СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ ТРОМБОЗА ЗОНЫ РЕКОНСТРУКЦИИ ПОСЛЕ ПРОТЕЗИРОВАНИЯ СИСТЕМЫ ВОРОТНОЙ ВЕНЫ ПРИ РАКЕ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Российский патент 2021 года по МПК A61K31/42 A61K31/5377 A61K31/727 A61P7/02 

Предлагаемое изобретение относится к медицине, а именно к онкохирургии, и может быть использовано для профилактики венозного тромбоза после реконструктивных вмешательств системы воротной вены и больших резекций верхнего этажа желудочно- кишечного тракта (ЖКТ).

Ранее вовлечение вен системы воротной вены при раке поджелудочной железы считалось неоперабельным состоянием. В многочисленных современных исследованиях показаны приемлемые показатели заболеваемости, смертности и выживаемости после венозной резекции и реконструкции (см. R. Ravikumar, С. Sabin, М. Abu Hilal, et al. UK Vascular Resection in Pancreatic Cancer Study Group. Portal vein resection in borderline resectable pancreatic cancer: a United Kingdom multicenter study J. Am. Coll. Surg., 218 (3) (2014), pp.401-411).

Решающее заключение об неоперабельности в настоящее время переместилось к оценке опухолевой инвазии стенки верхней брыжеечной артерии (ВБА), а резектабельность теперь оценивается по наличию клиреса в отношении медиального края резекции (см. J. Zhu, D. Han, X. Li, et al. Inferior infracolic 'superior mesenteric artery first' approach with a No-touch isolation surgical technique in patients with a borderline resectable cancer of the pancreatic head. Ann. Surg Oncol., 23 (Suppl 5) (2016), pp.976-980).

Существует несколько методов выполнения резекции и реконструкции мезентериковоротного венозного сегмента. К ним относятся: краевые резекции с боковым отжатием венозной стенки, наложение анастомоза конец-в-конец (при резекции более протяженного сегмента вен или протезирование аутовенозным трансплантатом или протезом из политетрафторэтилена - ПТФЭ) (см. Proposed Chaoyang vascular classification for superior mesenteric-portal vein invasion, resection, and reconstruction in patients with pancreatic head cancer during pancreaticoduodenectomy - A retrospective cohort study Jiqiao Zhu¹ Xianliang Li¹ Jiantao Kou Jun Ma Lixin Li Hua Fan Ren Lang Qiang He International Journal of Surgery Volume 53, May 2018, Pages 292-297. https://doi.org/10.1016/j.ijsu.2018.04.011). При последнем типе реконструкции необходимо перекрытие кровотока по воротной вене на время реконструкции, что может привести к отеку кишечника и осложнить последующий панкреато-энтероанастомоз, мезентериальному тромбозу.

Остановка кровотока в системе воротной вены ассоциируется с повышенным риском развития тромбоза по сравнению с пациентами, которые не подвергались венозной резекции. Риск венозного тромбоза после резекции верхней брыжеечной и воротной вен достигает 21-26% случаев (см. Manju D. Chandrasegaram, Guy D. Eslick, Wayne Lee, Mark E Brooke-Smith, Rob Padbury, Christopher S Worthley, John W Chen & John A Windsor Anticoagulation policy after venous resection with a pancreatectomy: a systematic review HPB2014, 16, p 691-698 DOI:10.1111/hpb.12205).

В настоящее время нет никаких опубликованных рекомендаций относительно применения антикоагулянтов после венозной резекции при опухолях поджелудочной железы. Поэтому существует гетерогенность в выборе антикоагулянтной терапии. В послеоперационном периоде используют как дезагреганты (препараты аспирина, клопидогреля), так и антикоагулянты (гепарин, варфарин, прямые пероральные антикоагулянты-ПОАК) без лабораторной оценки эффективности препаратов.

ПОАК имеют ряд преимуществ. Они не требуют рутинного мониторинга системы гемостаза, не подлежат диетическим ограничениям и имеют менее широкий спектр взаимодействий с лекарственными препаратами по сравнению с варфарином (в том числе и противоопухолевые препараты), что делает их привлекательными для долгосрочной антикоагулянтной терапии.

Однако, остается открытым вопрос о возможности использования ПОАК после обширных резекций ЖКТ. Поскольку формируются новые анатомические взаимоотношения, не происходит обработка пищевого комка соляной кислотой, утрачивается желудочная моторика, обеспечивающая ритмичное поступление пищи в кишечник, что в итоге приводит к нарушению всасывания. Поэтому у этих больных возникают проблемы не только с абсорбцией питательных веществ, но и с таблетированными лекарственными препаратами.

В системном обзоре M.D. Chandrasegaram 2014 г. отмечена высокая частота тромбозов именно при венозном протезировании как в группе аутовен, так в группе синтетических протезов. Данные этого обзора свидетельствуют о том, что ранний тромбоз системы воротной вены в четыре раза выше при венозном протезировании, несмотря на используемые режимы антикоагулянтной терапии, и связан с 40%-ной смертностью. В исследовании подчеркнута необходимость разработки режима антикоагулянтной терапии при венозных резекциях и реконструкциях при опухолях поджелудочной железы, (см. Manju D. Chandrasegaram, Guy D. Eslick, Wayne Lee, Mark E Brooke-Smith, Rob Padbury, Christopher S Worthley, John W Chen & John A Windsor Anticoagulation policy after venous resection with a pancreatectomy: a systematic review HPB 2014, 16, p 691-698 DOI: 10.1111/hpb. 12205).

Из литературных источников известен способ профилактики венозного тромбоза системы воротной вены с установкой катетера в мезентериальную вену среднего калибра с последующим выведением его через переднюю брюшную стенку наружу (см. патент RU 2353305 С2, опубл. 27.04.2009, Бюл. №12). В послеоперационном периоде авторы предлагают проводить локальную гепаринизацию протеза и вен мезентерико-портальной системы через катетер путем постоянного введения гепарина дозатором в начальной дозе 200 МЕ/час (3 МЕ/кг/ч). На момент перевода больного на энтеральное питание и пероральный прием антикоагулянтов катетер удаляют. Способ имеет следующие недостатки:

1) высокий риск инфицирования катетера;

2) возможность развития тромбоза катетера (инородное тело);

3) не предусматривает возможности лабораторного контроля системы гемостаза после перевода больного на таблетированные антикоагулянты.

Таким образом, технические сложности резекции и реконструкции магистральных вен при подозрении на опухолевую инвазию, высокий риск послеоперационных тромботических осложнений, приводящих к летальному исходу, отсутствие стандартов профилактики тромбоза зоны реконтсрукции, обусловливают актуальность разработки подбора эффективной антикоагулянтной терапии в послеоперационном периоде при реконструкции венозного сегмента системы воротной вены при опухолях поджелудочной железы.

Задачей изобретения является выполнение адекватного и эффективного подбора антикоагулянта, снижение риска развития тромбоза, следовательно, улучшение ближайших и отдаленных результатов после хирургического этапа лечения больных с опухолями поджелудочной железы, распространяющимися на венозный сегмент, а также проведение лабораторного контроля эффективности используемого антикоагулянта.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является разработка способа профилактики тромбоза зоны реконструкции после протезирования системы воротной вены при раке поджелудочной железы.

Технический результат достигается тем, что при восстановлении энтерального питания отменяют введение нефракционированного гепарина, затем больной принимает таблетку ривароксабана в дозе 20 мг в сутки, через 4 часа после приема в плазме крови таблетированного антикоагулянта производят повторный забор крови для определения антикоагулянтной активности ривароксабана - анти-Ха в плазме и при значении анти-Ха в пределах 1,04±0,17 оценивают дозу антикоагулянта как эффективную и протекание послеоперационного периода без тромботических осложнений.

С целью оценки эффективности таблетированного антикоагулянта (ривароксабан в дозе 20 мг в сутки) определяют уровень анти-Ха активности плазмы. Препарат является прямым ингибитором фактора Ха и опосредованно ингибирует генерацию тромбина. Он быстро впитывается, при этом максимальные концентрации в плазме регистрируются через 2-4 часа после приема препарата.

В клинических исследованиях на здоровых людях показано, что 30% абсорбции препарата происходит в желудке и двенадцатиперстной кишке. В проксимальном отделе подвздошной кишки абсорбируется примерно 50%.

По данным Т. Sakaguchi терапевтический диапазон для ривароксабана у больных с клиренсом креатинина 80 мл/мин и больше составил 1,04-2,17 UI/ml. В японском исследовании также показано, что повышение уровня анти-Ха активности выше 2,19 UI/ml с чувствительностью 68,2% и специфичностью 73,6% является независимым фактором геморрагических осложнений на фоне терапии ривароксабаном (см. Т. Sakaguchi et al. Monitoring of anti-Xa activity and factors related to bleeding events: A study in Japanese patients with nonvalvular atrial fibrillation receiving rivaroxaban / Journal of Cardiology 70 (2017) 244-249).

Основывая на вышеизложенные данные, считали эффективной активностью анти-Ха уровень равный или выше 1 UI/ml.

Способ осуществляют следующим образом.

Выполняют срединную лапаротомию, мобилизацию воротной вены выше перешейка поджелудочной железы и верхней брыжеечной вены ниже. Интраоперационно оценивают резектабельность опухоли, протяженность инвазии венозной стенки, анатомию ветвей воротной вены (селезеночной, нижней брыжеечной и левой желудочной вен).

При резектабельности опухоли выполняют мобилизацию гастропанкреатодуоденального комплекса. При фиксации препарата только на вене после внутривенной инфузии нефракционированного гепарина (НФГ) (5000 ЕД) накладывают сосудистые зажимы и останавливают кровоток в системе воротной вены, удаляют препарат единым блоком.

Далее выполняют протезирование верхней брыжеечной и воротной вены протезом ПТФЭ с наложением анастомозов конец-в-конец. Сначала снимают зажим с ретроградного конца вены, затем - антеградного (кровоток восстановлен). Через 2-4 часа от момента струйного введения НФГ продолжают гепаринотерапию на инфузомате со скоростью 500-1000 ЕД в час под контролем АЧТВ (50-70 сек.).

При восстановлении энтерального питания отменяют НФГ, выполняют взятие образцов крови через 2 часа после отмены НФГ, больной принимает таблетку ривароксабана в дозе 20 мг и через 4 часа от приема таблетированного антикоагулянта производят повторный забор крови. Забор венозной крови осуществляли из локтевой вены без жгута или с коротким периодом наложения (не более 1 минуты) с использованием вакуумной техники. Кровь сразу же смешивали с 3,2% раствором цитрата натрия в отношении 9:1. Затем кровь центрифугировали при 3000-4000 об/мин. в течение 15 мин. при комнатной температуре, для получения бедной тромбоцитами плазмы. В последующих исследованиях использовали бедную тромбоцитами плазму не позднее 2 часов от момента забора.

Диагностика системы гемостаза проводилась на автоматическом анализаторе STAGO, который выполняет клоттинговый, хромогенный и иммунологический анализы образцов плазмы. Для количественной оценки ривароксабана в плазме могут использоваться различные методы, но метод хромогенного анти-Ха активности признан надежным и воспроизводимым методом. Активность ривароксабана измеряли путем тестирования ПВ Neoplastin Plus (РТ, Diagnostica Stago) и гепарин-откалиброванного антифакторного анализа Liquid Anti-Xa (Diagostostica Stago).

При ретроспективном анализе образцов плазмы у онкологических пациентов, получающих лечебную дозу ривароксабана, выявлена достоверная зависимость показателей ПВ и анти-Ха активности плазмы (р<0,05). Средняя антикоагулянтная активность ривароксабана (анти-Ха) в образцах плазмы составляла 1,12 UI/ml (95% ДИ: от 0,63 до 1,92) (см. Таблица 1).

Полученные данные указывают на значительную вариабельность анти-Ха активность плазмы больных, получавших ривароксабан, после гастропанкреатодуоденальной резекции. При этом у 20% больных после резекционных вмешательств на проксимальном отделе ЖКТ зарегистрирована низкая антикоагулянтная активность. Средняя антикоагулянтная активность у данных больных на фоне приема ривароксабана составила только 0,43±0,08 UI/ml (см. Таблица 2).

Таким образом, применение ПОАК с целью терапии ВТЭО у онкологических больных после хирургического этапа лечения рака поджелудочной железы с венозной резекцией требует обязательного мониторинга эффективности антикоагулянтной терапии ривароксабана по анти-Ха активности.

Приводим клинические примеры применения способа.

Клинический пример 1.

Больная П., 48 лет, поступила в РНИОИ в 2017 году с диагнозом: местнораспространенный рак головки поджелудочной железы с инвазией в верхнюю брыжеечную вену, T3N1M0, Стадия III.

По данным дооперационного обследования (СКТ грудной клетки и брюшной полости) отдаленного метастазирования не выявлено. Выполнена операция: гастропанкреатодуоденальная резекция, резекция и протезирование верхней брыжеечной вены протезом ПТФЭ.

В раннем послеоперационном периоде проводилась антикоагулянтная профилактика венозного тромбоза зоны реконструкции инфузией НФГ 1000 ЕД в час под контролем АЧВТ (50-70 сек).

С 7-х суток послеоперационного периода больная переведена на ривароксабан 20 мг в сутки заявленным способом: проводилась определение анти-Ха активности через 4 часа от момента приема препарата. Уровень анти-Ха активности составил 1,18 UI/ml. Доза антикоагулянта оценена как эффективная.

Послеоперационный период протекал без тромботических осложнений, проходимость верхней брыжеечной и воротной вены по данным ультразвукового исследования сохранена.

Больная выписана в удовлетворительном состоянии на 15-е сутки послеоперационного периода. При контрольных обследованиях через 3, 6, 12 и 24 месяца состояние больной удовлетворительное, данных за рецидив заболевания не выявлено, проходимость системы воротной вены сохранена.

Клинический пример 2.

Больной Т., 66 лет, поступил в РНИОИ в 2018 году с диагнозом: местнораспространенный рак головки поджелудочной железы с инвазией в верхнюю брыжеечную вену, T3N1M0, Стадия III.

По результатам СКТ грудной клетки и брюшной полости на амбулаторном этапе обследования признаков отдаленных метастазов не обнаружено. Выполнена операция: гастропанкреатодуоденальная резекция, резекция и протезирование верхней брыжеечной вены протезом ПТФЭ, наложение сплено-ренального анастомоза.

В раннем послеоперационном периоде проводилась антикоагулянтная профилактика венозного тромбоза зоны реконструкции инфузией НФГ 1000 ЕД в час под контролем АЧВТ (50-70 сек).

С 9-х суток послеоперационного периода больной переведен на ривароксабан заявленным способом: проводилась определение анти-Ха активности через 4 часа от момента приема препарата. Уровень анти-Ха антивности составил 0,5 UI/ml. На 13-е сутки послеоперационного периода развился мезентериальный тромбоз, тромбоз протеза. Больной умер. Ретроспективно пероральную антикоагулянтную терапию можно признать неэффективной, в связи с низкой анти-Ха активностью и эпизодом венозного тромбоза.

Предлагаемый способ профилактики тромбоза зоны реконструкции системы воротной вены применен у 16 больных. При этом всем больным выполнена гастропанкреатодуоденальная резекция.

Таким образом, предлагаемый способ профилактики тромбоза зоны венозной реконструкции системы воротной вены позволяет оценить эффективность антикоагулянта, снизить риск развития тромбоза после венозной реконструкции, улучшить ближайшие и отдаленные результаты хирургического лечения. Разработанный способ позволяет значительно улучшить непосредственные и отдаленные результаты протезирования магистральных вен воротной системы при опухолях поджелудочной железы.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкохирургии. Способ профилактики тромбоза зоны реконструкции после протезирования системы воротной вены при раке поджелудочной железы включает введение нефракционированного гепарина под контролем параметров гемостаза в раннем послеоперационном периоде, причем при восстановлении энтерального питания отменяют введение нефракционированного гепарина, затем больной принимает таблетку ривароксабана в дозе 20 мг в сутки, через 4 часа после приема в плазме крови таблетированного антикоагулянта производят повторный забор крови для определения антикоагулянтной активности ривароксабана - анти-Ха в плазме. При значении анти-Ха в пределах 1,04±0,17 оценивают дозу антикоагулянта как эффективную и протекание послеоперационного периода без тромботических осложнений. Способ позволяет оценить абсорбцию таблетированных препаратов в ЖКТ и снизить риск развития тромбоза зоны венозной реконструкции. 2 табл., 2 пр.

Способ профилактики тромбоза зоны реконструкции после протезирования системы воротной вены при раке поджелудочной железы, включающий введение нефракционированного гепарина под контролем параметров гемостаза в раннем послеоперационном периоде, отличающийся тем, что при восстановлении энтерального питания отменяют введение нефракционированного гепарина, затем больной принимает таблетку ривароксабана в дозе 20 мг в сутки, через 4 часа после приема в плазме крови таблетированного антикоагулянта производят повторный забор крови для определения антикоагулянтной активности ривароксабана - анти-Ха в плазме и при значении анти-Ха в пределах 1,04±0,17 оценивают дозу антикоагулянта как эффективную и протекание послеоперационного периода без тромботических осложнений.