Средство, увеличивающее устойчивость сердца к стрессовому повреждению Российский патент 2022 года по МПК A61K31/352 A61P9/00 A61P9/10 

Изобретение относится к разделу экспериментальной медицины и может быть использовано для создания нового эффективного средства, увеличивающего устойчивость сердца к стрессовому повреждению.

Лекарственная терапия стресс-индуцированного повреждения сердца у человека (синдром такотсубо) является малоэффективной, а летальность при этом заболевании сравнима со смертностью от острого инфаркта миокарда [1]. Такое положение объясняется слабой изученностью патофизиологических механизмов формирования синдрома такотсубо, и как следствие отсутствием патогенетической терапии. По этой причине создание лекарственных средств, способных увеличивать устойчивость миокарда к стресс-индуцированному повреждению сердца является актуальной задачей для фармакологии и кардиологии.

Возникновение синдрома такотсубо связывают с сильным эмоциональным или физическим стрессом. Основной теорией развития синдрома такотсубо, является кардиотоксическое действие катехоламинов. В клинических исследованиях не удалось доказать эффективность использования бета-блокаторов (метопролол, атенолол) в отношении повреждения миокарда у пациентов при синдроме такотсубо, детектируемого по снижению фракции выброса левого желудочка. [2].

Задачей изобретения является расширение арсенала средств, увеличивающих устойчивость сердца к стрессовому повреждению.

Поставленная задача решается применением вещества формотерола в качестве средства, увеличивающего устойчивость сердца к стрессовому повреждению.

Использованное средство формотерол является селективным агонистом β2-АР, было синтезировано в компании TCI, США. Химическая формула формотерола: (N-[2-hydroxy-5-[(1R)-1-hydroxy-2-[[(1R)-2-(4-methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]phenyl]-rel-(2E)-2-butenedioate.

Ранее формотерол применялся для лечения бронхиальной астмы и других обструктивных заболеваний легких. Ранее показано, что агонисты бета2-АР обладают кардиопротективным эффектом при ишемии/реперфузии [3].

До настоящего времени не было выявлено кардиопротективное действие формотерола при стрессе. В предлагаемом изобретении впервые выявлено влияние формотерола на степень повреждения миокарда при стрессе, то есть впервые выявлено его положительное действие, приводящие к увеличиению устойчивости сердца к стрессовому повреждению.

Изобретение может быть использовано для применения формотерола по новому назначению - для лечения синдрома такотсубо.

Исходя из вышеизложенного, следует считать предлагаемое изобретение соответствующим условиям патентоспособности «Новизна», «Изобретательский уровень», «Промышленная применимость».

В качестве препарата сравнения был выбран агонист адренорецепторов эпинефрин, который применяют при купировании синдрома такотсубо [4]. Препарат улучшает спонтанное восстановление кровотока (return of spontaneous circulation), применение этого препарата приводит к уменьшению внутригоспитальноц смертности и улучшению 3 месячной выживаемости пациентов с сердечным арестом при синдроме такотсубо [4]. Однако известны случаи провокации развития синдрома такотсубо при введение эпинефрина, так S. Nazir и соавторы указывают на высокую частоту возникновения данного заболевания у пациентов, которым по основному заболеванию назначен эпинефрин [5]. Таким образом, лечение синдрома такотсубо применением эпинефрина не является оптимальным.

Изобретение будет понятно из следующего описания:

Эксперименты проведены на крысах самках линии Вистар массой 250-300 г. За 16 часов до иммобилизации крыс лишали доступа к пище, оставляли доступ к воде. Иммобилизацию проводили следующим образом: крыс фиксировали в течение 24 часов в положении на спине за верхние и нижние конечности с помощью пластиковых хомутов. Количественную оценку стрессорного повреждения сердца осуществляли по аккумуляции радиофармпрепарата ^99mTc- пирофосфата (^99mTc-ПФ) в миокарде по методу, предложенному D.G. Miller и S. Mallov [6]. Раствор ^99mTc-ПФ приготовляли непосредственно перед применением из элюата технеция (генератор технеция TEKCIS, Франция) и препарата Пирфотех^99mTc (ООО Диамед, Россия), и вводили внутривенно в дозе 150 МБк/кг через 30 мин после прекращения иммобилизации [60]. Через 100 минут после инъекции 99mTc-пирфотеха крыс под наркозом декапитировали, сердце извлекали и промывали от крови, перфузируя его 10 мл холодного (+10°С) физиологического раствора через аорту. Радиоактивность миокарда измеряли на гамма-камере «Philips Forte», Philips (Нидерланды). Включение 99mTc-ПФ в ткань миокарда рассчитывали в процентах от введённой дозы на 1 г ткани. Контрольными животными являлись животные, подвергнутые иммобилизации, которым вводили внутрибрюшинно физиологический раствор в объеме 0,3 мл. Экспериментальной группе внутрибрюшинно вводили формотерол в дозе 50 мкг/кг за 30 минут до иммобилизации, затем каждые 6 часов после начала иммобилизации. В группу сравнения включены животные, которым внутрибрюшино вводили эпинефрин (ICN, США) в дозе 25 мкг/кг за 30 минут до иммобилизации и затем каждые 6 часов с начала иммобилизации.

Полученные результаты обрабатывались статистически с помощью программного обеспечения Statistica 13 с использованием критерия Краскела-Уоллиса с функцией множественного сравнения.

Пример.

Исследование способности формотерола уменьшать степень стресс-индуцированного повреждения сердца. В группу опытных животных нами было взято 12 крыс, которым за 30 минут до начала иммобилизации и каждые 6 часов внутрибрюшинно вводили исследуемый препарат (формотерол). Контрольную группу составили 12 животных, которым за 30 минут до начала иммобилизации и затем каждые 6 часов после начала стресса внутрибрюшинно вводили 0,3 мл физиологического раствора. Группа интактных животных содержалась в стандартных условиях вивария. Группой сравнения вводили эпинефрин за 30 минут до иммобилизации, затем каждые 6 часов после начала иммобилизации.

Иммобилизационный стресс вызвал повреждение миокарда, которое было верифицировано по усилению аккумуляции ^99mTc-ПФ по сравнению с интактными животными (см. Таблицу). В группе сравнения ( иммобилизационный стресс + эпинефрин) степень аккумуляции ^99mTc-ПФ увеличилась на 17% по сравнению с иммобилизационным стрессом без введения эпинефрина, наблюдалась смертность животных, из 12 животных в группе во время эксперимента погибло четыре. В опытной группе (иммобилизационный стресс + формотерол) аккумуляция ^99mTc-ПФ была на 28,6% ниже, чем в группе стресс-контроля. Таки образом, можно говорить о том, что при применении формотерола стресс-индуцированное повреждение миокарда существенно снижается.

Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что антагонист β2-адренорецепторов формотерол существенно увеличивет устойчивость сердца к стрессовому повреждению.

Применение предлагаемого изобретения позволит расширить арсенал средств, увеличивающих устойчивость сердца к стрессовому повреждению.

ЛИТЕРАТУРА

1. Sobue, Y., Watanabe, E., Ichikawa, T., Koshikawa, M., Yamamoto, M., Harada, M. et al. Physically triggered Takotsubo cardiomyopathy has a higher in-hospital mortality rate. International Journal of Cardiology. 2017; 235 87-93.

2. Palla, A.R., Dande, A.S., Petrini, J., Wasserman, H.S., Warshofsky, M.K. Pretreatment with low-dose β-adrenergic antagonist therapy does not affect severity of takotsubo cardiomyopathy. Clinical Cardiology. 2012; 35 (8): 478-481.

3. Salie, R., Moolman, J.A., Lochner, A. The mechanism of beta-adrenergic preconditioning: Roles for adenosine and ROS during triggering and mediation. Basic Research in Cardiology. 2012; 107 (5).

4. Holmberg, M.J., Issa, M.S., Moskowitz, A., Morley, P., Welsford, M., Neumar, R.W. et al. Vasopressors during adult cardiac arrest: A systematic review and meta-analysis. Resuscitation. 2019; 139 106-121.

5. Nazir, S., Lohani, S., Tachamo, N., Ghimire, S., Poudel, D.R., Donato, A. Takotsubo cardiomyopathy associated with epinephrine use: A systematic review and meta-analysis. International Journal of Cardiology. 2017; 229 67-70.

6. Miller, D.G., Mallov, S. Quantitative determination of stress-induced myocardial damage in rats. Pharmacology, Biochemistry and Behavior. 1977; 7 (2): 139-145.

Изобретение относится к медицине, в частности к применению агониста β2-адренорецепторов формотерола в качестве средства, уменьшающего степень стресс-индуцированного повреждения сердца. Осуществление изобретения позволяет расширить арсенал средств, увеличивающих устойчивость сердца к стрессовому повреждению. 1 пр., 1 табл.

Применение агониста β2-адренорецепторов формотерола в качестве средства, уменьшающего степень стресс-индуцированного повреждения сердца.