ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Рак, как группа, составляет приблизительно 13% всех смертей каждый год, при этом самыми распространенными являются: рак легкого (1,4 миллиона смертей), рак желудка (740000 смертей), рак печени (700000 смертей), колоректальный рак (610000 смертей) и рак молочной железы (460000 смертей). Тремя самыми распространенными раками в подростковом периоде являются лейкозы (34%), опухоли головного мозга (23%) и лимфомы (12%). Коэффициент заболеваемости раком в подростковом периоде увеличивался на 0,6% в год в период между 1975 и 2002 годами в Соединенных Штатах и на 1,1% в год в период между 1978 и 1997 годами в Европе. Это делает инвазивный рак основной причиной смерти в развитых странах мира и второй основной причиной смерти в развивающихся странах мира. Соответственно, необходимо идентифицировать новые и эффективные терапевтические стратегии, которые уменьшают ограничения существующих противораковых лекарственных средств.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение основано, по крайней мере частично, на неожиданном обнаружении того, что ингибиторы ATR, вводимые через приблизительно 12-48 часов после повреждающих ДНК средств, особенно эффективны при лечении пролиферативных заболеваний. Соответственно, аспекты настоящего изобретения относятся к способу лечения пролиферативного нарушения, такого как рак, у субъекта, при этом способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, повреждающего ДНК средства и спустя приблизительно 12-48 часов введение субъекту соединения, которое ингибирует АТР-протеинкиназу.

В некоторых вариантах осуществления указанное повреждающее ДНК средство выбирают из группы, состоящей из химиотерапии и лучевой терапии. В некоторых вариантах осуществления указанное повреждающее ДНК средство независимо выбирают из группы, состоящей из ионизирующего излучения, радиомиметического неокарзиностатина, платинирующего агента, ингибитора топоизомеразы I, ингибитора топоизомеразы II, антиметаболита, алкилирующего агента (например, алкилсульфоната) и антибиотика.

В некоторых вариантах осуществления указанное повреждающее ДНК средство представляет собой платинирующий агент, выбираемый из группы, состоящей из цисплатина, оксалиплатина, карбоплатина, недаплатина, лобаплатина, триплатина-тетранитрата, пикоплатина, сатраплатина, пролиндака и ароплатина.

В некоторых вариантах осуществления указанное повреждающее ДНК средство представляет собой ингибитор топоизомеразы I, выбираемый из группы, состоящей из камптотецина, топотекана, иринотекана/SN38, рубитекана и белотекана. В некоторых вариантах осуществления указанное повреждающее ДНК средство представляет собой ингибитор топоизомеразы II, выбираемый из группы, состоящей из этопозида, даунорубицина, доксорубицина, акларубицина, эпирубицина, идарубицина, амрубицина, пирарубицина, валрубицина, зорубицина и тенипозида.

В некоторых вариантах осуществления указанное повреждающее ДНК средство представляет собой антиметаболит, выбираемый из группы, состоящей из аминоптерина, метотрексата, пеметрекседа, ралтитрекседа, пентостатина, кладрибина, клофарабина, флударабина, тиогуанина, меркаптопурина, фторурацила, капецитабина, тегафура, кармофура, флоксуридина, цитарабина, гемцитабина, 6-меркаптопурина, 5-фторурацила, азацитидина и гидроксимочевины.

В некоторых вариантах осуществления указанное повреждающее ДНК средство представляет собой алкилирующий агент, выбираемый из группы, состоящей из мехлорэтамина, циклофосфамида, ифосфамида, трофосфамида, хлорамбуцила, мелфалана, преднимустина, бендамустина, урамустина, эстрамустина, кармустина, ломустина, семустина, фотемустина, нимустина, ранимустина, стрептозоцина, бусульфана, манносульфана, треосульфана, карбоквона, ThioTEPA, триазиквона, триэтиленмеламина, прокарбазина, дакарбазина, темозоломида, алтретамина, митобронитола, актиномицина, блеомицина, митомицина, азотистого иприта, нитрозомочевин, триазенов, алкилсульфонатов, прокарбазина, азиридинов и пликамицина.

В некоторых вариантах осуществления указанное повреждающее ДНК средство представляет собой антибиотик, выбираемый из группы, состоящей из гидроксимочевины, антрациклинов, антрацендионов и антибиотиков из семейства Streptomyces.

В некоторых вариантах осуществления пролиферативным нарушением может быть рак, такой как солидная злокачественная опухоль. В некоторых таких вариантах осуществления указанный рак представляет собой солидную злокачественную опухоль, выбираемую из группы, состоящей из рака легкого, рака желудочно-кишечного тракта, рака мочеполовой системы, рака печени, рака кости, рака нервной системы, гинекологического рака, рака кожи, рака щитовидной железы и рака надпочечных желез.

В некоторых вариантах осуществления указанный рак представляет собой солидную злокачественную опухоль, выбираемую из следующих типов рака: орального рака: рака преддверия рта, губы, языка, рта, глотки; рака сердца: саркомы (ангиосаркомы, фибросаркомы, рабдомиосаркомы, липосаркомы), миксомы, рабдомиомы, фибромы, липомы и тератомы; рака легкого: бронхогенного рака (плоскоклеточного или эпидермоидного, недифференцированного мелкоклеточного, недифференцированного крупноклеточного, аденокарциномы), альвеолярного (альвеолярно-клеточного) рака, аденомы бронха, саркомы, лимфомы, хондроматозной гамартомы, мезотелиомы; рака желудочно-кишечного тракта: рака пищевода (плоскоклеточного рака, рака гортани, аденокарциномы, лейомиосаркомы, лимфомы), рака желудка (карциномы, лимфомы, лейомиосаркомы), рака поджелудочной железы (аденокарциномы протоков, инсулиномы, глюкагономы, гастриномы, карциноидных опухолей, випомы), рака тонкой кишки (аденокарциномы, лимфомы, карциноидных опухолей, саркомы Капоши, лейомиомы, гемангиомы, липомы, нейрофибромы, фибромы), рака толстой кишки (аденокарциномы, тубулярной аденомы, ворсинчатой аденомы, гамартомы, лейомиомы), рака ободочной кишки, ободочной и прямой кишки, колоректального рака, рака прямой кишки; рака мочеполового тракта: рака почки (аденокарциномы, опухоли Вильмса [нефробластомы], лимфомы), рака мочевого пузыря и мочеиспускательного канала (плоскоклеточного рака, переходно-клеточного рака, аденокарциномы), рака предстательной железы (аденокарциномы, саркомы), рака яичек (семиномы, тератомы, эмбриональной карциномы, тератокарциномы, хориокарциномы, саркомы, рака из клеток Лейдига, фибромы, фиброаденомы, аденоматоидных опухолей, липомы); рака печени: гепатомы (печеночно-клеточного рака), холангиокарциномы, гепатобластомы, ангиосаркомы, печеночно-клеточной аденомы, гемангиомы, рака желчных протоков; рака кости: остеогенной саркомы (остеосаркомы), фибросаркомы, злокачественной фиброзной гистиоцитомы, хондросаркомы, саркомы Юинга, злокачественной лимфомы (ретикулосаркомы), множественной миеломы, злокачественной гигантоклеточной опухоли, хордомы, остеохронфромы (костно-хрящевых экзостозов), доброкачественной хондромы, хондробластомы, хондромиксофибромы, остеоидной остеомы и гигантоклеточных опухолей; рака нервной системы: рака черепа (остеомы, гемангиомы, гранулемы, ксантомы, деформирующего остита), рака оболочек головного мозга (менингиомы, менингиосаркомы, глиоматоза), рака головного мозга (астроцитомы, медуллобластомы, глиомы, эпендимомы, герминомы [пинеаломы], мультиформной глиобластомы, олигодендроглиомы, шванномы, ретинобластомы, врожденных опухолей), рака спинного мозга: нейрофибромы, менингиомы, глиомы, саркомы); гинекологического рака: рака матки (рака эндометрия), шейки (рака шейки матки, дисплазии шейки матки в качестве предракового состояния), яичников (карциномы яичника [серозной цистаденокарциномы, слизеобразующей цистаденокарциномы, неклассифицированной карциномы], гранулезоклеточных опухолей, опухолей из клеток Сертоли-Лейдига, дисгерминомы, злокачественной тератомы), рака вульвы (плоскоклеточного рака, внутриэпителиального рака, аденокарциномы, фибросаркомы, меланомы), влагалища (светлоклеточного рака, плоскоклеточного рака, ботриоидной саркомы (эмбриональной рабдомиосаркомы), фаллопиева труб (карциномы), молочной железы; рака кожи: злокачественной меланомы, базальноклеточного рака, плоскоклеточного рака, саркомы Капоши, кератоакантомы, диспластических невусов, липомы, ангиомы, дерматофибромы, келоидов, псориаза; рака щитовидной железы: папиллярной карциномы щитовидной железы, фолликулярной карциномы щитовидной железы; медуллярной карциномы щитовидной железы, множественной эндокринной неоплазии типа 2А, множественной эндокринной неоплазии типа 2В, семейного медуллярного рака щитовидной железы, феохромоцитомы, параганглиомы; аденокистозной карциномы; и рака надпочечных желез: нейробластомы.

В некоторых вариантах осуществления указанный рак представляет собой немелкоклеточный рак легкого, мелкоклеточный рак легкого, рак поджелудочной железы, рак желчных протоков, рак головы и шеи, рак мочевого пузыря, колоректальный рак, глиобластому, рак пищевода, рак молочной железы, печеночно-клеточный рак или рак яичника.

В некоторых вариантах осуществления указанный рак выбирают из группы, состоящей из немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого и трижды негативного рака молочной железы.

В некоторых вариантах осуществления соединение, которое ингибирует АТР, представляет собой соединение, представленное формулой A-I:

A-I

или его фармацевтически приемлемую соль,

в которой:

R¹ представляет собой 5-6-членное моноциклическое арильное или гетероарильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбираемых из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, причем указанное моноциклическое арильное или гетероарильное кольцо необязательно слито с другим кольцом с образованием 8-10-членного бициклического арильного или гетероарильного кольца, содержащего 0-6 гетероатомов, независимо выбираемых из группы, состоящей из азота, кислорода и серы; каждый R¹ необязательно замещен 1-5 экземплярами групп J¹;

R² представляет собой 5-6-членное моноциклическое арильное или гетероарильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбираемых из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, причем указанное моноциклическое арильное или гетероарильное кольцо необязательно слито с другим кольцом с образованием 8-10-членного бициклического арильного или гетероарильного кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбираемых из группы, состоящей из азота, кислорода и серы; каждый R² необязательно замещен 1-5 экземплярами групп J²;

L представляет собой -C(O)NH- или -C(O)N(C_1-6алкил)-;

n равно 0 или 1;

каждый J¹ и J² независимо представляет собой галоген, -CN, -NO₂, -V¹-R или -(V²)_m-Q;

V¹ представляет собой C_1-10алифатическую цепь, в которой 0-3 метиленовых звена необязательно и независимо заменены на O, NR", S, C(O), S(O) или S(O)₂; V¹ необязательно замещен 1-6 экземплярами J^Vl;

V² представляет собой C_1-10алифатическую цепь, в которой 0-3 метиленовых звена необязательно и независимо заменены на O, NR", S, C(O), S(O) или S(O)₂; V² необязательно замещен 1-6 экземплярами J^V2;

m равно 0 или 1;

Q представляет собой 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбираемых из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, или 9-10-членное насыщенное или ненасыщенное бициклическое кольцо, содержащее 0-6 гетероатомов, независимо выбираемых из группы, состоящей из азота, кислорода и серы; каждый Q необязательно замещен 0-5 экземплярами J^Q;

каждый J^V1 или J^V2 независимо представляет собой галоген, CN, NH₂, NО₂, C_1-4алифатическую группу, NH(C_1-4алифатическую группу), N(C_1-4алифатическую группу)₂, OH, O(C_1-4алифатическую группу), CO₂H, СO₂(C_1-4алифатическую группу), С(O)NH₂, C(O)NH(C_1-4алифатическую группу), C(O)N(C_1-4алифатическую группу)_2, NHCO(C_1-4алифатическую группу), N(C_1-4алифатическую группу)CO(C_1-4алифатическую группу), SO₂(C_1-4алифатическую группу), NHSO₂(C_1-4алифатическую группу) или N(C_1-4алифатическую группу)SO₂(C_1-4алифатическую группу), причем указанная C_1-4алифатическая группа необязательно замещена галогеном;

R представляет собой Н или C_1-6алифатическую группу, причем указанная C_1-6алифатическая группа необязательно замещена 1-4 экземплярами NH₂, NH(C_1-4алифатической группы), N(C_1-4алифатической группы)₂, галогена, C_1-4алифатической группы, OH, O(C_1-4алифатической группы), NO₂, CN, CO₂H, CO₂(C_1-4алифатической группы), CO(C_1-4алифатической группы), O(галоген(C_1-4)алифатической группы) или галоген(C_1-4)алифатической группы;

каждый J^Q независимо представляет собой галоген, оксо, CN, NO₂, X-R или -(X)_p-Q⁴;

p равно 0 или 1;

Х представляет собой C_1-10алифатическую группу, причем 1-3 метиленовых звена указанной C_1-6алифатической группы необязательно заменены на -NR, -O-, -S-, C(O), S(O)₂ или S(O); причем X необязательно и независимо замещен 1-4 экземплярами NH₂, NH(C_1-4алифатической группы), N(C_1-4алифатической группы)₂, галогена, C_1-4алифатической группы, OH, O(C_1-4алифатической группы), NO₂, CN, CO(C_1-4алифатической группы), CO₂H, СO₂(C_1-4алифатической группы), С(O)NH₂, С(O)NH(C_1-4алифатической группы), С(O)N(C_1-4алифатической группы)₂, SO(C_1-4алифатической группы), SO₂(C_1-4алифатической группы), SO₂NH(C_1-4алифатической группы), SO₂N(C_1-4алифатической группы)₂, NHC(O)(C_1-4алифатической группы), N(C_1-4алифатической группы)C(O)(C_1-4алифатической группы), причем указанная C_1-4алифатическая группа необязательно замещена 1-3 экземплярами галогена;

Q⁴ представляет собой 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбираемых из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное насыщенное или ненасыщенное бициклическое кольцо, содержащее 0-6 гетероатомов, независимо выбираемых из группы, состоящей из азота, кислорода и серы; каждый Q⁴ необязательно замещен 1-5 экземплярами J^Q4;

J^Q4 представляет собой галоген, CN или C_1-4алкил, в котором вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на O, NR*, S, C(O), S(O) или S(О)₂;

R представляет собой H или C_1-4алкил, причем указанный C_1-4алкил необязательно замещен 1-4 галогенами;

каждый R" и R* независимо представляет собой H, C_1-4алкил или отсутствует, причем указанный C_1-4алкил необязательно замещен 1-4 галогенами;

причем пролиферативное нарушение характеризуется одним или более нарушений в пути передачи сигналов от ATM.

В некоторых вариантах осуществления соединение, которое ингибирует ATR, представляет собой соединение, представленное формулой A-1:

A-1

или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах осуществления соединение, которое ингибирует ATR, представляет собой соединение, представленное формулой A-I-a:

А-I-a

или его фармацевтически приемлемую соль,

в которой:

Кольцо А представляет собой или

J⁵o представляет собой H, F, Cl, C_1-4алифатическую группу, O(C_1-3алифатическую группу) или OH;

J⁵p представляет собой

J⁵p1 представляет собой H, C_1-4алифатическую группу, оксетанил, тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил, причем J⁵p1 необязательно замещен 1-2 экземплярами ОН или галогена;

J⁵p2 представляет собой H, метил, этил, CH₂F, CF₃ или CH₂OH;

J²o представляет собой H, CN или SO₂CH₃;

J²m представляет собой H, F, Cl или метил;

J²р представляет собой -SО₂(C_1-6алкил), -SO₂(С_3-6циклоалкил), -SO₂(4-6-членный гетероциклил), -SO₂(C_1-4алкил)N(C_1-4алкил)₂ или -SO₂(C_1-4алкил)-(4-6-членный гетероциклил), причем указанный гетероциклил содержит 1 гетероатом, выбираемый из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, и причем указанный J²р необязательно замещен 1-3 экземплярами галогена, ОН или O(C_1-4алкила).

В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой . В некоторых вариантах осуществления кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления соединение, которое ингибирует АТР, представляет собой соединение, представленное формулой А-2:

А-2

или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах осуществления соединение, которое ингибирует ATR, представляет собой соединение, представленное формулой A-II:

A-II

или его фармацевтически приемлемую соль,

в которой:

R¹⁰ представляет собой фтор, хлор или -C(J¹⁰)₂CN;

J¹⁰ независимо представляет собой H или C₁-₂алкил; или два экземпляра J¹⁰ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-4-членное необязательно замещенное карбоциклическое кольцо;

R²⁰ представляет собой H, галоген, -CN, NH₂, C_1-2алкил, необязательно замещенный 0-3 экземплярами фтора, или C₁-₃алифатическую цепь, причем вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены на -O-, -NR^a-, -C(O)- или -S(O)_z;

R³ представляет собой Н, галоген, C_1-4алкил, необязательно замещенный 1-3 экземплярами галогена, C_3-4циклоалкил, -CN или C_1-3алифатическую цепь, причем вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены на -O-, -NR^a-, -C(O)- или -S(O)_z;

R⁴ представляет собой Q¹ или C_1-10алифатическую цепь, причем вплоть до четырех метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены на -O-, -NR^a-, -C(O)- или -S(O)_z-; каждый R⁴ необязательно замещен 0-5 экземплярами J^Q1; или

R³ и R⁴, взятые вместе с атомами, с которыми они связаны, образуют 5-6-членное ароматическое или неароматическое кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; кольцо, образованное R³ и R⁴, необязательно замещено 0-3 экземплярами J^Z;

Q¹ представляет собой 3-7-членное полностью насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое моноциклическое кольцо, 3-7-членное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; или 7-12-членное полностью насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое бициклическое кольцо, содержащее 0-5 гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из кислорода, азота и серы;

J^Z независимо представляет собой C_1-6алифатическую группу, =О, галоген или → O;

J^O1 независимо представляет собой -CN; галоген; =О; Q²; или C_1-8алифатическую цепь, причем вплоть до трех метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены на -O-, -NR^a-, -C(O)- или -S(O)_z-; каждый экземпляр J^O1 необязательно замещен 0-3 экземплярами J^R; или

два экземпляра J^Q1 при одном и том же атоме, взятые вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; причем кольцо, образованное двумя экземплярами J^O1, необязательно замещено 0-3 экземплярами J^X; или

два экземпляра J^Q1 вместе с Q¹ образуют 6-10-членную насыщенную или частично ненасыщенную кольцевую систему с внутренним мостиком;

Q² независимо представляет собой 3-7-членное полностью насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; или 7-12-членное полностью насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое бициклическое кольцо, содержащее 0-5 гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из кислорода, азота и серы;

J^R независимо представляет собой -CN; галоген; =O; → O; Q³; или C_1-6алифатическую цепь, причем вплоть до трех метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены на -O-, -NR^а-, -C(O)- или -S(O)_z-; каждый J^R необязательно замещен 0-3 экземплярами J^T; или

два экземпляра J^R при одном и том же атоме вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; причем кольцо, образованное двумя экземплярами J^R, необязательно замещено 0-3 экземплярами J^X; или

два экземпляра J^R вместе с Q² образуют 6-10-членную насыщенную или частично ненасыщенную кольцевую систему с внутренним мостиком;

Q³ представляет собой 3-7-членное полностью насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое моноциклическое кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; или 7-12-членное полностью насыщенное, частично ненасыщенное или ароматическое бициклическое кольцо, содержащее 0-5 гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из кислорода, азота и серы;

J^X независимо представляет собой -CN; =O; галоген; или C_1-4алифатическую цепь, причем вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены на -O-, -NR^a-, -С(O)- или -S(O)_z-;

J^T независимо представляет собой галоген, -CN; → O; =O; -OH; C_1-6алифатическую цепь, причем вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены на -O-, -NR^a-, -C(O)- или -S(O)_z-; или 3-6-членное неароматическое кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; каждый экземпляр J^T необязательно замещен 0-3 экземплярами J^M; или

два экземпляра J^T при одном и том же атоме вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; или

два экземпляра J^T вместе с Q³ образуют 6-10-членную насыщенную или частично ненасыщенную кольцевую систему с внутренним мостиком;

J^M независимо представляет собой галоген или C_1-6алифатическую группу;

z равно 0, 1 или 2; и

R^а независимо представляет собой Н или C_1-4алифатическую группу.

В некоторых вариантах осуществления R¹ и R³ представляют собой фтор. В некоторых вариантах осуществления R⁴ представляет собой Q¹. В некоторых вариантах осуществления Q¹ независимо представляет собой пиперидинил и имидазолил.

В некоторых вариантах осуществления соединение, которое ингибирует АТР, представляет собой соединение, представленное формулой А-3:

А-3

или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах осуществления соединение, которое ингибирует ATR, представляет собой соединение, представленное формулой A-II-a:

A-II-a

или его фармацевтически приемлемую соль,

в которой:

R¹⁰ представляет собой фтор, хлор или -C(J¹⁰)₂CN;

J¹⁰ независимо представляет собой H или C₁-₂алкил; или

два экземпляра J¹ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенное 3-4-членное карбоциклическое кольцо;

R³ независимо представляет собой Н, хлор, фтор, C_1-4алкил, необязательно замещенный 1-3 экземплярами галогена, C_3-4циклоалкил, -CN или C_1-3алифатическую цепь, причем вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены на -O-, -NR^a-, -C(O)- или -S(О)_z;

L¹ представляет собой H; 3-7-членное ароматическое или неароматическое кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; или C_1-6алифатическую цепь, причем вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены на -О-, -NR^a-, -C(O)- или -S(О)_z; каждый L¹ необязательно замещен C_1-4алифатической группой, -CN, галогеном, -OH; или 3-6-членным ароматическим кольцом, содержащим 0-2 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из кислорода, азота и серы;

L² представляет собой H; 3-7-членное ароматическое или неароматическое кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; или C_1-6алифатическую цепь, причем вплоть до двух метиленовых звеньев алифатической цепи необязательно заменены на -О-, -NR^а-, -С(O)- или -S(O)_z; каждый L² необязательно замещен C_1-4алифатической группой, -CN, галогеном, -OH; или 3-6-членным ароматическим кольцом, содержащим 0-2 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; или

L¹ и L² вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют кольцо D; кольцо D необязательно замещено 0-5 экземплярами J^G;

L³ представляет собой H, C_1-3алифатическую группу или CN;

Кольцо D независимо представляет собой 3-7-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; или 7-12-членное полностью насыщенное или частично ненасыщенное бициклическое кольцо, содержащее 1-5 гетероатомов, выбираемых из группы, состоящей из кислорода, азота и серы;

J^G независимо представляет собой галоген, -CN, -N(R⁰)₂; → O; 3-6-членный карбоциклил, 3-6-членный гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, или C_1-4алкильную цепь, причем вплоть до двух метиленовых звеньев алкильной цепи необязательно заменены на -O-, -NR^a-, -C(O)- или -S(О)_z; каждый J^G необязательно замещен 0-2 экземплярами J^K;

два экземпляра J^G при одном и том же атоме вместе с атомом, к которому они присоединены, образуют 3-6-членное кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из кислорода, азота и серы; или

два экземпляра J^G вместе с кольцом D образуют 6-10-членную насыщенную или частично ненасыщенную кольцевую систему с внутренним мостиком;

J^K представляет собой 3-7-членное ароматическое или неароматическое кольцо, содержащее 0-2 гетероатома, выбираемых из группы, состоящей из кислорода, азота и серы;

z равно 0, 1 или 2; и

R^a и R^о независимо представляют собой H или C_1-4алкил.

В некоторых вариантах осуществления R¹ и R³ представляют собой фтор.

В некоторых вариантах осуществления соединение, которое ингибирует АТР, представляет собой соединение, представленное формулой А-4:

А-4

или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах осуществления соединение, которое ингибирует ATR, представляет собой:

А-1

А-2

А-3

А-4

или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах осуществления способ лечения пролиферативного нарушения (например, рака) у субъекта включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, первой дозы антиметаболита и спустя приблизительно 12-48 часов введение субъекту соединения, которое ингибирует ATR-протеинкиназу; и введение субъекту, нуждающемуся в этом, второй дозы антиметаболита и спустя приблизительно 12-48 часов введение субъекту соединения, которое ингибирует ATR-протеинкиназу, причем вторую дозу антиметаболита вводят через приблизительно 6-9 дней после введения первой дозы. В некоторых таких вариантах осуществления антиметаболит выбирают из группы, состоящей из аминоптерина, метотрексата, пеметрекседа, ралтитрекседа, пентостатина, кладрибина, клофарабина, флударабина, тиогуанина, меркаптопурина, фторурацила, капецитабина, тегафура, кармофура, флоксуридина, цитарабина, гемцитабина, 6-меркаптопурина, 5-фторурацила, азацитидина и гидроксимочевины. Например, антиметаболитом может быть гемцитабин.

В некоторых вариантах осуществления способ лечения пролиферативного нарушения у субъекта включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, карбоплатина и спустя приблизительно 12-24 часа введение субъекту соединения, которое ингибирует ATR-протеинкиназу.

В некоторых вариантах осуществления способ достижения полной ответной реакции у субъекта, имеющего колоректальный рак, включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения, которое ингибирует АТР-протеинкиназу, в виде монотерапии, причем колоректальный рак включает клетки, имеющие дефект в гене ATM.

В некоторых вариантах осуществления способ лечения пролиферативного нарушения у субъекта включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, карбоплатина и спустя приблизительно 12-48 часов введение субъекту соединения, представленного формулой А-2:

А-2

или его фармацевтически приемлемой соли, причем целевая AUC (площадь под кривой) для карбоплатина составляет 4 мг/мл•мин или 5 мг/мл•мин, и причем доза соединения формулы А-2 составляет 120 мг/м².

В некоторых вариантах осуществления способ лечения пролиферативного нарушения у субъекта включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, карбоплатина и спустя приблизительно 12-48 часов введение субъекту соединения, представленного формулой А-2:

А-2

или его фармацевтически приемлемой соли, причем целевая AUC для карбоплатина составляет 5 мг/мл⋅мин, и причем доза соединения формулы А-2 составляет 90 мг/м².

В некоторых вариантах осуществления способ лечения пролиферативного нарушения у субъекта включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, платинирующего агента в день 1 и спустя приблизительно 12-48 часов введение субъекту первой дозы соединения, которое ингибирует ATR-протеинкиназу; и введение субъекту, нуждающемуся в этом, второй дозы соединения, которое ингибирует ATR-протеинкиназу, в день 9.

В некоторых вариантах осуществления способ лечения пролиферативного нарушения у субъекта включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, повреждающего ДНК средства и спустя приблизительно 12-24 часа введение субъекту первой дозы соединения, которое ингибирует ATR-протеинкиназу; и введение субъекту, нуждающемуся в этом, второй дозы соединения, которое ингибирует ATR-протеинкиназу, через приблизительно 6 - приблизительно 9 дней после введение первой дозы соединения.

В некоторых вариантах осуществления способ лечения пролиферативного нарушения у субъекта включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, платинирующего агента и спустя приблизительно 12-48 часов введение субъекту соединения, которое ингибирует ATR-протеинкиназу, причем субъект является не поддающимся лечению платинирующим агентом.

В некоторых вариантах осуществления способ лечения пролиферативного нарушения у субъекта включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, платинирующего агента и спустя приблизительно 12-48 часов введение субъекту соединения, которое ингибирует ATR-протеинкиназу, причем субъект является резистентным к лечению платинирующим агентом.

В некоторых вариантах осуществления способ лечения пролиферативного нарушения у субъекта включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, карбоплатина и соединения формулы A-2, причем целевая AUC для карбоплатина находится между приблизительно 3 мг/мл⋅мин и приблизительно 6 мг/мл⋅мин, и причем доза соединения формулы А-2 находится между приблизительно 60 мг/м² и приблизительно 240 мг/м².

В некоторых вариантах осуществления способ лечения пролиферативного нарушения у субъекта включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы A-2, причем доза соединения формулы A-2 составляет от приблизительно 120 мг/м² до приблизительно 480 мг/м².

В некоторых вариантах осуществления соединение, которое ингибирует ATR, вводят через приблизительно 18-42 часа после введения повреждающего ДНК средства. В некоторых вариантах осуществления соединение, которое ингибирует ATR, вводят через приблизительно 20-40 часов после введения повреждающего ДНК средства. В некоторых вариантах осуществления соединение, которое ингибирует ATR, вводят через приблизительно 12-36 часов после введения повреждающего ДНК средства. В некоторых вариантах осуществления соединение, которое ингибирует ATR, вводят через приблизительно 18-36 часов после введения повреждающего ДНК средства. В некоторых вариантах осуществления соединение, которое ингибирует ATR, вводят через приблизительно 20-28 часов после введения повреждающего ДНК средства. В некоторых вариантах осуществления соединение, которое ингибирует ATR, вводят через приблизительно 24 часа после введения повреждающего ДНК средства.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг. 1 представлена оптимизация схемы введения доз соединения А-2 in vitro. Раковые клетки PSN1 обрабатывали гемцитабином в течение 24 часов, начиная с 0 часов, и соединением A-2 в течение 2 часов, начиная с 1, 17, 27, 41, 51 и 65 часов. Жизнеспособность клеток определяли с помощью анализа пролиферации клеток (MTS) через 96 часов, и данные подвергали статистическому анализу Бласса, используя программное обеспечение MacSynergy II для количественного анализа синергизма в виде логарифма объема.

На фиг. 2 представлена оптимизация схемы внутривенного введения доз соединения А-2 в комбинации с гемцитабином in vivo. Голым мышам, несущим ксенотрансплантаты рака поджелудочной железы человека PSN1, вводили дозами соединение А-2 или гемцитабин отдельно или в комбинации по различным схемам, и объемы опухолей контролировали в течение 49 дней.

На фиг. 3 представлена оптимизация схемы внутривенного введения доз соединения А-2 в комбинации с цисплатином in vivo. Мышам SCID, несущим ксенотрансплантаты первичного человеческого немелкоклеточного рака легкого OD26749, вводили дозами соединение А-2 или цисплатин отдельно или в комбинации по различным схемам, и объемы опухолей контролировали в течение 40 дней.

На фиг. 4 показаны рентгенограммы левого общего подвздошного лимфатического узла до лечения (слева) и через 15 месяцев лечения (справа) 60 мг/м² соединения А-2 раз в неделю в качестве монотерапии.

На фиг. 5А показан график зависимости от времени концентрации в плазме соединения А-2 в качестве монотерапии.

На фиг. 5В показан график концентрации в плазмы в зависимости от времени для комбинированной терапии с использованием карбоплатина и соединения А-2.

На фиг. 6 показан график процентного содержания pChk1 в ядрах раковых клеток/м² опухоли перед воздействием соединения А-2 (до дозы) и после подвергания воздействию соединения А-2 (после дозы) для разных субъектов.

На фиг. 7 показаны рентгенограммы поражения в левой части брюшной полости до лечения (слева) и через 5 месяцев лечения (справа) после комбинированного лечения с использованием 5 мг/мл⋅мин карбоплатина в качестве целевой AUC в день 1 и 90 мг/м² соединения А-2 в день 2, через 24 часа после лечения карбоплатином, и 90 мг/м² соединения А-2 в день 9.

Фиг. 8 демонстрирует ответную реакцию опухоли, показывая изменения от исходного уровня у субъектов с раком, которые получали лечение соединением А-2 и цисплатином.

На фиг. 9 показана продолжительность выживаемости без прогрессирования (PFS) от начала лечения соединением А-2 и цисплатином у пациентов с раком.

На фиг. 10 показаны рентгенограммы рака яичника перед лечением (сверху) и после 4 циклов лечения (снизу) цисплатином и соединением А-2.

На фиг. 11 показаны рентгенограммы рентгенограммы рака молочной железы перед лечением (сверху) и после 4 циклов лечения (снизу) цисплатином и соединением А-2.

Фиг. 12 демонстрирует ответную реакцию опухоли, показывая изменения от исходного уровня у субъектов с раком, которые получали лечение соединением А-2 в виде монотерапии.

На фиг. 13 показана продолжительность выживаемости без прогрессирования (PFS) от начала лечения соединением А-2 в виде монотерапии у пациентов с раком.

Фиг. 14 демонстрирует ответную реакцию опухоли, показывая изменения от исходного уровня у субъектов с раком, которые получали лечение соединением А-2 и карбоплатином.

На фиг. 15 показана продолжительность выживаемости без прогрессирования (PFS) от начала лечения соединением А-2 и карбоплатином у пациентов с раком.

Фиг. 16 демонстрирует ответную реакцию опухоли, показывая изменения от исходного уровня у субъектов с раком, которые получали лечение соединением А-2 и гемцитабином и лечение соединением А-2, гемцитабином и цисплатином.

На фиг. 17 показана продолжительность выживаемости без прогрессирования (PFS) от начала лечения соединением А-2 и гемцитабином у субъектов с раком.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение основано, по крайней мере частично, на неожиданном обнаружении того, что ингибиторы ATR, вводимые через приблизительно 12-48 часов после повреждающих ДНК средств, особенно эффективны при лечении пролиферативных заболеваний, таких как рак. Как продемонстрировано в разделе «Примеры», приведенном ниже, было обнаружено, что соединение формулы A-2 (соединение A-2), ингибитор ATR, действовал синергетически с гемцитабином, и этот синергетический эффект заметно увеличивался по мере последующего постепенного введения соединения A-2 в течение 24-часового периода введения доз гемцитабина. Синергизм был максимальным, когда соединение А-2 вводили через приблизительно 24 часа после начала обработки гемцитабином; более позднее введение соединения А-2 было менее эффективным. Синергизм не наблюдался, когда соединение А-2 вводили через 48 часов или позже после начала обработки гемцитабином. Сильная зависимость от схемы объясняется накоплением клеток в S-фазе и сопутствующим увеличением активности ATR, которое возникает в ответ на одну лишь обработку гемцитабином. Таким образом, максимальное воздействие соединения А-2 ожидается в то время, когда большинство клеток находится в S-фазе в результате лечения гемцитабином. Длительные интервалы (>48 часов) между терапией с использованием гемцитабина и экспозицией соединения А-2 позволяют устранить повреждение ДНК, позволяя клеткам выйти из S-фазы и резко уменьшая влияние ингибирования ATR.

Без ограничения какой-либо теорией, полагают, что подвергание раковых клеток воздействию определенного повреждающего ДНК средства приводит к достаточному повреждению ДНК, чтобы вызвать ответную реакцию на повреждение ДНК и временную задержание в S-фазе для допуска репарации ДНК. Полагают, что ответная реакция на повреждение ДНК регулируется двумя гомологичными протеинкиназами, атаксии-телеангиэктазии (АТМ) и атаксии-телеангиэктазии, родственной Rad3 (ATR). ATR передает сигналы для регулирования репликации ДНК, переходов в клеточном цикле и репарации ДНК посредством фосфорилирования сотен субстратов, включая киназу 1 в контрольной точке клеточного цикла (Chk1). Таким образом, ингибирование ATR во время S-фазы может эффективно блокировать устранение повреждений ДНК в раковых клетках. Полагают, что лечение со сдвигом повреждающим ДНК средством и ингибитором ATR делает возможным накопление клеток в S-фазе и сопутствующее увеличение активности ATR из-за ответной реакции на повреждение ДНК. Однако относительно длительный сдвиг позволяет устранить повреждение ДНК, ограничивая эффективность ингибитора ATR. Соответственно, полагают, что эффективное лечение некоторых типов раков может быть достигнуто путем введения ингибитора ATR через приблизительно 12 часов - приблизительно 48 часов (например, приблизительно 12 часов - приблизительно 36 часов, приблизительно 20 часов - приблизительно 28 часов, приблизительно 24 часа или 24 часа±2 часа) после введения повреждающего ДНК средства. Более того, введение ингибитора ATR в окне наибольшей эффективности может позволить эффективно сбалансировать эффективность и возможную токсичность.

Соответственно, аспекты настоящего изобретения обеспечивают способ лечения пролиферативного нарушения у субъекта, при этом способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, повреждающего ДНК средства и спустя приблизительно 12-48 часов введение субъекту соединения, которое ингибирует ATR-протеинкиназу. В некоторых вариантах осуществления соединение, которое ингибирует АТР, вводят через приблизительно 18-42 часа после введения повреждающего ДНК средства. В некоторых вариантах осуществления соединение, которое ингибирует АТР, вводят через приблизительно 20-40 часов после введения повреждающего ДНК средства. В некоторых вариантах осуществления соединение, которое ингибирует ATR, вводят через приблизительно 12-36 часов после введения повреждающего ДНК средства. В некоторых вариантах осуществления соединение, которое ингибирует АТР, вводят через приблизительно 18-36 часов после введения повреждающего ДНК средства. В некоторых вариантах осуществления соединение, которое ингибирует АТР, вводят через приблизительно 20-28 часов после введения повреждающего ДНК средства. В некоторых вариантах осуществления соединение, которое ингибирует АТР, вводят через приблизительно 24 часа или 24 часа±2 часа после введения повреждающего ДНК средства. В некоторых вариантах осуществления указанное повреждающее ДНК средство представляет собой химиотерапию или лучевую терапию.

В некоторых вариантах осуществления, в которых повреждающее ДНК средство вводят один раз за цикл лечения (например, 3-недельный цикл лечения, 4-недельный цикла лечения), ингибитор ATR может вводиться через по крайней мере приблизительно 12 часов (например, по крайней мере приблизительно 24 часа) после введения повреждающего ДНК средства, и необязательно вторая доза ингибитора ATR может вводиться через по крайней мере приблизительно 5 дней (например, по крайней мере приблизительно 6 дней) после предшествующего (например, непосредственно предшествующего) введения ингибитора ATR. В некоторых вариантах осуществления, в которых повреждающее ДНК средство вводят один раз за цикл лечения (например, 3-недельный цикл лечения, 4-недельный цикл лечения), ингибитор ATR может вводиться через приблизительно 12 часов - приблизительно 48 часов (например, приблизительно 12 часов - приблизительно 36 часов, приблизительно 20 часов - приблизительно 28 часов) после введения повреждающего ДНК средства, и необязательно вторая доза ингибитора АТР может вводиться через приблизительно 5 дней - приблизительно 9 дней после предшествующего (например, непосредственно предшествующего) введение ингибитора ATR. Например, в некоторых вариантах осуществления повреждающее ДНК средство (например, платинирующий агент) может вводиться в день 1, а ингибитор ATR (например, соединение формулы A-2) может вводиться спустя приблизительно 12 часов - приблизительно 48 часов (например, приблизительно 12 часов - приблизительно 36 часов, приблизительно 20 часов - приблизительно 28 часов). В некоторых таких вариантах осуществления вторая доза ингибитора ATR (например, соединения формулы A-2) может вводиться через приблизительно 5 дней - приблизительно 9 дней после предшествующего (например, непосредственно предшествующего) введения ингибитора ATR.

Например, вторая доза ингибитора ATR может вводиться через приблизительно 5 дней - приблизительно 9 дней, приблизительно 5 дней - приблизительно 8 дней, приблизительно 5 дней - приблизительно 7 дней, приблизительно 6 дней - приблизительно 9 дней, приблизительно 6 дней - приблизительно 8 дней или приблизительно 6 дней - приблизительно 7 дней. В некоторых случаях вторая доза ингибитора ATR может вводиться через приблизительно 6 дней - приблизительно 8 дней или через приблизительно 7 дней. В одном примере способ лечения пролиферативного нарушения может включать введение платинирующего агента (например, карбоплатина, цисплатина) в день 1, первой дозы ингибитора ATR в день 2 (например, соединения формулы A-2) через приблизительно 20 часов - приблизительно 28 часов (например, 24 часа или 24 часа±2 часа) после введения платинирующего агента и второй дозы ингибитора ATR через приблизительно 6 дней - приблизительно 8 дней (например, в день 9) после введения ингибитора ATR. Способ может быть частью 3-недельного или 4-недельного цикла лечения. В некоторых таких вариантах осуществления повреждающее ДНК средство или ингибитор ATR может и не вводиться после второй дозы ингибитора ATR в течение остающейся части цикла лечения. Например, способ лечения пролиферативного нарушения с использованием трехнедельного цикла лечения может включать введение платинирующего агента (например, карбоплатина, цисплатина) в день 1, первой дозы ингибитора ATR (например, соединения формулы A-2) в день 2 (например, через приблизительно 24 часа или 24 часа±2 часа после введения платинирующего агента) и второй дозы ингибитора ATR в день 9. В некоторых таких вариантах повреждающее ДНК средство или ингибитор ATR может и не вводиться после второй дозы ингибитора ATR в течение остающейся части цикла лечения. В некоторых вариантах осуществления способ лечения пролиферативного нарушения с использованием четырехнедельного цикла лечения может включать введение платинирующего агента (например, карбоплатина, цисплатина) в день 1, первой дозы ингибитора ATR (например, соединения формулы A- 2) в день 2 (например, через приблизительно 24 часа или 24 часа±2 часа после введения платинирующего агента) и второй дозы ингибитора ATR в день 9. В некоторых таких вариантах осуществления повреждающее ДНК средство или ингибитор ATR может и не вводиться после второй дозы ингибитора ATR в течение остающейся части цикла лечения.

В некоторых вариантах осуществления, в которых повреждающее ДНК средство вводится дважды за цикл лечения (например, №-недельный цикл лечения, 4-недельный цикл лечения), ингибитор ATR может вводиться через приблизительно 12 часов -приблизительно 48 часов (например, приблизительно 12 часов - приблизительно 36 часов, приблизительно 20 часов - приблизительно 28 часов) после одного введения повреждающего ДНК средства или после каждого введения. В некоторых вариантах осуществления первая доза повреждающего ДНК средства (например, антиметаболита) может вводиться в день 1, а ингибитор ATR (например, соединение формулы A-2) может вводиться спустя приблизительно 12 часов - приблизительно 48 часов (например, приблизительно 12 часов - приблизительно 36 часов, приблизительно 20 часов - приблизительно 28 часов). В некоторых таких вариантах осуществления вторая доза повреждающего ДНК средства (например, антиметаболита) может вводиться через приблизительно 5 дней - приблизительно 9 дней после предшествующего (например, непосредственно предшествующего) введения повреждающего ДНК средства. Например, вторая доза повреждающего ДНК средства (например, антиметаболита) может вводиться через приблизительно 5 дней - приблизительно 9 дней, приблизительно 5 дней - приблизительно 8 дней, приблизительно 5 дней - приблизительно 7 дней, приблизительно 6 дней - приблизительно 9 дней, приблизительно 6 дней - приблизительно 8 дней или приблизительно 6 дней - приблизительно 7 дней после введения первой дозы повреждающего ДНК средства. В некоторых случаях вторая доза повреждающего ДНК средства может вводиться через приблизительно 6 дней - приблизительно 8 дней или через приблизительно 7 дней. В некоторых вариантах осуществления вторая доза ингибитора ATR может вводиться через приблизительно 12 часов - приблизительно 48 часов (например, приблизительно 12 часов - приблизительно 36 часов, приблизительно 20 часов - приблизительно 28 часов) после введения второй дозы повреждающего ДНК средства.

В одном примере способ лечения пролиферативного нарушения может включать введение первой дозы антиметаболита (например, гемцитабина) в день 1, первой дозы ингибитора ATR (например, соединения формулы A-2) в день 2 через приблизительно 20 часов - приблизительно 28 часов (например, 24 часа или 24 часа±2 часа) после введения антиметаболита и второй дозы антиметаболита через приблизительно 6 дней - приблизительно 8 дней (например, в день 8) после введения первой дозы антиметаболита. В некоторых случаях способ, кроме того, включает введение второй дозы ингибитора ATR (например, соединения формулы A-2) через приблизительно 20 часов - приблизительно 28 часов (например, 24 часа или 24 часа±2 часа) после введения второй дозы антиметаболита. Способ может быть частью 3-недельного или 4-недельного цикла лечения. В некоторых таких вариантах осуществления повреждающее ДНК средство или ингибитор ATR может и не вводиться после введения второй дозы антиметаболита или, если присутствует, второй дозы ингибитора ATR в течение остающейся части цикла лечения. Например, способ лечения пролиферативного нарушения с использованием 3-недельного цикла лечения может включать введение первой дозы антиметаболита (например, гемцитабина) в день 1, первой дозы ингибитора ATR в день 2 (например, через приблизительно 24 часа или 24 часа±2 часа после введения антиметаболита в день 1) и второй дозы антиметаболита в день 8. В некоторых случаях способ, кроме того, включает введение второй дозы ингибитора ATR (например, соединения формулы A-2) в день 9 (например, через приблизительно 24 часа или 24 часа±2 часа после введения второй дозы антиметаболита). В некоторых таких вариантах осуществления повреждающее ДНК средство или ингибитор ATR может и не вводиться после введения второй дозы антиметаболита или, если присутствует, второй дозы ингибитора ATR в течение остающейся части цикла лечения. В некоторых вариантах осуществления способ лечения пролиферативного нарушения с использованием 4-недельного цикла лечения может включать введение первой дозы антиметаболита (например, гемцитабина) в день 1, первой дозы ингибитора ATR в день 2 (например, через приблизительно 24 часа или 24 часа±2 часа после введения антиметаболита в день 1) и второй дозы антиметаболита в день 8. В некоторых случаях способ, кроме того, включает введение второй дозы ингибитора ATR (например, соединения формулы A-2) в день 9 (например, через приблизительно 24 часа или 24 часа±2 часа после введения второй дозы антиметаболита). В некоторых таких вариантах осуществления повреждающее ДНК средство или ингибитор ATR может и не вводиться после введения второй дозы антиметаболита или, если присутствует, второй дозы ингибитора ATR в течение остающейся части цикла лечения.

В некоторых вариантах осуществления, в которых повреждающее ДНК средство (например, ингибитор топоизомеразы I, ингибитор топоизомеразы II) вводят три или более раз за цикл лечения (например, осуществляют 3-5 введений), ингибитор ATR может вводиться через приблизительно 12 часов - приблизительно 48 часов (например, приблизительно 12 часов - приблизительно 36 часов, приблизительно 20 часов - приблизительно 28 часов) после по крайней мере одного введения повреждающего ДНК средства (например, после одного введения, после каждых двух введений, после каждых трех введений) или после каждого введения.

В некоторых вариантах осуществления два или более различных повреждающих ДНК средств могут вводиться в течение цикла лечения (например, 3-недельного цикла лечения, 4-недельного цикла лечения). Повреждающее ДНК средство может отличаться по механизму действия и/или частоте введения. Например, может использоваться первое повреждающее ДНК средство (например, антиметаболит), вводимое дважды за цикл лечения, и второе повреждающее ДНК средство (например, платинирующий агент), вводимое один раз за цикл лечения. В некоторых таких вариантах осуществления первое повреждающее ДНК средство и второе повреждающее ДНК средство могут вводиться, как описано выше на предмет введения одного повреждающего ДНК средства. Ингибитор ATR может вводиться через приблизительно 12 часов - приблизительно 48 часов (например, приблизительно 12 часов - приблизительно 36 часов, приблизительно 20 часов - приблизительно 28 часов) после введения по крайней мере одного повреждающего ДНК средства (например, двух повреждающих ДНК средств, после каждых двух введений повреждающего ДНК средства.

В одном примере платинирующий агент и антиметаболит (например, карбоплатин и гемцитабин, цисплатин и гемцитабин) могут вводиться в день 1, а первая доза ингибитора ATR (например, соединения формулы A-2) может вводиться через приблизительно 12 часов - приблизительно 48 часов (например, приблизительно 12 часов - приблизительно 36 часов, приблизительно 20 часов - приблизительно 28 часов) после введения платинирующего агента и антиметаболита. В некоторых таких вариантах осуществления вторая доза антиметаболита может вводиться через приблизительно 6 дней - приблизительно 8 дней (например, в день 8) после введения первой дозы антиметаболита. В некоторых случаях способ, кроме того, включает введение второй дозы ингибитора ATR (например, соединения формулы A-2) через приблизительно 20 часов - приблизительно 28 часов (например, 24 часа или 24 часа±2 часа) после введения второй дозы антиметаболита. Способ может быть частью 3-недельного или 4-недельного цикла лечения. В некоторых таких вариантах осуществления повреждающее ДНК средство или ингибитор ATR может и не вводиться после введения второй дозы антиметаболита или, если присутствует, второй дозы ингибитора ATR в течение остающейся части цикла лечения. В других вариантах осуществления третья доза ингибитора ATR может вводиться через приблизительно 6 - приблизительно 8 дней после введения второй дозы ингибитора ATR.

В некоторых вариантах осуществления повреждающее ДНК средство, ингибитор ATR и дополнительное терапевтическое средство могут вводиться в течение цикла лечения (например, 3-недельного цикла лечения, 4-недельного цикла лечения). В некоторых вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство представляет собой химиотерапевтическое средство, такое как таксан (например, таксол, доцетаксол, кабазитаксел). Например, платинирующий агент (например, карбоплатин, цисплатин), ингибитор ATR (например, соединение формулы A-2) и таксол могут вводиться в течение одного цикла лечения (например, 3-недельного цикла лечения, 4-недельного цикла лечения). В некоторых таких вариантах осуществления повреждающее ДНК средство и ингибитор ATR могут вводиться, как здесь описано. Например, ингибитор ATR может вводиться через приблизительно 12 часов - приблизительно 48 часов (например, приблизительно 12 часов - приблизительно 36 часов, приблизительно 20 часов - приблизительно 28 часов) после введения, повреждающего ДНК средства.

Используемый здесь термин «цикл лечения» имеет свое обычное в данной области техники значение и может относиться к курсу лечения, который повторяется по обычной схеме, включающей периоды отдыха. Например, цикл лечения в четыре недели может включать введение агентов в течение первой недели, а затем три недели отдыха (например, без лечения). Как правило, ингибитор ATR может вводиться по крайней мере один раз за цикл лечения и через приблизительно 12 часов - приблизительно 48 часов (например, приблизительно 12 часов - приблизительно 36 часов, приблизительно 20 часов - приблизительно 28 часов) после введения, повреждающего ДНК средства. В некоторых вариантах осуществления описанные здесь способы могут быть частью трехнедельного или четырехнедельного цикла лечения.

В некоторых вариантах осуществления лечение пролиферативного нарушения с использованием описанных здесь способов может приводить к стабилизации заболевания RECIST, частичной ответной реакции RECIST или полной ответной реакции RECIST. Например, лечение может приводить к частичной или полной ответной реакции RECIST. Используемый здесь термин «частичная ответная реакция RECIST» имеет свое обычное в данной области техники значение и может относиться к уменьшению на 30% суммы наибольших диаметров очагов-мишеней, как определено в соответствии с рекомендациями RECIST (т.е. Критериями оценки ответной реакции солидных опухолей) версии 1.1 (смотрите Eisenhauer et al., Eur. J. Cancer., 45 (2009) 228-247). Используемый здесь термин «полная ответная реакция RECIST» имеет свое обычное в данной области техники значение и может относиться к исчезновению всех очагов-мишеней, как определено в соответствии с рекомендациями RECIST версии 1.1. Используемый здесь термин «прогрессирование заболевания RECIST» имеет свое обычное в данной области техники значение и может относиться к увеличению на 20% суммы наибольших диаметров очагов-мишеней, как определено в соответствии с рекомендациями RECIST версии 1.1. Используемый здесь термин «стабилизация заболевания RECIST» имеет свое обычное в данной области техники значение и может относиться к небольшим изменениям, которые не соответствуют упомянутым ранее критериям, как определено в соответствии с рекомендациями RECIST версии 1.1.

В общем, лечение пролиферативного нарушения (например, рака) с помощью описанных здесь способов может вызвать регрессию, облегчить, отсрочить начало или ингибировать прогрессирование пролиферативного нарушения. В некоторых вариантах осуществления описанные здесь способы могут уменьшать сумму наибольших диаметров очагов-мишеней, уменьшать сумму наибольших диаметров очагов, не являющихся мишенями, и/или уменьшать опухолевую массу на по крайней мере приблизительно 10%, по крайней мере приблизительно 20%, по крайней мере приблизительно 30%, по крайней мере приблизительно 40%, по крайней мере приблизительно 50% или по крайней мере приблизительно 60%. В некоторых вариантах осуществления описанные здесь способы могут уменьшать сумму наибольших диаметров очагов-мишеней, уменьшать сумму наибольших диаметров очагов, не являющихся мишенями, и/или уменьшать опухолевую массу на приблизительно 20% - приблизительно 60% или приблизительно 40% - приблизительно 60%.

В некоторых вариантах осуществления описанные здесь способы могут быть особенно полезны для лечения пролиферативных нарушений у субъектов, которые являются не поддающими лечению, резистентными или чувствительными к одному или более повреждений ДНК. В некоторых вариантах осуществления описанные здесь способы могут использоваться для лечения пролиферативного нарушения (например, рака яичников, рака легкого, колоректального рака, рака молочной железы) у субъекта, который не поддается лечению платинирующим агентом (например, цисплатином, карбоплатином). В некоторых вариантах осуществления описанные здесь способы, могут использоваться для лечения пролиферативного нарушения (например, рака яичников, рака легкого, рака молочной железы) у субъекта, который не поддается лечению антиметаболитом (например, гемцитабином). Например, как подробнее описано в разделе «Примеры», было неожиданно обнаружено, что у являющегося человеком субъекта с метастатическим раком яичников серозного типа высокой степени тяжести, характеризующимся мутации генов gBRCA1 и TP53, с поражением брюшной полости, печени и лимфатических узлов, которое не поддавалось лечению карбоплатином и гемцитабином, наблюдалась частичная ответная реакция RECIST после лечения карбоплатином и соединением формулы A-2, как здесь описано.

В некоторых вариантах осуществления описанные здесь способы могут использоваться для лечения пролиферативного нарушения (например, рака яичников, рака легкого, колоректального рака, рака молочной железы) у субъекта, который является резистентным к платинирующему агенту (например, цисплатину, карбоплатину). В некоторых вариантах осуществления описанные здесь способы могут использоваться для лечения пролиферативного нарушения (например, рака яичников, рака легкого) у субъекта, который является резистентным к антиметаболиту (например, гемцитабину). В некоторых вариантах осуществления описанные здесь способы могут использоваться для лечения пролиферативного нарушения (например, рака яичников, рака легкого, рака молочной железы, колоректального рака) у субъекта, который является чувствительным к платинирующему агенту (например, цисплатину, карбоплатину). В некоторых вариантах осуществления описанные здесь способы могут использоваться для лечения пролиферативного нарушения (например, рака яичников, рака легкого, рака молочной железы, колоректального рака) у субъекта, который является чувствительным к антиметаболиту (например, гемцитабину). Например, как подробнее описано в разделе «Примеры», было неожиданно обнаружено, что у являющегося человеком субъекта, являющегося носителем BRCA2 W2626Q (8106 C> G), с CA125-позитивным раком яичника, который был резистентным к карбоплатину, наблюдалась частичная ответная реакция RECIST после лечения цисплатином и соединением формулы A-2, как здесь описано.

Используемый здесь термин «не поддающийся лечению» имеет свое обычное в данной области техники значение и может относиться к пролиферативному нарушению, которое прогрессирует во время лечения средством (например, повреждающим ДНК средством) (лечения первой линией). Используемый здесь термин «резистентный» имеет свое обычное в данной области техники значение и может относиться к пролиферативному нарушению, которое рецидивирует в пределах определенного периода времени после завершения лечения средством (например, повреждающим ДНК средством). Используемый здесь термин «чувствительный» имеет свое обычное в данной области техники значение и может относиться к пролиферативному нарушению, которое рецидивирует после определенного периода времени с момента завершения лечения средством (например, повреждающим ДНК средством). Обычно рецидив происходит спустя более длительный период времени в случае чувствительного рака, чем в случае резистентного рака. Периоды времени, позволяющие отнести пролиферативное нарушение к резистентному или чувствительному, будут известны специалистам с обычным уровнем компетентности в данной области и могут зависеть от определенных факторов, таких как тип рака, используемое лечение и стадия рака, среди прочих. Например, резистентный рак яичников может относиться к раку яичников, который рецидивирует в пределах 6 месяцев от завершения лечения. Чувствительный рак яичников может относиться к раку яичников, который рецидивирует спустя более 6 месяцев от завершения лечения. Например, резистентный мелкоклеточный рак легкого (SCLC) может относиться к SCLC, который рецидивирует в пределах 3 месяцев от завершения лечения. Чувствительный SCLC может относиться к SCLC, который рецидивирует спустя более 3 месяцев от завершения лечения.

В некоторых вариантах осуществления описанные здесь способы могут быть особенно полезны для лечения пролиферативных нарушений, характеризующихся нарушением в каскаде передачи сигналов от АТМ. В некоторых вариантах осуществления нарушением является измененная экспрессия или активность одного или более из следующих: ATM и p53. В некоторых вариантах осуществления пролиферативное нарушение может характеризоваться мутацией (например, соматической) в р53. Например, лечение пролиферативного нарушения (например, рака яичников), характеризующегося соматической мутацией в гене TP53, путем введения платинирующего агента (например, карбоплатина, цисплатина) в день 1, первой дозы ингибитора ATR (например, соединения формулы A-2) через приблизительно 20 часов - приблизительно 28 часов (например, 24 часа или 24 часа±2 часа) после введения платинирующего агента в день 1 и второй дозы ингибитора ATR через приблизительно 6 дней - приблизительно 8 дней (например, в день 9) после введения первой дозы, в качестве части трех- или четырехнедельного цикла лечения, включающего период отдыха после второй дозы ингибитора ATR, может приводить к по крайней мере частичной ответной реакции RECIST. В некоторых таких вариантах осуществления описанные здесь способы могут уменьшать сумму наибольших диаметров очагов-мишеней, уменьшать сумму наибольших диаметров очагов, не являющихся мишенями, и/или уменьшать опухолевую массу на приблизительно 20% - приблизительно 60% или на приблизительно 40% - приблизительно 60%.

В некоторых вариантах осуществления пролиферативное нарушение может характеризоваться полной утратой передачи сигналов от ATM. Например, лечение пролиферативного нарушения (например, колоректального рака), характеризующегося полной утратой передачи сигналов от АТМ с помощью монотерапии (например, в дозе, составляющей приблизительно 60 мг/м², от приблизительно 60 мг/м² до приблизительно 480 мг/м², приблизительно 120 мг/м², приблизительно 240 мг/м², приблизительно 480 мг/м²) или комбинированной терапии с использованием повреждающего ДНК средства, как здесь описано, может приводить к уменьшению суммы наибольших диаметров очагов-мишеней, уменьшению суммы наибольших диаметров очагов, не являющихся мишенями, и/или уменьшению опухолевой массы на по крайней мере приблизительно 80% или полной ответной реакции RECIST.

Соединения

В некоторых аспектах настоящего изобретения соединение, которое ингибирует ATR-протеинкиназу, представляет собой соединение, представленное формулой A-I:

A-I

или его фармацевтически приемлемую соль,

в которой:

R¹ представляет собой 5-6-членное моноциклическое арильное или гетероарильное кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбираемых из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, причем указанное моноциклическое арильное или гетероарильное кольцо необязательно слито с другим кольцом с образованием 8-10-членного бициклического арильного или гетероарильного кольца, содержащего 0-6 гетероатомов, независимо выбираемых из группы, состоящей из азота, кислорода и серы; каждый R¹ необязательно замещен 1-5 экземплярами групп J¹;

R² представляет собой 5-6-членное моноциклическое арильное или гетероарильное кольцо, содержащее 0-3 гетероатома, независимо выбираемых из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, причем указанное моноциклическое арильное или гетероарильное кольцо необязательно слито с другим кольцом с образованием 8-10-членного бициклического арильного или гетероарильного кольца, содержащего 0-4 гетероатома, независимо выбираемых из группы, состоящей из азота, кислорода и серы; каждый R² необязательно замещен 1-5 экземплярами групп J²;

L представляет собой -C(O)NH- или -C(O)N(C_1-6алкил)-;

n равно 0 или 1;

каждый J¹ и J² независимо представляет собой галоген, -CN, -NO₂, -V¹-R или -(V²)_m-Q;

V¹ представляет собой C_1-10алифатическую цепь, в которой 0-3 метиленовых звена необязательно и независимо заменены на O, NR", S, C(O), S(O) или S(O)₂; V¹ необязательно замещен 1-6 экземплярами J^Vl;

V² представляет собой C_1-10алифатическую цепь, в которой 0-3 метиленовых звена необязательно и независимо заменены на O, NR", S, C(O), S(O) или S(O)₂; V² необязательно замещен 1-6 экземплярами J^V2;

m равно 0 или 1;

Q представляет собой 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбираемых из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, или 9-10-членное насыщенное или ненасыщенное бициклическое кольцо, содержащее 0-6 гетероатомов, независимо выбираемых из группы, состоящей из азота, кислорода и серы; каждый Q необязательно замещен 0-5 экземплярами J^Q;

каждый J^V1 или J^V2 независимо представляет собой галоген, CN, NH₂, NО₂, C_1-4алифатическую группу, NH(C_1-4алифатическую группу), N(C_1-4алифатическую группу)₂, OH, O(C_1-4алифатическую группу), CO₂H, СO₂(C_1-4алифатическую группу), С(O)NH₂, C(O)NH(C_1-4алифатическую группу), C(O)N(C_1-4алифатическую группу)_2, NHCO(C_1-4алифатическую группу), N(C_1-4алифатическую группу)CO(C_1-4алифатическую группу), SO₂(C_1-4алифатическую группу), NHSO₂(C_1-4алифатическую группу) или N(C_1-4алифатическую группу)SO₂(C_1-4алифатическую группу), причем указанная C_1-4алифатическая группа необязательно замещена галогеном;

R представляет собой Н или C_1-6алифатическую группу, причем указанная C_1-6алифатическая группа необязательно замещена 1-4 экземплярами NH₂, NH(C_1-4алифатической группы), N(C_1-4алифатической группы)₂, галогена, C_1-4алифатической группы, OH, O(C_1-4алифатической группы), NO₂, CN, CO₂H, CO₂(C_1-4алифатической группы), CO(C_1-4алифатической группы), O(галоген(C_1-4)алифатической группы) или галоген(C_1-4)алифатической группы;

каждый J^Q независимо представляет собой галоген, оксо, CN, NO₂, X-R или -(X)_p-Q⁴;

p равно 0 или 1;

Х представляет собой C_1-10алифатическую группу, причем 1-3 метиленовых звена указанной C_1-6алифатической группы необязательно заменены на -NR, -O-, -S-, C(O), S(O)₂ или S(O); причем X необязательно и независимо замещен 1-4 экземплярами NH₂, NH(C_1-4алифатической группы), N(C_1-4алифатической группы)₂, галогена, C_1-4алифатической группы, OH, O(C_1-4алифатической группы), NO₂, CN, CO(C_1-4алифатической группы), CO₂H, СO₂(C_1-4алифатической группы), С(O)NH₂, С(O)NH(C_1-4алифатической группы), С(O)N(C_1-4алифатической группы)₂, SO(C_1-4алифатической группы), SO₂(C_1-4алифатической группы), SO₂NH(C_1-4алифатической группы), SO₂N(C_1-4алифатической группы)₂, NHC(O)(C_1-4алифатической группы), N(C_1-4алифатической группы)C(O)(C_1-4алифатической группы), причем указанная C_1-4алифатическая группа необязательно замещена 1-3 экземплярами галогена;

Q⁴ представляет собой 3-8-членное насыщенное или ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбираемых из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, или 8-10-членное насыщенное или ненасыщенное бициклическое кольцо, содержащее 0-6 гетероатомов, независимо выбираемых из группы, состоящей из азота, кислорода и серы; каждый Q⁴ необязательно замещен 1-5 экземплярами J^Q4;

J^Q4 представляет собой галоген, CN или C_1-4алкил, в котором вплоть до 2 метиленовых звеньев необязательно заменены на O, NR*, S, C(O), S(O) или S(О)₂;

R представляет собой H или C_1-4алкил, причем указанный C_1-4алкил необязательно замещен 1-4 галогенами;

каждый R" и R* независимо представляет собой H, C_1-4алкил или отсутствует, причем указанный C_1-4алкил необязательно замещен 1-4 галогенами.

В некоторых вариантах осуществления L представляет собой -C(О)NH-; и R¹ и R² представляют собой фенил.

В другом варианте осуществления соединение, которое ингибирует ATR-киназу, представляет собой соединение, представленное формулой A-I-a:

А-I-a

или его фармацевтически приемлемую соль,

в которой:

Кольцо А представляет собой или

J⁵o представляет собой H, F, Cl, C_1-4алифатическую группу, O(C_1-3алифатическую группу) или OH;

J⁵p представляет собой

J⁵p1 представляет собой H, C_1-4алифатическую группу, оксетанил, тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил, причем J⁵p1 необязательно замещен 1-2 экземплярами ОН или галогена;

J⁵p2 представляет собой H, метил, этил, CH₂F, CF₃ или CH₂OH;

J²o представляет собой H, CN или SO₂CH₃;

J²m представляет собой H, F, Cl или метил;

J²р представляет собой -SО₂(C_1-6алкил), -SO₂(С_3-6циклоалкил), -SO₂(4-6-членный гетероциклил), -SO₂(C_1-4алкил)N(C_1-4алкил)₂ или -SO₂(C_1-4алкил)-(4-6-членный гетероциклил), причем указанный гетероциклил содержит 1 гетероатом, выбираемый из группы, состоящей из кислорода, азота и серы, и причем указанный J²р необязательно замещен 1-3 экземплярами галогена, ОН или O(C_1-4алкила).

В некоторых вариантах осуществления кольцо А представляет собой .

В других вариантах осуществления кольцо A представляет собой .

В некоторых вариантах осуществления соединение, которое ингибирует ATR-киназу, представляет собой соединение, представленное формулой A-1:

A-1

или его фармацевтически приемлемую соль, или

соединение, представленное формулой А-2:

А-2

или его фармацевтически приемлемую соль.

В некоторых вариантах осуществления соединение, которое ингибирует ATR-киназу, представляет собой соединение, представленное формулой A-1:

A-1

или его фармацевтически приемлемую соль

В другом варианте осуществления соединение, которое ингибирует ATR-киназу, представляет собой соединение, представленное формулой А-2:

А-2

или его фармацевтически приемлемую соль.

В другом аспекте настоящего изобретения соединение, которое ингибирует ATR-протеинкиназу, представлено формулой A-II:

A-II

или является его фармацевтически приемлемой солью,