СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ РИСКА РАЗВИТИЯ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ Российский патент 2021 года по МПК G01N33/00 G01N33/48 

Изобретение относится к области медицины, в частности терапии и кардиологии, и может использоваться в клинической практике для прогнозирования риска развития инсулинорезистентности.

Метаболический синдром (МС) - это собирательный синдром, который состоит из таких факторов риска, как инсулинорезистентность (ИР), дислипидемия, абдоминальное ожирение и артериальная гипертензия (АГ). Эти факторы риска повышают риск развития болезней кровообращения (БСК) и сердечно-сосудистых осложнений.

Изменение состава и количественного соотношения липидов в организме приводит к метаболическим нарушениям, которые вызывают резистентность к инсулину и увеличивают риск развития сердечнососудистых осложнений. Часто в клинике дислипидемия и ИР долгое время протекают бессимптомно, что способствуют прогрессированию риска развития БСК.

Согласно Рекомендациям Европейского общества кардиологов и Европейского общества атеросклероза по лечению дислипидемий (2016) общепринятыми показателями уровня липидного спектра относятся уровни общего холестерина, триглицеридов, ЛПНП, ЛПВП. Оценка дислипидемий только традиционными маркерами липидного обмена не дают правильно оценить риск развития ИР и сердечно-сосудистых осложнений. Поэтому диагностика дислипидемий совершенствуется в виде появления в лабораторно-диагностическом арсенале таких тестов как аполипопротеин В (апоВ) и аполипопротеин A1 (anoA1), обладающие большей чувствительностью и специфичностью в сравнении с традиционными маркерами липидного обмена. Соотношение апоВ/anoA1 также указывает на риск развития сердечно-сосудистых осложнений и БСК.

Для диагностики МС есть несколько действующих рекомендаций, критерии которых схожи (ВОЗ (1999), ATR III (2001), Американской ассоциации клинических эндокринологов (2003), ВНОК (2007)). Согласно им, абдоминальное ожирение, повышенное артериальное давление (АД), нарушение липидного обмена (гипертриглицеридемия, и/или гипо-альфа-холестеринемия), повышение глюкозы натощак, гиперинсулинемия и ИР являются основными диагностическими критериями МС.

Известен способ оценки риска развития МС у больных хроническим холециститом, в котором для оценки степени тяжести метаболических нарушений и риска развития МС у больных, страдающих хроническим холециститом использовали такие значимые диагностические признаки, как уровень глюкозы натощак, аполипопротеиновый коэффициент атерогенности (апоВ/anoA1), холестерин липопротеинов высокой плотности, соотношение Т-хелперов и Т-супрессоров, фагоцитарное число (патент РФ 2403868 (13). Способ оценки риска развития МС у больных хроническим холециститом. Опубликовано 20.11.2010. МПК А61В 10/00, G01N 33/66, G01N 33/92). Недостатком этого метода является сложная формула расчета, в которую вводятся полученные значения, и по суммарному показателю, выраженному в условных единицах, устанавливают степень риска развития МС по степени тяжести иммунно-метаболических нарушений. Способ используется только у пациентов с хроническим холециститом.

Известен также способ диагностики МС, состоящий из измерения объема талии (ОТ), артериального давления, уровней триглицеридов (ТГ), альфа-холестерина (альфа-ХС), холестерина ЛПНП, глюкозы в плазме крови натощак и через 2 часа после нагрузки глюкозой, с последующим тестированием дыхания во время сна. Авторы диагностируют МС при наличии абдоминального ожирения (ОТ>80 см у женщин и >94 см у мужчин) и двух из следующих компонентов: артериальная гипертензия (АГ) (АД≥140/90 мм рт.ст.), гипертриглицеридемия (ТГ≥1,7 мМ), гипоальфахолестеринемия (ГАХС) (альфа-ХС<1,0 мМ у мужчин,<1,2 мМ у женщин); уровень ХС ЛПНП>3,0 мМ, нарушения углеводного обмена (НУО) (гипергликемия натощак - глюкоза в плазме крови натощак >6,1 мМ; нарушение толерантности к глюкозе - глюкоза в плазме крови через 2 часа после нагрузки глюкозой - в пределах >7,8 и <11,1 мМ), обструктивные нарушения дыхания во время сна (патент РФ 2336807. Способ диагностики метаболического синдрома. Опубликовано 27.10.2008. МПК А61В 5/02, А61В 5/107, А61В 5/085, G01N 33/92, G01N 33/66.). Этот способ не учитывает таких диагностически значимых признаков МС, как ИР, избыточная масса тела или ожирение (индекс массы тела ≥25 кг/м²), что уменьшает количество выявленных лиц с признаками МС.

Известен также способ прогнозирования течения ишемической болезни сердца (ИБС), при котором до и после лечения одновременно определяют в сыворотке крови апоА1, общий ХС и модифицированные липопротеины с помощью дополнительной обработки 0,5 мл сыворотки крови 0,1 мл 0,1% раствором Тритона Х-100, которую инкубируют 15 мин при 20°С, перемешивают смесь методом встряхивания 120 раз в 1 мин, инкубируют с раствором Судана Б в течение 1 ч в темном термостате при 40°С и затем вносят пробу в лунку в геле агарозы с площадью основания 4×20 мм для электрофореза с последующей фиксацией электрофореграмм, их высушиванием, денситометрией. При выявлении одновременного снижения уровня ЛП на 30% и более, а ХС на 18% и более, и увеличением апоА1 на 25% и более по сравнению с исходным уровнем, оценивают прогноз течения ИБС как благоприятный, способствующий переходу стенокардии напряжения из функционального класса III-IV в функциональный класс I-II. При снижении уровня ЛП менее 30%, а общего ХС менее 18%, и увеличении апоА1 менее 25% по сравнению с исходным уровнем, прогноз считают неблагоприятным (патент РФ 2520755 (13) С1. Способ прогнозирования течения ишемической болезни сердца Опубликовано: 27.06.2014 Бюл. №18. МПК G01N 33/92).

Известен способ, позволяющий повысить точность оценки прогрессирования атерогенности при ИБС, при котором перед исследованием проводятся трехкратное замораживание и оттаивание сыворотки по 20 и 10 минут соответственно, дезинтеграцию, перемешивание смеси при частоте 120 колебаний в минуту в течение 30 минут. Затем определяют уровни апоВ, липопротеин(а), их соотношение, апоА1, общий холестерол, триацилглицерол. При снижении соотношения апоВ к липопротеину (а) на 20% и более, апоА1 на 30% и более, увеличении общего холестерола на 18% и более, триацилглицерола на 16% и более по сравнению с исходным уровнем оценивают результат, как прогрессирование атерогенности при ИБС (патент РФ 2521322 (13) С1. Способ оценки прогрессирования атерогенности при ишемической болезни сердца. Опубликовано: 27.06.2014 Бюл. №18. МПК G01N 33/48).

Недостатком этих двух способов является необходимость дополнительной обработки сыворотки крови с использованием разных растворов, аппаратов, это потребует участия квалифицированного специалиста лаборатории и повысит стоимость обследования для пациента.

Как известно, начальные признаки МС, такие как ИР и дислипидемия развиваются намного раньше сахарного диабета (СД), АГ, избыточного веса и ожирения. Наличие ИР приводит к сосудистым дисфункциям до появления признаков нарушения углеводного обмена. ИР часто сопровождается дислипидемией, которая может долгое время протекать латентно.

Заявленный способ отличается от приведенных тем, что предлагается исследовать не только традиционные показатели липидного обмена, но и более чувствительные маркеры - соотношение апоВ/апоА1, и с помощью этого соотношения прогнозировать риск развития ИР.

Задачей изобретения является разработка способа прогнозирования риска развития инсулинорезистентности, основанного на определении соотношение апоВ/апоА1, что в свою очередь обеспечит ранний прогноз инсулинорезистентности с целью ранней профилактики метаболического синдрома.

Техническим результатом изобретения является улучшение качества и точности прогнозирования риска развития инсулинорезистентности.

Способ осуществляется следующим образом.

- берется 2 мл венозной крови пациента утром натощак для определения уровня апоВ и апоА1;

- рассчитывается и оценивается соотношение апоВ/апоА1.

В исследовании приняли участие этнические казахи, проживающие в Восточно-Казахстанской области; возраст участников был в интервале от 18 до 65 лет. Количество обследуемых пациентов и половозрастные характеристики приведены в таблицах 1-2.

Определение уровня апоВ и апоА1 в крови проводилось путем иммунотурбидиметрического анализа с использованием коммерческих наборов и аппаратов для клинической лаборатории.

У всех приглашенных лиц измерялся рост и вес, рассчитывался ИМТ. Нормальным считался вес при ИМТ<24,9 кг/м²; избыточным - при ИМТ≥25,0 кг/м², но <30,0 кг/м²; диагноз «ожирение» выставлялся при ИМТ≥30 кг/м² (Рекомендации ЕОК/ЕОА по лечению дислипидемий, 2016). У всех участников измерялось артериальное давление на плече стандартной манжеткой шириной 12-13 см и длиной 35 см, манжета находилась на уровне сердца, размеры манжетки и ее полости были адаптированы под плечо участника для нагнетания воздуха к окружности руки пациента (согласно ESH/ESC, 2013).

Статистический анализ был проведен с помощью SPSS software, version 20.0 (IBM). Все переменные были проверены на нормальность распределения разными способами, включая графический (гистограммы). Так как все переменные имели не нормальный тип распределения, расчет выборки проводился непараметрическими методами статистики. Потенциальными факторами риска были возраст, пол, диагноз, статус курения и ИМТ. Была использована перекрестная табуляция для выявления распределения факторов риска и исходов; проведен расчет ОШ с 95% ДИ и коэффициента "р" для изучения связи между инсулинорезистентностью и соотношения апоВ/апоА1. Результаты соотношения апоВ/апоА1 были разделены на 4 группы: меньше 0,56 - низкий риск, 0,57-0,7 - средний риск, 0,71-0,85 - высокий риск, 0,86 выше - очень высокий риск. Для тестирования приблизительной ассоциативной связи между переменными «инсулинорезистентность» и «апоВ/апоА1» был рассчитан Х2 (Хи-квадрат).

Анализ данных показал, что индекс инсулинорезистентности ассоциирован с соотношением апоВ/апоА1 по сравнению с коэффициентом атерогенности. Из этого следует, что с помощью соотношения апоВ/апоА1 можно прогнозировать риск развития инсулинорезистентности.

Клинические примеры:

1. Пример. Пациент Р. 1976 г/р, казах, состоит на учете в поликлинике №3 г. Семей с диагнозом Артериальная гипертензия, стадия 2, степень 2, риск 4.

Жалобы: на общую слабость, повышение артериального давления до 210/120 мм рт.ст., шум в ушах, головные боли, боли за грудиной.

Из анамнеза: Вышеуказанные жалобы с 2014 г., когда впервые был выставлен диагноз: Артериальная гипертензия. Получает гипотензивное лечение постоянно. Периодически при ухудшении состояния получает стационарное лечение. Курит более 12 лет, в день выкуривает более 20 сигарет.

Объективно: состояние удовлетворительное. Кожные покровы и видимые слизистые обычной окраски. Телосложение: чрезмерно повышенного питания, масса тела: 116 кг, рост: 176 см, ИМТ 37,4, объем талии - 130 см, температура тела: 36,6. Периферические л/узлы не увеличены. Подкожно-жировая клетчатка развита чрезмерно. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет, ЧДД 19 в минуту. Сердечные тоны приглушены, ритмичные. АД 140/100, ЧСС 70 уд/мин. Язык влажный, обложен белым налетом. Живот мягкий, безболезненный. Печень по краю реберной дуги, безболезненная. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Стул регулярный. Мочеиспускание свободное, безболезненное. Отеков нет.

Содержание глюкозы крови натощак - 13,2 ммоль/л. Уровень инсулина в крови - 19,2 МЕ/л. HOMA-IR составил 11,26. Содержание апоВ в крови - 0,78 г/л, апоА1 в крови - 1,28 г/л. Соотношение апоВ/апоА1 составило 0,61.

Содержание общего холестерина в крови - 3,25 ммоль/л. Уровень ЛПВП в крови составил 2,64 ммоль/л. Коэффициент атерогенности составил 0,23.

По полученным данным можно прогнозировать средний риск развития инсулинорезистентности. Клинический диагноз: Артериальная гипертензия стадия 2, степень 2, риск 4. Метаболический синдром.

2. Пример. Пациент Н. 1968 г/р, казах, на Д учете нигде не состоит.

Жалобы: нет.

Из анамнеза: Курит более 20 лет, в день выкуривает более 20 сигарет.

Объективно: состояние удовлетворительное. Кожные покровы и видимые слизистые обычной окраски. Телосложение: умеренного питания, масса тела: 65 кг, рост: 167 см, ИМТ 23,3, объем талии - 97 см, температура тела: 36,6. Периферические л/узлы не увеличены. Подкожно-жировая клетчатка развита умеренно. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет, ЧДД 17 в минуту. Сердечные тоны приглушены, ритмичные. АД 110/70, ЧСС 76 уд/мин. Язык влажный, чистый. Живот мягкий, безболезненный. Печень по краю реберной дуги, безболезненная. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Стул регулярный. Мочеиспускание свободное, безболезненное. Отеков нет.

Содержание глюкозы крови натощак - 5,95 ммоль/л. Уровень инсулина в крови - 22,9 МЕ/л. HOMA-IR составил 6,06. Содержание апоВ в крови - 1,94 г/л, апоА1 в крови - 1,76 г/л. Соотношение апоВ/апоА1 составило 1,1. Содержание общего холестерина в крови - 2,15 ммоль/л. Уровень ЛПВП в крови составил 0,84 ммоль/л. Коэффициент атерогенности составил 1,56.

По полученным данным можно прогнозировать очень высокий риск развития инсулинорезистентности. Клинический диагноз: Инсулинорезистентность.

Таким образом, представленный способ позволяет прогнозировать риск развития инсулинорезистентности, что в свою очередь обеспечит раннюю диагностику и терапию инсулинорезистентности с целью профилактики метаболического синдрома.

Изобретение относится к медицине, а именно к способу прогнозирования риска развития инсулинорезистентности. Способ прогнозирования риска развития инсулинорезистентности включает исследование уровней аполипопротеинов В (апоВ) и А1 (апоА1) в венозной крови пациента, расчета соотношения аполипопротеина В/аполипопротеина А1, где при повышении соотношения апоВ/апоА1 в пределах 0,57-0,70 диагностируется средний риск развития инсулинорезистентности, в промежутке 0,71-0,85 - высокий риск, и выше 0,86 диагностируется очень высокий риск развития инсулинорезистентности. Вышеуказанный способ позволяет в ранние сроки качественно и точно прогнозировать риск развития инсулинорезистентности. 2 табл., 2 пр.

Способ прогнозирования риска развития инсулинорезистентности, включающий исследование уровней аполипопротеинов В (апоВ) и А1 (апоА1) в венозной крови пациента, расчета соотношения аполипопротеина В/аполипопротеина А1, отличающийся тем, что при повышении соотношения апоВ/апоА1 в пределах 0,57-0,70 диагностируется средний риск развития инсулинорезистентности, в промежутке 0,71-0,85 - высокий риск, и выше 0,86 диагностируется очень высокий риск развития инсулинорезистентности.