ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИЙ ПРЕПАРАТ Российский патент 2022 года по МПК A61K9/70 A61K47/36 A61K47/58 A61P27/02 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к офтальмологическому препарату в виде твердого волокнистого носителя, включающего водорастворимые нановолокна, содержащие гиалуроновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и/или по меньшей мере одно ее производное, включающего также водорастворимый синтетический полимер и активный агент.

Уровень техники

В области фармацевтического применения использование лекарственных агентов в специфических местах и с помощью специфических способов является существенным для получения желательного эффекта. Крайне важным является также режим дозирования, который обеспечивает введение правильной дозы лекарственных агентов. Из-за анатомической и физиологической уникальности глаза распределение лекарств для лечения заболеваний органов зрения длительное время вызывало затруднения.

В действительности, в настоящее время все офтальмологические лекарства получают в виде глазных капель несмотря на то, что невозможно обеспечить достаточную продолжительность действия терапевтического агента на роговицу. Более того, на абсорбцию и действие терапевтического агента влияют многие другие факторы, такие как кровообращение в конъюнктиве, его очищение лимфой и, прежде всего, разбавление лекарства слезами и связывание лекарства с белками, содержащимися в слезах. Вследствие вышеуказанных рискованных ситуаций все еще существует необходимость в альтернативной форме введения офтальмологических препаратов, которая способствует преодолению по меньшей мере некоторых из недостатков обычно применяемых форм (Nagarsenker, М., et al. (1999). "Preparation and evaluation of liposomal formulations of tropicamide for ocular delivery." International Journal of Pharmaceutics 190(1): 63-71). Глазные капли составляют около 90% лекарственных форм для офтальмологического применения по нескольким причинам, которыми являются стоимость, хорошая переносимость пациентами и простота приготовления (Le Bourlais, С, et al. (1998). "Ophthalmic drug delivery systems - recent advances." Progress in retinal and eye research 17(1): 33-58). Несмотря на все эти преимущества глазные капли являются очень неэффективными средствами, ввиду того, что только 5% лекарства проникает через роговую оболочку глаза (Lang, J.С. (1995). "Ocular drug delivery conventional ocular formulations." Advanced Drug Delivery Reviews 16(1): 39-43).

После введения лекарства в виде раствора лекарство разбавляется слезами. Время контактирования с глазом является небольшим (1-2 минуты), так как глаз продуцирует 0.5-2.2 мкл слезной жидкости в минуту. Более того, частота моргания (12 раз в минуту) увеличивает клиренс слезной жидкости и тем самым увеличивает выведения глазных капель (лекарства) из сайта введения (Ahmed and Patton 1987, "Disposition of timolol and inulin in the rabbit eye following corneal versus non-corneal absorption." International Journal of Pharmaceutics 38(1-3): 9-21). Такое удаление лекарства компенсируется путем увеличения его дозы. Вследствие этого глаз подвергается риску воздействия непредсказуемо высокой дозы лекарства, но в некоторых случаях лекарство совсем не абсорбируется. В то же время при этом труднее определить величину интервала между отдельными введениями лекарства.

Эти данные свидетельствуют о том, что все еще существует необходимость в улучшении свойств и схемы введения лекарственных агентов для офтальмологического применения, несмотря на тот факт, что глазные капли составляют до 90% лекарственных форм. Идеальная система дозирования лекарства в глаз не должна раздражать глаз, не должна вызывать затуманивания зрения или некоторых других видов раздражения, или жжения и, более того, в идеальном случае должна применяться максимум 2 раза в день (Van Ooteghem, М. (1995). ophtalmiques, Technique & Documentation-Lavoisier).

Полимерные гели, которые улучшают реакцию глаза и снижают развитие побочных эффектов, таких как системная реакция на введенное топически глазное лекарство, являются одним из таких решений. Гели обеспечивают более продолжительное контактирование лекарства с тканью, пролонгируют период абсорбции лекарства и снижают частоту дозирования (Le Bourlais, Acar et al. 1998).

Благодаря своему регенерирующему и увлажняющему действию гиалуроновая кислота давно применяется в офтальмологии. Глазные хирурги делают инъекции гиалуроновой кислоты в глаз так, чтобы обеспечить сохранение формы глазного яблока во время операции (Rah, М.J. (2011). "A review of hyaluronan and its ophthalmic applications." Optometry-Journal of the American Optometric Association 82(1): 38-43). Гиалуроновая кислота является также частью некоторых растворов для глазных линз и глазных капель, которые проявляют явно выраженное увлажняющее, успокаивающее, регенерирующее и защитное действие (Hyal-Drop®, Hylo-gel®, Hylo-care®).

Другими вариантами, которые изучались и применялись многими группами исследователей, являются контактные линзы, содержащие лекарство внутри или в виде липосом, наноматериалов и т.д. Существует несколько способов введения лекарств в контактные линзы. Основным и самым простым методом является пропитка, когда линза погружается в раствор лекарства и затем вводится в глаз (Hehl, Beck et al. "Improved penetration of aminoglycosides and fluoroquinolones into the aqueous humour of patients by means of Acuvue contact lenses." European journal of clinical pharmacology 55(4): 317-323). Однако этот подход вызывает проблемы с дозированием, поскольку содержание лекарства в линзе регулируется только частично, а также ограничено. Самые новые разработки имеют дело с лекарством в виде наноматериалов (инкапсулированное лекарство), которые встроены в линзы. Такой наноматериал получается из материала, из которого лекарство может диффундировать и затем мигрировать из линзы по направлению к глазной ткани (см. ЕР 15324202). Размер частиц с содержанием лекарства 1-5% не превышает 50 нм. Тем не менее, введение линз в глаз затруднено, может привести к раздражению глаз, неприятным ощущениям, таким как покалывание и жжение в глазу. Возрастает также риск инфицирования глаз.

В последние десятилетия в центре внимания были контактные линзы, изготовленные из нановолокон/волокон или содержащие нановолокнистую или волокнистую сетку. Оказывается, что нановолокна, благодаря своим свойствам, являются подходящим материалом для нацеленного распределения лекарства и регулируемого высвобождения (Valmikinathan, С.М., et al. (2009). "Polycaprolactone and Bovine Serum Albumin Based Nanofibers for Controlled Release of Nerve Growth Factor." Biomacromolecules 10(5): 1084-1089) и для образования скаффолдов как носителей клеток (Kim, K., et al. "Control of degradation rate and hydrophilicity in electrospun non-woven poly(D,L-lactide) nanofiber scaffolds for biomedical applications." Biomaterials 24(27): 4977-4985, 2003) с регулируемой гидрофобностью материала. Комбинация нановолокон и контактной линзы представляет лучшее и более простое средство для введения лекарства, при этом слой из нановолокон получают из синтетических полимеров, содержащих лекарство, и лекарство вводится только после получения нановолокон. Затем из слоя нановолокон получают микрочастицы и вводят их в линзы. Другая возможность состоит в непосредственном применении нановолокнистого слоя без необходимости изготовления линз. Похожий подход описан в заявке WO 2010/120489, где носитель лекарства получают в виде нановолокнистого слоя из синтетического нерастворимого полимера, при этом лекарство вводится в нановолокна путем погружения их в раствор лекарства. Из полимера в нановолокнистом слое затем получают сетку и этот слой покрывают другим слоем синтетического нерастворимого полимера, из которого опять получают сетку. Этот слой затем образует защитный слой для нановолокон и замедляет высвобождение лекарства. Тем не менее, ввиду того, что он не относится к водорастворимым материалам, может возникнуть неприятное раздражение в глазу, а также затуманивание зрения. Более того, остатки поверхностно-активных веществ, агентов, образующих сетку, использованных для получения слоя, могут остаться в глазу.

Заявка США на патент №2011/0229551 относится к нановолокнам в качестве непосредственного носителя для лекарств, который вводится в физиологические жидкости, причем физиологическая жидкость представляет собой кровь или другие жидкости в организме. В этом случае носитель выполнен из нановолокон биоразлагаемых синтетических полимеров, таких как PLGA (сополимер молочной и гликолевой кислот) и PLLA (поли-L-молочная кислота), которые, однако, не являются растворимыми в воде, и поэтому время их разложения пролонгируется. В случае введения в глаз носитель характеризуется большей жизнеспособностью - до нескольких месяцев, если этот материал не удаляется. Другие нановолокнистые носители для регулируемого высвобождения получают из мукоадгезивных полимеров, таких как поливиниловый спирт, альгинат, и в случае других полимеров с добавлением других агентов, таких как пластификаторы, неорганические соли, неразлагаемые полимеры и лекарства (Shivani, et al. (2014) IN 201400204I1. Topical nano-fibrous ocular implants). В другой заявке WO 2013/171764 описан продукт для офтальмологического применения, который содержит так называемое греческое сено, которое образует основу этого препарата. Затем в этот препарат добавляют другие агенты, такие как поверхностно-активные вещества, стабилизаторы, пластификаторы и прежде всего наполнители (см. заявку WO 2013171764). Добавление пластификаторов, поверхностно-активных веществ и других агентов, которые не входят в состав организма, является нагрузкой для организма и может вызвать раздражение или аллергическую реакцию.

Нановолокна из поливинилового спирта, полиэтиленоксида и гидроксипропилметилцеллюлозы, и в некоторых случаях из их смеси, также использовали в качестве носителей с добавлением лекарств, что описано в заявке США на патент №2013/136784. Недостатком является использование гидроксипропилметилцеллюлозы, которая по существу действует как наполнитель в противоположность используемой нами гиалуроновой кислоте, которая действует также как увлажнитель и подходит для применения для глаз. Помимо этого, целью этой заявки является получение нановолокнистого слоя, который по существу служит как предшественник для получения тампона, содержащего лекарство. В противоположность другим агентам, предназначенным для применения в офтальмологии, этот препарат в основном определяется как вагинальный тампон со спермицидным действием.

Раскрытие изобретения

Целью настоящего изобретения является создание офтальмологического препарата, который преодолевает указанные выше недостатки и обеспечивает применение с точным дозированием активного агента, чье применение будет очень простым, и высвобождение лекарства будет происходить только один раз и только при его растворении в процессе контактирования с глазом, что обеспечит высвобождение надлежащего количества одного или более активных агентов.

Такие предпосылки выполняются офтальмологическим препаратом, содержащим гиалуроновую кислоту, характеризующимся тем, что он находится в виде твердого волокнистого носителя, который включает водорастворимые нановолокна, содержащие гиалуроновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, выбранную из группы солей, содержащих Na⁺, K⁺, Mg²⁺ или Са²⁺, предпочтительно Na⁺,

и/или по меньшей мере одно производное гиалуроновой кислоты общей формулы I,

(I),

где R⁺ обозначает Н⁺ или фармацевтически приемлемую соль, выбранную из группы, включающей Na⁺, K⁺, Mg²⁺ или Са²⁺, предпочтительно Na⁺,

R¹ обозначает Н или -С(=O)C_xH_y или фуранил, где х обозначает целое число в интервале от 3 до 21 и y обозначает целое число в интервале от 7 до 43, и C_xH_y обозначает линейную или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную цепь С₃-С₂₁, при этом по меньшей мере в одном повторяющемся звене находится одна или более группа R¹-С(=O)C_xH_y или фуранил и n находится в интервале от 12 до 4000;

и также по меньшей мере один водорастворимый синтетический полимер, выбранный из группы, содержащей полиэтиленоксид или поливиниловый спирт;

и по меньшей мере один активный агент, предпочтительно один офтальмологический активный агент.

Молекулярная масса гиалуронана или его производного находится в пределах от 10000 до 300000 г/моль, предпочтительно от 15000 до 150000 г/моль, более предпочтительно от 40000 до 115000 г/моль. Степень замещения производных гиалуронана находится в пределах от 75%, предпочтительно от 2.5 to 66%.

Согласно предпочтительному варианту данного изобретения производное гиалуроновой кислоты выбрано из группы, содержащей пальмитоил гиалуронан, капроил гиалуронан, олеил гиалуронан, бутаноил гиалуронан, линолеоил гиалуронан, лаурил гиалуронан или фуранил гиалуронан.

Кроме того, активный агент выбран из группы, содержащей противоаллергические средства, антибиотики, противогрибковые, противоопухолевые, противовоспалительные, противовирусные, антиглаукомные средства, антисептические или диагностические агенты. Примеры офтальмологически активных агентов включают, без ограничения, тетризолин, левокабастин, гентамицин, офлоксацин, неомицин, клотримазол, тербинафин, нистатин, доксорубицин, преднизолон, дексаметазон, диклофенак, кеторолак, ацикловир, латанопрост, дорзоламид, биматопрост, тафлупрост, травопрост, бринзоламид, карбетопендициний, йодид калия, октенидин.

Если активный агент, предпочтительно офтальмологически активный агент является гидрофобным, он содержится в нановолокнах в виде мицелл.

Содержание активного агента, предпочтительно офтальмологически активного агента, составляет от 0.01 до 50 вес.%, предпочтительно от 0.1 до 50 вес.% в расчете на сухую массу нановолокон, содержащихся в офтальмологическом препарате согласно настоящему изобретению.

Содержание гиалуроновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и/или ее производного согласно общей формуле I находится в пределах от 5 до 90 вес.%, предпочтительно от 10 до 90 вес.%, более предпочтительно от 50 до 80 вес.% в расчете на сухую массу нановолокон, содержащихся в офтальмологическом препарате согласно настоящему изобретению. Массовое соотношение в смеси гиалуроновой кислоты или ее соли и производного гиалуроновой кислоты равняется от 1/9 до 9/1, предпочтительно от 3/7 до 7/3.

Содержание синтетического полимера или их смеси находится в пределах от 10 до 90 вес.%, предпочтительно от 20 до 50 вес.% в расчете на сухую массу нановолокон, содержащихся в офтальмологическом препарате согласно настоящему изобретению. Массовое соотношение полиэтиленоксида и поливинилового спирта в смеси находится в пределах от 19/1 до 3/17.

Нановолокна, содержащиеся в офтальмологическом препарате согласно настоящему изобретению, имеют диаметр в пределах от 50 до 1000 нм, предпочтительно от 50 до 500 нм, более предпочтительно от 50 до 200 нм.

Офтальмологический препарат согласно настоящему изобретению находится в виде слоя, его поверхностная плотность находится в пределах от 1 до 100 г/м², предпочтительно от 1 до 20 г/м², более предпочтительно от 3 до 17 г/м².

Офтальмологический препарат согласно настоящему изобретению предпочтительно снабжено держателем для манипуляций во время введения его в глаз.

Офтальмологический препарат согласно настоящему изобретению подходит для применения при лечении или профилактике офтальмологических состояний, предпочтительно офтальмологических заболеваний и нарушений, выбранных из группы, включающей глаукому, синдром сухого глаза, макулярную дегенерацию, инфекцию, воспаление или аллергию.

Осуществление изобретения

Гиалуронан представляет собой уникальное несульфированное соединение среди гликозаминогликанов. Он является уникальным, поскольку он образуется в плазматической мембране вместо аппарата Гольджи, и его молекулярная масса может достигать миллионов Да. Гиалуронан, как один из основных компонентов внеклеточной матрицы, вносит существенный вклад в клеточную пролиферацию и миграцию. Гиалуроновая кислота является собственной кислотой организма, и она действует в препарате согласно настоящему изобретению, частности как увлажнитель.

Настоящее изобретение основано на длительном исследовании того факта, что лекарственное средство для глаз может быть легко введено без риска его разбрызгивания или передозировки благодаря введению твердой формы, конкретно в виде твердого волокнистого носителя, без необходимости использования жидкой формы. Эти нановолокна при контактировании с водным окружением, таким как слезная жидкость, очень быстро растворяются и высвобождают активные агенты, которые были включены в твердый волокнистый носитель в процессе его получения. Применение этого твердого волокнистого носителя, который обычно находится в форме полоски, является очень простым и благодаря очень быстрому растворению нановолокнистого носителя неожиданно является также комфортным. Таким образом, эти свойства делают данный твердый волокнистый носитель идеальным для доставки конкретных доз указанных активных агентов в глаз. Поскольку твердый волокнистый носитель растворяется только в случае его контактирования с влажной средой глаза, не происходит предварительного высвобождения активных агентов, предпочтительно терапевтических агентов, и обеспечивается надлежащая доза.

Как было описано выше, настоящее изобретение относится к первому офтальмологическому препарату для лечения офтальмологических заболеваний и нарушений, при этом этот препарат включает твердый носитель в виде растворимых в воде нановолокон, соответственно волокнистого слоя, который сдержит по меньшей мере один активный агент. Этот твердый волокнистый носитель растворяется при контактировании с глазом.

Твердый волокнистый носитель представляет собой фармацевтически приемлемую композицию, которая доставляет активный агент к месту лечения.

В рамках настоящего изобретения носитель представляет собой твердую композицию при обычном давлении и температуре (20°С, 101.3 кПа), которая содержит водорастворимые нановолокна в виде волокнистого слоя. Этот волокнистый слой растворяется в воде и таким образом он легко растворяется в водной среде. Нановолокна предпочтительно растворяются сразу же при их контактировании с водной средой, предпочтительно со слезной жидкостью.

Волокнистый слой представляет собой структуру, выполненную из отдельных нановолокон, расположенных в случайном или ориентированном направлении. Волокнистые слои выполнены с помощью одного из методов, известного под названиями электроспиннинг или электрораздув, необязательно экструзия с раздувом. Способы получения нановолокон опубликованы в многочисленных публикациях (Ramakrishna, S., et al. (2005). An introduction to electrospinning and nanofibers, World Scientific), при этом материалы не ограничены их растворимостью или биоразложением.

Согласно данному изобретению преимущество офтальмологического препарата в виде твердого волокнистого носителя заключается в маленьком диаметре нановолокон, большой удельной поверхности и огромном количестве небольших пор между волокнами. Эти свойства приводят к увеличению реакционной способности нановолокон и тем самым к быстрому высвобождению и уменьшению путей диффузии введенных лекарственных агентов. Твердый волокнистый носитель офтальмологического препарата по изобретению получают из смеси гиалуронана и по меньшей мере одного водорастворимого синтетического полимера, например, полиэтиленоксида или поливинилового спирта. Эти свойства обеспечивают быструю дезинтеграцию твердого волокнистого носителя. Для достижения желательных параметров кинетики растворения при контактировании с незначительным количеством жидкости, например, при контактировании с влажной поверхностью роговой оболочки глаза, нановолокна имеют величину диаметра в пределах, которые были указаны выше. Величина удельной поверхности волокнистых слоев согласно изобретению находится в пределах от 1 до 100 г/м², в то же время предпочтительно в пределах от 1 до 20 г/м², более предпочтительно в пределах от 3 до 17 г/м². Согласно предпочтительным вариантам настоящего изобретения профиль высвобождения активного соединения можно регулировать путем изменения структуры волокнистого слоя (а именно, диаметра волокна). На величину диаметра нановолокна можно влиять, используя производные НА или их смеси с нативной НА, использование производного также определяет скорость растворения и возможную гидрофобность слоя. В случае фуранильного производного НА важную роль играет время образования сетки. Для образования из него сетки используют УФ облучение. Предпочтительно время облучения составляет около 10 минут.

Хотя твердый волокнистый носитель может быть приготовлен в виде различных форм и с разными размерами, меняющимися в соответствии с конкретным применением, его типичная форма представляет собой полоску, размер которой подходит для применения для глаз. Такая полоска имеет приблизительно прямоугольную форму со следующими размерами - длина от 5 до 100 мм, предпочтительно от 10 до 60 мм, ширина от 1 до 20 мм, предпочтительно от 1 до 10 мм, и толщина волокнистого слоя составляет от 0.010 до 2 мм, предпочтительно от 0.01 до 1 мм. Лекарственный агент остается в твердом волокнистом носителе до тех пор, пока он не растворится при контактировании с водным раствором, например, со слезной жидкостью глаза.

Твердый носитель, включающий водорастворимые нановолокна в виде волокнистого слоя, имеет преимущество в том, что он растворяется очень быстро, чаще всего в течение нескольких секунд, и, следовательно, этот вариант настоящего изобретения является очень эффективным и уникальным. Возможное неприятное чувство во время применения средства прекращается очень быстро. Первоначальное ощущение, однако, обнадеживает пациента надлежащим образом применять офтальмологический препарат. Более того, преимущество офтальмологического препарата заключается в том, что он предоставляет четкую обратную информацию о том, был ли нанесен терапевтический агент на глаз или не был. Если он был применен, волокнистый носитель растворяется. Например, если пациент, страдающий тремором, не попадает в глаз во время введения, твердый волокнистый носитель остается в твердом виде и тем самым в определенной форме, и пациент может повторить его введение. Таким образом конкретная и очень четко определенная доза лекарственного агента может быть доставлена в глаз.

Твердый волокнистый носитель согласно разным вариантам препарата по данному изобретению содержит водорастворимые нановолокна с содержанием нативной гиалуроновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и/или по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого производного гиалуроновой кислоты и также содержит синтетический полимер и активный агент. Сложные эфиры гиалуронана и С₄-С₂₂ жирных кислот и фуранильное производное гиалуроновой кислоты относятся к применяемым производным гиалуроновой кислоты, предпочтительно к пальмитоил гиалуронану, капроил гиалуронану, лаурил гиалуронану, олеил гиалуронану, бутаноил гиалуронану, линолеоил гиалуронану и их фармацевтически приемлемым солям щелочных металлов, предпочтительно натриевым солям.

Эти производные особенно предпочтительны при получении твердых волокнистых носителей для биологически активных агентов. Растворимость твердого носителя в виде волокнистого слоя может быть оптимизирована для данного применения с использованием подходящего вида производного гиалуроновой кислоты общей формулы I выше, а также изменением его концентрации в волокнистом носителе. Свойства и параметры нановолокон, а также волокнистых слоев можно регулировать путем надлежащего выбора гиалуроновой кислоты и/или ее производного, в ряде случаев лучше выбирать производные. Более того, выбор вида гиалуроновой кислоты может изменить профиль высвобождения лекарственного агента и при этом может быть получен лучший для данного применения материал.

Фармацевтический препарат согласно данному изобретению для применения в офтальмологии, содержащий большое количество гиалуроновой кислоты, состоит из нативной гиалуроновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и/или фармацевтически приемлемого производного гиалуроновой кислоты общей формулы I, указанной выше, и также синтетического полимера (например, полиэтиленоксида, поливинилового спирта и их смесей), причем концентрация гиалуронана находится в пределах от 5 до 90 вес.%, предпочтительно от 10 до 90 вес.%, более предпочтительно от 50 до 80 вес.%, наиболее предпочтительно от 60 до 80 вес.%. Водорастворимый синтетический полимер для электроспиннинга представляет собой, например, полиэтиленоксид, поливиниловый спирт или их смеси, которые добавляют во время получения волокнистого слоя. Количество растворимого в воде синтетического полимера в нановолокнах составляет от 10 до 95 вес.%, предпочтительно от 10 до 90 вес.%, более предпочтительно от 10 до 50 вес.%, наиболее предпочтительно от 20 до 40 вес.%. Производное гиалуроновой кислоты может полностью заменять нативный гиалуронан и при этом его концентрация находится в пределах от 5 до 90 вес.%, предпочтительно от 10 до 90 вес.%, более предпочтительно от 50 до 80 вес.%, наиболее предпочтительно от 60 до 80 вес.% или может частично заменять гиалуронан, таким образом, что концентрация обоих соединений (гиалуроновой кислоты и ее производного) находится в пределах от 5 до 90 вес.%, предпочтительно от 10 до 90 вес.%, более предпочтительно от 50 до 80 вес.%, наиболее предпочтительно от 60 до 80 вес.%. Количество активного агента, предпочтительно офтальмологически активного агента, может составлять от 0.01 до 50 вес.%, предпочтительно от 0.1 до 50 вес.%. Его концентрация при этом зависит от вида конкретного лекарства. Свойства и параметры волокнистых слоев можно регулировать путем правильного выбора гиалуроновой кислоты и/или ее производного, в ряде случаев лучше выбирать производные, при этом могут быть достигнуты различные скорости растворения при контактировании с водным раствором, растворимость полярных и/или гидрофобных лекарственных веществ.

В исследуемых вариантах по настоящему изобретению твердый волокнистый носитель растворяли в течение от 0.05 до 10 секунд, предпочтительно, от 0.1 до 1 секунды, более предпочтительно, от 0.05 до 0.5 секунд. Как следствие, благодаря такой быстрой дезинтеграции твердого волокнистого носителя офтальмологический препарат по изобретению может легко вводиться самим необученным пациентом. Применение особенно упрощается для пациентов, страдающих тремором, и/или для больных пожилого возраста, для которых введение обычных лекарственных средств, например, глазных капель, часто затруднено. "Полное растворение" твердых волокнистых носителей характеризует состояние, когда происходит дезинтеграция твердого волокнистого носителя и, как следствие, происходит также растворение водорастворимых нановолокон, в результате чего гидратируются отдельные молекулы нановолокон. В случае водорастворимых нановолокон по изобретению, содержащих гиалуроновую кислоту и/или по меньшей мере одно ее производное и приготовленные из них нановолокна, происходит дезинтеграция на отдельные цепи гиалуроновой кислоты и/или ее производных. Таким образом, полное растворение означает, что от 50% до 100% или предпочтительно от 70% до 100% и более предпочтительно от 90% до 100% водорастворимых нановолокон распадается на отдельные молекулы. Водорастворимые нановолокна гиалуронана или его производного или их смеси действительно полностью растворяются сразу же после их контактирования с водной средой, такой, например, как слезная жидкость, самое позднее не более чем через 10 секунд.

Согласно некоторым вариантам настоящего изобретения твердый волокнистый носитель в виде волокнистого слоя полностью растворяется сразу же после контактирования с водной средой, такой как слезная жидкость, т.е. время, необходимое для дезинтеграции, составляет до 10 секунд, более предпочтительно, до 1 секунды, наиболее предпочтительно, от 0.05 до 0.5 секунды.

Такие варианты настоящего изобретения являются особенно подходящими, поскольку они действительно обеспечивают возможность мгновенного наложения лекарственных агентов на глаз пациентов и это не вызывает никакой боли, раздражения или чувства дискомфорта. Другими словами, введение лекарственного агента происходит, как только пациент, получающий препарат по настоящему изобретению, моргнет. Это особенно предпочтительно, когда пациент, получающий лечение, не способен правильно ввести обычные глазные капли, например, он или она не может должным образом нажать на пузырек или страдает тремором (пациенты с недостаточной силой рук и/или с нейродегенеративным заболеванием, например, болезнью Паркинсона).

Как было указано выше, настоящее изобретение представляет собой, прежде всего, офтальмологический препарат для лечения офтальмологических заболеваний и нарушений, при этом данный препарат находится в виде волокнистого слоя, который содержит по меньшей мере один терапевтический агент, причем этот волокнистый носитель является растворимым при контактировании с глазом.

Активные агенты, предпочтительно офтальмологически активные агенты, содержатся в офтальмологическом препарате по настоящему изобретению в эффективном количестве, которое определяется как количество активного агента, достаточное для достижения желательного местного или системного эффекта и эффективности при приемлемом соотношении польза-риск.

По меньшей мере один активный агент вносится в нановолокна, соответственно, в волокнистый слой в процессе его получения. Внесение лекарства в волокнистый слой гарантируется добавлением активного агента в виде порошка (спрея) или раствора в смесь/раствор, предназначенные для приготовления твердого волокнистого носителя. В результате активный агент находится во всем объеме волокна. Содержание активного агента распределено равномерно в волокнах, следовательно, также и в волокнистом носителе. Более того, можно получать волокнистый носитель просто в одну стадию прядения волокна.

Твердые гидрофобные лекарства добавляют в мицеллярной форме, где "тело" мицеллы образовано производным гиалуронана по настоящему изобретению, а лекарство инкапсулировано внутрь мицеллы. Жидкие гидрофобные лекарства можно добавлять в их естественной форме, создающей эмульсию, которая подвергается процессу прядения. Для того, чтобы образовать мицеллы, эмульсия должна содержать по меньшей мере одно производное гиалуронана по изобретению и гидрофобный офтальмологически активный агент. Гидрофобный офтальмологически активный агент представляет собой неполярный агент, нерастворимый в воде.

Более того, преимущество офтальмологического препарата заключается в том, что он предоставляет четкую обратную информацию о том, был ли нанесен терапевтический агент на глаз или не был. Когда происходит нанесение, твердый волокнистый носитель растворяется. Например, в случае, когда пациент с тремором в процессе нанесения не попадает в глаз, твердый волокнистый носитель остается в твердом и, следовательно, в легко распознаваемом состоянии, и пациент может повторить нанесение. Таким образом, можно ввести в глаз конкретную и очень четко определенную дозу терапевтического агента. Настоящее изобретение включает твердый волокнистый носитель, содержащий одну дозу офтальмологического препарата по настоящему изобретению.

Офтальмологический препарат по настоящему изобретению может содержать дополнительные фармацевтически приемлемые эксципиенты, выбранные из группы, содержащей антиоксиданты, витамины или неорганические соли.

Эксципиентами могут являться вещества, твердые в своей стандартной форме и при комнатной температуре, например, антиоксиданты, витамины и неорганические соли или их комбинации. Среди этих неорганических солей хлорид калия, хлорид натрия, хлорид кальция, хлорид магния, однако, применение не ограничивается только этими неорганическими солями. Антиоксидантами могут являться токоферол, токотриенол, токомоноенол или гамма-токоферол (MDT) в ограниченном количестве (до 5%). Антиоксиданты могут быть выбраны из группы, содержащей альфа-, бета-, гамма-, дельта - токоферол, альфа-, бета-, гамма-, дельта - токотриенол, альфа-, бета-, гамма-, дельта-токомоноенол, альфа-, бета-, гамма-, дельта - MDT и их смеси.

рН офтальмологического препарата по изобретению при растворении может достигать в пределах от 6 до 8, предпочтительно, около 7.

Офтальмологический препарат по изобретению не содержит никаких консервантов. Вследствие этого можно избежать возможного раздражения, которое могли бы вызвать некоторые консерванты. Долгосрочная стабильность препарата гарантируется самим твердым волокнистым носителем, способ получения которого позволяет обойтись без консервантов. Офтальмологический препарат предпочтительно упаковывают в стерильные пакеты или блистеры. Стерилизацию осуществляют, используя этиленоксид (ЕТО) или гамма-облучение.

Для того чтобы проще было осуществлять манипуляции, офтальмологический препарат по изобретению можно закрепить в держателе, который приспособлен для нанесения офтальмологического препарата в глаз. Офтальмологический препарат, предпочтительно, в виде полоски, закрепляют в держателе обычными методами. Офтальмологический препарат вставляют в держатель таким образом, что часть полоски, содержащей нужное количество лекарства, остается свободной (Фиг. 1). Это особенно предпочтительно для пациентов с тремором и/или для немолодых пациентов. Далее, это также позволяет готовить настолько малую порцию препарата, что чувство дискомфорта во время нанесения также становится минимальным, как и время растворения твердого волокнистого носителя.

Настоящее изобретение включает офтальмологический препарат, причем далее некоторые варианты подробно останавливаются на лечении и предупреждении офтальмологических состояний, таких как офтальмологические заболевания и нарушения. Некоторые предпочтительные варианты офтальмологического препарата по настоящему изобретению можно применять в области офтальмологических заболеваний и нарушений, например, глаукомы, синдрома сухого глаза, дегенерации желтого пятна, инфекции, воспаления и аллергии.

Определение терминов

Все вес.% даются в расчете на сухую массу нановолокон.

Термин "офтальмологический препарат" относится к препарату, приготовленному таким способом, чтобы он подходил для введения людям, например, способ получения удовлетворяет требованиям правил надлежащей производственной практики (GMP). Препарат находится в твердом виде и может иметь форму полоски. Обычно препарат получают из твердого волокнистого носителя, содержащего нановолокна, в которых содержится НА или ее фармацевтически приемлемые соли и/или по меньшей мере одно из производных НА общей формулы I, приведенной выше и ниже, препарат содержит водорастворимый синтетический полимер и по меньшей мере один активный агент, и также он может содержать дополнительные эксципиенты.

Термин "растворенный" означает результат процесса дезинтеграции твердого волокнистого носителя в растворителе до такой степени, что он более не фиксируется пациентом, которому он был введен, или что пациент его не чувствует. Этот процесс включает отделение и/или растворение водорастворимого волокнистого слоя таким образом, что его структурная целостность (внутренняя структура) разрушается и он больше не воспринимается пациентом как (твердый) чужеродный предмет.

Термины "гиалуронан", "гиалуроновая кислота" и "НА" являются синонимами и относятся к анионному, не в виде сульфата, гликозаминогликану, распределенному прежде всего в соединительной, эпителиальной и нервной ткани.

Термин "активный агент" в данном контексте относится к агенту, который следует ввести, агенту, способному обеспечить достижение желаемого эффекта или заданного действия. Такой агент включает, без ограничения, офтальмологически активный агент, т.е. терапевтический агент, но также диагностические агенты и их смеси. Желаемый эффект или заданное действие может включать, без ограничения, профилактическое действие на организм, предупреждение нежелательных эффектов (например, инфицирования) и облегчение течения заболевания (например, ослабления боли или инфицирования, вызванных заболеванием) и/или ослабления или полного устранения заболевания из организма). Действие может быть локальным или системным. Организмы, проходящие лечение, представляют собой организмы млекопитающих, прежде всего человека.

Термин "водорастворимый синтетический полимер" означает биосовместимый водорастворимый синтетический полимер, который можно подвергать независимому электроспиннингу (электростатическому прядению, электропрядению). Он является фармакологически приемлемым и не вызывает никакого нежелательного локального или системного токсического действия.

Термин "офтальмологическое состояние" относится к патологическому состоянию глаза, глазному заболеванию или нарушению от чувства дискомфорта, фиксируемого пациентом при отсутствии заболевания, до серьезного неизлечимого заболевания глаз, включающего прилегающие ткани, жидкости и глазные мышцы, когда заболевание определяется как состояние, вызывающее боль, дисфункцию, страдание, социально значимые проблемы у пораженного болезнью человека или аналогичные проблемы у тех, кто находится в контакте с указанным человеком, включая повреждения, патологии, нарушения, синдромы, инфекции и уникальные симптомы.

Краткое описание фигур

Настоящее изобретение легче понять с предоставлением подробного описания вместе с прилагаемыми рисунками.

На Фиг. 1 показан вариант, в котором место, предназначенное для крепления твердого волокнистого носителя и манипуляции, является частью этого твердого волокнистого носителя. Твердый волокнистый носитель (1), который прикреплен к держателю (2), который можно применять однократно или многократно, изображен подробно.

На Фиг. 2 схематически показано наложение твердого волокнистого носителя с использованием держателя (2) на глаз пациента, при этом он или она не должны прикасаться к глазу. После контакта со слезной жидкостью происходит полное растворение твердого волокнистого носителя и высвобождение активных агентов.

На Фиг. 3 изображен волокнистый слой гиалуроновой кислоты (молекулярная масса 81000 г/моль; 79.6 вес.%) и полиэтиленоксида (молекулярная масса 400000 г/моль; 20 вес.%), содержащий октенидин в концентрации 0.4 вес.%. Диаметр волокна 100±30 нм.

На Фиг. 4 показан волокнистый слой гиалуроновой кислоты (молекулярная масса 76000 г/моль; 58 вес.%) и полиэтиленоксида (молекулярная масса 400000 г/моль; 20 вес.%), содержащий иодид калия в концентрации 21 вес.% и 4 вес.% мононатрийфосфата дигидрата. Диаметр волокна 156±26 нм.

На Фиг. 5 показан волокнистый слой гиалуроновой кислоты (молекулярная масса 137000 г/моль; 79.83 вес.%), полиэтиленоксида (молекулярная масса 400000 г/моль; 3 вес.%) и поливинилового спирта (молекулярная масса 190000 г/моль; 17 вес.%), содержащий октенидин с концентрацией 0.17 вес.%. Диаметр волокон 102±30 нм.

На Фиг. 6 показан волокнистый слой пальмитоил НА (SS 68%; молекулярная масса 115 кДа, 79.83 вес.%) и полиэтиленоксида (молекулярная масса 400000 г/моль; 20 вес.%), содержащий октенидин в концентрации 0.17 вес.%. Диаметр волокна 513±114 нм.

На Фиг. 7 показан нановолокнистый слой метакроил НА (SS 80%; молекулярная масса 93 кДа, 73 вес.%) и поливинилового спирта (молекулярная масса 190000 г/моль; 20 вес.%), содержащий дексаметазон в концентрации 7 вес.%.

На Фиг. 8 показан нановолокнистый слой метакроил НА (SS 80%; молекулярная масса 93 кДа, 73 вес.%) и полиэтиленоксида (молекулярная масса 600000 г/моль; 20 вес.%), содержащий диклофенак в концентрации 7 вес.%.

На Фиг. 9 показан нановолокнистый слой фуранил НА (SS 4%; молекулярная масса 115000 г/моль, 79.8 вес.%) и полиэтиленоксида (молекулярная масса 600000 г/моль; 20 вес.%), содержащий дезинфицирующее средство бриллиантовый зеленый в концентрации 0.2 вес.%.

Примеры вариантов по настоящему изобретению

Пример 1

Октенидина гидрохлорид вводили в раствор для получения волокнистого слоя гиалуроновой кислоты и полиэтиленоксида (РЕО) в концентрациях 0.17, 0.4 и 0.6 вес.% в расчете на сухую массу. Октенидина гидрохлорид растворяли в этиловом спирте с тем расчетом, чтобы концентрация составляла 10 вес.%. Затем из этого исходного раствора готовили три дополнительных раствора, содержащих, по порядку, 0.17/0.4/0.6 вес.% октенидина гидрохлорида, 20 вес.% полиэтиленоксида (молекулярная масса 400000 г/моль) и, по порядку, 79.83/79.6/79.4 вес.% гиалуроновой кислоты (молекулярная масса 81000 г/моль). Раствором заполняли инжектор и осуществляли электроспиннинг на пластинчатом коллекторе при напряжении 80 кВ и расстоянии между излучателем и коллектором 20 см. Полученный в результате волокнистый слой с удельной поверхностью 3 г/м² разрезали на полоски размерами 5×15 мм.

Пример 2

Иодид калия вводили в раствор для получения волокнистого слоя гиалуроновой кислоты и полиэтиленоксида в концентрации 21 вес.% в расчете на сухую массу, когда добавляли дополнительно 3 вес.% мононатрийфосфата дигидрата. Концентрация гиалуронана (молекулярная масса 76000 г/моль) стала 56 вес.%. Концентрация РЕО (молекулярная масса 400000 г/моль) составила 20 вес.% в расчете на сухую массу.

Раствором заполняли инжектор и осуществляли электроспиннинг на пластинчатом коллекторе при напряжении 80 кВ и расстоянии между излучателем и коллектором 20 см. Полученный в результате волокнистый слой с удельной поверхностью 3 г/м² разрезали на полоски размерами 5×15 мм.

Пример 3

Волокнистые слои получали по способу, заявленному в Примере 1, тогда как агенты, которые применяли для получения, представлены ниже, в Таблице 1:

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к офтальмологии, и предназначена для лечения или предупреждения офтальмологических состояний. Описан офтальмологический препарат, главным образом для лечения и предупреждения офтальмологических заболеваний и нарушений. Офтальмологический препарат находится в виде твёрдого волокнистого носителя, который содержит водорастворимые нановолокна, содержащие гиалуроновую кислоту или её фармацевтически приемлемую соль, и/или по меньшей мере одно производное гиалуроновой кислоты общей формулы (I), где R+ обозначает H+ или фармацевтически приемлемую соль, R1 представляет собой H или –C(=O)CxHy, где x обозначает целое число в диапазоне от 3 до 21 и y обозначает целое число в диапазоне от 7 до 43 и CxHy обозначает линейную или разветвлённую насыщенную или ненасыщенную цепь C3-C21, причём одна или более групп R1-C(=O)CxHy находятся по меньшей мере в одном повторяющемся звене и n находится в диапазоне от 12 до 4000. При этом по меньшей мере один водорастворимый синтетический полимер выбран из группы, включающей полиэтиленоксид или поливиниловый спирт. По меньшей мере один активный агент содержится во всём объёме нановолокон. Также, представлено применение указанного офтальмологического препарата для лечения или предупреждения офтальмологических состояний, таких как глаукома, синдром сухого глаза, дегенерация жёлтого пятна, инфекция, воспаление или аллергия. Использование группы изобретений обеспечивает новый офтальмологический препарат, обладающий быстрой растворимостью после контакта с глазом. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр., 9 ил.

(I)

1. Офтальмологический препарат, содержащий гиалуроновую кислоту, характеризующийся тем, что он находится в виде твёрдого волокнистого носителя, который содержит водорастворимые нановолокна, содержащие гиалуроновую кислоту или её фармацевтически приемлемую соль,

и/или по меньшей мере одно производное гиалуроновой кислоты общей формулы

(I),

где R+ обозначает H+ или фармацевтически приемлемую соль,

R1 представляет собой H или –C(=O)CxHy, где x обозначает целое число в диапазоне от 3 до 21 и y обозначает целое число в диапазоне от 7 до 43 и CxHy обозначает линейную или разветвлённую насыщенную или ненасыщенную цепь C3-C21, причём одна или более групп R1-C(=O)CxHy находятся по меньшей мере в одном повторяющемся звене и n находится в диапазоне от 12 до 4000,

и по меньшей мере один водорастворимый синтетический полимер, выбранный из группы, включающей полиэтиленоксид или поливиниловый спирт,

и по меньшей мере один активный агент содержится во всём объёме нановолокон.

2. Офтальмологический препарат по п. 1, характеризующийся тем, что производное гиалуроновой кислоты выбрано из группы, включающей пальмитоил гиалуронан, капроил гиалуронан, олеил гиалуронан, бутаноил гиалуронан или линолеоил гиалуронан.

3. Офтальмологический препарат по п. 1 или 2, характеризующийся тем, что активный агент выбран из группы, включающей антиаллергенный агент, антибиотик, противогрибковый, противоопухолевый, противовоспалительный, противовирусный, антиглаукоматозный, антисептический или диагностический агент.

4. Офтальмологический препарат по п. 3, характеризующийся тем, что активный агент является гидрофобным, и он содержится в нановолокнах в виде мицелл.

5. Офтальмологический препарат по пп. 3 или 4, характеризующийся тем, что содержание активного агента составляет от 0.01 до 50 вес.%, предпочтительно от 0.1 до 50 вес.%.

6. Офтальмологический препарат по любому из пп. 1-5, характеризующийся тем, что содержание гиалуроновой кислоты и/или производного гиалуроновой кислоты или её фармацевтически приемлемой соли находится в диапазоне от 5 до 90 вес.%, предпочтительно от 10 до 90 вес.%, более предпочтительно от 50 до 80 вес.%.

7. Офтальмологический препарат по п. 6, характеризующийся тем, что массовое соотношение гиалуроновой кислоты или её соли и производного гиалуроновой кислоты составляет от 1/9 до 9/1, предпочтительно от 3/7 до 7/3.

8. Офтальмологический препарат по любому из пп. 1-7, характеризующийся тем, что содержание синтетического полимера или их смеси составляет в диапазоне от 10 до 95 вес.%, предпочтительно от 10 до 90 вес.%, более предпочтительно от 20 до 50 вес.%.

9. Офтальмологический препарат по п. 8, характеризующийся тем, что массовое соотношение полиэтиленоксида и поливинилового спирта составляет в диапазоне от 19/1 до 3/17.

10. Офтальмологический препарат по любому из пп. 1-9, характеризующийся тем, что нановолокна имеют диаметр в диапазоне от 50 до 1 000 нм, предпочтительно от 50 до 500 нм, более предпочтительно от 50 до 200 нм.

11. Офтальмологический препарат по любому из пп. 1-10, характеризующийся тем, что он имеет форму нановолокнистого слоя, поверхностная плотность которого находится в диапазоне от 1 до 100 г/м², предпочтительно в диапазоне от 1 до 20 г/м², более предпочтительно от 3 до 17 г/м².

12. Офтальмологический препарат по любому из пп. 1-11, характеризующийся тем, что он снабжён держателем для манипуляции в процессе его нанесения.

13. Применение офтальмологического препарата по любому из пп. 1-12 для лечения или предупреждения офтальмологических состояний.

14. Применение офтальмологического препарата по п. 13, где офтальмологическое состояние представляет собой офтальмологическое заболевание и нарушение, выбранное из группы, включающей глаукому, синдром сухого глаза, дегенерацию жёлтого пятна, инфекцию, воспаление или аллергию.