Область изобретения
Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим экстракт Vitis vinifera в свободной форме или в форме комплекса с фосфолипидами или экстракт Punica granatum; липофильный экстракт Zingiber officinale и экстракт, полученный из растений, содержащих изобутиламиды полиненасыщенных жирных кислот, в комбинации с неомыляемой фракцией оливкового масла и/или кукурузного масла или с N-ацетилглюкозамином или диацереином; которые полезны в предупреждении и/или лечении костно-суставного воспаления и боли и повреждения хряща.
Предшествующий уровень техники
Периферические воспаления, особенно ассоциированные с изнашиванием суставов, остеоартритом, ревматоидным артритом и псориатическим артритом, находятся среди основных причин нетрудоспособности людей среднего и пожилого возраста.
Указанные расстройства имеют очень различную этиологию. В некоторых случаях они представляют собой аутоиммунные расстройства, в других - расстройства, вызванные механическим изнашиванием основных суставов, подверженных постоянному стрессу, особенно когда субъект имеет лишний вес, и дисметаболическими биохимическими изменениями, ассоциированными с процессом старения. Биохимические изменения включают измененный синтез протеогликанов и сверхпродукцию цитокинов, которые поддерживают воспаление.
Остеоартрит (OA) представляет собой дегенеративное заболевание, характеризуемое синовиальными изменениями и разрушением хряща сустава и субхондральной кости. Это состояние затрагивает и истощает примерно 10% популяции в возрасте от 65 до 73 лет.
Способы лечения ревматоидного артрита и псориатического артрита существуют, но они являются неприятными и истощающими, и в настоящее время не существует никакого специфического лечения остеоартрита.
Лекарственными средствами первой линии все еще являются нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID) с симптоматическим действием, которые часто плохо переносятся пациентами.
Классические противовоспалительные средства, от аспирина в высокой дозе до противовоспалительных средств последнего поколения, обязательно требуют продолжительного лечения и вызывают серьезные побочные эффекты, особенно в отношении желудка, а также, как было открыто недавно, в отношении сердца и сосудов.
Введение гиалуроновой кислоты в сустав или введение аутологичных стволовых клеток используют для уменьшения повреждения сустава и, следовательно, его симптомов.
Употребление добавок при OA экспоненциально выросло за последние годы. Указанные добавки по существу представляют собой препараты на основе хондроитинсульфата, глюкозамина или его производных, диацереина и неомыляемых фракций некоторых масел, и их всегда используют в комбинации с основными лекарственными средствами для уменьшения боли.
Все эти продукты и многочисленные другие продукты растительного происхождения используют, но одна из основных связанных с ними проблем заключается в их низком уровне уменьшения боли, что вынуждает пациентов использовать вышеупомянутые обезболивающие средства, которые, как показал последний анализ, снижают пользу лечения, разработанного для восстановления метафизарного хряща.
Следовательно существует потребность в новых продуктах для использования при остеоартрите, которые улучшают переносимость лечения без потери терапевтической эффективности.
Известно, что липофильные эстракты, полученные из лекарственных растений, такие как экстракты Zingiber officinale, Echinacea spp, Zanthoxylum bungeanum, piperitum или armatum или Acmella oleracea (или Spilanthes oleracea), применяемые местно или системно, оказывают противовоспалительное и анальгетическое действие, ассоциированное с присутствием изобутиламидов полиненасыщенных жирных кислот, которые являются лигандами каннабиоидных рецепторов СВ1 и СВ2 и ванилоидных рецепторов, и в частности действуют в качестве агонистов рецепторов транзитного потенциала по ванилоиду 1 типа (TRPV1). Однако, их противовоспалительная и анальгетическая активность является недостаточной для решения костно-суставной проблемы, поскольку они не действуют на конечные причины, приводящие к возникновению расстройства.
Из фармакологии известно, что молекулы с антирадикальной активностью и активностью ингибирования протеаз, такие как гиалуронидаза, коллагеназа и эластаза, вместе с ингибиторами интерлейкинов 1 и 6 улучшают функцию сустава, при условии что они достигают органа-мишени.
Данные, изложенные в клинической литературе, позволяют предположить, что некоторые вещества, если их принимают в течение достаточно продолжительного периода времени, могут играть роль в предупреждении повреждения сустава, если общие условия лечения боли позволяют применять их в течение достаточно продолжительных периодов времени без необходимости прерывать лечение преждевременно из-за возникновения побочных эффектов.
Следовательно, все еще существует потребность в выявлении альтернативных продуктов, полезных в предупреждении и/или лечении костно-суставного воспаления и боли и повреждения хряща сустава.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим:
а) экстракт Vitis vinifera в свободной форме или в форме комплекса с фосфолипидами или экстракт Punica granatum; и
б) липофильный экстракт Zingiber officinale; и
в) липофильный экстракт, полученный из растений, содержащих изобутиламиды полиненасыщенных жирных кислот, выбранный из группы, состоящей из экстракта Echinacea spp., или экстракта Zanthoxylum spp., или экстракта Acmella oleracea (или Spilanthes oleracea); и
г) неомыляемую фракцию оливкового масла и/или кукурузного масла; или
д) N-ацетилглюкозамин; или
е) диацереин.
Настоящее изобретение также относится к применению указанных композиций в предупреждении и/или лечении костно-суставного воспаления и боли и повреждения хряща.
Подробное описание изобретения
Неожиданно было обнаружено, что композиции, содержащие экстракт Vitis vinifera в свободной форме или в форме комплекса с фосфолипидами или экстракт Punica granatum; липофильный экстракт Zingiber officinale; и экстракт, полученный из растений, содержащих изобутиламиды полиненасыщенных жирных кислот; в комбинации с неомыляемой фракцией оливкового масла и/или кукурузного масла, или с N-ацетилглюкозамином, или с диацереином, эффективны в предупреждении и/или лечении костно-суставного воспаления и боли и повреждения, вызванного изнашиванием суставных соединений, особенно сильно уязвимых частей скелета.
Настоящее изобретение относится к композициям, содержащим:
а) экстракт Vitis vinifera в свободной форме или в форме комплекса с фосфолипидами или экстракт Punica granatum; и
б) липофильный экстракт Zingiber officinale; и
в) липофильный экстракт, полученный из растений, содержащих изобутиламиды полиненасыщенных жирных кислот, выбранный из группы, состоящей из экстракта Echinacea spp., или экстракта Zanthoxylum spp., или экстракта Acmella oleracea (или Spilanthes oleracea); и
г) неомыляемую фракцию оливкового масла (Olea europaea) и/или кукурузного масла; или
д) N-ацетилглюкозамин; или
е) диацереин.
Экстракт Punica granatum предпочтительно получен из спелых плодов путем экстрагирования этанолом и очистки на абсорбирующих смолах. Также экстракт можно охарактеризовать содержанием пуникалагина 40% масс./масс.
Экстракт Vitis vinifera предпочтительно получен из семян, как описано в GB 15441469, ЕР 2189062 или ЕР 1909750.
Согласно настоящему изобретению "экстракт Vitis vinifera в форме комплекса с фосфолипидами" означает продукт, полученный в соответствии с ЕР 0275224.
Липофильный экстракт Zingiber officinale предпочтительно получен из корней и корневищ. Также экстракт предпочтительно имеет высокое содержание гингеролов и шогаолов; экстракт Zingiber officinale, содержащий 30% масс./масс. гингеролов и шогаолов, предпочтительно 25% масс./масс. гингеролов, является особенно предпочтительным.
Экстракты Echinacea spp., Zanthoxylum spp. или Acmella oleracea (или Spilanthes oleracea) могут быть получены путем экстрагирования апротонными растворителями из фрукта или частей соответствующих растений, обычно используемых для экстрагирования.
Липофильные экстракты Echinacea spp., Zanthoxylum spp., Zingiber officinale и Acmella oleracea могут быть получены путем экстрагирования из корней или корневищ спиртами, кетонами или алифатическими простыми эфирами или, предпочтительно, диоксидом углерода в сверхкритических условиях. Экстракт Echinacea spp. может быть получен в соответствии с ЕР 0464298 А1 (стр. 2, строки 1-52, и от строки 45 на стр. 5 до строки 7 на стр. 6). Липофильный экстракт Zanthoxylum spp. может быть получен в соответствии с WO 00/02570 А1 (от строки 26 на стр. 1 до строки 13 на стр. 2 и от строки 28 на стр. 4 до строки 21 на стр. 7). Липофильный экстракт Zanthoxylum spp. предпочтительно представляет собой экстракт Zanthoxylum bungeanum или piperitum и, более предпочтительно, представляет собой стандартизованный экстракт, содержащий 25% масс./масс. изобутиламидов.
Неомыляемая фракция оливкового масла может быть получена путем омыления оливковых масел из жмыхов, также содержащих масло, которое может быть экстрагировано из косточковых плодов, и отделения неомыляемой фракции от тритерпенов, стеролов, длинноцепочечных разветвленных или неразветвленных спиртов и сквалена. Предпочтительно используют побочные продукты продукции Olea europaea. Содержание терпенов и многоатомных спиртов варьирует от 40 до 90% масс./масс. и предпочтительно составляет 60% масс./масс.
Согласно предпочтительному аспекту изобретения композиции содержат:
а) экстракт Vitis vinifera в свободной форме или в форме комплекса с фосфолипидами или экстракт Punica granatum;
б) липофильный экстракт Zingiber officinale;
в) липофильный экстракт Echinacea spp., Zanthoxylum spp. или Acmella oleracea (или Spilanthes oleracea), предпочтительно экстракт Zanthoxylum spp.и еще более предпочтительно экстракт Zanthoxylum bungeanum; и
г) неомыляемую фракцию оливкового масла (Olea europaea).
Композиции по настоящему изобретению для перорального применения могут содержать на единицу дозировки:
а) экстракт Vitis vinifera в свободной форме или в форме комплекса с фосфолипидами или экстракт Punica granatum в количествах в диапазоне от 50 до 1000 мг, предпочтительно 200 мг;
б) липофильный экстракт Zingiber officinale в количествах в диапазоне от 10 до 80 мг, предпочтительно 50 мг;
в) липофильный экстракт Zanthoxylum spp. в количествах в диапазоне от 1 до 50 мг, предпочтительно 20 мг, или альтернативно, липофильный экстракт Echinacea spp. или Acmella oleracea (или Spilanthes oleracea) в количествах в диапазоне от 5 до 50 мг, предпочтительно 10 мг;
г) неомыляемую фракцию оливкового масла (Olea europaea) в количествах в диапазоне от 50 до 500 мг, предпочтительно 150 мг.
Согласно дополнительному аспекту изобретения неомыляемая фракция в композициях может быть заменена на N-ацетилглюкозамин в количествах в диапазоне от 50 до 500 мг, предпочтительно 150 мг, или на диацереин в количествах в диапазоне от 20 до 200 мг, предпочтительно 50 мг.
Согласно особенно предпочтительному аспекту композиции для перорального применения содержат на единицу дозировки 200 мг экстракта Vitis vinifera в комплексе с фосфолипидами; 50 мг липофильного экстракта Zingiber officinale, содержащего 30% масс./масс. гингеролов и шогаолов; 10 мг липофильного экстракта Zanthoxylum spp.и 100 мг неомыляемой фракции оливкового масла (Olea europaea), или 150 мг N-ацетилглюкозамина, или 50 мг диацереина.
Согласно предпочтительному аспекту композиции по изобретению для местного применения могут содержать:
а) экстракт Vitis vinifera в комплексе с фосфолипидами в количествах в диапазоне от 0,1 до 2,5% масс./масс., предпочтительно 1% масс./масс.;
б) липофильный экстракт Zingiber officinale в количествах в диапазоне от 0,1 до 1% масс/масс, предпочтительно 0,5% масс./масс.;
в) липофильный экстракт Zanthoxylum spp.в количествах в диапазоне от 0,1 до 1% масс./масс., предпочтительно 0,5% масс./масс.;
г) неомыляемую фракцию оливкового масла (Olea europaea) в количествах в диапазоне от 0,1 до 1 масс./масс., предпочтительно 0,5 масс./масс.
Также настоящее изобретение относится к применению указанных композиций в предупреждении и/или лечении костно-суставного воспаления и боли и повреждения хряща.
Было подтверждено, что эти композиции являются полезными в предупреждении и/или лечении костно-суставного воспаления и боли. Они действуют на синтез или ингибирование гидролиза протеогликанов в метафизарном хряще и синовиальных жидкостях.
Было подтверждено, что композиции по настоящему изобретению являются полезными в предупреждении и/или лечении периферической боли всех типов, такой как диабетическая нейропатия, нейропатическая боль, индуцированная химиотерапией, особенно вызванная производными платины, мышечная боль различного происхождения, и воспалительных состояний, таких как кожные воспаления различного происхождения.
Было подтверждено, что эти композиции являются особенно эффективными в лечении костно-суставного воспаления и боли, в частности периферической и системной боли, особенно в мелких и крупных суставах. Их действие на крупные суставы, такие как колени и вертлужные впадины, которые являются необходимыми для ходьбы, является особенно важным.
Композиции по изобретению проявляют сильную продолжительную анальгетическую и противовоспалительную активность даже после прекращения лечения, в отличие от стероидных и нестероидных противовоспалительных лекарственных средств.
Композиции по изобретению возобновляют физиологическое восстановление матрикса хряща, и следовательно являются полезными для уменьшения инвазивного лечения, такого как введения смазывающих веществ или стероидов в сустав.
Ингредиенты композиции по изобретению, когда их принимают по отдельности, проявляют умеренную эффективность, в то время как при их комбинировании подходящим образом в соответствии с настоящим изобретением они приводят к совершенно другому профилю с точки зрения переносимости и эффективности, проявляя синергетический эффект. Композиции по настоящему изобретению являются чрезвычайно полезными для пациента, поскольку они обладают анальгетическим и противовоспалительным действием при отсутствии серьезных продолжительных побочных эффектов.
Композиции, представляющие собой композиции по настоящему изобретению, могут быть получены традиционными методами, как описано, например, в "Remington's Pharmaceutical Handbook", Mack Publishing Co., N.Y., USA. В частности, композиции по изобретению могут быть изготовлены методами, традиционно используемыми для приготовления ингредиентов на растительной основе.
Композиции по изобретению могут быть введены перорально или местно.
Примеры композиций для перорального применения представляют собой таблетки, драже, мягкие и твердые желатиновые капсулы и целлюлозные капсулы.
Композиции по изобретению предпочтительно могут быть изготовлены в форме мягких желатиновых капсул или эмульсий.
Примеры, приведенные ниже, дополнительно иллюстрируют данное изобретение.
Пример 1
Были изготовлены мягкие желатиновые капсулы, содержащие следующие ингредиенты:
Пример 2
Были изготовлены мягкие желатиновые капсулы, содержащие следующие ингредиенты:
Пример 3
Были изготовлены мягкие желатиновые капсулы, содержащие следующие ингредиенты:
Пример 4
Были изготовлены мягкие желатиновые капсулы, содержащие следующие ингредиенты:
Пример 5 - Тест на активность у человека
Анальгетическую активность композиции по изобретению, содержащей экстракт Vitis vinifera в комплексе с фосфолипидами, липофильный экстракт Zingiber officinale, липофильный экстракт Zanthoxylum piperitum и неомыляемую фракцию Olea europaea, сравнивали с активностью пироксикама и плацебо.
В слепом исследовании, проведенном на 180 пациентах с остеоартритом, локализованным главным образом в колене, композицию из примера 1 сравнивали с пироксикамом и плацебо путем проведения трехмесячного лечения после рандомизации и периодического контроля функции сустава в течение шести месяцев после прерывания лечения.
Вначале анальгетический эффект, измеренный по шкале Western Ontario and McMaster University Osteoarthritis (WOMAC), оценивали через 7 суток лечения двумя капсулами композиции из примера 1 в сутки в сравнении с двумя капсулами по 600 мг пироксикама или плацебо. После первых 7 суток лечение продолжали в течение трех месяцев, оценивая анальгетическое действие один раз в месяц.
Две группы, принимавшие лечение композицией из примера 1 и пироксикамом, демонстрировали сравнимое анальгетическое действие, но было подтверждено, что композиция из примера 1 переносится лучше, поскольку лечение некоторых пациентов из группы, принимавшей лечение пироксикамом, пришлось прервать вследствие очевидных побочных эффектов. В группе плацебо не было никакого улучшения, и наблюдалась тенденция к ухудшению.
Во время третьего месяца лечения результаты лечения композицией из примера 1 в сравнении с композицией, содержащей пироксикам, представляли собой -76%+/-28,6% против -72%+/-31,4% (Р ns), в то время как результаты по плацебо составили -25%+/-21%.
После прерывания лечения на 4-ом месяце боль усилилась в группе, получающей лечение пироксикамом, на -41%+/-38%, и результаты дополнительно ухудшились до -24%+/-23% на 5-ом месяце с коэффициентом очень близким к таковому в группе плацебо. Композиция из примера 1 показала значения -68%+/-26% на 4-ом месяце и -70,06%+/-31% на 5-ом месяце.
В данном случае различие между пироксикамом/плацебо и композицией из примера 1 является очень существенным. Этот результат ясно показывает защитное действие композиции из примера 1 на катаболизм метафизарного хряща или в любом случае восстановление хряща. Повреждение, показанное с помощью рентгеновского исследования, где внутрисуставная толщина составляла в среднем 2 мм в ситуации патологии, качественно уменьшилось, но экспериментальные трудности не позволяли провести статистическую оценку.
Фактически, эффективность композиций по настоящему изобретению после улучшенного восстановления поверхности синовиального хряща у пациентов в двойном слепом исследовании сохранялась в течение еще 6 месяцев после прерывания лечения, в то время как пациенты, которых лечили сравнительным соединением пироксикамом, нуждались в продолжении лечения.
Пример 6 - Оценка анальгетической активности у человека
40 пациентов, страдающих заболеванием суставов колена с постоянной болью, рандомизировали и лечили, давая две таблетки в сутки, одну утром и одну вечером, композицией из примера 4, или плацебо (состоящего только из носителя), или ингредиентами композиции из примера 1, добавленными по отдельности к композиции плацебо в количествах, равных таковым, присутствующим в композиции из примера 4.
Эффективность оценивали по международной аналоговой шкале боли с баллами от 0 до 10, где 10 баллов указывают на максимальную боль и 0 на исчезновение боли. Действие оценивали на вторые сутки после введения таблетки утром через 60 и 120 минут после лечения.
Результаты приведены в Таблице 1 ниже. 
Пример 7 - Оценка анальгетической активности у человека
В таблице 2 показаны результаты, полученные после лечения в течение вплоть до трех месяцев композицией из примера 3 и в течение вплоть до шести месяцев после окончания лечения, по общему эффекту в отношении остеоартрита у пациентов, принимавших участие в исследовании, в соответствии со шкалой Karnofsky (J. Clin. Oncology 1984; 2: 187-193) как для отбора, так и для оценки эффективности.
Оценку проводили путем измерения расстояния, пройденного без боли и с различными степенями боли на беговой дорожке, установленной на 3 км/час и с наклоном на 10%.
80 пациентов, страдающих остеоартритом колена, разделили на две группы. После рандомизации одну группу лечили плацебо, а другую - композицией из примера 3. Во время лечения боль еженедельно оценивали по шкале WOMAC и ежемесячно оценивали гуморальные параметры, которые показывают параметры воспаления, и было обнаружено, что они улучшились.
Расстояние, пройденное через 6 месяцев после окончания лечения, составило 320 м.
хх: пациенты, которые вышли из исследования по этическим причинам и продолжили лечение другими лекарственными средствами.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической промышлености, а именно к композиции, обладающей анальгетической и противовоспалительной активностью. Композиция, обладающая анальгетической и противовоспалительной активностью, которая содержит на единицу дозировки: а) 250,00 мг экстракта Vitis vinifera в форме комплекса с фосфолипидами, б) 50,00 мг липофильного экстракта Zingiber officinale, содержащего 25% масс./масс. гингеролов, в) 20,00 мг липофильного экстракта Zanthoxylum piperitum, полученного путем экстрагирования CO2, стандартизированного до 25% масс./масс. изобутиламидов, и г) 50,00 мг диацереина. Вышеописанная композиция обладает синергетической анальгетической и противовоспалительной активностью. 4 з.п. ф-лы, 2 табл., 7 пр.
1. Композиция, обладающая анальгетической и противовоспалительной активностью, которая содержит на единицу дозировки:
а) 250,00 мг экстракта Vitis vinifera в форме комплекса с фосфолипидами,
б) 50,00 мг липофильного экстракта Zingiber officinale, содержащего 25% масс./масс. гингеролов,
в) 20,00 мг липофильного экстракта Zanthoxylum piperitum, полученного путем экстрагирования CO2, стандартизированного до 25% масс./масс. изобутиламидов, и
г) 50,00 мг диацереина.
2. Композиция по п. 1 для перорального применения.
3. Композиция по п. 1 или 2 для использования в предупреждении и/или лечении воспаления и боли.
4. Композиция по п. 3 для использования в предупреждении и/или лечении костно-суставного воспаления и боли и повреждения хряща.
5. Композиция по п. 3 для использования в предупреждении и/или лечении периферической боли в мелких и крупных суставах, таких как колено и вертлужные впадины, и системной боли.
| WO 2012013551 A1, 02.02.2012 | |||
| US 2012244087 A1, 27.09.2012 | |||
| WO2015124616 A1, 27.08.2015 | |||
| УСТРОЙСТВО ФИКСАЦИИ СЕКТОРОВ КОЛЬЦА ВОКРУГ ВАЛА ТУРБИНЫ ТУРБОМАШИНЫ, ТУРБОМАШИНА, СЕКТОР КОЛЬЦА И ТУРБИНА ТУРБОМАШИНЫ | 2007 |
|
RU2403405C2 |
| WO 2010123179 A1, 28.10.2010 | |||
| WO 2012060884 A1, 10.05.2012. | |||
