Способ биогибридного скрининга рака легкого, рака желудка, сахарного диабета и туберкулеза легких по выдыхаемому обследуемым воздуху Российский патент 2023 года по МПК A61B5/08 A61B5/381 G01N33/497 G06F17/14 

Область техники

Изобретение относится к медицине, а именно к исследованию и анализу выдыхаемого обследуемым воздуха, и может быть использовано при скрининге социально значимых заболеваний (рак легкого, рак желудка, сахарный диабет, туберкулез легких) с целью обеспечения поддержки принятия врачебных решений.

Уровень техники

Известен патент RU 2659712 С1 (дата публикации 2018-07-03) «Способ выявления в воздухе малых концентраций взрывчатых и наркотических веществ на основе анализа биоэлектрических потенциалов обонятельного анализатора крысы»), основанный на анализе биоэлектрических потенциалов обонятельного анализатора крысы, заключающийся в имплантации в верхнюю поверхность обонятельной луковицы крысы микроэлектродной матрицы с восемью рабочими и одним референтным электродом, регистрации электрокортикографического (ЭКоГ) сигнала обонятельной луковицы в заданном диапазоне частот в момент вдоха, извлечении пяти групп признаков, выраженными в виде математических величин среднего, дисперсии, асимметрии и эксцесса, рассчитанные для амплитуд ЭКоГ сигнала каждого отведения, первой производной амплитуд ЭКоГ сигнала каждого отведения, частотно-амплитудного спектра каждого отведения, коэффициентов кросс-корреляции амплитуд ЭКоГ сигнала между отведениями, коэффициентов кросс-корреляции частотно-амплитудного спектра между отведениями, обработки каждой группы признаков отдельной многослойной нейронной сети (МНС), при этом для обучения каждой МНС дополнительно формируют массив указателей запахов, предъявляемых крысе заданное количество раз с заданной длительностью паузы, который является выходным массивом для обучения МНС, при обучении для каждой МНС вычисляют весовые коэффициенты классификации по алгоритму обратного распространения ошибки и при идентификации запаха пять групп признаков ЭКоГ сигнала обрабатывают пять МНС и вычисляют вероятности принадлежности предъявляемого крысе запаха к одному из заданных запахов по каждой группе признаков, вычисляют среднее арифметическое вероятностей от пяти МНС с выбором запаха с максимальной вероятностью в качестве результата распознавания.

Известна международная заявка WO2017223489 А1 «BIO-ELECTRIC NOSE», (дата публикации 2017-12-28). Раскрытие заявленного изобретения в целом относится к системам и способам обнаружения лигандов. Согласно описанию заявки, биоэлектрический детектор запаха обладает очень высокой чувствительностью по сравнению с электрохимическими детекторами и превышает ее на 4, 5 или 6 порядков.

Один из вариантов осуществления изобретения относится к химическому датчику, содержащему: систему датчиков (матрицу электродов) и биологический детектор - гломерулярный комплекс обонятельной луковицы животного.

Первый компонент реализации относится к способу определения концентрации данного химического вещества, включающему: связывание химического вещества с обонятельным рецептором, расположенным в обонятельном сенсорном нейроне в эпителии носа, и проецирование его аксона на обонятельную луковицу (например, обонятельную луковицу нормального или генетически модифицированного млекопитающего), обнаружение электрохимического изменения в обонятельной луковице и определение концентрации химического вещества на основании обнаруженного электрохимического изменения.

Второй компонент реализации относится к способу определения концентрации смеси химических веществ в различных концентрациях, включающему: связывание химического вещества с обонятельным нейроном; обнаружение электрохимического изменения в обонятельной луковице; и определение соединений и концентрации химического вещества на основе обнаруженного электрохимического изменения.

Третий компонент реализации относится к способу распределенного картирования запаха областей, включающему в себя: обеспечение системы записи биоэлектрической активности, беспроводной связи, GPS и химического датчика в связи друг с другом; обнаружение запахов свободно перемещающимися организмами и запись информации о положении организмов; и составление карты запаха целевой области с учетом записанной информации.

Четвертый компонент реализации относится к системе для вождения транспортного средства на основе обнаружения запаха, содержащей: связывание транспортного средства, системы управления, классификатора запаха и концентрации и упомянутого химического датчика; подвод транспортного средства к источникам запаха на основе алгоритма обработки запаха и градиентов концентрации, обнаруженных химическим датчиком.

Пятый компонент реализации относится к системе для неинвазивной диагностики заболеваний, где маркер заболевания химически обнаруживается системой в образце вдыхаемого воздуха, ткани, жидкости организма, кала, мочи или пота.

Шестой компонент реализации относится к трансгенному млекопитающему, не являющемуся человеком, имеющему последовательность генов, кодирующую целевую или модифицированную экспрессию одного или нескольких генов обонятельного рецептора, так что они связываются с определенными областями обонятельной луковицы для оптимизации использования в интерфейсе мозг-машина.

Седьмой компонент реализации относится к способу создания химического сенсора, включающему: модификацию генетической последовательности организма; направление экспрессии обонятельных рецепторов со специфичностью для выбранного химического вещества; создание внематочных или множественных дорсальных клубочков, имеющих специфичность для выбранного химического вещества; и размещение матрицы электродов рядом с дорсальными гломерулами.

Восьмой компонент реализации к способу и системе, содержащей, мутировавший к данному одоранту рецептор для увеличения сродства к данному химическому веществу, представляющему интерес для включения в систему - биоэлектрический нос.

Известен патент CN108760829 «ELECTRONIC NOSE RECOGNITION METHOD BASED ON BIONIC OLFACTORY BULB MODEL AND CONVOLUTIONAL NEURAL NETWORK» (дата публикации 2018-11-06). Изобретение относится к методу распознавания типа биоэлектронный нос, основанному на модели бионической обонятельной луковицы и сверточной нейронной сети. Способ включает в себя: выборку объекта для распознавания с использованием электронной платформы носа для получения набора данных S; конструирование модели бионической обонятельной луковицы, в которой модель бионической обонятельной луковицы формируется путем соединения множества моделей обонятельной гломерулы, при этом количество моделей обонятельной гломерулы в модели бионической обонятельной луковицы совпадает с количеством электронных датчиков обоняния, каждая модель гломерулы обонятельной луковицы формируется путем соединения четырех основных моделей нейронов, и четыре основные модели нейронов, соответственно, представляют собой обонятельный рецептор, митральную клетку, гранулярную клетку и обонятельный перицит гломерулы; ввод достаточного набора данных в модель бионической обонятельной луковицы с использованием обонятельного рецептора и обработку для получения нового набора данных многомерного временного ряда импульсов; проведение обработки нормализации данных; получение соответствующего набора данных в градациях серого; определение сверточной модели нейронной сети и ее обучение. В данном способе может быть достигнуто автоматическое извлечение признаков, сквозное обучение и универсальность алгоритма распознавания электронного носа может быть улучшена.

Из анализа предшествующего уровня техники следует, что достигнуты результаты по повышению уровня чувствительности биоэлектрического детектора запахов по сравнению с электрохимическими детекторами на 4, 5 или 6 порядков. Разработан метод распознавания биоэлектрическим носом, в основу которого легли модели бионической обонятельной луковицы и нейронной сети. Разработан способ, основанный на анализе биоэлектрических потенциалов обонятельного анализатора крысы, с помощью которого возможно выявление в воздухе малых концентраций взрывчатых веществ и наркотических соединений.

Прототипом настоящего изобретения послужил патент RU 2666873 С1 (дата публикации: 2018-09-12). «Способ диагностики рака легкого по анализу выдыхаемого пациентом воздуха на основе анализа биоэлектрических потенциалов обонятельного анализатора крысы»), основанный на анализе биоэлектрических потенциалов обонятельного анализатора крысы. Изобретение относится к исследованию и анализу газообразных биологических материалов, в частности, продуктов дыхания, и может быть использовано для диагностики рака легкого у человека с использованием регистрации биоэлектрического сигнала от обонятельной луковицы крысы. Техническим результатом изобретения является повышение точности распознавания заболевания по выдыхаемому пациентом воздуху за счет разделения реакции системы на положительную, связанную с наличием биомаркера рака легкого, и отрицательную, связанную с отсутствием биомаркера рака легкого, и упрощение способа за счет исключения обучения крысы распознавать вещества в выдыхаемом воздухе. Первый уровень обработки биоэлектрического сигнала обонятельной луковицы крысы содержит блоки вейвлет-преобразований каждого канала восьмиканального биоэлектрического сигнала с последующим вычислением среднеквадратичных значений и средних по модулю значений для каждого введенного в описываемом патенте признака. Второй уровень содержит блок обработки с помощью метода главных компонент, где попарно обрабатываются векторы каналов, результатом работы является пространство признаков более низкой размерности, чем исходные сигналы. Третий уровень является собственно классификатором на основе модели машинного обучения, использующей метод опорных векторов (support vector machine).

Регистрацию биоэлектрического сигнала обонятельной луковицы крысы проводят в диапазоне частот 1-250 Гц.

Недостатками (прототипа) представленного способа диагностики явились недостаточная пропускная способность, наличие риска заражения различными заболеваниями, в том числе новой коронавирусной инфекцией (COVID-19), при выдыхании воздуха пациентом в трубку через воронку, установленную перед носом крысы. Ввиду того, что пациент неравномерно выдыхает воздух через трубку на крысу, существует вероятность снижения точности распознавания выдыхаемого пациентом воздуха, на положительную или отрицательную реакцию крысы, на наличие либо отсутствие биомаркера рака легкого. Кроме того, недостатком метода обработки является применение Фурье-преобразования для анализа нестационарного сигнала. Это приводит к проблеме растекания спектра, кроме того, для данного типа сигнала необходима четкая локализация событий во временной области. К недостаткам также можно отнести применение многослойной сверточной нейронной сети, так как данный метод требует существенно больших объемов обучающих выборок и разнообразия данных, чем более простые модели машинного обучения такие как метод опорных векторов.

Целью и техническим результатом предлагаемого изобретения является повышение эффективности показателей «Точность», «Полнота», комплексный статистический показатель «F-мера», «Чувствительность» и «Специфичность» при проведении биогибридного скрининга рака легкого, рака желудка, сахарного диабета и туберкулеза легких по выдыхаемому обследуемым воздуху.

Раскрытие изобретения

Цели и технический результат достигаются тем, что биосенсоры используются в парадигме: либо один биосенсор для нозологий рак легкого, рак желудка, сахарный диабет и туберкулез легких, либо биосенсоры для каждой из нозологий рак легкого, рак желудка, сахарный диабет и туберкулез легких отдельно, забор воздуха от обследуемых проводят в пробоотборные пакеты, расход воздуха из пробоотборных пакетов к обонятельному органу биосенсоров составляет 80-160 мл/с, обработку сигналов и вывод заключений определяют путем разложения сигналов каждого из 8-ми каналов для снятия биоэлектрических потенциалов с помощью вейвлет-преобразования, используют биортогональный сплайн вейвлет 3-го и 1-го порядков, для каждой из полученных 5-ти детализирующих декомпозиций вычисляют 2 параметра: среднеквадратичное значение (СКЗ) и среднее по модулю (СпМ), результирующим вектором для каждого канала будут 10 значений СКЗ и СпМ, результирующий вектор для сигнала состоит из 80-ти параметров, подаваемых на вход блока обработки с помощью метода главных компонент (обработка производится попарно для всех 8-ми каналов с биоэлектрическими сигналами), результирующий сжатый вектор признаков с размерностью 3 подается на вход обученной классификационной модели на основе метода опорных векторов (support vector machine).

Заявленный способ осуществляют следующим образом.

Выдыхаемый обследуемым воздух собирается в пробоотборный пакет 1 (фиг. 1) посредством системы автоматического сдувания 2, равномерно подается к обонятельному органу биосенсора 3 с расходом воздуха из пробоотборного пакета 80-160 мл/с. На голове биосенсора 3 размещена микроэлектродная матрица 4, которая восемью микроэлектродами погружена в обонятельную луковицу (ОЛ) и используется для снятия биоэлектрических потенциалов; один канал для контроля физиологических показателей биосенсора, один канал - метка начала расхода воздуха из пробоотборного пакета (общее количество каналов равно 10). Биоэлектрические потенциалы обонятельного анализатора биосенсора, снимаемые с микроэлектродов преобразуются усилителем 5, аналого-цифровым преобразователем (АЦП) 6 и поступают в Блок обработки сигналов и вывода заключений (БОС и ВЗ) 7 при помощи которого происходит обработка полученных данных, и в результате на экран компьютера выводится информация о наличии/отсутствии «Риска заболевания».

Блок-схема подготовки биосенсора(ов) (БС) к работе и биогибридному скринингу по нозологиям: рак легкого (РЛ), рак желудка (РЖ), сахарный диабет (СД) и туберкулез легких (ТЛ) (фиг. 2) реализуется в парадигме: либо один биосенсор для нозологий рак легкого, рак желудка, сахарный диабет и туберкулез легких, либо биосенсоры для каждой из каждой нозологий рак легкого, рак желудка, сахарный диабет и туберкулез легких отдельно.

Работа цикла - «Подготовка биосенсора(ов) к работе» осуществляется следующим образом. Производится подготовка одного биосенсора по нозологиям рак легкого, рак желудка, сахарный диабет и туберкулез легких либо, четырех биосенсоров на каждую из нозологий РЛ, РЖ, СД, ТЛ. Цикл разделен на два шага.

Первым шагом является контроль функционального состояния биосенсора. Он осуществляется на основе анализа регистрируемого канала дыхания. После введения биосенсора в наркоз по измеряемому сигналу дыхания в режиме реального времени рассчитывается частота дыхательных движений (ЧДД), на основе которой делается вывод о возможности использования биосенсора. Экскурсии грудной клетки животного регистрируется датчиком давления 24PC01SMPT. Сигнал с датчика давления усиливается инструментальным усилителем и поступает на вход аналого-цифрового преобразователя. Полученные данные фильтруются для выделения рабочего диапазона частот 0,5 - 5 Гц.

Далее вычисляется скользящее среднее сигнала по формуле:

где

Т - интервал усреднения,

X_i - текущее значение давления,

U - текущее значение скользящего среднего,

U_i - текущее значение сигнала.

Для определения нарастающего фронта фазы сигнала дыхания, определяется момент превышения текущим значением давления X_i значения скользящего среднего давления

по порогу со значением

Для определения спадающего фронта фазы сигнала дыхания, определяется момент, когда текущее значение давления X_i становится меньше значения скользящего среднего

давления по порогу

Здесь

Р_Н - верхний порог выделения нарастающего фронта фазы дыхания,

P_L - нижний порог выделения спадающего фронта фазы дыхания.

Частота дыхания F_i определяется через временной интервал T_i между нарастающими фазами сигнала дыхания.

При достижении значения ЧДД 60-70 в минуту и отсутствии резких отклонений от этих значений, как в сторону увеличения, что соответствует наличию частых принюхиваний и выходу биосенсора из наркоза, так и в сторону уменьшения, что может сигнализировать об остановке дыхания, биосенсор считается работоспособным.

Второй шаг заключается в реализации 3-х серий набора базы данных и обучению классификатора в соотношении 50/50 (50% больных с поставленными диагнозами РЛ, РЖ, СД, ТЛ и 50% условно здоровых добровольцев, что позволяет достичь целевого значения F-меры (достаточности объема и полноты сформированной базы), настройки Блока обработки сигналов и вывода заключений.

Блок обработки сигналов и вывода заключений содержит несколько модулей:

1. Модуль получения данных взаимодействует через файловую систему с программой АЦП данных с усилителя. Данные пишутся в файловую систему БОС и ВЗ.

2. Модуль предобработки и хранения данных. Приложение осуществляет мониторинг изменение директории файловой системы. При появлении нового файла из него считываются блоки данных. Когда в файле появляется метка записи 1 в 10 канале, постоянно с текущей позиции считываются блоки данных за одну секунду, обрабатываются и результаты накапливаются в БОС и ВЗ. После появления метки записи 0 в 10 канале выполняется сравнение распределений ответов классификатора на каждый односекундный блок для текущей записи и для калибровочной записи. Такая реализация необходима для обеспечения работы в реальном времени.

3. Модуль классификации реализует методы обработки данных с использованием заранее обученной в рамках модели классификатора.

4. Модуль отображения результатов работы классификатора на экране ноутбука, формирование итоговых отчетов, содержащих результаты классификации, и сохранение в память ноутбука.

Основной компонент блока обработки сигналов и вывода заключений - классификатор, основанный на технологиях машинного обучения. Ниже описана архитектура и работа классификатора.

Последовательные ступени обработки сигнала классификатора приведены на фиг. 3:

1. Вейвлет-преобразование позволяет получить для каждого канала заданное число декомпозиций сигнала, состоящих из коэффициентов представления сигнала (проекции на новый ортогональный базис функций). Число декомпозиций может быть выбрано эмпирически (путем оценки энергии в каждой декомпозиции и сравнения с заданным порогом), либо исходя из свойств сигнала. В данном случае был выбран второй подход -оценка числа декомпозиций исходя из свойств сигнала. Каждая декомпозиция позволяет получить компоненты сигнала в определенном частотном масштабе (определяемым частотой дискретизации исходного сигнала), причем на каждом шаге частота исходного сигнала делится на 2 (из-за свойств самого дискретного вейвлет-преобразования как показано в [1]). Обрабатываемый сигнал, согласно [2], имеет максимальную энергию в диапазоне 10 - 125 Гц, следовательно, 5-я декомпозиция с частотой дискретизации 15,625 Гц (так как исходный сигнал имеет частоту дискретизации 500 Гц, то данная величина получается после 5-ти кратного деления на 2, в процессе получения декомпозиций сигнала) позволяет анализировать сигнал в полосе 7,8125 Гц (согласно теореме Котельникова), последующие декомпозиции отражают низкочастотные колебания уровня изолинии сигнала. В данном случае использовался биортогональный сплайн вейвлет 3-го и 1-го порядков (bior3.1). При этом из полученных декомпозиций исключается аппроксимирующая для устранения низкочастотного тренда (фиг. 3, блоки 8 и 9).

где ψ(t) - выбранный вейвлет-базис bior3.1, s₁(t)…s₈(t) - отсчеты сигналов с 1 по 8 канал,

С1…С8 - результирующие массивы аппроксимирующих и детализирующих коэффициентов для 5 декомпозиций. В дальнейшую обработку поступают только детализирующие коэффициенты.

2. Для каждой из полученных 5 детализирующих декомпозиций для каждого канала вычисляется 2 параметра: среднеквадратичное значение (СКЗ) и среднее по модулю (СпМ) (фиг. 3, блок 10).

Массивы коэффициентов для каждого обработанного канала представляют собой:

где Cd₁…Cd₅ - детализирующие коэффициенты для декомпозиций 1-5.

Для каждого массива вычисляются значения СКЗ и СпМ для каждой декомпозиции по формулам:

где N - общее число детализирующих коэффициентов в декомпозиции.

Результатом вычислений для каждого канала будут векторы вида:

Далее наращивается значение переменной i (номер канала) и производится проверка на превышение числа имеющихся каналов (фиг. 3, блоки 11 и 12). В случае, если канал не последний, производится возврат к шагу вычисления параметров (фиг. 4, блок 10). Если обработан последний канал, осуществляется переход к совместной обработке полученных параметров (фиг. 4, блок 13).

3. Результирующим вектором для каждого канала будет 10 значений СКЗ и СпМ.

4. Векторы со всех каналов объединяются в один вектор из 80 параметров, который подается на БОС и ВЗ с помощью метода главных компонент. Данный метод позволяет сократить размерность данных с наименьшими потерями информации.

Обработка производится попарно для всех каналов, с сокращением размерности пространства до 3 (фиг. 3, блок 13).

Для сокращения размерности выбираем вектора следующих пар каналов (указаны цифрами):

С13, С24, С35, С46, С57, С68, С15, С26, С37, С48.

Затем для каждого вектора пары каналов производится сокращение размерности через разложение по методу главных компонент [3]. Заданная результирующая размерность - 3. Размерность вектора признаков выбиралась исходя из получения наилучших результатов классификационной модели с учетом приемлемой вычислительной сложности. При обучении классификационной модели с 4-мя и более входами не выявлено повышения точности, однако вычислительная сложность возрастает согласно [9]:

При этом сократить объем обучающей выборки для модели нельзя - это приводит к повышению вероятности переобучения модели.

5. Результирующий сжатый вектор признаков подается на вход классификационной модели на основе метода опорных векторов (support vector machines [4]) (фиг. 3, блок 14).

С помощью данной классификационной модели (данного классификатора) в процессе обучения модели строится гиперплоскость, разделяющая входные данные на два класса.

Результатом работы классификационной модели являются два выхода: «Есть риск заболевания» и «Риск заболевания не выявлен» (фиг. 3, блок 15).

Работа второго цикла «Биогибридный скрининг» (фиг. 2) реализуется в парадигме: либо один биосенсор на нозологии (РЛ), (РЖ), (СД), (ТЛ); либо, четыре биосенсора на каждую из нозологий РЛ, РЖ, СД, ТЛ. Цикл состоит из трех шагов, первым из которых является забор воздуха от обследуемого в пробоотборный пакет (забор воздуха от обследуемых на фигурах не представлен). Второй шаг, это контроль функционального состояния (реализуется по примеру цикла «Подготовка биосенсора (ов) к работе», Шаг 1 (описан выше)). Третий шаг, это проведение биогибридного скрининга, выдача заключений о наличии / отсутствии «Риск заболевания».

Краткое описание фигур

Фиг. 1. Блок-схема устройства для осуществления заявляемого способа.

Фиг. 2. Блок-схема подготовки биосенсора (ов) (БС) к работе и биогибридного скрининга по нозологиям: рак легкого (РЛ), рак желудка (РЖ), сахарный диабет (СД) и туберкулез легких (ТЛ).

Фиг. 3. Последовательные ступени обработки классификатора.

Фиг. 4. Зависимость пропускной способности от варианта отбора выдыхаемого обследуемым воздуха.

Фиг. 5. Зависимость F - меры от расхода воздуха из пробоотборного пакета.

Пример использования (реализации) предлагаемого способа для каждой нозологии: рак легкого, рак желудка, сахарный диабет и туберкулез легких.

Дизайн испытания способа биогибридного скрининга рака легкого, рака желудка, сахарного диабета и туберкулеза легких по выдыхаемому обследуемым воздуху: одномоментный (он-лайн).

Всего в испытании способа биогибридного скрининга рака легкого, рака желудка, сахарного диабета и туберкулеза легких по выдыхаемому обследуемым воздуху приняло участие 106 испытуемых-добровольцев. Из них в испытании способа биогибридного скрининга рака легкого и рака желудка приняло участие 58 испытуемых-добровольцев, в испытаниях способа биогибридного скрининга сахарного диабета II типа - 24 испытуемых-добровольца и в испытаниях способа биогибридного скрининга туберкулеза легких - 24 испытуемых-добровольца. Отбор проб выдыхаемого воздуха от всех испытуемых-добровольцев осуществлялся с использованием одноразовых пробоотборных пакетов объемом 5 л.

Из 58-ми испытуемых-добровольцев, принявших участие в испытаниях способа биогибридного скрининга рака легкого и рака желудка:

- условно здоровых - 50 человек (контрольная группа);

- с диагнозом «Рак легкого» - 5 пациентов на ранних стадиях развития заболевания (T1N0M0, T1N0M0, T1N0M0, T2N0M0, T2N1M0);

- с диагнозом «Рак желудка» - 3 пациента (T3N1M0, T3N2M0, T3N0M1).

Средний возраст условно здоровых испытуемых-добровольцев составил 59,4±8,1 лет. Средний возраст пациентов с установленными диагнозами онкологических заболеваний составил 60,8±4,0 лет.

По окончании испытания способа биогибридного скрининга рака легкого и рака желудка и формирования заключения о наличии или отсутствии риска указанных заболеваний 30 из 50-ти условно здоровых испытуемых-добровольцев прошли медицинское обследование (комплаентность составила 60%). Из них 11 человек прошли обследование с применением и спиральной компьютерной томографии органов грудной клетки (СРКТ), и эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС); 14 - только с применением СРКТ и 4 -только с применением ЭГДС.

Подтверждение у условно здоровых испытуемых-добровольцев риска рака легких оценивалось в соответствии с Системой описания, обработки и стандартизации данных компьютерной томографии органов грудной полости, при обнаружении единичных узлов: Lung Imaging Reporting and Data System (LungRADS™) [10] (риск рака легких считался подтвержденным при уровнях LR=2 и выше), а также с использованием Рекомендаций общества Fleischner, 2017 г. [11].

Подтверждение у условно здоровых испытуемых-добровольцев риска рака желудка оценивалось в соответствии с международными рекомендациями по лечению предраковых состояний и изменений желудка (MAPS II) [12] и Клиническими рекомендациями Минздрава России: Рак желудка [13].

Использованы:

- Рекомендация 1 (MAPS II): пациенты с хроническим атрофическим гастритом или кишечной метаплазией подвержены риску развития аденокарциномы желудка (высокий уровень доказательности).

- Рекомендация 2 (MAPS II): гистологически подтвержденная кишечная метаплазия - наиболее надежный маркер атрофии слизистой оболочки желудка (высокий уровень доказательности).

- Рекомендация (MAPS II): Пациентам с обширной кишечной метаплазией, а также со стойкой инфекцией H.pylori, или неполной кишечной метаплазией, или, в особенности, при наличии рака желудка у ближайшего родственника в семейном анамнезе необходимо более частое эндоскопическое наблюдение для исключения риска рака желудка (умеренный уровень доказательности).

Из 24-х испытуемых-добровольцев, принявших участие в испытаниях способа биогибридного скрининга сахарного диабета:

- условно здоровых - 20 человек (контрольная группа), у которых концентрация глюкозы в венозной крови натощак после испытания находилась в пределах нормативных значений этого показателя;

- с диагнозом «сахарный диабет II типа» - 4 пациента, у которых выявлена повышенная концентрация глюкозы в венозной крови натощак после испытания: 6,8; 8,2; 10,6 и 21,7 ммоль/л.

Из 24-х испытуемых-добровольцев, принявших участие в испытаниях способа биогибридного скрининга туберкулеза легких:

- условно здоровых - 20 человек (контрольная группа), которым за 1 -3 месяца до испытания была сделана флюорография/рентгеновское исследование органов грудной клетки и получено заключение: «Органы грудной клетки без патологических изменений»;

- 4 пациента с диагнозом «Туберкулез легких (БК «-»)».

Показатели:

- «точность» (сформулированного по результатам испытания способа биогибридного скрининга заключения),

- «полнота» (извлечения из общей выборки испытуемых-добровольцев лиц с установленными диагнозами и лиц с риском заболеваний),

- комплексный статистический показатель «F-мера», определяемый в зависимости от точности способа и полнотой извлечения целевых показателей из общей выборки,

- чувствительность способа,

- специфичность способа,

- прогностическая ценность отрицательного результата (заключения о наличии или отсутствии риска заболевания),

- прогностическая ценность положительного результата рассчитаны по формулам, приведенным в [14,15,16,17].

Риск систематических ошибок испытания способа биогибридного скрининга рака легкого, рака желудка, сахарного диабета и туберкулеза легких по выдыхаемому обследуемым воздуху оценен как «низкий» (10 баллов по шкале QUADAS) [18].

Заявленный способ биогибридного скрининга рака легкого, рака желудка, сахарного диабета и туберкулеза легких по выдыхаемому обследуемым воздуху устраняет недостатки прототипа, а именно, за счет применения пробоотборных пакетов исключается возможность заражения различными заболеваниями (в том числе, новой коронавирусной инфекцией (COVID-19)), повышается пропускная способность (фиг. 4). Применение системы автоматического сдувания позволяет добиться равномерной подачи воздуха к обонятельному органу биосенсора с расходом воздуха из пробоотборного пакета 80-160 мл/с (см. фиг. 5, где границы интервала расхода воздуха обозначены буквами А и Б, а F-мера имеет максимальное значение), что в свою очередь повышает точность выявления риска заболеваний (РЛ, РЖ, СД, ТЛ). Кроме того, решены недостатки метода обработки, а именно, применение Фурье-преобразования для анализа нестационарного сигнала, за счет обработки сигналов путем разложения каждого из 8-ми каналов с помощью вейвлет-преобразования, использования биортогонального сплайн вейвлета 3-го и 1-го порядков, для каждой из полученных 5 детализирующих декомпозиций вычисления 2 параметров: среднеквадратичного значения (СКЗ) и среднего по модулю (СпМ), результирующим вектором для каждого канала являются 10 значений СКЗ и СпМ, результирующий вектор для сигнала состоит из 80 параметров, подаваемых на вход блока обработки с помощью метода главных компонент (обработка производится попарно для всех каналов). Кроме того, решены недостатки классификационной модели, многослойной сверточной нейросети, за счет подачи результирующего сжатого вектора признаков с размерностью 3 на вход обученной классификационной модели на основе метода опорных векторов (support vector machines).

Источники информации.

1. Chibli Mallat, Stephane Mallat. A Wavelet Tour of Signal Processing. -Elsevier Science, 1999, 637 pp.

2. Патент RU 2666873 C1, дата регистрации: 12.09.2018 г. «Способ диагностики рака легкого по анализу выдыхаемого пациентом воздуха на основе анализа биоэлектрических потенциалов обонятельного анализатора крысы», авторы Медведев Дмитрий Сергеевич, Кирой Валерий Николаевич, Ильиных Андрей Сергеевич, Шепелев Игорь Евгеньевич, Матухно Алексей Евгеньевич, Смоликов Алексей Борисович, Золотухин Владимир Васильевич, Миняева Надежда Руслановна.

3. Jolliffe I.T. Principal Component Analysis, Series: Springer Series in Statistics, 2nd ed., Springer, NY, 2002, XXIX, 487 p.28 illus.

4. Alex J. Smola, Bernhard Scholkopf. A tutorial on support vector regression // Statistics and Computing 14 // 2004 // pp 199-222.

5. Патент RU 2659712 C1, дата регистрации: 03.07.2018 г. «Способ выявления в воздухе малых концентраций взрывчатых и наркотических веществ на основе анализа биоэлектрических потенциалов обонятельного анализатора крысы», авторы Медведев Дмитрий Сергеевич, Кирой Валерий Николаевич, Ильиных Андрей Сергеевич, Шапошников Дмитрий Григорьевич, Алимов Руслан Рустамович, Вдовюк Артем Владленович, Золотухин Владимир Васильевич, Матухно Алексей Евгеньевич, Смоликов Алексей Борисович, Стадников Евгений Николаевич, Миняева Надежда Руслановна

6. Патент №US 20050065446 A1 - Methods of collecting and analyzing human breath. Дата подачи заявки: 29.01.2002. Дата публикации патента: 24.03.2005. Авторы: Talton; James D. (Gainesville, FL).

7. Патент №10,455,817 B2 - Animal olfactory detection of disease as control for health metrics collected by medical toilet. Дата подачи заявки: 04.10.2016. Дата начала действия: 05.04.2018. Дата публикации патента: 29.10.2019. Авторы: Hall D.R., Fox J., Pearman Т. United States Patent.

8. BIO - ELECTRIC NOSE Pub. No.: US 2019/0227053 Al Jul. 25, 2019 Inventors: Dmitry RINBERG, New York, NY (US); Erez SHOR, New York, NY (US); Thomas BOZZA, New York, NY (US).

9. Ульянов M.B. Ресурсно-эффективные компьютерные алгоритмы. Разработка и анализ. Учебное пособие. М.: НАУКА, ФИЗМАТЛИТ, 2007. -376 с.

10. Применение системы LUNG-RADS в скрининге рака легких. Методические рекомендации №3. Департамент здравоохранения г. Москвы / Николаев А.Е., Блохин НА., Гончар А.П. и др. // Серия «Лучшие» практики лучевой и инструментальной диагностики». Вып.34. - М., 2020. - 22 с.

11. MacMahon et al. Guidelines for Management of Incidental Pulmonary Nodules Detected on CT Images: From the Fleischner Society 2017 // Radiology (2017) DOI10.1148/radiol.2017161659. Цит.по URL. http://24radiology.ru/grudnaya-kletka/rekomendatsii-obshhestva-fleischner/ (дата обращения: 20.08.2021).

12. Pimentel-Nunes P., Libanio D., Marcos-Pinto R. et al. Management of epithelial precancerous conditions and lesions in the stomach (MAPS II): European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE), European Helicobacter and Microbiota Study Group (EHMSG), European Society of Pathology (ESP), and Sociedade Portuguesa de Endoscopia Digestiva (SPED) guideline update 2019 // Endoscopy. 2019; 51.

13. URL. https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/574_1 (дата обращения 20.08.2021).

14. David M.W. Powers. Evaluation: From Precision, Recall and F-factor to ROC, Informedness, Markedness and Correlation // Technical Report SIE-07-001 December 2007// School of Informatics and Engineering Flinders University, Adelaide, Australia.

15. D.G. Altman, J.M. Bland. Statistics Notes: Diagnostic tests 1: sensitivity and specificity // BMJ // 1994 // 308:1552 doi: 10.1136/bmj.308.6943.1552.

16. D.G. Altman, J.M. Bland. Diagnostic tests 2: Predictive values // BMJ // 1994 Jul 9//309(6947): 102.

17. Наследов А.Д. Математические методы психологического исследования. - СПб.: Речь, 2004.

18. Реброва О.Ю., Федяева В.К. Оценка риска систематических ошибок в одномоментных исследованиях диагностических тестов: русскоязычная версия вопросника QUADAS. Медицинские технологии. Оценка и выбор. - 2017. - №. 1. - С. 11-14.

Изобретение относится к медицине, а именно к исследованию и анализу выдыхаемого обследуемым воздуха, и может быть использовано при скрининге социально значимых заболеваний (рак легкого, рак желудка, сахарный диабет, туберкулез легких) с целью обеспечения поддержки принятия врачебных решений. При этом используют либо одну крысу для скрининга рака легкого, рака желудка, сахарного диабета и туберкулеза легких, либо четырех крыс для каждого из перечисленных заболеваний отдельно. Забор воздуха от обследуемых в обоих случаях проводят в пробоотборные пакеты. Расход воздуха из пробоотборных пакетов к обонятельному органу крысы составляет 80-160 мл/с. На голове крысы размещают микроэлектродную матрицу, которая восемью микроэлектродами погружена в обонятельную луковицу и обеспечивает снятие биоэлектрических потенциалов обонятельного анализатора крысы. Обработку полученных сигналов осуществляют путем разложения каждого из 8-ми каналов с помощью вейвлет-преобразования с использованием биортогонального сплайн вейвлета 3-го и 1-го порядков. Для каждой из полученных пяти детализирующих декомпозиций сигнала вычисляют такие параметры, как среднеквадратичное значение (СКЗ) и среднее по модулю (СпМ), а также результирующий вектор для каждого из 8-ми каналов. Векторы со всех каналов объединяют в один результирующий вектор для сигнала из 80 параметров, который подают на вход блока обработки с помощью метода главных компонент. Обработку производят попарно для всех каналов. Результирующий сжатый вектор признаков с размерностью 3 подают на вход обученной классификационной модели на основе метода опорных векторов, результатом работы которой являются выходы «Есть риск заболевания» и «Риск заболевания не выявлен». Выдают заключение о наличии/отсутствии риска заболевания. Достигается повышение эффективности показателей «Точность», «Полнота», комплексный статистический показатель «F-мера», «Чувствительность» и «Специфичность» при проведении биогибридного скрининга рака легкого, рака желудка, сахарного диабета и туберкулеза легких по выдыхаемому обследуемым воздуху. 5 ил., 4 табл.

Способ биогибридного скрининга рака легкого, рака желудка, сахарного диабета и туберкулеза легких по выдыхаемому обследуемым воздуху, заключающийся в том, что используют либо одну крысу для скрининга рака легкого, рака желудка, сахарного диабета и туберкулеза легких, либо четырех крыс для каждого из перечисленных заболеваний отдельно;

при этом забор воздуха от обследуемых в обоих случаях проводят в пробоотборные пакеты и расход воздуха из пробоотборных пакетов к обонятельному органу крысы составляет 80-160 мл/с;

на голове крысы размещают микроэлектродную матрицу, которая восемью микроэлектродами погружена в обонятельную луковицу и обеспечивает снятие биоэлектрических потенциалов обонятельного анализатора крысы;

обработку полученных сигналов осуществляют путем разложения каждого из 8-ми каналов с помощью вейвлет-преобразования, при этом используют биортогональный сплайн вейвлет 3-го и 1-го порядков, для каждой из полученных пяти детализирующих декомпозиций сигнала вычисляют такие параметры, как среднеквадратичное значение (СКЗ) и среднее по модулю (СпМ), результирующий вектор для каждого из 8-ми каналов имеет следующий вид:

где - детализирующие коэффициенты для декомпозиций 1-5, векторы со всех каналов объединяют в один результирующий вектор для сигнала из 80 параметров, который подают на вход блока обработки с помощью метода главных компонент, и обработку производят попарно для всех каналов;

результирующий сжатый вектор признаков с размерностью 3 подают на вход обученной классификационной модели на основе метода опорных векторов, результатом работы которой являются выходы «Есть риск заболевания» и «Риск заболевания не выявлен», и выдают заключение о наличии/отсутствии риска заболевания.