СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ПОВЕРХНОСТНОГО РАКА МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ Российский патент 2009 года по МПК A61K35/00 A61K35/16 A61K31/282 A61K31/675 A61K31/7068 A61K39/04 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения больных поверхностным и рецидивным раком мочевого пузыря.

Известно, что основным методом лечения поверхностного рака мочевого пузыря является хирургическое вмешательство в объеме трансуретральной резекции (ТУР), обеспечивающей локальный контроль за опухолью у 80% больных (в кн.: «Современная диагностика и хирургия рака мочевого пузыря» / Под ред. Когана М.И. и Перепечай В.А. - Изд-во РГМУ, г.Ростов-на-Дону, 2002 г. - С.61-66).

Однако этот способ не обеспечивает отсутствие рецидивов рака в других отделах мочевого пузыря. Причем каждый последующий рецидив имеет большую глубину инвазии и более агрессивное течение с увеличением риска последующей лимфогенной и гематогенной диссеминации процесса. Поэтому в настоящее время считается, что ТУР необходимо дополнять послеоперационной химиотерапией.

Известен «Способ лечения рака мочевого пузыря» (см. патент №2141848 от 27.11.1999 г., Бюлл. №33).

Сущность метода заключается в том, что у больных местнораспространенными и рецидивными формами рака мочевого пузыря в неоадъювантном режиме делается последовательно забор по 100 мл крови в два стерильных флакона с глюгициром. Затем в первый флакон вводится доксорубицин в дозе 40-60 мг/м² и циклофосфан в дозе 600-800 мг/м², а во второй флакон - цисплатин в дозе 80-100 мг/м². Оба флакона инкубируют в термостате при температуре 37°С в течение 30 мин, с последующей реинфузией сначала первого флакона аутокрови с доксорубицином и циклофосфаном. Затем, для снижения нефротоксичности, проводят гидротацию 1000 мл 5% раствора глюкозы и реинфузируют аутокровь с цисплатином. В заключение вводят раствор гемодеза с 2 мл лазекса. Введение химиопрепаратов осуществляют один раз в неделю в течение 2-3 недель, т.е. на курс лечения проводят 2-3 инфузии.

Применение способа аутогемохимиотерапии позволяет уменьшить размеры опухоли, повысить резектабельность, улучшить непосредственное состояние больного в предоперационном периоде путем снижения токсичности, прекращения макрогематурии, болей и резей при мочеиспускании, не оказывает иммунодепрессивного действия на иммунную систему.

Однако этот способ применялся у больных с местнораспространенными и рецидивными реформами рака мочевого пузыря, которым в последствие проводили оперативное вмешательство, и не был использован при поверхностных формах рака мочевого пузыря после трансуретральной резекции. Несомненным недостатком можно считать и отсутствие лечебного воздействия непосредственно на патологический очаг - злокачественную опухоль.

Известен способ лечения поверхностного рака мочевого пузыря, направленный на снижение риска развития рецидивов, при котором ТУР дополняют внутрипузырным введением химиопрепаратов или вакцины БЦЖ (Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / Под ред. Н.И.Переводчиковой. - 2-е изд., доп. - М.: Практическая медицина, 2005. - С.315-316), выбранный в качестве прототипа.

Для внутрипузырной химиотерапии используются следующие препараты:

- Митомицин - 40 мг в 40 мл изотонического раствора хлорида натрия;

- Эпирубицин (Фарморубицин) - 50 мг в 50 мл дистиллированной воды;

- Доксорубицин - 50 мг в 50 мл дистиллированной воды;

- Тиотепа (Тиофосфамид) - 60 мг в 50 мл или 30 мг в 30 мл 0,5% раствора новокаина;

- Цисплатин - 60 мг в 50-100 мл изотонического раствора хлорида натрия.

Для профилактики рецидивов после ТУР препараты вводят 1 раз в месяц в течение 10-12 месяцев.

Внутрипузырное введение вакцины БЦЖ производят 1 раз в неделю на два часа в течение 6 недель в дозе 50-100 мг, разведенной в 50 мл изотонического раствора хлорида натрия. Если эффект недостаточен, продолжают лечение еще 6 недель.

Однако эффективность внутрипузырной химиотерапии составляет от 40 до 70%. Активность вакцины БЦЖ для предупреждения рецидивов несколько выше, поэтому ей отдается предпочтение для внутрипузырного лечения. Вместе с тем применение вакцины БЦЖ имеет ряд противопоказаний, в частности перенесенный или имеющийся туберкулезный процесс, образование в мочевом пузыре туберкуломных гранулем. Применение химиопрепартов, вводимых на традиционных официнальных растворителях, также имеет свои недостатки: выраженные токсические проявления (тошнота, рвота), нефоро- и кардиотоксичночность, вызываемые введением соответственно цисплатина и доксорубицина, значимое угнетение иммунитета больных, что влечет за собой присоединение грибковых и микробных заболеваний. Немаловажным недостатком этого способа лечения является и его длительность. Как правило, редкий больной пунктуально соблюдает ежемесячный график введения химиопрепаратов, что, естественно, ухудшает результаты химиотерапии ввиду формирования лекарственной резистентности.

Целью настоящего изобретения является улучшение результатов лечения больных раком мочевого пузыря T_a-1N₀M₀.

Поставленная цель достигалась тем, что больным поверхностным раком мочевого пузыря после выполнения ТУР в мочевой пузырь последовательно вводятся цисплатин и вакцина БЦЖ, инкубированные каждый 30 мин при 37°С с аутоплазмой, полученной после центрифугирования крови, забранной из периферической вены во флакон с глюгициром, а внуривенно вводится смесь химиопрепаратов, инкубированных в тех же условиях с аутоэритротромболейкомассой.

Изобретение является новым, так как оно не известно из уровня медицины в области онкологии при лечении поверхностного рака мочевого пузыря химиотерапевтическими средствами, введенными одномоментно в естественный резервуар (мочевой пузырь) и системно (внутривенно). Новизна изобретения заключается в том, что при лечении рака мочевого пузыря химиопрепараты вводят на аутоплазме крови больного внутрипузырно, создавая депо в зоне пораженного органа, и одновременно осуществляют химиосанацию кровеносных сосудов цитостатиками, соединенными с клеточной взвесью.

Изобретение имеет изобретательский уровень, так как оно не является известным для специалиста-онколога в этой области и явным образом не следует из уровня клинической онкологии.

В доступных источниках информации России, стран СНГ и за рубежом указаний на подобный способ улучшения непосредственных результатов лечения поверхностного рака мочевого пузыря не обнаружено.

Изобретение является промышленно применимым, так как может быть многократно воспроизведено и применено в здравоохранении, в лечебных учреждениях специализированного профиля.

Способ осуществляется следующим образом.

ТУР выполняют больным стандартно.

Через 1-1,5 месяца после операции больного обследуют на предмет установления отсутствия воспалительного процесса в мочевом пузыре. Затем у больного утром натощак из локтевой вены забирают 100 мл крови в стандартный флакон с глюгициром. Плазму и клеточную взвесь крови получают путем седиментации.

С 1 по 3 дни лечения в мочевой пузырь через катетер вводят по 20 мг платины, инкубированной 30 мин при температуре 37°С с 50 мл аутоплазмы; в 4 и 5 дни лечения внутрипузырно вводят по 50 мг вакцины БЦЖ, инкубированной 30 мин при температуре 37°С с 50 мл аутоплазмы, которую через 2 часа экспозиции из мочевого пузыря удаляют.

Клеточную взвесь, полученную после забора плазмы крови, каждый раз инкубируют с химиопрепаратами 30 мин при температуре 37°С и реинфузируют больному внутривенно капельно:

- в 1-й день - гемзар в дозе 800 мг/м²;

- в последующие 4 дня ежедневно - циклофосфан в дозе 200 мг/м².

Таких курсов всего проводят 3 с перерывом в 2 дня, т.е. лечение занимает 3 недели.

Курсовые дозы препаратов при внутрипузырном введении составили:

цисплатин - 60 мг

вакцина БЦЖ - 100 мг.

Курсовые дозы препаратов при внутривенном введении составили:

гемзар - 800 мг/м²

циклофосфан - 800 мг/м².

Для доказательства приводим выписку из истории болезни, подтверждающую клинический эффект лечения предлагаемым способом.

Больная М., 57 лет, история болезни №32658/т, поступила в отделение онкоурологии Ростовского научно-исследовательского онкологического института 19.04.2004 г. с диагнозом поверхностный рак мочевого пузыря. Больная предъявляла жалобы на примесь крови в моче, рези и боли при мочеиспускании.

После УЗИ и цистоскопии с прицельной биопсией (гистологический анализ №4594-5 от 20.04.04 г. - очаги переходноклеточного рака) диагноз был подтвержден: рак мочевого пузыря T₁N₀M₀, кл. гр.2.

При стандартном обследовании, включавшем флюорограмму органов грудной клетки, УЗИ печени и почек, патологии и признаков отдаленного метастазирования выявлено не было. Общий анализ крови от 20.04.04 г. - Нв 121 г/л. Эр. - 4,0×10¹²/л, Цп. 0,9; Лейк. - 14,0×10⁹/л, эоз. - 8%, пал. - 15%, сегм. - 58%, лимф. - 17%, мон. 2%, СОЭ 30 мм/ч.

Анализ мочи не производился в виду макрогематурии.

Первым этапом специального лечения 22.04.04 г. больной была выполнена трансуретральная резекция мочевого пузыря. Послеоперационный период протекал гладко. Больная выписана из стационара в удовлетворительном состоянии. Общий анализ крови от 29.04.04 г. - Нв 120 г/л. Эр. - 4,0×10¹²/л, Цп. 0,9; Лейк. - 10,0×10⁹/л, эоз. - 6%, пал. - 11%, сегм. - 59%, лимф. - 20%, мон. 4%, СОЭ 28 мм/ч.

Анализ мочи по Нечипоренко: Лейк. - 10,0×10⁹/л, Эр. - 2,0×10¹²/л, Цил. - не обнаружены.

Через месяц после трансуретральной резекции мочевого пузыря 24.05.04 г. больная поступила в стационар повторно для проведения медикаментозного лечения. Жалоб не предъявляла, мочеиспускание самостоятельное, свободное.

Общий анализ крови от 24.05.04 г.: Нв 120 г/л, Эр. - 4,2×10¹²/л, Цп. 0,9; Лейк. - 5,0×10⁹/л, эоз. - 2%, пал. - 6%, сегм. - 69%, лимф. - 22%, мон. - 1%, СОЭ 8 мм/ч.

Анализ мочи по Нечипоренко: Лейк - 1,2×10⁹/л, Эр - 0,5×10¹²/л, Цил. - не обнаружены.

С 24.05.04 г. по 28.05.04 г. утром натощак из локтевой вены больной забирали по 100 мл крови в стандартный флакон с глюгициром. После расслаивания крови плазму отобрали в стерильных условиях в стерильный флакон.

В период c 24.05.04 г. по 26.05.04 г. включительно больной в мочевой пузырь через катетер вводили по 20 мг платины, инкубированной 30 мин при температуре 37°С с 50 мл аутоплазмы, а 27.05.04 г. и 28.05.04 г. на 2 часа вводили по 50 мг вакцины БЦЖ, инкубированной 30 мин при температуре 37°С с 50 мл аутоплазмы.

Клеточную взвесь, полученную после забора плазмы крови, каждый раз инкубировали с химиопрепаратами 30 мин при температуре 37°С и реинфузировали больной внутривенно капельно:

- в 1-й день - гемзар в дозе 800 мг/м²;

- в последующие 4 дня - циклофосфан в дозе 200 мг/м. Затем делали перерыв в 2 дня и с 30.05.04 г по 03.06.04 г. проводили еще один такой курс. Снова делали перерыв в 2 дня и с 06.06.04 г. по 10.06.04 г. - еще один такой курс.

Курсовые дозы препаратов при внутрипузырном введении составили:

цисплатин - 60 мг

вакцина БЦЖ - 100 мг.

Курсовые дозы препаратов при внутривенном введении составили:

гемзар - 800 мг/м²

циклофосфан - 800 мг/м.

В настоящее время больная находится на диспансерном учете без признаков рецидива заболевания, с интервалом 6 мес приезжает для контрольных осмотров.

Указанным способом было проведено лечение 92 больных поверхностным раком мочевого пузыря: 61 женщины и 31 мужчины.

Из 92 больных 64-м (69,6%) указанная терапия была проведена в сроки 4-5 недель после выполнения ТУР, а 28 (30,4%) - в сроки 6-7 недель. Определяющим моментом начала предлагаемой терапии являлось отсутствии воспалительного процесса в мочевом пузыре: результаты анализа мочи по Нечипоренко должны были быть в пределах физиологической нормы.

Все больные переносили лечение без осложнений. Признаков системной токсичности (гематологической, нефротической) не отмечено ни в одном случае.

Безрецидивный период в указанной группе больных составил 3,2±0,5 года.

Улучшение результатов лечения представляется как сочетание различных положительных факторов, заключающихся в повышении местной концентрации химиопрепаратов, связанных с аутоплазмой, увеличении срока пребывания химиопрепарата или иммуномодулятора в зоне злокачественного роста при одновременном системном воздействии химиопрепаров на фоне объективно сниженных показателей общего токсического действия и протективного действия аутокрови на иммунную систему организма.

Технико-экономический эффект от использования " Способа лечения поверхностного рака мочевого пузыря" заключается в возможности улучшить непосредственные результаты и качество жизни больных, увеличить время безрецидивного течения процесса, уменьшить патологические побочные проявления противоопухолевой терапии, сократить сроки проведения специального лечения.

Изобретение относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использовано для лечения больных поверхностным раком мочевого пузыря. Способ осуществляется следующим образом. Проводят трансуретральную резекцию и последующее внутрипузырное введение химиопрепаратов и вакцины БЦЖ, инкубированной с аутоплазмой, а также внутривенное введение химиопрепаратов, инкубированных с клеточной взвесью. Способ увеличивает время безрецидивного течения процесса за счет создания депо химиопрепаратов и БЦЖ в зоне пораженного органа и одновременной химиосанации кровеносных сосудов цитостатиками.

Способ лечения поверхностного рака мочевого пузыря, включающий трансуретральную резекцию, последующее внутрипузырное введение химиопрепаратов и БЦЖ и внутривенное введение химиопрепаратов, отличающийся тем, что с 1 по 3 дни лечения в мочевой пузырь через катетер вводят по 20 мг платины, инкубированной 30 мин при температуре 37°С с 50 мл аутоплазмы, а в 4 и 5 дни вводят по 50 мг вакцины БЦЖ, инкубированной 30 мин при температуре 37°С с 50 мл аутоплазмы, которую удаляют через 2 ч; клеточную взвесь, полученную после забора плазмы крови, каждый раз инкубируют с химиопрепаратами 30 мин при температуре 37°С и реинфузируют больному внутривенно капельно: в 1-й день - гемзар в дозе 800 мг/м², в последующие 4 дня ежедневно - циклофосфан в дозе 200 мг/м², таких курсов всего проводят 3 с перерывом между ними в 2 дня.