ПРЕПАРАТ ЧИСТОТЕЛА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ Российский патент 2021 года по МПК A61K36/66 A61K31/10 A61K41/13 A61P35/00 

Изобретение относится к медицине, в частности, к онкоурологии, а именно к лечению рака мочевого пузыря. Препарат, чистотела для лечения рака мочевого пузыря, представляет собой комплекс сока чистотела и диметилсульфоксида, разбавленного в поле ультразвука изотоническим 0,9%-ным водным раствором хлорида натрия. Препарат предназначен для введения в мочевой пузырь через уретральный катетер или цистостомический дренаж.

Сок чистотела, издавна традиционно использовали для лечения ожогов, ран, псориаза, лишаев, грибковых поражений кожи. Соком чистотела выводили бородавки и мозоли. Внутрь принимали при новообразованиях, в том числе и злокачественных, при камнях в почках, язвах желудочно-кишечного тракта и просто при простуде. Сок чистотела известен, кроме того, как эффективное обезболивающее средство (Башкирцева Н.А. Чистотел от ста болезней. С-Пб., Из-во «Крылов», 2008 г. 160 С; Телятьев В.В. Полезные растения Центральной Сибири. Иркутск, Восточно-сибирское книжное изд. 1987, 416 с.).

Сок чистотела используют как в натуральном, так и в перебродившем (ферментированном) виде, причем в ряде случаев наблюдается сходное воздействие, откуда следует, что действующий ингредиент сока чистотела не относится к сахарам, ни к метаболитам микроорганизмов, сбраживающих эти сахара (Нетрусов А.И., Котова И.Б. Микробиология. М. Издательский центр «Академия», 2012. 384 с.). При этом, следует учесть, что при хранении как свежий, так и ферментированный сок чистотела может быть контаминирован микроорганизмами, негативно изменяющими состав и свойства сока.

Цель изобретения достигается разбавлением свежего или ферментированного (перебродившего) сока травы чистотела равным количеством изотонического (0,9%ным) водного раствора хлорида натрия и введением в полученный раствор диметилсульфоксида до 5% концентрации с обработкой полученного комплекса низкочастотным (20-44 кГц) ультразвуком в поле с акустической плотностью мощности 1-10 Вт/см³ в течение 30-300 с, при температуре, не превышающей 50°С. Сочетанное действие ультразвука и диметилсульфоксида обеспечивает стерильность препарата и его стабильность.

Известны многочисленные хирургические методы лечения рака мочевого пузыря. Русаков И.Г., Теплов А.А., Алексеев Б.Я. Способ лечения больных раком мочевого пузыря. Патент РФ 2153293, 1997, Поляничко М.Ф., Кузнецов Д.В. Способ лечения рака мочевого пузыря. Патент RU №2257912, 2004 г., и др.. Хирургические методы в разной степени травматичны, требуют определенного послеоперационного лечения, реабилитации, дают частые рецидивы и метастазирование опухолевого процесса даже при радикальной цистэктомии.

В качестве одной из альтернатив хирургическому лечению рака мочевого пузыря, нередко сопровождающемуся рецидивами заболевания после резекции мочевого пузыря или трансуретральной резекции с биопсией, можно считать методику внутрипузырного введения сока чистотела. Для реализации методики используют 20 мл свежего или перебродившего сока чистотела в разведении 1:1 0,9% раствором NaCl и добавлением 1,0 мл. 99% диметилсульфоксида (Будорагин Е.С., Будорагин И.С. Способ лечения злокачественных новообразований, Патент RU №2654701, 2018, Будорагин Е.С, Акопян В.Б., Будорагин И.Е. Лечение рецидивного рака мочевого пузыря, Евразийский Конгресс урологов с международным участием. Уфа, 24-25. 05.2019.). Авторы, однако, не используют ультразвук при приготовлении препарата с целью обеспечения его гомогенности и стерильности.

Известен препарат, представляющий собой водный настой измельченного сырья чистотела и багульника, который будучи добавленным в среду обитания рыб, весьма активно действует чрез слизистые кожные поверхности рыб на их экзопаразитарные болезни (Скурат Э.К., Гребнева Е.И., Дегтярик С.М. Препарат для профилактики и лечения экзопаразитарных болезней рыб. Патент BY6834, 2005 г.). Представленные в описании материалы подтверждают высокую активность чистотела при действии через слизистые оболочки, в частности рыбьей кожи, однако отсутствии данных о концентрации препарата в среде, представляются существенным недостатком, снижающим возможность использования приведенных результатов в медицине.

Известен противоопухолевый препарат «Амитозин» или «Украин», (Habermehl D., Kammerer В., Handrick R, Eldh Т., Gruber С., Cordes N., Daniel P.T., Plasswilm L., Bamberg M., Belkal C., Jendrossek V. Proapoptotic activity of Ukrain is based on Chelidoniummajus L. alkaloids and mediated via a mitochondrial death pathway. BMC Cancer. BMC Cancer. 2006, 6, P. 14), изготавливаемый из экстракта корней чистотела. Однако этот препарат имеет сомнительную эффективность и запрещен для использования в ряде стран. (Ukrain (extract of greater celandine Chelidoniummajus). News Detail. Austrian Federal Office for Safety in Health Care 2012, 20. 01. Ukrain:

Neue Erkenntnisse hinsichtlich schadlicher Wircungen des Arzneimittels Risikoinformationen. BfArM 2012 09.02. Iнструкiя для медичного застосування препарату Нормативно-директивi документа МОЗ 2008.11.11).

Отмечена эффективность лечения рака мочевого пузыря соком чистотела, стабилизированного этанолом (1:10) и смешанного с молоком. Однако, использование чистотела per os не ограничивает его действие только на злокачественные клетки мочевого пузыря и требует дополнительного изучения его влияния на органы и ткани всего организма (http://onkolog-24.ru/narodnye-sredstva-pri-lechenii-raka-mochevogo-puzyrya.html).

Внутрипузырная химио-иммунотерапия является составной частью комплексного лечения рака мочевого пузыря и широко применяется после трансуретральной резекции опухоли. (Протощак В.В., Кукушкин А.В., Бабкин П.А., Шестаев А.Ю., Кубин Н.Д., Шпиленя Е.С., Новиков А.И. Внутрипузырная терапия рака мочевого пузыря: современное состояние проблемы. Онкоурология. 2011,7(3), 136-133.) Однако, как показала практика, использование препарата чистотела для борьбы с внутрипузырной онкологией позволяет обходиться и без хирургического вмешательства.

Известен способ получения биологически активного препарата, преимущественно из чистотела большого (Chelidonium majus L.), включающего измельчение свежесрезанных растений, помещение в светонепроницаемую емкость и трехэтапную ферментацию данной массы, после чего жидкость отделяют от твердой фракции и разводят водой (Пилкин В.Е. Патент RU 2147241, 1998 г.).

Известен также способ приготовления настоя чистотела, включающий термическую обработку водной взвеси исходного сырья на кипящей водяной бане, и последующее, после охлаждения фильтрование, отличающийся тем, что обработку на кипящей водяной бане проводят в течение 4-5 мин и после стадии фильтрования. Полученный фильтрат подвергают обработке ультразвуком при погружении в него работающего ультразвукового вибратора (Попов Е.Л.; Косенко В.А.; Яременко К.В.; Ланцов А.А., Способ приготовления настоя чистотела. Патент РФ №2085202, 1994 г.). Однако термообработка приводит к частичной или полной дезактивации биологически активных веществ, а применение ультразвука без указания его параметров (частоты, мощности) обесценивает представленные в описании данные.

Диметилсульфоксид, (димексид, C₂H₆OS) широко применяется в медицинской практике. Препарат смешивается с водой в любых соотношениях. Он обладает бактерицидным, противовоспалительным, анальгезирующим действием и способен увеличивать перенос смешанных с ним лекарственных веществ через кожный покров и слизистые оболочки, и как мы выяснили, является консервантом.

Физиологический раствор - изотонический 0,9%-ный водный раствор, преимущественно, натрия хлорида. Осмотическое давление такого раствора равно осмотическому давлению крови. Физиологический раствор применяется для растворения других лекарственных препаратов, коррекции состояния при обезвоживании, в качестве дезинтоксикационного средства, промывания ран и полостей организма.

Ультразвук, за счет образующихся в жидкой среде интенсивных вихревых микротечений возле кавитационных пузырьков уравновешивает газосодержание жидкости с окружающей газовой средой, обеспечивает эффективное перемешивание жидкостей, входящих в комплекс, гомогенность препарата, подавление роста и развития, оказавшихся в нем микроорганизмов, усиливает антимикробное действие бактерицидных составляющих, в частности, диметилсульфоксида.

Выбор низкочастотного ультразвука обусловлен его низким поглощением в жидких средах, не приводящим к существенному повышению температуры. Используемые частоты (20-44 кГц) разрешены международным электротехническим комитетом (Стандарт Международной электротехнической комиссии МЭК публикация 7821987 г., раздел 12, п. 12.1) для технологического применения. При плотности акустической энергии в жидкости меньше 1 Вт/см воздействие ультразвука недостаточно эффективно, при плотности акустической энергии в жидкости, превышающей 10 Вт/см³ в водных, насыщенных воздухом средах возможно образование водород перокида азотной и азотистой кислот, взаимодействие которых с компонентами предлагаемого препарата способно привести к непредсказуемым и нежелательным результатам. Обработка в ультразвуковом поле в течение 30 с, при низких плотностях акустической энергии, как правило, не приводит к удовлетворительной гомогенизации препарата, при обработке дольше 300 с и при высокой плотности акустической энергии возможны нежелательные реакции образующихся в поле ультразвука молекул Н₂О2 и ионов NO₂⁺ и NO₃⁺с компонентами препарата. Превышение температуры в 50°С препарата в процессе его приготовления чревато термоинактивацией биологически активных составляющих препарата. А сочетанное действие ультразвука и диметилсульфоксида при указанных параметрах акустического воздействия обеспечивает стерильность препарата. (Акопян В.Б., Ершов Ю.А., Основы взаимодействия ультразвука с биологическими объектами Москва, Из-во ЮРАЙТ, 2020, 223 С).

Заявленный препарат, чистотела (условное название «Хеледим»), для лечения рака мочевого пузыря, готовится из сока травы чистотела, полученного одним из известных способов (с использованием соковыжималки, прессованием и/или центрифугированием измельченного растительного сырья и др.), разбавленного равным количеством изотонического (0,9%-ного) водного раствора хлорида натрия, введением в полученный раствор диметилсульфоксида до 5% по массе и подвергнутого действию низкочастотного (20-44 кГц) ультразвука, в поле с акустической плотностью мощности 1-10 Вт/см³ в течение 30-300 с, при температуре, не превышающей 50°С, причем сочетанное действие ультразвука и диметилсульфоксида обеспечивает гомогенность, стерильность препарата и являются хорошим стабилизатором (консервантом).

Изобретение поясняется примерами, не носящими, однако, ограничивающего характера.

Пример 1

Свежевыжатый сок травы чистотела разбавляют равным количеством изотонического (0,9%) водного раствора хлорида натрия, вводят в полученный раствор 5% диметилсульфоксида по массе и подвергают действию низкочастотного ультразвука с частотой 22 кГц, в поле с акустической плотностью мощности 5 Вт/см³ в течение 100 с, при температуре, не превышающей 50°С, обеспечивая гомогенность и стерильность препарата.

Пример 2

Ферментированный сок травы чистотела разбавляют равным количеством изотонического (0,9%) водного раствора хлорида натрия, вводят в полученный раствор 5% диметилсульфоксида по массе и подвергают действию низкочастотного ультразвука с частотой 22 кГц, в поле с акустической плотностью мощности 5 Вт/см³ в течение 100 с, при температуре, не превышающей 50°С, обеспечивая гомогенность и стерильность препарата.

Пример 3

У пациента «А», 1955 г рождения, в 2004 г., впервые появилась примесь крови в моче. Только в апреле 2008 г. обратился к урологу. Диагностирован многофокусный уротелиальный рак мочевого пузыря, произведена трансуретральная резекция опухоли. При повторном стационарном обследовании в мае 2008 г. обнаружен рецидив опухоли, установлен диагноз: Рак мочевого пузыря T4N0Mx G2. Аденома простаты I ст. По данным КТ и УЗИ, метастазов не выявлено. От предложенной операции-радикальной цистпростатэктомии, уретрэктомии, двусторонней уретерокутанеонефростомии пациент отказался. В течение четырех месяцев проводилось лечение препаратом чистотела, приготовленным вышеуказанным способом, путем введения его в мочевой пузырь. В стационаре препарат вводился врачом через уретральный катетер Тимана №10 по Шарье после опорожнения мочевого пузыря в дозе 40 мл. с экспозицией до позыва к мочеиспусканию (до 3-х часов) через день. Перед введением катетера наружное отверстие уретры обрабатывается раствором антисептиков (хлоргексидин, мераместин и др.) в уретру вводится анестетик (катеджель, лидокаин и др.) В дальнейшем при определенном навыке пациент вводил препарат самостоятельно или с помощью медицинских работников. Длительность первого курса лечения составила три месяца. При урологическом обследовании через четыре месяца с начала лечения патологии не обнаружено. В последующие три года в весенне-летний период лечение препаратом чистотела повторялось в течение одного месяца. С начала заболевания прошло больше 11 лет, состояние пациента удовлетворительное, рецидивов нет. Урологическое обследование проводится каждый год.

Пример 4

Пациент «Л» 1972 г. рождения, обнаружил в 2013 г., примесь крови в моче. В январе 2016 г. диагностирована уротелиальная папиллярная карцинома низкой степени злокачественности с фокусами инвазии. Пациенту выполнена операция биопсия и вапоризация опухоли. В апреле 2016 г. в связи с рецидивом опухоли (множественное опухолевое поражение мочевого пузыря) повторно выполнена трансуретральная резекция мочевого пузыря. С мая по октябрь 2016 г проведено лечение препаратом чистотела по схеме, представленной в примере (3). В течение последующих трех лет в весенне осенний период проводилось аналогичное лечение. В настоящее время состояние удовлетворительное при ежегодном обследовании дважды в год, патологии со стороны мочевого пузыря и метастазов не выявлено.

Пример 5

Пациентке «Ш», 1959 г. р., с диагнозом «Рак мочевого пузыря» проведена в феврале 2018 г. операция трансуретралной резектомии опухоли. Гистологический анализ выявил фрагменты переходноклеточной папилломы с участком высокодифференцированного переходноклеточного рака Проведено лечение чистотелом по разработанной методике. До настоящего времени патологических изменений не выявлено.

Пример 6

Диагностическое исследование пациента «Н», 1941 г.р., выявило рак мочевого пузыря Tl NoMo. Результаты гистологического анализа образцов тканей, полученных при трансуретральной резекции, проведенной в феврале 2017 г. свидетельствуют о наличии папиллярной уротелиальной карциномы высокой степени злокачественности с началом инвазии в собственную пластину, а также очагов уротелиальной карциномы по периферии. Повторная трансуретральная биопсия очага опухоли в июле 2018 г., после лечения по методике, представленной в примере 3 внутрипузырным введением препарата чистотела, не выявила патологических изменений. При цистоскопии в сентябре 2019 г. также не обнаружено патологических изменений.

При наличии цистостомы процедура лечения упрощается из-за введения препарата через дренаж.

У всех больных, пролеченных внутрипузырным введением препарата чистотела с условным названием «Хеледим», по схеме, описанной в примерах, рецидивов заболевания не отмечено.

Специальное исследование показали, что сок чистотела значительно менее токсичен, чем его характеризуют литературные данные. При исследовании на лабораторных животных - кроликах и мышах, чистый сок чистотела и при различных разведениях, вводился как внутривенно, так и внутримышечно, что не приводило к летальному исходу. Гистологические исследования головного мозга, сердца, легких, печени, почек, селезенки, мышечной ткани подопытных животных не выявили значимых нарушений. При этом сок чистотела губителен при воздействии на раковые клетки различных видов опухолей.

Контроль отсутствия контаминации микроорганизмами, в процессе которого готовый препарат «Хеледим» высевался на питательные среды (I-колумбийский кровяной агар, II-уроселект) в различные сроки, от изготовления до 30 дней и больше, показал отсутствие микрофлоры в препарате, что свидетельствует о его высокой устойчивости к микроорганизмам и длительности хранения за счет воздействия диметилсульфоксида, как консерванта.

Таким образом, изложенные выше сведения свидетельствуют о том, что представленное изобретение обладает заявленными выше свойствами, и совокупность отличительных признаков описываемого способа обеспечивает достижение указанного результата.

В результате проведенного анализа уровня техники лечения злокачественных патологий мочевого пузыря внутрипузырным введением сока чистотела, аналог, характеризующийся признаками, тождественными всем существенным признакам заявленного изобретения, не обнаружен.

Дополнительный поиск известных решений показал, что заявленное изобретение не вытекает для специалиста явным образом из известного уровня техники, поскольку подобраны новые условия получения и подготовки к использованию препарата с соком чистотела. Следовательно, заявленное изобретение соответствует условию "изобретательский уровень".

Для заявленного способа, в том виде, как он охарактеризован в изложенной формуле изобретения, нет препятствий его осуществления на практике.

Предлагаемое изобретение расширяет разнообразие возможностей, обеспечивающее оптимальный выбор приготовления препарата на основе сока чистотела для лечения злокачественных новообразований не только для рака мочевого пузыря, но и опухолей других органов и систем.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к препарату чистотела для лечения рака мочевого пузыря. Препарат чистотела для лечения рака мочевого пузыря, который состоит из свежего или ферментированного сока травы чистотела, изотонического 0,9%-ного водного раствора хлорида натрия, диметилсульфоксида, в котором сок травы чистотела и изотонический раствор 0,9%-ный водный раствор хлорида натрия включены в равных объемах, а диметилсульфоксид - в количестве 5% по массе, полученный раствор обработан ультразвуком с частотой 20-44 кГц, с плотностью акустической мощности 1-10 Вт/см³ в течение 30-300 с при температуре, не превышающей 50°С. Вышеописанный препарат эффективен для лечения рака мочевого пузыря, является стерильным и стабильным. 6 пр.

Препарат чистотела для лечения рака мочевого пузыря, который состоит из свежего или ферментированного сока травы чистотела, изотонического 0,9%-ного водного раствора хлорида натрия, диметилсульфоксида, в котором сок травы чистотела и изотонический 0,9%-ный водный раствор хлорида натрия включены в равных объемах, а диметилсульфоксид - в количестве 5% по массе, полученный раствор обработан ультразвуком с частотой 20-44 кГц, с плотностью акустической мощности 1-10 Вт/см³ в течение 30-300 с при температуре, не превышающей 50°С.