхлорида и полиуретанов.

61. Составной покровный слой комбинированного или отдельного вариантов осуществления 50-60, в котором растяжимые полимеры имеют растяжимость, составляющую по меньшей мере приблизительно 10% по меньшей мере в одном направлении.

62. Составной покровный слой комбинированного или отдельного вариантов осуществления 50-61, в котором третий слой имеет толщину приблизительно 0,5-5 мил.

63. Составной покровный слой комбинированного или отдельного вариантов осуществления 50-62, в котором третий слой прикреплен к клейкому слою, содержащему лекарственный препарат, включающий один или более лекарственных препаратов.

64. Составной покровный слой варианта осуществления 63, в котором покровный слой непроницаем для одного или более лекарственных препаратов.

65. Составной покровный слой комбинированного или отдельного вариантов осуществления 50-64, в котором покровный слой является окклюзионным.

66. Составной покровный слой комбинированного или отдельного вариантов осуществления 50-65, в котором наслоены первый слой, второй слой и третий слой.

67. Составной покровный слой комбинированного или отдельного вариантов осуществления 50-66, в котором покровный слой имеет площадь поверхности, составляющую по меньшей мере приблизительно 5-250 см².

68. Трансдермальный пластырь для доставки действующего вещества, содержащий:

(a) составной покровный слой, содержащий:

первый слой, состоящий из полимерного материала или полимерной пленки;

второй слой, состоящий из одного или более полимеров, имеющих по меньшей мере одно из (i) прочности при растяжении, составляющей менее чем приблизительно 10 МПа, и (ii) удлинение, составляющее по меньшей мере приблизительно 50%;

третий слой, состоящий из материала, выбранного из одного или более растяжимых полимеров, имеющих растяжимость, составляющую по меньшей мере приблизительно 10%, тканого материала и нетканого материала;

при этом первый слой, второй слой и третий слой расположены в контакте в виде композита;

(b) клейкий слой, содержащий лекарственный препарат, содержащий действующее вещество; и

(c) защитное покрытие.

69. Трансдермальный пластырь варианта осуществления 68, в котором полимерный материал или полимерная пленка первого слоя состоит из одного или более полимеров, выбранных из сложных полиэфиров, полиэтиленов, полипропиленов, поливинилхлорида, полиэтиленвинилацетата или его сополимеров и полиуретанов.

70. Трансдермальный пластырь варианта осуществления 68, в котором первый слой выбирают из окклюзионной полимерной пленки, полимерного ламината, ламината полимер/металл, воздухопроницаемой полимерной пленки, тканого полимерного материала и нетканого полимерного материала.

71. Трансдермальный пластырь комбинированного или отдельного вариантов осуществления 68-70, в котором первый слой имеет толщину приблизительно 0,5-200 мил.

72. Трансдермальный пластырь комбинированного или отдельного вариантов осуществления 68-71, в котором второй слой представляет собой клейкий слой.

73. Трансдермальный пластырь варианта осуществления 72, в котором клейкий слой представляет собой клейкий связующий слой.

74. Трансдермальный пластырь комбинированного или отдельного вариантов осуществления 68-73, в котором один или более полимеров второго слоя выбирают из акрилатов, полиизобутилена, силикона, полистирола, бутилкаучука, полиэтиленвинилацетата и его сополимеров и пластифицированных полимеров.

75. Трансдермальный пластырь комбинированного или отдельного вариантов осуществления 68-74, в котором один или более полимеров второго слоя имеют низкую прочность на сдвиг.

76. Трансдермальный пластырь комбинированного или отдельного вариантов осуществления 68-75, в котором второй слой имеет толщину приблизительно 0,5-30 мил.

77. Трансдермальный пластырь комбинированного или отдельного вариантов осуществления 68-76, в котором третий слой представляет собой нетканое или тканое полотно, образованное из одного или более полимерных волокон.

78. Трансдермальный пластырь варианта осуществления 77, в котором один или более полимерные волокна образованы из полимерного волокна, выбранного из сложного полиэфира, хлопка, шелка, полипропилена, нейлона, полистирола, поливинилхлорида и полиуретанов.

79. Трансдермальный пластырь комбинированного или отдельного вариантов осуществления 68-78, в котором растяжимые полимеры имеют растяжимость, составляющую по меньшей мере приблизительно 10% по меньшей мере в одном направлении.

80. Трансдермальный пластырьПластырь комбинированного или отдельного вариантов осуществления 68-79, в котором третий слой имеет толщину приблизительно 1-40 мил.

81. Трансдермальный пластырь комбинированного или отдельного вариантов осуществления 68-80, в котором покровный слой является окклюзионным.

82. Трансдермальный пластырь комбинированного или отдельного вариантов осуществления 68-81, в котором покровный слой непроницаем для действующего вещества.

83. Трансдермальный пластырь комбинированного или отдельного вариантов осуществления 68-82, в котором клейкий слой, содержащий лекарственный препарат, состоит из клейкой матрицы.

84. Трансдермальный пластырь комбинированного или отдельного вариантов осуществления 68-83, в котором защитное покрытие представляет собой покрытый силиконом материал.

85. Трансдермальный пластырь варианта осуществления 84, в котором защитное покрытие представляет собой покрытый силиконом PET, фторуглерод или покрытый фторуглеродом PET.

86. Трансдермальный пластырь комбинированного или отдельного вариантов осуществления 68-85, в котором пластырь имеет площадь поверхности, составляющую по меньшей мере приблизительно 5-200 см².

87. Трансдермальный пластырь для доставки действующего вещества, содержащий:

(a) покровный слой;

(b) клейкий слой, содержащий лекарственный препарат, содержащий действующее вещество;

(c) связующий слой, введенный внутрь клейкого слоя, содержащего лекарственный препарат; и

(d) защитное покрытие.

88. Пластырь варианта осуществления 87, в котором связующий слой состоит по меньшей мере из одного полимера, тканого материала из полимерного волокна и нетканого материала из полимерного волокна.

89. Составной покровный слой для применения в трансдермальном пластыре, включающий:

первый эластичной или гибкий слой, состоящий из одного или более полимеров, имеющий по меньшей мере одно из (i) прочности при растяжении, составляющем менее чем приблизительно 10 МПа, или (ii) удлинение, составляющее по меньшей мере приблизительно 50%;

второй клейкий слой; и

третий слой, состоящий из множества отдельных частей окклюзионного или по существу окклюзионного материала.

90. Составной покровный слой варианта осуществления 89, в котором первый слой образован из тканого или нетканого полимерного материала или эластичной полимерной пленки.

91. Составной покровный слой комбинированного или отдельного вариантов осуществления 89-90, в котором эластичную полимерную пленку выбирают из полиуретановой пленки, пленки из термопластичного полиэфирного эластомера и пленки из полиэтиленвинилацетата.

92. Составной покровный слой комбинированного или отдельного вариантов осуществления 89-91, в котором первый слой имеет толщину приблизительно 0,5-20 мил.

93. Составной покровный слой комбинированного или отдельного вариантов осуществления 89-92, в котором второй клейкий слой состоит из одного или более клейких веществ.

94. Составной покровный слой варианта осуществления 93, в котором клейкое вещество выбирают из акрилового клея, полиизобутиленового клея и силиконового клея.

95. Составной покровный слой комбинированного или отдельного вариантов осуществления 89-94, в котором второй клейкий слой имеет толщину приблизительно 0,5-5 мил.

96. Составной покровный слой комбинированного или отдельного вариантов осуществления 89-95, в котором окклюзионный или по существу окклюзионный материал выбирают из сложных полиэфиров, полиэтиленов, полиэтиленвинилацетата, полипропиленов, полистиренов, поливинилхлорида или его сополимеров и нейлона.

97. Составной покровный слой варианта осуществления 96, в котором третий слой представляет собой ламинат.

98. Составной покровный слой комбинированного или отдельного вариантов осуществления 89-97, в котором отдельные части являются квадратными или прямоугольными.

99. Составной покровный слой комбинированного или отдельного вариантов осуществления 89-98, в котором третий слой имеет толщину приблизительно 1-5 мил.

100. Способ трансдермального введения действующего вещества, включающий:

удаление защитного покрытия с трансдермального пластыря или пластыря, содержащего покровный слой комбинированного или отдельного вариантов осуществления 21-99; и

приклеивание трансдермального пластыря к коже пациента на период вплоть до около 10 дней для доставки действующего вещества указанному пациенту.

При том, что выше обсуждался ряд иллюстративных аспектов и вариантов осуществления, специалистам в данной области будут известны некоторые модификации, перестановки, добавления и их подкомбинации. Поэтому предполагается, что следующая прилагаемая формула изобретения и формула изобретения, представленные ниже, интерпретируются таким образом, чтобы они включали все такие модификации, перестановки, дополнения и подкомбинации, которые попадают в пределы истинной сущности и объема правовых притязаний.

Все патенты, патентные заявки, патентные публикации и другие публикации, упомянутые в настоящем описании, настоящим включены в качестве ссылки во всей своей полноте. Если патент, приложение или публикация содержат специальные определения, эти определения следует понимать применительно к заявленному патенту, заявке или публикации, в которой они найдены, а не к настоящей заявке, если не указано иное.

Группа изобретений относится к области трансдермальных систем доставки. Трансдермальный пластырь содержит первый покровный слой, состоящий из эластичного материала; стыковочный клейкий слой; второй покровный слой, состоящий из сегментов, которые по меньшей мере частично разделены; клейкий слой с действующим веществом, состоящий из сегментов, которые по меньшей мере частично разделены, и содержащий по меньшей мере одно действующее вещество; контактный клейкий слой; защитное покрытие; и причем контактный клейкий слой расположен между клейким слоем с действующим веществом и защитным покрытием. Также раскрывается способ трансдермального введения действующего вещества. Группа изобретений обеспечивает оказание долговременной или пролонгированной трансдермальной доставки действующего вещества. 2 н. и 20 з.п. ф-лы, 9 ил., 1 табл., 5 пр.

1. Трансдермальный пластырь, содержащий:

первый покровный слой, состоящий из эластичного материала;

стыковочный клейкий слой;

второй покровный слой, состоящий из сегментов, которые по меньшей мере частично разделены;

клейкий слой с действующим веществом, состоящий из сегментов, которые по меньшей мере частично разделены, и содержащий по меньшей мере одно действующее вещество;

контактный клейкий слой;

защитное покрытие; и

причем контактный клейкий слой расположен между клейким слоем с действующим веществом и защитным покрытием.

2. Пластырь по п. 1, в котором второй покровный слой и клейкий слой с действующим веществом вместе формируют составной слой, при этом составной слой состоит из сегментов, которые по меньшей мере частично разделены, причем слои составного слоя наслоены друг на друга.

3. Пластырь по п. 1 или 2, в котором сегменты второго покровного слоя и/или клейкого слоя с действующим веществом частично соединены.

4. Пластырь по любому из пп. 1-3, в котором первый покровный слой состоит из эластичной полимерной пленки, многонаправленного эластичного тканого материала, многонаправленного эластичного нетканого материала, растягивающейся полимерной пленки, растягивающегося тканого материала или растягивающегося нетканого материала.

5. Пластырь по любому из пп. 1-4, в котором первый покровный слой состоит из одного или более полимеров, выбранных из сложных полиэфиров, полиэтиленов, полипропиленов, поливинилхлорида, полиэтиленвинилацетата или его сополимеров, и полиуретанов.

6. Пластырь по п. 1, в котором первый покровный слой имеет толщину приблизительно 0,2-50 мил.

7. Пластырь по любому из пп. 1-6, в котором стыковочный клейкий слой состоит из одного или более полимеров, выбранных из акрилатов, сополимеров акрилата, полиизобутилена, силикона, полистирола, бутилкаучука, полиэтиленвинилацетата и его сополимеров, и пластифицированных полимеров.

8. Пластырь по любому из пп. 1-7, в котором второй покровный слой состоит из материала, выбранного из окклюзивного материала и воздухопроницаемого материала.

9. Пластырь по любому из пп. 1-8, в котором второй покровный слой состоит из одного или более полимеров, выбранных из сложных полиэфиров, полиэтиленов, полипропиленов, полистиренов, поливинилхлорида и ламината из полиэтилентерефталата/этиленвинилацетата.

10. Пластырь по любому из пп. 2-9, в котором составной слой дополнительно содержит связующий слой, расположенный дистально относительно клейкого слоя с действующим веществом.

11. Пластырь по п. 10, в котором связующий слой представляет собой мембрану, регулирующую скорость высвобождения, которая регулирует скорость высвобождения действующего вещества.

12. Пластырь по п. 10 или 11, в котором связующий слой состоит из пористого полимерного материала мембраны.

13. Пластырь по любому из пп. 2-12, в котором составной слой дополнительно содержит контактный клейкий слой, расположенный между клейким слоем с действующим веществом и защитным покрытием.

14. Пластырь по любому из пп. 2-13, в котором каждый сегмент составного слоя имеет размер приблизительно 2-40 см².

15. Пластырь по любому из пп. 1-14, в котором стыковочный клейкий слой содержит первый клейкий слой, прилегающий к первому покровному слою, и второй клейкий слой, прилегающий ко второму покровному слою.

16. Пластырь по любому из пп. 2-15, в котором по меньшей мере первый покровный слой и защитное покрытие имеют размер, обеспечивающий их прохождение на около 0,5-1,0 см за пределы периметра составного клейкого слоя.

17. Пластырь по любому из пп. 1-16, в котором защитное покрытие состоит из материала, выбранного из покрытого силиконом материала, покрытого фторуглеродом материала и покрытого фторсиликоном материала.

18. Пластырь по любому из пп. 1-17, в котором наслоены друг на друга по меньшей мере первый покровный слой и стыковочные клейкие слои.

19. Пластырь по любому из пп. 1-18, дополнительно содержащий:

связующий слой, расположенный между клейким слоем с действующим веществом и контактным клейким слоем;

при этом по меньшей мере клейкий слой с действующим веществом, связующий слой и контактный клейкий слой наслоены друг на друга.

20. Пластырь по п. 19, в котором по меньшей мере второй покровный слой, клейкий слой с действующим веществом, связующий слой контактный клейкий слой наслоены друг на друга в виде составного слоя, и составной слой состоит из сегментов, которые по меньшей мере частично разделены.

21. Пластырь по любому из пп. 1-20, в котором клейкий слой с действующим веществом состоит из клейкой матрицы.

22. Способ трансдермального введения действующего вещества, включающий:

удаление защитного покрытия с трансдермального пластыря по любому из пп. 1-21; и

приклеивание трансдермального пластыря к коже пациента на период вплоть до около 10 дней для доставки действующего вещества пациенту.