ТРАНСДЕРМАЛЬНЫЕ СИСТЕМЫ, ПРЕДОТВРАЩАЮЩИЕ ЗЛОУПОТРЕБЛЕНИЕ И НЕПРАВИЛЬНОЕ УПОТРЕБЛЕНИЕ Российский патент 2019 года по МПК A61K9/70 C08F214/26 C08F214/18 A61F13/02 A61L15/44 A61P25/04 

Перекрестная ссылка на родственные заявки

[1] Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной патентной заявки США № 61/930090, поданной 21 января 2014 г.; предварительной патентной заявки США № 61/930104, поданной 21 января 2014 г.; предварительной патентной заявки США № 62/014721, поданной 19 июня 2014 г.; предварительной патентной заявки США № 62/014723, поданной 19 июня 2014 г.; и предварительной патентной заявки США № 62/083620, поданной 24 ноября, 2014 г., причем каждая из этих заявок во всей своей полноте включается в настоящий документ посредством ссылки.

Область техники, к которой относится изобретение

[2] Настоящее изобретение относится к области трансдермальной доставки лекарственных средств и, более конкретно, к трансдермальным системам, которые ограничивают потенциальное преднамеренное злоупотребление или случайное неправильное употребление системы.

Уровень техники, к которой относится изобретение

[3] Разрабатываются и продаются системы трансдермальной доставки лекарственных средств для однодневной и многодневной доставки терапевтических препаратов. Многие из этих систем представляют собой трансдермальные пластыри. Такие пластыри часто содержат терапевтический препарат в значительном избытке, чтобы обеспечивать доставку терапевтически эффективного количества лекарственного средства пациенту в течение заданного периода дозирования. В результате этого использованные пластыри могут содержать значительное количество лекарственного средства даже после того, как пластырь используется в течение заданного периода дозирования. Кроме того, многие из этих лекарственных средств обладают высокой активностью, и в результате их преднамеренного злоупотребления или случайного неправильного употребления, в частности, если эти лекарственные средства проглотят дети или животные, могут возникать серьезные неблагоприятные реакции.

[4] Случайное неправильное употребление может происходить, когда дети или животные находят свежие пластыри, пластыри, которые отклеиваются от кожи пациента в процессе лечения, и выброшенные использованные пластыри. Кроме того, если дети или животные лечатся с помощью трансдермального пластыря, они могут неправильно употреблять пластырь путем снятия и жевания и/или глотания пластыря, в результате чего они получают лекарственное средство в опасной болюсной дозе.

[5] В литературе описываются многочисленные способы злоупотребления этими системами. Основные способы представляют собой использование пластыря в качестве основы для буккальной доставки лекарственного средства в процессе жевания или путем непосредственного буккального введения и выделения лекарственного средства из пластыря для инъекции или буккального или перорального введения.

[6] Был выдан ряд патентов на изобретения, решающие проблему злоупотребления наркотическими анальгетиками посредством введения в композицию пластыря специфического антагониста по отношению к лекарственному средству. Хотя эти технологии могут быть эффективными, они имеют значительные недостатки. В частности, чтобы обладать эффективностью, антагонист должен проявлять специфичность по отношению к лекарственному средству, которое применяется в качестве наркотического анальгетика, и к некоторым другим лекарственным средствам, но не к трансдермально доставляемым лекарственным средствам в целом. Кроме того, для механизма этого способа предотвращения злоупотребления требуется эффективная системная одновременная доставка наркотического средства и соответствующего антагониста. Агонист и антагонист должны доставляться в соответствующем соотношении, причем антагонист не должен высвобождаться из организма быстрее, чем наркотический анальгетик. Примеры патентов, предлагающих трансдермальные системы предотвращения злоупотребления посредством применения антагонистов лекарственных средств, представляют собой патенты США №№ 5149538, 5236714 и 7182955.

[7] Другие патенты предлагают предотвращающие злоупотребление трансдермальные пластыри с более общей целью введения вызывающих отвращение веществ, таких как горькие, жгучие и вызывающие рвоту вещества, которые делают затруднительным неправильное употребление пластыря. Если вызывающие отвращение вещества сочетаются с лекарственным средством в прилегающем к коже слое трансдермального пластыря, эти вещества не должны обладать трансдермальной проницаемостью и не должны вызывать неблагоприятные системные эффекты, а также не должны раздражать кожу или проявлять свой заданный вызывающий отвращение эффект, когда пластырь используется надлежащим образом (например, необходимо подавление ощущения жжения, когда жгучее вещество, такое как капсаицин, используется в качестве вызывающего отвращение вещества). Таким образом, в большинстве исследований в данной области техники описывается введение вызывающего отвращение вещества в такое место пластыря, в котором оно не может доставляться трансдермально, но может проявлять свое предотвращающее злоупотребление действие, когда пластырь применяется неправильно. В некоторых исследованиях описывается помещение вызывающего отвращение вещества внутрь или на поверхность защитного слоя системы, который удален от слоя, содержащего лекарственное средство.

[8] Использование вызывающих отвращение веществ, введенных в подложку пластыря, представляет собой общую технологию, которая может распространяться на все трансдермально доставляемые лекарственные средства и может предотвращать неправильное употребление пластыря в некоторых случаях злоупотребления, таких как жевание пластыря или выделение вызывающего отвращение вещества вместе с лекарственным средством для последующей инъекции или буккального или перорального применения. Одна такая система пластыря описывается в патенте США № 7011843. Однако у пользователя имеются относительно простые способы отделения лекарственного средства от вызывающего отвращение вещества в целях злоупотребления. Один такой способ представляет собой физическое отделение защитного слоя пластыря, содержащего вызывающее отвращение вещество, от содержащего лекарственное средство слоя пластыря. Другой способ представляет собой помещение пластыря в воду, спирт или другие обычные растворители в целях вымывания вызывающего отвращение вещества из защитного слоя, причем высвобождающая подложка пластыря остается на месте и в значительной степени препятствует вымыванию лекарственного средства. Это обеспечивает последующее неправильное употребление пластыря посредством глотания, помещения за щеку или вымывания лекарственного средства из композиции, в которой больше не содержится вызывающее отвращение вещество, в целях буккального или перорального применения или инъекции.

Таким образом, по-прежнему существует потребность в трансдермальных системах, которые эффективно предотвращают неправильное употребление и преднамеренное злоупотребление систем трансдермальной доставки лекарственных средств.

Сущность изобретения

[9] Согласно одному аспекту настоящего изобретения, предлагается предотвращающая злоупотребление или предотвращающая неправильное употребление система трансдермального пластыря, включающая защитный слой пластыря, в которой одно или несколько вызывающих отвращение веществ внедряются в объем или необратимо прикрепляются на поверхность наружной стороны защитного слоя пластыря, и в которой одно или несколько вызывающих отвращение веществ проявляют двухфазный или пролонгированный профиль высвобождения при погружении в растворяющую среду.

[10] Согласно другому аспекту настоящего изобретения, предлагается предотвращающая злоупотребление или предотвращающая неправильное употребление система трансдермальной доставки лекарственного средства, включающая защитный слой пластыря, содержащий лекарственное средство адгезионный слой и высвобождающую подложку, в которой одно или несколько вызывающих отвращение веществ внедряются в объем или необратимо прикрепляются на поверхность наружной стороны защитного слоя пластыря, причем содержащий лекарственное средство адгезионный слой включает одно или несколько терапевтически активных веществ, причем вышеупомянутый содержащий лекарственное средство адгезионный слой прикрепляется к внутренней стороне защитного слоя пластыря, высвобождающая подложка обратимо прикрепляется к содержащему лекарственное средство адгезионному слою, и высвобождающая подложка представляет собой проницаемую высвобождающую подложку.

Краткое описание чертежей

[11] Фиг. 1A представляет изображение поперечного сечения предотвращающей злоупотребление/предотвращающей неправильное употребление системы пластыря в соответствии с настоящим изобретением.

[12] Фиг. 1B представляет изображение поперечного сечения другой предотвращающей злоупотребление/предотвращающей неправильное употребление системы пластырь в соответствии с настоящим изобретением.

[13] Фиг. 2 представляет график, иллюстрирующий постепенное высвобождение вызывающих отвращение веществ в воду или 95% этанол с течением времени.

[14] Фиг. 3 представляет график, иллюстрирующий постепенное высвобождение лидокаина в воду с течением времени в присутствии или при отсутствии различных высвобождающих подложек.

[15] Фиг. 4 представляет график, иллюстрирующий постепенное высвобождение лидокаина в 50% этанол с течением времени в присутствии или при отсутствии различных высвобождающих подложек.

[16] Фиг. 5 представляет график, иллюстрирующий постепенное высвобождение фентанила в воду с течением времени в присутствии или при отсутствии различных высвобождающих подложек.

[17] Фиг. 6 представляет график, иллюстрирующий постепенное высвобождение фентанила в 50% этанол с течением времени в присутствии или при отсутствии различных высвобождающих подложек.

[18] Фиг. 7 представляет график, иллюстрирующий постепенное высвобождение фентанила в 95% этанол с течением времени в присутствии или при отсутствии различных высвобождающих подложек.

[19] Фиг. 8 представляет график, иллюстрирующий постепенное высвобождение вызывающих отвращение веществ и фентанил в воду или 95% этанол с течением времени при отсутствии высвобождающих подложек.

[20] Фиг. 9 представляет график, иллюстрирующий постепенное высвобождение вызывающих отвращение веществ и фентанил в воду или 95% этанол с течением времени в присутствии перфорированных целлюлозных высвобождающих подложек.

Подробное описание изобретения

[21] Настоящее изобретение предлагает предотвращающую злоупотребление или предотвращающую неправильное употребление систему пластыря. Эта система пластыря может представлять собой систему пластыря для трансдермальной доставки лекарственного средства или систему защитного пластыря для предотвращения неправильного употребления. Фиг. 1 иллюстрирует предотвращающую злоупотребление или предотвращающую неправильное употребление систему пластыря в соответствии с конкретным вариантом осуществления настоящего изобретения. Содержащий вызывающее отвращение вещество слой 1 необратимо прикрепляется к наружной стороне защитного слоя пластыря 2. Адгезионный слой или содержащий лекарственное средство адгезионный слой 3 необратимо прикрепляется к внутренней стороне защитного слоя 2. Высвобождающая подложка 4 обратимо прикрепляется к адгезионному слою или содержащему лекарственное средство адгезионному слою 3.

[22] В предотвращающей злоупотребление или предотвращающей неправильное употребление трансдермальной системе согласно настоящему изобретению используется вызывающее отвращение вещество или сочетание вызывающих отвращение веществ. При упоминании в настоящем документе термин "вызывающее отвращение вещество" означает любое вещество, которое вызывает сильную временную несмертельную отрицательную реакцию у животного, включая человека, на которого воздействует данное вещество. Такие вызывающие отвращение вещества включают, но не ограничиваются этим, горькие вещества, жгучие вещества и вызывающие рвоту вещества. Согласно одному варианту осуществления, вызывающие отвращение вещества представляют собой вещества, которые производят местное действие, а не требуют системного поглощения животным, на которого воздействует данное вещество. Производящие местное воздействие вещества вызывают неприятные ощущения (например, неприятный привкус, ощущение жжения или рвоту), когда они находится в полости рта, или они вызывают ощущение жжения или другие неприятные ощущения в результате вдыхания, впрыскивания или ректального или вагинального введения. Подходящие вызывающие отвращение вещества включают, но не ограничиваются этим бензоат денатония, сахарид денатония, октаацетат сахарозы, кверцетин, капсаицин, резинфератоксин, квассин, бруцин, пипелин, аллилизотиоцианат, квасцы, сульфат меди и эметин. Согласно некоторым вариантам осуществления, вызывающее отвращение вещество выбирается таким образом, чтобы иметь некоторую способность проникать сквозь неповрежденную кожу человека. Согласно некоторым вариантам осуществления, вводятся два или более вызывающих отвращение веществ в целях улучшенного предотвращения или недопущения многочисленных способов злоупотребления или неправильного употребления.

[23] При упоминании в настоящем документе выражение "терапевтически активное вещество" означает любое рецептурное, нерецептурное или изготавливаемое в аптеке фармацевтическое или лекарственное средство, включая витамины, минеральные добавки и натуральные продукты, которые вызывают физиологическую реакцию у животного после введения соответствующего вещества и предназначаются, в общем, для лечения или профилактики расстройства или заболевания. Выражение "терапевтически активное вещество" и термин "лекарственное средство" используются взаимозаменяемым образом в настоящем документе.

[24] Системы трансдермального пластыря в соответствии с настоящим изобретением включают защитный слой. Как правило, для изготовления защитного слоя используется материал или сочетание материалов, которые являются непроницаемыми или, по меньшей мере, практически непроницаемыми для одного или нескольких вызывающих отвращение веществ и одного или нескольких терапевтически активных веществ, если они присутствуют. Защитный слой может представлять собой единственный слой или множество слоев одного или различных материалов. В технике хорошо известны материалы для изготовления защитных слоев в системах трансдермального пластыря. Подходящие материалы для защитного слоя представляют собой полиолефины, в том числе полиэтилен и полипропилен; сложные полиэфиры, в том числе полиэтилентерефталат, многослойная пленка сополимера этилена и винилацетата и сложный полиэфир; полиуретан; или их сочетание. Другие подходящие материалы представляют собой, не ограничиваясь этим, ацетат целлюлозы, пластифицированные сополимеры винилацетата и винилхлорида, нейлон, поливинилидехлорид (например, SARAN), сополимеры этилена и метакрилата (Surlyn), алюминиевая фольга и композиты полимеров и металлов.

[25] Защитный слой может быть гибким или негибким. Согласно одному варианту осуществления, защитный слой является гибким и может принимать форму части тела животного, к которому прикрепляется система трансдермального пластыря.

[26] Защитный слой в соответствии с настоящим изобретением имеет наружную сторону и внутреннюю сторону. Одно или несколько вызывающих отвращение веществ вводятся в объем или на поверхность наружной стороны защитного слоя трансдермального пластыря. Адгезионный слой, в котором присутствует или отсутствует терапевтически активное вещество, и с которым вступает в контакт кожа животного, носящего пластырь, находится на внутренней стороне защитного слоя. Помещение одного или нескольких вызывающих отвращение веществ на наружную сторону непроницаемого защитного слоя предотвращает доставку одного или нескольких вызывающих отвращение веществ на внутреннюю сторону пластыря. Помещение терапевтически активного вещества на внутреннюю сторону непроницаемого защитного слоя предотвращает доставку терапевтически активного вещества на наружную сторону защитного слоя.

[27] Одно или несколько вызывающих отвращение веществ могут прикрепляться только к наружной стороне защитного слоя, или они могут растворяться, диспергироваться или одновременно растворяться и диспергироваться в одном или нескольких полимерных пленочных слоев, которые наносятся на защитный слой. Предпочтительные полимерные слои прочно прикрепляются к защитному слою, но они не являются адгезионными, что предотвращает прилипание слоя вызывающего отвращение вещества к одежде человека или шерсти животного.

[28] Согласно некоторым вариантам осуществления, защитный слой имеет увеличенную площадь поверхности или дополнительный слой, такой как вспененный или тканый или нетканый материал, необратимо прикрепленный к одной или обеим сторонам непроницаемого для лекарственного средства защитного слоя. Увеличенная поверхность может функционировать в качестве крепления содержащего вызывающее отвращение вещество слоя и/или содержащего лекарственное средство адгезионного слоя и служить для повышения затруднения физического отделения слоев пластыря друг от друга. На фиг. 1A проиллюстрирована предотвращающая злоупотребление или предотвращающая неправильное употребление система пластыря в соответствии с этим конкретным вариантом осуществления настоящего изобретения. Содержащий вызывающее отвращение вещество слой 1 необратимо прикрепляется к наружной стороне подложки пластыря 2 через слой нетканого материала или пеноматериала 5. Адгезионный слой или содержащий лекарственное средство адгезионный слой 3 необратимо прикрепляется к внутренней стороне защитного слоя 2 через слой нетканого материала или пеноматериала 5. Высвобождающая подложка 4 обратимо прикрепляется к адгезионному слою или содержащему лекарственное средство адгезионному слою 3. На фиг. 2 как на внутреннюю сторону, так и на наружную сторону непроницаемого защитного слоя 2 прикрепляется слой нетканого материал 5. Однако, согласно определенным вариантам осуществления, слой нетканого материала 5 присутствует только на наружной стороне или только на внутренней стороне защитного слоя 2.

[29] Одно или несколько вызывающих отвращение веществ могут содержаться в одном или нескольких полимерах, которые образуют тонкую пленку. Подходящие полимеры для изготовления таких слоев включают, без ограничения, полиизобутилен, сополимер стирол-изопрен-стирол, натуральный каучук, сополимеры этилена и винилацетата, содержащие от 5 до 60% винилацетата, полиэтилен, сополимеры этилена и этилакрилата, содержащие от 5 до 60% этилакрилата, поливинилпирролидон и сшитый поливинилпирролидон, и целлюлозные полимеры. При упоминании в настоящем документе выражение "полимерный слой" означает один или несколько полимерных тонких пленочных слоев. Индивидуальные пленочные слои могут ламинироваться после экструзии, могут наноситься с помощью растворителя на защитный слой или могут совместно экструдироваться. В технике хорошо известно изготовление таких однослойных и многослойных пленочных структур. Полимерный слой, содержащий вызывающее отвращение вещество, может содержать вещества, имеющие высокую растворимость в воде, такие как простые соли или поливинилпирролидон, чтобы обеспечивалось быстрое начальное высвобождение одного или нескольких вызывающих отвращение веществ, когда полимерный слой вступает в контакт с растворяющей средой.

[30] При упоминании в настоящем документе выражение "растворяющая среда" означает водный или неводный жидкий растворитель. Водные жидкие растворители включают, без ограничения, такие жидкости, в которых содержится только вода, растворы, содержащие воду и одну или несколько солей, кислот или оснований, или растворы, содержащие воду и один или несколько спиртов, таких как этанол или изопропанол. Неводные жидкие растворители включают, без ограничения, такие жидкости, которые не представляют собой воду и водные растворы, в том числе, но не ограничиваясь этим, обычные используемые в быту растворители, такие как этанол, изопропиловый спирт, ацетон, этилацетат, толуол и растворители для лаков. Специалист в данной области техники понимает, что определенные неводные жидкие растворители могут содержать некоторое количество воды, например, 95% этанол, который содержит приблизительно 5% воды. Соответственно, для целей настоящего изобретения, такие растворители, которые проявляют неводные свойства, например, 95% этанол, рассматриваются как неводные растворители, в то время как растворы, такие как смесь 50% этанола и 50% воды, которые проявляют водные свойства, обычно рассматриваются как водные растворители.

[31] Согласно определенным вариантам осуществления, одно или несколько вызывающих отвращение веществ высвобождаются, проявляя двухфазный или пролонгированный профиль высвобождения, когда они погружаются в растворяющую среду. Двухфазный или пролонгированный профиль высвобождения составляют фаза немедленного высвобождения и фаза замедленного высвобождения. Фаза немедленного высвобождения представляет собой фазу, в течение которой часть одного или нескольких вызывающих отвращение веществ высвобождается из защитного слоя немедленно или очень скоро после вступления в контакт с растворяющей средой или влагой в одной или нескольких полостях организма, таких как рот, нос, прямая кишка или влагалище, без необходимости жевания или другого измельчения или истирания пластыря. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, немедленно высвобождающаяся часть одного или нескольких вызывающих отвращение веществ представляет собой достаточное количество для создания вызывающего отвращения эффекта, прежде чем чрезмерная доза или потенциально токсичная доза лекарственного средства высвобождается из пластыря. Например, если используется вызывающее отвращение жгучее вещество, и система помещается в рот, то немедленно высвобождающаяся часть одного или нескольких вызывающих отвращение веществ представляет собой достаточное количество для создания ощущения жжения, которое вынуждает пострадавшее животное удалить пластырь изо рта, прежде чем высвобождается чрезмерная доза или потенциально токсичное количество лекарственного средства.

[32] Замедленно высвобождающаяся часть одного или нескольких вызывающих отвращение веществ помещается в полимерный слой таким образом, чтобы она высвобождалась медленнее, чем немедленно высвобождающаяся часть. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, замедленно высвобождающаяся часть представляет собой часть вызывающего отвращение вещества, которая высвобождается в течение достаточно продолжительного периода времени, таким образом, чтобы большое количество лекарственного средства в пластыре экстрагировалось и переходило в растворяющую среду в течение такого же периода времени, как вызывающее отвращение вещество, и при этом высвобождающая подложка пластыря остается или не остается на своем месте. Замедленно высвобождающаяся часть делает более затруднительным эффективное разделение лекарственного средства и одного или нескольких вызывающих отвращение веществ в процессе последующей экстракции. Кроме того, замедленно высвобождающаяся часть одного или нескольких вызывающих отвращение веществ может обеспечивать присутствие эффективного количества вызывающего отвращение вещества в использованных пластырях, даже если пластырь не снимался в процессе купания в ванне или плавания.

[33] Двухфазный или пролонгированный профиль высвобождения одного или нескольких вызывающих отвращение веществ может обеспечиваться посредством нескольких механизмов. Согласно одному варианту осуществления, вызывающее отвращение вещество может содержаться в матричном полимере, в котором вызывающие отвращение вещества проявляют низкую диффузионную способность и растворимость, и который не пластифицируется растворяющей средой. Подходящие матричные полимеры включают, но не ограничиваются этим, полиизобутилен. Согласно еще одному варианту осуществления, профиль высвобождения вызывающего отвращение вещества из матричного полимера может модифицироваться посредством введения множества слоев матричного полимера или слоев одинакового или различных матричных полимеров, в которых содержатся в различных концентрациях вызывающие отвращение вещества. Согласно другим вариантам осуществления, двухфазный или пролонгированный профиль высвобождения может обеспечиваться посредством микроинкапсулирования замедленно высвобождающейся части одного или нескольких вызывающих отвращение веществ перед введением этих веществ в полимерный слой. Инкапсулирующие полимеры, известные в технике доставки лекарственных средств, могут использоваться для образования микрокапсул, содержащих одно или несколько вызывающих отвращение веществ. Такой полимеры представляют собой, без ограничения, полимолочная кислота, сополимеры молочной кислоты и гликолевой кислоты, поливиниловый спирт, акриловые и метакриловые полимеры, а также целлюлозные полимеры. Другие способы увеличения периода высвобождения замедленно высвобождающейся части одного или нескольких вызывающих отвращение веществ включают помещение этих веществ за дискретным регулирующим мембранным слоем в составе полимерного слоя и обратимое присоединение веществ к цепям полимерного слоя, что также осуществляется в соответствии с настоящим изобретением. Регулирующая скорость высвобождения мембрана может быть плотной или микропористой, и в данном качестве выбираются, без ограничения, сополимеры этилена и винилацетата, содержащие от 5 до 60% винилацетата, полиэтилен, сополимеры этилена и этилакрилата, содержащие от 5 до 60% этилакрилата, полипропилен, а также целлюлозные полимеры.

[34] Системы трансдермального пластыря, как правило, включают высвобождающую подложку. Высвобождающая подложка обратимо прикрепляется к адгезионному слою и удаляется, открывая адгезионный слой, чтобы пользователь мог прикрепить пластырь к коже. Высвобождающие подложки для трансдермальных пластырей, как правило, представляют собой пленки, которые составляет стеклообразный полимер, такой как полиэтилентерефталат, на который нанесено кремнийорганическое или фторуглеродное высвобождающее покрытие. Эти подложки, как правило, являются непроницаемыми по отношению к лекарственному средству, которое содержится в пластыре, и на них не воздействует погружение в воду или другие жидкие среды. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, высвобождающая подложка функционирует таким же образом, как подложки, описанные выше, когда она является сухой, но подложка согласно настоящему изобретению становится в высокой степени проницаемой для лекарственного средства, которое содержится в пластыре, когда она погружается в растворяющую среду. Такой подложка называется далее в настоящем документе термином "проницаемая высвобождающая подложка". Подходящие материалы для проницаемой высвобождающей подложки представляют собой, не ограничиваясь этим, гидратирующаяся целлюлоза и пропитанная крахмалом крафт-бумага, на которую нанесено кремнийорганическое или фторуглеродное высвобождающее покрытие. Растворяющая среда может иметь кислотное, основное или нейтральное значение pH, и она может включать чистую воду.

[35] Согласно еще одному варианту осуществления, подложка представляет собой перфорированную проницаемую высвобождающую подложку. Перфорированная проницаемая высвобождающая подложка представляет собой проницаемую высвобождающую подложку, которая является перфорированной за счет множества отверстий, которые делают подложку в высокой степени проницаемой для лекарственного средства, когда пластырь погружается в растворяющую среду, которая является неводной, помимо того, что подложка становится проницаемой для лекарственного средства, содержащегося в пластыре, когда подложка погружается в водную растворяющую среду. Согласно одному варианту осуществления, отверстия в перфорированной проницаемой высвобождающей подложке составляют от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,50 мм в диаметре. Согласно еще одному варианту осуществления, отверстия составляют от приблизительно 0,2 до приблизительно 0,4 мм в диаметре. Согласно определенным вариантам осуществления, отверстия распределяются относительно равномерно, и их плотность составляет приблизительно от 75 до 150 отверстий на квадратный сантиметр. Согласно еще одному варианту осуществления, отверстия распределяются относительно равномерно, и их плотность составляет приблизительно от 100 до 150 отверстий на квадратный сантиметр. Не ограниваясь какой-либо определенной теорией, авторы считают, что только перфорированные отверстия могут быть достаточными для проникновения лекарственного средства сквозь подложку в неводные жидкие среды, но они не являются достаточными для проникновения лекарственного средства сквозь подложку во многие водные жидкие среды вследствие высокого поверхностного натяжения воды. Подложка, которая приобретает высокую проницаемость по отношению к лекарственному средству, когда на нее воздействует водный жидкая среда, или аналогичная проницаемая высвобождающая подложка, которая является перфорированной и также приобретает высокую проницаемость по отношению к лекарственному средству, когда на нее воздействуют неводные жидкие среды, вследствие перфорированных отверстий, ограничивает потенциальное злоупотребление посредством эффективного последовательного высвобождения одного или нескольких вызывающих отвращение веществ, за которыми следует терапевтически активное вещество без вызывающего отвращение вещества. Специалисты в данной области техники понимают, что не все лекарственные средства и не все вызывающие отвращение вещества будут высвобождаться в течение одинаковых периодов времени при воздействии одного и того же растворителя. Таким образом, согласно определенным вариантам осуществления, одно или несколько вызывающих отвращение веществ и лекарственных средств будут иметь аналогичные характеристики растворимости.

[36] Защитный слой, содержащий одно или несколько вызывающих отвращение веществ, которые высвобождаются, проявляя двухфазный или пролонгированный профиль, высвобождающая подложка, которая становится проницаемым для лекарственного средства, когда она помещается в растворяющую среду, и перфорированная высвобождающая подложка, которая становится проницаемым для лекарственного средства, когда она помещается в растворяющую среду, могут использоваться с трансдермальным пластырем любого типа, имеющим содержащий лекарственное средство адгезионный слой. Содержащий лекарственное средство адгезионный слой может представлять собой единственный содержащий лекарственное средство адгезионный слой, многослойную систему, высвобождающую лекарственное средство, или резервуарную систему для лекарственного средства. Подходящие адгезионные трансдермальные пластыри, содержащие лекарственное средство в соответствии с настоящим изобретением включают, без ограничения, адгезионные (матричные) пластыри, содержащие лекарственное средство, многослойные пластыри, в которых присутствуют или отсутствуют регулирующие скорость высвобождения мембраны, и пластыри, представляющие собой резервуары для жидкостей. Согласно одному варианту осуществления, система пластыря представляет собой матричный пластырь. Согласно еще одному варианту осуществления, система пластыря представляет собой многослойный пластырь. Согласно еще одному варианту осуществления, система пластыря представляет собой пластырь-резервуар для жидкостей. В технике хорошо известны системы пластырей, которые упоминаются выше. См., например, книгу "Системы доставки лекарственных средств для трансдермального и местного применения", редакторы Ghosh, Pfister и Yum, издательство Interpharm Press, 1997 г.

[37] Предотвращающие злоупотребление и предотвращающие неправильное употребление системы согласно настоящему изобретению могут использоваться в случае трансдермальных пластырей, содержащих любой терапевтически активное вещество, подходящее для трансдермальной доставки. Согласно определенным вариантам осуществления, пластыри содержат терапевтически активные вещества, которые известны случаями злоупотребления, такие как, без ограничения, опиоидные и опиатные анальгетики, в том числе фентанил, суфентанил и бупренорфин, а также стимулирующие лекарственные средства, такие как метилфенидат. Согласно другим вариантам осуществления, предотвращающие злоупотребление и предотвращающие неправильное употребление системы могут использоваться в целях сокращения до минимума неправильного употребления или случайного использования содержащих лекарственные средства адгезионных пластырей детьми или лицами, которые оказывают помощь пациентам. Такие пластыри могут содержать неопиатные анальгетики, такие как лидокаин, дихлофенак, или глюкокортикоиды, или половые стероидные гормоны, такие как прогестерон, эстроген или тестостерон.

[38] Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, предотвращающие злоупотребление и предотвращающие неправильное употребление полимерные слои, содержащие вызывающие отвращение вещества, могут использоваться в адгезионных пластырях, в которых не содержатся какие-либо терапевтически активные вещества, но вместо этого они предназначаются для нанесения поверх другой системы трансдермальной доставки лекарственного средства или на область поражения или лечения животного. Такие системы могут использоваться, чтобы препятствовать животному, не представляющему собой человека, или ребенку в облизывании или жевании нанесенного пластыря или области лечения или поражения. Слой вызывающего отвращение вещества может наноситься на защитный слой таким же образом, как описано выше для системы пластыря, содержащего лекарственное средство. Вызывающие отвращение вещества может высвобождаться немедленно, с течением времени, или в процессе пролонгированного высвобождения, или в трехфазном режиме. Таким образом, согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, предлагается предотвращающая злоупотребление или предотвращающая неправильное употребление система трансдермального пластыря, включающего адгезионный слой, причем в данном адгезионном слое и всей системе пластыря не содержится или практически не содержится какое-либо лекарственное средство.

[39] Следующие примеры представляют собой просто иллюстрации определенных вариантов осуществления настоящего изобретения, и они не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения каким-либо образом. Эти примеры и соответствующие эквиваленты становятся более понятными для специалистов в данной области техники в свете настоящего описания и сопровождающей формулы изобретения.

Примеры

[40] Пример 1. Предотвращающая злоупотребление пленочная система, предназначенная для трансдермального пластыря, изготавливается с использованием товарного материала, представляющего собой полиэтилентерефталатную пленку толщиной 50 микрометров, которая прикрепляется к пленке из сополимера этилена и винилацетата, содержащей растворенные и диспергированные вызывающие отвращение вещества и вызывающие отвращение вещества в диспергированных микрочастицах из сополимера DL-лактида и гликолида. Смесь, содержащая бензоат денатония (1 мас.%), капсаицин (3 мас.%) и поливинилпирролидон (3 мас.%; число вязкости K=30), добавляется в сополимер этилена и винилацетата, содержащий 40% винилацетата. Смесь нагревается и перемешивается до однородного состояния в смесительной камере смесителя-экструдера. Смесь, содержащая бензоат денатония и капсаицин в соотношении 1:3 и составляющая 10 мас.% в пересчете на сухое вещество, растворяется в 10 мас.% раствора сополимера DL-лактида и гликолида в метиленхлориде. Микрочастицы, содержащие вызывающие отвращение вещества и сополимер лактида и гликолида, изготавливаются посредством распылительного высушивания или испарения эмульсии масла в воде, и частицы добавляются в количестве 20 мас.% к нагретой смеси, содержащей вызывающие отвращение вещества, поливинилпирролидон и сополимер этилена и винилацетата, и смесь перемешивается до однородного состояния. Пленка нагретого полимерного слоя толщиной 25 микрометров экструдируется на одну сторону полиэтилентерефталатной пленки.

[41] Стандартная композиция фентанила в растворе акрилового адгезионного вещества, используемая в обычных недонасыщенных фентанилом трансдермальных пластырях, наносится на другую сторону полиэтилентерефталатной пленки и выдерживается до высыхания. Высвобождающая подложка из силиконизированного полиэтилентерефталата толщиной 2 мил (50,8 мкм) ламинируется на высушенный адгезионный слой. Готовые предотвращающие злоупотребление трансдермальные фентаниловые пластыри соответствующей площади вырезаются штампом и помещаются в конверты.

[42] Пример 2. Предотвращающая злоупотребление пленочная система, предназначенная для трансдермального пластыря, изготавливается с использованием товарного материала, представляющего собой полиэтилентерефталатную пленку толщиной 50 микрометров, которая прикрепляется к пленке, содержащей растворенное и диспергированное вызывающее отвращение вещество и вызывающее отвращение вещество в диспергированных микрочастицах поли-DL-лактида. Смесь, содержащая капсаицин (5 мас.%) и поливинилпирролидон (3 мас.%; число вязкости K=30), добавляется в сополимер этилена и винилацетата, содержащий 40% винилацетата. Смесь нагревается и перемешивается до однородного состояния в смесительной камере смесителя-экструдера. Капсаицин (10 мас.%) растворяется в 10 мас.% раствора поли-DL-лактида в метиленхлориде. Микрочастицы, содержащие капсаицин и поли-DL-лактид, изготавливаются посредством распылительного высушивания или испарения эмульсии масла в воде, и частицы добавляются в количестве 20 мас.% в нагретую смесь, содержащую вызывающее отвращение вещества, поливинилпирролидон и сополимер этилена и винилацетата, и смесь перемешивается до однородного состояния. Пленка нагретого полимерного слоя толщиной 25 микрометров экструдируется на одну сторону полиэтилентерефталатной пленки.

[43] Стандартная композиция фентанила в растворе акрилового адгезионного вещества, используемая в обычных недонасыщенных фентанилом трансдермальных пластырях, наносится на другую сторону полиэтилентерефталатной пленки и выдерживается до высыхания. Высвобождающая подложка из силиконизированного полиэтилентерефталата толщиной 2 мил (50,8 мкм) ламинируется на высушенный адгезионный слой. Готовые предотвращающие злоупотребление трансдермальные фентаниловые пластыри соответствующей площади вырезаются штампом и помещаются в конверты.

[44] Пример 3. Предотвращающая злоупотребление пленочная система, предназначенная для трансдермального пластыря, изготавливается с использованием товарной пленки, включающей слой нетканого сложного полиэфира, адгезионно ламинированный на слой плотной полиэтилентерефталатной пленки. Добавляются 2 мас.% бензоата денатония, 5 мас.% капсаицина и 5 мас.% поливинилпирролидона (число вязкости K=30) в пересчете на твердое вещество в раствор 40 мас.% сополимера этилена и винилацетата, содержащего 40% винилацетата, растворенного в метиленхлориде. Смесь перемешивается до однородного состояния, а затем наносится в форме пленки на нетканую сторону товарного защитного материала и выдерживается до высыхания.

[45] Стандартная композиция фентанила в растворе акрилового адгезионного вещества, используемая в обычных недонасыщенных фентанилом трансдермальных пластырях, наносится на обратную сторону плотной полиэтилентерефталатной пленки и выдерживается до высыхания. Имеющая толщину 2 мил (50,8 мкм) пленка из гидратирующейся целлюлозы, на которую нанесено кремнийорганическое защитное покрытие, ламинируется на высушенный адгезионный слой, содержащий фентанил. Готовые предотвращающие злоупотребление трансдермальные фентаниловые пластыри соответствующей площади вырезаются штампом и помещаются в конверты.

[46] Пример 4. Трансдермальный пластырь изготавливается таким же образом, как в примере 3, за исключением того, что имеющую толщину 2 мил (50,8 мкм) пленку из гидратирующейся целлюлозы, на которую нанесено кремнийорганическое защитное покрытие, заменяет имеющая толщину 3 мил (76,2 мкм) пленка из гидратирующейся целлюлозы, на которую нанесено кремнийорганическое защитное покрытие, и которая содержит множество перфорационных отверстий диаметром 0,3 мм, плотность которых составляет 125 отверстий на квадратный сантиметр. Перфорированная высвобождающая подложка ламинируется на высушенный адгезионный слой, содержащий фентанил. Готовые предотвращающие злоупотребление трансдермальные фентаниловые пластыри соответствующей площади вырезаются штампом и помещаются в конверты.

[47] Пример 5. Предотвращающая неправильное употребление пленочная система для трансдермального пластыря изготавливается с использованием товарного материала, представляющего собой полиэтилентерефталатную пленку толщиной 50 микрометров, которая прикрепляется к пленке, содержащей растворенные и диспергированные вызывающие отвращение вещества и вызывающие отвращение вещества в диспергированных микрочастицах, содержащих сополимер DL-лактида и гликолида. Смесь, содержащая бензоат денатония (1 мас.%), капсаицин (3 мас.%) и поливинилпирролидон (3 мас.%; число вязкости K=30), добавляется в сополимер этилена и винилацетата, содержащий 40% винилацетата. Смесь нагревается и перемешивается до однородного состояния в смесительной камере смесителя-экструдера. Смесь, содержащая бензоат денатония и капсаицин в соотношении 1:3 и составляющая 10 мас.% в пересчете на сухое вещество, растворяется в водном растворе 10 мас.% крахмала при температуре, превышающей 80°C. Микрочастицы, содержащие вызывающие отвращение вещества и крахмал, изготавливаются посредством распылительного высушивания, и эти частицы добавляются в количестве 20 мас.% в нагретую смесь, содержащую вызывающие отвращение вещества, поливинилпирролидон и сополимер этилена и винилацетата, и смесь перемешивается до однородного состояния. Пленка нагретого полимерного слоя толщиной 25 микрометров экструдируется на одну сторону полиэтилентерефталатной пленки.

[48] Стандартная композиция фентанила в растворе акрилового адгезионного вещества, используемая в обычных недонасыщенных фентанилом трансдермальных пластырях, наносится на обратную сторону плотной полиэтилентерефталатной пленки и выдерживается до высыхания. Имеющая толщину 2 мил (50,8 мкм) пленка из гидратирующейся целлюлозы, на которую нанесено кремнийорганическое защитное покрытие, ламинируется на высушенный адгезионный слой, содержащий фентанил. Готовые предотвращающие злоупотребление трансдермальные фентаниловые пластыри соответствующей площади вырезаются штампом и помещаются в конверты.

[49] Пример 6. Предотвращающий неправильное употребление покровный пластырь изготавливается таким же образом, как предотвращающий злоупотребление пластырь в примере 1, за исключением того, что наносится имеющая толщину 50 микрометров (в сухом состоянии) пленка товарного акрилатного связующего вещества, в которой не содержится лекарственное средство, вместо фентанила, растворенного в акриловом связующем веществе согласно примеру 1. Силиконизированная сложнополиэфирная высвобождающая подложка затем ламинируется на высушенный адгезионный слой.

[50] Пример 7. Предотвращающий неправильное употребление покровный пластырь изготавливается с использованием товарной пленки, включающей полиэтилентерефталатную пленку толщиной 12 микрометров, прикрепленную к пленке из сополимера этилена и винилацетата, содержащей растворенное и диспергированное вызывающее отвращение вещество и вызывающее отвращение вещество. Смесь, содержащая капсаицин (5 мас.%) и поливинилпирролидон (3 мас.%; число вязкости K=30), добавляется в сополимер этилена и винилацетата, содержащий 40% винилацетата. Смесь нагревается и перемешивается до однородного состояния в смесительной камере смесителя-экструдера. Капсаицин (10 мас.%) смешивается с сополимером этилена и винилацетата, и пленка нагретого полимерного слоя толщиной 25 микрометров экструдируется на одну сторону полиэтилентерефталатной пленки. Имеющая толщину 50 микрометров (в сухом состоянии) пленка товарного акрилатного связующего вещества наносится на сторону покровной пленки, противоположную стороне, содержащей вызывающие отвращение вещества, и выдерживается до высыхания. Силиконизированная сложнополиэфирная высвобождающая подложка затем ламинируется на высушенный адгезионный слой.

[51] Пример 8. Предотвращающий неправильное употребление покровный пластырь изготавливается таким же образом, как предотвращающий злоупотребление пластырь в примере 5, за исключением того, что наносится имеющая толщину 50 микрометров (в сухом состоянии) пленка товарного акрилатного связующего вещества, в которой не содержится лекарственное средство, вместо фентанила, растворенного в акриловом связующем веществе согласно примеру 5. Силиконизированная сложнополиэфирная высвобождающая подложка затем ламинируется на высушенный адгезионный слой.

[52] Пример 9. Предотвращающая неправильное употребление пленочная система для трансдермального пластыря изготавливается с использованием товарной пленки для трансдермальных пластырей, содержащей 3 слоя, которые составляют сополимер этилена и винилацетата, полиэтилентерефталат и полиэтилен средней плотности (Scotchpak 9730, 3M). Полиизобутилен (молекулярная масса 1000000, BASF) растворяли в н-гептане (Fisher Scientific), и определяли содержание твердого вещества. Раствор полиизобутилена, имеющий приблизительный объем 2 мл, взвешивали в стеклянном сцинтилляционном флаконе, и вычисляли массу полимера. Вычисляли массы бензоата денатония (Alfa Aesar) и капсаицина (Chem-Impex, Int'l), обеспечивающие содержание 15 мас.% каждого вещества в полиизобутилене в пересчете на сухое вещество. Эти массы вызывающих отвращение веществ помещали в отдельный сцинтилляционный флакон и растворяли в одинаковом объеме метиленхлорида (Spectrum). Раствор вызывающих отвращение веществ в метиленхлориде добавляли во флакон, содержащий раствор полиизобутилена, и смесь интенсивно перемешивали до тех пор, пока не образовалась визуально однородная дисперсия. Раствор, содержащий полиизобутилен и вызывающие отвращение вещества, наносили на содержащую полиэтилен средней плотности сторону защитной пленки, используя ракельный нож, и полученную в результате пленку высушивали в конвекционной печи при 80°C.

[53] Стандартная композиция фентанила в растворе акрилового адгезионного вещества, используемая в обычных недонасыщенных фентанилом трансдермальных пластырях, наносится на содержащую плотный полиэтилентерефталат сторону пленки и выдерживается до высыхания. Имеющая толщину 2 мил (50,8 мкм) пленка из гидратирующейся целлюлозы, на которую нанесено кремнийорганическое защитное покрытие, ламинируется на высушенный адгезионный слой, содержащий фентанил. Готовые предотвращающие злоупотребление трансдермальные фентаниловые пластыри соответствующей площади вырезаются штампом и помещаются в конверты.

[54] Пример 10. Предотвращающая неправильное употребление пленочная система для трансдермального пластыря с двумя слоями матрицы вызывающего отвращение вещества изготавливается с использованием товарной пленки для трансдермальных пластырей, содержащей 3 слоя, которые составляют сополимер этилена и винилацетата, полиэтилентерефталат и полиэтилен средней плотности (Scotchpak 9730, 3M). Первый содержащий вызывающее отвращение вещество слой изготавливали следующим образом. Полиизобутилен (молекулярная масса 1000000, BASF) растворяли в н-гептане (Fisher Scientific), и определяли содержание твердого вещества. Раствор полиизобутилена, имеющий приблизительный объем 2 мл, взвешивали в стеклянном сцинтилляционном флаконе, и вычисляли массу полимера. Вычисляли массы бензоата денатония (Alfa Aesar) и капсаицина (Chem-Impex, Int'l), обеспечивающие содержание 15 мас.% каждого вещества в полиизобутилене в пересчете на сухое вещество. Эти массы вызывающих отвращение веществ помещали в отдельный сцинтилляционный флакон и растворяли в одинаковом объеме метиленхлорида (Spectrum). Раствор вызывающих отвращение веществ в метиленхлориде добавляли во флакон, содержащий раствор полиизобутилена, и смесь интенсивно перемешивали до тех пор, пока не образовалась визуально однородная дисперсия. Раствор, содержащий полиизобутилен и вызывающие отвращение вещества, наносили на содержащую полиэтилен средней плотности сторону защитной пленки, используя ракельный нож, и полученную в результате пленку высушивали в конвекционной печи при 80°C. Второй содержащий вызывающее отвращение вещество слой изготавливали следующим образом. Полиизобутилен (молекулярная масса 1000000) растворяли в н-гептане, и определяли содержание твердого вещества. Раствор полиизобутилена, имеющий приблизительный объем 2 мл, взвешивали в стеклянном сцинтилляционном флаконе, и вычисляли массу полимера. Вычисляли массы бензоата денатония и капсаицина, обеспечивающие содержание 5 мас.% каждого вещества в полиизобутилене в пересчете на сухое вещество. Эти массы вызывающих отвращение веществ помещали в отдельный сцинтилляционный флакон и растворяли в небольшом объеме метиленхлорида (Spectrum). Раствор вызывающих отвращение веществ в метиленхлориде добавляли во флакон, содержащий раствор полиизобутилена, и смесь интенсивно перемешивали до тех пор, пока не образовалась визуально однородная дисперсия. Раствор, содержащий полиизобутилен и вызывающие отвращение вещества, наносили поверх первого слоя, используя ракельный нож, и полученную в результате двухслойную пленку высушивали в конвекционной печи при 80°C.

[55] Стандартная композиция фентанила в растворе акрилового адгезионного вещества, используемая в обычных недонасыщенных фентанилом трансдермальных пластырях, наносится на содержащую плотный полиэтилентерефталат сторону пленки и выдерживается до высыхания. Имеющая толщину 2 мил (50,8 мкм) пленка из гидратирующейся целлюлозы, на которую нанесено кремнийорганическое защитное покрытие, ламинируется на высушенный адгезионный слой, содержащий фентанил. Готовые предотвращающие злоупотребление трансдермальные фентаниловые пластыри соответствующей площади вырезаются штампом и помещаются в конверты.

[56] Пример 11. Предотвращающий неправильное употребление покровный пластырь изготавливается таким же образом, как предотвращающая злоупотребление пленка в примере 9, за исключением того, что используется товарная акрилатная адгезионная пленка толщиной 50 микрометров (в сухом состоянии), в которой не содержится лекарственное средство, вместо фентанила, растворенного в акриловой адгезионной пленке согласно примеру 5. Силиконизированная сложнополиэфирная высвобождающая подложка затем ламинируется на высушенный адгезионный слой.

[57] Пример 12. Пленочный слой, содержащий вызывающего отвращение вещества, изготавливали для определения профилей высвобождения двух вызывающих отвращение веществ. Полиизобутилен (молекулярная масса 1000000, BASF) растворяли в н-гептане (Fisher Scientific), и определяли содержание твердого вещества. Раствор полиизобутилена, имеющий приблизительный объем 2 мл, взвешивали в стеклянном сцинтилляционном флаконе, и вычисляли массу полимера. Вычисляли массы бензоата денатония (Alfa Aesar) и капсаицина (Chem-Impex, Int'l), обеспечивающие содержание 15 мас.% каждого вещества в полиизобутилене в пересчете на сухое вещество. Эти массы вызывающих отвращение веществ помещали в отдельный сцинтилляционный флакон и растворяли в одинаковом объеме метиленхлорида (Spectrum). Раствор вызывающих отвращение веществ в метиленхлориде добавляли во флакон, содержащий раствор полиизобутилена, и смесь интенсивно перемешивали до тех пор, пока не образовалась визуально однородная дисперсия. Раствор, содержащий полиизобутилен и вызывающие отвращение вещества, наносили на окрашенную полиэтиленовую сторону защитной пленки (Scotchpak 9730, 3M), используя ракельный нож, и полученную в результате пленку высушивали в конвекционной печи при 80°C.

[58] Круглые образцы покрытой пленки вырезали, используя дуговой штамп, и исследовали кинетику высвобождения вызывающего отвращение вещества в подкисленной воде (pH 4) и 95% этаноле при 32°C с помощью устройства USP Apparatus 7 (Agilent Technologies). Количественное определение капсаицина и денатония осуществляли, используя высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ), и вычисляли долю высвобождения каждого вещества. Результаты представлены на фиг. 2, причем немедленно высвобождающаяся часть вызывающего отвращение вещества высвобождается в течение первых 15 минут, и замедленно высвобождающаяся часть вызывающего отвращение вещества высвобождается в течение, по меньшей мере, четырех часов.

[59] Пример 13. Лидокаиновые пластыри изготавливали, растворяя полиизобутилен (молекулярная масса 1000000, BASF) и полиизобутилен (молекулярная 30000, BASF) в н-гептане в соотношении 1,25:1,0 и добавляя 50 мас.% светлого минерального масла (Sonneborn) в пересчете на твердое вещество. В раствор полиизобутилена и минерального масла добавляли 10 мас.% лидокаина (ICN Biomedicals) в пересчете на твердое вещество, и смесь выдерживали до растворения. Раствор перемешивали на валковой мельнице до однородного состояния. Наносили пленки, и растворитель удаляли путем высушивания в конвекционной печи при 80°C.

[60] Высвобождающие подложки, содержащие силиконизированный полиэтилентерефталат, силиконизированную целлюлозу, перфорированную силиконизированную целлюлозу или перфорированный силиконизированный полиэтилентерефталат, ламинировали на высушенную лидокаиновую пленку. Перфорированные подложки изготавливали, используя устройство DermaRoller (ZGTS, Jiatailonghe (Beijing) Technologies), содержащее 192 иглы (24 ряда по 8 игл), которым перфорировали подложки из силиконизированной целлюлозы или полиэтилентерефталата. Перфорированные подложки содержали множество отверстий, имеющих диаметр 0,3 мм и расположенных с приблизительной плотностью 125 отверстий на квадратный сантиметр. Для исследования высвобождения из подложек всех конфигураций вырезали пластыри диаметром 18 мм, используя дуговой штамп.

[61] Пластыри для каждой конфигурации подложки исследовали в отношении высвобождения лекарственного средства в подкисленной воде (pH 4), водном растворе 50% этанола и водном растворе 95% этанола, используя устройство USP Apparatus 7 (Agilent Technologies). Количественное определение лидокаина осуществляли, используя метод ВЭЖХ, и вычисляли долю высвобождения лидокаина. Результаты для высвобождения лидокаина из пластырей в воду и 50% этанол представлены на фиг. 3 и фиг. 4, соответственно. Перфорированную силиконизированную целлюлозу не исследовали в отношении высвобождения в воду, поскольку неперфорированная силиконизированная целлюлоза в воде показала такие же результаты, как при отсутствии подложки. Подложки из перфорированной силиконизированной целлюлозы и перфорированного полиэтилентерефталата в 50% этаноле также не были исследованы.

[62] Пример 14. Товарные фентанильные трансдермальные системы, содержащие 0,41 мг основания фентанила на квадратный сантиметр (Mylan), исследовали в отношении кинетики высвобождения лекарственного средства при 32°C для высвобождающих подложек пяти конфигураций. Товарный пластырь исследовали без поставляемой с ним подложки или с полиэтилентерефталатной подложкой. Для остальных трех конфигураций товарную полиэтилентерефталатную подложку удаляли и заменяли подложкой из силиконизированной целлюлозы, перфорированной силиконизированной целлюлозы или перфорированной силиконизированного полиэтилентерефталата. Перфорированные подложки изготавливали, используя устройство DermaRoller (ZGTS, Jiatailonghe (Beijing) Technologies), содержащее 192 иглы (24 ряда по 8 игл), которым перфорировали подложки из силиконизированной целлюлозы или полиэтилентерефталата. Перфорированные подложки содержали множество отверстий, имеющих диаметр 0,3 мм и расположенных с приблизительной плотностью 125 отверстий на квадратный сантиметр. Для исследования высвобождения лекарственного средства из подложек всех конфигураций вырезали пластыри диаметром 18 мм, используя дуговой

[63] Пластыри для каждой конфигурации подложки исследовали в отношении высвобождения лекарственного средства в подкисленной воде (pH 4), водном растворе 50% этанола и водном растворе 95% этанола, используя устройство USP Apparatus 7 (Agilent Technologies). Количественное определение фентанила осуществляли, используя метод ВЭЖХ, и вычисляли долю высвобождения фентанила. Результаты высвобождения фентанила в воду, 50% этанол и 95% этанол для каждой конфигурации подложки представлены на фиг. 5, фиг. 6 и фиг. 7, соответственно.

[64] Пример 15. Данные о высвобождении фентанила в 95% этанол и в подкисленную воду при отсутствии подложки или в присутствии перфорированной целлюлозной подложки, полученные в примере 14, объединяли с данными о высвобождении капсаицина и денатония, полученными в примере 12. Эти объединенные графики для пластырей без подложки или с перфорированной целлюлозной подложкой представлены на фиг. 8 и фиг. 9, соответственно. По меньшей мере, 70% вызывающего отвращение вещества сохраняется в пластыре после четырех часов, в то время как, высвобождается, по меньшей мере, 60% фентанила.

Настоящее изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к системе предотвращения злоупотребления или предотвращения неправильного употребления трансдермального пластыря. Система, предотвращающая злоупотребление или предотвращающая неправильное употребление трансдермального пластыря, включает защитный слой пластыря, который имеет наружную сторону и внутреннюю сторону, где вызывающие отвращение веществ внедрены в объем или необратимо прикреплены на поверхности наружной стороны защитного слоя, где адгезионный слой прикреплен к внутренней стороне защитного слоя пластыря, где вызывающие отвращение веществ проявляют двухфазный профиль высвобождения при погружении в растворяющую среду. Система доставки, предотвращающая злоупотребление или предотвращающая неправильное употребление трансдермального лекарственного средства, включает защитный слой пластыря, содержащий лекарственное средство, адгезионный слой и высвобождающую подложку, где вызывающие отвращение вещества внедрены в объем или необратимо прикреплены на поверхности наружной стороны защитного слоя пластыря, где содержащий лекарственное средство адгезионный слой включает одно или несколько терапевтически активных веществ, где содержащий лекарственное средство адгезионный слой прикреплен к внутренней стороне защитного слоя пластыря, высвобождающая подложка обратимо прикрепляется к содержащему лекарственное средство адгезионному слою и высвобождающая подложка представляет собой проницаемую высвобождающую подложку. Предлагается способ уменьшения потенциального злоупотребления или неправильного употребления животным терапевтически активного вещества в системе содержащего лекарственное средство пластыря. Предложенная группа изобретений является эффективным предотвращающим неправильное употребление и преднамеренного злоупотребления систем трансдермальной доставки лекарственных средств. 3 н. и 22 з.п. ф-лы, 8 ил., 15 пр.

1. Система, предотвращающая злоупотребление или предотвращающая неправильное употребление трансдермального пластыря, включающая защитный слой пластыря, в которой вышеупомянутый защитный слой имеет наружную сторону и внутреннюю сторону, причем одно или несколько вызывающих отвращение веществ внедряются в объем или необратимо прикрепляются на поверхность наружной стороны защитного слоя, причем адгезионный слой прикрепляется к внутренней стороне защитного слоя пластыря и одно или несколько вызывающих отвращение веществ проявляют двухфазный профиль высвобождения при погружении в растворяющую среду.

2. Система по п. 1, причем данная система трансдермального пластыря и адгезионный слой не содержат какое-либо лекарственное средство.

3. Система по п. 1, в которой адгезионный слой представляет собой содержащий терапевтически активное вещество адгезионный слой.

4. Система по п. 3, в которой терапевтически активное вещество выбирается из группы, которую составляют половые стероидные гормоны, нестероидные противовоспалительные средства, глюкокортикоиды, опиоиды, опиатные анальгетики и стимуляторы.

5. Система по п. 4, в которой терапевтически активное вещество выбирается из группы, которую составляют опиоид, опиатный анальгетик и стиммулятор.

6. Система по п. 5, в которой опиоид, опиатный анальгетик или стиммулятор выбирается из группы, которую составляют фентанил, суфентанил, бупренорфин и метилфенидат.

7. Система по п.1, причем данная система дополнительно включает высвобождающую подложку.

8. Система по п. 7, в которой высвобождающая подложка представляет собой проницаемую высвобождающую подложку.

9. Система по п. 8, в которой проницаемая высвобождающая подложка представляет собой перфорированную проницаемую высвобождающую подложку.

10. Система по п. 9, в которой перфорированная проницаемая высвобождающая подложка содержит отверстия, составляющие от 0,05 до 0,50 мм в диаметре.

11. Система по п. 10, в которой отверстия располагаются с плотностью, составляющей от 75 до 150 отверстий на квадратный сантиметр.

12. Система по п. 1, дополнительно содержащая полимерный слой, содержащий одно или несколько вызывающих отвращение веществ, внедренных внутрь него.

13. Система по п. 12, в которой полимерный слой включает один или несколько полимеров, выбранных из группы, которую составляют полиизобутилен, сополимер стирол-изопрен-стирол, натуральный каучук, сополимеры этилена и винилацетата, поливинилпирролидон, сшитый поливинилпирролидон и целлюлозные полимеры.

14. Система по п. 13, в которой полимер представляет собой полиизобутилен.

15. Система доставки, предотвращающая злоупотребление или предотвращающая неправильное употребление трансдермального лекарственного средства, включающая защитный слой пластыря, содержащий лекарственное средство, адгезионный слой и высвобождающую подложку, в которой одно или несколько вызывающих отвращение веществ внедряются в объем или необратимо прикрепляются на поверхность наружной стороны защитного слоя пластыря, причем содержащий лекарственное средство адгезионный слой включает одно или несколько терапевтически активных веществ, причем вышеупомянутый содержащий лекарственное средство адгезионный слой прикрепляется к внутренней стороне защитного слоя пластыря, высвобождающая подложка обратимо прикрепляется к содержащему лекарственное средство адгезионному слою, и высвобождающая подложка представляет собой проницаемую высвобождающую подложку.

16. Система по п. 15, в которой терапевтически активное вещество выбирается из группы, которую составляют половые стероидные гормоны, нестероидные противовоспалительные средства, глюкокортикоиды, опиоиды, опиатные анальгетики и стимуляторы.

17. Система по п. 16, в которой терапевтически активное вещество выбирается из группы, которую составляют опиоид, опиатный анальгетик и стиммулятор.

18. Система по п. 17, в которой опиоид, опиатный анальгетик или стиммулятор выбирается из группы, которую составляют фентанил, суфентанил, бупренорфин и метилфенидат.

19. Система по п. 15, в которой проницаемая высвобождающая подложка представляет собой перфорированную проницаемую высвобождающую подложку.

20. Система по п. 19, в которой перфорированная проницаемая высвобождающая подложка содержит отверстия, составляющие от 0,05 до 0,50 мм в диаметре.

21. Система по п. 20, в которой отверстия располагаются с плотностью, составляющей от 75 до 150 отверстий на квадратный сантиметр.

22. Система по любому из пп. 15-21, дополнительно содержащая полимерный слой, который содержит одно или несколько вызывающих отвращение веществ.

23. Система по п. 22, в которой полимерный слой включает один или несколько полимеров, выбранных из группы, которую составляют полиизобутилен, сополимер стирол-изопрен-стирол, натуральный каучук, сополимеры этилена и винилацетата, поливинилпирролидон, сшитый поливинилпирролидон и целлюлозные полимеры.

24. Система по п. 23, в которой полимер представляет собой полиизобутилен.

25. Способ уменьшения потенциального злоупотребления или неправильного употребления животным терапевтически активного вещества в системе содержащего лекарственное средство пластыря, включающий применение для животного системы пластыря по любому из пп. 1-25.

26. Способ по п. 25, в котором в качестве животного выбран человек.