ПРЕДВАРИТЕЛЬНО ЗАПОЛНЕННАЯ БОТУЛИНИЧЕСКИМ ТОКСИНОМ ШПРИЦЕВАЯ СИСТЕМА Российский патент 2021 года по МПК A61M5/315 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0001] Настоящее изобретение относится к предварительно заполненной ботулиническим токсином шприцевой системе с требуемыми характеристиками усилия при инъекции, в частности с низким усилием для перемещения поршня и низким усилием для приведения поршня в действие, включающей в себя стеклянный цилиндр шприца, содержащий жидкую композицию ботулинического токсина, уплотнитель и закрывающее устройство, такое как колпачок наконечника или колпачок иглы. Кроме того, настоящее изобретение относится к комплекту, содержащему предварительно заполненную ботулиническим токсином шприцевую систему, и, при необходимости, инструкции по применению, а также к использованию предварительно заполненной ботулиническим токсином шприцевой системы в терапевтических и косметических целях.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] Предварительно заполненные шприцы (PFS) все чаще используют в качестве устройства доставки лекарственного препарата благодаря ряду убедительных преимуществ, таких как безопасность пациента, удобство, точность дозирования, надежность и снижение количества отходов лекарственного препарата по сравнению с обычными системами доставки вроде флаконов и ампул. В настоящее время предварительно заполненные шприцы считаются предпочтительным вариантом для многочисленных пригодных для инъекции лекарственных препаратов в широком спектре областей применения.

[0003] Однако представление высокочувствительных биологических препаратов, таких как белковые препараты, в формате предварительно заполненного шприца часто является главной проблемой для фармацевтических компаний. Одна из причин заключается в том, что стабильность белковых препаратов часто ограничена из-за их высокой чувствительности к рН, температуре, ионной силе, определенным химическим веществам (например, свободным частицам силикона) и другим факторам. Белковые препараты также, как правило, имеют высокую склонность к адсорбированию на поверхностях шприца и подвержены агрегации и денатурации. Кроме того, взаимодействие жидкого белкового состава с материалами шприца во время хранения обычно приводит к высвобождению веществ (так называемых «экстрагируемых веществ» и «выщелачиваемых веществ»), которые могут оказывать неблагоприятное воздействие на стабильность и активность белка.

[0004] Еще одна серьезная проблема для разработчиков предварительно заполненных шприцев для высокочувствительных белковых препаратов - это функциональные возможности шприца с течением времени. Например, усилие для перемещения поршня может быть слишком высоким, чтобы обеспечивать требуемые удобство, точность и безошибочность инъекции. Кроме того, усилие для приведения поршня в действие, особенно после длительного хранения предварительно заполненного шприца, может быть неприемлемо высоким, что приводит к риску передозировки. Поэтому важно, чтобы поршень свободно перемещался, когда это требуется, и не прилипал к цилиндру даже после длительного хранения. Однако материалы шприца, которые могут обеспечить требуемые функциональные возможности шприца, часто несовместимы с чувствительными белковыми препаратами из-за выделения экстрагируемых/выщелачиваемых и других веществ, которые могут дестабилизировать белковые препараты. Поэтому во многих случаях основной проблемой является получение требуемых функциональных возможностей шприца.

[0005] Ботулинический токсин является примером вышеупомянутых чувствительных белковых препаратов. Это сильнодействующий нейротоксин, который вырабатывается бактериями Clostridium botulinum и родственным видами бактерий Clostridium. Сегодня он используется для лечения широкого спектра изнурительных нервно-мышечных заболеваний (например, цервикальной дистонии, блефароспазма, спастичности и гипергидроза), а также в эстетической медицине (например, лечение лицевых морщин). Действующим началом ботулинического токсина, который в природе существует в виде комплекса с другими нетоксичными клостридиальными белками, является нейротоксический полипептид (также называемый «нейротоксическим компонентом»). Нейротоксический компонент существует в разных серотипах (серотипы A-G) и состоит из тяжелой цепи массой около 100 «Да и легкой цепи массой около 50 кДа.

[0006] Из-за присущей нестабильности ботулинический токсин обычно реализуют в виде лиофилизированного препарата для восстановления физиологическим раствором перед использованием, например, Botox^® (Allergan Inc., г. Ирвайн, штат Калифорния), Dysport^® (Ipsen, Франция), и Xeomin^® (Merz Pharma GmbH & Co. KGaA, Германия). Однако использование таких лиофилизированных продуктов имеет ряд недостатков, таких как неудобство использования, проблемы стерильности, неточное дозирование, проблемы с растворением/разбавлением, непроизводительное расходование дорогостоящего восстановленного токсина и ограниченное время хранения препарата токсина после восстановления.

[0007] Поэтому в данной области существует высокий спрос на предварительно заполненный ботулиническим токсином шприц, который обеспечивает достаточную стабильность токсина, но также обладает требуемыми функциональными возможностями с точки зрения подходящих характеристик усилия при инъекции. В частности, существует большой интерес к шприцу с ботулиническим токсином, имеющему низкое усилие для перемещения поршня, чтобы обеспечивать точное введение данной дозы, даже если токсин необходимо вводить в небольшом количестве и/или несколькими инъекциями. Кроме того, существует большой интерес к шприцу с ботулиническим токсином, имеющему низкое усилие для приведения поршня в действие, чтобы обеспечивать многократную точную инъекцию токсина и снижение риска передозировки токсина.

ЦЕЛЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0008] Принимая во внимание вышесказанное, целью настоящего изобретения является создание стабильного предварительно заполненного ботулиническим токсином шприца, имеющего превосходные функциональные возможности с точки зрения характеристик усилия при инъекции.

РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0009] Вышеуказанная цель достигается путем создания предварительно заполненной ботулиническим токсином шприцевой системы, которая не только демонстрирует достаточную стабильность ботулинического токсина внутри шприца, но и проявляет благоприятно низкие усилие для перемещения поршня и усилие для приведения поршня в действие. Было обнаружено, что полезные химические и механические свойства предварительно заполненной ботулиническим токсином шприцевой системы могут быть достигнуты также при длительном хранении и, следовательно, в течение всего его срока хранения. Таким образом, система предварительно заполненного шприца по настоящему изобретению представляет удобный, надежный и безопасный способ введения ботулинического токсина.

[0010] Первой особенностью настоящего изобретения является создание предварительно заполненной ботулиническим токсином шприцевой системы, содержащей:

стеклянный цилиндр шприца, который содержит внутреннюю поверхность, образующую камеру, содержащую жидкую композицию ботулинического токсина, и который имеет проксимальный конец и дистальный конец и, при необходимости, этикетку, прикрепленную к его наружной поверхности;

уплотнитель, расположенный с возможностью скольжения внутри цилиндра шприца и обеспечивающий непроницаемое для текучей среды уплотнение проксимального конца цилиндра шприца;

закрывающее устройство, прикрепленное к дистальному концу цилиндра шприца, которое имеет участок зацепления выпускного отверстия, герметично зацепляющий и закрывающий дистальный открытый выпускной конец шприцевой системы во избежание утечки жидкой композиции ботулинического токсина;

отличающейся тем, что предварительно заполненная ботулиническим токсином шприцевая система имеет нормализованное максимальное усилие для перемещения поршня 20 Н или менее, измеренное при температуре 20°C с использованием иглы 32G×1/2'' и скорости смещения 100 мм/мин, где нормализованное максимальное усилие для перемещения поршня определяется следующим образом:

GF_макс = GF_{измеренное} × (d_{цилиндра})²/(D_{цилиндра})²

где:

GF_макс - нормализованное максимальное усилие для перемещения поршня в Н,

GF_{измеренное} - измеренное максимальное усилие для перемещения поршня в Н до завершения движения уплотнителя на дистальном конце цилиндра шприца,

d_{цилиндра} - внутренний диаметр эталонного шприца, равный 6,35 мм, и

D_{цилиндра} - внутренний диаметр цилиндра в мм предварительно заполненной шприцевой системы.

[0011] Кроме того, у предварительно заполненной ботулиническим токсином шприцевой системы предпочтительно отсутствует или только небольшой пик усилия для приведения поршня в действие (усилие для приведения поршня в действие - это усилие, требуемое для приведения поршня в движение). То есть отсутствует или по существу отсутствует пик усилия для преодоления сопротивления между уплотнением и внутренней поверхностью цилиндра шприца и нет резкого снижения при переходе от усилия приведения поршня в действие к усилию для перемещения поршня. Скорее, на изображенном графике зависимости усилия от смещения усилие для приведения поршня в действие может непосредственно переходить в увеличение усилия для перемещения поршня. Кроме того, предварительно заполненная ботулиническим токсином шприцевая система дополнительно предпочтительно имеет низкое динамическое усилие для перемещения поршня (усилие, требуемое для поддержания движения поршня с целью вытеснения содержимого шприца).

[0012] Второй особенностью настоящего изобретения является создание комплекта, содержащего предварительно заполненную ботулиническим токсином шприцевую систему в соответствии с первой особенностью изобретения и, при необходимости, инструкций по использованию указанной предварительно заполненной ботулиническим токсином шприцевой системы.

[0013] Третьей особенностью настоящего изобретения является создание в соответствии с первой особенностью изобретения предварительно заполненной ботулиническим токсином шприцевой системы для использования в терапии. Предпочтительно, предварительно заполненную ботулиническим токсином шприцевую систему используют для лечения заболевания или состояния, вызванного или связанного с гиперактивной холинергической иннервацией мышц или экзокринных желез у пациента, включая, без ограничения, дистонию, спастичность, паратонию, дискинезию, очаговый спазм, косоглазие, тремор, тики, мигрень, повышенное слюноотделение и гипергидроз.

[0014] Четвертая особенность настоящего изобретения относится к использованию предварительно заполненной ботулиническим токсином шприцевой системы в соответствии с первой особенностью изобретения в косметических областях применения, в частности, для косметического лечения морщин кожи и лицевых асимметрий, например, для лечения межбровной морщины, морщин в уголках глаз, морщин в верхней части лица и перетяжек подкожной мышцы шеи.

[0015] Пятой особенностью настоящего изобретения является создание способа лечения заболевания или состояния, вызванного или связанного с гиперактивной холинергической иннервацией мышц или экзокринных желез у пациента, который включает в себя локальное введение эффективного количества ботулинического токсина в мышцу или экзокринную железу пациента с помощью предварительно заполненной ботулиническим токсином шприцевой системы в соответствии с первой особенностью изобретения.

[0016] Шестой особенностью настоящего изобретения является создание способа косметического лечения кожи, в частности, лечения морщин кожи и лицевых асимметрий, который включает в себя локальное введение эффективного количества ботулинического токсина пациенту при помощи инъекции предпочтительно путем внутридермального, субдермального или подкожного введения с использованием предварительно заполненной ботулиническим токсином шприцевой системы в соответствии с первой особенностью настоящего изобретения.

[0017] Дополнительные варианты реализации настоящего изобретения изложены в прилагаемых зависимых пунктах формулы изобретения, причем эти и другие варианты реализации настоящего изобретения станут более понятными при ознакомлении со следующим подробным описанием изобретения, примерами и прилагаемыми чертежами.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0018] Следующее подробное описание изобретения будет лучше всего понятно в сочетании с прилагаемыми чертежами, на которых:

[0019] ФИГ. 1 представляет вертикальный вид боку в поперечном сечении примера предварительно заполненной шприцевой системы по настоящему изобретению;

[0020] ФИГ. 2 представляет вертикальный вид сбоку в поперечном сечении примера уплотнителя предварительно заполненной шприцевой системы по настоящему изобретению;

[0021] ФИГ. 3 представляет график зависимости усилия для перемещения поршня от смещения поршня для примера предварительного заполненного ботулиническим токсином шприца с объемом заполнения 1 мл (конфигурация В), измеренного с помощью иглы 32G×1/2'' при 20°С и приложении скорости смещения 100 мм/мин, где показанные кривые соответствуют нескольким измеренным отдельным шприцам.

[0022] ФИГ. 4 представляет график, показывающий стабильность жидкой композиции ботулинического токсина в конфигурациях предварительно заполненных шприцев А, В, G и Н при 2-8°С в зависимости от времени (конфигурация А: конфигурация В: конфигурация Н: и конфигурация G: и

[0023] ФИГ. 5 представляет график, показывающий стабильность жидкого препарата ботулинического токсина в конфигурациях предварительно заполненных шприцев А, В, G и Н при 25°С в зависимости от времени (конфигурация А: конфигурация В: конфигурация Н: и конфигурация G:

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0024] В соответствии с настоящим изобретением предлагается предварительно заполненная ботулиническим токсином шприцевая система, обеспечивающая требуемую стабильность белка и обладающая превосходными функциональными возможностями с точки зрения характеристик впрыска. В частности, несмотря на сложную и неустойчивую природу ботулинического токсина и применение его в сильно разбавленном виде, предварительно заполненная шприцевая система по настоящему изобретению обеспечивает долгожданное решение технических проблем, связанных со стабильностью белка и функциональными возможностями шприца (усилие для приведения поршня в действие, усилие для перемещения поршня и т.д.).

[0025] Предпочтительно, предварительно заполненная ботулиническим токсином шприцевая система по настоящему изобретению имеет усилие для перемещения поршня, которое обеспечивает плавное скольжение уплотнителя внутри цилиндра шприца на всем расстоянии перемещения поршня. Это позволяет оператору полностью выпускать все содержимое шприца удобно и точно, и избегать растраты дорогостоящего токсинного материала. Но при этом усилие для перемещения поршня не слишком низкое, чтобы приводить к нежелательному отеканию капель высокотоксичной жидкой композиции ботулинического токсина, например, на кожу пациента, после прекращения инъекции или во время смены места инъекции.

[0026] Кроме того, усилие для приведения поршня в действие, т.е. усилие, требуемое для начала движения уплотнителя, предварительно заполненной ботулиническим токсином шприцевой системы по настоящему изобретению благоприятно низкое. Известно, что слишком высокое усилие для приведения поршня в действие, особенно в сочетании с резким снижением при переходе от усилия приведения поршня в действие к усилию для перемещения поршня, создает пользователю шприца проблемы, подобные передозировке вводимого препарата. Это особенно важно, если содержимое лекарственного препарата в предварительно заполненном шприце должно применяться методом множественных инъекций, что типично для ботулинического токсина.

[0027] К удивлению, вышеупомянутые полезные свойства предварительно заполненной шприцевой системы по настоящему изобретению могут быть достигнуты на протяжении всего срока хранения предварительно заполненного шприца, например после хранения в течение 12 месяцев. То есть потенциальные нежелательные изменения, обычно возникающие после нескольких месяцев хранения, с которыми сталкиваются в случае других форматов предварительно заполненных шприцев, например, увеличение усилия для перемещения поршня и/или увеличение усилия для приведения поршня в действие (например, из-за залипания уплотнителя) после нескольких месяцев хранения, по существу не наблюдается у предварительно заполненной шприцевой системы по настоящему изобретению. Действительно, даже долговременное хранение шприца с ботулиническим токсином по настоящему изобретению в течение не менее 18-24 месяцев, к удивлению, не приводит к значительному ухудшению его полезных свойств.

[0028] Таким образом, благодаря многим преимуществам, связанным с представлением лекарственных препаратов в виде предварительно заполненного шприца, включая сведение к минимуму ошибок дозирования, повышенную безопасность, удобство и простоту использования, а также снижение издержек из-за минимизированных потерь или непроизводственного расходования токсина, предполагается, что предварительно заполненный ботулиническим токсином шприц по настоящему изобретению представляет собой беспроигрышное решение для конечных пользователей, а также для производителей, и обладает большим потенциалом.

[0029] Далее некоторые особенности и признаки предварительно заполненной ботулиническим токсином шприцевой системы по настоящему изобретению будут описаны со ссылкой на прилагаемые чертежи, которые, однако, должны рассматриваться в качестве пояснения на примерах принципа изобретения и не предназначены для ограничения каких-либо широких аспектов или общих признаков изобретения конкретными проиллюстрированными вариантами реализации.

[0030] Первая особенность настоящего изобретения относится к предварительно заполненной ботулиническим токсином шприцевой системе.

[0031] Используемый в данном документе термин «предварительно заполненный шприц» относится к шприцу, который заполнен композицией лекарственного средства до продажи конечному пользователю. Предварительно заполненный шприц обычно включает в себя контейнер для содержания препарата, образующий часть корпуса шприца (т.е., цилиндр шприца), уплотнитель (и, как правило, шток поршня) для герметизации одного открытого конца шприца и для вытеснения лекарственного препарата, и закрывающее устройство (например, колпачок наконечника или колпачок иглы) на выпускном конце шприца (например, на открытом конце наконечника шприца или предварительно установленной игле или канюле) для герметичного закрытия дистального выпускного отверстия. Используемый в настоящем документе термин «предварительно заполненный стеклянный шприц» относится к предварительно заполненному шприцу, по меньшей мере цилиндр которого изготовлен из стекла.

[0032] В рамках настоящего изобретения предварительно заполненная шприцевая система шприца предпочтительно представляет собой шприц или шприцевую систему типа Луер, например, шприц с соединением типа Луер слип (Luer Slip) или шприц с винтовым соединением типа Луер (Luer Lock), который может быть оснащен колпачком наконечника (если игла не установлена предварительно) или колпачком иглы (если игла установлена предварительно). Он обычно стерилен и, следовательно, готов к использованию. Кроме того, предварительно заполненная шприцевая система, описанная в настоящем документе, обычно предназначена для однократного использования и предусмотрена в качестве одноразового средства. В число пригодных способов стерилизации (пустой) предварительно заполненной шприцевой системы или ее компонентов входят, без ограничений, обработка гамма-излучением, этиленоксидом (ЕТО) и влажным жаром (например, обработка в автоклаве).

[0033] Конфигурация предварительно заполненного шприца не имеет конкретных ограничений и обычно содержит принимающий текучую среду цилиндр, который закрывают с возможностью съема закрывающим устройством для герметичного закрытия дистального конца шприца, а после заполнения его проксимальный конец закрывают поршнем или любым другим средством, которое входит в непроницаемое для текучей среды зацепление с внутренней стенкой цилиндра. «Закрывающее устройство» может быть, например, «колпачком» или «колпачком наконечника», который удаляют и заменяют иглой перед использованием, или средством герметичного закрытия, таким как колпачок для иглы в случае шприца с выполненной с возможностью съема или без возможности съема иглой. Чтобы использовать предварительно заполненный шприц, снимают колпачок наконечника, колпачок иглы или закрывающее устройство другого типа, при необходимости прикрепляют иглу (если ее еще нет) и задвигают кончик плунжера или поршень в цилиндр, чтобы ввести содержимое цилиндра.

[0034] Как показано на ФИГ. 1, предварительно заполненная шприцевая система 10 содержит цилиндр 12 шприца, уплотнитель 14, который обычно прикреплен к штоку 16 поршня, и закрывающее устройство 18 (включая, например, колпачок наконечника или колпачок иглы). Цилиндр 12 шприца изготовлен из стекла и включает в себя внутреннюю поверхность 20, образующую камеру 22, и имеет дистальный конец 24 и открытый проксимальный конец 26. Стенка, проходящая между дистальным концом 24 и проксимальным концом 26 цилиндра 12 шприца, может иметь, как правило, цилиндрическую форму. Шприц обычно имеет наконечник 28 шприца, выступающий в дистальном направлении из дистального конца 24 цилиндра 12 шприца. Наконечник 28 имеет канал 38 для текучей среды, проходящий через него и сообщающийся с просветом цилиндра. В альтернативном варианте дистальный конец 24 цилиндра 12 шприца может быть приспособлен для приема узла иглы или т.п.

[0035] Уплотнитель 14 расположен с возможностью скольжения внутри цилиндра 12 шприца и обеспечивает непроницаемое для текучей среды уплотнение проксимального конца 26 цилиндра 12 шприца. Уплотнитель 14 имеет множество кольцевых ребер 42, обеспечивающих множество областей контакта с внутренней поверхностью цилиндра 12 шприца. Закрывающее устройство 18 (включая, например, колпачок наконечника или колпачок иглы) прикреплено к дистальному концу 24 цилиндра 12 шприца, обычно к наконечнику 28, и обеспечивает уплотнение для предотвращения утечки жидкой композиции ботулинического токсина. В альтернативном варианте узел иглы, содержащий по меньшей мере иглу и колпачок иглы, прикреплен к дистальному концу 24 цилиндра 12 шприца, приспособленного для приема узла иглы или т.п. В предпочтительном варианте реализации закрывающее устройство 18 представляет собой закрывающее устройство типа Луер с контролем вскрытия (TELC), содержащее переходник 30 с винтовым соединением типа Луер, эластомерную часть 32 с контролем вскрытия и упругий резиновый вкладыш 34, который герметично входит в зацепление и закрывает дистальный открытый конец 36 предварительно заполненной шприцевой системы 10.

[0036] Кроме того, цилиндр 12 шприца может иметь этикетку (не показана), прикрепленную к его наружной поверхности 40. Этикетка может быть прикреплена к наружной поверхности 40 с помощью клея или любого другого подходящего средства, а ее положение на наружной поверхности цилиндра 12 шприца не имеет конкретных ограничений. Например, этикетка может быть расположена по окружности вокруг цилиндра 12 шприца, в частности, в верхней проксимальной половине цилиндра 12 шприца. Кроме того, этикетка может быть прозрачной этикеткой или этикеткой, имеющей прозрачную часть, с градуировкой, напечатанной или нанесенными иным образом на прозрачную этикетку или прозрачную часть. Этикета этого типа может быть прикреплена к наружной поверхности 40 цилиндра 12 шприца в осевом направлении цилиндра 12 шприца.

[0037] В соответствии с настоящим изобретением система наполненного шприцем ботулинического токсина отличается тем, что она имеет нормализованное максимальное усилие для перемещения поршня (GF_макс) 20 Н или менее, измеренную с использованием иглы 32G×1/2'' и скорости смещения 100 мм/мин при температуре 20°С, где нормализованное максимальное усилие для перемещения поршня определяется следующим образом:

GF_макс = GF_{измеренное} × (d_{цилиндра})²/(D_{цилиндра})²

где:

GF_макс - нормализованное максимальное усилие для перемещения поршня, в Н,

GF_{измеренное} - измеренное максимальное усилие для перемещения поршня, в Н, до завершения движения уплотнителя на дистальном конце цилиндра шприца,

d_{цилиндра} - внутренний диаметр эталонного шприца, равный 6,35 мм, и

D_{цилиндра} - внутренний диаметр цилиндра в мм предварительно заполненной шприцевой системы.

[0038] «Максимальное усилие для перемещения поршня до завершения движения уплотнителя на дистальном конце цилиндра шприца» в смысле настоящего изобретения означает максимальное усилие, наблюдаемое на графике зависимости усилия для перемещения поршня от смещения поршня, исключая участок графика, на котором усилите быстро увеличивается из-за давления поршня шприца на конец корпуса шприца. Как правило, максимальное усилие для перемещения поршня наблюдается к концу доступного расстояния перемещения поршня перед быстрым заключительным увеличением из-за давления поршня на конец корпуса шприца.

[0039] Предпочтительно нормализованное максимальное усилие для перемещения поршня GF_макс равно или меньше 18 или 15 Н, более предпочтительно равно или меньше 12 или 10 Н и наиболее предпочтительно равно или меньше 8 или 7 Н. Однако нормализованные максимальные усилия для перемещения поршня скольжения, которые чрезмерно малы, например, ниже 2 Н или ниже 1 Н, нежелательны, поскольку считается, что это приведет к ненужному остаточному скольжению поршня после того, как пользователь шприца решил прекратить инъекцию. Кроме того, слишком низкое усилие для перемещения поршня также нежелательно, так как это может привести к ненужному отеканию капель высокотоксичной жидкой композиции ботулинического токсина.

[0040] Другая предпочтительная характеристика предварительно заполненной ботулиническим токсином шприцевой системы по настоящему изобретению заключается в том, что у нее отсутствует или небольшой пик усилия для приведения поршня в действие, который часто наблюдается у других предварительно заполненных шприцевых систем. Используемый в настоящем документе термин «усилие для приведения поршня в действие» означает усилие, требуемое для начала движения поршня или уплотнителя.

[0041] В контексте настоящего изобретения нормализованное усилие для приведения поршня в действие предварительно заполненной ботулиническим токсином шприцевой системы по настоящему изобретению предпочтительно составляет 15 Н или менее и предпочтительно ниже максимального усилия для перемещения поршня, измеренного с использованием иглы 32G×1/2'' и скорости смещения 100 мм/мин при температуре 20°С, при этом нормализованное усилие приведение поршня в действие определяется следующим образом:

BLF_норм = BLF_{измеренное} × (d_{цилиндра})²/(D_{цилиндра})²

где:

BLF_норм - нормализованное усилие для приведения поршня в действие, в Н,

BLF_{измеренное} - измеренное усилие для приведения поршня в действие, в Н, которое определяется как максимальное усилие при расстоянии перемещения поршня от 0 до 2 мм.

d_{цилиндра} - внутренний диаметр эталонного шприца, равный 6,35 мм, и

D_{цилиндра} - внутренний диаметр цилиндра в мм предварительно заполненной шприцевой системы.

[0042] Предпочтительно нормализованное усилие для приведения поршня в действие равно или меньше 10, 8 или 6 Н, более предпочтительно равно или меньше 5, 4 или 3 Н. В дополнение к этому или отдельно нормализованное усилие для приведения поршня в действие предпочтительно ниже нормализованного максимального усилия для перемещения поршня (GF_макс), более предпочтительно составляет не более 70%, 60% или 50% от GF_макс, и наиболее предпочтительно составляет не более 40%, 30% или 20% от GF_макс.

[0043] Кроме того, предварительно заполненная ботулиническим токсином шприцевая система по настоящему изобретению также обычно имеет благоприятно низкое динамическое усилие для перемещения поршня. Используемый в настоящем документе термин «динамическая усилие для перемещения поршня» предназначен для обозначения усилия, требуемого для поддержания движения поршня с целью вытеснения содержимого шприца.

[0044] В рамках настоящего изобретения динамическое усилие для перемещения поршня предварительно заполненной ботулиническим токсином шприцевой системы предпочтительно равно или меньше 15 Н при измерении с использованием иглы 32G×1/2'' и скорости смещения 100 мм/мин при температуре 20°С, при этом нормализованное динамическое усилие для перемещения поршня определяется следующим образом:

DGF_норм = DGF_{измеренное} × (d_{цилиндра})²/(D_{цилиндра})²

где:

DGF_норм - нормализованное динамическое усилие для перемещения поршня, в Н,

DGF_{измеренное} - среднее усилие для перемещения поршня, рассчитанное на основе измеренных усилий для перемещения поршня на 1/3 и 2/3 от общего расстояния перемещения поршня, выраженная, в Н,

d_{цилиндра} - внутренний диаметр эталонного шприца, равный 6,35 мм, и

D_{цилиндра} - внутренний диаметр цилиндра в мм предварительно заполненной шприцевой системы.

[0045] Предпочтительно нормализованное динамическое усилие для перемещения поршня (GF_макс) равно или меньше 13, 12, 11 или 10 Н, более предпочтительно равно или меньше 8, 6 или 5 Н.

[0046] В соответствии с настоящим изобретением вышеуказанные максимальные значения нормализованного максимального усилия для перемещения поршня (GF_макс), нормализованного усилия приведения поршня в действие (BLF_норм) и нормализованного динамического усилия для перемещения поршня (DGF_норм) достигаются на протяжении всего срока хранения предварительно заполненной шприцевой системы по настоящему изобретению. То есть, в рамках настоящего изобретения нормализованное максимальное усилие для перемещения поршня (GF_макс) может быть определено без хранения (т.е. сразу или вскоре после подготовки тестового шприца, например, в течение одной недели или 1-2 дней хранения при температуре 2-8°С или 25°С), или после хранения в течение 12 месяцев при температуре 2-8°С или 25°С, или после хранения в течение 24 месяцев при температуре 2-8°С или 25°С.

[0047] Аналогичным образом, в соответствии с настоящим изобретением нормализованное максимальное усилие для приведения поршня в действие (BLF_норм) может быть определено без хранения (т.е. сразу или вскоре после подготовки тестового шприца, например, в течение одной недели или 1-2 дней хранения при температуре 2-8°С или 25°С), или после хранения в течение 12 месяцев при температуре 2-8°С или 25°С, или после хранения в течение 24 месяцев при температуре 2-8°С или 25°С. Нормализованное динамическое усилие для перемещения поршня (DGF_норм) тоже может быть определено без хранения (т.е. сразу или вскоре после подготовки тестового шприца, например, в течение одной недели или 1-2 дней хранения при температуре 2-8°С или 25°С), или после хранения в течение 12 месяцев при температуре 2-8°С или 25°С, или после хранения в течение 24 месяцев при температуре 2-8°С или 25°С.

[0048] Кроме того, для полноты картины следует отметить, что измерения, описанные, описанные в настоящем документе для определения усилия для перемещения поршня, включая максимальное усилие для перемещения поршня, усилия для приведения поршня в действие, динамического усилия для перемещения поршня и т.п., выполняют с использованием предварительно заполненной шприцевой системы, содержащей жидкую композицию ботулинического токсина. Другими словами, предварительно заполненную ботулиническим токсином шприцевую систему не опорожняют и затем измеряют («измерения с пустым шприцем»).

[0049] В рамках настоящего изобретения уплотнитель предварительно заполненной ботулиническим токсином шприцевой системы по настоящему изобретению предпочтительно имеет множество кольцевых ребер, в частности, от двух до шести, более конкретно от двух до пяти или от трех до четырех, и наиболее предпочтительно три кольцевых ребра.

[0050] Как показано на ФИГ. 2, кольцевые ребра 42а, 42b, 42с и 42d уплотнителя 14 обеспечивают несколько дискретных контактных областей уплотнителя 14 для вступления в зацепление с внутренней поверхностью 20 цилиндра 12 шприца. Кольцевые ребра могут также упоминаться как «кольцевые ступени» или «перепонка» и обычно проходят в радиальном направлении наружу от оси уплотнителя. Каждая дискретная контактная область между уплотнителем 14 и внутренней поверхностью 20 цилиндра 12 шприца обеспечивает независимое уплотнение для удовлетворения требуемой целостности герметизации контейнера (CCI) с целью поддержания стерильности и качества продукта стерильного препарата ботулинического токсина внутри камеры предварительно заполненного шприца.

[0051] В рамках настоящего изобретения термин «кольцевое ребро» не ограничивается конкретной формой или геометрией. Например, кольцевые ребра 42b, 42с и 42d, грубо говоря, имеют форму выступающих в поперечном направлении, при необходимости сплюснутых микросфер, если смотреть на вертикальном виде сбоку в поперечном сечении. В противоположность им кольцевое ребро 42а представляет собой, например, периферический выступ большой ширины в направлении проксимальной-дистальной оси.

[0052] Уплотнитель 14 может иметь кольцевое ребро 42а, расположенное возле дистального конца 44 уплотнителя 14, которое имеет полную ширину на половине максимума (FWHM) в осевом направлении уплотнителя 14, большую или равную FWHM кольцевого ребра 42b, 42с, 42d, расположенного возле проксимального конца 46 уплотнителя 14, при этом FWHM определяется как ширина в осевом направлении уплотнителя 14 между двумя точками на поверхности кольцевого ребра (см., например, кольцевое ребро 40с), которые представляют собой половину максимальной высоты (на ФИГ. 2 отмечена как «х» для кольцевых ребер 42b, 42с и 42d и как «у» для кольцевого ребра 42а) кольцевых ребер (см., например, кольцевое ребро 40с) в направлении, перпендикулярном оси уплотнителя. В альтернативном варианте все кольцевые ребра уплотнителя 14 по настоящему изобретению могут иметь одинаковую FWHM, или кольцевое ребро (см., например, кольцевое ребро 42d), расположенное возле проксимального конца 46 уплотнителя 14, может иметь FWHM, которая больше FWHM кольцевого ребра (см., например, 42а, 42b, 42с), расположенного возле дистального кольца 44 уплотнителя 14.

[0053] Как правило, расстояние между любыми двумя проксимальных смежными кольцевыми ребрами (т.е. между всеми кольцевыми ребрами, кроме самого дистального кольцевого ребра) в осевом направлении уплотнителя по крайней мере в два раза превышает сумму полной ширины на половине максимума (FWHM) двух смежных кольцевых ребер, где полная ширина на половине максимума определяется, как указано выше. Как показано на ФИГ. 2, это расстояние между любыми двумя смежными кольцевыми ребрами обозначено как z₁ и z₂.

[0054] В соответствии с настоящим изобретением уплотнитель имеет нормализованную общую площадь контакта с внутренней поверхностью цилиндра шприца, равную 70 мм² или менее, где нормализованная общая площадь контакта рассчитывается следующим образом:

ТСА_норм = ТСА_расч × (d_{цилиндра})²/(D_{цилиндра})²

где:

ТСА_норм - нормализованная общая площадь контакта в мм²,

ТСА_расч - расчетная общая площадь контакта, в мм², которая определяется как сумма контактных поверхностей (СТ_ребра) каждого кольцевого ребра, в мм², где СТ_ребра = 2πrh, r - наибольшее расстояние в направлении, перпендикулярном оси уплотнителя, между точкой на поверхности кольцевого ребра и осью уплотнителя, в мм, a h - полная ширина на половине максимума (FWHM) кольцевого ребра, в мм, причем FWHM определяется как ширина в осевом направлении уплотнителя между теми двумя точками на поверхности кольцевого ребра, которые являются половиной максимальной высоты кольцевого ребра в направлении, перпендикулярном оси уплотнителя,

d_{цилиндра} - внутренний диаметр эталонного шприца, равный 6,35 мм, и

D_{цилиндра} - внутренний диаметр цилиндра в мм предварительно заполненной шприцевой системы.

[0055] Как показано на ФИГ. 2, расстояние «r» в качестве примера указано для кольцевого ребра 42b в виде двунаправленной стрелки. Кроме того, FWHM показана в виде двунаправленной стрелки с надписью «FWHM».

[0056] Предпочтительно, нормализованная общая площадь контакта (ТСА_норм) составляет 60, 50 или 40 мм² или менее, более предпочтительно 35 мм² или менее.

[0057] Кроме того, процент расчетной общей площади контакта уплотнителя с внутренней поверхностью цилиндра шприца от общей площади боковой поверхности (TSFA) уплотнителя предпочтительно составляет 50% или менее, более предпочтительно 40% или менее, и наиболее предпочтительно 35% или менее. Расчетная общая площадь контакта (ТСА_расч) определяется как указано выше. Общая площадь боковой поверхности (TSFA) уплотнителя определяется следующим образом:

TSFA = 2 πr_максН

где:

TSFA - общая площадь боковой поверхности уплотнителя, в мм²,

r_макс - наибольшее расстояние перпендикулярно оси уплотнителя между точкой на поверхности любого кольцевого ребра и осью уплотнителя, в мм, и

Н - общая длина уплотнителя в осевом направлении, в мм.

[0058] Как показано на ФИГ. 2, переменная «r_макс» изображена в виде двунаправленной стрелки между кольцевым ребром 42а и осью уплотнителя 14. Общая длина уплотнителя (Н) может быть максимальным расстоянием между первой точкой и второй точкой на центральной оси уплотнителя в направлении от дистального конца к проксимальному. Кроме того, общая длина уплотнителя (Н) может быть определена как максимальная длина в осевом направлении уплотнителя между первой точкой на поверхности проксимального конца уплотнителя и второй точкой на поверхности наиболее удаленного в дистальном направлении кольцевого ребра, причем вторая точка расположена как можно дальше в дистальном направлении и на половине максимальной высоты кольцевого ребра в направлении, перпендикулярном оси уплотнителя.

[0059] Внутренняя поверхность стеклянного цилиндра обычно покрыта слоем смазки. Слой смазки должен не только обеспечивать высокую смазывающую способность, позволяющую поршню легко скользить в цилиндре, но также быть совместимым с водной композицией ботулинического токсина и защищать его срок годности при хранении. В контексте настоящего изобретения слой смазки может быть слоем смазки, не содержащей силикона, или слоем силиконовой смазки.

[0060] Пригодным слоем смазки, не содержащей силикона, является, например, слой фторполимера (например, слои фторполимера (фторуглерода), такие как слои этилен-тетрафторэтилена (ЭТФЭ) и слои на основе перфторполиэфира (на основе ПФПЭ) (например, TriboGlide^®), а также покрытия из стекла на основе ПХОПФ (плазмохимическое осаждение из паровой фазы) оксида кремния.

[0061] Как известно в данной области техники, слой не содержащей силикона смазки может быть получен, например, путем распыления перфторполиэфирного масла на стеклянные цилиндры шприцев для получения тонкого слоя смазки на внутренней поверхности шприца с последующим воздействием на внутренние полости нисходящим потоком плазмы инертного газа (например, аргона или гелия). Плазменная обработка приводит к сшивке перфторполиэфира, тем самым иммобилизуя покрытие и снижая его склонность к перемещению с целевой поверхности, что приводит к уменьшению количества частиц, которые могут ухудшать стабильность/эффективность препарата ботулинического токсина. Пример производственного процесса описан в заявке WO 2014/014641 А1, содержание которой включено в настоящую заявку путем ссылки. Кроме того, для использования в настоящем изобретении особенно подходит барьерное покрытие, не содержащее силикона, известное в данной области техники как покрытие TriboGlide^®, перфторполиэфирное покрытие, сшитое плазменной обработкой.

[0062] Подходящий слой силиконового смазывающего вещества для использования в настоящем изобретении может быть приготовлен методом силиконизации, выбранным, без ограничений, из способов на основе силиконового масла (например, силиконизация напылением или силиконизация с обжигом) и способов осаждения из паровой фазы (например, плазмохимическое осаждение из паровой фазы (ПХОПФ)).

[0063] В способе силиконизации напылением силиконовое масло (например, DOW CORNING^® 360 вязкостью 1000 сСт) распыляют в шприц (т.е. в цилиндр) с помощью, например, погружающего или неподвижного сопла для получения тонкого слоя силиконового масла. Хотя силиконовое масло является отличной смазкой, избыток силиконового масла может привести к образованию нежелательных видимых и невидимых невооруженным глазом частиц силиконового масла. При использовании белковых препаратов, в частности, эти частицы силиконового масла могут приводить к нежелательным взаимодействиям с белковыми препаратами. Например, считается, что невидимые невооруженным глазом частицы силиконового масла способствуют агрегации белков. Следовательно, поскольку это приводит к уменьшению количества невидимых невооруженным глазом и видимых частиц силиконового масла, для применения в настоящем изобретении особенно предпочтительны способы силиконизации с обжигом. Такой способ заключается в применении силиконового масла в виде эмульсии (например, эмульсии для силиконизации DOW CORNING^® 365) с последующим обжигом на поверхности стекла при определенной температуре и в течение определенного времени.

[0064] В соответствии с настоящим изобретением внутренняя поверхность цилиндра шприца предварительно заполненной ботулиническим токсином шприцевой системы предпочтительно силиконизирована, в частности, силиконизирована напылением или силиконизирована с обжигом.

[0065] Конструкция цилиндра шприца конкретно не ограничена и обычно имеет внутренний диаметр, подобранный таким образом, чтобы вмещать требуемый объем наполнения, например 0,5 см³, 1,0 см³, 1,5 см³ или 2,0 см³. Обычно цилиндр шприца имеет деления линии градуировки, указывающие объем текучей среды в шприце. Кроме того, цилиндр шприца может включать в себя фланцеобразный интерфейс. Конструкция фланца может быть, например, совместима со стандартом ISO 11040. Фланцеобразный интерфейс может быть дополнительно совместим с необязательной ручкой. Кроме того, в случае шприца с винтовым соединением типа Луер шприц может быть оснащен адаптером с винтовым соединением типа Луер, например из поликарбоната.

[0066] Уплотнитель предпочтительно выполнен из эластомерного материала и, при необходимости, имеет покрытие на по меньшей мере части уплотнителя, так что во время хранения и/или инъекции жидкая композиция ботулинического токсина соприкасается только с указанным покрытием. Используемый в настоящем документе термин «покрытие» не имеет конкретного ограничения и может также содержать ряд (например, 1-3 или 1-2) слоев из одинаковых или разных композиций для нанесения покрытия.

[0067] Эластомерный материал уплотнителя предпочтительно представляет собой синтетический каучук, выбираемый из группы, состоящей из изопренового каучука, неопренового каучука, бутадиенового каучука, бутилкаучука, стирол-бутадиенового сополимера, сополимера акрилонитрила и бутадиена, полисульфидных эластомеров, уретановых каучуков и этилен-пропиленовых эластомеров. Для использования в настоящем изобретении наиболее подходит бутилкаучук, такой как галогенированный бутилкаучук, в частности хлорбутиловый или бромбутиловый каучук. Эластомерный материал может быть также армирован инертным минералом. Кроме того, он может быть вулканизирован (например, органическим пероксидом, фенольными смолами и т.д.).

[0068] Подходящие покрытия для уплотнителя обычно изготавливают из материала, который не оказывает нежелательного влияния на водную композицию ботулинического токсина и проявляет низкие уровни экстрагируемых/выщелачиваемых веществ. В число таких покрытий входят, без ограничений, полипропилен, полиэтилен, парилен (например, парилен N, парилен С и парилен НТ), сшитый силикон и, предпочтительно, фторполимерные покрытия. В число примеров подходящих сшитых силиконовых покрытий входят В2-покрытие (Daikyo Seiko) или XSi™ (Becton Dickinson).

[0069] В число фторполимерных покрытий входят, без ограничений, фторированные этилен-пропиленовые (ФЭП) сополимеры (например, тетрафторэтилен-гексафторпропиленовый сополимер), фторированные этилен-этиленовые сополимеры (например, этилентетрафторэтиленовый (ЭТФЭ) сополимер, такой как FluroTec^®), ПВС (сополимер тетрафторэтилена (ТФЭ) и перфторпропилвинилового эфира (ПФПВЭ)), сополимеры тетрафторэтилен-перфторэтилена, поливинилиденфторид (PVDF), поливинилфторид (ПВФ), политетрафторэтилен (ПТФЭ) и их смеси. Предпочтительно покрытие изготовливают из ЭТФЭ и, в частности, оно представляет собой покрытие FluroTec^®.

[0070] В частности, покрытие уплотнителя предпочтительно представляет собой фторполимерное покрытие, сшитое силиконовое покрытие или покрытие, состоящее из наружного сшитого силиконового покрытия, нанесенного на фторполимерное покрытие.

[0071] «Закрывающее устройство» в контексте настоящего изобретения в широком смысле относится к любым средствам для закрытия и герметизации открытого выпускного конца шприца во избежание утечки. В соответствии с настоящим изобретением термин «открытый выпускной конец» обычно означает любой дистальный открытый конец шприца, который сообщается по текучей среде с просветом ствола. В случае предварительно заполненных шприцев без предварительно установленных игл закрывающее устройство представляет собой средство закрытия, обычно называемое «колпачком наконечника». Перед использованием колпачок наконечника может быть снят, после этого можно надежно прикрепить канюлю иглы (или иглу/узел иглы) к наконечнику шприца.

[0072] Если предварительно заполненный шприц включает в себя съемную или несъемную (постоянную) канюлю (также называемую «иглой» или «узлом иглы»), проходящую от кончика шприца для доставки жидкой композиции ботулинического токсина из шприца, закрывающее устройство может называться «колпачком иглы». Этот колпачок иглы обычно имеет канал с закрытым концом и открытым концом, размер которого позволяет принимать канюлю (иглу), установленную на кончике шприца, и соединяться с ней. Как правило, (заостренный) конец канюли проникает в закрытый конец канала в колпачке иглы, чтобы герметично закрыть открытый конец канюли.

[0073] Закрывающее устройство (например, колпачок наконечника или колпачок иглы) может быть цельным и обычно сделанным из гибкого и/или упругого полимерного материала (например, эластомера) элементом, по меньшей мере часть которого (называемая «участком зацепления с выпускным отверстием») соприкасается с дистальным отверстием шприца и герметично закрывает его. В альтернативном варианте реализации закрывающее устройство может иметь наружный колпачок, сделанный из жесткого пластмассового материала, который соединен с гибким и/или упругим внутренним колпачком, сделанным из гибкого и упругого полимерного материала (например, эластомера), причем по меньшей мере часть внутреннего колпачка (называемая «участком зацепления с выпускным отверстием») соприкасается с дистальным отверстием шприца и герметично закрывает его.

[0074] В контексте настоящего изобретения участок зацепления с выпускным отверстием закрывающего устройства предварительно заполненной ботулиническим токсином шприцевой системы, например колпачок наконечника или колпачок иглы, обычно сделан из эластомерного материала, (при необходимости) на наружной поверхности которого имеется покрытие, такое что во время хранения и/или инъекции жидкая композиция ботулинического токсина соприкасается только с этим покрытием.

[0075] Предпочтительно эластомерный материал представляет собой синтетический каучук, выбранный из группы, состоящей из изопренового каучука, неопренового каучука, бутадиенового каучука, бутилкаучука, сополимера стирола и бутадиена, сополимера акрилонитрила и бутадиена, полисульфидных эластомеров, уретановых каучуков и этилен-пропиленовых эластомеров, причем этот эластомерный материал предпочтительно представляет собой стирол-бутадиеновый сополимер, бутилкаучук или смесь бутилкаучука и изопренового каучука, а указанный бутилкаучук предпочтительно представляет собой галогенированный бутилкаучук. Эластомерный материал может быть также армирован инертным минералом. Кроме того, он может быть вулканизирован (например, органическим пероксидом, фенольными смолами и т.д.).

[0076] Подходящие покрытия, которые (при необходимости) могут присутствовать на эластомерном материале, изготовлены из материала, не оказывающего нежелательного мешающего воздействия на водную композицию ботулинического токсина и проявляющего низкие уровни экстрагируемых/выщелачиваемых веществ. Предпочтительным примером такого покрытия является покрытие, сделанное из фторполимера, то есть фторуглеродное покрытие. В число других подходящих покрытий для использования в настоящем изобретении входят, например, полипропилен, полиэтилен, парилен (например, парилен N, парилен С и парилен НТ) и сшитый силикон (например, В2-покрытие (Daikyo Seiko) или XSi™ (Becton Dickinson)).

[0077] В число фторполимерных покрытий входят, без ограничений, фторированные этилен-пропиленовые (ФЭП) сополимеры (например, тетрафторэтилен-гексафторпропиленовый сополимер), фторированные этилен-этиленовые сополимеры (например, этилентетрафторэтиленовый (ЭТФЭ) сополимер, такой как FluroTec^®), ПВС (сополимер тетрафторэтилена (ТФЭ) и перфторпропилвинилового эфира (ПФПВЭ)), сополимеры тетрафторэтилен-перфторэтилена, поливинилиденфторид (ПВДФ), поливинилфторид (ПВФ), политетрафторэтилен (ПТФЭ) и их смеси. Предпочтительно покрытие изготовливают из ЭТФЭ и, в частности, оно представляет собой покрытие FluroTec^®

[0078] В частности, покрытие участка зацепления с выпускным отверстием закрывающего устройства предпочтительно представляет собой фторполимерное покрытие, сшитое силиконовое покрытие или покрытие, состоящее из наружного сшитого силиконового покрытия, нанесенного на фторполимерное покрытие.

[0079] В соответствии с настоящим изобретением предварительно заполненная ботулиническим токсином шприцевая система может дополнительно содержать шток поршня. Шток поршня может быть прикреплен к уплотнителю любым подходящим способом или может быть выполнен как единое целое с ним. Предпочтительно шток поршня имеет первый сопрягаемый элемент, который входит в зацепление со вторым сопрягаемым элементом уплотнителя для соединения с возможностью разъединения штока поршня с уплотнителем. Шток, подобно уплотнителю, обычно выполнен с возможностью выдерживания стерилизации, но никаких иных конкретных ограничений не имеет. Как правило, шток изготавливают из пластмассового материала, такого как сополимер этиленвинилацетата (ЭВА) или полипропилен.

[0080] Жидкая композиция ботулинического токсина в предварительно заполненном шприце содержит ботулинический токсин в концентрации от 10 ед/мл до 1000 ед/мл, например от 1 ед/мл до 3000 ед/мл, от 10 ед/мл до 1000 ед/мл. Предпочтительно, ботулинический токсин присутствует в концентрации от примерно 10 ед/мл до 400 ед/мл, более предпочтительно от примерно 25 ед/мл до 200 ед/мл, и наиболее предпочтительно от примерно 40 ед/мл до 150 ед/мл (например, 50 ед/мл, 75 ед/мл или 100 ед/мл).

[0081] Используемый в настоящем документе термин «ботулинический токсин» в широком смысле относится к любой форме и типу ботулинического токсина. В частности, ботулинический токсин может быть выбран из ботулинического токсина типов А, В, С1, D, Е, F, G или их смесей. В контексте настоящего изобретения ботулинический токсин предпочтительно относится к серотипу А, В или С1, в частности к серотипу А.

[0082] Кроме того, используемый в настоящем документе термин «ботулинический токсин» предназначен для включения как комплекса ботулинического токсина («токсинного комплекса»), так и «нейротоксического компонента» комплекса ботулинического токсина. Кроме того, используемый в настоящем документе термин «комплекс ботулинического токсина» или «токсинный комплекс» относится к комплексу с высоким молекулярным весом, содержащему нейротоксический компонент в количестве приблизительно 150 кДа и, кроме того, нетоксичные белки Clostridium botulinum, включая гемагглютининовые и негемагглютининовые белки. Комплекс ботулинического токсина серотипа А имеется в продаже, например, как Botox^® (Allergan, Inc.) или как Dysport^® (Ipsen, Ltd.).

[0083] Используемый в настоящем документе термин «нейротоксический компонент» относится к нейротоксическому полипептиду токсинного комплекса (полипептид «150 кДа») без каких-либо связанных нетоксичных белков. Чистый нейротоксический компонент, например, имеется в продаже под торговыми наименованиями Xeomin^® и Bocouture^® (Merz Pharmaceuticals GmbH). В рамках настоящего изобретения ботулинический токсин предпочтительно представляет собой нейротоксический компонент комплекса ботулинического токсина, например серотипа А, В, С1, в частности, комплекса ботулинического токсина серотипа А. Другими словами, жидкая (или водная) композиция ботулинического токсина, содержащаяся в предварительно заполненном стеклянном шприце, предпочтительно содержит (только) указанный нейротоксический компонент и лишена любого другого белка токсинного комплекса Clotridium botulinum.

[0084] Также предполагается, что настоящее изобретение охватывает изоформы, гомологи, ортологи и паралоги ботулинического токсина, которые демонстрируют идентичность последовательностей по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90% и до 60%, до 70%, до 80%, до 90%, до 100% с ботулиническим токсином дикого типа, например с ботулиническим токсином А дикого типа или нейротоксическим компонентом ботулинического токсина серотипа А1, депонированным в базу данных GenBank базы данных под учетным номером ААА23262. Идентичность последовательностей можно рассчитать с использованием любого алгоритма, подходящего для получения надежных результатов, например с использованием алгоритма FASTA (W.R. Pearson & D.J. Lipman PNAS (1988) 85:2444-2448). Идентичность последовательностей можно рассчитать путем сравнения двух полипептидов или двух доменов, таких как два домена LC или их фрагменты.

[0085] Модифицированные и рекомбинантные ботулинические токсины также входят в объем настоящего изобретения. Касательно подходящих мутантов делается ссылка на WO 2006/027207, WO 2009/015840, WO 2006/114308, WO 2007/104567, WO 2010/022979, WO 2011/000929 и WO 2013/068476, которые все включены в настоящий документ путем ссылки. Кроме того, настоящее изобретение также относится к ботулиническим токсинам, которые химически модифицированы, например, путем пегилирования, гликозилирования, сульфатирования, фосфорилирования или любой другой модификации, в частности, одной или более поверхностных или подвергнутых воздействию растворителя аминокислот. Модификаты, рекомбинанты, изоформы, гомологи, ортологи, паралоги и мутанты, пригодные для использования в настоящем изобретении, являются биологически активными, т.е. способными транслоцировать в нейроны и расщеплять белки комплекса SNARE (например, VAMP/синтаксин, синаптобревин и SNAP-25), вызывая его ингибирующее ацетилхолин действие, например, его парализующее мышцы действие.

[0086] В контексте настоящего изобретения жидкая, предпочтительно водная, композиция ботулинического токсина может содержать различные другие фармацевтически приемлемые вещества, например соли (например, хлорид натрия), стабилизирующие белки (например, альбумин, желатин), сахара (например, глюкозу, фруктозу, галактозу, трегалозу, сахарозу и мальтозу), углеводные полимеры (например, гиалуроновую кислоту и поливинилпирролидон (ПВП)), полиолы (например, глицерин и сахарные спирты, такие как маннит, инозит, лактилол, изомальт, ксилит, эритрит, сорбит) аминокислоты, витамины (например, витамин С), цинк, магний, анестетики (например, местные анестетики, такие как лидокаин), поверхностно-активные вещества, модификаторы тоничности и т.п. Используемый в настоящем документе термин «фармацевтически приемлемый» относится к тем соединениям или веществам, которые подходят для контакта с тканями млекопитающих, особенно людей.

[0087] Используемый в настоящем документе термин «содержать» предназначен для охвата как неограничивающего термина «включать (в себя)», так и ограничивающего термина «состоять из». Используемый в настоящем документе термин «изготовленный из» предназначен для обозначения в широком смысле «произведен из», в частности, в «основном произведен из» и, как правило, означает «содержащий» (что указывает на то, что другие вещества или материалы могут быть включены в некоторых количествах). Он может также означать «состоящий из».

[0088] Предпочтительно во время хранения рН жидкой композиции ботулинического токсина в предварительно заполненном шприце составляет от 5,5 до 7,8, от 6,0 до 7,5, от 6,5 до 7,5, от 6,1 до 7,3, от 6,2 до 7,2, от 6,3 до 7,1 и от 6,5 до 7,0 рН в пределах диапазона от 6,1 до 7,3 является предпочтительным в том смысле, что инъекции таких нейтральных или только слабокислых растворов гораздо менее болезненные при введении, чем кислые растворы.

[0089] Используемый в настоящем документе термин «жидкая композиция» или «жидкая композиция ботулинического токсина» предпочтительно представляет собой «водную композицию» или «водную композицию ботулинического токсина», которая не имеет конкретных ограничений и может относиться к водной суспензии, водной дисперсии, водной эмульсии и предпочтительно к водному раствору.

[0090] Предпочтительно жидкая или водная композиция ботулинического токсина не содержит буферное вещество, такое как фосфатный буфер, фосфатно-цитратный буфер, лактатный буфер, ацетатный буфер и т.п. Используемый в настоящем документе термин «буфер» обозначает фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, которое стабилизирует рН фармацевтического препарата. Кроме того, жидкая или водная композиция ботулинического токсина может не содержать аминокислоты (например, метионин) и/или поверхностно-активные вещества (например, полисорбаты, такие как полисорбат 80) и/или белки животного происхождения (например, человеческий сывороточный альбумин (ЧСА) или бычий сывороточный альбумин (БСА)).

[0091] Предпочтительная водная композиция ботулинического токсина для использования в настоящем изобретении содержит воду, ботулинический токсин (например, нейротоксический компонент ботулинического токсина, предпочтительно типа А) в концентрации, такой как от 10 до 150 ед/мл, соль (например, хлорид натрия) в концентрации, такой как от 0,5% до 1,5% вес/объем, сахар (например, моно- или дисахарид, такой как глюкоза, фруктоза, галактоза, трегалоза, сахароза и мальтоза) в концентрации, такой как от 0,1% до 2% вес/объем и стабилизирующий белок (например, альбумин) в концентрации, такой как от 0,001% до 4% вес/объем, от 0,01% до 3% вес/объем, от 0,1% до 1% вес/объем или, в частности, от 0,01% до 0,5% или от 0,01 до 0,5%.

[0092] Другая предпочтительная водная композиция ботулинического токсина для использования в настоящем изобретении по существу состоит из воды, ботулинического токсина (например, нейротоксического компонента ботулинического токсина типа А), хлорида натрия, сахарозы и альбумина (например, человеческого сывороточного альбумина, ЧСА). Концентрация указанных компонентов может находиться в следующих диапазонах: от 10 до 200 ед/мл или от 30 до 125 ед/мл (ботулинический токсин), от 0,5% до 1,5% вес/объем или от 0,7% до 1,1% вес/объем, (хлорид натрия), от 0,1% до 2% вес/объем или от 0,2% до 1% вес/объем (сахароза), от 0,01% до 1% вес/объем, от 0,05% до 0,5% вес/объем, от 0,1% до 3% вес/объем или от 0,5% до 1,5% вес/объем (ЧСА). Еще одной предпочтительной композицией ботулинического токсина для использования в настоящем изобретении является раствор Xeomin^®, например, восстановленный физиологическим раствором (0,9% хлорида натрия), в том числе от 20 до 150 ед/мл нейротоксического компонента ботулинического токсина типа А.

[0093] Используемый в настоящем документе термин «по существу состоит из», означает, что вещества, кроме указанных, содержатся только в ничтожно малых количествах, например, неизбежные примеси, содержащиеся в компонентах, используемых для приготовления жидкой (водной) композиции ботулинического токсина, и представленные в малых количествах примеси, входящие в изолированный ботулинический токсин (например, нейротоксический компонент ботулинического токсина типа А) в результате процедуры очистки (например, очень низкие остаточные количества буферов, хелатирующих агентов и т.п.).

[0094] Предпочтительно жидкая композиция ботулинического токсина в предварительно заполненной ботулиническим токсином шприцевой системе не содержит буфер.

[0095] Настоящее изобретение дополнительно основано на неожиданном результате, заключающемся в том, что жидкая композиция ботулинического токсина в стеклянном шприце стабильна после хранения в течение длительного периода времени при пониженной температуре (например, 2-8°С) и даже при температуре окружающей среды (например, 25°С). Таким образом, преимуществом предварительно заполненной ботулиническим токсином шприцевой системы по настоящему изобретению является продленный срок хранения. Кроме того, высокая долговременная стабильность обеспечивает устойчивость к прерываниям холодовой цепи и может способствовать процедуре утверждения и/или коммерциализации во всех климатических зонах, включая страны с жарким климатом.

[0096] Предпочтительно активность токсина не снижается более чем на 25% относительно начальной активности токсина при хранении предварительно заполненного контейнера в течение (а) 12 месяцев при стандартной температуре холодильника (т.е. 2-8°С, например 5°С) и (b) 12 месяцев при температуре 25°С. Более предпочтительно активность токсина не снижается более чем на 20% или 15% относительно начальной активности токсина при хранении предварительно заполненного шприца в течение (а) 6 месяцев при температуре 2-8°С (например, 5°С) или (b) 6 месяцев при температуре 25°С. Особенно предпочтительно активность токсина не снижается более чем на 10% относительно начальной активности токсина при хранении предварительно заполненного шприца в течение (а) от 3 до 6 месяцев при температуре 2-8°С (например, 5°С) или (b) от 3 до 6 месяцев при температуре 25°С. В крайней степени предпочтительно активность токсина не снижается более чем на 5% относительно начальной активности токсина при хранении предварительно заполненного шприца в течение (а) от 3 до 6 месяцев при температуре 2-8° (например, 5°С) или (b) от 3 до 6 месяцев при температуре 25°С.

[0097] К удивлению, жидкая композиция ботулинического токсина в предварительно заполненном шприце также стабильна в течение еще более длительном времени хранения - до 24 месяцев или даже дольше. Например, при хранении в течение 24 месяцев (например, 15, 18 или 24 месяца) при температуре 2-8°С (например, 5°С) или при температуре 25°С активность токсина предпочтительно не снижается более чем на 30% или 25%, более предпочтительно не более чем на 20%, особенно предпочтительно не более чем на 15%, наиболее предпочтительно не более чем на 10% и в крайне степени предпочтительно не более чем на 5% относительно начальной активности токсина.

[0098] В частности, активность токсина предпочтительно не снижается более чем на 25%, 20%, 15%, 10% или 5% относительно начальной активности токсина при хранении предварительно заполненного шприца в течение 24 месяцев при температуре 2-8°С. При хранении предварительно заполненного шприца при температуре 2-8°С в течение 18 месяцев активность токсина предпочтительно не снижается более чем на 25%, 20%, 15%, 10% или 5% относительно начальной активности токсина. Кроме того, активность токсина предпочтительно не снижается более чем на 35%, 30%, 25%, 20% или 15% относительно начальной активности токсина при хранении предварительно заполненного шприца в течение 24 месяцев при температуре 25°С. При хранении предварительно заполненного шприца при температуре 25°С в течение 18 месяцев активность токсина предпочтительно не снижается более чем на 30%, 25%, 20%, 15% или 10% относительно начальной активности токсина.

[0099] В рамках настоящего изобретения термин «активность токсина» предназначен для обозначения биологической активности ботулинического токсина. «Биологическая активность» может относиться к (а) рецепторному связыванию, (b) интернализации, (с) транслокации через эндосомальную мембрану в цитозоль и/или (d) эндопротеолитическому расщеплению белков, участвующих в синтезе синаптической пузырьковой мембраны. Например, любой домен LC (легкой цепи), который демонстрирует протеолитическую активность более 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% и до 100% соответствующего LC-домена дикого типа в анализе SNAP-25, в рамках настоящего изобретения может рассматриваться как «биологически активный» или «проявляющий протеолитическую активность». Кроме того, любой домен НС (тяжелой цепи), который может быть связан с клеточным рецептором домена НС, в частности с его нативным рецептором домена НС, и способен транслоцировать присоединенный к нему LC-домен, считается «биологически активным».

[00100] Биологическая активность выражается в мышиных единицах (м.е.). В настоящем документе 1 м.е. представляет собой количество нейротоксического компонента, которое убивает 50% указанной мышиной популяции после внутрибрюшинной инъекции, т.е. в/б LD₅₀ мыши, измеренная в соответствии со способом Schantz и Kauter (Schantz and Kauter, J. Assoc. Off. Anal. Chem 1978, 61: 96-99). В настоящем документе термины «м.е.» и «Единица» или «ед» используются взаимозаменяемо.

[00101] В число подходящих анализов для оценки биологической активности входят мышиный гемидиафргамальный тест (МНА), описанный в работе Pearce et al. (Toxicol. Appl. Pharmacol. 128: 69-77, 1994), гемидифрагмальный тест (HDA) в соответствии с работой et al. (Experimental Neurology 147: 96-102, 1997), мышиный диафрагмальный тест (MDA) в соответствии с Dressier et al. (Mov. Disord. 20: 1617-1619, 2005), анализ протеазы SNAP-25 (например, «анализ высвобождения флуоресценции GFP-SNAP25», описанный в WO 2006/020748, или «улучшенный иммуноанализ эндопептидазы SNAP25», описанный в работе Jones et al., 2008, J. Immunol. Methods 329: 92-101), ELISA электрохемолюминесценцентный (ЭХЛ) сэндвич-анализ, описанный в WO 2009/114748, и клеточные анализы, описанные в WO 2009/114748, WO 2004/029576, WO 2013/049508 и, в частности, в WO 2014/207109.

[00102] Используемый в настоящем документе термин «начальная активность токсина» или «начальная эффективность» обычно относится к активности ботулинического токсина в начале измерения (t=0). Как правило, t=0 вскоре после приготовления токсина. Кроме того, используемый в настоящем документе термин «при хранении» означает «в течение определенного периода времени после хранения». Кроме того, термин «во время хранения» обычно означает в течение всего периода хранения.

[00103] Кроме того, количество невидимых невооруженным глазом частиц, размер которых равен или больше 10 мкм, составляет менее 1000/мл при хранении в течение 6-24 месяцев при температуре от 2°С до 30°С. Кроме того, при хранении предварительно заполненного шприца в течение 6-12 месяцев при температуре 5°С или 25°С значение рН обычно не увеличивается или не уменьшается более чем на 10% относительно исходного значения рН.

[00104] Кроме того, жидкая композиция ботулинического токсина является очень стабильной с точки зрения количества частиц, невидимых невооруженным глазом. «Невидимая невооруженным глазом частица» по смыслу настоящего изобретения обычно представляет собой частицу диаметром менее 100 мкм. В частности, во время хранения в течение 6-24 месяцев (например, 6, 9, 12, 15, 18 или 24 месяца) при температуре 2-30°С (например, при температуре 5°С, 25°С или 30°С) количество (или число) частиц размером 10 мкм или более в жидкой композиции ботулинического токсина обычно составляет менее 1000/мл, предпочтительно менее 600/мл и более предпочтительно менее 200/мл.

[00105] Измерения частиц могут производиться различными способами, такими как визуализация микропотока (MFI), резонансное измерение массы (RMM) и анализ траекторий наночастиц (NTA). Измерения частиц обычно выполняют в соответствии с главой <788> Фармакопеи США. В контексте настоящего изобретения предпочтительно используют визуализацию микропотока. Этот способ измерения можно, например, выполнять с помощью системы анализатора частиц DPA-5200 (ProteinSimple, г. Санта-Клара, штат Калифорния, США), оборудованной проточной ячейкой с силановым покрытием и высоким разрешением 100 мкм. Как правило, образцы анализируются неразбавленными. В качестве альтернативы можно использовать резонансные измерения масс (RMM) для определения количества частиц, например, с помощью системы измерения частиц ARCHIMEDES (Affinity Biosensors, г. Санта-Барбара, штат Калифорния, США).

[00106] Кроме того, жидкая композиция ботулинического токсина демонстрирует высокую стабильность рН, поскольку значение рН является по существу стабильным при хранении предварительно заполненного шприца. Предпочтительно значение рН не увеличивается или не уменьшается более чем на 15%, 10%, 8% или 6% относительно начального значения рН при хранении предварительно заполненного шприца в течение 6-24 месяцев (например, 6, 9, 12, 15, 18 или 24 месяца) при температуре 2-30°С (например, при 5°С, 25°С или 30°С), например, в течение 18 месяцев при 25°С или в течение 24 месяцев при 25°С. Значение рН может быть измерено в соответствии со стандартизованным способом Фармакопеи США, изложенным в главе <791> Фармакопеи США, который в общих чертах описывает измерения рН для множества фармацевтических продуктов. Можно использовать любой подходящий измеритель рН-метр, например измеритель рН Lab 870 от компании Schott Instruments.

[00107] Также определенной особенностью настоящего изобретения является то, что оно относится к предварительно заполненной ботулиническим токсином шприцевой системе в соответствии с описанием в настоящем документе, при том условии, что она не представляет собой предварительно заполненную ботулиническим токсином шприцевую систему, имеющую (а) цилиндр шприца, колпачок наконечника и уплотнитель, изготовленные из материалов, описанных в таблице 1 международной заявки № РСТ/ЕР 2015/002602 или, в качестве альтернативы, в таблице 1, приведенной далее в настоящем документе в разделах «Примеры», и, при необходимости, (b) размер и/или тип шприца, описанные в таблице 1 международной заявки № РСТ/ЕР 2015/002602 или, в качестве альтернативы, в таблице 1, приведенной далее в настоящем документе в разделах «Примеры». Кроме того, предварительно заполненная ботулиническим токсином шприцевая система по настоящему изобретению может не представлять собой предварительно заполненный ботулиническим токсином шприц одной из конфигураций А, В, G и Н, описанных в таблице 1 международной заявки № РСТ/ЕР 2015/002602 или, в качестве альтернативы, в таблице 1, приведенной далее в настоящем документе в разделах «Примеры».

[00108] Ввиду вышеизложенного предварительно заполненная ботулиническим токсином шприцевая система по настоящему изобретению, в частности, подходит для областей применения, включая косметическое и терапевтическое применение, требующих введения токсина несколькими инъекциями (например, от 2 до 8, от 3 до 6 или от 4 до 5 инъекций) и, при необходимости, в малых количествах токсина, а в этом случае точная и безошибочная инъекция особенно важна. Т.е. предварительно заполненная ботулиническим токсином шприцевая система по настоящему изобретению может быть использована для нескольких инъекций (т.е. от 2 до 8, или от 3 до 6, или от 4 до 5 инъекций).

[00109] Например, в косметических применениях или терапиях (например, при лечении межбровной морщины, горизонтальных линий лба, морщин в уголках глаз и т.д.) с помощью предварительно заполненной шприцевой системы по настоящему изобретению инъекции можно делать в нескольких местах (например, от 2 до 8 или от 3 до 6). Как правило, количество токсина, вводимого в месте инъекции, маленькое (например, от 1 до 10 ед или от 2 до бед). В случае терапевтических применений (например, спазм, спастическая кривошея, блефароспазм и т.д.) количество инъекций может быть, например от 2 до 5. Доза, применяемая в каждом месте инъекции, обычно намного выше, чем для косметических применений (например, от 30 до 200 ед или от 50 до 100 ед).

[00110] Второй особенностью настоящего изобретения является создание комплекта, содержащего предварительно заполненную ботулиническим токсином шприцевую систему в соответствии с первой особенностью изобретения и, при необходимости, инструкции по использованию указанной предварительно заполненной ботулиническим токсином шприцевой системы.

[00111] Третьей особенностью настоящего изобретения является создание в соответствии с первой особенностью изобретения предварительно заполненной ботулиническим токсином шприцевой системы для использования в терапии. Предпочтительно, предварительно заполненную ботулиническим токсином шприцевую систему используют для лечения заболевания или состояния, вызванного или связанного с гиперактивной холинергической иннервацией мышц или экзокринных желез у пациента, включая, без ограничения, дистонию, спастичность, паратонию, дискинезию, очаговый спазм, косоглазие, тремор, тики, мигрень, повышенное слюноотделение и гипергидроз.

[00112] Используемый в настоящем документе термин «гиперактивная холинергическая иннервация» относится к синапсу, который характеризуется необычайно высоким количеством высвобождения ацетилхолина в синаптическую щель. «Необычайно высокий» относится к увеличению, например, до 25%, до 50% или более по отношению к контрольной активности, которая может быть получена, например, путем сравнения данного высвобождения с высвобождением при синапсе того же типа, но который не находится в гиперактивном состоянии, причем о гиперактивном состоянии может свидетельствовать мышечная дистония. «До 25%» означает, например, от примерно 1% до примерно 25%. Способы выполнения требуемых измерений известны в данной области техники.

[00113] В рамках настоящего изобретения заболевание или состояние, вызванное или связанное с гиперактивной холинергической иннервацией мышц, включают в себя, без ограничений, дистонии (например, блефароспазм, спазматическую кривошею, дистонию конечностей и дистонии специфического вида действия, такие как писчие судороги), спастичности (например, постинсультная спастичность, спастичность, вызванная церебральным параличом), паратонию, дискинезию (например, позднюю диснезию), фокальные спазмы (например, гемифациальный спазм), (ювенильный) церебральный паралич (например, спастический, дискинетический или атаксический церебральный паралич), косоглазие, боль (например, нейропатическую боль), заживление ран, треморы, тики и мигрень.

[00114] Предварительно заполненный ботулиническим токсином шприц по настоящему изобретению, в частности, полезен при лечении дистонии мышцы. В число примеров дистоний входят, без ограничений, дистонии, выбранные из группы, состоящей из (1) черепной дистонии, включая блефароспазм и оромандибулярную дистонию с разведением челюстей или сведением челюстей, (2) цервикальной дистонии, включая антеколлис, ретроколлис, латероколлис и кривошею, (3) фарингеальной дистонии, (4) ларингеальной дистонии, включая спазматическую дисфонию, (5) дистонии конечностей, включая дистонию плеча, такую как дистонии специфического вида (например, писчие судороги), дистонию ног, осевую дистонию, сегментарную дистонию, и (6) других дистоний.

[00115] «Гиперактивная экзокринная железа», подлежащая лечению в контексте настоящего изобретения, не имеет конкретного ограничения и охватывает любую экзокринную железу с гиперактивностью. Поэтому предполагается, что настоящее изобретение может быть применено к терапии, относящейся к любой из желез, упомянутых в книге Sobotta, Johannes, Atlas der Anatomie des Menschen. 22. Auflage. Band 1 und 2, Urban & Fischer, 2005, которая включена в настоящий документ путем ссылки. Предпочтительно гиперактивная железа представляет собой автономную экзокринную железу. Композицию ботулинического токсина предпочтительно вводят в гиперактивную экзокринную железу или возле нее.

[00116] В рамках настоящего изобретения гиперактивная экзокринная железа может быть выбрана из группы, состоящей из потовой железы, слезной железы, слюнной железы и слизистой железы. В альтернативном варианте гиперактивная железа также может быть связана с заболеванием или состоянием, выбранным из группы, состоящей из синдрома Фрей, синдрома крокодиловых слез, подмышечного гипергидроза, ладонного гипергидроза, подошвенного гипергидроза, гипергидроза головы и шеи, гипергидроза тела, ринореи или относительной гиперсаливации у пациентов с инсультом, болезни Паркинсона или бокового амиотрофического склероза. В частности, заболевание или состояние, вызванное или связанное с гиперактивной холинергической иннервацией экзокринных желез, могут включать в себя слюнотечение (гиперсаливацию, сиалорею) и чрезмерное потоотделение (гипергидроз).

[00117] Введение не ограничивается никакими конкретными схемой, режимом, формой, дозой и интервалом введения. Как известно специалистам в данной области, вводимое количество или доза ботулинического токсина зависит от способа применения, типа заболевания, веса, возраста, пола и состояния здоровья пациента, а также от выбора целевых тканей для инъекций. Композицию ботулинического токсина обычно вводят локально, например, путем подкожной или внутримышечной инъекции, в целевые ткани (например, мышцы, кожу, экзокринные железы) или вблизи них.

[00118] Кроме того, разные мышцы, в зависимости от их размера, обычно требуют различного дозирования. Подходящая доза может составлять от 10 до 2000 ед, предпочтительно от 50 до 500 ед и более предпочтительно от 100 до 350 ед ботулинического токсина. Доза для лечения экзокринных желез обычно находится в диапазоне от 10 до 500 ед, предпочтительно от 20 до 200 ед и более предпочтительно от 30 до 100 ед. Такие общие количества можно вводить в один и тот же день или в последующий день лечения. Например, во время первого сеанса лечения может быть введена первая часть дозы. Во время одного или более сеансов лечения может быть введена оставшаяся часть общей дозы. Кроме того, частота применения не имеет конкретного ограничения, и подходящие интервалы между введениями могут составлять три месяца или менее (например, 4 или 8 недель) или более трех месяцев.

[00119] Четвертая особенность настоящего изобретения относится к использованию предварительно заполненного ботулиническим токсином шприца в соответствии с первой особенностью изобретения в косметических областях применения, таких как лечение лицевых асимметрий, а также морщин и линий кожи (например, линий лица и морщин лица), таких как морщины в верхней части лица, перетяжки подкожной мышцы шеи, межбровные морщины, носогубные складки, складки на подбородке, морщины марионетки, морщины углов рта, околоротовые морщины, морщины в уголках глаз и линии подбородка.

[00120] Количество ботулинического токсина, вводимого для косметического применения, обычно находится в диапазоне от 1 до 100 ед, от 5 до 10 ед, от 10 до 20 ед или от 20 до 50 ед. Такие общие количества могут быть введены в один и тот же день или в последующий день лечения. Например, во время первого сеанса лечения может быть введена первая часть дозы. Эта первая фракция предпочтительно представляет собой близкую к оптимальной часть, то есть часть, которая не удаляет морщины или линии кожи полностью. Во время одного или более сеансов лечения может быть введена оставшаяся часть общей дозы.

[00121] Пятой особенностью настоящего изобретения является создание способа лечения заболевания или состояния, вызванного или связанного с гиперактивной холинергической иннервацией мышц или экзокринных желез у пациента, который включает в себя локальное введение эффективного количества ботулинического токсина в мышцу или экзокринную железу пациента с помощью предварительно заполненной ботулиническим токсином шприцевой системы в соответствии с первой особенностью изобретения.

[00122] Используемый в настоящем документе термин «эффективное количество» относится к количеству ботулинического токсина, достаточному для достижения целебного или требуемого терапевтического, косметического или обезболивающего результата. В настоящем контексте термин «местное применение» по смыслу настоящего изобретения относится предпочтительно к подкожной или внутримышечной инъекции в целевые ткани (например, мышцы, кожу, экзокринные железа) или возле них. Используемый в настоящем документе термин «пациент» обычно относится к человеку, страдающему заболеванием или состоянием, вызванным или связанным с гиперактивной холинергической иннервацией мышц или экзокринных желез у пациента, или человек, нуждающийся в косметическом или обезболивающем лечении. Используемый в настоящем документе термин «пациент» может использоваться на взаимозаменяемой основе с терминами «субъект» или «индивидуум».

[00123] Введение не ограничивается никакими конкретными схемой, режимом, формой, дозой и интервалом введения. Используемый в настоящем документе термин «для мышц или экзокринной железы» означает, что ботулинический токсин можно вводить в одну или несколько мышц или экзокринных желез или возле них. Обычно ботулинический токсин вводят с помощью местной внутримышечной инъекции. Что касается дальнейших подробностей относительно введения (например, схемы, режима, формы, дозы и интервала) и заболевания или состояний, подлежащих лечению, то те же самые комментарии относятся, как и изложенные выше, к использованию предварительно заполненного стеклянного контейнера (например, предварительно заполненного ботулиническим токсином шприца) для косметических и терапевтических областей применения.

[00124] Шестой особенностью настоящего изобретения является предложение способа косметического лечения кожи, в частности, лечения морщин кожи и лицевых асимметрий, который включает в себя локальное введение эффективного количества ботулинического токсина пациенту при помощи инъекции, например, внутридермального, субдермального или подкожного введения, с использованием предварительно заполненной ботулиническим токсином шприцевой системы в соответствии с первой особенностью настоящего изобретения. Поскольку эта особенность тесно связана с другими особенностями настоящего изобретения, описанными выше, все комментарии, определения и объяснения, приведенные выше в отношении этих других особенностей, в равной степени применяются к шестой особенности, если не указано иное.

[00125] Далее настоящее изобретение будет дополнительно проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами.

ПРИМЕРЫ

[00126] Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение несколькими вариантами реализации предварительно заполненной ботулиническим токсином шприцевой системы в соответствии с настоящим изобретением (в дальнейшем называемыми «конфигурациями А, В, G и Н») и показывают, что предварительно заполненная ботулиническим токсином шприцевая система в соответствии с настоящим изобретением стабильна и обладает улучшенными функциональными возможностями с точки зрения характеристик введения даже после длительного хранения и при повышенных температурах.

МАТЕРИАЛЫ И СПОСОБЫ

Материалы

[00127] Для оценки рабочих характеристик различных предварительно заполненных шприцевых ботулиническим токсином шприцевых систем в соответствии с настоящим изобретением использовался следующий водный раствор ботулинического токсина: incobotulinumtoxinA (50 ед/мл), 1,0 мг/мл человеческого альбумина, 4,7 мг/мл сахарозы, 0,9% солевого раствора (восстановленный Xeomin^®). Стеклянные шприцы с винтовым соединением типа Луер в четырех различных конфигурациях (А, В, G и Н, см. таблицу 1), причем каждый заполнился 1 мл раствора ботулинического токсина и закрывался введением поршня в проксимальный конец цилиндра шприца. Затем полученные предварительно заполненные шприцы хранили при стандартной температуре холодильника (2-8°С) или при температуре 25°С в течение заданных периодов времени.

1 = Силиконизирован эмульсией Dow Corning 365, Dimethicone NF с последующим процессом термической фиксации

2 = BSCF (bagged sterile, clean and ready-to fill, упакованы в пакеты, стерильные, чистые и готовые к заполнению; используют упакованные в пакеты (BSCF) уплотнители)

Измерение усилия для перемещения поршня

[00128] Усилие для перемещения поршня и усилие для приведения поршня в действие измеряли с использованием системы для испытания на усилие Mecmesin Multitest 2.5-xt (Mecmesin GmbH, Германия) в сочетании с датчиком силы Mecmesin ILC 100N и программным обеспечением Emperor force. Для измерений на наконечник шприца устанавливали иглу 32G×1/2'' (Steriject PRE-32013, TSK Laboratory, Япония). Испытание проводили при комнатной температуре (около 20°С) и скорости смещения 100 мм/мин в воздух. Все измерения проводили с использованием заполненных шприцев, т.е. «измерений с пустым шприцем» не проводили.

[00129] Усилие, необходимое для перемещения уплотнителя и поршня регистрировали и представляли в виде графиков зависимости усилия от смещения. Каждое измерение усилия выполняли несколько раз с использованием ряда одинаково приготовленных и хранимых предварительно заполненных шприцев, чтобы учесть изменчивость одиночных измерений.

[00130] Следующие параметры были определены по графикам зависимости усилия от смещения:

- максимальное усилие для перемещения поршня (GF_макс): измеренное максимальное усилие для перемещения поршня в ньютонах (Н) до завершения перемещения уплотнителя на дистальном конце цилиндра шприца,

- усилие для приведения поршня в действие (BLF): максимальное усилие при расстоянии перемещения поршня от 0 до 2 мм, и

- динамическое усилие для перемещения поршня (DGF): среднее усилие для перемещения поршня, рассчитанное на основе измеренных усилий для перемещения поршня при 1/3 и 2/3 от общего расстояния перемещения поршня, в Н.

Измерение стабильности токсина

[00131] Стабильность раствора ботулинического токсина определяли без хранения («свежий», время хранения = 0 месяцев) и после хранения в течение 1, 3, 6, 9, 12 и 18 месяцев при заданных температурах путем измерения остаточной активности токсина.

[00132] Активность токсина определяли с помощью гемидиафрагмального анализа. Анализ проводят с использованием препарата мышечной нервной мышцы, который поддерживают в ванне для органа, содержащем 4 мл среды. Мышцу прикрепляют к датчику силы и электрически стимулируют через диафрагмальный нерв, что приводит к изометрической силе сокращения, которая остается постоянной более 180 мин, если не добавлять токсин.

[00133] После введения токсина в ванну для органа амплитуда сокращения нервно-стимулированной мышцы постепенно снижается. Амплитуду сокращения диафрагмы контролируют с течением времени. В качестве показания определяют время достижения половины начальной силы сокращения, которое называется временем паралича. Время паралича пропорционально количеству присутствующего активного токсина.

Измерение частиц и рН

[00134] Измерения частиц проводили с помощью микропотоковой визуализации. Измерения методом микропотоковой визуализации проводили с использованием системы анализатора частиц DPA-5200 (ProteinSimple, г. Санта-Клара, штат Калифорния, США), оборудованной проточной ячейкой с силановым покрытием и высоким разрешением 100 мкм. Образцы анализировали неразбавленными. Для выполнения измерений использовали программное обеспечение MFI View System (MVSS) версии 2-R2-6.1.20.1915, а для анализа образцов использовали программное обеспечение MFI View Analysis Suite (MVAS) версии 1.3.0.1007.

[00135] Измерения рН проводили в соответствии со стандартизованным способом Фармакопеи США, изложенным в главе <791> Фармакопеи США, который в общих чертах описывает измерения рН для множества фармацевтических продуктов, с использованием измерителя рН (Lab 870, Schott Instruments).

РЕЗУЛЬТАТЫ

[00136] Типичный график зависимости усилия от смещения, полученный для испытанных предварительно заполненных шприцев, показан на ФИГ. 3. Каждая отдельная кривая, показанная на ФИГ. 3, представляет одно измерение предварительно заполненного шприца конфигурации В после хранения в течение 4 недель при температуре 25°С. Как можно увидеть, на графике зависимости усилия от смещения имеются три разных участка: первое увеличение усилия из-за начального усилия перемещения поршня, необходимого для инициирования движения поршня, второй напоминающий плато участок и третье быстрое увеличение усилия из-за давления поршня на конец корпуса шприца.

[00137] Параметры выполнения инъекции шприцем конфигурации В после хранения в течение 0, 12 и 24 месяцев при температуре 2-8°С и 25°С, которые определены по графику зависимости усилия от смещения, показаны в таблице 2.

[00138] Максимальное усилие для перемещения поршня (GF_макс) и максимальное усилие для приведения поршня в действие (BLF) для шприцев всех конфигураций (т.е. А, В, G и Н) при длительном хранении в течение 24 месяцев при стандартной температуре холодильника (2-8°С) и при температуре 25°С приведены в таблице 3.

[00139] Результаты измерений стабильности для конфигураций А, В, G и Н приведены в таблице 4 ниже.

• = Начальная абсолютная активность токсина в единицах меняется в диапазоне от 51 ед. до 56 ед.

[00140] Вышеуказанные данные стабильности графически показаны на ФИГ. 4 (стабильность при температуре 2-8°С) и ФИГ. 5 (стабильность при температуре 25°С). Значения активности через 24 месяца можно оценить с помощью экстраполяции на 24 месяца хранения.

[00141] Как можно увидеть из таблицы 4 и ФИГ. 4 и 5, максимальные измеренные потери биологической активности составляют только 12% и 20% для температурных условий 2-8°С (до 18 месяцев) и 25°С (до 12 месяцев), соответственно. Потери биологической активности после хранения в течение 24 месяцев при температуре 2-8°С согласное оценке составляют менее чем 5% для всех конфигураций А, В, G и Н, а для шприца конфигурации В потери устойчивости после хранения в течение 24 месяцев при повышенной температуре 25°С по-прежнему превосходные и согласно оценке составляют менее 10%.

[00142] Измерения рН до 18 месяцев показали, что рН оставался исключительно стабильным в течение периода до 18 месяцев. Не наблюдалось тенденции к более высоким или более низким значениям, и все измеренные значения рН оставались в пределах ±0,5 от начального рН (результаты не показаны). Кроме того, измерения размера частиц методом микропотоковой визуализации не показали значительного увеличения количества частиц при хранении до 18 месяцев при температуре 2-8°С и 25°С и оставались значительно ниже 1000/мл (результаты не показаны).

[00143] В заключение, результаты показывают, что предварительно заполненная ботулиническим токсином шприцевая система по настоящему изобретению обладает превосходными функциональными возможностями, что отражается в низких усилиях для перемещения поршня и для приведения поршня в действие в течение всего срока хранения до 24 месяцев. Также показано, что жидкая композиция ботулинического токсина в предварительно заполненной шприцевой системе стабильна в течение 24 месяцев при температуре 2-8°С и остается стабильной даже при повышенной температуре 25°С не менее чем примерно от 9 до 12 месяцев. Следовательно, предварительно заполненная ботулиническим токсином шприцевая система по настоящему изобретению обладает огромным потенциалом и представляет собой значительный вклад в безопасное, удобное и надежное оказание медицинской помощи при широком спектре терапевтических и косметических показаний к применению ботулинического токсина.

Настоящее изобретение относится к медицинской технике, а именно к предварительно заполненной ботулиническим токсином шприцевой системе с требуемыми характеристиками усилия при инъекции, в частности с низким усилием для перемещения поршня и низким усилием для приведения поршня в действие, включающей в себя стеклянный цилиндр шприца, содержащий жидкую композицию ботулинического токсина, уплотнитель и закрывающее устройство, такое как колпачок наконечника или колпачок иглы. Кроме того, настоящее изобретение относится к комплекту, содержащему предварительно заполненную ботулиническим токсином шприцевую систему и, при необходимости, инструкции по применению, а также к использованию предварительно заполненной ботулиническим токсином шприцевой системы в терапевтических и косметических целях. 3 н. и 12 з.п. ф-лы, 5 ил., 4 табл.

1. Предварительно заполненная ботулиническим токсином шприцевая система, содержащая:

стеклянный цилиндр шприца, который содержит внутреннюю поверхность, образующую камеру, содержащую жидкий препарат ботулинического токсина, и который имеет проксимальный конец и дистальный конец, и этикетку, прикрепленную к его наружной поверхности;

уплотнитель, расположенный с возможностью скольжения внутри цилиндра шприца и обеспечивающий непроницаемое для текучей среды уплотнение проксимального конца цилиндра шприца;

закрывающее устройство, прикрепленное к дистальному концу цилиндра шприца, которое имеет участок зацепления выпускного отверстия, герметично зацепляющий и закрывающий дистальный открытый выпускной конец шприцевой системы во избежание утечки жидкой композиции ботулинического токсина;

отличающаяся тем, что предварительно заполненная ботулиническим токсином шприцевая система имеет нормализованное максимальное усилие перемещения поршня 20 Н или менее, измеренное при температуре 20°C с использованием иглы 32G×1/2'' и скорости смещения 100 мм/мин, где нормализованное максимальное усилие перемещения поршня определяется следующим образом:

GF_макс = GF_{измеренное} × (d_{цилиндра})²/(D_{цилиндра})²,

где:

GF_макс - нормализованное максимальное усилие для перемещения поршня, в Н,

GF_{измеренное} - измеренное максимальное усилие для перемещения поршня, в Н, до завершения движения уплотнителя на дистальном конце цилиндра шприца,

d_{цилиндра} - внутренний диаметр эталонного шприца, равный 6,35 мм, и

D_{цилиндра} - внутренний диаметр цилиндра в мм предварительно заполненной шприцевой системы.

2. Предварительно заполненная ботулиническим токсином шприцевая система по п. 1, отличающаяся тем, что нормализованное усилие для приведения поршня в действие, измеренное при температуре 20°C с использованием иглы 32G×1/2'' и скорости смещения 100 мм/мин, составляет 15 Н или менее и предпочтительно ниже максимального усилия для перемещения поршня, причем нормализованное усилие для приведения поршня в действие определяется следующим образом:

BLF_норм = BLF_{измеренное} × (d_{цилиндра})²/(D_{цилиндра})²,

где:

BLF_норм - нормализованное усилие для приведения поршня в действие, в Н,

BLF_{измеренное} - измеренное усилие для приведения поршня в действие, в Н, и определяется как наибольшее усилие при расстоянии перемещения поршня от 0 до 2 мм,

d_{цилиндра} - внутренний диаметр эталонного шприца, равный 6,35 мм, и

D_{цилиндра} - внутренний диаметр цилиндра в мм предварительно заполненной шприцевой системы.

3. Предварительно заполненная ботулиническим токсином шприцевая система по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что нормализованное динамическое усилие для перемещения поршня, измеренное при температуре 20°C с использованием иглы 32G×1/2'' и скорости смещения 100 мм/мин, составляет 15 Н или менее, причем нормализованное динамическое усилие для перемещения поршня определяется следующим образом:

DGF_норм = DGF_{измеренное} × (d_{цилиндра})²/(D_{цилиндра})²,

где:

DGF_норм - нормализованное динамическое усилие для перемещения поршня, в Н,

DGF_{измеренное} - среднее усилие для перемещения поршня, рассчитанное на основе измеренных усилий для перемещения поршня на 1/3 и 2/3 от общего расстояния перемещения поршня, в Н,

d_{цилиндра} - внутренний диаметр эталонного шприца, равный 6,35 мм, и

D_{цилиндра} - внутренний диаметр цилиндра в мм предварительно заполненной шприцевой системы.

4. Предварительно заполненная ботулиническим токсином шприцевая система по любому из пп. 1-3, в которой (i) нормализованное максимальное усилие для перемещения поршня (GF_макс) определяется без хранения или после хранения в течение 12 месяцев при температуре от 2 до 8°С или 25°С, или (ii) нормализованное усилие для приведения поршня в действие (BLF_норм) определяется без хранения или после хранения в течение 12 месяцев при температуре от 2 до 8°С или 25°С, или (iii) нормализованное динамическое усилие для перемещения поршня (DGF_норм) определяется в пределах хранения или после хранения в течение 12 месяцев при температуре от 2 до 8°С или 25°С, или (iv) GF_макс и BLF_норм, или GF_макс и DGF_норм, или BLF_норм и DGF_норм, или GF_макс, BLF_норм и DGF_норм определяются согласно пунктам (i)-(iii).

5. Предварительно заполненная ботулиническим токсином шприцевая система по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что уплотнитель имеет множество кольцевых ребер, обеспечивающих множество областей контакта с внутренней поверхностью цилиндра шприца, причем количество кольцевых ребер уплотнителя, в частности, составляет от двух до шести, конкретнее от двух до пяти или от трех до четырех.

6. Предварительно заполненная ботулиническим токсином шприцевая система по любому из пп. 1-5, отличающаяся тем, что:

(i) уплотнитель имеет нормализованную общую площадь контакта с внутренней поверхностью цилиндра шприца, равную 70 мм² или менее, причем нормализованная общая площадь контакта рассчитывается следующим образом:

ТСА_норм = ТСА_расч × (d_{цилиндра})²/(D_{цилиндра})²,

где:

ТСА_норм - нормализованная общая площадь контакта, в мм²,

ТСА_расч - расчетная общая площадь контакта, в мм², которая определяется как сумма контактных поверхностей (СТ_ребра) каждого кольцевого ребра, в мм², где СТ_ребра = 2πrh, r - наибольшее расстояние в направлении, перпендикулярном оси уплотнителя, между точкой на поверхности кольцевого ребра и осью уплотнителя, в мм, a h - полная ширина на половине максимума (FWHM) кольцевого ребра, в мм, причем FWHM определяется как ширина в осевом направлении уплотнителя между теми двумя точками на поверхности кольцевого ребра, которые являются половиной максимальной высоты кольцевого ребра в направлении, перпендикулярном оси уплотнителя,

d_{цилиндра} - внутренний диаметр эталонного шприца, равный 6,35 мм, и

D_{цилиндра} - внутренний диаметр цилиндра в мм предварительно наполненной шприцевой системы, и/или

(ii) процент расчетной общей площади контакта уплотнителя с внутренней поверхностью цилиндра шприца от общей площади боковой поверхности уплотнителя предпочтительно составляет 50% или менее, где расчетная общая площадь контакта (ТСА_расч) определяется согласно пункту (i), а общая площадь боковой поверхности уплотнителя определяется следующим образом:

TSFA = 2πr_максН,

где:

TSFA - общая площадь боковой поверхности уплотнителя, в мм²,

r_макс - наибольшее расстояние перпендикулярно оси уплотнителя между точкой на поверхности любого кольцевого ребра и осью уплотнителя, в мм, и

Н - общая длина уплотнителя в осевом направлении, в мм.

7. Предварительно заполненная ботулиническим токсином шприцевая система по любому из пп. 1-6, отличающаяся тем, что внутренняя поверхность цилиндра шприца силиконизирована, в частности силиконизирована напылением или силиконизирована с обжигом.

8. Предварительно заполненная ботулиническим токсином шприцевая система по любому из пп. 1-7, отличающаяся тем, что уплотнитель выполнен из эластомерного материала и, при необходимости, имеет покрытие на по меньшей мере части уплотнителя, так что во время хранения и/или инъекции жидкая композиция ботулинического токсина соприкасается только с указанным покрытием.

9. Предварительно заполненная ботулиническим токсином шприцевая система по п. 8, отличающаяся тем, что:

(i) эластомерный материал представляет собой синтетический каучук, выбранный из группы, состоящей из изопренового каучука, неопренового каучука, бутадиенового каучука, бутилкаучука, сополимера стирола и бутадиена, сополимера акрилонитрила и бутадиена, полисульфидных эластомеров, уретановых каучуков и этилен-пропиленовых эластомеров, причем этот эластомерный материал предпочтительно представляет собой бутилкаучук, такой как галогенированный бутилкаучук, или

(ii) покрытие на по меньшей мере части уплотнителя представляет собой фторполимерное покрытие, сшитое силиконовое покрытие или покрытие, состоящее из наружного сшитого силиконового покрытия, нанесенного на фторполимерное покрытие, или

(iii) эластомерный материал определяется согласно пункту (i), а покрытие определяется согласно пункту (ii).

10. Предварительно заполненная ботулиническим токсином шприцевая система по любому из пп. 1-9, отличающаяся тем, что участок зацепления с выпускным отверстием закрывающего устройства выполнен из эластомерного материала, при необходимости имеющего покрытие на его наружной поверхности, так что во время хранения и/или инъекции жидкая композиция ботулинического токсина соприкасается только с указанным покрытием.

11. Предварительно заполненная ботулиническим токсином шприцевая система по п. 10, отличающаяся тем, что:

(i) эластомерный материал представляет собой синтетический каучук, выбранный из группы, состоящей из изопренового каучука, неопренового каучука, бутадиенового каучука, бутилкаучука, сополимера стирола и бутадиена, сополимера акрилонитрила и бутадиена, полисульфидных эластомеров, уретановых каучуков и этилен-пропиленовых эластомеров, причем этот эластомерный материал предпочтительно представляет собой стирол-бутадиеновый сополимер, бутилкаучук или смесь бутилкаучука и изопренового каучука, а указанный бутилкаучук предпочтительно представляет собой галогенированный бутилкаучук, или

(ii) покрытие представляет собой фторполимерное покрытие, сшитое силиконовое покрытие или покрытие, состоящее из наружного сшитого силиконового покрытия, нанесенного на фторполимерное покрытие, или

(iii) эластомерный материал определяется согласно пункту (i), а покрытие определяется согласно пункту (ii).

12. Предварительно заполненная ботулиническим токсином шприцевая система по любому из пп. 1-11, в которой активность токсина не снижается более чем на 25% относительно начальной активности токсина при хранении предварительно заполненного контейнера в течение 12 месяцев при температуре 5°С или 25°С.

13. Комплект, содержащий предварительно заполненную ботулиническим токсином шприцевую систему в соответствии с любым из пп. 1-12 и, при необходимости, инструкции по использованию указанной предварительно заполненной ботулиническим токсином шприцевой системы.

14. Предварительно заполненная ботулиническим токсином шприцевая система по любому из пп. 1-12 для использования в терапии.

15. Использование предварительно заполненной ботулиническим токсином шприцевой системы по любому из пп. 1-12 в косметических применениях.