Способ оценки состояния артериовенозной фистулы Российский патент 2020 года по МПК A61B8/00 

[01] Область техники

[02] Изобретение относится к областям медицины и компьютерной обработки данных, а именно к способу оценки состояния (диагностирования) артериовенозной фистулы с использованием алгоритмов машинного обучения и может быть использовано при лечении хронических заболеваний почек.

[03] Уровень техники

[04] Около 10% взрослого населения мира имеют хронические болезни почек. Распространенность терминальной стадии хронической болезни почек в мире находится на уровне около 0,1%. Пациенты с терминальной формой почечной недостаточности вынуждены постоянно проходить процедуру диализа - очистку крови. Для проведения диализа необходим доступ, через который можно забирать для очистки (диализа) и возвращать назад в организм большие объемы крови (порядка 300-500 мл в минуту). Для этого создается артериовенозная фистула (АВ-фистула). АВ-Фистула (далее по тексту -фистула) представляет сосуд, размеры которого позволяют забирать и отдавать обратно нужные объемы крови. Операцию по созданию фистулы делают сосудистые хирурги, они сшивают на руке вену и артерию, далее вена раздувается и созревает фистула, которой через некоторое время можно пользоваться.

[05] Основная проблема состоит в том, что указанная отводящая вена часто тромбируется (постепенно зарастает тромбами и отложениями, как канализационная труба), что лишает больного возможности проведения диализа и ставит под угрозу его жизнь. Процент тромбозов колеблется на уровне 30% в течение первого года. Как правило, пациенты узнают о тромбозе на диализе, когда уже не идет кровь. После этого нужна операция по реконструкции фистулы, которая создает высокий риск для здоровья пациента.

[06] Из-за формы фистулы в ней меняется кровоток, он становится турбулентным, что приводит к «шуму» фистулы. Это можно ощутить, зажав ее пальцами или приложив к уху.

[07] Таким образом, чтобы предупредить нежелательный тромбоз фистулы, существует потребность в создании системы мониторинга фистулы в домашних условиях, которая позволяют записывать звук фистулы посредством смартфона или специализированного устройства, отправлять звуковой файл, обрабатывать звук и определять состояние фистулы с помощью автоматизированных алгоритмов.

[08] Из уровня техники известно множество устройств для диагностики артериовенозной фистулы путем записи звука фистулы, обработки записанного файла и постановку диагноза (см. патент Тайваня TWI243048, 11.11.2015, патент Китая CN203506749, 02.04.2014, патент Китая CN106361319, 01.02.2017, Патент Китая CN206462988, 05.09.2017, патент Китая CN206777340, 22.12.2017, патент Франции FR3066098, 16.11.2018, патент Китая CN110801244, 18.02.2020, патент Китая CN110960223, 07.04.2020). Указанные аналоги не раскрывают алгоритмы обработки звуковых файлов и анализируемые параметры фистулы.

[09] Наиболее близким аналогом заявленного изобретения является способ диагностики артериовенозной фистулы, раскрытый в статье Daisuke Higashi et al. Classification of Shunt Murmurs for Diagnosis of Arteriovenous Fistula Stenosis. Proceedings, APSIPA Annual Summit and Conference, 12-15 November 2018. Способ предусматривает запись звука фистулы, обработку звукового файла с определением параметров звукового сигнала, обработку параметров посредством предварительно обученной классификационной модели и определение состояния фистулы. В качестве параметров звукового сигнала, по которым обучают модель, используют нормированный коэффициент взаимной корреляции (normalized cross correlation coefficient), коэффициент мощности частоты (ratio of the frequency power) и мел-кепстральные коэффициенты (MFCC). В качестве меры оценки состояния используют величину индекса резистивности (RI), который определяется по формуле: RI=Vps-Ved/Vps, где Vps - пиковая систолическая скорость (линейная скорость кровотока), Ved - максимальная конечная диастолическая скорость. В указанном аналоге пациентов классифицируют на две группы: с RI<0,6 и с RI≥0,6.

[010] Недостатком известного аналога является низкая точность результатов. Так, по результатам исследования, указанного в данной статье, было установлено, что точность классификации пациентов с помощью классификационной модели оказалась ниже точности оценки обученного специалиста медика, который слушал звук фистулы с помощью стетоскопа. Кроме того, постановка диагноза лишь на основании данных об индексе резистивности, который является мерой линейной скорости кровотока, в полной мере не отражает состояние фистулы.

[011] Раскрытие сущности изобретения

[012] Основной технической проблемой, на решение которой направлено заявленное изобретение, является обеспечение возможности постановки точного диагноза дистанционно.

[013] Техническим результатом изобретения является повышение достоверности определения состояния фистулы, выражающейся в увеличении точности классификации и возможности оценки наличия или отсутствия тромбоза, линейной и объемной скорости кровотока, а также обеспечение возможности дистанционного контроля и прогнозирования тромбоза.

[014] Указанный технический результат достигается в изобретении за счет того, что способ оценки состояния артериовенозной фистулы включает запись звука фистулы, извлечение из полученного звукового файла параметров звукового сигнала, обработку указанных параметров посредством предварительно обученных классификационной модели и регрессионных моделей, и определение параметров работы фистулы. При этом посредством классификационной модели в качестве параметров работы фистулы определяют наличие или отсутствие тромбоза, посредством регрессионных моделей в качестве параметров работы фистулы определяют линейную скорость (V) кровотока и объемную скорость (U) кровотока в фистуле. Причем в качестве параметров звукового сигнала для классификационной и регрессионных моделей используют: автокорреляционную функцию, функцию CENS, константу-Q хромаграммы, хромаграмму, мел-кепстральные коэффициенты, ширину полосы пропускания, спектральный центроид, спектральный контраст и частоту спада.

[015] Кроме того, для достижения технического результата предусмотрены частные варианты реализации изобретения, согласно которым:

[016] - для определения наличия или отсутствия тромбоза в классификационной модели используют логистическую регрессию и/или случайный лес.

[017] - для определения наличия или отсутствия тромбоза дополнительно применяют нейронную сеть.

[018] - объемную скорость кровотока дополнительно определяют на основании предварительно установленной зависимости объемной скорости (U) от линейной скорости (V) по данным ультразвукового исследования (УЗИ) для данного пациента.

[019] - дополнительно определяют время до того, как фистула станет непригодной для диализа путем построения регрессионной модели на основании ранее установленных на УЗИ значений линейной (V) и объемной (U) скоростей кровотока на разные моменты времени.

[020] - дополнительно определяют время до полного тромбообразования путем построения регрессионной модели на основании ранее установленных на УЗИ значений линейной (V) и объемной (U) скоростей кровотока на разные моменты времени;

[021] - дополнительно определяют степень тромбообразования на основании ранее установленных на УЗИ значениях объемной скорости кровотока для данного пациента, из которых выбирают максимальную скорость и сравнивают ее с текущим значением объемной скорости.

[022] - дополнительно определяют вероятность тромбообразования путем построения распределения значений параметров по классам «Норм» и «Будет тромбоз» на основании данных, полученных от пациентов, у которых произошел тромбоз и у которых не было тромбоза в заданный период времени, и определения близости каждого нового измерения к классам «Норм» и «Будет тромбоз», или путем расчета на основании количества дней до ожидаемой даты, когда объемная скорость будет равна значению 200 мл/мин.

[023] В отличие от ближайшего аналога, в рассматриваемом способе для оценки состояния фистулы с помощью классификационной модели определяют не диапазон индекса резистивной, а наличие или отсутствия тромбоза. При этом дополнительно применяют регрессионные модели для расчета и прогнозирования линейной и объемной скоростей кровотока. Для гемодиализа в первую очередь важна именно объемная скорость, поскольку она показывает возможность и эффективность будущей процедуры. Кроме того, для при построении моделей используется другой набор параметров звукового сигнала, которые в совокупности более объективно отражают состояние фистулы.

[024] Краткое описание чертежей

[025] Изобретение поясняется чертежом, на котором показан график распределения значений параметров по классам при определении вероятности тромбообразования.

[026] Осуществление изобретения

[027] Заявленный способ предусматривает запись звука фистулы, обработку звукового файла с извлечением параметров звукового сигнала, обработку параметров посредством предварительно обученных классификационной модели и регрессионных моделей определение следующих основных параметров фистулы:

[028] 1) Общее состояние фистулы (функционирует или тромбоз),

[029] 2) Объемная и линейная скорость кровотока в фистуле.

[030] Также на основании основных параметров дополнительно могут определяться:

[031] 3) Время до того, как фистула станет непригодной для диализа и до полного тромбообразования.

[032] 4) Степень тромбообразования.

[033] 5) Вероятность тромбообразования.

[034] ЗАПИСЬ ЗВУКА ФИСТУЛЫ

[035] Запись звука может осуществляться с помощью стандартного пользовательского устройства: мобильного телефона, смарт-часов, браслетов и т.д. или посредством специализированных звукозаписывающих устройств. При необходимости файл может быть сконвертирован в формат WAV.

[036] ОБРАБОТКА ЗВУКОВОГО ФАЙЛА

[037] Полученный файл обрабатывается скриптом для извлечения ряда значений параметров звукового сигнала:

[038] - Bounded auto-correlation автокорреляционная функция;

[039] - Chroma variant "Chroma Energy Normalized Statistics" (CENS) - показатель устойчив к динамике, тембру и артикуляции, потому что сглаживает локальные отклонения;

[040] - Constant-Q chromagram - константа-Q хромаграммы: преобразование, характеризующее последовательность фильтров, которая позволяет лучше различать звуки на низких частотах;

[041] - Chromagram from a waveform or power spectrogram - Хромаграмма из формы волны или спектрограммы мощности;

[042] - Mel-frequency cepstral coefficients (MFCCs) - Мел-кепстральные коэффициенты. Данные признаки представляют собой набор вещественных чисел, характеризующих форму звукового спектра, а именно распределение энергии сигнала вдоль его спектра;

[043] - p'th-order spectral bandwidth полоса пропускания. Ширина полосы обычно определяется как разность верхней и нижней граничных частот участка, на котором мощности колебаний равняется 0.5 максимальной. В этой области сосредоточена основная энергия сигнала (не менее 90%);

[044] - Spectral centroid - Спектральный центроид, характеристика спектра звука, которая может служить мерой субъективного показателя, как «яркость» звука;

[045] - Spectral contrast - Спектральный контраст кодирует отношение пиков к впадинам спектральной величины в нескольких поддиапазонах;

[046] - Roll-off frequency - Частота спада - частоты, на которых происходит заваливание.

[047] Следует отметить, что приведенные показатели являются известными специалисту в данной области техники параметрами звукового сигнала.

[048] Частота дискретизации исходного звука составляет 44.1 кГц. Звук представляется в виде временного ряда, в котором каждой секунде звука сопоставляется последовательность 44100 моментов времени (элементов). Для увеличения скорости анализа файла звук делится на непересекающиеся окна, содержащие по 2048 элементов. Для каждого такого окна применяются функции (в том числе, дифференцирование) и рассчитываются значения параметров выше. Затем по всем окнам (по всей длине звука) для каждого параметра ищутся минимальное, среднее, максимальное значения. Эти значения являются входными для моделей классификаций, регрессии и нейронных сетей.

[049] ИСПОЛЬЗОВАНИЕ КЛАССИФИКАЦИОННОЙ МОДЕЛИ

[050] Для заявленного способа применяется классификационная модель, предварительно обученная на указанных выше параметрах звукового сигнала.

[051] Обучение модели производилось следующим образом.

[052] Все имеющиеся звуки (более тысячи) размечались на основе показаний прибора УЗИ, знаний врача о состоянии фистулы пациента. Также добавлялись пустые файлы, файлы с посторонними звуками - такое же количество, что и файлов со звуком фистулы. Длина файлов 10 секунд. Для каждого файла было известно, что там записано. Таким образом, звуки получали ряд отметок:

[053] А. Есть звук фистулы на записи (фистула функционирует=1) или нет (=0).

[054] Б. Линейная скорость кровотока в случае, если есть звук фистулы.

[055] В. Объемная скорость кровотока в случае, если есть звук фистулы.

[056] На основе этой разметки строилась «Таблица разметки» из 4 столбцов. Столбцы: «Название файла», «А» (значения 1 или 0), «Б» (числовое значение линейной скорости), «В» (числовое значение объемной скорости).

[057] Каждый звук обрабатывался с получением значений вышеописанных параметров звукового сигнала, которые представляли в виде «таблицы предобработки сигнала», где первый столбец - название файла, а последующие столбцы: параметр -рассчитанное значение. Всего было рассчитано 189 различных параметров звукового сигнала, включая перечисленные выше, но после обучения моделей, были выбраны наиболее влияющие из всего списка. Таблица разметки и таблица предобработки сигнала объединялись по полю «Название файла». Получилась итоговая таблица для построения моделей.

[058] Далее параметры нормализовывались (каждый приводился к масштабу от 0 до 1), и все звуки (строки итоговой таблицы) случайно перемешивались и делились на 2 выборки (обучающая и тестовая в соотношении 75%-25%, соответственно). Модель обучалась на данных из обучающей выборки. Подбирались наиболее значимые параметры и наилучшие значения коэффициентов при параметрах. Далее, полученная модель применялась к данным из тестовой выборки, чтобы адекватно оценить точность модели и рассчитать итоговые метрики качества (accuracy, F-measure).

[059] ИСПОЛЬЗОВАНИЕ РЕГРЕССИОННЫХ МОДЕЛЕЙ

[060] Для заявленного способа также применяются регрессионные модели для линейной (V) и объемной скорости кровотока (U) в фистуле. Дополнительно могут быть построены регрессионные модели параметров времени до того, как фистула станет непригодной для диализа и времени до полного тромбообразования. Обучение моделей осуществляется аналогично классификационной. При этом используются те же параметры звукового сигнала.

[061] ОПРЕДЕЛЕНИЕ СОСТОЯНИЯ ФИСТУЛЫ

[062] Состояние фистулы из нового звука устанавливается по описанной классификационной модели, которая различает два состояния: 1 - фистула функционирует, 0 - произошел тромбоз.

[063] Работа модели может быть реализована на основании общеизвестных алгоритмов. В частности, может применяться логистическая регрессия. В соответствии с алгоритмом, делается предположение о том, что вероятность наступления события у=1 равна: х и θ - вектора-столбцы значений независимых переменных x₁, …, x_n и параметров (коэффициентов регрессии) - вещественных чисел θ₁, …, θ_n, соответственно, a f(z) - так называемая логистическая функция:

[064]

[065] Если f(z)≥0.5, то ответ «1» - фистула функционирует, иначе, ответ «0» - произошел тромбоз.

[066] Значения коэффициентов при параметрах модели приведены в Таблице 1.

[067] В ходе обучения модели логистической регрессии получали точные значения коэффициентов θ_i. При поступлении нового звука рассчитывали значения параметров x_i и подставляли в формулу логистической регрессии. Далее, значение логистической функции f(z) сравнивали с 0.5. На выходе модели получали ответ, функционирует фистула f(z)≥0.5) или нет (f(z)<0.5).

[068] При этом для работы модели может также применяться алгоритм «случайный лес» (Random forest), с использованием выше приведенных параметров, но с другими коэффициентами.

[069] В дополнении к указанным алгоритмам может использоваться обученная нейронная сеть, в которой коэффициенты не известны. Нейронная сеть строит спектрограмму каждого звука и анализирует это изображение с учетом значений столбца «А» в «Таблица разметки». Когда на вход нейронной сети приходит новый сигнал (новая спектрограмма), модель анализирует изображение и выдает результат - есть звук работающей фистулы в файле или нет.

[070] ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЛИНЕЙНОЙ СКОРОСТИ КРОВОТОКА

[071] Линейную скорость (V) рассчитывают по вышеуказанным параметрам на основании регрессионной модели: х и k - вектора-столбцы значений независимых переменных x₁, …, x_n и параметров (коэффициентов регрессии) - вещественных чисел k₁, …, k_n, соответственно.

[072] ОПРЕДЕЛЕНИЕ ОБЪЕМНОЙ СКОРОСТИ КРОВОТОКА

[073] Объемную скорость (U) рассчитывают по вышеуказанным показателям на основании регрессионной модели: х и r - вектора-столбцы значений независимых переменных x₁, …, x_n и параметров (коэффициентов регрессии) - вещественных чисел r₁, …, r_n, соответственно.

[074] Также для расчета величины объемной скорости кровотока (U) в фистуле можно предварительно на УЗИ для конкретного пациента определить линейную и объемную скорости кровотока и установить зависимость между ними. Какой метод для расчета объемной скорости будет применятся, определяется сравнением полученных значений U с фактическими значениями.

[075] ОПРЕДЕЛЕНИЕ ВРЕМЕНИ ДО ВЫХОДА ФИСТУЛЫ ИЗ СТРОЯ

[076] Время до того, как фистула выйдет из строя, определяют на основании ранее установленных на УЗИ значений V и U на разные момент времени (t) для данного пациента. Для этого берутся несколько известных значений на разные даты. Первая дата момент t₀, последующие - количество дней до даты t₀. По указанным данным строится линейная регрессия: U=a t+b. Далее назначается граничная скорость, например, U_min=200 мл/мин, и рассчитывается ожидаемая дата, когда объемная скорость будет равна U_min.

[077] ОПРЕДЕЛЕНИЕ ВРЕМЕНИ ПОЛНОГО ТРОМБООБРАЗОВАНИЯ

[078] Определение времени полного тромбообразования проводят аналогично на основании линейной регрессии, при этом U_min принимают равным 0.

[079] ОПРЕДЕЛЕНИЕ СТЕПЕНИ ТРОМБООБРАЗОВАНИЯ

[080] Для пациента определяют объемные скорости для всех записей в прошлом, на основании описанных выше алгоритмов. Из указанных значений выбирается максимальная скорость U_max. Когда проводят новое измерение, для него рассчитывается объемная скорость U_new. После этого проводят сравнение U_new и U_max. если U_new>U_max, то степень тромбоза равна 30%, и U_max=U_new. Если U_new<Umax, то степень тромбоза равна: 30%+70% ⋅ (1-U_new/U_max).

[081] ОПРЕДЕЛЕНИЕ ВЕРОЯТНОСТИ ТРОМБООБРАЗОВАНИЯ

[082] Вероятность тромбообразования определяют одним из двух следующих методов.

[083] 1) Выбирают период прогноза, например, 1 месяц. Посредством фильтра исключаются из выборки все случаи по пациентам с тромбозом, когда фистула работала нормально, но произошел инцидент (например, случайно пережали фистулу, и она затромбировалась). Отбираются все записи звука фистулы по пациентам, у которых произошел «естественный» тромбоз за выбранный период до тромбоза. Кроме того, отбираются все записи звука фистулы по пациентам, у которых не было тромбоза последующие 3 месяца. Далее строится распределение значений по каждому из параметров по классам «Норм» или «Будет тромбоз» (см. фиг.). Путем построения распределения значений параметров по классам «Норм» и «Будет тромбоз» на основании данных, полученных от пациентов, у которых произошел тромбоз и у которых не было тромбоза в заданный период, определяют близость каждого нового измерения к классам «Норм» и «Будет тромбоз». Вероятность тромбообразования рассчитывается по формуле . Если наблюдается совершенно новое значение (а+b=0), то модель ответа не дает.

[084] 2) Определяют величину N - количество дней до ожидаемой даты, когда объемная скорость будет равна заданному значению 200 мл/мин. Каждый день до этой даты нумеруется от 1 до N. Начальная вероятность тромбоза задается 30% Каждому дню присваивается вес (Р):

[085] Р=(100% - Начальная вероятность тромбоза) / N

[086] Вероятность тромбоза в текущий день определяют следующим образом:

[087] Вероятность тромбоза = Начальная вероятность тромбоза + Номер дня * Р.

[088] Проведенные испытания показали, что метрики качества описанной выше модели для определения состояния фистулы следующие: Accuracy (точность)=0.852, F-measure (F - мера)=0.854. Для сравнения, показатели качества для модели согласно ближайшему аналогу при классификации пациентов по значениям RI составляют Accuracy=0,483, F-measure=0,553.

[089] Таким образом, использование моделей машинного обучения, построеннных на описанных выше параметрах звукового сигнала, позволяет повысить точность диагностирования АВ-фистулы.

[090] Описанный способ может быть реализован с использованием приложения для мобильного устройства или чат-бота в мессенджерах. При работе приложения пациент, находящийся под наблюдением врача, с помощью встроенного в пользовательское устройство микрофона регулярно записывает звук фистулы. Для этого в тихом помещении микрофон прислоняется к фистуле без ее деформации. Файл со звуком передается на удаленный сервер, где проводится обработка согласно описанному выше алгоритму. Полученные ответы от моделей могут быть переданы лечащему врачу, который имеет возможность оперативно принять решение о дальнейшем лечении пациента (например, пригласить на прием).

Изобретение относится к областям медицины и компьютерной обработки данных, а именно к способу оценки состояния и диагностирования артериовенозной фистулы, и может быть использовано при лечении хронических заболеваний почек. Способ предусматривает запись звука фистулы, извлечение из полученного звукового файла параметров звукового сигнала, обработку указанных параметров посредством предварительно обученных классификационной модели и регрессионных моделей и определение параметров работы фистулы. Посредством классификационной модели определяют наличие или отсутствие тромбоза, с помощью регрессионных моделей определяют линейную скорость (V) кровотока и объемную скорость (U) кровотока в фистуле. При этом в качестве параметров звукового сигнала для классификационной и регрессионных моделей используют: автокорреляционную функцию, функцию CENS, константу-Q хромаграммы, хромаграмму, мел-кепстральные коэффициенты, ширину полосы пропускания, спектральный центроид, спектральный контраст и частоту спада. Изобретение обеспечивает повышение достоверности определения состояния фистулы, выражающейся в увеличении точности классификации и возможности оценки наличия или отсутствия тромбоза, линейной и объемной скорости кровотока, и обеспечение возможности дистанционного контроля и прогнозирования тромбоза. 7 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл.

1. Способ оценки состояния артериовенозной фистулы, включающий

предварительное построение классификационной модели состояния фистулы,

запись звука фистулы,

извлечение из полученного звукового файла параметров звукового сигнала,

обработку указанных параметров посредством предварительно построенной классификационной модели

и определение параметров работы фистулы,

отличающийся тем, что посредством классификационной модели определяют наличие или отсутствие тромбоза, при этом дополнительно указанные параметры звукового сигнала обрабатывают с помощью предварительно построенных регрессионных моделей и определяют линейную скорость (V) кровотока и объемную скорость (U) кровотока в фистуле, причем для построения классификационной и регрессионных моделей загружают звуковые файлы с записями звука фистул, для которых предварительно экспериментально определены наличие или отсутствие тромбоза, линейная скорость кровотока и объемная скорость кровотока, и определяют для этих звуковых файлов указанные параметры звукового сигнала, при этом в качестве параметров звукового сигнала для классификационной и регрессионных моделей используют: автокорреляционную функцию, функцию CENS, константу-Q хромаграммы, хромаграмму, мел-кепстральные коэффициенты, ширину полосы пропускания, спектральный центроид, спектральный контраст и частоту спада.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что для определения наличия или отсутствия тромбоза в классификационной модели используют логистическую регрессию и/или случайный лес.

3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что для определения наличия или отсутствия тромбоза дополнительно применяют нейронную сеть.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что объемную скорость кровотока дополнительно определяют на основании предварительно установленной зависимости объемной скорости (U) от линейной скорости (V) по данным ультразвукового исследования (УЗИ) для данного пациента.

5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что дополнительно определяют время до того, как фистула станет непригодной для диализа путем построения регрессионной модели на основании ранее установленных на УЗИ значений линейной (V) и объемной (U) скоростей кровотока на разные моменты времени.

6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что дополнительно определяют время до полного тромбообразования путем построения регрессионной модели на основании ранее установленных на УЗИ значений линейной (V) и объемной (U) скоростей кровотока на разные моменты времени.

7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что дополнительно определяют степень тромбообразования на основании ранее установленных на УЗИ значениях объемной скорости кровотока для данного пациента, из которых выбирают максимальную скорость и сравнивают ее с текущим значением объемной скорости.

8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что дополнительно определяют вероятность тромбообразования

путем построения распределения значений параметров по классам «Норм» и «Будет тромбоз» на основании данных, полученных от пациентов, у которых произошел тромбоз и у которых не было тромбоза в заданный период времени, и определения близости каждого нового измерения к классам «Норм» и «Будет тромбоз», или

путем расчета на основании количества дней до ожидаемой даты, когда объемная скорость будет равна значению 200 мл/мин.