Способ замедления прогрессирования "сухой" формы возрастной макулярной дегенерации у пациентов пожилого возраста Российский патент 2021 года по МПК A61K31/216 A61K31/4412 A61K31/593 A61K36/16 A61P27/02 

Изобретение относится к медицине, а именно к офтальмологии, и может быть использовано при терапевтическом лечении неэкссудативной формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД) у пациентов пожилого возраста.

ВМД - это хроническое прогрессирующее заболевание, характеризующееся поражением центральной зоны сетчатки (макулы). Выделяют две основные формы заболевания: неэкссудативная («сухая») и экссудативная («влажная»). Около 80% случаев ВМД приходится на долю «сухой» формы, остальные 20% на «влажную». Для «сухой» формы ВМД характерны двусторонность процесса и хроническое медленное прогрессирование от незначительного на ранних стадиях до слабовидения и слепоты на поздних стадиях болезни. По этой причине заболевание, наряду с глаукомой и диабетической ретинопатией является наиболее частой причиной необратимого снижения зрения и слабовидения.

В пожилом возрасте ВМД считается распространенной патологией и ведущей причиной в структуре органа зрения и слепоты (Абдулаева Э.А. Роль системы комплемента и других воспалительных факторов в развитии возрастной макулярной дегенерации // Казанский медицинский журнал. 2018. Т. 99, №4. С. 657-664). В связи с увеличением доли пожилых людей в обществе негативная тенденция в заболеваемости ВМД в ближайшее время сохранится, и по прогнозам оценки экспертов всемирной организации здравоохранения, количество больных увеличится на треть. Пожилые люди страдают преимущественно неэкксудативной формой ВМД, поэтому поиск путей лечения данной патологии является весьма актуальным.

Этиопатогенез заболевания на данный момент окончательно не выяснен. На возникновение и прогрессирование инволюционных изменений в макулярной области влияют курение, избыточное воздействие солнечного света (ультрафиолетовой части спектра), нарушения липидного обмена, неправильное питание, артериальная гипертензия. В патогенезе ВМД главную роль играет взаимодействие таких реакций, как повреждение, оксидативный стресс, воспаление, нарушение в структуре хориоидальных сосудов и генетическая предрасположенность. Происходит повреждение пигментного эпителия сетчатки, мембраны Бруха и хориокапиллярного слоя (Morrison М.А. Systems biology-based analysis implicates a novel role for vitamin D metabolism in the pathogenesis of age-related macular degeneration / Morrison M.A., Silveira A.C., Huynh N., Jun G., Smith S.E. // Human genomic. -2011. - Vol. 5(6). - P. 538-568).

Терапевтического воздействия, которое было бы способно излечить пациентов с «сухой» формой ВМД, в настоящее время не существует. Современные подходы к медикаментозному лечению ВМД, основанные на представлениях об этиологических факторах развития заболевания, направлены на улучшение микроциркуляции и обменных процессов в сетчатке и хориоидее. В лечении неэкссудативных проявлений ВМД широко применяются сосудорасширяющие, антисклеротические средства, антиагреганты, ноотропы, антигипоксанты, антиоксиданты и витамины (витамин С (аскорбиновая кислота), витамин Е (dl-альфа токоферола ацетат), цинк (преимущественно в форме оксида цинка), селен (селена хелатный аминокислотный комплекс), рутин, экстракт черники) (Канцелсон Л.А. Сосудистые заболевания глаза / Л.А. Канцелсон, Т.И. Форофонова, А.Я Бунин. - М.: Медицина, 1990. - 272 с.). Однако эти препараты практически не воздействуют на патологические процессы, происходящие на глазном дне и оказывают только некоторое положительное временное влияние на общее состояние больных.

Известна биорегулирующая терапия при ВМД, основанная на использовании регуляторных пептидов, которые участвуют в белковом синтезе, способствуют передаче информационных сигналов между клетками и регулируют поддержание структурного и функционального гомеостаза клеточных популяций. К нейропептидам, участвующим в регуляции деятельности нервной ткани, относятся ретинаналин, кортексин и эпиталамин (Гемокомпонентная терапия центральной инволюционной хориоретинальной дистрофии / А.И. Муха, В.С. Лысенко, В.В. Галилеева, Л.Д. Андреева, О.А. Макарова // Вестник офтальмол. - 1998. - №1. - с. 28-31). Однако наряду с положительным действием указанных препаратов в лечении ВМД, стойкого улучшения зрения, как правило, получить не удается. К тому же ретинаналин требует парабульбарного либо субтенонового введения, что делает такой способ достаточно болезненным и травматичным.

В качестве ближайшего аналога выбран способ лечения «сухой» формы ВМД, включающий применение лютеинсодержащих препаратов, в частности, Окувайт Лютеина (производства Др. Герхард Манн, Германия) по 570 мг перорально 2 раза в сутки в течение месяца, и антиоксидантов, в частности, Эмоксипина по 1 капле в конъюнктивальный мешок 3 раза в день в течение месяца (Офтальмология, Национальное руководство под ред. С. ЭАветисова и соавт., 2019).

В последние годы появились данные о доминирующей роли аутоиммунного воспаления в генезе заболевания. Определены несколько составляющих иммунной системы: цитокины, макрофаги, С3 компонент комплемента и др., которые формируют мембраноатакующий комплекс и, посредством активации каскада компонентов комплемента, приводят к возникновению аутоиммунного воспаления и развитию дегенеративных изменений в ПЭС, мембране Бруха и слое хориокапилляров (Anderson D.Y., Mullins R.F., Hageman G.S., Johnson L.V. A role for local inflammation in the formation of drusen in the aging eye // American Journal of Ophtalmology. - 2012. - # 134(3). - P. 74-81)/ Однако связи оксидативного стресса с нарушениями системной иммунной регуляции изучены недостаточно и анализируются по ограниченному числу цитокинов (Еремеева Е.А. Разработка клинико-иммунологических критериев диагностики и лечения начальной и промежуточной стадий возрастной макулярной дегенерации // Дис. на соискание ученой степени канд. мед. наук, Москва, 2017, 113 с.).

Известно, что при далекозашедшей стадии неэкссудативной форме ВМД у пожилых людей существенно повышаются провоспалительные интерлейкины IL-1β, IL-8, IL-2, IL-18 и показатели оксидатного статуса на системном уровне. Напротив, продукция противовоспалительных интерлейкинов IL-4 и IL-10 у больных ВМД пожилого возраста достоверно снижается (Д.А. Коняев Взаимосвязь показателей интерлейкинового профиля и оксидантной системы крови у пожилых больных возрастной макулярной дегенерацией с поздней стадией // Сетевой научный журнал «Научные результаты биомедицинских исследований. 2020. Т.6, №1. С. 118-125).

Задачей изобретения явилась разработка нового способа лечения «сухой» формы ВМД у пациентов пожилого возраста.

Техническим результатом изобретения является замедление прогрессирования «сухой» формы ВМД у пациентов пожилого возраста, что подтверждается улучшением большинства показателей офтальмологического статуса, локального кровотока, снижением провоспалительной активности цитокинов, увеличением противовоспалительной активности цитокинов и достоверными ассоциациями общего витамина D с максимально корригированной остротой зрения (МКОЗ), остротой зрения без коррекции, полем зрения и визоконтрастометрией.

Технический результат достигается тем, что при проведении терапевтического лечения «сухой» формы ВМД пациентам пожилого возраста, дополнительно с приемом антиоксидантов и лютеинсодержащих препаратов назначают препарат, содержащий витамин D₃ - «Аквадетрим» (производитель АО «Медана Фарма», Польша), по 1 капле (500 ME витамина Д₃) перорально 2 раза в сутки, и препарата, улучшающего мозговое и периферическое кровообращение, в частности, Билобил форте (производитель компания KRKA, Словения) по 1 капсуле (80 мг) утром и вечером перорально. Терапию проводят в течение 5-6 месяцев.

Аквадетрим содержит колекальферол (витамин D₃) в количестве 15000 ME на 1 мл, который является естественной формой витамина D и обладает на 25% большей эффективностью по сравнению с витамином D₂. Известно, что витамин D обладает антиангинальным, противовоспалительным и иммуномодулирующим действием; он участвует в процессе минерализации костей, работе нервной системы и отвечает за сокращение мышц (Parerh N. Association between vitamin D and age-related macular degeneration in the Third National Health and Nutrition Examination Survey, 1988 through 1994 // Achieves of Ophthalmology. - 2007. - # 2. - P. 175-184).

По результатам научных исследований в разных странах мира было выявлено, что витамин D способен уменьшать продукцию С-реактивного белка, маркера системного воспаления, провоспалительных агентов, а также обладает антиангинальным свойством. (Cougnard-Gregoire A. Vitamin D deficiency in community-dwelling elderly is not associated with the age-related macular degeneration / Cougnard-Gregoire A., Benedicte MJ Merle, Jean-Francois Korobelnik J.F. // The Journal of Nutrition. - 2015/ - Vol.145(8). - P. 1865-1867.).

Несмотря на известную взаимосвязь дефицита витамина D у пожилых людей и развития ВМД (Измайлов А.С. Возрастная макулярная дегенерация. Лечение сухой формы ВМД. // РМЖ «Клиническая офтальмология. - №1 от 30.01.2014. - с-10), отсутствуют данные о его применении в комплексной терапевтической практике при лечении «сухой» формы ВМД.

1 капсула Билобил Форте содержит 80 мг экстракт листьев гинкго двулопастного. Включение Билобил Форте в предлагаемый способ лечения обусловлено способностью препарата оказывать выраженное ноотропное действие, улучшать мозговое и периферическое кровообращение, микроциркуляцию, уменьшать проницаемость стенок сосудов, оказывать мощный антигипоксический эффект, улучшать состояние крови и снижать склонность к тромбообразованию.

Терапию проводят в течение 5-6 месяцев с ежемесячным контролем биохимических показателей крови для исключения случаев передозировки витамина D.

Анализ эффективности предлагаемого способа проводили через 6 месяцев в Тамбовском филиале ФГАУ «НМИЦ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова по содержанию в плазме крови наиболее стабильного метаболита витамина D - 25 (ОН) D (25-гидроксикальциферола, кальцидиола, кальцифедиола), динамике основных зрительный функций, регионального кровотока, показателей оптической когерентной томографии, макулярной электроретинографии, параметров интерлейкинового, оксидантного и антиоксидантного статуса, определенных до начала лечения и через 6 месяцев после лечения у 92 пациентов пожилого возраста с «сухой» формой ВМД, которые были случайным образом разделены на 2 группы.

Основная группа (46 человек) получали лечение по предлагаемому способу, контрольная группа (46 человек) получали стандартную терапию.

Остроту зрения определяли по таблице Сивцева, помещенную в аппарат Рота, с максимальной коррекцией для каждого глаза.

МКОЗ вдаль контролировали посредством набора очковых линз и проектора испытательных знаков фирмы «Care - Zeiss - Iena (Германия).

Периметрию производили на сферопериметре «Перитест - 300» по общепринятой методике.

При изучении регионарной гемодинамики применялся многофункциональный диагностический ультразвуковой аппарат «VOLUSON 730 Pro» (фирмы «GeneralElectricHealthcare»).

Световую чувствительность изучали анализатором «Octopus 900» (Швейцария). Наличие скотом определяли компьютерной статистической периметрией с помощью аппарата «Периком». Флуоресцентная ангиография глазного дна выполнялась на аппарате HeidelbergRetinaAngiograph 2 - HRA2 (Германия).

Изучение показателей липидного обмена осуществлялось натощак в сыворотке крови автоматическим анализатором «KoneLab 300». Концентрацию глюкозы определяли натощак в плазме крови на автоанализаторе «EXPRESPLUS» (Англия) с использованием набора «BIOSISTEMS» (Испания). Содержание витамина Д - 25(ОН)Д определяли иммуноферментным анализом.

Содержание интерлейкинов в сыворотке крови определяли на проточном цитометре Beckton Dickinson FACS Canto 2 (USA) посредством набора CBA (BDBiosciences, USA). При определении продуктов перекисного окисления липидов в крови использовали спектрофотометр СФ - 16.

Определение антиоксидантного статуса выполняли на измерительном комплексе «Цвет - Яуза - 01 - АА» и иммуноферментным анализом с соответствующим набором реагентов.

Оптическая когерентная томография (ОКТ) выполнялась на приборе «OctomusStratus 3000» (Германия) со сканированием макулярной области. Макулярную электроретинографию осуществляли на нейрофизиологическом комплексе «RETI - port» («RolandConcult», Германия).

При статистической обработке данных с применением программы «Statistica10.0» рассчитывались среднеарифметические, интенсивные и экстенсивные величины, ошибки этих показателей. Для улучшения связей между анализируемыми показателями применялся корреляционный метод. Оценка достоверности различий выполнялась по критерию Т - Уайта и t - Стьюдента. Статистически значимым считалось различие при р≤0,05.

Терапия по предлагаемому способу обусловила статистически значимое влияние на повышение содержания 25(OH)D в плазме крови пациентов пожилого возраста с «сухой» формой ВМД с 14,8±0,5 до 32,5±0,7 пг/мл (р<0,01) против исходных 15,6±0,4 и 16,9±0,4 пг/мл - после традиционного лечения. Иначе говоря, в основной группе на фоне лечения произошла нормализация общего витамина D, а в контроле - сохранился дефицит, в том числе выраженный дефицит у 54,3%.

Не произошло и существенной динамики основных зрительных функций через 6 месяцев традиционного лечения (таблица 1). Предлагаемая терапия оказалась результативнее по большинству показателей.

Корреляционный анализ между рассмотренными зрительными функциями и уровнем 25(OH)D выявил в основной группе прямую значимую связь (r=+0,434, р<0,01) с максимально коррегированной остротой зрения, с визоконтрастометрией (r=+0,482, р<0,01), с полем зрения (r=+0,315, р<0,05) и с остротой зрения без коррекции (r=+0,346, р<0,05). В контрольной группе достоверных связей не установлено.

Применение предлагаемой и стандартной терапии привели к достоверному улучшению показателей локального кровотока у пациентов с ВМД, но по максимальной систолической и конечной диастолической скорости в глазной артерии, центральной артерии сетчатки и задних коротких цилиарных артериях установлено преимущество терапии согласно изобретению (р<0,01). На фоне терапии по предложенному способу улучшились достоверно все 5 показателей компьютерной статистической периметрии, а в контроле лишь 3 показателя. Существенное улучшение при предлагаемом лечении достигнуто по уменьшению абсолютного числа скотом - 1,8±0,1% против 2,3±0,2% в контроле, суммы градусов - 36,4±0,8 против 48,1±0,7 и повышению световой чувствительности - 8,1±0,5dB против 6,5±0,4dB.

Показатели ОКТ, как и предыдущий метод, свидетельствует о превосходстве терапии с использованием изобретения (таблица 2).

Среди показателей макулярной электроретинографии у пациентов с «сухой» формой ВМД регресс диагностирован по всем показателям, но максимальный - по амплитуде В-волны до 1,2±0,2 мкВ в основной группе и до 5,6±0,7 мкВ в контроле (р<0,001).

Следовательно, превосходство терапии в соответствии с предлагаемым способом у пациентов пожилого возраста с «сухой» формой ВМД определяется значимым повышением МКОЗ, поля зрения, показателей визоконтрастометрии, максимальной систолической и конечной диастолической скорости кровотока, световой чувствительности, снижением абсолютных скотом, суммы градусов, всех изученных показателей ОКТ и макулярной электроретинографии.

Также применение терапии в соответствии с предлагаемым изобретением среди пациентов пожилого возраста с «сухой» формой ВМД позволило достоверно снизить активность наиболее значимых провоспалительных интерлейкинов сыворотки крови и повысить содержание противовоспалительных интерлейкинов. В наибольшей степени уменьшился уровень IL-1β до 21,8±1,4 против 33,5±1,9 пг/мл в контроле (р<0,01). В контрольной группе уровень всех интерлейкинов не изменился (р>0,05). Это убедительно доказывает о важном позитивном эффекте предлагаемого изобретения у пожилых пациентов с ВМД - снижении провоспалительный активности, способствовавшей улучшению состояния органа зрения, что подтверждается результатами корреляционного анализа. Выявлены обратные достоверные связи между остротой зрения без коррекции и содержания IL-2 (r=-0,382), IL-1β (r=-0,410), IL-6 (r=-0,356), TNF-α (r=-0,337), прямая связь с IL-10 (r=+0,424, Р<0,05). Обратные статистически значимые связи в основной группе установлены также между полем зрения и интерлейкинами - 2, 10, 8; максимально коррегированной остротой зрения и интерлейкинами - 1β, 2; прямая связь с IL-10. В контрольной группе обнаружена связь показателя визоконтрастометрии с IL-8, остроты зрения без коррекции с IL-1β.

Предлагаемая терапия и стандартное лечение снизили достоверно уровень гидроперекисей липидов до 72,4±0,9 и 76,3±0,8 отн. ед., малоновогодиальдегида - до 4,1±0,4 и 7,2±0,3 мкмоль/л соответственно, за исключением диеновых коньюгат. Показатели антиоксидантной системы улучшились в обеих группах, но в большей степени при терапии в соответствии с предлагаемым изобретением.

Срок применения предлагаемой терапии 5-6 месяцев достаточен для улучшения основных показателей офтальмологического статуса, локального кровотока, снижения провоспалительной активности цитокинов, увеличения их противовоспалительной активности и достоверных ассоциаций общего витамина D с МКОЗ, остротой зрения без коррекции, полем зрения и показателями визоконтрастометрии, то есть выраженного замедления прогрессирования заболевания. Отсутствие у пациентов побочных эффектов и осложнений подтверждает безопасность использования изобретения.

Изобретение относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначено при лечении неэкссудативной формы возрастной макулярной дегенерации (ВМД) у пациентов пожилого возраста. Напряду с приемом антиоксидантов и лютеинсодержащих препаратов применяют аквадетрим и билобил форте перорально в течение 5-6 месяцев с ежемесячным контролем биохимических показателей крови для исключения случаев передозировки витамина D. Использование изобретения позволяет замедлить прогрессирование «сухой» формы ВМД у пациентов пожилого возраста, что подтверждается улучшением большинства показателей офтальмологического статуса, локального кровотока, снижением провоспалительной активности цитокинов, увеличением противовоспалительной активности цитокинов и достоверными ассоциациями общего витамина D с максимально корригированной остротой зрения, остротой зрения без коррекции, полем зрения и визоконтрастометрией. 2 табл.

Способ замедления прогрессирования «сухой» формы возрастной макулярной дегенерации у пациентов пожилого возраста, включающий применение лютеинсодержащих препаратов и антиоксидантов, отличающийся тем, что дополнительно используют аквадетрим и билобил форте перорально в течение 5-6 месяцев с ежемесячным контролем биохимических показателей крови для исключения случаев передозировки витамина D.