КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ РЕГУЛЯЦИИ УРОВНЯ ФОСФОРА ИЛИ ФЕРМЕНТОВ У ЖИВОТНОГО-КОМПАНЬОНА Российский патент 2021 года по МПК A23K10/00 A23K20/142 A23K20/153 A23K20/158 A23K50/40 

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Настоящая заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке на патент США № 62/434,542, поданной 15 декабря 2016 г., описание которой полностью включено в настоящий документ путем данной ссылки.

Предпосылки создания изобретения

Фосфор и ферменты необходимы для жизни. Фосфаты (соединения, содержащие фосфатный ион, PO₄^3-) представляют собой компонент ДНК, РНК, АТФ и фосфолипидов, образующих все клеточные мембраны. Синдром дефицита фосфатов может быть вызван недостаточным питанием, недостаточностью всасывания фосфата и метаболическими синдромами, которые приводят к вытягиванию фосфатов из крови (например, возобновление кормления после недоедания) или чрезмерному выведению их в мочу. Все эти состояния характеризуются гипофосфатемией, представляющей собой состояние с низкими уровнями растворимых фосфатов в плазме крови и внутри клеток. Симптомы гипофосфатемии включают в себя неврологические дисфункции и нарушения в клетках мышц и крови из-за недостатка АТФ. Чрезмерное количество фосфата может приводить к диарее и кальцификации (затвердеванию) органов и мягких тканей, и может мешать способности организма использовать железо, кальций, магний и цинк.

Ферменты представляют собой высокомолекулярные биологические катализаторы. Ферменты ускоряют или катализируют химические реакции. Молекулы в начале процесса, на которые могут воздействовать ферменты, называются субстратами, и фермент превращает их в различные молекулы, именуемые продуктами. Почти для всех метаболических процессов в клетке необходимы ферменты, чтобы эти процессы могли протекать с достаточной для поддержания жизни скоростью. Набор ферментов, продуцируемых в клетке, определяет, какие метаболические пути работают в этой клетке. Ферменты выполняют в живых организмах множество функций. Они незаменимы для трансдукции сигналов и регуляции клеток, что часто осуществляется посредством киназ и фосфатаз. Также они вызывают движения, причем миозин гидролизует АТФ и генерирует мышечные сокращения, а также транспортирует материалы по всей клетке, входя в состав цитоскелета. Помимо внутренних биологических функций, они также могут служить суррогатными маркерами повреждения и заболевания ткани, в зависимости от того, из какой ткани они происходят. Это происходит в результате разрушения клеток в ткани, при котором ферменты высвобождаются и могут быть измерены, как правило, в крови.

Изложение сущности изобретения

Настоящее описание относится, по существу, к композициям корма для домашних животных; способам повышения питательной ценности корма для домашних животных; и способам регуляции по меньшей мере одного из фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы или гамма-глутамилтрансферазы у животного-компаньона. В частности, настоящее изобретение относится к метаболитам для регуляции по меньшей мере одного из фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы или гамма-глутамилтрансферазы у животного-компаньона.

Авторы настоящего изобретения разработали прогнозирующую модель для фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глутамилтрансферазы путем выявления соединений-метаболитов, которые коррелируют с уровнями фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы или гамма-глутамилтрансферазы. Для того чтобы свести к минимуму другие внешние факторы, было проведено контролируемое исследование на множестве животных из семейства собачьих, имеющих одинаковый рацион. После этого была разработана проверочная модель посредством кормления группы животных из семейства собачьих различными уровнями идентифицированных соединений (путем изменений в рационе питания) и измерения изменений соответствующего уровня фосфора/фермента.

Соответственно, в общем варианте осуществления в настоящем описании предлагается композиция корма для домашних животных, содержащая: белок, углеводы, жиры, пищевые волокна и метаболит для регуляции по меньшей мере одного из фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глутамилтрансферазы у животного-компаньона. В одном варианте осуществления композиция корма для домашних животных может обеспечивать по меньшей мере 5%-ное увеличение или по меньшей мере 5%-ное уменьшение уровня по меньшей мере одного из фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глутамилтрансферазы у животного-компаньона. В одном аспекте корм для домашних животных может обеспечивать увеличение уровня фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы или гамма-глутамилтрансферазы. В другом аспекте корм для домашних животных может обеспечивать уменьшение уровня фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы или гамма-глутамилтрансферазы.

Настоящее описание также представляет способы сведения к минимуму затрат, связанных с производством корма для домашних животных; способы повышения питательной ценности корма для домашних животных; способы регуляции по меньшей мере одного из фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы или гамма-глутамилтрансферазы у животного-компаньона и способы обнаружения изменения количества фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы или гамма-глутамилтрансферазы у животного-компаньона.

Преимущество одного или более вариантов осуществления, предложенных в настоящем описании, заключается в увеличении или уменьшении уровня фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы или гамма-глутамилтрансферазы у животного-компаньона путем корректировки рациона животного с целью увеличения количества соединения, положительно регулирующего уровень фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы или гамма-глутамилтрансферазы, или с целью уменьшения количества соединения, отрицательно регулирующего уровень фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы или гамма-глутамилтрансферазы.

Другим преимуществом одного или более вариантов осуществления, представленных в настоящем описании, является минимизация затрат на производство корма для домашних животных с использованием ингредиентов, которые содержатся в подходяще высоком или низком количестве в определенных соединениях или их предшественниках, как это в целом иллюстрируется не имеющими ограничительного характера примерами, обсуждаемыми в данном документе.

Дополнительные признаки и преимущества описаны в настоящем документе и будут очевидны после прочтения следующего подробного описания.

Подробное описание

Определения

В настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают в себя ссылки на множественное число, если из контекста явно не следует иное. Таким образом, например, упоминание «композиции» включает две или более композиций. Термин «и/или», применяемый в контексте «X и/или Y», следует интерпретировать как «X», или «Y», или «X и Y». В настоящем документе термины «пример» и «такой как», особенно если за ними следует перечисление терминов, имеют только примерный и иллюстративный характер, и не являются исключающими или исчерпывающими.

Используемый в данном документе термин «около» следует понимать как относящийся к числам в числовом диапазоне, например в диапазоне от -10% до +10% от указанного числа, в пределах от -5% до +5% от указанного числа или в одном аспекте в пределах от -1% до +1% от указанного числа и в определенном аспекте в пределах от -0,1% до +0,1% от указанного числа. Кроме того, следует понимать, что все приведенные в настоящем документе числовые диапазоны включают в себя все целые и дробные числа в пределах диапазона. Кроме того, эти числовые диапазоны следует рассматривать как подтверждающие пункт формулы изобретения, который относится к любому числу или подмножеству чисел в данном диапазоне. Например, описание «от 1 до 10» следует рассматривать как подтверждающее диапазон «от 1 до 8», «от 3 до 7», «от 1 до 9», «от 3,6 до 4,6», «от 3,5 до 9,9» и т.д.

Если не указано иное, в настоящем документе все процентные содержания выражены по массе в расчете на общую массу пищевой композиции. При ссылке на pH его значения соответствуют pH, измеренному при 25°C с помощью стандартного оборудования. «Количество» может представлять собой общее количество указанного компонента на порцию композиции или на определенную единицу композиции и/или может являться массовым процентным содержанием указанного компонента по массе в сухом состоянии. Кроме того, «количество» включает в себя нуль; например, упоминание количества соединения не обязательно означает то, что соединение присутствует, если только далее не следует диапазон, который исключает нуль.

Термины «продукт», «пищевой продукт» и «композиция пищевого продукта» означают продукт или композицию, которые предназначены для приема внутрь животным, включая человека, и обеспечивают по меньшей мере одно питательное вещество для этого животного. Дополнительно с этой целью данные термины означают, что продукт или композиция находятся в готовой к употреблению форме и не являются исключительно промежуточным продуктом, из которого изготовляется потребляемый продукт или композиция, хотя в некоторых вариантах осуществления могут быть добавлены другие пищевые композиции. Термин «корм для домашних животных» означает любую композицию корма, предназначенную для употребления домашним животным. Термин «домашнее животное» означает любое животное, которое может получать пользу или удовольствие от композиций, представленных в настоящем описании. Например, домашним животным может быть представитель птиц, бычьих, собачьих, лошадиных, кошачьих, козьих, волчьих, мышиных, овечьих и свиней, но домашним животным также может быть любое подходящее животное.

Термин «животное-компаньон» означает собаку или кошку. В варианте осуществления композиции и способы, раскрытые в данном документе, включают собаку старшего возраста или кошку старшего возраста. Собаками старшего возраста считаются собаки в последние 25% их жизни. Продолжительность жизни собаки зависит от ее размера и/или ее породы, но для настоящего описания под собакой старшего возраста подразумевается собака, возраст которой составляет по меньшей мере 5 лет (например, по меньшей мере 6 лет, по меньшей мере 7 лет или по меньшей мере 8 лет). Продолжительность жизни кошки также зависит от ее размера и/или ее породы, но для настоящего описания под кошкой старшего возраста подразумевается кошка, возраст которой составляет по меньшей мере 7 лет (например, по меньшей мере 8 лет, по меньшей мере 9 лет или по меньшей мере 10 лет).

Используемый в данном документе термин «сопоставимое животное-компаньон» относится к здоровому животному того же пола, породы и возраста, что и животное-компаньон.

Используемый в данном документе термин «метаболит» относится к соединению, которое, обладая биологической активностью в организме животного-компаньона, является промежуточным продуктом или продуктом метаболизма, и включает в себя его предшественников. Используемый в данном документе термин «предшественник» относится к любому соединению, которое метаболизируется в метаболит во время метаболизма в организме животного-компаньона. Например, если конкретным метаболитом является цистеин, «метаболит» включает в себя предшественник цистеина (например, метионин).

Термин «эффективное количество» означает количество соединения настоящего изобретения, которое (i) лечит или предотвращает конкретное заболевание, состояние или расстройство, (ii) уменьшает, ослабляет или устраняет один или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (iii) предотвращает или отсрочивает появление одного или более симптомов конкретного заболевания, состояния или расстройства, описанных в настоящем документе. В одном варианте осуществления настоящий метаболит или комбинация метаболитов может присутствовать в эффективном количестве для регуляции уровня фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы или гамма-глутамилтрансферазы у животного-компаньона.

Дозы, выраженные в настоящем изобретении, представлены в миллиграммах на килограмм массы тела в сутки (мг/кг/сутки), если не указано иное.

Термин «длительное введение» означает периоды многократного введения или потребления, превышающие один месяц. В определенных вариантах осуществления могут использоваться периоды, превышающие два, три или четыре месяца. Помимо этого, могут использоваться более длительные периоды, которые превышают 5, 6, 7, 8, 9 или 10 месяцев. Можно также использовать периоды больше 11 месяцев или 1 года. В изобретение включены более длительные сроки применения, превышающие 1, 2, 3 или более лет. Что касается определенных стареющих животных, животное будет продолжать потребление на регулярной основе до конца своей жизни. Это также может называться потреблением в течение «продолжительных» периодов.

Термин «регулярная основа» или «регулярное введение» означает по меньшей мере ежемесячную дозировку композиций или потребление композиций, и в одном аспекте означает по меньшей мере еженедельную дозировку. В определенных вариантах осуществления возможны более частые дозировка или потребление, например два или три раза в неделю. Однако в других вариантах осуществления могут применяться режимы, которые включают в себя по меньшей мере одно ежедневное потребление. Специалисту в данной области будет понятно, что полезным показателем для оценки или определения частоты дозировки может служить содержание в крови какого-либо соединения, или определенных метаболитов этого соединения, или конечных метаболитов после потребления данного соединения. Например, концентрация в крови определенного метаболита, содержащегося в композициях корма для домашних животных, может нести информацию, полезную для определения количества корма. В целях настоящего документа, независимо от того, подтверждено ли это конкретным примером в тексте, полезной считается такая частота, которая позволяет поддерживать в крови нужный уровень измеряемого соединения, такого как метаболит, в допустимых пределах. Специалисту в данной области будет понятно, что количество корма будет зависеть от потребляемой или даваемой композиции, а также животного, потребляющего продукт, и некоторым пищевым композициям может потребоваться более или менее частое введение для поддержания в крови нужного уровня измеряемого соединения (например, метаболита).

Относительные термины «улучшать», «увеличивать», «усиливать», «уменьшать» и т.п. относятся к эффектам описанной в данном документе композиции (композиции, содержащей метаболиты) в сравнении с композицией, содержащей меньшее количество или не содержащей таких метаболитов, но в остальном идентичной.

«Смешанная» композиция состоит всего лишь из по меньшей мере двух компонентов, имеющих по меньшей мере одну отличную друг от друга характеристику. В одном аспекте влагосодержание и активность воды могут быть различными в контексте настоящего описания. В связи с этим описание композиции как «смешанной» не предполагает, что смешанная композиция была подвергнута обработке, иногда называемой «смешиванием», а именно смешиванию компонентов таким образом, чтобы они были неотличимы друг от друга, и в одном аспекте такой обработки избегают при смешивании одного компонента с другими компонентами с образованием смешанной композиции (например, смешивание сухого компонента с влажным или полувлажным компонентом). Дополнительно в связи с этим в смешанной композиции каждый из по меньшей мере двух компонентов, обладающих по меньшей мере одной отличной друг от друга характеристикой, может сохранять свою отчетливую идентичность и внешний вид.

«Влажный корм» представляет собой корм для домашних животных, имеющий влагосодержание от около 50% до около 90% и в одном аспекте от около 70% до около 90%. «Сухой корм» представляет собой корм для домашних животных, имеющий влагосодержание менее чем около 20% и в одном аспекте менее чем около 15%, а в одном конкретном аспекте — менее чем около 10%. «Полувлажный корм» означает корм для домашних животных, имеющий влагосодержание от около 20% до около 50% и в одном аспекте от около 25% до около 35%.

В настоящем документе «гранулы» используются в качестве синонима «ломтиков», при этом оба термина означают куски сухого или полувлажного корма для домашних животных, которые могут иметь форму пеллет или любую другую форму и могут быть изготовлены путем разрезания композиции корма на отдельные куски. Не имеющие ограничительного характера примеры гранул включают частицы; пеллеты; куски корма для домашних животных, обезвоженного мяса, аналога мяса, овощей и их комбинаций; и снэки для домашних животных, такие как вяленое мясо или овощи, сыромятная кожа и печенье. «Аналог мяса» представляет собой мясной эмульсионный продукт, который по внешнему виду, текстуре и физической структуре напоминает куски натурального мяса.

Термин «фосфор/фермент» и «маркеры здоровья органов» являются взаимозаменяемыми и относятся к по меньшей мере одному члену группы, состоящей из фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глутамилтрансферазы.

Термин «диетическая добавка» означает продукт, который предполагается употреблять в дополнение к обычному рациону животного. Диетические добавки могут быть в любой форме, например в твердой, жидкой, в виде геля, таблеток, капсул, порошка и т.п. В одном аспекте они могут быть представлены в удобных дозированных формах. В некоторых вариантах осуществления они могут быть представлены в потребительских упаковках большого объема, например в виде насыпных порошков, наливных жидкостей, гелей или масел. В других вариантах осуществления добавки могут быть представлены в больших количествах для включения в другие виды корма, например в снэки, лакомства, батончики с добавками, напитки и т.п.

Композиции, описанные в настоящем документе, могут не содержать любой элемент, который конкретно не описан в настоящем документе. Таким образом, описание какого-либо варианта осуществления при помощи термина «включающий» включает в себя описание вариантов осуществления, «состоящих, по существу, из» и «состоящих из» указанных компонентов. Аналогичным образом способы, описанные в настоящем документе, могут не содержать любую стадию, которая конкретно не описана в настоящем документе. Таким образом, описание какого-либо варианта осуществления при помощи термина «включающий» включает описание вариантов осуществления, «состоящих, по существу, из» и «состоящих из» указанных стадий. Любой вариант осуществления, описанный в настоящем документе, можно комбинировать с любым другим вариантом осуществления, описанным в настоящем документе, если непосредственно и явным образом не указано иное.

Настоящее обсуждение вариантов осуществления, аспектов, примеров и т.д. является независимым, поскольку они могут применяться ко всем способам и композициям. Например, метаболит, используемый в композиции корма для домашних животных, также может использоваться в способе регуляции или способе минимизации затрат, связанных с производством такого корма для домашних животных, и наоборот.

Варианты осуществления

В одном аспекте настоящего изобретения композиция корма для домашних животных может содержать: белок, углеводы, жиры, пищевые волокна и метаболит для регуляции по меньшей мере одного из фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глутамилтрансферазы у животного-компаньона. В одном аспекте композиция корма для домашних животных может содержать по меньшей мере 8 различных метаболитов, включая по меньшей мере 2 различных метаболита для регуляции уровня фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глутамилтрансферазы у животного-компаньона. В одном варианте осуществления композиция корма для домашних животных может обеспечивать увеличение уровня по меньшей мере одного из фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глутамилтрансферазы у животного-компаньона. В одном аспекте животным-компаньоном может быть собака старшего возраста или кошка старшего возраста.

В другом аспекте настоящего изобретения предлагается способ регуляции по меньшей мере одного из фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы или гамма-глутамилтрансферазы у животного-компаньона. Способ включает в себя введение животному-компаньону композиции корма для домашних животных, содержащей белок, углеводы, жиры, пищевые волокна и метаболит для регуляции по меньшей мере одного из фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глутамилтрансферазы у животного-компаньона. В одном аспекте животным-компаньоном может быть собака старшего возраста или кошка старшего возраста.

В еще одном аспекте настоящего изобретения способ измерения изменения количества по меньшей мере одного из фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы или гамма-глутамилтрансферазы у животного-компаньона может включать в себя получение образца сыворотки животного-компаньона, измерение в образце сыворотки концентрации по меньшей мере трех различных метаболитов, регулирующих по меньшей мере одно из фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы или гамма-глутамилтрансферазы, и определения того, что уровень фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы или гамма-глутамилтрансферазы изменился, если после сравнения концентрации метаболитов со средними концентрациями каждого метаболита у сопоставимого животного-компаньона концентрации метаболитов отличаются от средних концентраций метаболитов.

Еще одним аспектом настоящего описания является способ минимизации затрат, связанных с производством корма для домашних животных, имеющего первый состав, предназначенный для употребления животным-компаньоном, таким как собака старшего возраста или кошка старшего возраста. Дополнительным аспектом настоящего описания является способ повышения питательной ценности корма для домашних животных, имеющего первый состав, предназначенный для употребления животным-компаньоном, таким как собака старшего возраста или кошка старшего возраста. Эти способы включают в себя корректировку первого состава корма для домашних животных для получения второго состава. По меньшей мере один из первого и второго составов содержит метаболит для регуляции по меньшей мере одного из фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы или гамма-глутамилтрансферазы у животного-компаньона. Корректировка включает в себя изменение количества метаболита в первом составе до иного количества во втором составе.

«Минимизация» затрат означает, что затраты, связанные с получением второго состава, меньше затрат, связанных с получением первого состава, например, в расчете на единицу порции, на единицу массы, на единицу объема, на суммарную энергетическую ценность и т.п. «Повышенная» питательная ценность означает то, что питательная ценность второго состава выше, чем питательная ценность первого состава.

Как описано в настоящем документе, композиции корма для домашних животных и способы могут содержать метаболит или несколько метаболитов для регуляции по меньшей мере одного из фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы или гамма-глутамилтрансферазы. В различных аспектах композиции и способы могут содержать 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или даже 10 метаболитов для любого из фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы или гамма-глутамилтрансферазы, двух из фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глутамилтрансферазы, трех из фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глутамилтрансферазы, или для каждого из фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глутамилтрансферазы. По существу, в одном варианте осуществления композиция может содержать по меньшей мере 12 различных метаболитов, включая по меньшей мере 3 метаболита для регуляции по отдельности каждого из фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глутамилтрансферазы у животного-компаньона. В другом варианте осуществления композиция может содержать по меньшей мере 16 метаболитов, включая по меньшей мере 3 метаболита для регуляции по отдельности каждого из фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глутамилтрансферазы у животного-компаньона. Кроме этого, в одном варианте осуществления композиция может содержать по меньшей мере четыре различных метаболита, регулирующих по меньшей мере одно из фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы или гамма-глутамилтрансферазы. Дополнительно в одном варианте осуществления композиция может содержать по меньшей мере пять различных метаболитов, регулирующих по меньшей мере одно из фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы или гамма-глутамилтрансферазы. Также в другом варианте осуществления способ может регулировать по меньшей мере два компонента, выбранных из группы, состоящей из фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глутамилтрансферазы, а композиция может содержать по меньшей мере шесть различных метаболитов, по три различных метаболита для регуляции каждого из по меньшей мере двух компонентов. Тем не менее, в другом варианте осуществления способ может регулировать по меньшей мере три компонента, выбранных из группы, состоящей из фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глутамилтрансферазы, а композиция может содержать по меньшей мере девять различных метаболитов, по три различных метаболита для регуляции каждого из по меньшей мере трех компонентов. Также в другом варианте осуществления способ может регулировать каждый из фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глутамилтрансферазы, а композиция может содержать по меньшей мере двенадцать различных метаболитов, по три различных метаболита для регуляции каждого из фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глутамилтрансферазы. Как отмечалось ранее, взаимосвязи метаболита и фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глутамилтрансферазы можно использовать в вариантах осуществления как способов, так и композиций.

В некоторых вариантах осуществления метаболит отрицательно регулирует конкретный уровень фосфора/фермента, а изменение количества метаболита представляет собой уменьшение количества метаболита. В других вариантах осуществления метаболит отрицательно регулирует конкретный уровень фосфора/фермента, а изменение количества метаболита представляет собой увеличение количества метаболита. В некоторых вариантах осуществления метаболит положительно регулирует конкретный уровень фосфора/фермента, а изменение количества метаболита представляет собой увеличение количества метаболита. В других вариантах осуществления метаболит положительно регулирует конкретный уровень фосфора/фермента, а изменение количества метаболита представляет собой уменьшение количества метаболита. Эти варианты не являются взаимоисключающими вариантами осуществления; конкретный вариант осуществления может включать в себя уменьшение количества метаболита, отрицательно регулирующего первый конкретный уровень фосфора/фермента, и увеличение количества метаболита, положительно регулирующего второй конкретный уровень фосфора/фермента, причем первый и второй конкретные уровни фосфора/фермента могут быть одинаковыми или разными конкретными уровнями фосфора/фермента (например, один или более из фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глутамилтрансферазы).

Уменьшение количества метаболита может заключаться в уменьшении количества метаболита непосредственно и/или уменьшении количества ингредиента, содержащего метаболит. В некоторых вариантах осуществления уменьшение количества метаболита может включать в себя уменьшение количества предшественника метаболита непосредственно и/или уменьшение количества ингредиента, содержащего предшественник метаболита. Например, второй состав может содержать по сравнению с первым составом меньшее количество ингредиента, имеющего высокое содержание метаболита или его предшественника (например, ингредиента, имеющего содержание метаболита или его предшественника выше, чем в одном или более из других ингредиентов).

Увеличение количества метаболита может включать в себя увеличение количества метаболита непосредственно и/или увеличение количества ингредиента, содержащего метаболит. В некоторых вариантах осуществления увеличение количества метаболита может включать в себя увеличение количества предшественника метаболита непосредственно и/или увеличение количества ингредиента, содержащего предшественник метаболита. Например, второй состав может содержать по сравнению с первым составом большее количество ингредиента, имеющего высокое содержание метаболита или его предшественника (например, ингредиента, имеющего содержание метаболита или его предшественника выше, чем в одном или более из других ингредиентов).

По существу, способы и композиции, описанные в настоящем документе, могут обеспечивать увеличение или уменьшение уровня по меньшей мере одного из фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глутамилтрансферазы у животного-компаньона. В некоторых вариантах осуществления увеличение или уменьшение может составлять по меньшей мере 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% или даже 50%. В одном аспекте композиции и способы могут обеспечивать увеличение. В другом аспекте композиции и способы могут обеспечивать уменьшение. По существу, настоящая регуляция и возникающее вследствие нее увеличение или уменьшение позволяют осуществлять лечение и/или профилактику повреждения или заболевания исходной ткани (включая, без ограничений, печень, почку, кость, плаценту, кишечник, поджелудочную железу, сердце, мышцу, эритроциты), а также лечить гипофосфатемию, неврологическую дисфункцию, диарею, кальцификацию органов и кальцификацию мягкой ткани.

В одном варианте осуществления увеличение или уменьшение могут касаться по меньшей мере двух из фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глутамилтрансферазы. В другом варианте осуществления увеличение или уменьшение могут касаться по меньшей мере трех из фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глутамилтрансферазы. В еще одном варианте осуществления увеличение или уменьшение могут касаться каждого из фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глутамилтрансферазы.

Ингредиенты, содержащие метаболит (например, предшественник метаболита) и необязательно количество метаболита в ингредиенте, могут быть идентифицированы с помощью анализа ингредиента, например с использованием метода разделения, такого как газовая или жидкостная хроматография, а затем масс-спектрометрии.

В каждой из этих композиций и способов композиция корма для домашних животных может представлять собой влажный, полувлажный или сухой продукт. В варианте осуществления композиция корма для домашних животных представляет собой один или более компонентов смешанной композиции. В некоторых вариантах осуществления композиция корма для домашних животных представляет собой гранулу, а в других вариантах осуществления композиция корма для домашних животных представляет собой аналог мяса. Кроме того, в другом варианте осуществления настоящая композиция, предназначенная для регуляции фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глутамилтрансферазы, может представлять собой диетическую добавку, содержащую метаболиты, описанные в настоящем документе. Дополнительно способ регуляции по меньшей мере одного из фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы или гамма-глутамилтрансферазы может включать в себя введение животному-компаньону диетической добавки.

Такие композиции корма для домашних животных могут давать животному-компаньону в количествах, находящихся в диапазоне от около 3 г корма для домашних животных на 1 фунт массы тела до около 16 г корма для домашних животных на 1 фунт массы тела животного-компаньона. Кроме того, метаболиты могут присутствовать в количествах от около 0,01 мас.% до около 10 мас.% композиции продукта. В одном аспекте метаболиты могут присутствовать в концентрациях от около 0,01 до около 1000 мг/кг продукта. В другом аспекте метаболиты могут присутствовать в концентрациях от около 1 МЕ до около 500 000 МЕ на килограмм продукта. В одном варианте осуществления композиция корма для домашних животных может быть введена животному-компаньону в количествах, достаточных для поддержания здоровья и/или массы тела животного. В одном аспекте введение может быть регулярным.

Как было отмечено выше и будет подробно изложено далее в настоящей заявке, авторы настоящего изобретения идентифицировали соединения-метаболиты, которые коррелируют с уровнями фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глутамилтрансферазы. Таким образом, метаболит, входящий в состав композиции корма для домашних животных, может представлять собой одно из этих соединений. Тем не менее метаболит может представлять собой любой метаболит для регуляции по меньшей мере одного из фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы или гамма-глутамилтрансферазы у животного-компаньона, даже если метаболит явно не упоминается в настоящем документе. Например, метаболит может представлять собой соединение, идентифицированное с помощью способов, описанных в данном документе, но непосредственно не описанное в данном документе. Дополнительно метаболит может представлять собой соединение, идентифицированное с помощью способа, не описанного в данном документе, если соединение имеет надежную корреляцию с по меньшей мере одним из фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы или гамма-глутамилтрансферазы.

В качестве не имеющего ограничительного характера примера метаболит может регулировать уровень фосфора и может быть выбран из группы, состоящей из X-16013, X-12195, гомоцистеина, X-16975, эритритола, арабитола, бетаина, N-ацетилфенилаланина, X-09789, 3-гидроксибутирата (BHBA), цитруллина, маннозы, 2-оксиндол-3-ацетата, N-ацетилтриптофана, глицерата, X-15439, ксилоната, треитола, 3-аминоизобутирата, арахидоната (20:4n6), X-11378, гамма-глутамилфенилаланина, фенилаланина, X-16071, тригонеллина (N'-метилникотинат), аллантоина, глутатиона (окисленный (GSSG)), N-ацетилсерина, арабинозы и их смесей. В одном варианте осуществления метаболит может регулировать уровень фосфора и может быть выбран из группы, состоящей из гомоцистеина, эритритола, арабитола, бетаина, N-ацетилфенилаланина, 3-гидроксибутирата (BHBA), цитруллина, маннозы, 2-оксиндол-3-ацетата, N-ацетилтриптофана, глицерата, ксилоната, треитола, 3-аминоизобутирата, арахидоната (20:4n6), гамма-глутамилфенилаланина, фенилаланина, тригонеллина (N'-метилникотинат), аллантоина, глутатиона (окисленный (GSSG)), N-ацетилсерина, арабинозы и их смесей.

В качестве еще одного не имеющего ограничительного характера примера метаболит может регулировать щелочную фосфатазу и может быть выбран из группы, состоящей из лизина, X-14314, гамма-глутамилфенилаланина, X-11914, арабинозы, фенилаланина и их смесей. В одном варианте осуществления метаболит может регулировать щелочную фосфатазу и может быть выбран из группы, состоящей из лизина, гамма-глутамилфенилаланина, арабинозы, фенилаланина и их смесей.

В качестве еще одного не имеющего ограничительного характера примера метаболит может регулировать аспартатаминотрансферазу и может быть выбран из группы, состоящей из 3-уреидопропионата, треитола, эритроната, гулоно-1,4-лактона, C-гликозилтриптофана, мочевины, 2-гидроксиглутарата, бутирилкарнитина, диметилглицина, псевдоуридина, эйкозапентаеноата (EPA; 20:5n3), урацила, X-12104, 1-линолеоилглицерофосфоинозитола, дигомолинолената (20:3n3 или n6), фосфат и их смесей. В одном варианте осуществления метаболит может регулировать аспартатаминотрансферазу и может быть выбран из группы, состоящей из 3-уреидопропионата, треитола, эритроната, гулоно-1,4-лактона, C-гликозилтриптофана, мочевины, 2-гидроксиглутарата, бутирилкарнитина, диметилглицина, псевдоуридина, эйкозапентаеноата (EPA; 20:5n3), урацила и их смесей.

В качестве дополнительного не имеющего ограничительного характера примера метаболит может регулировать гамма-глутамилтрансферазу и может быть выбран из группы, состоящей из 3-аминоизобутирата, тригонеллина (N'-метилникотинат), N-ацетилсерина, таурохенодезоксихолата, эритритола, 15-метилпальмитата (изобар с 2-метилпальмитатом), аллантоина, таурохолата, треитола, 3-фосфоглицерата, бетаина, арабитола, себацата (декандиоат), X-16975, стахидрина, цитруллина, цитрата, гликолята (гидроксиацетат), кампестрола, X-12195, X-11914, X-09789 и их смесей. В одном варианте осуществления метаболит способен регулировать гамма-глутамилтрансферазу и может быть выбран из группы, состоящей из 3-аминоизобутирата, тригонеллина (N'-метилникотинат), N-ацетилсерина, таурохенодезоксихолата, эритритола, 15-метилпальмитата (изобар с 2-метилпальмитатом), аллантоина, таурохолата, треитола и их смесей.

В еще одном аспекте настоящего описания способ повышает питательную ценность корма для домашних животных, имеющего первый состав, предназначенный для потребления животными-компаньонами, причем способ включает в себя введение корма для домашних животных, имеющий первый состав, первому животному-компаньону. Способ дополнительно включает в себя измерение в образце биологической жидкости животного-компаньона (например, плазмы) количества суррогатного маркера, содержащего метаболит, который регулирует по меньшей мере одно из фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы или гамма-глутамилтрансферазы. Способ дополнительно включает в себя коррекцию первого состава корма для домашних животных до второго состава, имеющего отличия от первого состава, выбранные из группы, состоящей из следующего: (i) ингредиент присутствует во втором составе и отсутствует в первом составе, (ii) ингредиент отсутствует во втором составе и присутствует в первом составе, (iii) ингредиент присутствует в первом и втором составах, но в разном количестве, и (iv) комбинации указанного. Основой коррекции является по меньшей мере частично количество суррогатного маркера, определенное на предыдущей стадии.

Коррекция может включать в себя непосредственное уменьшение количества метаболита, отрицательно регулирующего конкретный уровень фосфора/фермента, и/или уменьшение количества ингредиента, содержащего метаболит, отрицательно регулирующий конкретный уровень фосфора/фермента. В некоторых вариантах осуществления уменьшение количества метаболита может включать в себя уменьшение количества предшественника метаболита непосредственно и/или уменьшение количества ингредиента, содержащего предшественник метаболита. Например, второй состав может содержать по сравнению с первым составом меньшее количество ингредиента, имеющего высокое содержание метаболита или его предшественника (например, ингредиента, имеющего содержание метаболита или его предшественника выше, чем в одном или более из других ингредиентов).

Коррекция может включать в себя увеличение количества метаболита и может включать в себя непосредственное увеличение количества метаболита, положительно регулирующего конкретный уровень фосфора/фермента, и/или увеличение количества ингредиента, содержащего метаболит, положительно регулирующий конкретный уровень фосфора/фермента. В некоторых вариантах осуществления увеличение количества метаболита может включать в себя увеличение количества предшественника метаболита непосредственно и/или увеличение количества ингредиента, содержащего предшественник метаболита. Например, второй состав может содержать по сравнению с первым составом большее количество ингредиента, имеющего высокое содержание метаболита или его предшественника (например, ингредиента, имеющего содержание метаболита или его предшественника выше, чем в одном или более из других ингредиентов).

Как отмечалось выше, ингредиенты, содержащие метаболит (например, предшественник метаболита) и необязательно количества метаболита в ингредиенте, могут быть идентифицированы с помощью анализа ингредиента, например с использованием метода разделения, такого как газовая хроматография или жидкостная хроматография, а затем масс-спектрометрии.

Название

Способ дополнительно включает в себя получение корма для домашних животных второго состава. В варианте осуществления способ включает в себя введение корма для домашних животных, имеющего второй состав, второму животному-компаньону.

Этот способ можно применять для обеспечения индивидуальным питанием конкретного животного-компаньона. Например, первое и второе животное-компаньон может являться одним и тем же конкретным животным-компаньоном, так что для животного, которому дают корм для домашних животных, имеющий первый состав, оценивают один или более конкретных уровней фосфора/фермента первого состава. Далее то же животное обеспечивают полученным вторым составом, который будет более эффективно регулировать у этого животного в отношении по меньшей мере одного из фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы или гамма-глутамилтрансферазы. Следовательно, владелец домашнего животного может компенсировать возрастные изменения у домашнего животного в одном или более из фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы или гамма-глутамилтрансферазы.

В альтернативном или дополнительном варианте осуществления данный способ может применяться для обеспечения индивидуального питания животных-компаньонов, у которых общее одно или более из пола, приблизительного возраста, приблизительного размера (например, масса тела, роста и/или длины) или породы. Например, второе животное-компаньон может быть конкретным животным, отличным от первого животного-компаньона, но иметь характеристику, выбранную из группы, состоящей из (i) приблизительно того же возраста, что и первое животное-компаньон, (ii) приблизительно того же размера, что и первое животное-компаньон, (iii) той же породы, что и первое животное-компаньон, (iv) того же пола, что и первое животное-компаньон, и (iv) их комбинаций. В одном варианте осуществления второе животное-компаньон может представлять собой одно из множества животных-компаньонов, каждое из которых имеет общую с первым животным-компаньоном характеристику. Способ может включать в себя введение корма для домашних животных, имеющего второй состав, множеству животных-компаньонов. В варианте осуществления по меньшей мере часть из множества животных-компаньонов расположена отдаленно относительно первого животного-компаньона.

Описанные в настоящем документе композиции корма для домашних животных могут представлять собой любой корм, рецептура которого разработана для потребления домашним животным, например животным-компаньоном. В одном варианте осуществления композиция корма для домашних животных обеспечивает полноценное питание согласно определению Ассоциации американских официальных контролеров качества кормов (AAFCO) в зависимости от типа животного, для которого предназначена композиция (например, для собаки или кошки).

Композиция корма для домашних животных может включать в себя мясо, такое как эмульгированное мясо. Примеры приемлемого мяса включают мясо птицы, говядину, свинину, баранину и рыбу, особенно типы мяса, приемлемые для домашних животных. Мясо может включать любые дополнительные части животного, включая потроха. Некоторые или все виды мяса могут быть предложены в виде одного или более видов мясной муки, а именно — мяса, которое было высушено и размолото с образованием, по существу, однородных по размеру частиц согласно определению AAFCO. В дополнительном или альтернативном варианте осуществления можно использовать растительный белок, такой как гороховый белок, кукурузный белок (например, молотая кукуруза или кукурузная клейковина), пшеничный белок (например, молотая пшеница или пшеничная клейковина), соевый белок (например, соевая мука, соевый концентрат или соевый изолят), рисовый белок (например, размолотый рис или рисовая клейковина) и т.п.

Описанные в настоящем документе композиции корма для домашних животных могут содержать растительное масло, ароматизатор, краситель и воду. Подходящие растительные масла включают соевое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, масло канолы, арахисовое масло, сафлоровое масло и т.п. Примеры приемлемых ароматизаторов включают дрожжи, твердый жир, переработанную муку животного происхождения (например, из мяса птицы, говядины, баранины и свинины), вкусоароматические экстракты или смеси (например, запеченную говядину), животные дигесты и т.п. Подходящие красители включают красители для пищевой, фармацевтической и косметической промышленности (FD&C), такие как синий № 1, синий № 2, зеленый № 3, красный № 3, красный № 40, желтый № 5, желтый № 6 и т.п.; натуральные красители, такие как карамельный краситель, аннато, хлорофиллин, кошениль, бетанин, куркума, шафран, красный перец, ликопин, сок бузины, пандан, клитория и т.п.; диоксид титана; а также любой приемлемый пищевой краситель, известный специалисту в данной области.

Описанная в настоящем документе композиция корма для домашних животных может необязательно включать дополнительные ингредиенты, такие как другие зерна и/или другие крахмалы в качестве дополнения или альтернативы муке, аминокислоты, пищевые волокна, сахара, животные масла, ароматические вещества, другие масла в качестве дополнения или альтернативы растительному маслу, увлажнители, консерванты, многоатомные спирты, соли, ингредиенты для ухода за полостью рта, антиоксиданты, витамины, минералы, пробиотические микроорганизмы, биологически активные молекулы или их комбинации.

Подходящие крахмалы включают зерно, такое как кукуруза, рис, пшеница, ячмень, овес, соя и т.п., а также смеси этих зерен, и могут быть включены, по меньшей мере частично, в любую муку. Подходящие увлажнители включают соль, сахара, пропиленгликоль и многоатомные гликоли, такие как глицерин и сорбит, и т.п. Подходящие ингредиенты для ухода за полостью рта включают в себя питательный концентрат люцерны, содержащий хлорофилл, бикарбонат натрия, фосфаты (например, трикальцийфосфат, кислые пирофосфаты, тетранатрийпирофосфат, метафосфаты и ортофосфаты), перечную мяту, гвоздику, петрушку, имбирь и т.п. Примеры подходящих антиоксидантов включают бутилированный гидроксианизол (ВНА) и бутилированный гидрокситолуол (BHT), витамин Е (токоферолы) и т.п.

Не имеющие ограничительного характера примеры витаминов, которые можно применять, включают витамин A, комплекс витаминов B (например, B1, B2, B6 и B12), витамины C, D, E и K, ниацин и кислотные витамины, такие как пантотеновая кислота, фолиевая кислота и биотин. Не имеющие ограничительного характера примеры подходящих минеральных веществ включают кальций, железо, цинк, магний, йод, медь, фосфор, марганец, калий, хром, молибден, селен, никель, олово, кремний, ванадий, бор и т.п.

Не имеющие ограничительного характера примеры подходящих консервантов включают сорбат калия, сорбиновую кислоту, метилпарагидроксибензоат натрия, пропионат кальция, пропионовую кислоту и их комбинации.

Конкретные количества каждого дополнительного ингредиента в описанных в настоящем документе композициях корма для домашних животных зависят от разнообразных факторов, таких как ингредиент, включенный в первый пищевой материал и любой второй пищевой материал; вид животного; возраст, масса тела, общее состояния здоровья, пол и рацион животного; норма потребления для животного; цель, с которой пищевой продукт дают животному; и т.п. Таким образом, компоненты и их количества могут варьировать в широких пределах.

Например, количество любого из вышеуказанных ингредиентов может быть уменьшено или увеличено на основе оцененного воздействия, оказываемого на один или более из фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы или гамма-глутамилтрансферазы (например, эффекта, определенного с помощью одного из способов, описанных в настоящем документе). В варианте осуществления количество одного или более из вышеуказанных ингредиентов может быть увеличено, если такие ингредиенты содержат метаболит, положительно регулирующий один или более из фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы или гамма-глутамилтрансферазы. В дополнительном или альтернативном варианте осуществления количество одного или более из вышеуказанных ингредиентов может быть уменьшено, если такие ингредиенты содержат метаболит, отрицательно регулирующий один или более из фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы или гамма-глутамилтрансферазы.

Как отмечалось выше, ингредиенты, содержащие метаболит (например, предшественник метаболита) и необязательно количества метаболита в ингредиенте, могут быть идентифицированы с помощью анализа ингредиента, например с использованием метода разделения, такого как газовая хроматография или жидкостная хроматография, а затем масс-спектрометрии.

Примеры

Приведенные ниже примеры, не имеющие ограничительного характера, иллюстрируют варианты осуществления настоящего описания.

Способы

Каждый из примеров был получен из следующего исследования.

83 собаки получали рацион А на протяжении 5 недель с последующим 1-недельным переходным периодом, а затем 15 собак получали рацион B на протяжении 5 недель, как показано ниже в таблице 1. Отбирали образцы плазмы и сыворотки после ночи натощак во время пятой недели кормления каждым рационом. После центрифугирования плазму разделяли на аликвоты, помещали в криопробирки и замораживали при температуре -80°С. Фосфор, щелочную фосфатазу, аспартатаминотрансферазу и гамма-глутамилтрансферазу измеряли с использованием клинического биохимического анализатора Cobas® c311 или e411 (производства Roche), в соответствии с инструкциями производителя.

Таблица 1

Рацион A Расчетная влажность Влага, % СВ, % Белок, % Жир, % Зола, % Пищевые волокна, % УВ, % ВЭ, ккал/г Исходное вещество 8,1 91,9 22,7 13,3 6,1 2,0 47,9 4,5 Сухое вещество 0 100 24,7 14,5 6,6 2,1 52,1 4,9 Рацион B Расчетная влажность Влага, % СВ, % Белок, % Жир, % Зола, % Пищевые волокна, % УВ, % ВЭ, ккал/г Исходное вещество 76 24 9,1 10,5 1,8 0 2,6 1,7 Сухое вещество 0 100 38 43,7 7,5 0 10,8 6,9

Метаболомный анализ проводился компанией Metabolon Inc. с использованием следующих методов. Образцы извлекали и разделяли на равные части для анализа на платформах ГХ/МС и ЖХ/МС/МС. Компанией Metabolon Inc. использовалось собственное программное обеспечение для сопоставления ионов с внутренней библиотекой стандартов для идентификации метаболитов и их количественного определения путем интеграции площади пика. Масса и индекс удерживания приведены в следующих таблицах, благодаря чему каждый метаболит может быть однозначно идентифицирован и по отдельности дифференцирован.

Во время анализа образцы размораживали и в экстрактах, подготовленных для удаления белка, отделяли небольшие молекулы, связанные с белком, или физически задерживали на осажденной белковой матрице и получали широкий спектр разнообразных по химическому составу метаболитов. Затем отбирали и в дальнейшем объединяли отдельную аликвоту каждого экспериментального образца плазмы для создания образцов «Клиентской матрицы» (CMTRX). Эти образцы CMTRX вводились во время работы платформы и выступали в качестве технических повторов, что позволяло определять количественную изменчивость всех последовательно обнаруженных биохимических веществ, а также контролировать общую изменчивость процесса и производительность платформы. Экстракты всех экспериментальных образцов и образцов CMTRX разделяли для анализа на платформах ГХ/МС и ЖХ/МС/МС.

Образцы технических повторов CMTRX обрабатывали независимо на протяжении всего процесса, как если бы они выступали в роли анализируемых образцов клиентов. Введение всех технологических образцов (испытуемых смесей органических компонентов CMTRX и Grob, используемых для оценки производительности колонки ГХ, холостые растворы и т.д.) было равномерно распределено по дням, а все образцы клиента были распределены случайным образом на протяжении дневного запуска. Данные собирали на протяжении множества дней работы платформы и, таким образом, получали «блочно нормализованные» с помощью вычисления медианных значений для каждого блока рабочего дня для каждого отдельного соединения. Данная нормализация сводит к минимуму любое межсуточное усиление или дрейф показаний прибора, но не препятствует межсуточной изменчивости выборки. Предполагалось, что отсутствующие значения (если они имелись) были ниже уровня обнаружения такого биохимического вещества с использованием измерительных приборов, и им условно приписывали наблюдаемый для такого конкретного биохимического вещества минимум.

К каждому экспериментальному и технологическому стандартному образцу добавляли ряд внутренних стандартов непосредственно до введения в масс-спектрометры. Количественную оценку вариабельности платформы (7%) определяли посредством вычисления медианного относительного среднеквадратичного отклонения (RSD) для этих внутренних стандартов. Данное значение отражает вариацию прибора, так как эти стандарты добавляют к образцам непосредственно перед вводом в прибор. Дополнительно медианное относительное среднеквадратичное отклонение (RSD) для биохимических веществ, которые последовательно измеряли в CMTRX, представляет собой общую изменчивость процесса для реальных экспериментальных образцов и количественную изменчивость эндогенных метаболитов в этих образцах (12%). Результаты для CMTRX и внутренних стандартов показали, что на платформе были получены данные, соответствующие спецификациям процесса.

В плазме было обнаружено в общей сумме 589 метаболитов. Эта сумма представляет собой множество биохимических веществ (401), соответствующих названной структуре в справочной библиотеке (названным соединениям). Оставшиеся биохимические вещества (188) представляют собой различные химические соединения (т.е. представляют собой одиночную молекулу дискретной молекулярной формулы и структуры), но в настоящее время они не соответствуют известным биохимическим соединениям в справочной библиотеке (неназванные/неизвестные соединения).

Пример 1 (фосфор)

Корреляции метаболита с фосфором определяли с помощью метаболомики плазмы (таблица 2). Это позволило получить прогнозирующую модель для соединений, которые могут влиять на уровень фосфора либо положительно, либо отрицательно. Кормление разными уровнями данных соединений (рацион B по сравнению с рационом А; таблица 3) и фиксация изменений в уровне фосфора (таблица 4) служили проверочной моделью. Для идентификации относительных уровней конкретных соединений определяли композиции метаболитов двух разных рационов. Те, которые подтверждены моделью, представлены в таблице 5.

Таблица 2. Корреляции метаболита с уровнем фосфора. Указаны корреляции со значением Р < 0,01

Идентификационный номер Корреляция P-значение
корреляции Индекс
удерживания Масса фосфат 0,7589 0,00E+00 1307,7 298,9 дисульфид цистеинглутатиона 0,4832 4,66E-07 821 427,1 X-11787 0,4826 4,84E-07 1126 148,1 X-16013 0,4471 3,93E-06 3463 363 X-16869 0,4431 4,89E-06 5179,8 330,2 цистеин 0,4352 7,52E-06 1560,1 218 X-12195 0,4171 1,93E-05 3369 333 N-ацетилтреонин 0,4171 1,94E-05 846 160,1 гомоцистеин 0,415 2,15E-05 1648,2 234 X-16975 0,4148 2,17E-05 2291,8 255,1 эритритол 0,393 6,25E-05 1517,5 217 глицерин -0,3863 8,54E-05 1311 205 X-18559 -0,3857 8,77E-05 1864,9 254,1 X-12435 -0,3843 9,35E-05 3174 357,2 арабитол 0,3782 0,0001 1687,5 307,1 X-13695 0,3739 0,0001 2511 245 бетаин -0,3641 0,0002 721 118,2 N-ацетилфенилаланин 0,3703 0,0002 2590 206,2 3-уреидопропионат 0,3615 0,0003 1062 133,1 X-13543 0,3565 0,0003 1096 484,1 X-09789 0,348 0,0004 2613 153,1 3-гидроксибутират (BHBA) -0,3451 0,0005 1203,5 116,9 цитруллин 0,3435 0,0005 715 176,1 манноза -0,3434 0,0005 1753,5 203,9 N-ацетилорнитин 0,3463 0,0005 875 175,2 мочевина 0,3472 0,0005 1223,9 171 X-11549 -0,3434 0,0005 5093 339,3 2-оксиндол-3-ацетат 0,3394 0,0006 3217,2 192,1 N-ацетилтриптофан 0,3402 0,0006 2650 245,2 глицерат -0,3352 0,0007 1360,7 189 псевдоуридин 0,3381 0,0007 1104 243,1 X-11949 -0,3265 0,001 3830 220,1 X-15439 0,3268 0,001 3616 348,9 X-11662 0,3259 0,0011 2385 249,1 X-16015 0,3245 0,0011 3788 268,1 X-18487 0,3249 0,0011 1269,6 273,1 ксилонат 0,3221 0,0012 1722 292 треитол 0,3182 0,0014 1513 217,1 3-аминоизобутират 0,3126 0,0017 1252,2 101,9 арахидонат (20:4n6) -0,3127 0,0017 5525 303,4 сульфат катехола 0,3129 0,0017 1928 188,9 X-11378 -0,3128 0,0017 5325 445,4 гамма-глутамилфенилаланин 0,3069 0,0021 2846 295,1 C-гликозилтриптофан 0,3055 0,0022 1912 367,1 фенилаланин 0,3053 0,0022 2056 166,1 2-миристоилглицерофосфохолин 0,3049 0,0023 5450 468,3 X-16071 0,3029 0,0024 3616 146,2 X-12189 0,3027 0,0025 1249 273,1 X-13866 0,3015 0,0025 2406 253,1 тригонеллин (N'-метилникотинат) 0,3011 0,0026 757 138,1 X-11437 0,3007 0,0026 2888 231 1-миристоилглицерофосфохолин 0,2984 0,0028 5481 468,3 аллантоин 0,2829 0,0048 1809,8 518,3 кинуренин 0,2816 0,005 1902 209,1 X-02249 -0,2815 0,005 4025 267,2 кинуренат 0,2796 0,0053 2243 188,1 4-винилфенолсульфат 0,2778 0,0056 3323 199,1 X-16945 0,2778 0,0056 3457,9 351 X-15375 0,2737 0,0064 2502 328 5-метилцитидин -0,2733 0,0065 1388 258 гамма-глутамиллейцин 0,2731 0,0065 2744 261,2 X-12104 0,2728 0,0066 1755 271,1 глутатион, окисленный (GSSG) 0,2693 0,0073 1535 613,1 X-15644 0,2683 0,0076 2697 172,2 X-16982 0,2644 0,0085 1622,9 191,9 X-12673 0,264 0,0086 3634 255,2 N-ацетилсерин 0,2636 0,0087 1526 218 X-12236 0,2619 0,0092 1321 245,1 X-15609 -0,2613 0,0093 3664 273,1 фруктоза -0,261 0,0094 1758 217 арабиноза 0,2595 0,0099 1631,6 217

Таблица 3. Уровни соединений, присутствующие в рационах А и В. Значения представляют собой масштабированные условные величины (данные масштабируют таким образом, чтобы значение медианы, измеренной в пределах всех образцов, было равным 1,0, а отсутствующим значениям (если они присутствуют) условно приписывали наблюдаемый для такого конкретного соединения минимум)

Идентификационный номер A B фосфат 0,76 0,84 дисульфид цистеинглутатиона 0,04 0,04 X-11787 0,04 0,06 X-16013 1,26 0,45 X-16869 0,29 0,29 цистеин 0,21 0,24 X-12195 0,84 0,08 N-ацетилтреонин 0,22 0,22 гомоцистеин 0,6 0,42 X-16975 1,02 0,44 эритритол 3,45 0,32 глицерин 2,61 1,85 X-18559 0,78 0,78 X-12435 0,36 0,36 арабитол 9,47 0,61 X-13695 0,11 0,11 бетаин 0,61 0,69 N-ацетилфенилаланин 1,98 0,2 3-уреидопропионат 0,53 0,54 X-13543 0,1 0,1 X-09789 5,54 0,2 3-гидроксибутират (BHBA) 0,18 0,34 цитруллин 2,35 0,38 манноза 0,21 1,45 N-ацетилорнитин 0,41 0,21 мочевина 0 0,02 X-11549 0,13 0,13 2-оксиндол-3-ацетат 5,63 0,09 N-ацетилтриптофан 1 0,24 глицерат 3,38 9,94 псевдоуридин 0,07 0,1 X-11949 0,28 0,28 X-15439 2,1 0,38 X-11662 0,28 0,28 X-16015 0,02 0,02 X-18487 0,26 0,26 ксилонат 8,82 8,21 треитол 0,86 0,33 3-аминоизобутират 9,14 1,37 арахидонат (20:4n6) 0,43 4,48 сульфат катехола 0,02 0,02 X-11378 0,05 0,11 гамма-глутамилфенилаланин 14,27 1,36 C-гликозилтриптофан 0,72 2,79 фенилаланин 0,75 0,64 2-миристоилглицерофосфохолин 0,21 3,63 X-16071 1,61 1,08 X-12189 0,23 0,23 X-13866 0,26 0,26 тригонеллин (N'-метилникотинат) 12,47 1,65 X-11437 0,05 0,05 1-миристоилглицерофосфохолин 0,22 3,8 аллантоин 0,28 0,05 кинуренин 0,05 0,04 X-02249 0,48 0,48 кинуренат 0,21 0,21 4-винилфенолсульфат 0,02 0,02 X-16945 0,07 0,07 X-15375 0,41 0,97 5-метилцитидин 0,3 0,09 гамма-глутамиллейцин 0,55 0,69 X-12104 0,51 1,13 глутатион, окисленный (GSSG) 0,35 0,16 X-15644 0,32 0,32 X-16982 0,4 0,4 X-12673 0,17 0,17 N-ацетилсерин 1,78 1,12 X-12236 0,1 0,1 X-15609 0,37 0,37 фруктоза 18,37 7,79 арабиноза 10,21 2,48

Таблица 4. Уровень фосфора в ответ на рацион А и рацион B

Рацион A Рацион B Разность Параметр Среднее
значение Среднеквад-
ратичное
отклонение Среднее
значение Среднеквад-
ратичное
отклонение Среднее
значение Среднеквад-
ратичная
погрешность P-значение Фосфор 4,0 0,6 3,4 0,5 0,6 0,2 0,004

Таблица 5. Соединения, подтвержденные изменениями рациона

Идентификационный номер Индекс удерживания Масса X-16013 3463 363 X-12195 3369 333 гомоцистеин 1648,2 234 X-16975 2291,8 255,1 эритритол 1517,5 217 арабитол 1687,5 307,1 бетаин 721 118,2 N-ацетилфенилаланин 2590 206,2 X-09789 2613 153,1 3-гидроксибутират (BHBA) 1203,5 116,9 цитруллин 715 176,1 манноза 1753,5 203,9 2-оксиндол-3-ацетат 3217,2 192,1 N-ацетилтриптофан 2650 245,2 глицерат 1360,7 189 X-15439 3616 348,9 ксилонат 1722 292 треитол 1513 217,1 3-аминоизобутират 1252,2 101,9 арахидонат (20:4n6) 5525 303,4 X-11378 5325 445,4 гамма-глутамилфенилаланин 2846 295,1 фенилаланин 2056 166,1 X-16071 3616 146,2 тригонеллин (N'-метилникотинат) 757 138,1 аллантоин 1809,8 518,3 глутатион, окисленный (GSSG) 1535 613,1 N-ацетилсерин 1526 218 арабиноза 1631,6 217

Пример 2 (щелочная фосфатаза)

Корреляции метаболита со щелочной фосфатазой определяли с помощью метаболомики плазмы (таблица 6). Это обеспечило прогнозирующую модель соединений, которые могут влиять на уровень щелочной фосфатазы либо положительно, либо отрицательно. Кормление разными уровнями данных соединений (рацион B по сравнению с рационом А; таблица 7) и фиксация изменений щелочной фосфатазы (таблица 8) служили проверочной моделью. Для идентификации относительных уровней конкретных соединений определяли композиции метаболитов двух разных рационов. Соединения, подтвержденные моделью, представлены в таблице 9).

Таблица 6. Корреляции метаболита со щелочной фосфатазой. Указаны корреляции со значением Р < 0,01

Идентификационный номер Корреляция Р-значение
корреляции Индекс
удерживания Масса лизин 0,4518 3,02E-06 1836,7 317,2 2-линолеоилглицерофосфоэтаноламин 0,4195 1,71E-05 5650 476,4 X-13215 0,417 1,94E-05 5179 149,2 латостерол 0,4 4,48E-05 2337 255,2 аргинин -0,3927 6,35E-05 728 173,2 X-14314 0,3661 0,0002 2302 241,1 X-12189 0,3542 0,0003 1249 273,1 1-линолеоилглицерофосфоэтаноламин 0,3514 0,0004 5725 476,3 X-12822 0,3539 0,0004 2786 389,1 гамма-глутамиллейцин 0,3284 0,001 2744 261,2 X-18559 -0,3249 0,0011 1864,9 254,1 X-12672 -0,3176 0,0014 1797 256 гамма-глутамилфенилаланин 0,3077 0,0021 2846 295,1 холестерин 0,3042 0,0023 2316,9 329,3 цистин 0,2952 0,0032 2015,3 145,9 X-16009 -0,2859 0,0043 2191 222 X-17348 0,2827 0,0048 2524 247,2 1-стеароилглицерин (1-моностеарин) 0,2805 0,0052 2186,6 399,4 X-11914 0,2801 0,0052 5448 295,3 цистеин 0,2804 0,0052 1560,1 218 арабиноза 0,2794 0,0053 1631,6 217 X-17224 0,2776 0,0057 2121 180,2 карнитин 0,2753 0,0061 702 162,2 фенилаланин 0,2742 0,0063 2056 166,1 X-16869 0,2714 0,0069 5179,8 330,2 5,6-гидидроурацил -0,2673 0,0078 1505,2 243 1,5-ангидроглюцитол (1,5-AG) 0,2646 0,0085 1788,7 217

Таблица 7. Уровни соединений, присутствующие в рационах А и В. Значения представляют собой масштабированные условные величины (данные масштабируют таким образом, чтобы значение медианы, измеренной в пределах всех образцов, было равным 1,0, а отсутствующим значениям (если они присутствуют) условно приписывали наблюдаемый для такого конкретного соединения минимум)

Идентификационный номер A B лизин 33,69 6,43 2-линолеоилглицерофосфоэтаноламин 0,56 2,58 X-13215 0,02 0,1 латостерол 0,41 0,41 аргинин 1 0,63 X-14314 23,7 1,51 X-12189 0,23 0,23 1-линолеоилглицерофосфоэтаноламин 0,48 2,77 X-12822 0,2 0,2 гамма-глутамиллейцин 0,55 0,69 X-18559 0,78 0,78 X-12672 0,72 0,72 гамма-глутамилфенилаланин 14,27 1,36 холестерин 0,05 0,31 цистин 0,37 0,37 X-16009 0,2 0,2 X-17348 0,67 0,67 1-стеароилглицерин (1-моностеарин) 0,38 1,21 X-11914 1,01 0,78 цистеин 0,21 0,24 арабиноза 10,21 2,48 X-17224 0,3 0,3 карнитин 0,32 0,73 фенилаланин 0,75 0,64 X-16869 0,29 0,29 5,6-гидидроурацил 1,87 0,18 1,5-ангидроглюцитол (1,5-AG) 0,28 0,28

Таблица 8. Уровень щелочной фосфатазы в ответ на рацион А и рацион B

Рацион A Рацион B Разность Параметр Среднее
значение Среднеквад-
ратичное
отклонение Среднее
значение Среднеквад-
ратичное
отклонение Среднее
значение Среднеквад-
ратичная
погрешность P-значение Щелочная фосфатаза 40,7 17,7 28,9 12,5 11,8 3,4 0,003

Таблица 9. Соединения, подтвержденные изменениями рациона

Идентификационный номер Индекс удерживания Масса лизин 1836,7 317,2 X-14314 2302 241,1 гамма-глутамилфенилаланин 2846 295,1 X-11914 5448 295,3 арабиноза 1631,6 217 фенилаланин 2056 166,1

Пример 3 (аспартатаминотрансфераза)

Корреляции метаболита с аспартатаминотрансферазой определяли с помощью метаболомики плазмы (таблица 10). Это обеспечило прогнозирующую модель соединений, которые могут влиять на уровень аспартатаминотрансферазы либо положительно, либо отрицательно. Кормление разными уровнями данных соединений (рацион B по сравнению с рационом А; таблица 11) и фиксация изменений аспартатаминотрансферазы (таблица 12) служили проверочной моделью. Для идентификации относительных уровней конкретных соединений определяли композиции метаболитов двух разных рационов. Соединения, подтвержденные моделью, представлены в таблице 13).

Таблица 10. Корреляции метаболита с аспартатаминотрансферазой. Указаны корреляции со значением Р < 0,01

Идентификационный номер Корреляция Р-значение
корреляции Индекс
удерживания Масса таурохолат 0,6168 1,36E-11 5122 514,3 3-уреидопропионат 0,5649 1,37E-09 1062 133,1 3-аминоизобутират 0,5636 1,52E-09 1252,2 101,9 N-ацетилтреонин 0,5421 8,16E-09 846 160,1 аллантоин 0,5303 1,95E-08 1809,8 518,3 треитол 0,5212 3,76E-08 1513 217,1 X-12721 0,5133 6,51E-08 1865 261 кинуренат 0,5089 8,77E-08 2243 188,1 эритронат 0,4994 1,65E-07 1546,9 292,1 гулоно-1,4-лактон 0,4759 7,31E-07 1862 333,1 арабитол 0,4668 1,27E-06 1687,5 307,1 таурохенодезоксихолат 0,4613 1,75E-06 5218 498,3 X-18558 0,4184 1,81E-05 1676,8 380,1 X-17337 0,4143 2,22E-05 4692,5 328,3 N-ацетилсерин 0,4035 3,79E-05 1526 218 C-гликозилтриптофан 0,3831 9,87E-05 1912 367,1 N-ацетилметионин 0,3792 0,0001 1805 190,1 2-гидроксиизобутират 0,3707 0,0002 1107,5 130,9 цис-аконитат 0,3662 0,0002 1461 192 гистидин -0,3702 0,0002 757 154,1 мочевина 0,3662 0,0002 1223,9 171 эритритол 0,3606 0,0003 1517,5 217 хинолинат 0,35 0,0004 1697,7 296,1 X-12673 0,3502 0,0004 3634 255,2 2-гидроксиглутарат 0,3429 0,0005 1576 247 N-ацетилаланин 0,3432 0,0005 882 130,1 X-11662 0,3434 0,0005 2385 249,1 X-11333 0,3324 0,0008 1019 212,1 бутирилкарнитин 0,3309 0,0009 2007 232,2 X-13835 0,3293 0,0009 1014 169,1 ксилонат 0,325 0,0011 1722 292 диметилглицин 0,3233 0,0012 1030 57,9 лаурилкарнитин 0,3168 0,0015 5066 344,3 фенилаланилтриптофан -0,3142 0,0016 3349 352,2 1-метилгистидин 0,3129 0,0017 1757,7 196 никотинамид -0,3108 0,0018 1267 123,1 X-14625 -0,3082 0,002 742 308,1 псевдоуридин 0,3067 0,0021 1104 243,1 эйкозапентаеноат (EPA; 20:5n3) 0,3055 0,0022 5442 301,3 урацил 0,3 0,0027 1370,4 241 5-метилцитидин -0,2991 0,0028 1388 258 X-12104 0,2962 0,0031 1755 271,1 тауродезоксихолат 0,2939 0,0033 5243 498,3 X-13695 0,2944 0,0033 2511 245 цитрат 0,2907 0,0037 1763,4 273,1 X-12195 0,2894 0,0039 3369 333 X-14352 0,2879 0,004 2635 247,2 X-12602 0,2807 0,0051 1456 204,2 N-ацетиллейцин 0,279 0,0054 3444 174,1 X-16982 0,2791 0,0054 1622,9 191,9 N-ацетилфенилаланин 0,2774 0,0057 2590 206,2 X-18572 0,2693 0,0073 4543,7 285,2 1-линолеоилглицерофосфоинозитол 0,2683 0,0076 5487 595,3 дигомолиноленат (20:3n3 или n6) 0,2632 0,0088 5600 305,4 фосфат 0,2625 0,009 1307,7 298,9 N-ацетилтирозин 0,2603 0,0096 1677 222,2 X-11914 0,2596 0,0099 5448 295,3

Таблица 11. Уровни соединений, присутствующие в рационах А и В. Значения представляют собой масштабированные условные величины (данные масштабируют таким образом, чтобы значение медианы, измеренной в пределах всех образцов, было равным 1,0, а отсутствующим значениям (если они присутствуют) условно приписывали наблюдаемый для такого конкретного соединения минимум)

Идентификационный номер A B таурохолат 6,67 0,61 3-уреидопропионат 0,53 0,54 3-аминоизобутират 9,14 1,37 N-ацетилтреонин 0,22 0,22 аллантоин 0,28 0,05 треитол 0,86 0,33 X-12721 0,29 0,29 кинуренат 0,21 0,21 эритронат* 0,58 0,63 гулоно-1,4-лактон 0,9 2,69 арабитол 9,47 0,61 таурохенодезоксихолат 69,55 21,66 X-18558 0,55 0,47 X-17337 0,4 0,4 N-ацетилсерин 1,78 1,12 C-гликозилтриптофан* 0,72 2,79 N-ацетилметионин 2,66 0,29 2-гидроксиизобутират 0,51 0,51 цис-аконитат 0,34 0,34 гистидин 0,31 0,45 мочевина 0 0,02 эритритол 3,45 0,32 хинолинат 0,31 0,31 X-12673 0,17 0,17 2-гидроксиглутарат 2,26 3,52 N-ацетилаланин 0,71 0,67 X-11662 0,28 0,28 X-11333 0,58 0,58 бутирилкарнитин 0,44 2,42 X-13835 0,4 0,4 ксилонат 8,82 8,21 диметилглицин 0,39 1,1 лаурилкарнитин 0,35 0,35 фенилаланилтриптофан 0,29 0,29 1-метилгистидин 0,3 0,3 никотинамид 1,72 10,37 X-14625 2,66 2,74 псевдоуридин 0,07 0,1 эйкозапентаеноат (EPA; 20:5n3) 0,24 5,35 урацил 36,5 97,59 5-метилцитидин 0,3 0,09 X-12104 0,51 1,13 тауродезоксихолат 0,16 0,16 X-13695 0,11 0,11 цитрат 0,72 0,11 X-12195 0,84 0,08 X-14352 0,69 0,46 X-12602 0,23 0,23 N-ацетиллейцин 0,46 0,08 X-16982 0,4 0,4 N-ацетилфенилаланин 1,98 0,2 X-18572 0,1 0,1 1-линолеоилглицерофосфоинозитол* 2,57 2,64 дигомолиноленат (20:3n3 или n6) 0,42 5,03 фосфат 0,76 0,84 N-ацетилтирозин 0,82 0,32 X-11914 1,01 0,78

Таблица 12. Уровень аспартатаминотрансферазы в ответ на рацион А и рацион B

Рацион A Рацион B Разность Параметр Среднее
значение Среднеквад-
ратичное
отклонение Среднее
значение Среднеквад-
ратичное
отклонение Среднее
значение Среднеквад-
ратичная
погрешность P-значение Аспартата-
минотранс-
фераза 27,8 5,0 31,7 4,9 -3,9 1,1 0,003

Таблица 13. Соединения, подтвержденные изменениями рациона

Идентификационный номер Индекс удерживания Масса 3-уреидопропионат 1062 133,1 треитол 1513 217,1 эритронат 1546,9 292,1 гулоно-1,4-лактон 1862 333,1 C-гликозилтриптофан 1912 367,1 мочевина 1223,9 171 2-гидроксиглутарат 1576 247 бутирилкарнитин 2007 232,2 диметилглицин 1030 57,9 псевдоуридин 1104 243,1 эйкозапентаеноат (EPA; 20:5n3) 5442 301,3 урацил 1370,4 241 X-12104 1755 271,1 1-линолеоилглицерофосфоинозитол 5487 595,3 дигомолиноленат (20:3n3 или n6) 5600 305,4 фосфат 1307,7 298,9

Пример 4 (гамма-глутамилтрансфераза)

Корреляции метаболита с гамма-глутамилтрансферазой определяли с помощью метаболомики плазмы (таблица 14). Это обеспечило прогнозирующую модель соединений, которые могут влиять на уровень гамма-глутамилтрансферазы либо положительно, либо отрицательно. Кормление разными уровнями данных соединений (рацион B по сравнению с рационом А; таблица 15) и фиксация изменений гамма-глутамилтрансферазы (таблица 16) служили проверочной моделью. Для идентификации относительных уровней конкретных соединений определяли композиции метаболитов двух разных рационов. Соединения, подтвержденные моделью, представлены в таблице 17.

Таблица 14. Корреляции метаболита с гамма-глутамилтрансферазой. Указаны корреляции со значением Р < 0,01

Идентификационный номер Корреляция Р-значение
корреляции Индекс
удерживания Масса 3-аминоизобутират 0,5302 1,98E-08 1252,2 101,9 тригонеллин (N'-метилникотинат) 0,502 1,39E-07 757 138,1 N-ацетилсерин 0,4869 3,70E-07 1526 218 X-12721 0,456 2,38E-06 1865 261 N-ацетилтреонин 0,449 3,53E-06 846 160,1 1,5-ангидроглюцитол (1,5-AG) 0,4464 4,08E-06 1788,7 217 X-11438 0,4395 5,97E-06 3092 241,2 таурохенодезоксихолат 0,437 6,81E-06 5218 498,3 эритритол 0,4307 9,56E-06 1517,5 217 X-18559 -0,4293 1,03E-05 1864,9 254,1 X-17443 0,4259 1,23E-05 3102,3 271,2 3-уреидопропионат 0,4246 1,32E-05 1062 133,1 X-11787 0,4244 1,33E-05 1126 148,1 эритронат 0,4173 1,91E-05 1546,9 292,1 15-метилпальмитат (изобар с 2-
метилпальмитатом) 0,4146 2,19E-05 5698 269,4 аллантоин 0,4106 2,68E-05 1809,8 518,3 таурохолат 0,4025 3,97E-05 5122 514,3 мочевина 0,3998 4,53E-05 1223,9 171 треитол 0,3906 7,00E-05 1513 217,1 X-15728 0,3845 9,26E-05 3972 231,1 X-11795 -0,37 0,0002 1457 148,1 X-12673 0,3673 0,0002 3634 255,2 3-фосфоглицерат -0,3553 0,0003 1754 299 бетаин -0,3589 0,0003 721 118,2 N6-карбамоилтреониладенозин 0,3605 0,0003 2656 413 X-15546 0,3542 0,0003 1861 271,1 арабитол 0,3532 0,0004 1687,5 307,1 себацат (декандиоат) 0,35 0,0004 1778 201,2 X-11437 0,3468 0,0005 2888 231 X-12672 -0,339 0,0006 1797 256 сульфат катехола 0,336 0,0007 1928 188,9 X-18570 0,3292 0,0009 3243,1 207 3-метилглутарилкарнитин (C6) 0,3248 0,0011 1900 290,1 X-16975 0,3254 0,0011 2291,8 255,1 гулоно-1,4-лактон 0,325 0,0011 1862 333,1 X-11727 0,3175 0,0014 709 241 X-11549 -0,3189 0,0014 5093 339,3 стахидрин 0,3165 0,0015 860 144,1 4-винилфенолсульфат 0,3158 0,0015 3323 199,1 X-16009 -0,3129 0,0017 2191 222 X-11843 0,3123 0,0017 2710 230,1 цитруллин 0,3106 0,0019 715 176,1 цитрат 0,3103 0,0019 1763,4 273,1 псевдоуридин 0,3102 0,0019 1104 243,1 тиглилкарнитин 0,3069 0,0021 2317 244,1 X-12339 -0,3078 0,0021 1055 174,1 гликолят (гидроксиацетат) -0,3075 0,0021 1119 177 X-12602 0,3015 0,0026 1456 204,2 кампестерол 0,296 0,0031 2353 343,4 X-16869 0,2941 0,0033 5179,8 330,2 X-12195 0,2908 0,0037 3369 333 фосфат 0,2866 0,0042 1307,7 298,9 X-16940 0,2844 0,0045 1694,1 204,9 X-11914 0,2824 0,0048 5448 295,3 карнитин 0,2803 0,0052 702 162,2 X-09789 0,2782 0,0055 2613 153,1 X-13731 0,2787 0,0055 1902 235 пипеколят -0,2762 0,0059 1120 130,1 антранилат 0,2756 0,006 3213 138,1 X-17185 0,2752 0,0061 3069,1 215,2 X-12212 0,2732 0,0065 3607 229,1 X-17337 0,2712 0,0069 4692,5 328,3 C-гликозилтриптофан 0,2704 0,0071 1912 367,1 1-олеоилглицерофосфохолин 0,2695 0,0073 5700 522,4 N2,N2-диметилгуанозин 0,2665 0,008 2157 312,1 X-16015 0,265 0,0084 3788 268,1 X-15375 0,2643 0,0085 2502 328

Таблица 15. Уровни соединений, присутствующие в рационах А и В. Значения представляют собой масштабированные условные величины (данные масштабируют таким образом, чтобы значение медианы, измеренной в пределах всех образцов, было равным 1,0, а отсутствующим значениям (если они присутствуют) условно приписывали наблюдаемый для такого конкретного соединения минимум)

Идентификационный номер A B 3-аминоизобутират 9,14 1,37 тригонеллин (N'-метилникотинат) 12,47 1,65 N-ацетилсерин 1,78 1,12 X-12721 0,29 0,29 N-ацетилтреонин 0,22 0,22 1,5-ангидроглюцитол (1,5-AG) 0,28 0,28 X-11438 0,24 0,24 таурохенодезоксихолат 69,55 21,66 эритритол 3,45 0,32 X-18559 0,78 0,78 X-17443 0,21 0,21 3-уреидопропионат 0,53 0,54 X-11787 0,04 0,06 эритронат 0,58 0,63 15-метилпальмитат (изобар с 2-метилпальмитатом) 0,37 0,19 аллантоин 0,28 0,05 таурохолат 6,67 0,61 мочевина 0 0,02 треитол 0,86 0,33 X-15728 0,32 0,32 X-11795 0,59 0,59 X-12673 0,17 0,17 3-фосфоглицерат 0,98 1,65 бетаин 0,61 0,69 N6-карбамоилтреониладенозин 0,57 0,57 X-15546 0,15 0,15 арабитол 9,47 0,61 себацат (декандиоат) 1,58 1,19 X-11437 0,05 0,05 X-12672 0,72 0,72 сульфат катехола 0,02 0,02 X-18570 0,08 0,08 3-метилглутарилкарнитин (C6) 0,36 0,36 X-16975 1,02 0,44 гулоно-1,4-лактон 0,9 2,69 X-11727 0,41 0,41 X-11549 0,13 0,13 стахидрин 3,62 0,78 4-винилфенолсульфат 0,02 0,02 X-16009 0,2 0,2 X-11843 0,19 0,19 цитруллин 2,35 0,38 цитрат 0,72 0,11 псевдоуридин 0,07 0,1 тиглилкарнитин 0,35 1,2 X-12339 0,96 0,5 гликолят (гидроксиацетат) 0,89 0,94 X-12602 0,23 0,23 кампестерол 1,56 0,72 X-16869 0,29 0,29 X-12195 0,84 0,08 фосфат 0,76 0,84 X-16940 0,12 0,12 X-11914 1,01 0,78 карнитин 0,32 0,73 X-09789 5,54 0,2 X-13731 0,16 0,16 пипеколят 7,41 1,56 антранилат 0,46 0,44 X-17185 0,12 0,06 X-12212 0,21 0,21 X-17337 0,4 0,4 C-гликозилтриптофан 0,72 2,79 1-олеоилглицерофосфохолин 0,12 0,72 N2,N2-диметилгуанозин 0,59 0,54 X-16015 0,02 0,02 X-15375 0,41 0,97

Таблица 16. Уровень гамма-глутамилтрансферазы в ответ на рацион А и рацион B

Рацион A Рацион B Разность Параметр Среднее
значение Среднеквад-
ратичное
отклонение Среднее
значение Среднеквад-
ратичное
отклонение Среднее
значение Среднеквад-
ратичная
погрешность P-значение Гамма-
глутамил-
трансфераза 7,2 1,5 2,2 2,5 4,9 0,4 0

Таблица 17. Соединения, подтвержденные изменениями рациона

Идентификационный номер Индекс
удерживания Масса 3-аминоизобутират 1252,2 101,9 тригонеллин (N'-метилникотинат) 757 138,1 N-ацетилсерин 1526 218 таурохенодезоксихолат 5218 498,3 эритритол 1517,5 217 15-метилпальмитат (изобар с 2-метилпальмитатом) 5698 269,4 аллантоин 1809,8 518,3 таурохолат 5122 514,3 треитол 1513 217,1 3-фосфоглицерат 1754 299 бетаин 721 118,2 арабитол 1687,5 307,1 себацат (декандиоат) 1778 201,2 X-16975 2291,8 255,1 стахидрин 860 144,1 цитруллин 715 176,1 цитрат 1763,4 273,1 гликолят (гидроксиацетат) 1119 177 кампестерол 2353 343,4 X-12195 3369 333 X-11914 5448 295,3 X-09789 2613 153,1

Следует понимать, что специалистам в данной области будут очевидны различные изменения и модификации настоящих вариантов осуществления, описанных в данном документе. Такие изменения и модификации можно вносить без отступления от сущности и объема объекта настоящего изобретения и без уменьшения его предполагаемых преимуществ. Следовательно, предполагается, что прилагаемая формула изобретения охватывает такие изменения и модификации.

Группа изобретений относится к животноводству, а именно к композиции корма для животного-компаньона для использования в способе регуляции фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глутамилтрансферазы. Композиция корма содержит белок, углеводы, жиры, пищевые волокна и по меньшей мере 12 метаболитов, включая по меньшей мере 3 метаболита для регуляции каждого из фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глутамилтрансферазы у животного-компаньона. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 17 табл., 4 пр.

1. Композиция корма для домашних животных, содержащая:

белок, углеводы, жиры, пищевые волокна и

по меньшей мере 12 метаболитов, включая по меньшей мере 3 метаболита для регуляции каждого из фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глутамилтрансферазы у животного-компаньона;

причем метаболит, который регулирует уровень фосфора, выбран из группы, состоящей из гомоцистеина, эритритола, арабитола, бетаина, N-ацетилфенилаланина, 3-гидроксибутирата (BHBA), цитруллина, маннозы, 2-оксиндол-3-ацетата, N-ацетилтриптофана, глицерата, ксилоната, треитола, 3-аминоизобутирата, арахидоната (20:4n6), гамма-глутамилфенилаланина, фенилаланина, тригонеллина (N'-метилникотинат), аллантоина, глутатиона (окисленный (GSSG)), N-ацетилсерина, арабинозы и их смесей;

причем метаболит, регулирующий щелочную фосфатазу, выбран из группы, состоящей из лизина, гамма-глутамилфенилаланина, арабинозы, фенилаланина и их смесей;

причем метаболит, регулирующий аспартатаминотрансферазу, выбран из группы, состоящей из 3-уреидопропионата, треитола, эритроната, гулоно-1,4-лактона, C-гликозилтриптофана, мочевины, 2-гидроксиглутарата, бутирилкарнитина, диметилглицина, псевдоуридина, эйкозапентаеноата (EPA; 20:5n3), урацила, 1-линолеоилглицерофосфоинозитола, дигомолинолената (20:3n3 или n6), фосфата и их смесей; и

при этом метаболит, регулирующий гамма-глутамилтрансферазу, выбран из группы, состоящей из 3-аминоизобутирата, тригонеллина (N'-метилникотинат), N-ацетилсерина, таурохенодезоксихолата, эритритола, 15-метилпальмитата (изобар с 2-метилпальмитатом), аллантоина, таурохолата, треитола, 3-фосфоглицерата, бетаина, арабитола, себацата (декандиоат), стахидрина, цитруллина, цитрата, гликолята (гидроксиацетат), кампестрола и их смесей,

причем метаболиты присутствуют в количествах от 0,01 до 10 мас. % композиции корма для домашних животных.

2. Композиция корма для домашних животных по п. 1, содержащая по меньшей мере 16 метаболитов, включая по меньшей мере 4 метаболита для регуляции каждого из фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глутамилтрансферазы у животного-компаньона.

3. Композиция корма для домашних животных по п. 1, в которой метаболит регулирует уровень фосфора и выбран из группы, состоящей из гомоцистеина, эритритола, арабитола, бетаина, N-ацетилфенилаланина, 3-гидроксибутирата (BHBA), цитруллина, маннозы, 2-оксиндол-3-ацетата, N-ацетилтриптофана, глицерата, ксилоната, треитола, 3-аминоизобутирата, арахидоната (20:4n6), гамма-глутамилфенилаланина, фенилаланина, тригонеллина (N'-метилникотинат), аллантоина, глутатиона (окисленный (GSSG)), N-ацетилсерина, арабинозы и их смесей.

4. Композиция корма для домашних животных по п. 1, в которой метаболит регулирует щелочную фосфатазу и выбран из группы, состоящей из лизина, гамма-глутамилфенилаланина, арабинозы, фенилаланина и их смесей.

5. Композиция корма для домашних животных по п. 1, в которой метаболит регулирует аспартатаминотрансферазу и выбран из группы, состоящей из 3-уреидопропионата, треитола, эритроната, гулоно-1,4-лактона, C-гликозилтриптофана, мочевины, 2-гидроксиглутарата, бутирилкарнитина, диметилглицина, псевдоуридина, эйкозапентаеноата (EPA; 20:5n3), урацила и их смесей.

6. Композиция корма для домашних животных по п. 1, в которой метаболит регулирует гамма-глутамилтрансферазу и выбран из группы, состоящей из 3-аминоизобутирата, тригонеллина (N'-метилникотинат), N-ацетилсерина, таурохенодезоксихолата, эритритола, 15-метилпальмитата (изобар с 2-метилпальмитатом), аллантоина, таурохолата, треитола и их смесей.

7. Способ регуляции фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глутамилтрансферазы у животного-компаньона, включающий:

введение животному-компаньону композиции корма для домашних животных, содержащей белок, углеводы, жиры, пищевые волокна и по меньшей мере три метаболита для регуляции фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глутамилтрансферазы у животного-компаньона;

причем метаболиты, которые регулируют уровень фосфора, выбраны из группы, состоящей из гомоцистеина, эритритола, арабитола, бетаина, N-ацетилфенилаланина, 3-гидроксибутирата (BHBA), цитруллина, маннозы, 2-оксиндол-3-ацетата, N-ацетилтриптофана, глицерата, ксилоната, треитола, 3-аминоизобутирата, арахидоната (20:4n6), гамма-глутамилфенилаланина, фенилаланина, тригонеллина (N'-метилникотинат), аллантоина, глутатиона (окисленный (GSSG)), N-ацетилсерина, арабинозы и их смесей;

причем метаболиты, регулирующие щелочную фосфатазу, выбраны из группы, состоящей из лизина, гамма-глутамилфенилаланина, арабинозы, фенилаланина и их смесей;

причем метаболиты, регулирующие аспартатаминотрансферазу, выбраны из группы, состоящей из 3-уреидопропионата, треитола, эритроната, гулоно-1,4-лактона, C-гликозилтриптофана, мочевины, 2-гидроксиглутарата, бутирилкарнитина, диметилглицина, псевдоуридина, эйкозапентаеноата (EPA; 20:5n3), урацила, 1-линолеоилглицерофосфоинозитола, дигомолинолената (20:3n3 или n6), фосфата и их смесей; и

при этом метаболиты, регулирующие гамма-глутамилтрансферазу, выбраны из группы, состоящей из 3-аминоизобутирата, тригонеллина (N'-метилникотинат), N-ацетилсерина, таурохенодезоксихолата, эритритола, 15-метилпальмитата (изобар с 2-метилпальмитатом), аллантоина, таурохолата, треитола, 3-фосфоглицерата, бетаина, арабитола, себацата (декандиоат), стахидрина, цитруллина, цитрата, гликолята (гидроксиацетат), кампестрола, и их смесей,

причем метаболиты присутствуют в количествах от 0,01 до 10 мас. % композиции корма для домашних животных.

8. Способ по п. 7, в котором композиция содержит по меньшей мере четыре метаболита, регулирующих фосфор, щелочную фосфатазу, аспартатаминотрансферазу и гамма-глутамилтрансферазу, предпочтительно по меньшей мере пять метаболитов, регулирующих фосфор, щелочную фосфатазу, аспартатаминотрансферазу и гамма-глутамилтрансферазу.

9. Способ по п. 7, в котором композиция содержит по меньшей мере 12 метаболитов, по три метаболита для регуляции каждого из фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глутамилтрансферазы.

10. Композиция корма для домашних животных для использования в способе регуляции фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глутамилтрансферазы у животного-компаньона,

причем указанная композиция корма для домашних животных содержит белок, углеводы, жиры, пищевые волокна и по меньшей мере три метаболита для регуляции фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глутамилтрансферазы у животного-компаньона;

причем метаболиты, которые регулируют уровень фосфора, выбраны из группы, состоящей из гомоцистеина, эритритола, арабитола, бетаина, N-ацетилфенилаланина, 3-гидроксибутирата (BHBA), цитруллина, маннозы, 2-оксиндол-3-ацетата, N-ацетилтриптофана, глицерата, ксилоната, треитола, 3-аминоизобутирата, арахидоната (20:4n6), гамма-глутамилфенилаланина, фенилаланина, тригонеллина (N'-метилникотинат), аллантоина, глутатиона (окисленный (GSSG)), N-ацетилсерина, арабинозы и их смесей;

причем метаболиты, регулирующие щелочную фосфатазу, выбраны из группы, состоящей из лизина, гамма-глутамилфенилаланина, арабинозы, фенилаланина и их смесей;

причем метаболиты, регулирующие аспартатаминотрансферазу, выбраны из группы, состоящей из 3-уреидопропионата, треитола, эритроната, гулоно-1,4-лактона, C-гликозилтриптофана, мочевины, 2-гидроксиглутарата, бутирилкарнитина, диметилглицина, псевдоуридина, эйкозапентаеноата (EPA; 20:5n3), урацила, 1-линолеоилглицерофосфоинозитола, дигомолинолената (20:3n3 или n6), фосфата и их смесей; и

при этом метаболиты, регулирующие гамма-глутамилтрансферазу, выбраны из группы, состоящей из 3-аминоизобутирата, тригонеллина (N'-метилникотинат), N-ацетилсерина, таурохенодезоксихолата, эритритола, 15-метилпальмитата (изобар с 2-метилпальмитатом), аллантоина, таурохолата, треитола, 3-фосфоглицерата, бетаина, арабитола, себацата (декандиоат), стахидрина, цитруллина, цитрата, гликолята (гидроксиацетат), кампестрола, и их смесей,

причем метаболиты присутствуют в количествах от 0,01 до 10 мас. % композиции корма для домашних животных.

11. Композиция для использования по п. 10, содержащая по меньшей мере четыре метаболита, регулирующих фосфор, щелочную фосфатазу, аспартатаминотрансферазу и гамма-глутамилтрансферазу, предпочтительно по меньшей мере пять метаболитов, регулирующих фосфор, щелочную фосфатазу, аспартатаминотрансферазу и гамма-глутамилтрансферазу.

12. Композиция для использования по п. 10, которая содержит по меньшей мере 12 метаболитов, по три метаболита для регуляции каждого из фосфора, щелочной фосфатазы, аспартатаминотрансферазы и гамма-глутамилтрансферазы.

13. Композиция для использования по п. 10, причем регуляция осуществляет лечение повреждения или заболевания исходной ткани, включая печень, почку, кость, плаценту, кишечник, поджелудочную железу, сердце, мышцу, эритроциты; гипофосфатемию; неврологические нарушения; диарею; кальцификацию органов или кальцификацию мягких тканей.