СИСТЕМА РАБОТЫ С ЖИДКОСТЬЮ И СПОСОБ АНАЛИЗА СОСТОЯНИЯ НАКОНЕЧНИКА Российский патент 2022 года по МПК G01F23/00 G01N1/14 G01N35/10 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[1] Настоящее изобретение относится к системе работы с жидкостью и, в частности, к оптическим и фотометрическим способам контроля и анализа состояния наконечников, используемых в таких системах.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[2] В ручных пипетках и в автоматизированных устройствах для работы с жидкостей (роботах для работы с жидкостью) для точного пипетирования необходимы надежные способы определения и контроля состояния наконечника, в который будет осуществляться всасывание жидкости. Сначала наконечник необходимо погрузить в набираемую жидкость на определенную глубину. Затем всасывают точный объем жидкости и одновременно опускают наконечник таким образом, чтобы нижний конец наконечника находился под поверхностью жидкости. И наконец, наконечник располагают над приемным контейнером и выпускают в контейнер часть жидкости или всю жидкость.

[3] Как известно, для определения уровня жидкости в наконечнике пипетки используют, например, измерение давления или емкостные способы. Эти способы имеют много недостатков. Для высоковязких текучих сред изменение уровня жидкости происходит медленнее, чем изменение давления, в результате чего снижается точность контроля уровня жидкости на основе давления. Измерение давления не позволяет надежно определить частичное засорение конца наконечника в тех случаях, когда воздух все еще может проходить через засор. Кроме того, давление окружающей среды и высота влияют на получаемые при измерении значения давления.

[4] В ЕР 1756587 В1 раскрыта аспирационная система, содержащая корпусный элемент аспиратора, имеющий проходящий в нем проход для текучей среды, а также первый и второй световоды, выполненные с возможностью приема и/или передачи через них света. Контроллер обнаруживает контакт наконечника аспиратора с текучей средой на основании характеристик света, принятого от наконечника аспиратора посредством по меньшей мере одного из первого и второго световодов, и определяет уровень текучей среды на основании положения корпусного элемента аспиратора при обнаружении контакта наконечника аспиратора с текучей средой.

[5] В автоматических анализаторах отчасти были использованы фотометрические способы:

[6] В US 8203721 В2 раскрыт фотометрический способ обнаружения границы раздела жидкость-газ в канале пластины микротитратора в автоматическом устройстве для работы с жидкостью. Свет одновременно направляют на множество точек освещения, которые находятся на плоской, выпуклой или вогнутой поверхности, соответствующей фактической форме границы раздела жидкости, подлежащей обнаружению.

[7] ЕР 1756587 В1 раскрыт способ оптического обнаружения жидкости для автоматической аспирационной системы. Согласно этому способу используют наконечники аспиратора, характеризуемые дискретным изменением наружного диаметра. Свет проходит через материал наконечника. Контакт наконечника с текучей средой обнаруживают оптическим способом путем обнаружения изменения характеристик света, отраженного от наружной поверхности наконечника при контакте границ раздела и текучей среды.

[8] В следующих публикации раскрыто использование специальных наконечников для реализации фотометрического определения уровня жидкости в ручной пипетке:

[9] В FI 120336 В описан оптический способ анализа жидкости в наконечнике пипетки. Наконечник содержит оптические решетчатые конструкции и свет попадает на жидкость через материал наконечника и решетки. Источник света и устройство для обнаружения расположены в корпусе пипетки.

[10] В US 5844686 описано включение в наконечник пипетки зеркал и окошек с целью проведения фотометрических измерений.

[11] Существует необходимость в разработке улучшенного способа контроля наконечника и определения уровня жидкости, который был бы точным, независимым от условий окружающей среды и от характеристик жидкости, и который можно успешно использовать как в ручных пипетках, так и в автоматизированных системах пипетирования по всем диапазоне объемов выдачи наряду с обычными одноразовыми наконечниками.

[12] По меньшей мере, некоторые варианты осуществления настоящего изобретения предназначены для преодоления по меньшей мере некоторых из рассмотренных выше недостатков и ограничений известных способов анализа и контроля наконечника и его содержимого в устройствах для работы с жидкостью.

РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[13] Настоящее изобретение определяется признаками из независимых пунктов формулы изобретения. Некоторые конкретные варианты осуществления определены в зависимых пунктах формулы изобретения.

[14] В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения предложена система для работы с жидкостью для выдачи жидкого образца из наконечника, содержащая:

источник света, выполненный с возможностью проецирования по первому оптическому пути первого луча света, который взаимодействует с наконечником или его содержимым, а также выполненный с возможностью направления по второму оптическому пути второго луча света, который не взаимодействуете наконечником и его содержимым;

первый детектор, выполненный с возможностью обнаружения первого луча света;

второй детектор, выполненный с возможностью обнаружения второго луча света; блок анализа, выполненный с возможностью анализа состояния наконечника на основании сигналов, полученных от первого и второго детекторов;

причем второй детектор является нормирующим детектором, выполненным с возможностью измерения интенсивности источника света.

[15] Различные варианты осуществления первого аспекта могут включать по меньшей мере один признак из следующего маркированного списка:

• Первый и второй детекторы и источник света расположены внутри цилиндра системы для работы с жидкостью, которая представляет собой ручную пипетку.

• Первый и второй детекторы и источник света расположены внутри цилиндра системы для работы с жидкостью, а источник света расположен снаружи цилиндра.

• Первый и второй детекторы, а также источник света расположены снаружи цилиндра системы для работы с жидкостью.

• Источник света расположен над верхним краем наконечника и выполнен с возможностью проецирования света в материал наконечника.

• Источник света расположен на одной стороне наконечника и выполнен с возможностью проецирования света по направлению к наконечнику, а система для работы с жидкостью представляет собой автоматизированную станцию для работы с жидкостью.

• Цилиндр системы для работы с жидкостью выполнен с возможностью пропускания света от источника света через материал цилиндра во внутреннюю часть наконечника, предпочтительно на поверхность жидкости.

• Система содержит времяпролетный компонент, который содержит источник света и первый детектор.

• Система содержит времяпролетный компонент, который расположен внутри цилиндра системы для работы с жидкостью.

• Система содержит времяпролетный компонент, источник света во времяпролетном компоненте расположен снаружи цилиндра системы для работы с жидкостью, а первый детектор во времяпролетном компоненте расположен внутри цилиндра системы для работы с жидкостью.

• Система содержит оптическое волокно, проходящее от источника света во внутреннюю часть наконечника, предпочтительно по направлению к поверхности жидкости внутри наконечника, и выполненное с возможностью направления первого луча света от источника света на поверхность жидкости.

• Система содержит оптический компонент, такой как линза или конус, расположенный перед первым детектором и выполненный с возможностью фокусировки первого луча света из внутренней части наконечника, предпочтительно от поверхности жидкости внутри наконечника, на первый детектор.

• Нижний край цилиндра системы для работы с жидкостью имеет форму линзы, и этот цилиндр выполнен с возможностью пропускания света от источника света через материал цилиндра и указанный нижний край в форме линзы во внутреннюю часть наконечника, предпочтительно на поверхность жидкости, причем цилиндр также выполнен с возможностью сбора света, который взаимодействовал с наконечником или его содержимым, в частности с поверхностью жидкости, на первом детекторе.

• Система содержит оптический компонент, который представляет собой систему сменных линз, которая соединяет цилиндр системы для работы с жидкостью с наконечником и которая прикреплена к наружной поверхности цилиндра и внутренней поверхности наконечника, причем указанная система линз выполнена с возможностью пропускания света от источника света во внутреннюю часть наконечника, в частности на поверхность жидкости, и система линз также выполнена с возможностью сбора света, который взаимодействовал с наконечником или его содержимым, в частности с поверхностью жидкости, на первом детекторе.

• Система содержит опорный рычаг, который выполнен с возможностью перемещения вокруг и вдоль наконечника, а первый детектор, а предпочтительно и второй детектор, прикреплены к опорному рычагу.

• Первый детектор, а предпочтительно и второй детектор, выполнены в виде линейного датчика.

• Система содержит опорный рычаг, который выполнен с возможностью перемещения вокруг и вдоль наконечника, а источник света прикреплен к опорному рычагу.

• Источник света расположен внутри цилиндра системы для работы с жидкостью.

• Система содержит два опорных рычага на противоположных сторонах наконечника, источник света прикреплен к одному из указанных опорных рычагов, а первый детектор прикреплен к другому из указанных опорных рычагов, причем опорные рычаги выполнены с возможностью перемещения вокруг наконечника.

[16] В соответствии со вторым аспектом настоящего изобретения предложен способ анализа состояния одноразового наконечника, используемый в системе для работы с жидкостью для всасывания и выдачи жидкости, включающий следующие этапы:

направление от источника света к первому детектору по первому оптическому пути первого луча света, который взаимодействует с наконечником или его содержимым; и измерение величины;

направление от источника света ко второму детектору по второму оптическому пути второго луча света, который не взаимодействует с наконечником и его содержимым; измерение интенсивности источника света и

анализ состояния одноразового наконечника на основании измеренной величины и измеренной интенсивности источника света; причем второй детектор является нормирующим детектором.

[17] Различные варианты осуществления второго аспекта могут включать по меньшей мере один признак из следующего маркированного списка:

• Первый луч света взаимодействует с материалом наконечника или жидкостью внутри наконечника или с тем и другим.

• Анализ включает одно или более из следующего: определение уровня жидкости в наконечнике, определение объема жидкости в наконечнике, определение контакта между наконечником и поверхностью жидкости, определение контакта между наконечником и внешним контейнером и определение перемещения наконечника.

• Этап анализа включает определение уровня жидкости или объема жидкости в наконечнике, а величина представляет собой коэффициент отражения.

• Этап анализа включает определение уровня жидкости или объема жидкости в наконечнике, а величина представляет собой коэффициент поглощения.

• Система для работы с жидкостью представляет собой систему в соответствии с первым аспектом настоящего изобретения.

[18] По меньшей мере некоторые варианты осуществления настоящего изобретения обеспечивают значительные преимущества по сравнению с известными способами определения уровня жидкости и контроля наконечника в устройствах для работы с жидкостью. Настоящий способ позволяет точно измерять уровень жидкости даже для высоковязких жидкостей, причем этот способ не зависит от условий давления окружающей среды и позволяет надежно обнаруживать любое засорение наконечника.

[19] По меньшей мере некоторые варианты осуществления настоящего изобретения предоставляют универсальные оптические способы, которые могут быть легко реализованы для контроля наконечника как в ручных, так и в автоматизированных устройствах для работы с жидкостью.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[20] ФИГ. 1 иллюстрирует принцип относительного измерения с использованием двух детекторов в соответствии по меньшей мере с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения;

[21] На ФИГ. 2 представлен вариант осуществления, в котором основное взаимодействие между светом и жидкостью в наконечнике представляет собой отражение;

[22] На ФИГ. 3 и 4 представлены варианты осуществления, в которых основное взаимодействие между светом и жидкостью в наконечнике представляет собой поглощение;

[23] На ФИГ. 5 и 6 представлены дополнительные варианты осуществления, в которых основное взаимодействие между светом и жидкостью в наконечнике представляет собой поглощение;

[24] На ФИГ. 7 и 8 представлены дополнительные варианты осуществления, в которых основное взаимодействие между светом и жидкостью в наконечнике представляет собой отражение;

[25] На ФИГ. 9 и 10 представлены дополнительные варианты осуществления, в которых основное взаимодействие между светом и жидкостью в наконечнике представляет собой отражение;

[26] На ФИГ. 11 и 12 показаны съемные модули для фотометрического измерения в соответствии по меньшей мере с некоторыми вариантами осуществления настоящего изобретения;

[27] На ФИГ. 13 представлен вариант осуществления, в котором источник света и детектор выполнены с возможностью перемещения вокруг наконечника.

[28] На ФИГ. 14 представлен вариант осуществления, в котором детектор выполнен с возможностью перемещения вокруг наконечника.

[29] На ФИГ. 15 представлен вариант осуществления, в котором источник света и детектор выполнены с возможностью перемещения вокруг наконечника.

[30] ФИГ. 16 иллюстрирует вариант осуществления, в котором использован времяпролетный компонент, расположенный внутри цилиндра.

[31] ФИГ. 17 и 18 иллюстрируют варианты осуществления, в которых использован времяпролетный компонент, частично расположенный внутри цилиндра.

[32] На ФИГ. 19 показано экспериментальное устройство для фотометрического измерения в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения.

[33] На ФИГ. 20 представлен график, изображающий измеренный сигнал в зависимости от объема всосанной жидкости в соответствии с одним вариантом осуществления настоящего изобретения.

ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[34] ОПРЕДЕЛЕНИЯ

[35] В контексте настоящего документа термин «система для работы с жидкостью» включает как ручные пипетки, так и автоматизированные станции или роботы для работы с жидкостью. Эти системы могут быть ручными, электронными или электромеханическими.

[36] В контексте настоящего документа термин «наконечник» включает как одноразовые, так и многоразовые наконечники, которые являются съемными и которые используют в ручных пипетках или автоматизированных станциях или роботах для работы с жидкостью для приема жидкого образца, подлежащего переносу в контейнер, микропланшет или т.п. Такие наконечники могут изготавливать согласно потребностям заказчика или серийно из любого пригодного материала, предпочтительно из пластмассового материала. В предпочтительном варианте осуществления наконечник является одноразовым наконечником.

[37] В системе для работы с жидкостью, такой как пипетка, имеется привод линейного перемещения для обеспечения продольного перемещения поршня в цилиндре для всасывания и выдачи текучей среды в наконечник пипетки и из него.

[38] Как показали наши наблюдения, оптические измерения могут быть успешно применены для обнаружения и контроля различных состояний наконечника при осуществлении действий по работе с жидкостью или выдаче жидкости. В контексте настоящего документа «состояние наконечника» относится, например, к уровню жидкости или объему жидкости в наконечнике пипетки, стабильности работы наконечника, контакту между наконечником и внешним контейнером для жидкости или контакту между наконечником и поверхностью жидкости в контейнере. Настоящий способ основан на выполнении относительного измерения с применением двух детекторов. Использование этого принципа позволяет разработать удивительно большой набор рабочих геометрических способов измерения.

[39] Оптический способ может быть основан на принципе времени прохождения или на фотометрии. В фотометрических способах измеряемой величиной является интенсивность света.

[40] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения свет проходит через определенные оптические пути по наконечнику или внутри него для взаимодействия света с наконечником и/или его содержимым различными способами. После взаимодействия свет собирают и определяют его характеристики в устройстве обнаружения для анализа состояния наконечника и любых изменений в нем.

[41] Настоящий способ позволяет определять уровень жидкости в наконечнике, стабильность работы наконечника, объем жидкости в наконечнике и контакт между наконечником и поверхностью жидкости в контейнере с применением оптического измерения.

[42] Геометрическое расположение средств измерения определяет тип взаимодействия между светом и наконечником или жидкостью в наконечнике. Взаимодействие может представлять собой, например, отражение, поглощение, преломление, рассеяние или интерференцию. Предпочтительно взаимодействие является либо отражением, либо поглощением. Факторы, влияющие на динамику измерения, включают направление и угол падения света, местоположение устройства обнаружения, геометрические параметры наконечника и длину волны света.

[43] В предпочтительном варианте осуществления свет от источника света разделяют на два луча, которые проходят по двум разным оптическим путям. Под «разными оптическими путями» подразумевается, что указанные пути по меньшей мере частично проходят через разные секции или поверхности раздела материалов наконечника, цилиндр системы для работы с жидкостью или жидкость/воздушное пространство внутри наконечника; и/или значения длины пути отличаются, по меньшей мере частично, и/или отличается угол падения. Один или оба оптических пути могут проходить внутри воздушного пространства наконечника. Один или оба оптических пути могут проходить внутри материала наконечника или материала цилиндра.

[44] Предпочтительно, оптическое измерение выполняют с использованием инфракрасного, ультрафиолетового или видимого света или же их комбинации.

[45] В фотометрическом способе источником света предпочтительно является светодиод или лазер.

[46] ФИГ. 1 иллюстрирует принцип относительного измерения с использованием двух оптических детекторов 11, 12. В этом варианте осуществления свет от светодиода 10 разделяется на два оптических пути. Первый оптический путь (путь измерения) выполнен с возможностью обеспечения взаимодействия с наконечником 13, а второй оптический путь выполнен с возможностью обеспечения непосредственного измерения интенсивности источника 10 света. Нестабильность работы источника света компенсируют измерением относительного значения между двумя детекторами.

[47] В первом оптическом пути подлежащее измерению взаимодействие между светом и жидкостью главным образом является отражением света от поверхности жидкости. Выполняют измерение относительного коэффициента отражения. С помощью следующего уравнения 1 определяют относительный коэффициент отражения R как функцию от пустых и зависящих от времени сигналов напряжения от детекторов:

[48] В уравнении 1 V_MB представляет собой напряжение детектора 11 измерения при пустом измерении, когда наконечник пуст, a V_NB представляет собой напряжение нормирующего детектора 12 при пустом измерении, когда наконечник пуст. V_MK представляет собой напряжение детектора измерения в момент времени t_K, когда наконечник содержит жидкость, a V_NK представляет собой напряжение нормирующего детектора в момент времени t_K, когда наконечник содержит жидкость.

[49] На ФИГ. 2-18 второй оптический путь и нормирующий детектор не показаны для ясности. Предпочтительно, в вариантах осуществления, показанных на ФИГ. 2-18, второй оптический путь выполнен с возможностью обеспечения непосредственного измерения интенсивности источника света.

[50] Как показано на ФИГ. 2, источник 20 света и детектор 23 измерения расположены внутри цилиндра 22 пипетки. Основное подлежащее измерению взаимодействие между светом, проходящим по пути измерения, и жидкостью является отражением от поверхности 21 жидкости. Измеряют относительный коэффициент отражения.

[51] Как показано на ФИГ. 3 и 4, свет проходит в материал наконечника и отражается от нижнего края 31, 41 наконечника 33, 43. Наконечник имеет форму, которая приспособлена для выполнения оптических измерений таким образом, чтобы свет проходил от наконечника к жидкости. Основное подлежащее измерению взаимодействие между светом, проходящим по пути измерения, и жидкостью 32, 42 является поглощением при прохождении света через жидкость в наконечнике. Источник света обозначен ссылочными позициями 30, 40, а детектор измерения ссылочными позициями 34, 44.

[52] Как показали наши наблюдения, геометрические формы, показанные на ФИГ. 2 и 4, обеспечивают лучшие надежность и функционирование.

[53] Вариант осуществления, показанный на ФИГ. 3, в частности, подходит для использования на автоматизированных станциях для работы с жидкостью, поскольку по геометрической конфигурации средства освещения и обнаружения являются приблизительно вертикальными в том аспекте, что источник 30 света и детектор 34 расположены над наконечником 33.

[54] Если наконечник контактирует с поверхностью жидкости во внешнем контейнере, может наблюдаться уменьшение измеренного сигнала, поскольку доля света, отраженного от нижнего края наконечника, уменьшается по отношению к количеству света, проходящему через нижний край. Это связано с тем, что показатели преломления материала наконечника и жидкости являются близкими и отличаются от показателя преломления воздуха.

[55] Как показано на ФИГ. 5 и 6, наконечник освещают с помощью источника 50, 60 света снаружи и свет отражается от поверхностей наконечника к детектору 51, 61. Подлежащее измерению действие жидкости основано на поглощении при прохождении света через жидкость и на других оптических явлениях.

[56] В вариантах осуществления, показанных на ФИГ. 3, 4, 5 и 6, может быть обнаружен контакт между наконечником и внешним контейнером.

[57] Как показано на ФИГ. 7 и 8, наконечник освещают с помощью источника 70, 80 света снаружи и свет отражается от поверхностей наконечника и жидкости к детектору 71, 81. Подлежащее измерению действие жидкости основано на отражении от поверхности 72, 82 жидкости и на других оптических явлениях.

[58] Варианты осуществления, показанные на ФИГ. 5-7, обеспечивают гибкие возможности измерения. Изменяя угол падения, можно измерять различные отражения света: отражение непосредственно от поверхности жидкости; отражение от оптической границы раздела между жидкостью и пластмассовым материалом наконечника; или отслеживать изменение светопроводимости пластмассового материала наконечника.

[59] Варианты осуществления, показанные на ФИГ. 5-8, в частности, подходят для использования в автоматизированных станциях для работы с жидкостью. На таких станциях можно по существу свободно выбирать местоположение и ориентацию источника света и, например, возможно освещение наконечника сбоку.

[60] Как показано на ФИГ. 9 и 10, свет проходит в материал цилиндра 91, в котором он преломляется от нижнего края 92 цилиндра по направлению к поверхности 93 жидкости. Нижний край 92 имеет наклонную поверхность или форму линзы. Подлежащее измерению действие жидкости основано на отражении от поверхности жидкости и на других оптических явлениях. Источник света обозначен ссылочной позицией 90, а детектор измерения обозначен ссылочной позицией 94.

[61] Вариант осуществления, показанный на ФИГ. 9, может быть применен как в ручной пипетке, так и в автоматизированной станции для работы с жидкостью. Геометрические характеристики, связанные с измерением, обеспечивают компактную конструкцию.

[62] Как показано на ФИГ. 10, свет, который отражается от поверхности 101 жидкости, собирается на максимальной площади с помощью нижнего края 102 цилиндра, который выполнен в форме линзы с большим диаметром. Корпус 103 цилиндра выполняет функцию световода, прохождение света внутри которого происходит за счет полного внутреннего отражения. Полное внутреннее отражение происходит потому, что материал цилиндра имеет гораздо больший показатель преломления, чем окружающий его воздух. Источник света обозначен ссылочной позицией 100, а детектор измерения обозначен ссылочной позицией 104. Вариант осуществления, показанный на ФИГ. 10, может быть применен как в автоматизированной станции для работы с жидкостью, так и в ручной пипетке.

[63] В устройстве, показанном на ФИГ. 11 и 12, использован съемный измерительный модуль в виде системы линз, который закреплен на внутренней или наружной поверхности цилиндра.

[64] Как показано на ФИГ. 11, модуль 111 герметично прилегает к наружной поверхности 112 цилиндра. Корпус модуля выполняет функцию световода, а нижняя поверхность 113 модуля выполняет функцию линзы. Наконечник герметично прилегает к наружной поверхности 114 корпуса модуля. Источник света обозначен ссылочной позицией 110, а детектор измерения обозначен ссылочной позицией 116.

[65] Вариант осуществления, показанный на ФИГ. 11, в частности, подходит для использования в автоматизированных станциях для работы с жидкостью.

[66] Как показано на ФИГ. 12, модуль 121 герметично прилегает к наружной поверхности 122 цилиндра. Источник 120 света и детектор 126 расположены внутри модуля: В одном варианте они заключены в оболочку. В другом варианте осуществления их заливают внутри световода, который образует модуль. Нижняя поверхность 124 модуля представляет собой поверхность, которая отражает свет таким образом, чтобы он был отражен по направлению к поверхности жидкости. Альтернативно, малоразмерные компоненты могут быть направлены по направлению к поверхности жидкости внутри модуля.

[67] При использовании фотопроводников варианты геометрической конфигурации, показанные на ФИГ. 1-11, могут быть реализованы путем переноса источника света и детектора в требуемое место, например, ближе к корпусу пипетки.

[68] Как показано на ФИГ. 13, источник 130 света и детектор 133 расположены на противоположных сторонах наконечника и прикреплены к подвижной опорной раме 131. Рама может быть выполнена в виде двух опорных рычагов. Наконечник сканируют путем поворота рамы и ее перемещения в вертикальном направлении. Наконечник и его содержимое можно просканировать с очень высокой точностью. На основании данных измерений можно определять прямолинейность наконечника, объем жидкости, смешивание различных жидкостей и воздушное пространство между двумя жидкостями в режиме разбавления в пипетке.

[69] На ФИГ. 14 показано, что в качестве детектора использован линейный датчик 142 высокого разрешения. Этот датчик закреплен на подвижном опорном рычаге 141. Датчик поворачивают вокруг наконечника путем перемещения и поворота опорного рычага. Таким образом, наконечник и его содержимое можно быстро и точно просканировать. Самые верхние пиксели датчика могут быть использованы в качестве эталона при измерении, таким образом, для получения данных относительного измерения теперь нет необходимости в отдельном эталонном детекторе. Вместо линейного датчика также можно использовать датчик двухмерного изображения.

[70] На ФИГ. 15 показано, что источник 150 света расположен на нижнем конце опорного рычага 152, под линейным датчиком 151. Часть света, прошедшего под прямым углом через наружную поверхность наконечника, отражается от противоположной наружной поверхности наконечника вверх, по направлению к линейному датчику.

[71] Варианты осуществления, показанные на ФИГ. 13-15, в частности, подходят для использования в автоматизированных станциях для работы с жидкостью для определения уровня жидкости.

[72] При фотометрическом измерении источник света может создавать волны различной длины, которые чередуются с высокой периодичностью в соответствии с принципом временного разделения. Полученные таким образом данные параллельных измерений могут быть использованы для повышения точности измерений для жидкостей разного цвета. Становится возможным анализ смеси различных жидкостей внутри наконечника. Можно легко создавать волны различной длины, используя один и тот же компонент-источник света, например, RGB-светодиод.

[73] При фотометрическом измерении обработка сигнала может быть выполнена с использованием принципа фазочувствительного детектирования или синхронизирующего усилителя. Подлежащий измерению входной сигнал модулирует несущий сигнал, который был сформирован за счет прерывистой работы источника света. Таким образом, входной сигнал смещают на подходящую более высокую частоту, где на него не будет влиять низкочастотный шум. Перед дискретизацией, выполняемой АЦ преобразователем, аналоговый сглаживающий фильтр нижних частот осуществляет фильтрацию сигнала. После демодуляции сигнал фильтруют с помощью узкополосного цифрового фильтра нижних частот с крутой характеристикой, в результате чего входной сигнал может быть отделен от шума.

[74] В дополнение к традиционному фотометрическому измерению можно использовать новый и интегрированный времяпролетный компонент для контроля перемещений наконечника пипетки и определения объема жидкости, содержащейся в наконечнике. Времяпролетный компонент измеряет время прохождения светового сигнала. Свет, передаваемый указанным компонентом, отражается от поверхности жидкости на детектор, расположенный на противоположном краю компонента, что позволяет компоненту вычислять расстояние до поверхности жидкости на основании времени прохождения света. Преимущество измерения времени прохождения состоит в том, что оно не зависит от интенсивности отраженного света при условии, что интенсивность превышает определенный минимальный уровень.

[75] Как показано на ФИГ. 16, времяпролетный компонент 160 о полностью расположен внутри цилиндра 161 пипетки.

[76] Как показано на ФИГ. 17, времяпролетный компонент 170 лишь частично расположен внутри цилиндра 171 пипетки. Передающая часть компонента расположена снаружи цилиндра. Свет, излучаемый передатчиком, направляют внутрь цилиндра по многомодовому оптическому волокну 172. Один конец волокна выполнен в виде линзы, которая направляет свет на поверхность 173 жидкости. Свет, отраженный от поверхности жидкости, собирают на максимальной площади с помощью линзы 174, которая фокусирует собранный свет на детектор измерительного компонента. С помощью оптического волокна падающий свет направляют либо мимо линзы, либо через линзу, которая собирает отраженный свет во избежание прямого отражения падающего света от линзы на детектор. Таким образом, достигают максимальной точности результата измерения. Линза может быть линзой Френеля, в таком случае она будет легкой и тонкой.

[77] В устройстве, показанном на ФИГ. 18, использован такой же времяпролетный компонент 180, что и на ФИГ. 17. Линза, которая собирает отраженный свет, была заменена на конус 182, который собирает свет, отраженный от поверхности жидкости. Внутренняя поверхность конуса является отражающей, благодаря чему конус эффективно фокусирует собранный свет на детекторе компонента измерения времени прохождения. Вместо конуса собирающее приспособление может иметь форму параболоида.

[78] Варианты осуществления, показанные на ФИГ. 16-18, могут быть применены как в ручной пипетке, так и в автоматизированной станции для работы с жидкостью.

[79] В некоторых вариантах осуществления изобретения свет пропускают и направляют к поверхности жидкости или к наконечнику с использованием оптического волокна или фото про водника.

[80] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения свет пропускают и направляют к детектору с использованием оптического волокна или фото про водника.

[81] Использование оптического волокна обеспечивает гибкость в отношении размещения источника света и/или детектора в системе для работы с жидкостью, в частности, в ручной пипетке. В ручных пипетках пространство, доступное для добавления дополнительных компонентов, ограничено.

[82] Когда наконечник освещают снаружи, это позволяет определить контакт наконечника с поверхностью жидкости в контейнере, который отделен от пипетки и который используют, например, в качестве источника жидкости или в качестве приемного контейнера для выдаваемой жидкости.

[83] В некоторых вариантах осуществления источник света и детекторы могут быть расположены вблизи корпуса пипетки благодаря использованию фотопроводников.

[84] В одном варианте осуществления при измерении используют инфракрасный (ИК) свет. Источник ИК-света и/или ИК-детектор могут быть встроены, например, в нижнюю часть втулки для выталкивания наконечника системы для работы с жидкостью.

[85] В некоторых вариантах осуществления свет проецируют (отражают) на детектор измерения по двум альтернативным путям: 1) через материал наконечника или 2) через воздушное пространство внутри наконечника. Настоящее изобретение позволяет оптимизировать мощность и точность сигнала в отношении анализируемого объема жидкости: Для больших объемов жидкости (например, больше 0,5 мл, предпочтительно больше 1 мл) используют путь 2. Для небольших объемов жидкости (например, меньше 1 мл, предпочтительно меньше 0,5 мл) используют путь 1. Кроме того, оба пути можно использовать с разным весовым коэффициентом.

[86] Предпочтительно, настоящий способ применим для анализа объемов жидкости от 1 пл до приблизительно 10 мл, более предпочтительно от 10 пл до 5 мл, например, от 10 пл до 200 пл.

[87] Гистерезисные явления могут быть применены для анализа того, содержит ли конический нижний конец наконечника жидкость.

[88] Одним из преимуществ является то, что можно использовать обычные одноразовые наконечники. Наконечник не должен содержать какие-либо специальные средства для пропускания или направления света, такие как решетки, линзы или нестандартные формы.

[89] В некоторых вариантах осуществления на противоположных сторонах наконечника имеются вертикальные выступающие каналы. Указанные каналы предпочтительно выполнены из того же материала, что и остальная часть наконечника, и выполнены с возможностью пропускания света от источника света к детектору. Свет направляют от источника света вниз по одному каналу и вверх к детектору измерения по другому каналу.

[90] Настоящий способ может быть применен в ручной пипетке или в автоматизированной станции для работы с жидкостью. В станции для работы с жидкостью могут быть использованы два независимых способа анализа уровня жидкости в наконечнике, например, настоящий оптический способ и способ, основанный на измерении давления.

[91] Настоящий способ позволяет точно измерять объем жидкости в диапазоне пл.

[92] В настоящем изобретении преодолены несколько недостатков способов определения уровня жидкости на основе давления: На настоящее изобретение не влияет давление окружающей среды или высота над уровнем моря. Настоящее изобретение позволяет обнаруживать засорение наконечника. Кроме того, настоящий способ подходит для обнаружения жидкостей с высокой вязкостью. Перемещение таких жидкостей запаздывает по отношению к изменению давления внутри наконечника. Оптическое измерение в соответствии с настоящим изобретением позволяет обнаруживать объем жидкости, содержащийся в наконечнике, немедленно, в режиме реального времени.

[93] Далее более подробно будет описана электронная схема и обработка сигналов в соответствии с некоторыми вариантами осуществления.

[94] Относительное измерение

[95] Нестабильность работы источника света, например, светодиода или лазера, и его источника питания компенсируют путем проведения относительного измерения между двумя детекторами. Свет, исходящий от источника света, разделяют на два оптических пути. Один оптический путь взаимодействует с наконечником пипетки, в то время как другой оптический путь выполнен с возможностью обеспечения измерения интенсивности источника света непосредственно или с постоянным ослаблением без какого-либо взаимодействия с наконечником пипетки. Два детектора не обязательно должны быть идентичными, если их используют в пределах их линейного диапазона. Точность измерения основана на линейном отклике детекторов.

[96] Источники шума

[97] Под термином «шум» подразумевается все, что влияет на результат измерения, но не зависит от измеряемого параметра. При оптическом измерении наконечника пипетки и объема жидкости внутри него наиболее значимым шумом является шум в оптическом сигнале. Рассеянный свет от окружающей среды и ток детектора, возникающий без воздействия света, выявляют в измеренном сигнале как постоянную составляющую, а с освещением помещения может быть связан компонент с частотой 100 Гц. Оптическая и электронная структура измерения также включает 1/f шум, белый шум, а также компоненты частоты сети 50 Гц и 150 Гц. За исключением белого шума, наиболее значимые источники шума в основном имеют частоту меньше 175 Гц.

[98] Модуляция и дискретизация

[99] При модуляции входной сигнал смещают на подходящую более высокую частоту, где на него не будет влиять низкочастотный шум. Сигнал, генерируемый детектором, модулируют по частоте, которая соответствует прерывистой работе светодиода. При дискретизации, выполняемой АЦ преобразователем, одно цифровое значение формируют для каждого состояния ВКЛ/ВЫКЛ светодиода. Таким образом, частота дискретизации (FS) вдвое больше частоты модуляции. Входной сигнал передают в виде амплитудно-модулированного сигнала с учетом частоты дискретизации на так называемой минимально допустимой частоте дискретизации (FS/2).

[100] Аналоговая сглаживающая фильтрация

[101] Перед дискретизацией, выполняемой АЦ преобразователем, сигнал фильтруют с помощью аналогового фильтра нижних частот. Так называемый сглаживающий фильтр нижних частот ограничивает наложение частот, превышающих половину частоты дискретизации (FS/2), в дискретизированном сигнале во время дискретизации. Дискретизацию в АЦ преобразователе выполняют синхронно с модуляцией, т.е. сигнал с частотой FS/2 должен проходить через аналоговый фильтр нижних частот, частоту среза которого (-3 дБ) устанавливают равной FS/2 плюс соответствующее незначительное значение.

[102] Демодуляция и фильтрация

[103] Амплитудно-модулированный входной сигнал с

минимально допустимой частотой дискретизации демодулируют, т.е. смещают к нулевой частоте, когда его умножают на косинусоидальный сигнал на минимально допустимой частоте дискретизации, имеющий вид [1, -1, 1, -1, …]. После амплитудной модуляции спектр модулирующего сигнала смещают вблизи несущего сигнала. Для обнаружения наконечника пипетки и определения объема жидкости внутри наконечника используют значение интенсивности сигнала на нулевой частоте. После демодуляции входной сигнал содержится в постоянной составляющей, а оставшаяся переменная составляющая считается шумом с точки зрения измерения. В результате демодуляции шум наибольшей мощности, наблюдаемый вблизи нулевой частоты, смещается к местоположению вблизи минимально допустимой частоты дискретизации. После демодуляции сигнал фильтруют с помощью узкополосного цифрового фильтра нижних частот с максимально крутой характеристикой, чтобы предотвратить искажение входного сигнала шумом или помехами. Таким образом, реализуют принцип фазочувствительного детектирования или синхронизирующего усилителя.

[104] Пример

[105] На ФИГ. 19 показана измерительная система, встроенная в ручную механическую пипетку (Sartorius, модель Tarta). Работа системы основана на фотометрическом измерении. В этой тестовой системе нормирующий детектор не использовали. Во всех других отношениях в системе использованы геометрические характеристики, связанные с измерением, которые показаны на ФИГ. 2. Во время измерения использовали наконечник на 1000 пл и выдаваемый объем был установлен на 1000 пл. При всасывании жидкости регистрировали сигнал детектора. Цифровую фильтрацию нижних частот осуществляли путем усреднения моментальных результатов АЦ преобразователя, которые были получены путем опрашивания измерительной системы. Результаты показаны на ФИГ. 20 в виде графика зависимости измеренной интенсивности сигнала от объема жидкости в наконечнике. Как показали результаты, система способна надежно определять наличие жидкости в наконечнике и обеспечить ее успешное набирание в наконечник.

[106] Следует понимать, что раскрытые варианты осуществления настоящего изобретения не ограничиваются конкретными конструкциями, этапами способа или материалами, раскрытыми в данном документе, но также распространяются на их эквиваленты, которые могли бы предложить специалисты в данной области техники. Кроме того, следует понимать, что используемая в данном документе терминология использована исключительно с целью описания конкретных вариантов осуществления и не предназначена для ограничения.

[107] Ссылка в этом описании на один вариант осуществления или какой-либо вариант осуществления означает, что конкретный признак, конструкция или характеристика, описанные в связи с этим вариантом осуществления, включены по меньшей мере в один вариант осуществления настоящего изобретения. Таким образом, выражения «в одном варианте осуществления» или «в каком-либо варианте осуществления» в различных местах данного описания не означают, что все они обязательно относятся к одному и тому же варианту осуществления. При указании ссылки на числовое значение с использованием такого термина, как, например, «приблизительно» или «по существу», также раскрывается точное числовое значение.

[108] В контексте данного документа множество элементов, структурных элементов, композиционных элементов и/или материалов для удобства может быть представлено в общем списке. Однако эти списки следует истолковывать как списки, в которых каждый элемент списка может быть независимо идентифицирован как отдельный и уникальный элемент. Таким образом, ни один отдельный элемент такого списка не следует рассматривать как фактический эквивалент любого другого элемента того же списка исключительно на основании того, что они представлены в общей группе, если не указано иное. Кроме того, различные варианты осуществления и пример настоящего изобретения могут упоминаться в данном документе вместе с альтернативами для различных их компонентов. Следует понимать, что такие варианты осуществления, примеры и альтернативы не следует рассматривать как фактические эквиваленты друг друга, а следует рассматривать как отдельные и независимые формы для представления настоящего изобретения.

[109] Кроме того, описанные признаки, конструкции или характеристики могут быть объединены любым подходящим способом в одном или более вариантах осуществления. В этом описании представлены многочисленные конкретные детали, например, примеры значений длины, ширины, форм и т.д., для обеспечения полного понимания вариантов осуществления настоящего изобретения. Однако для специалиста в соответствующей области техники будет очевидно, что настоящее изобретение может быть осуществлено на практике без одной или более конкретных деталей или с применением других способов, компонентов, материалов и т.д. В других случаях общеизвестные конструкции, материалы или операции не показаны или подробно не описаны во избежание затруднения понимания аспектов настоящего изобретения.

[110] Хотя вышеприведенные примеры иллюстрируют принципы настоящего изобретения в одном или более конкретных вариантах применения, для специалистов в данной области техники будет очевидно, что могут быть предложены многочисленные изменения формы, использования и деталей реализации без применения изобретательности и без отступления от принципов и концепций настоящего изобретения. Соответственно, не предполагается, что настоящее изобретение ограничено, за исключением случаев, указанных в нижеизложенной формуле изобретения.

[111] Глаголы «содержать» и «включать» использованы в этом документе как открытые ограничения, которые не исключают неперечисленные признаки и не требуют также их наличия. Признаки, перечисленные в зависимых пунктах формулы изобретения, можно свободно комбинировать, если явно не указано иное. Кроме того, следует понимать, что использование грамматических форм выражения единственного числа во всем этом документе не исключает множественности.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

[112] По меньшей мере некоторые варианты осуществления настоящего изобретения находят промышленное применение в ручных пипетках и автоматизированных станциях для работы с жидкостью.

СПИСОК ЦИТИРОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Патентная литература

ЕР 1756587 В1

US 8203721 В2

ЕР 1756587 В1

FI 120336 В

US 5844686

Группа изобретений относится к оптическим и фотометрическим способам контроля и анализа состояния наконечников, используемых в таких системах. Система для работы с жидкостью для выдачи жидкого образца из наконечника содержит источник света, первый и второй детекторы, блок анализа и времяпролетный компонент. Источник света выполнен с возможностью проецирования по первому оптическому пути первого луча света, который взаимодействует с наконечником или его содержимым, и направления по второму оптическому пути второго луча света, который не взаимодействует с наконечником и его содержимым. Первый и второй детекторы выполнены с возможностью обнаружения первого и второго лучей света. Блок анализа выполнен с возможностью анализа состояния наконечника на основании сигналов, полученных от первого и второго детекторов. Второй детектор является нормирующим детектором, выполненным с возможностью измерения интенсивности источника света. Времяпролетный компонент содержит источник света и первый детектор и выполнен с возможностью вычисления расстояния до поверхности жидкости в наконечнике. Достигается повышение точности контроля наконечника и определения уровня жидкости, независимо от условий окружающей среды и от характеристик жидкости. 2 н. и 14 з.п. ф-лы, 20 ил.

1. Система для работы с жидкостью для выдачи жидкого образца из наконечника, содержащая:

источник света, выполненный с возможностью проецирования по первому оптическому пути первого луча света, который взаимодействует с наконечником или его содержимым, а также выполненный с возможностью направления по второму оптическому пути второго луча света, который не взаимодействует с наконечником и его содержимым;

первый детектор, выполненный с возможностью обнаружения первого луча света;

второй детектор, выполненный с возможностью обнаружения второго луча света;

блок анализа, выполненный с возможностью анализа состояния наконечника на основании сигналов, полученных от первого и второго детекторов;

причем второй детектор является нормирующим детектором, выполненным с возможностью измерения интенсивности источника света;

при этом система для работы с жидкостью содержит времяпролетный компонент, который содержит указанный источник света и указанный первый детектор и выполнен с возможностью вычисления расстояния до поверхности жидкости в наконечнике.

2. Система по п. 1, в которой первый и второй детекторы, а также источник света расположены внутри цилиндра системы для работы с жидкостью, причем система для работы с жидкостью представляет собой ручную пипетку.

3. Система по п. 1, в которой первый и второй детекторы расположены внутри цилиндра системы для работы с жидкостью, а источник света расположен снаружи цилиндра.

4. Система по п. 1, в которой первый и второй детекторы, а также источник света расположены снаружи цилиндра системы для работы с жидкостью.

5. Система по п. 1, в которой источник света расположен над верхним краем наконечника и выполнен с возможностью проецирования света в материал наконечника.

6. Система по п. 1, в которой источник света расположен на одной стороне наконечника и выполнен с возможностью проецирования света по направлению к наконечнику, причем система для работы с жидкостью представляет собой автоматизированную станцию для работы с жидкостью.

7. Система по п. 1, в которой цилиндр системы для работы с жидкостью выполнен с возможностью пропускания света от источника света через материал цилиндра во внутреннюю часть наконечника, предпочтительно на поверхность жидкости.

8. Система по п. 1, в которой времяпролетный компонент расположен внутри цилиндра системы для работы с жидкостью.

9. Система по п. 1, в которой источник света во времяпролетном компоненте расположен снаружи цилиндра системы для работы с жидкостью, а первый детектор во времяпролетном компоненте расположен внутри цилиндра системы для работы с жидкостью.

10. Система по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая оптическое волокно, проходящее от источника света во внутреннюю часть наконечника, предпочтительно по направлению к поверхности жидкости внутри наконечника, и выполненное с возможностью направления первого луча света от источника света на поверхность жидкости.

11. Система по любому из предшествующих пунктов, дополнительно содержащая оптический компонент, такой как линза или конус, расположенный перед первым детектором и выполненный с возможностью фокусировки первого луча света из внутренней части наконечника, предпочтительно от поверхности жидкости внутри наконечника, на первый детектор.

12. Система по п. 7, в которой нижний край цилиндра системы для работы с жидкостью имеет форму линзы,

причем указанный цилиндр выполнен с возможностью пропускания света от источника света через материал цилиндра и указанный нижний край в форме линзы во внутреннюю часть наконечника, предпочтительно на поверхность жидкости, и

цилиндр также выполнен с возможностью сбора света, который взаимодействовал с наконечником или его содержимым, в частности с поверхностью жидкости, на первом детекторе.

13. Способ анализа состояния наконечника, используемый в системе для работы с жидкостью для всасывания и выдачи жидкости и включающий следующие этапы:

- направление от источника света к первому детектору по первому оптическому пути первого луча света, который взаимодействует с наконечником или его содержимым; и измерение величины;

- направление от источника света ко второму детектору по второму оптическому пути второго луча света, который не взаимодействует с наконечником и его содержимым; измерение интенсивности источника света и

- анализ состояния одноразового наконечника на основании измеренной величины и измеренной интенсивности источника света;

причем второй детектор является нормирующим детектором;

при этом система для работы с жидкостью содержит времяпролетный компонент, который содержит указанный источник света и указанный первый детектор и выполнен с возможностью вычисления расстояния до поверхности жидкости в наконечнике.

14. Способ по п. 13, согласно которому первый луч света взаимодействует с материалом наконечника или жидкостью внутри наконечника или с тем и другим.

15. Способ по любому из пп. 13 и 14, согласно которому анализ включает одно или более из следующего: определение уровня жидкости в наконечнике, определение объема жидкости в наконечнике, определение контакта между наконечником и поверхностью жидкости, определение контакта между наконечником и внешним контейнером и определение перемещения наконечника.

16. Способ по любому из пп. 13-15, согласно которому этап анализа включает определение уровня жидкости или объема жидкости в наконечнике, а указанная величина представляет собой коэффициент отражения или коэффициент поглощения.