Способ диагностики когнитивных нарушений у беременных с гипертензивными расстройствами Российский патент 2023 года по МПК G01N33/68 G01N33/573 

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, акушерству и гинекологии, лабораторной диагностике, и может быть использовано для диагностики когнитивных нарушений у беременных женщин с гипертензивными расстройствами.

Когнитивные расстройства - это ухудшение высших мозговых функций по сравнению с исходным уровнем, влияющее на эффективность обучения, бытовой, профессиональной и социальной деятельности. Частота когнитивных нарушений при беременности достигает 80% и проявляется затруднениями с чтением, забывчивостью, пониженной концентрацией внимания, нарушением в словесном обучении, в решении задач, требующих высокой скорости выполнения [Королев М.В., Пряников С.А. Когнитивная дисфункция в акушерстве: современный взгляд на проблему (обзор литературы) // Вестник медицинского института «Реавиз»: реабилитация, врач и здоровье. 2017. №2 (26). URL: http://vmi-reaviz.ru/wp-content/uploads/2017/10/Vestnik-2-2017.pdf. Shchegolev AV, Shirokov DM, Chernykh OA, et al. Cognitive function of pregnant women: the problem of postoperative cognitive dysfunction in women after labor. Journal of Obstetrics and Women's Diseases. 2020; 69 (1): 7-16. https://doi.org/10.17816/JOWD6917-16, Parsons TD, Thompson E, Buckwalter DK, et al. Pregnancy history and cognition during and after pregnancy. Int J Neurosci. 2004; 114 (9): 1099-1110. https://doi.org/10.1080/00207450490475544].

Нарушения когнитивных функций возникают у каждой четвертой женщины в I триместре беременности и связаны с повышенным уровнем эстрадиола и прогестерона [Волков А.О., Клигуненко Е.Н., Ветошка И.А. Когнитивные функции родильниц после оперативного родоразрешения в зависимости от варианта анестезии // Фундаментальные исследования. - 2014. - №4-3. - С. 472-478.

Известны способы определения когнитивных нарушений у людей скрининговыми шкалами деменции. Наиболее распространенный способ определения когнитивного дефицита тест Мини-Ког, чувствительность которого составляет 76%, специфичность 73% [Jogerst GJ. Geriatrics assessment is not just for geriatricians. Adv Gerontol. 2006; 19: 120128, Seitz D, Chan C, Newton H, et al. Minicog for the diagnosis of Alzheimer's disease dementia and other dementias within a primary care setting. Cochrane Database Syst Rev. 2018; 2 (2): CD011415. https://doi.org/10.1002/14651858.cd011415.pub2]. Краткая шкала оценки психического статуса (КШОПС) (англ. Minimental State Examination, MMSE) - высокочувствительная к диагностике деменции, однако чувствительность для выявления умеренных когнитивных нарушений чрезвычайно мала и составляет 18%. Существует способ выявления додементных когнитивных нарушений с помощью Монреальской шкалы когнитивной оценки (англ. Montreal Cognitive Assessment, МоСА) [Folstein М, Folstein S, McHugh P. Minimental state. J Psychiatr Res. 1975; 12 (3): 189198. https://doi.org/10.1016/00223956(75)900266.23. Nasreddine ZS, Phillips NA, Bedirian V, et al. The montreal cognitive assessment (MoCA): a brief screening tool for mild cognitive impairment. J Am Geriatr Soc. 2005; 53 (4): 695699. https://doi.org/10.1111/j.15325415.2005.53221.x.]. однако способ имеет ряд недостатков: обследование пациента при этом занимает длительное время, для выявления когнитивных расстройств при органических заболеваниях головного мозга при структурных нарушениях используются высокозатратные методы компьютерной томографии, магнитно-резонансной томографии, позитронно-эмиссионную томографию, проведение которых небезопасно при беременности.

Гипертензивные расстройства являются серьезными осложнениями беременности и занимают 4 место в списке материнской смертности [Материнская смертность в Российской Федерации в 2014 г. Методическое письмо МЗ РФ от 09.10.2015. 72 с.]. В настоящее время выделяют несколько форм гипертензивных расстройств при беременности: хроническая артериальная гипертензия (хроническая АГ), гестационная артериальная гипертензия (гестационная АГ), преэклампсия. Преэклампсия относится к неотложным, опасным состояниям и является одной из причин перинатальной и материнской смертности. Критериями постановки диагноза преэклампсия является артериальная гипертензия, установленная после 20 недель беременности со значительной протеинурией [Радзинский В.Е., Фукс A.M. Акушерство. Учебник. - М.: ГОЭТАР-Медиа, 2016. - 1040 с., Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия: Клинические рекомендации (протокол лечения). - М., 2016. - 72].

Способов диагностики когнитивных нарушений у беременных женщин с гипертензивными расстройствами в доступной литературе нами не найдено.

Известен способ диагностики когнитивных расстройств у больных с гипертоническими цереброваскулярными заболеваниями путем исследования когнитивного потенциала Р300, при этом когнитивные вызванные потенциалы Р300 регистрируют в гиппокампе, амигдале, различных подкорковых образованиях. Данная методика позволяет объективно дать оценку нарушениям когнитивных функций и механизмов переработки информации на различных стадиях сосудистой патологии. Изменения Р300 появляются уже на доклинической стадии. Чувствительность метода вызванных потенциалов (ВП) в оценке когнитивных нарушений составила 87%, специфичность - 89%, количество ложноотрицательных данных - 13%, а ложноположительных - 11%. (Васильева Н.Ю., Жаринов О.И., Куць В.А., Епанчинцева О.А. Диагностика когнитивных нарушений у пациентов с артериальной гипертензией., Опубликовано 04.04.2015, найдено 15.04.2015 в Интернет: http://www.eurolab.ua/encyclopedia/565/43999/). Недостатки метода: требует высокозатратного диагностического оборудования, квалифицированного специалиста функциональной диагностики для его проведения, продолжительный по времени выполнения.

Технический результат: объективизация способа, быстрота проведения, повышение точности диагностики когнитивных нарушений у беременных женщин с гипертензивными расстройствами, повышение специфичности и чувствительности.

Указанный результат достигается тем, что у беременной женщины в сроке гестации 22-40 недель в сыворотке периферической венозной крови определяют концентрацию нейротрофического фактора мозга (BDNF) и при его значении, равном или более 16,3 нг/мл, диагностируют когнитивные нарушения у беременных женщин с гипертензивными расстройствами.

Способ осуществляется следующим образом: у беременной с гипертензивными расстройствами в виде хронической АГ, гестационной АГ, умеренной преэкламспии натощак осуществляют забор венозной крови в стандартную вакуумную пробирку без коагулянта, отстаивают образец в течение 20 минут при комнатной температуре, центрифугируют в течение 15 мин на скорости 3000 об/мин, распределяют полученную сыворотку по пробиркам эппендорфа. При необходимости образцы хранят в течение длительного периода при температуре -30°С. Проводят иммуноферментный анализ (ИФА) «сэндвичевого» типа с использованием тест-систем для количественного подсчета мозгового нейротрофического фактора (SEA011Hu ELISA Kit for Brain Derived Neurotrophic Factor), в сыворотке периферической крови [Instructionmanual, 11th Edition, July, 2013. Cloud-CloneCorp.USA]. Микропланшет в стандартном наборе сорбирован антителами, конъюгированными с биотином и специфичными к BDNF, Trk-В, VEGF. Образцы добавляют в определенные лунки планшета. Затем авидин, конъюгированный с пероксидазой хрена добавляют в каждую лунку планшета, проводится инкубация. После добавления ферментативного субстрата цвет изменяется только в лунках, содержащих BDNF, антитела с биотином и авидин с пероксидазой хрена. Ферментативная реакция прекращается добавлением раствора серной кислоты. Оптическую плотность измеряют фотометрическим методом на длине волны 450±10 нм. Концентрацию BDNF в образцах рассчитывают в соответствии со стандартной калибровочной кривой, построенной по результатам анализа с серией стандартов. Полученное количественное содержание BDNF выражается в нг/мл.

Данный способ был апробирован при исследовании 91 беременной женщины, у 80 из которых диагностированы различные формы гипертензивных расстройств. При наличии когнитивных нарушений у беременных женщин с гипертензивными расстройствами, показатель количественного содержания BDNF в сыворотке крови выше был равен или выше 16,3 нг/мл. Чувствительность метода составила 100%, специфичность 83% при уровне значимости Р-<0,0001.

Примеры конкретного выполнения:

Пример 1. Беременная Л., 27 лет. При опросе на память, внимание не жалуется. Встала на учет по поводу беременности в 6-7 недель. Данная беременность вторая, предстоят вторые роды. Первые роды в 2017 году самостоятельные в сроке 36 недель, родилась девочка весом 2220 г, роды без особенностей. Гинекологический анамнез: дисплазия шейки матки. Соматическая патология: отрицает. С ранних сроков принимала йодомарин, элевит. ИМТ исх. 21 кг/м²; АД исходное 100/60 мм рт.ст. В 38-39 нед. госпитализирована в акушерский стационар III уровня с диагнозом: 1-й период 2 срочных родов. ОАА. АИТ. Эутиреоз. Жалобы на схватки. Родился живой доношенный мальчик весом 3210 г длиной 52 см, по Апгар 8/9 баллов. Общая кровопотеря составила - 100 мл. Послеродовый период без особенностей.

Заключительный диагноз: Роды 2 срочные. Отягощенный акушерский анамнез. Аутоиммунный тиреоидит. Эутиреоз.

При дополнительном исследовании психического и эмоционального статуса на 1-й день поступления выявлено: краткая шкала оценки психического статуса (MMSE) - 30 баллов (нет нарушений когнитивной функции), уровень депрессии по шкале Бека - 3 балла (отсутствие депрессии), опросник самооценки памяти - 15 баллов (нет нарушений когнитивной функции), шкала-опросник CES-D - 4 балла (нет депрессии), шкала реактивной тревожности Спилбергера-Ханина - 31 балл (умеренная), шкала личностной тревожности - 36 баллов (умеренная).

Исследование количественного содержания BDNF сыворотки крови у пациентки составило 3,4 нг/мл, что указывает на отсутствие когнитивных нарушений.

Пример 2. Беременная В., 34 года. Отмечает снижение памяти с первого триместра беременности, забывчивость, перепады настроения, со второго триместра нарушения внимания, плохой сон. Встала на учет по поводу беременности в 11 недель. Данная беременность четвертая, предстоят третьи роды. Гинекологический анамнез: хронический эндометрит. Соматическая патология: хр. пиелонефрит. С ранних сроков принимала поливитамины для беременных. ИМТ исх. 26 кг/м² (избыточная масса тела). АД исходное 120/80 мм рт.ст. Течение беременности: 26 нед - зафиксировано повышение АД до 130/90 мм рт.ст., назначен Допегит. В 28 нед - подъем АД до 140/80 мм рт.ст., выставлен диагноз: гестационная артериальная гипертензия. В 31 нед. госпитализирована в акушерский стационар III уровня с диагнозом: Беременность 31 нед. ОАГА. Преэклампсия тяжелой степени. HELLP-синдром. Жалобы на острую боль в эпигастральной области. АД при поступлении 170/100 мм рт.ст. Белок в моче 2,7 г/л. Родоразрешение путем кесарева сечения, в виду ухудшения состояния. Гемоглобин 115 г/л; тромбоциты 99-46 тыс; АлАТ - 415-533 Ед/л; АсАТ - 426-396 Ед/л; ЛДГ - 2670-4760. креатинин 78-85 мкмоль/л; мочевина 8-7 ммоль/л. Родился живой недоношенный мальчик весом 1559 г длиной 44 см, по Апгар 7/8 баллов. Общая кровопотеря составила- 400 мл. Перевод в РАНО.

Заключительный диагноз: Роды 3 преждевременные в сроке 31 нед. Отягощенный акушерско-гинекологический анамнез. Преэклампсия тяжелой степени. HELLP-синдром. Лапаротомия по Джоэл-Кохену. Экстренное кесарево сечение в нижнем сегменте.

При дополнительном исследовании психического и эмоционального статуса на 1-й день поступления выявлено: краткая шкала оценки психического статуса (MMSE) - 25 баллов (преддементное когнитивное нарушение), уровень депрессии по шкале Бека - 10 баллов (легкая депрессия), опросник самооценки памяти - 44 балла (нарушение когнитивной функции), шкала-опросник CES-D - 20 баллов (легкая депрессия), шкала реактивной тревожности Спилбергера-Ханина - 42 балла (умеренная), шкала личностной тревожности - 46 баллов (высокая).

Исследование количественного содержания BDNF сыворотки крови у пациентки составило 18 нг/мл, что подтверждает наличие когнитивных нарушений.

Пример 3. Беременная Ш., 29 года. При осмотре беспокойна, жалуется на нарушение памяти, трудности с запоминанием информации, при чтении и необходимости пересказа текста, расстройство концентрации внимания. Встала на учет по поводу беременности в 7 недель. Данная беременность первая при помощи ЭКО, предстоят первые роды. Гинекологический анамнез: синдром поликистозных яичников, эндометриоз, бесплодие 9 лет. Соматическая патология: отрицает. С ранних сроков принимала йодомарин, фолиевую кислоту, утрожестан, эстрожель, клексан. ИМТ исх. 27,6 кг/м2 (избыточная масса тела); АД исходное 110/70 мм рт.ст. Течение беременности: 10 нед - угроза выкидыша, ранний токсикоз, назначен курантил, компливит. В 23-24 нед. ОРВИ, отеки нижних конечностей, назначен канефрон. 32 нед - по УЗИ синдром задержки роста плода (СЗРП), нарушение пуповинного кровотока - назначен Актовегин. В 32-33 нед. госпитализирована в акушерский стационар III уровня с диагнозом: Беременность 32-33 нед. Отягощенный гинекологический анамнез. Экстракорпоральное оплодотворение. Преэклампсия тяжелой степени. Плацентарные нарушения. Синдром задержки роста плода. Жалобы на периодические головные боли, повышение АД до 160/100 мм рт.ст., АД при поступлении 110/70 мм рт.ст. Белок в моче 1,06 г/л. Родоразрешение путем кесарева сечения на 4 сутки, ввиду ухудшения состояния. Появилась боль в эпигастральной области, тошнота, потемнение в глазах. АД 160/100 мм рт.ст. Белок в моче - 0,3 г/л. Гемоглобин 109 г/л; тромбоциты 165-86×109/л; АлАТ - 34 Ед/л; АсАТ - 30 Ед/л; ЛДГ - 609. креатинин 87 мкмоль/л; мочевина 5 ммоль/л. Родилась живая недоношенная девочка весом 1466 г длиной 40 см, по Апгар 7/8 баллов Общая кровопотеря составила - 400 мл. Перевод в РАНО.

Заключительный диагноз: Роды 1 преждевременные в сроке 32-33 нед. Отягощенный гинекологический анамнез. Экстракорпоральное оплодотворение. Преэклампсия тяжелой степени. Плацентарные нарушения. Синдром задержки роста плода. Лапаротомия по Джоэл-Кохену. Экстренное кесарево сечение в нижнем сегменте.

При дополнительном исследовании психического и эмоционального статуса на 1-й день поступления выявлено: краткая шкала оценки психического статуса (MMSE) - 25 баллов (преддементное когнитивное нарушение), уровень депрессии по шкале Бека - 10 баллов (легкая депрессия), опросник самооценки памяти - 54 баллов (нарушение когнитивной функции), шкала-опросник CES-D - 27 балла (средней степени депрессия), шкала реактивной тревожности Спилбергера-Ханина - 53 балл (высокая), шкала личностной тревожности - 51 баллов (высокая). Исследование количественного содержания BDNF сыворотки крови у пациентки составило 16,3 нг/мл, что подтверждает наличие когнитивных нарушений.

Пример 4. Беременная MB., 25 лет. По поводу когнитивные нарушений отмечает снижение памяти на текущие события, рассеянность, забывчивость, трудности в освоении нового телефона, возникшие при наступлении беременности, чего ранее не отмечала. Встала на учет по поводу беременности в 6-7 недель. Данная беременность первая, предстоят первые роды. Гинекологический анамнез: ВПЧ. Соматическая патология: отрицает. С ранних сроков принимала фолиевую кислоту, йодомарин, дюфастон. ИМТ исх. 23 кг/м² (норма). АД исходное 120/80 мм рт.ст. Течение беременности: 26 нед - зафиксировано повышенние АД до 130/90 мм рт.ст., назначен Допегит. В 33-34 недели по УЗИ недостаточный рост плода, нарушение маточно-плацентарного кровотока В 35 нед. госпитализирована в акушерский стационар III уровня с диагнозом: Беременность 35-36 нед. Плацентарные нарушения. Синдром задержки роста плода. Вегето-сосудистая дистония. Жалобы нет. АД при поступлении 130/90 мм рт.ст. Белок в моче отр. Родоразрешение путем кесарева сечения на следующий день, в виду ухудшения состояния: появилась давящая боль в лобной области, белок в моче 1,4 г/л. АД 140/90 мм рт.ст. Гемоглобин 117 г/л; тромбоциты 134 тыс; АлАТ - 27 Ед/л; АсАТ - 45 Ед/л; ЛДГ - 938. креатинин 92 мкмоль/л; мочевина 3,7 ммоль/л. Родился живой недоношенный мальчик весом 2138 г длиной 43 см, по Апгар 7/7 баллов. Общая кровопотеря составила - 400 мл.

Заключительный диагноз: Роды 1 преждевременные в сроке 35 нед. Преэклампсия тяжелой степени. Плацентарные нарушения. Синдром задержки роста плода. Маловодие. Лапаротомия по Джоэл-Кохену. Экстренное кесарево сечение в нижнем сегменте.

При дополнительном исследовании психического и эмоционального статуса на 1-й день поступления выявлено: краткая шкала оценки психического статуса (MMSE) - 26 баллов (преддементное когнитивное нарушение), уровень депрессии по шкале Бека - 6 баллов (норма), опросник самооценки памяти - 43 баллов (когнитивные нарушения), шкала-опросник CES-D - 12 балла (норма), шкала реактивной тревожности Спилбергера-Ханина - 33 балл (умеренная), шкала личностной тревожности - 38 баллов (умеренная). Исследование количественного содержания BDNF сыворотки крови у пациентки составило 21,6 нг/мл, что подтверждает наличие когнитивных нарушений.

Таким образом, использование предлагаемого способа позволяет своевременно диагностировать когнитивные нарушения у беременных с гипертензивными расстройствами.

Изобретение относится к медицине, а именно к неврологии, акушерству, гинекологии, лабораторной диагностике, и может быть использовано для диагностики когнитивных нарушений у беременных женщин с гипертензивными расстройствами. В сыворотке крови определяют концентрацию нейротрофического фактора мозга (BDNF). При его значении, равном или выше 16,3 нг/мл, диагностируют когнитивные нарушения у беременных женщин с гипертензивными расстройствами. Способ обеспечивает возможность объективизации, быстроты проведения, повышения точности диагностики когнитивных нарушений у беременных женщин с гипертензивными расстройствами, повышения специфичности и чувствительности за счет определения в крови концентрации BDNF. 4 пр.

Способ диагностики когнитивных нарушений у беременных женщин с гипертензивными расстройствами, заключающийся в том, что в сыворотке крови определяют концентрацию нейротрофического фактора мозга (BDNF), и при его значении, равном или выше 16,3 нг/мл, диагностируют когнитивные нарушения у беременных женщин с гипертензивными расстройствами.