Способ прогнозирования развития преэклампсии при беременности Российский патент 2025 года по МПК A61B5/145 G01N33/49 

Изобретение относится к медицине и может быть использовано в акушерстве и гинекологии для прогнозирования гипертензивных расстройств беременности (гестационной артериальной гипертензии и преэклампсии).

Одним из приоритетных направлений современной системы здравоохранения является снижение показателей материнской и перинатальной смертности. Материнская смертность, являясь важным интегрирующим показателем репродуктивного здоровья, отражает итог воздействия экономических, социально-гигиенических и медико-организационных факторов. По данным Росстата в период с 2017 по 2021 г. происходит значительный рост материнской смертности с 8,8 до 34,5 на 100 тыс.родившихся живыми [5]. Данный показатель также существенно повысился как в Республике Мордовия, так и в Приволжском Федеральном округе в целом.

Проблема преэклампсии сводится к ее ранней диагностике до момента клинических проявлений и зачастую уже необратимых изменений, не поддающихся коррекции. К моменту клинических проявлений преэклампсии, в организме матери и плода происходят необратимые изменения, и единственно возможным вариантом лечения остается досрочное родоразрешение, что зачастую ассоциировано с высоким процентом преждевременных родов, тяжелых перинатальных и акушерских осложнений. Более того, в настоящее время не существует надежных диагностических маркеров развития преэклампсии, что не позволяет определить пациенток группы высокого риска гипертензивных осложнений и приводит к значительным экономическим затратам здравоохранения на дополнительные мероприятия по диагностике большой когорты беременных.

Известен способ диагностики преэклампсии на основании определения fms-подобной тирозинкиназы-1, P1GF (человеческого плацентарного фактора роста), а также их соотношения (sF1t-1 / P1GF) в сыворотке крови. Согласно оригинальному исследованию ROPE у женщин с подозрением на преэклампсию уровень соотношения sF1t-1/PIGF на сроке 34 недели предсказывает развитие неблагоприятных исходов, возникающих в течение 2 недель [1]. Данный способ диагностики не находит широкого применения в виду высокой стоимости и низкой специфичности (на результат могут повлиять разные факторы, в виде срока гестации, возраста матери, массы тела, расовой принадлежности, курения сигарет, наличия преэклампсии при предыдущей беременности, сахарного диабета, программы ЭКО и т.д.).

Известен способ диагностики гипертензивных осложнений беременности на основе определения среднего артериального давления (АД) и уровня средней сухой массы тромбоцитов у беременных на сроке 24-40 недель [3]. Расчет диагностического индекса проводится по формуле

Y=-32,0683-(-0,3259×X1)-(0,5853×Х2),

где X1 - уровень среднего артериального давления (СрАД), мм рт.ст.;

Х2 - уровень средней сухой массы тромбоцитов в периферической венозной крови в пикограммах.

Недостатком данного способа является его инвазивность, а также необходимость мониторирования АД на протяжении суток и необходимость пациенту вести суточный дневник, что может привнести субъективность в интерпретацию результатов.

Известен способ определения гипертензивных расстройств беременности на основании формулы, включающей измерение АД, частоту сердечных сокращений (ЧСС), а также лактата капиллярной крови и коэффициента экстракции кислорода [2].

Одним из недостатков данного способа является невозможность прогнозирования развития гестационных гипертензивных расстройств. Изобретение направлено на дифференциальную диагностику имеющегося гипертензивного осложнения, что в целом не влияет на тактику ведения данных пациенток.

Прототипом заявляемого способа выбрана работа Кудрявцевой Е.В. и соавт. [4], сущность которого состоит в оценке коагулемических (АЧТВ, MHO) и биохимических (креатинин, ACT, РАРР-А) показателей с учетом анамнестических данных. Вычисление прогностического индекса PI_ПЭ проводится с использованием специальной формулы:

PI_ПЭ=-2,42X1-3,17X2+1,48X3+0,1X4-0,1X5-7,35X6+1,93X7-32,3,

где PI_ПЭ - прогностический индекс развития тяжелой преэклампсии;

X1 - 1 наличие анемии (1 - у пациентки имеется анемия (гемоглобин в 1 триместре <110 г/л), 0 - нет анемии);

Х2 - наследственность, отягощенная по сердечно-сосудистой патологии (1 - отягощенная наследственность, 0 - неотягощенная наследственность);

Х3 - уровень АЧТВ в 1 триместре, с;

Х4 - уровень ACT в 1 триместре, Ед/л;

Х5 - уровень креатинина в 1 триместре, мкмоль/л;

Х6 - MHO в 1 триместре, усл. ед.;

Х7 - уровень РАРР-А в 11-13,6 недель, МоМ;

Константа=-32,3.

Данный способ прогнозирования является ближайшим аналогом по техническому решению по отношению к заявляемому способу и выбран в качестве прототипа.

Однако, недостатком данного способа является определение большого количества показателей, в том числе ряда биохимических, которые не являются строго специфичными в отношении гипертензивных расстройств, что затрудняет использование данного прогностического способа в качестве рутинного метода.

Технический результат заявленного изобретения заключается в повышении точности оценки риск развития гипертензивных расстройств беременности (гестационной артериальной гипертензии и преэклампсии), в использовании доступных и универсальных лабораторных показателей, которые включены в стандартное клинико-лабораторное обследование беременных согласно Приказу МЗ РФ №1130н, в оптимизации алгоритма ведения пациентки, не прибегая к дополнительным клинико-лабораторным исследованиям. Оптимизированное количество исследуемых параметров позволяет использовать данный метод в качестве рутинного, не требующего использования дополнительных маркеров.

Сущность изобретения заключается в том, что способ прогнозирования развития преэклампсии при беременности, включающий определение наличия отечного синдрома, количества тромбоцитов, тромбинового времени, показателя окислительного метаболизма и вычислении индекса прогнозирования развития преэклампсии при беременности (ИППЭБ) по формуле:

ИППЭБ=30,0+12,643×ОС+0,042×PLT-2,151×ТВ+0,217×ПОМ,

где ОС - наличие отечного синдрома, при наличии отечного синдрома - 1, при его отсутствии - 0,

PLT - количество тромбоцитов в крови, 10⁹/л,

ТВ - показатель тромбинового времени в сек,

ПОМ - показатель окислительного метаболизма,

при значение ИППЭБ более 17,2 прогнозируют высокий риск развития преэклампсии, а при значение ИППЭБ, равном или менее 17,2 - низкий риск развития преэклампсии.

Способ осуществляют следующим образом.

Исследование крови проводят натощак, в утреннее время. Материалом для исследования служит венозная и периферическая кровь, полученная из локтевой вены и пальца пациента стандартизированным способом, в количестве 5 мл. Кровь для исследования крови центрифугируют при 3000 об/мин в течение 15 минут, сыворотку отделяют от эритроцитарной массы.

Определение тромбинового времени выполняется унифицированными методами на анализаторе «SYSMEX KX-21N», «Roch» (Германия-Франция)). Объем анализируемой пробы зависит от производителя и указывается в методических рекомендациях. Процедуру измерения производят в соответствии с инструкцией к прибору и тест-системе.

Показатель окислительного метаболизма проводится с использованием аппарата лазерной допплеровской флоуметрии «ЛАКК-02» (НПП «Лазма», Россия), время записи с ладонной поверхности концевой фаланги II пальца кисти - 5 минут.

Индекс прогнозирования развития гипертензивных нарушений при беременности получен путем математической обработки результатов коагулемических и общеклинических исследований.

Анализ полученной модели с точки ее статистической значимости представлен далее.

Полученная регрессионная модель характеризуется коэффициентом корреляции rxy=0,593, что соответствует заметной тесноте связи по шкале Чеддока. Модель была статистически значимой (р<0,001).

На фиг. 1 представлена ROC-кривая, характеризующая зависимость вероятности гипертензивных нарушений от ИППЭБ. Площадь под ROC-кривой составила 0,876±0,070 с 95% ДИ: 0,739-1,000. Полученная модель была статистически значимой (р<0,001).

На фиг. 2 представлен анализ чувствительности и специфичности модели в зависимости от пороговых значений ИППЭБ

В таблице 1 представлены пороговые значения ИППЭБ. Пороговое значение ИППЭБ в точке cut-off, которому соответствовало наивысшее значение индекса Юдена, составило 17,2. Показатель 2 прогнозировалось при значении ИППЭБ выше данной величины или равном ей. Чувствительность и специфичность модели составили 90,9% и 83,1%, соответственно.

Осуществимость и эффективность заявленного способа демонстрируется примерами, представленными далее.

Пример 1.

Женщина Е.Э.К., 32 года. Беременность 2, роды 2. Клинический диагноз до родов: Беременность 39 недель. Головное предлежание плода. Рубец на матке после операции кесарево сечение. Соматически здорова. Вредные привычки отсутствуют. Акушерско-гинекологический анамнез не отягощен. Настоящая беременность протекала без особенностей. Отечного синдрома в I, II, III триместрах не отмечалось. Общая прибавка веса за беременность - 14,2 кг. Группа риска акушерских осложнений - низкая. Группа риска перинатальных осложнений по шкале В.Е. Радзинского - низкая (1 балл). Клинико-лабораторные анализы в пределах физиологической нормы. Риск венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) низкий (0 баллов). Среднее артериальное давление в течение настоящей беременности 120 мм рт.ст. (САД) и 80 мм рт.ст. (ДАД).

Отечный синдром отсутствует (ОС=0). Количество тромбоцитов составило 153×10⁹/л. Тромбиновое время составило 13,5 сек. Показатель окислительного метаболизма равен 8,09. На основе имеющихся данных нами определен риск развития гипертензивных нарушений при беременности.

ИППЭБ=30,0+12,643×0+0,042×153-2,151×13,5+0,217×8,09=9,144.

ИППЭБ ≤17,2, таким образом, значения ИПГНБ были ниже необходимых для осуществления прогноза развития преэклампсии, что и подтвердилось отсутствием данного осложнения беременности.

Заключительный клинический диагноз: Беременность 39/1 недель. Роды 2, срочные, оперативные, в головном предлежании плода. Лапаротомия по Пфанненштилю с иссечением кожного рубца. Кесарево сечение в нижнем маточном сегменте.

Пример 2.

Женщина К.К.Е., 23 лет. Беременность 1, роды 1.

Клинический диагноз до родов: Беременность 38/6 недель. Головное предлежание плода. Миопия средней степени.

Соматически здорова. Вредные привычки отсутствуют. Акушерско-гинекологический анамнез не отягощен. Настоящая беременность протекала без особенностей. Отечного синдрома в I, II, III триместрах не отмечалось. Общая прибавка веса за беременность - 15,0 кг. Группа риска акушерских осложнений - низкая. Группа риска перинатальных осложнений по шкале В.Е. Радзинского - низкая (0 баллов). Риск венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) низкий (0 баллов). Клинико-лабораторные анализы в пределах физиологической нормы. Среднее артериальное давление в течение настоящей беременности 130 мм рт.ст. (САД) и 80 мм рт.ст. (ДАД).

Отечный синдром отсутствует (ОС=0). Количество тромбоцитов составило 236×10⁹/л. Тромбиновое время составило 12,5 сек. Показатель окислительного метаболизма равен 9,44. На основе имеющихся данных нами определен риск развития гипертензивных нарушений при беременности.

ИППЭБ=30,0+12,643×0+0,042×236-2,151×12,5+0,217×9,44=15,072.

ИППЭБ ≤17,2, таким образом, значения ИПГНБ были ниже необходимых для осуществления прогноза развития преэклампсии, что и подтвердилось отсутствием данного осложнения беременности.

Заключительный клинический диагноз: Беременность 40/2 недель. Роды 1, срочные, в переднем виде затылочного предлежания плода, быстрые. Осмотр и восстановление родовых путей.

Пример 3.

Женщина Б.В.Н., 37 лет. Беременность 1, роды 1. Клинический диагноз до родов: Беременность 35/7 недель. Головное предлежание плода. ОАГА. Возрастная первородящая. Программа ЭКО. Гестационный сахарный диабет (диетотерапия). Вызванные беременностью отеки. Ожирение 2 ст.

Вредные привычки отсутствуют. Акушерско-гинекологический анамнез не отягощен. Настоящая беременность протекала на фоне отечного синдрома во II и III триместрах, гестационного сахарного диабета. Общая прибавка веса за беременность составила 10,6 кг. ИМТ - 39,5 кг/м². Группа риска акушерских осложнений - высокая. Группа риска перинатальных осложнений по шкале В.Е. Радзинского - высокая (28 баллов). Риск венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) высокий (4 балла). В клинико-лабораторных анализах отмечается гипергликемия, сдвиг в сторону гиперкоагуляционных изменений. Среднее артериальное давление в течение настоящей беременности 130 мм рт.ст. (САД) и 90 мм рт.ст. (ДАД).

Отечный синдром присутствует (ОС=1). Количество тромбоцитов составило 244×10⁹/л. Тромбиновое время составило 13,7 сек. Показатель окислительного метаболизма равен 46,95. На основе имеющихся данных нами определен риск развития гипертензивных нарушений при беременности.

ИППЭБ=30,0+12,643×1+0,042×244-2,151×13,7+0,217×46,95=33,61.

ИППЭБ >17,2, таким образом, риск развития гипертензивных нарушений при беременности высокий. При наблюдении в динамике риск развития гипертензивных нарушений при беременности был реализован.

Заключительный клинический диагноз: Беременность 37/6 недель. Роды 1, срочные, оперативные в головном предлежании плода. ОАГА. Возрастная первородящая. Программа ЭКО. Гестационный сахарный диабет (диетотерапия). Вызванные беременностью отеки. Умеренная преэклампсия. Ожирение 2 ст.Лапаротомия по Пфанненштилю. Кесарево сечение в нижнем маточном сегменте.

Пример 4.

Женщина М.Е.А., 25 лет. Беременность 3, роды 2. Клинический диагноз до родов: Беременность 34/5 недель. Тазовое предлежание плода. ОАГА. Рубец на матке после операции кесарева сечения. Гестационная тромбоцитопения. Плацентарные нарушения. Ожирение 1 степени.

Вредные привычки отсутствуют. Акушерско-гинекологический анамнез: 1 беременность (2014 г. ) - очень ранние преждевременные роды, 2 беременность - самопроизвольный выкидыш на сроке 6-7 недель. Настоящая беременность третья, предстоят 2 роды. Настоящая беременность протекала на фоне отечного синдрома во II и III триместрах, угрозы прерывания беременности в I и II триместрах. Общая прибавка веса за беременность составила 11 кг. ИМТ - 30,3 кг/м². Группа риска акушерских осложнений - высокая. Группа риска перинатальных осложнений по шкале В.Е. Радзинского - высокая (26 баллов). Риск венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) высокий (4 балла). В клинико-лабораторных анализах отмечается снижение уровня тромбоцитов, сдвиг в сторону гиперкоагуляционных изменений. Среднее артериальное давление в течение настоящей беременности 150 мм рт.ст. (САД) и 100 мм рт.ст. (ДАД).

Отечный синдром присутствует (ОС=1). Количество тромбоцитов составило 165×10⁹/л. Тромбиновое время составило 12,6 сек. Показатель окислительного метаболизма равен 20,76. На основе имеющихся данных нами определен риск развития гипертензивных нарушений при беременности.

ИППЭБ=30,0+12,643×1+0,042×165-2,151×12,6+0,217×20,76=26,98.

ИППЭБ >17,2, таким образом, риск развития гипертензивных нарушений при беременности высокий. При наблюдении в динамике риск развития гипертензивных нарушений при беременности был реализован.

Заключительный клинический диагноз: Беременность 36/2 недель. Роды 2, поздние преждевременные, оперативные, в тазовом предлежании плода, с двухкратным обвитием пуповины вокруг шеи плода. ОАГА. Рубец на матке после операции кесарева сечения. Умеренная преэклампсия. Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты. Дистресс плода. Интранатальная гибель плода. Ожирение 1 степени. Нижнесрединная лапаротомия с иссечением кожного рубца. Кесарево сечение в нижнем маточном сегменте.

На основе представленных примеров можно сделать вывод, что увеличение ИППЭБ более 17,2 ассоциировано с высоким риском развития гестационных гипертензивных расстройств.

По сравнению с известными решениями заявленное изобретение позволяет оценить риск развития гипертензивных расстройств беременности (гестационной артериальной гипертензии и преэклампсии) на основе использования стандартных клинико-лабораторных методов исследования в сочетании с анализом анамнестических данных. Оптимизированное количество исследуемых параметров позволяет использовать данный метод в качестве рутинного, не требующего использования дополнительных маркеров.

Список литературы:

1. Angiogenic factors and the risk of adverse outcomes in women with suspected preeclampsia / S. Rana, С.E. Powe, S. Salahuddin, S. Verlohren, F. H. Perschel, R. J. Levine, К. H. Lim, J. B. Wenger, R. Thadhani, S. A. Karumanchi. -DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.054361 // Circulation. - 2012. - Vol. 125, no. 7. - P. 911-919. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22261192 (date accessed: 24.07.2024).

2. Патент №2499547 Российская Федерация, МПК А61В 5/02 (2006.01), G01N 33/48 (2006.01). Способ дифференциальной диагностики гипертензивных состояний при беременности: №2012126508/14: заявл. 25.06.2012: опубл. 27.11.2013 / Кинжалова С.В., Ковалев В.В., Макаров Р.А., Пестряева Л.А. - 7 с: ил. - Текст: непосредственный.

3. Патент №2721688 Российская Федерация, МПК G01N 33/50 (2006.01), А61В 5/02 (2006.01). Способ диагностики преэклампсии: №2019137567: заявл. 22.11.2019: опубл. 21.05.2020 / Кузьменко Г.Н., Панова И.А., Назаров С.Б., Садов Р.И., Малышкина А.И., Сытова Л.А., Салахова Л.М. - 8 с: ил. - Текст: непосредственный.

4. Патент №2739694 Российская Федерация, МПК А61В 5/00 (2006.01), G01N 33/487 (2006.01), G01N 33/50 (2006.01). Способ прогнозирования тяжелой преэклампсии: №2020122796: заявл. 03.07.2020: опубл. 28.12.2020 / Кудрявцева Е.В., Ковалев В.В., Баранов И.И. - 14 с: ил. - Текст: непосредственный.

5. Федеральная служба государственной статистики: официальный сайт. - Москва. - Обновляется в течение суток. - URL: https://rosstat.gov.ru (дата обращения: 24.07.2024). - Текст: электронный.

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для прогнозирования преэклампсии при беременности. Определяют наличие отечного синдрома, количество тромбоцитов, тромбиновое время, показатель окислительного метаболизма. Вычисляют индекс прогнозирования развития преэклампсии при беременности (ИППЭБ) по разработанной формуле. При значении ИППЭБ более 17,2 прогнозируют высокий риск развития преэклампсии, а при значении ИППЭБ, равном или менее 17,2 - низкий риск развития преэклампсии. Способ объективен, не требует дополнительных методов обследований, неинвазивен, позволяет оценить риск развития преэклампсии при беременности за счет использования рутинных клинико-лабораторных методов исследования. 2 ил., 1 табл., 4 пр.

Способ прогнозирования развития преэклампсии при беременности, включающий определение наличия отечного синдрома, количества тромбоцитов, тромбинового времени, показателя окислительного метаболизма и вычисление индекса прогнозирования развития преэклампсии при беременности (ИППЭБ) по формуле

ИППЭБ=30,0+12,643×OC+0,042×PLT-2,151×ТВ+0,217×ПОМ,

где ОС – наличие отечного синдрома, при наличии отечного синдрома – 1, при его отсутствии – 0,

PLT – количество тромбоцитов в крови, 10⁹/л,

ТВ – показатель тромбинового времени, сек,

ПОМ – показатель окислительного метаболизма,

при значении ИППЭБ более 17,2 прогнозируют высокий риск развития преэклампсии, а при значении ИППЭБ, равном или менее 17,2 - низкий риск развития преэклампсии.