МОДУЛЯТОРЫ АНДРОГЕНОВОГО РЕЦЕПТОРА И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2023 года по МПК C07D233/74 C07D231/38 C07D233/84 C07D241/20 C07D261/08 C07D263/38 C07D263/48 C07D271/113 C07D277/42 C07D277/56 C07D307/64 A61K31/421 A61K31/4164 A61K31/415 A61K31/426 A61K31/505 A61P35/00 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[1] Данная заявка испрашивает приоритет предварительной заявки США № 62/747 209, поданной 18 октября 2018 г., предварительной заявки США № 62/803 516, поданной 10 февраля 2019 г., и предварительной заявки США № 62/857 516, поданной 5 июня 2019 г., раскрытие которых в полном объеме включено в данный документ во всех отношениях.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[2] Настоящее изобретение в целом относится к трициклическим соединениям и их применению для лечения разнообразных показаний. В частности, данное раскрытие относится к трициклическим соединениям и их применению для лечения разнообразных видов рака, например рака предстательной железы, включая, помимо прочего, первичный/локализованный рак предстательной железы (впервые диагностированный), местно-распространенный рак предстательной железы, рецидивирующий рак предстательной железы, неметастатический устойчивый к кастрации рак предстательной железы, метастатический рак предстательной железы, метастатический устойчивый к кастрации рак предстательной железы (CRPC) и гормоночувствительный рак предстательной железы. Это изобретение также относится к трициклическим соединениям и их применению для модуляции активности андрогенового рецептора (AR), включая усеченный AR.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[3] Андрогены опосредуют свои эффекты через андрогеновый рецептор (AR). Андрогены играют роль в широком диапазоне ответных реакций развития и физиологических реакций и участвуют в дифференцировке мужского пола, поддержании сперматогенеза и регуляции мужских гонадотропинов (R. K. Ross, G. A. Coetzee, C. L. Pearce, J. K. Reichardt, P. Bretsky, L. N. Kolonel, B. E. Henderson, E. Lander, D. Altshuler & G. Daley, Eur Urol 35, 355-361 (1999); A. A. Thomson, Reproduction 121, 187-195 (2001); N. Tanji, K. Aoki & M. Yokoyama, Arch Androl 47, 1-7 (2001)). Несколько линий доказательств показывают, что андрогены связаны с развитием канцерогенеза предстательной железы. Во-первых, андрогены вызывают канцерогенез предстательной железы на моделях грызунов (R. L. Noble, Cancer Res 37, 1929-1933 (1977); R. L. Noble, Oncology 34, 138-141 (1977)), и мужчины, получающие андрогены в форме анаболических стероидов, имеют более высокую заболеваемость раком предстательной железы (J. T. Roberts & D. M. Essenhigh, Lancet 2, 742 (1986); J. A. Jackson, J. Waxman & A. M. Spiekerman, Arch Intern Med 149, 2365-2366 (1989); P. D. Guinan, W. Sadoughi, H. Alsheik, R. J. Ablin, D. Alrenga & I. M. Bush, Am J Surg 131, 599-600 (1976)). Во-вторых, рак предстательной железы не развивается, если людей или собак кастрировать до полового созревания (J. D. Wilson & C. Roehrborn, J Clin Endocrinol Metab 84, 4324-4331 (1999); G. Wilding, Cancer Surv 14, 113-130 (1992)). Кастрация взрослых мужчин вызывает инволюцию предстательной железы и апоптоз эпителия предстательной железы, не оказывая никакого воздействия на другие наружные гениталии мужчин (E. M. Bruckheimer & N. Kyprianou, Cell Tissue Res 301, 153-162 (2000); J. T. Isaacs, Prostate 5, 545-557 (1984)). Эта зависимость от андрогенов является основным основанием для лечения рака предстательной железы с помощью химической или хирургической кастрации (андрогенной абляции), также известной как терапия андрогенной абляции (ABT) или терапия андрогенной депривации (ADT).

[4] Андрогены также играют роль в женских заболеваниях, таких как синдром поликистозных яичников, а также в раковых заболеваниях. Одним из примеров является рак яичников, при котором повышенный уровень андрогенов связан с повышенным риском развития рака яичников (K. J. Helzlsouer, A. J. Alberg, G. B. Gordon, C. Longcope, T. L. Bush, S. C. Hoffman & G. W. Comstock, JAMA 274, 1926-1930 (1995); R. J. Edmondson, J. M. Monaghan & B. R. Davies, Br J Cancer 86, 879-885 (2002)). AR был обнаружен в большинстве случаев рака яичников (H. A. Risch, J Natl Cancer Inst 90, 1774-1786 (1998); B. R. Rao & B. J. Slotman, Endocr Rev 12, 14-26 (1991); G. M. Clinton & W. Hua, Crit Rev Oncol Hematol 25, 1-9 (1997)), тогда как рецептор эстрогена-альфа (ERa) и рецептор прогестерона обнаруживаются менее чем в 50% опухолей яичников.

[5] Единственное эффективное лечение, доступное для прогрессирующего рака предстательной железы, - это отмена андрогенов, которые необходимы для выживания клеток просвета предстательной железы. Терапия андрогенной аблацией вызывает временное уменьшение опухолевой нагрузки, сопровождающееся снижением уровня простатспецифического антигена (ПСА) в сыворотке крови. К сожалению, рак предстательной железы может в конечном итоге снова вырасти в отсутствие тестикулярных андрогенов (устойчивое к кастрации заболевание) (Huber et al 1987 Scand J. Urol Nephrol. 104, 33-39). Устойчивый к кастрации рак предстательной железы, который все еще вызывается AR, биохимически характеризуется до появления симптомов по возрастанию титра сывороточного ПСА (Miller et al 1992 J. Urol. 147, 956-961). Когда болезнь становится устойчивой к кастрации, большинство пациентов умирают от нее в течение двух лет.

[6] AR имеет отдельные функциональные домены, которые включают карбокси-концевой лиганд-связывающий домен (LBD), ДНК-связывающий домен (DBD), содержащий два мотива цинковых пальцев, и N-концевой домен (NTD), который содержит две единицы активации транскрипции (tau1 и tau5) в функции активации-1 (AF-1). Связывание андрогена (лиганда) с LBD AR приводит к его активации, так что рецептор может эффективно связываться со своим специфическим консенсусным сайтом ДНК, называемым элементом отклика андрогена (ARE), на промоторных и энхансерных областях «нормальных» регулируемых андрогенами генов, таких как ПСА, для инициации транскрипции. AR может быть активирован в отсутствие андрогена путем стимуляции пути цАМФ-зависимой протеинкиназы (PKA) интерлейкином-6 (IL-6) и различными факторами роста (Culig et al 1994 Cancer Res. 54, 5474-5478; Nazareth et al 1996 J. Biol. Chem. 271, 19900-19907; Sadar 1999 J. Biol. Chem. 274, 7777-7783; Ueda et al 2002 A J. Biol. Chem. 277, 7076-7085; и Ueda et al 2002 B J. Biol. Chem. 277, 38087-38094). Было показано, что механизм лиганд-независимой трансформации AR включает: 1) увеличение количества ядерного белка AR, что указывает на ядерную транслокацию; 2) усиление комплексообразования AR/ARE; и 3) AR-NTD (Sadar 1999 J. Biol. Chem. 274, 7777-7783; Ueda et al 2002 A J. Biol. Chem. 277, 7076-7085; и Ueda et al 2002 B J. Biol. Chem. 277, 38087-38094). AR может быть активирован в отсутствие тестикулярных андрогенов с помощью альтернативных путей передачи сигнала при резистентном к кастрации заболевании, что согласуется с открытием, что ядерный белок AR присутствует во вторичных опухолях рака предстательной железы (Kim et al 2002 Am. J. Pathol. 160, 219-226; и van der Kwast et al 1991 Inter. J. Cancer 48, 189-193).

[7] Клинически доступные ингибиторы AR включают в себя нестероидные антиандрогены, такие как апалутамид, даролутамид, бикалутамид (Casodex™), нилутамид, флутамид и энзалутамид. Существует также класс стероидных антиандрогенов, таких как ацетат ципротерона и спиронолактон. И стероидные, и нестероидные антиандрогены нацелены на LBD AR и преимущественно не работают, предположительно из-за плохой аффинности и мутаций, которые приводят к активации AR этими же антиандрогенами (Taplin, M.E., Bubley, G.J., Kom Y.J., Small E.J., Uptonm M., Rajeshkumarm B., Balkm S.P., Cancer Res., 59, 2511-2515 (1999)), и конститутивно активных вариантов сплайсинга AR. Антиандрогены не влияют на конститутивно активные варианты сплайсинга AR, которые лишены лиганд-связывающего домена (LBD) и связаны с рецидивом рака предстательной железы после медицинской кастрации (Dehm SM, Schmidt LJ, Heemers HV, Vessella RL, Tindall DJ., Cancer Res 68, 5469-77, 2008; Guo Z, Yang X, Sun F, Jiang R, Linn DE, Chen H, Chen H, Kong X, Melamed J, Tepper CG, Kung HJ, Brodie AM, Edwards J, Qiu Y., Cancer Res. 69, 2305-13, 2009; Hu et al 2009 Cancer Res. 69, 16-22; Sun et al 2010 J Clin Invest. 2010 120, 2715-30) и устойчивым к абиратерону и энзалутамиду (Antonarakis et al., N Engl J Med. 2014, 371, 1028-38; Scher et al JAMA Oncol. 2016 doi: 10,1001). Традиционная терапия сосредоточена на андроген-зависимой активации AR через его C-концевой домен.

[8] Ранее сообщалось о других соответствующих антагонистах AR (см. WO 2010/000066, WO 2011/082487; WO 2011/082488; WO 2012/145330; WO 2015/031984; WO 2016/058080; и WO 2016/058082), которые связываются с полноразмерными AR и/или вариантами сплайсинга усеченной AR, которые были недавно разработаны или разрабатываются в настоящее время, включают: деструкторы AR, такие как никлозамид (Liu C et al 2014), галетерон (Njar et al 2015; Yu Z at al 2014) и ARV-330/андрогеновый рецептор PROTAC (Neklesa et al 2016 J Clin Oncol 34 suppl 2S; abstr 267); AR ингибитор DBD VPC-14449 (Dalal K et al 2014 J Biol Chem. 289(38):26417-29; Li H et al 2014 J Med Chem. 57(15):6458-67); антиандрогены апалутамид (Clegg NJ et al 2012), ODM-201 (Moilanen AM et al 2015), ODM-204 (Kallio et al J Clin Oncol 2016 vol. 34 no. 2_suppl 230), TAS3681 (Minamiguchi et al 2015 J Clin Oncol 33, suppl 7; abstr 266); и AR NTD ингибиторы 3E10-AR441bsAb (Goicochea NL et al 2015) и синтокамид (Sadar et al 2008; Banuelos et al 2016).

[9] AR-NTD также является мишенью для разработки лекарств (например, WO 2000/001813; Myung et al. J. Clin. Invest 2013, 123, 2948), поскольку NTD содержит функцию активации-1 (AF-1), которая представляет собой необходимую область для транскрипционной активности AR (Jenster et al 1991.Mol Endocrinol. 5, 1396-404). AR-NTD играет важную роль в активации AR в отсутствие андрогенов (Sadar, M.D. 1999 J. Biol. Chem. 274, 7777-7783; Sadar MD et al 1999 Endocr Relat Cancer. 6, 487-502; Ueda et al 2002 J. Biol. Chem. 277, 7076-7085; Ueda 2002 J. Biol. Chem. 277, 38087-38094; Blaszczyk et al 2004 Clin Cancer Res. 10, 1860-9; Dehm et al 2006 J Biol Chem. 28, 27882-93; Gregory et al 2004 J Biol Chem. 279, 7119-30). AR-NTD играет важную роль в гормональном прогрессировании рака предстательной железы, что было продемонстрировано применением молекул-приманок (Quayle et al 2007, Proc Natl Acad Sci U S A. 104,1331-1336).

[10] В то время как кристаллическая структура была разрешена для AR C-конца LBD, этого не было в случае NTD из-за его высокой гибкости и внутреннего беспорядка в растворе (Reid et al 2002 J. Biol. Chem. 277, 20079-20086), тем самым затрудняя виртуальную стыковку подходов к открытию лекарственных средств. Соединения, которые модулируют AR, потенциально посредством взаимодействия с доменом NTD, включают в себя соединения бисфенола, описанные в опубликованных PCT №: WO 2010/000066, WO 2011/082487; WO 2011/082488; WO 2012/145330; WO 2012/139039; WO 2012/145328; WO 2013/028572; WO 2013/028791; WO 2014/179867; WO 2015/031984; WO 2016/058080; WO 2016/058082; WO 2016/112455; WO 2016/141458; WO 2017/177307; WO 2017/210771; и WO 2018/045450, и которые включены в полном объеме в настоящий документ посредством ссылки.

[11] Транскрипционно активный андрогеновый рецептор играет важную роль в CRPC, несмотря на снижение уровня андрогенов в крови (Karantanos, T. et al Oncogene 2013, 32, 5501-5511; Harris, W. P. et al Nature Clinical Practice Urology, 2009, 6, 76-85). Механизмы резистентности AR к ADT включают в себя: сверхэкспрессию AR (Visakorpi, T. et al Nature Genetics 1995, 9, 401-406; Koivisto, P. et al Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation Supplementum 1996, 226, 57-63); мутации с усилением функции в AR LBD (Culig Z. et al Molecular Endocrinology 1993, 7, 1541-1550); внутриопухолевый синтез андрогенов (Cai, C. et al Cancer Research 2011, 71, 6503-6513); измененная экспрессия и функция коактиваторов AR (Ueda, T. et al The Journal of Biological Chemistry 2002, 277, 38087-38094; Xu J. et al Nature Reviews Cancer 2009, 9, 615-630); аберрантные посттрансляционные модификации AR (Gioeli D. et al Molecular and Cellular Endocrinology 2012, 352, 70-78; van der Steen T. et al International Journal of Molecular Sciences 2013, 14, 14833-14859); и экспрессия вариантов сплайсинга AR (AR-V), в которых отсутствует лиганд-связывающий домен (LBD) (Karantanos, T. et al Oncogene 2013, 32, 5501-5511; Andersen R. J. et al Cancer Cell 2010, 17, 535-546; Myung J. K. et al The Journal of Clinical Investigation 2013, 123, 2948-2960; Sun S. et al The Journal of Clinical Investigation 2010, 120, 2715-2730). Антиандрогены, такие как бикалутамид и энзалутамид, нацелены на AR LBD, но не влияют на усеченные конститутивно активные AR-V, такие как AR-V7 (Li Y. et al Cancer Research 2013, 73, 483-489). Экспрессия AR-V7 связана с устойчивостью к современным гормональным препаратам (Li Y. et al Cancer Research 2013, 73, 483-489; Antonarakis E. S. et al The New England Journal of Medicine 2014, 371, 1028-1038).

[12] Несмотря на то, что в этой области достигнуты значительные успехи, остается потребность в улучшенном лечении AR-опосредованных расстройств, включая рак предстательной железы, особенно метастатический устойчивый к кастрации рак предстательной железы. Разработка соединений посредством уникального взаимодействия с AR NTD предоставит пациентам альтернативные варианты и новую надежду.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[13] Соединения по настоящему изобретению представляют собой модуляторы андрогенового рецептора, которые могут быть пригодны при лечении разнообразных заболеваний и состояний, как описано в данном документе. В одном варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем раскрытии предложены соединения, содержащие структуру формулы (IIIA):

[14] или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, стереоизомер или пролекарство, где:

[15] A и B, каждый независимо, выбран из фенила, пиридила, пиримидила или тиофена;

[16] C представляет собой 3-10-членное кольцо;

[17] X представляет собой связь, -(CR⁵R⁶)_t- или -NR⁷;

[18] Y представляет собой связь, -(CR⁸R⁹)_m-, -O-, -S-, -S(=O)-, -SO₂-, -NR⁷- или -N(COCH₃)-;

[19] W представляет собой связь, -(CR^8aR^9a)_m-, -C(=O)-, -N(R⁷)CO-, -CONR⁷- или -NSO₂R⁷-;

[20] Z представляет собой связь, -CH₂-, -C(CH₃)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH₃- или -N(COCH₃)-;

[21] V представляет собой -CH₂-, и L представляет собой галоген, -NH₂, -CHCl₂, -CCl₃ или -CF₃; или

[22] V представляет собой -CH₂CH₂-, и L представляет собой галоген или -NH₂;

[23] R¹ и R², каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -CN, -CF₃, -OH, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-(C₁-C₆ алкокси), необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-OH, -NR¹³R¹⁴, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴SO₂R¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)NR¹⁴SO₂R¹⁶, -NR¹⁴COR¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹³R¹⁴, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵, -SO₂NR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-SO₂NR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -SO₂R¹⁶ или необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-SO₂R¹⁶;

[24] R³ выбран из галогена, оксо, =S, =NR¹⁶, -CN, -CF₃, -OH, -S(C₁-C₃ алкила), C₁-C₃ алкила, C₂-C₃ алкенила, C₂-C₃ алкинила, C₁-C₃ алкокси, -NR¹³R¹⁴, -(C₁-C₃ алкил)-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴SO₂R¹⁶, -(C₁-C₃ алкил)NR¹⁴SO₂R¹⁶, -NR¹⁴COR¹⁶, -(C₁-C₆ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹⁴R¹⁵, -(C₁-C₃ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵, -SO₂NR¹⁴R¹⁵, -(C₁-C₃ алкил)-SO₂NR¹⁴R¹⁵, -SO₂(C₁-C₃ алкила) или -(C₁-C₆ алкил)-SO₂(C₁-C₃ алкила);

[25] R⁵ и R⁶, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -OH, C₁-C₃ алкил, C₂-C₃ алкенил, C₂-C₃ алкинил или C₁-C₃ алкокси; или R⁵ и R⁶, взятые вместе, образуют необязательно замещенный 3-6-членный карбоциклил или гетероциклил;

[26] R⁷ представляет собой водород, C₁-C₆ алкил, C₂-C₆ алкенил или C₂-C₆ алкинил;

[27] R⁸ и R⁹, каждый независимо, представляют собой водород, галоген или C₁-C₃ алкил;

[28] R^8a и R^9a, каждый независимо, представляют собой водород, -OH, галоген, C₁-C₃ алкил, C₂-C₃ алкенил, C₂-C₃ алкинил, C₁-C₃ алкокси, -NR¹³R¹⁴, -(C₁-C₃ алкил)-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴COR¹⁶, -(C₁-C₃ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹⁴R¹⁵ или -(C₁-C₃ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵; или R^8a и R^8b, взятые вместе, образуют необязательно замещенный 3-6-членный карбоциклил или гетероциклил;

[29] R¹³, R¹⁴ и R¹⁵, каждый независимо, представляют собой водород, C₁-C₃ алкил, C₂-C₃ алкенил или C₂-C₃ алкинил; или R¹⁴ и R¹⁵, взятые вместе, образуют 3-6-членный гетероциклил;

[30] R¹⁶ представляет собой водород, необязательно замещенный C₁-C₃ алкил, необязательно замещенный C₂-C₃ алкенил, необязательно замещенный C₂-C₃ алкинил, C₃-C₆ циклоалкил или фенил;

[31] каждый m независимо равно 0, 1 или 2;

[32] n1 и n2, каждый независимо, равны 0, 1 или 2;

[33] R¹³, R¹⁴ и R¹⁵, каждый независимо, представляют собой водород, C₁-C₃ алкил, C₂-C₃ алкенил или C₂-C₃ алкинил; или R¹⁴ и R¹⁵, взятые вместе, образуют 3-6-членный гетероциклил;

[34] R¹⁶ представляет собой водород, необязательно замещенный C₁-C₃ алкил, необязательно замещенный C₂-C₃ алкенил, необязательно замещенный C₂-C₃ алкинил, C₃-C₆ циклоалкил или фенил;

[35] каждый m независимо равно 0, 1 или 2;

[36] n1 и n2, каждый независимо, равны 0, 1 или 2;

[37] n3 равно 1, 2, 3, 4 или 5; и

[38] t равно 0, 1 или 2.

[39] В одном варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем раскрытии предложены соединения, содержащие структуру формулы (IVA):

[40] или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, стереоизомер или пролекарство, где:

[41] A и B, каждый независимо, выбран из фенила, пиридила, пиримидила или тиофена;

[42] C представляет собой 3-10-членное кольцо;

[43] X представляет собой связь, -(CR⁵R⁶)_t- или -NR⁷-;

[44] Y и Z, каждый независимо, представляют собой связь, -CH₂-, -C(CH₃)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH₃- или -N(COCH₃)-;

[45] W представляет собой связь, -CH₂-, -C(CH₃)H-, -C(=O)-, -N(R⁷)CO- или -CONR⁷-;

[46] V представляет собой -CH₂-, и L представляет собой галоген, -NH₂ или -CF₃; или

[47] V представляет собой -CH₂CH₂-, и L представляет собой галоген или -NH₂;

[48] R¹ и R², каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -CN, -CF_3, -OH, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-(C₁-C₆ алкокси), необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-OH, -NR¹³R¹⁴, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴SO₂R¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)NR¹⁴SO₂R¹⁶, -NR¹⁴COR¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹³R¹⁴, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵, -SO₂NR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-SO₂NR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -SO₂R¹⁶ или необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-SO₂R¹⁶;

[49] R³ выбран из галогена, оксо, =S, =NR¹⁶, -CN, -CF₃, -OH, -S(C₁-C₃ алкила), C₁-C₃ алкила, C₂-C₃ алкенила, C₂-C₃ алкинила, C₁-C₃ алкокси, -NR¹³R¹⁴, -(C₁-C₃ алкил)-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴SO₂R¹⁶, -(C₁-C₃ алкил)NR¹⁴SO₂R¹⁶, -NR¹⁴COR¹⁶, -(C₁-C₆ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹⁴R¹⁵, -(C₁-C₃ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵, -SO₂NR¹⁴R¹⁵, -(C₁-C₃ алкил)-SO₂NR¹⁴R¹⁵, -SO₂(C₁-C₃ алкила) или -(C₁-C₆ алкил)-SO₂(C₁-C₃ алкила);

[50] R⁵ и R⁶, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -OH, C₁-C₃ алкил, C₂-C₃ алкенил, C₂-C₃ алкинил или C₁-C₃ алкокси; или R⁵ и R⁶, взятые вместе, образуют необязательно замещенный 3-6-членный карбоциклил или гетероциклил;

[51] R⁷ представляет собой H или C₁-C₆ алкил;

[52] R¹³, R¹⁴ и R¹⁵, каждый независимо, представляют собой водород, C₁-C₃ алкил, C₂-C₃ алкенил или C₂-C₃ алкинил; или R¹⁴ и R¹⁵, взятые вместе, образуют 3-6-членный гетероциклил;

[53] R¹⁶ представляет собой водород, C₁-C₃ алкил, C₂-C₃ алкенил или C₂-C₃ алкинил;

[54] n1 и n2, каждый независимо, равны 0, 1 или 2;

[55] n3 равно 1, 2, 3, 4 или 5; и

[56] t равно 0, 1 или 2.

[57] В одном варианте осуществления соединения формулы (IVA) C представляет собой 5-10-членный гетероарил или арил. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения C представляет собой 5-7-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, S или N в качестве члена кольца. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения C, замещенный (R³)n3, представляет собой пиразол, имидазол, оксазол, оксадиазол, оксазолон, изоксазол, тиазол, пиридил, пиразин, фуран или пиримидил. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения C, замещенный (R³)n3, выбран из , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , или , где R^3a представляет собой C₁-C₃ алкил.

[58] В одном варианте осуществления соединения формулы (IVA) R¹ и R², каждый независимо, представляют собой Cl, -CN, -CF₃, -OH, метил, метокси или -CONH₂.

[59] В одном варианте осуществления соединения формулы (IVA),

[60] A и B представляют собой фенил;

[61] X представляет собой -(CR⁵R⁶)_t-;

[62] каждый Y и Z представляют собой -O-;

[63] V представляет собой -CH₂- или -CH₂CH₂-;

[64] L представляет собой галоген;

[65] R¹ и R², каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -CN, -CF_3, -OH или необязательно замещенный C₁-C₆ алкил;

[66] R⁵ и R⁶, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -OH или C₁-C₃ алкил; и

[67] R¹⁶ представляет собой водород, C₁-C₃ алкил, C₂-C₃ алкенил или C₂-C₃ алкинил.

[68] В одном варианте осуществления соединения формулы (IVA),

[69] A и B представляют собой фенил;

[70] X представляет собой -(CR⁵R⁶)_t-;

[71] W представляет собой -CH₂- или -C(CH₃)H-;

[72] каждый Y и Z представляют собой -O-;

[73] V представляет собой -CH₂CH₂-;

[74] L представляет собой галоген;

[75] R¹ и R², каждый независимо, представляют собой водород, галоген или -CN;

[76] R⁵ и R⁶, каждый независимо, представляют собой водород, или C₁-C₃ алкил; и

[77] R¹⁶ представляет собой водород, C₁-C₃ алкил, C₂-C₃ алкенил или C₂-C₃ алкинил.

[78] В одном варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем раскрытии предложены соединения, содержащие структуру формулы (A-I):

[79] или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, стереоизомер или пролекарство, где:

[80] C представляет собой фенил или 5-7-членный моноциклический гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, S или N в качестве члена кольца;

[81] X представляет собой связь, -(CR⁵R⁶)_t- или -NR⁷-;

[82] Y представляет собой связь, -CH₂-, -C(CH₃)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH₃- или -N(COCH₃)-;

[83] Z представляет собой связь, -CH₂-, -O- или -NH-;

[84] W представляет собой связь, -CH₂-, -C(CH₃)H-, -C(=O)-, -N(R⁷)CO- или -CONR⁷-;

[85] V представляет собой -CH₂-, и L представляет собой галоген, -NH₂ или -CF₃; или

[86] V представляет собой -CH₂CH₂-, и L представляет собой галоген или -NH₂;

[87] R¹ и R², каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -CN, -CF₃, метил или -CONH₂;

[88] R³ выбран из -CN, C₁-C₃ алкокси, -CF₃, C₁-C₃ алкила, C₂-C₃ алкенила, C₂-C₃ алкинила, -S(C₁-C₃ алкила), -SO₂(C₁-C₃ алкила), -NH₂, -(C₁-C₃ алкил)NH₂, -NHSO₂CH₃, -NHSO₂CF₃, -N(CH₃)SO₂CH₃, -NHSO₂CH₂CH₃, -N(CH₃)SO₂CH₂CH₃, -CH₂NHSO₂CH₃, -CH₂N(CH₃)SO₂CH₃, -SO₂NH₂, -CONH₂, -CON(C₁-C₃ алкила)₂, -CONH(C₁-C₃ алкила), -NHCO(C₁-C₃ алкила), -N(CH₃)COO(C₁-C₃ алкила), -NHCO(C₁-C₃ алкила) или -N(CH₃)COO(C₁-C₃ алкила);

[89] R⁵ и R⁶, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -OH или C₁-C₃ алкил;

[90] R⁷ представляет собой H или C₁-C₆ алкил;

[91] n1 и n2, каждый независимо, равны 0, 1 или 2;

[92] n3 равно 1, 2, 3, 4 или 5; и

[93] t равно 0, 1 или 2.

[94] В одном варианте осуществления соединения формулы (IVA),

[95] В одном варианте осуществления соединения формулы (A-I) по меньшей мере один R³ выбран из -CN, C₁-C₃ алкокси, -CONH₂, -NHSO₂CH₃, -N(CH₃)SO₂CH₃, -NHSO₂CH₂CH₃, -N(CH₃)SO₂CH₂CH₃ или -SO₂CH₃, а другой R³, если присутствует, выбран из -CN, -CF₃, C₁-C₃ алкила, C₂-C₃ алкенила, C₂-C₃ алкинила, C₁-C₃ алкокси, -S(C₁-C₃ алкила), -SO₂(C₁-C₃ алкила), -NH₂, -(C₁-C₃ алкил)NH₂, -NHSO₂CH₃, -NHSO₂CF₃, -N(CH₃)SO₂CH₃, -NHSO₂CH₂CH₃, -N(CH₃)SO₂CH₂CH₃, -CH₂NHSO₂CH₃, -CH₂N(CH₃)SO₂CH₃, -SO₂NH₂, -CONH₂, -CON(C₁-C₃ алкила)₂, -CONH(C₁-C₃ алкила), -NHCO(C₁-C₃ алкила), -N(CH₃)COO(C₁-C₃ алкила), -NHCO(C₁-C₃ алкила) или -N(CH₃)COO(C₁-C₃ алкила).

[96] В одном варианте осуществления соединения формулы (A-I),

[97] X представляет собой связь или -(CR⁵R⁶)_t;

[98] W представляет собой связь, -CH₂- или -C(CH₃)H-;

[99] Y представляет собой -O-;

[100] Z представляет собой -O-;

[101] V представляет собой -CH₂- или -CH₂CH₂-; и

[102] L представляет собой галоген

[103] В одном варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем раскрытии предложены соединения, содержащие структуру формулы (G-II):

[104] или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, стереоизомер или пролекарство, где:

[105] C представляет собой . , , , , , , , , , , , , ,

или ;

[106] X представляет собой -(CR⁵R⁶)_t-;

[107] Y представляет собой -O-;

[108] Z представляет собой -O-;

[109] W представляет собой -CH₂- или -C(CH₃)H-;

[110] V представляет собой -CH₂CH₂-;

[111] L представляет собой галоген;

[112] R¹ и R², каждый независимо, представляют собой Cl или -CN;

[113] по меньшей мере один R³ выбран из -CN, C₁-C₃ алкокси, -CONH₂, -NHSO₂CH₃, -N(CH₃)SO₂CH₃, -NHSO₂CH₂CH₃, -N(CH₃)SO₂CH₂CH₃ или -SO₂CH₃, а другой R³, если присутствует, выбран из -CN, -CF₃, C₁-C₃ алкила, C₂-C₃ алкенила, C₂-C₃ алкинила, C₁-C₃ алкокси, -S(C₁-C₃ алкила), -SO₂(C₁-C₃ алкила), -NH₂, -(C₁-C₃ алкил)NH₂, -NHSO₂CH₃, -NHSO₂CF₃, -N(CH₃)SO₂CH₃, -NHSO₂CH₂CH₃, -N(CH₃)SO₂CH₂CH₃, -CH₂NHSO₂CH₃, -CH₂N(CH₃)SO₂CH₃, -SO₂NH₂, -CONH₂, -CON(C₁-C₃ алкила)₂, -CONH(C₁-C₃ алкила), -NHCO(C₁-C₃ алкила), -N(CH₃)COO(C₁-C₃ алкила), -NHCO(C₁-C₃ алкила) или -N(CH₃)COO(C₁-C₃ алкила);

[114] R⁵ и R⁶, каждый независимо, представляют собой водород или метил;

[115] n1 и n2, каждый независимо, равны 0, 1 или 2;

[116] n3 равно 1 или 2; и

[117] t равно 1.

[118] В одном варианте осуществления соединения формулы (G-II) по меньшей мере один R³ выбран из -NHSO₂CH₃, -NHSO₂CH₂CH₃ или -SO₂CH₃, а другой R³, если присутствует, выбран из -CN, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ алкокси, -SO₂(C₁-C₃ алкила), -NH₂, -(C₁-C₃ алкил)NH₂, -NHSO₂CH₃, -N(CH₃)SO₂CH₃, -NHSO₂CH₂CH₃, -N(CH₃)SO₂CH₂CH₃, -SO₂NH₂, -CONH₂, -CON(C₁-C₃ алкила)₂, -CONH(C₁-C₃ алкила), -NHCO(C₁-C₃ алкила), -N(CH₃)COO(C₁-C₃ алкила), -NHCO(C₁-C₃ алкила) или -N(CH₃)COO(C₁-C₃ алкила).

[119] В одном варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем раскрытии предложены соединения A1-A96, A98-A116, A118-A159, A161-A175 и A177-A234 или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, стереоизомер или пролекарство. В одном варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем раскрытии предложены соединения A13, A57, A74, A93, A109, A112, A122, A126, A131, A134, A136, A137, A164, A168, A169, A170, A171, A172, A184, A185, A195 и/или A204 или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, стереоизомер или пролекарство.

[120] В одном варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем описании предложена фармацевтическая композиция, содержащая любое из соединений формулы (IIIA) или его фармацевтически приемлемую соль, таутомер, стереоизомер или пролекарство, и фармацевтически приемлемый носитель. В одном варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем описании предложена фармацевтическая композиция, содержащая любое из соединений формулы (IVA) или его фармацевтически приемлемую соль, таутомер, стереоизомер или пролекарство, и фармацевтически приемлемый носитель. В одном варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем описании предложена фармацевтическая композиция, содержащая любое из соединений формулы (A-I) или его фармацевтически приемлемую соль, таутомер, стереоизомер или пролекарство, и фармацевтически приемлемый носитель. В одном варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем описании предложена фармацевтическая композиция, содержащая любое из соединений формулы (G-II) или его фармацевтически приемлемую соль, таутомер, стереоизомер или пролекарство, и фармацевтически приемлемый носитель.

[121] В одном варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем раскрытии предложена фармацевтическая композиция, содержащая любое из соединений A1-A96, A98-A116, A118-A159, A161-A175 и A177-A234 или его фармацевтически приемлемую соль, таутомер, стереоизомер или пролекарство и фармацевтически приемлемый носитель. В одном варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем раскрытии предложена фармацевтическая композиция, содержащая любое из соединений A13, A57, A74, A93, A109, A112, A122, A126, A131, A134, A136, A137, A164, A168, A169, A170, A171, A172, A184, A185, A195 и A204 или его фармацевтически приемлемую соль, таутомер, стереоизомер или пролекарство и фармацевтически приемлемый носитель.

[122] В одном варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем раскрытии предложен способ лечения рака, включающий введение любого из соединений формулы (IIIA), (IVA), (A-I) или (G-II), и соединений A1-A96, A98-A116, A118-A159, A161-A175 или A177-A234 или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, стереоизомера или пролекарства субъекту, нуждающемуся в этом. В одном варианте осуществления настоящего изобретения рак представляет собой рак предстательной железы. В одном варианте осуществления настоящего изобретения рак предстательной железы представляет собой метастатический устойчивый к кастрации рак предстательной железы. В другом варианте осуществления настоящего изобретения рак предстательной железы экспрессирует полноразмерный андрогеновый рецептор или усеченный вариант сплайсинга андрогенового рецептора.

[123] В одном варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем раскрытии предложен способ лечения рака, включающий введение любого из соединений A13, A57, A74, A93, A109, A112, A122, A126, A131, A134, A136, A137, A164, A168, A169, A170, A171, A172, A184, A185, A195 и A204 или его фармацевтически приемлемой соли, таутомера, стереоизомера или пролекарства.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[124] На Фиг. 1 проиллюстрирована дозозависимая кривая ПСА-люциферазной активности в ответ на иллюстративные примеры соединения в временно трансфицированных клетках LNCaP, обработанных синтетическим андрогеном (R1881).

[125] На Фиг. 2A проиллюстрирован процент ПСА-люциферазной активности иллюстративных примеров соединений в клетках LNCaP, временно трансфицированных ПСА (6,1kb)-люциферазным репортером и обработанных без или с R1881. На Фиг. 2B проиллюстрирован процент ПСА-люциферазной активности иллюстративных примеров соединений в клетках LNCaP, котрансфицированных вектором экспрессии для AR-V7 и ПСА-люциферазным репортером и обработанных без или с R1881.

[126] На Фиг. 3 проиллюстрирована концентрация иллюстративных примеров соединений в плазме мышей-самцов CD-1 после однократной пероральной дозы.

[127] На Фиг. 4 проиллюстрировано изменение объема опухоли у мышей-самцов NCG, несущих опухоли LNCaP, после перорального введения иллюстрированных примеров соединений.

[128] На Фиг. 5 проиллюстрировано изменение % массы тела у мышей-самцов NCG, несущих опухоли LNCaP, после перорального введения иллюстрированных примеров соединений.

[129] На Фиг. 6 проиллюстрировано индивидуальное изменение объема опухоли по сравнению с исходным уровнем, измеренным в конце эксперимента для перорального введения иллюстративных примеров соединений мышам-самцам NCG с опухолями LNCaP.

[130] На Фиг. 7 проиллюстрированы зависящие от концентрации эффекты на пролиферацию клеток LNCaP, PC3 и LNCaP95, обработанных соединением A13.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[131] Все публикации, патенты и заявки на патенты, включая любые графические материалы и приложения к ним, включены в полном объеме посредством ссылки во всех отношениях в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация, патент или заявка на патент, рисунок или приложение были специально и индивидуально указаны для включения в полном объеме посредством ссылки во всех отношениях.

Определения

[132] Хотя считается, что следующие термины хорошо понятны специалисту в данной области техники, следующие определения приведены для того, чтобы облегчить объяснение описанного в данном документе объекта изобретения.

[133] В настоящем описании термины «около» и/или «приблизительно» могут использоваться в сочетании с числовыми значениями и/или диапазонами. Под термином «около» понимаются значения, близкие к приведенному значению. Кроме того, фразы «менее чем около [значение]» или «более чем около [значение]» следует понимать с учетом определения термина «около», приведенного в данном документе. Термины «около» и «приблизительно» могут использоваться взаимозаменяемо.

[134] В настоящем описании для определенных количеств указаны числовые диапазоны. Следует понимать, что эти диапазоны включают все внутренние диапазоны. Таким образом, диапазон «от 50 до 80» включает в себя все возможные диапазоны (например, 51-79, 52-78, 53-77, 54-76, 55-75, 60-70 и т. д.). Кроме того, все значения в пределах данного диапазона могут быть конечной точкой для охваченного им диапазона (например, диапазон 50-80 включает диапазоны с конечными точками, такими как 55-80, 50-75 и т. д.).

[135] Термин в единственном числе относится к одному или более объектам; например, «модулятор андрогенового рецептора» относится к одному или более модуляторам андрогенового рецептора или, по меньшей мере, к одному модулятору андрогенового рецептора. По существу, термины в единственном числе, «один или более» и «по меньшей мере один» используются в данном документе взаимозаменяемо. Кроме того, отсылка к «ингибитору», указанному в единственном числе, не исключает возможности присутствия более одного ингибитора, если из контекста четко не следует наличие одного и только одного ингибитора.

[136] В контексте данного документа глагол «содержать», используемый в этом описании и в формуле изобретения, и его спряжения используются в неограничивающем смысле для обозначения того, что элементы, следующие за словом, включены, но элементы, не упомянутые конкретно, не исключаются. Настоящее изобретение может подходящим образом «включать», «состоять из» или «состоять по существу из» этапов, элементов и/или реагентов, описанных в формуле изобретения.

[137] Следует также отметить, что в формулу изобретения могут вноситься правки с целью исключения любых необязательных элементов. Следовательно, данное утверждение должно служить в качестве предварительного основания для использования такой исчерпывающей терминологии, как «исключительно», «только» и т. п. в связи с указанием элементов формулы изобретения, или использования «отрицательного» признака.

[138] Термин «фармацевтически приемлемые соли» включает в себя соли присоединения как кислот, так и оснований. Фармацевтически приемлемые соли включают в себя соли, полученные реакцией активного соединения, действующего в качестве основания, с неорганической или органической кислотой с образованием соли, например солей соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, метансульфоновой кислоты, камфорсульфоновой кислоты, щавелевой кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, лимонной кислоты, муравьиной кислоты, бромистоводородной кислоты, бензойной кислоты, винной кислоты, фумаровой кислоты, салициловой кислоты, миндальной кислоты, угольной кислоты и т. д. реакцией соединений с подходящей неорганической или органической кислотой любым из ряда известных способов.

[139] Термин «лечение» означает одно или более из облегчения, ослабления, отсрочки, уменьшения, улучшения или управления по меньшей мере одним симптомом состояния у субъекта. Термин «лечение» может также означать одно или более из следующих: купирование, отсрочка начала (т. е. период до клинического проявления состояния) или снижение риска развития или ухудшения состояния.

[140] Соединения по данному изобретению или их фармацевтически приемлемые соли могут содержать один или более асимметричных центров и, таким образом, могут образовывать энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомерные формы, которые могут быть определены с точки зрения абсолютной стереохимии как (R)- или (S)-, или же, как (D)- или (L)- в случае аминокислот. Данное раскрытие включает все такие возможные изомеры, а также их рацемические и оптически чистые формы изображены они конкретно в данном документе или нет. Оптически активные (+) и (-), (R)- и (S)- или (D)- и (L)-изомеры можно получать, используя хиральные синтоны или хиральные реагенты, или разделять, используя традиционные методы, например, хроматографию и фракционную кристаллизацию. Традиционные методики для получения/выделения отдельных энантиомеров включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или разделение рацемата (или рацемата соли или производного) с применением, например, хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Если описанные в данном документе соединения содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии, и если не указано иное, предполагается, что соединения включают и E, и Z геометрические изомеры. Подобным образом, подразумевается также, что включены все таутомерные формы.

[141] «Стереоизомеры» относится к соединениям, состоящим из одинаковых атомов, связанных одинаковыми связями, но имеющим разные трехмерные структуры, которые не являются взаимозаменяемыми. Настоящее раскрытие предусматривает разнообразные стереоизомеры и их смеси и включает «энантиомеры», которые относятся к двум стереоизомерам, молекулы которых не являются совместимыми зеркальными отражениями друг друга.

[142] «Таутомер» относится к сдвигу протона от одного атома молекулы к другому атому той же молекулы. Настоящее раскрытие включает таутомеры любых указанных соединений.

[143] «Пролекарство» относится к производному соединения по настоящему раскрытию, которое будет превращено в соединение in vivo. В одном варианте осуществления настоящего раскрытия пролекарство включает в себя соединение формулы (I), (IA), (IB), (IC), (II), (IIA), (IIIA), (IIB), (III), (IV), (V), (VA), (VI), (A), (A-I), (B)-(D), (E), (E-I)-(E-VII), (F), (G), (G-I), (G-II), (H) и (H-I), имеющее свободную гидроксильную группу (-ОН), которая ацетилирована (-OCOMe) в одном или более положениях.

[144] «Эффективное количество» означает количество препарата согласно данному изобретению, которое при введении пациенту для лечения состояния, расстройства или состояния является достаточным для осуществления такого лечения. «Эффективное количество» будет варьироваться в зависимости от активного ингредиента, состояния, расстройства или состояния, подлежащего лечению, и его серьезности, а также возраста, веса, физического состояния и восприимчивости млекопитающего, подлежащего лечению.

[145] Термин «терапевтически эффективный», применяемый к дозе или количеству, относится к тому количеству соединения или фармацевтического состава, которое достаточно для получения желаемого клинического эффекта после введения пациенту, нуждающемуся в этом.

[146] В контексте данного документа термин «субъект» может представлять собой человека, примата, не являющегося человеком, млекопитающего, крысу, мышь, корову, лошадь, свинью, овцу, козу, собаку, кошку и тому подобное. Субъекта можно заподозрить в наличии или повышенном риске развития рака, такого как рак предстательной железы, рак молочной железы, рак яичников, рак слюнной железы или рак эндометрия, или заподозрить в наличии или риске развития угрей, гирсутизме, алопеции, доброкачественных заболеваний. гиперплазии предстательной железы, кисты яичников, поликистоза яичников, преждевременного полового созревания, спинальной и бульбарной мышечной атрофии или возрастной макулярной дегенерации. Методы диагностики различных видов рака, таких как рак предстательной железы, рак молочной железы, рак яичников, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, гепатоцеллюлярный рак, рак слюнных желез или рак эндометрия и методы диагностики для угрей, гирсутизма, алопеции, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, кист яичников, поликистоза яичников, преждевременного полового созревания, спинальной и бульбарной мышечной атрофии или возрастной макулярной дегенерации и клинического разграничения рака, такого как рак предстательной железы, рак молочной железы, рак яичников, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, гепатоцеллюлярный рак, рак слюнных желез или рак эндометрия, диагнозов и клинического разграничения угрей; гирсутизма, алопеции, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, кист яичников, поликистоза яичников, преждевременного полового созревания, спинальной и бульбарной мышечной атрофии или возрастной макулярной дегенерации известны специалистам в данной области техники.

[147] «Млекопитающее» включает людей, а также одомашненных животных, таких как лабораторные животные (например, мыши, крысы, обезьяны, собаки и т. д.), и домашних животных (например, кошки, собаки, свиньи, крупный рогатый скот, овцы, козы, лошади, кролики), и не одомашненных животных, таких как дикие животные, и т. п.

[148] Все массовые доли (т. е. «% по массе» и «% масс.» и масс./масс.), упомянутые в данном документе, если не указано иное, измерены относительно общей массы фармацевтической композиции.

[149] В контексте данного документа термины «по существу» или «существенный» относятся к полной или почти полной степени или степени действия, характеристики, свойства, состояния, структуры, элемента или результата. Например, объект, который «по существу» включен, будет означать, что объект либо полностью включен, либо почти полностью включен. Точная допустимая степень отклонения от абсолютной полноты в некоторых случаях может зависеть от конкретного контекста. Однако, вообще говоря, близость к завершению будет такова, чтобы иметь такой же общий результат, как если бы были получены абсолютное и полное завершение. Использование «по существу» в равной степени применимо при использовании в отрицательной коннотации для обозначения полного или почти полного отсутствия действия, характеристики, свойства, состояния, структуры, элемента или результата. Например, композиция, которая «по существу не содержит» других активных агентов, будет либо полностью лишена других активных агентов, либо почти полностью лишена других активных агентов, так что эффект будет таким же, как если бы в ней полностью отсутствовали другие активные агенты. Другими словами, композиция, которая «по существу не содержит» ингредиента, элемента или другого активного агента, может все же содержать такой элемент, пока не будет никакого измеримого эффекта.

[150] В контексте данного документа термины, приведенные ниже, имеют следующие значения, если не указано иное:

[151] «Амино» относится к радикалу -NH₂ .

[152] «Циано» относится к радикалу -CN.

[153] «Галоген» относится к радикалу бром, хлор, фтор или иод, включая их радиоизотопы. «¹²³I» относится к радиоактивному изотопу иода, имеющему атомную массу 123. Соединения формулы I могут содержать по меньшей мере один фрагмент ¹²³I. На протяжении всей настоящей заявки, где структуры изображают фрагмент ¹²³I в определенном положении, это означает, что фрагмент I в этом положении обогащен ¹²³I. Другими словами, соединения содержат больше, чем естественное содержание ¹²³I в указанном (ых) положении (ах). Не требуется, чтобы соединения содержали 100% ¹²³I в указанных положениях, при условии, что ¹²³I присутствует в количестве, превышающем естественное. Обычно изотоп ¹²³I обогащен более чем на 50%, более чем 60%, более чем 70%, более чем на 80 или более чем на 90% по отношению к ¹²⁷I. «¹⁸F» относится к радиоактивному изотопу фтора, имеющему атомную массу 18. «F» или «¹⁹F» относится к обильному нерадиоактивному изотопу фтора, имеющему атомную массу 19. Соединения формулы I могут содержать по меньшей мере один фрагмент ¹⁸F. На протяжении всей настоящей заявки, где структуры изображают фрагмент ¹⁸F в определенном положении, это означает, что фрагмент F в этом положении обогащен ¹⁸F. Другими словами, соединения содержат больше, чем естественное содержание ¹⁸F в указанном (ых) положении (ах). Не требуется, чтобы соединения содержали 100% ¹⁸F в указанных положениях, при условии, что ¹⁸F присутствует в количестве, превышающем естественное. Обычно изотоп ¹⁸F обогащен более чем на 50%, более чем 60%, более чем 70%, более чем на 80 или более чем на 90% по отношению к ¹⁹F.

[154] «Гидрокси» или «гидроксил» относятся к радикалу -OH.

[155] «Имино» относится к заместителю =NH.

[156] «Нитро» относится к радикалу -NO₂.

[157] «Оксо» относится к заместителю =O.

[158] «Тиоксо» относится к заместителю =S.

[159] «Алкил» или «алкильная группа» относится к полностью насыщенному радикалу с прямой или разветвленной углеводородной цепью, имеющему от одного до двенадцати атомов углерода и присоединенному к остальной части молекулы одинарной связью. Включены алкилы, содержащие любое число атомов углерода от 1 до 12. Алкил, содержащий до 12 атомов углерода, представляет собой С₁-C₁₂ алкил, алкил, содержащий до 10 атомов углерода, представляет собой С₁-C₁₀ алкил, алкил, содержащий до 6 атомов углерода, представляет собой С₁-C₆ алкил и алкил, содержащий до 5 атомов углерода, представляет собой С₁-C₅ алкил. С₁-C₅ алкил включает C₅ алкилы, C₄ алкилы, C₃ алкилы, C₂ алкилы и C₁ алкил (т. е. метил). C₁-C₆ алкил включает в себя все фрагменты, описанные выше для C₁-C₅ алкилов, но также включает C₆ алкилы. C₁-C₁₀ алкил включает все фрагменты, описанные выше для C₁-C₅ алкилы и C₁-C₆ алкилы, но также включает C₇, C₈, C₉ и C₁₀ алкилы. Аналогично, C₁-C₁₂ алкил включает в себя все вышеуказанные группы, но также включает C₁₁ и C₁₂ алкилы. Неограничивающие примеры C₁-C₁₂ алкила включают метил, этил, н-пропил, изопропил, втор-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, трет-амил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-ундецил и н-додецил. Если в описании специально не указано иное, то алкильная группа может быть необязательно замещенной.

[160] «Алкилен» или «алкиленовая цепь» относится к полностью насыщенному радикалу двухвалентной углеводородной цепи с прямой или разветвленной цепью, имеющему от одного до двенадцати атомов углерода. Неограничивающие примеры C₁-C₁₂ алкилен включает метилен, этилен, пропилен, н-бутилен, этенилен, пропенилен, н-бутенилен, пропинилен, н-бутинилен и т. п. Алкиленовая цепь присоединена к остальной части молекулы через одинарную связь и к радикальной группе через одинарную связь. Точки присоединения алкиленовой цепи к остальной части молекулы и к радикальной группе могут находиться у одного атома углерода или любых двух атомов углерода в указанной цепи. Если в описании специально не указано иное, то алкиленовая цепь может быть необязательно замещенной.

[161] «Алкенил» или «алкенильная группа» относится к радикалу углеводородной цепи с прямой или разветвленной цепью, имеющему от двух до двенадцати атомов углерода и имеющему одну или более двойных углерод-углеродных связей. Каждая алкенильная группа связана с остальной частью молекулы одинарной связью. Включены алкенильные группы, содержащие любое число атомов углерода от 2 до 12. Алкенильная группа, содержащая до 12 атомов углерода, представляет собой С₂-C₁₂ алкенил, алкенил, содержащий до 10 атомов углерода, представляет собой С₂-C₁₀ алкенил, алкенильная группа, содержащая до 6 атомов углерода, представляет собой С₂-C₆ алкенил и алкенил, содержащий до 5 атомов углерода, представляет собой С₂-C₅ алкенил. C₂-C₅ алкенил включает C₅ алкенилы, C₄ алкенилы, C₃ алкенилы и C₂ алкенилы. C₂-C₆ алкенил включает в себя все фрагменты, описанные выше для C₂-C₅ алкенилов, но также включает C₆ алкенилы. C₂-C₁₀ алкенил включает все фрагменты, описанные выше для C₂-C₅ алкенилы и C₂-C₆ алкенилы, но также включает C₇, C₈, C₉ и C₁₀ алкенилы. Аналогично, C₂-C₁₂ алкенил включает в себя все вышеуказанные группы, но также включает C₁₁ и C₁₂ алкенилы. Неограничивающие примеры C₂-C₁₂ алкенила включают этенил (винил), 1-пропенил, 2-пропенил (аллил), изопропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 3-гексенил, 4-гексенил, 5-гексенил, 1-гептенил, 2-гептенил, 3-гептенил, 4-гептенил, 5-гептенил, 6-гептенил, 1-октенил, 2-октенил, 3-октенил, 4-октенил, 5-октенил, 6-октенил, 7-октенил, 1-ноненил, 2-ноненил, 3-ноненил, 4-ноненил, 5-ноненил, 6-ноненил, 7-ноненил, 8-ноненил, 1-деценил, 2-деценил, 3-деценил, 4-деценил, 5-деценил, 6-деценил, 7-деценил, 8-деценил, 9-деценил, 1-ундеценил, 2-ундеценил, 3-ундеценил, 4-ундеценил, 5-ундеценил, 6-ундеценил, 7-ундеценил, 8-ундеценил, 9-ундеценил, 10-ундеценил, 1-додеценил, 2-додеценил, 3-додеценил, 4-додеценил, 5-додеценил, 6-додеценил, 7-додеценил, 8-додеценил, 9-додеценил, 10-додеценил и 11-додеценил. Если в описании специально не указано иное, то алкильная группа может быть необязательно замещенной.

[162] «Алкенилен» или «алкениленовая группа» относится к двухвалентному радикалу углеводородной цепи с прямой или разветвленной цепью, имеющему от двух до двенадцати атомов углерода и имеющему одну или более двойных углерод-углеродных связей. Неограничивающие примеры C₂-C₁₂ алкенилена включают этен, пропен, бутен и тому подобное. Алкениленовая цепь присоединена к остальной части молекулы через одинарную связь и к радикальной группе через одинарную связь. Точки присоединения алкениленовой цепи к остальной части молекулы и к радикальной группе могут находиться у одного атома углерода или любых двух атомов углерода в указанной цепи. Если в описании специально не указано иное, то алкениленовая цепь может быть необязательно замещенной.

[163] «Алкинил» или «алкинильная группа» относится к радикалу углеводородной цепи с прямой или разветвленной цепью, имеющему от двух до двенадцати атомов углерода и имеющему одну или более тройных углерод-углеродных связей. Каждая алкинильная группа связана с остальной частью молекулы одинарной связью. Включены алкинильные группы, содержащие любое число атомов углерода от 2 до 12. Алкинильная группа, содержащая до 12 атомов углерода, представляет собой С₂-C₁₂ алкинил, алкинил, содержащий до 10 атомов углерода, представляет собой С₂-C₁₀ алкинил, алкинильная группа, содержащая до 6 атомов углерода, представляет собой С₂-C₆ алкинил и алкинил, содержащий до 5 атомов углерода, представляет собой С₂-C₅ алкинил. C₂-C₅ алкинил включает C₅ алкинилы, C₄ алкинилы, C₃ алкинилы и C₂ алкинилы. C₂-C₆ алкинил включает в себя все фрагменты, описанные выше для C₂-C₅ алкинилов, но также включает C₆ алкинилы. C₂-C₁₀ алкинил включает все фрагменты, описанные выше для C₂-C₅ алкинилов и C₂-C₆ алкинилов, но также включает C₇, C₈, C₉ и C₁₀ алкинилы. Аналогично, C₂-C₁₂ алкинил включает в себя все вышеуказанные группы, но также включает C₁₁ и C₁₂ алкинилы. Неограничивающие примеры C₂-C₁₂ алкенила включают этинил, пропинил, бутинил, пентинил и тому подобное. Если в описании специально не указано иное, то алкильная группа может быть необязательно замещенной.

[164] «Алкинилен» или «алкиниленовая группа» относится к двухвалентному радикалу углеводородной цепи с прямой или разветвленной цепью, имеющему от двух до двенадцати атомов углерода и имеющему одну или более тройных углерод-углеродных связей. Неограничивающие примеры C₂-C₁₂ алкинилена включают этинилен, пропаргилен и тому подобное. Алкиниленовая цепь присоединена к остальной части молекулы через одинарную связь и к радикальной группе через одинарную связь. Точки присоединения алкиниленовой цепи к остальной части молекулы и к радикальной группе могут находиться у одного атома углерода или любых двух атомов углерода в указанной цепи. Если в описании специально не указано иное, то алкиниленовая цепь может быть необязательно замещенной.

[165] «Алкокси» относится к радикалу формулы -OR_a, где R_a представляет собой алкильный, алкенильный или алкинильный радикал, описанный выше, содержащий от одного до двенадцати атомов углерода. Если в описании специально не указано иное, то алкокси-группа может быть необязательно замещенной.

[166] «Алкиламино» относится к радикалу формулы -NHR_a или -NR_aR_a, где каждый R_a независимо представляет собой алкильный, алкенильный или алкинильный радикал, описанный выше, содержащий от одного до двенадцати атомов углерода. Если в описании специально не указано иное, то алкиламино-группа может быть необязательно замещенной.

[167] «Алкилкарбонил» относится к фрагменту -C(=O)R_a, где R_a представляет собой алкильный, алкенильный или алкинильный радикал, как определено выше. Неограничивающим примером алкилкарбонила является метилкарбонильный («ацетальный») фрагмент. Алкилкарбонильные группы также могут упоминаться как «Cw-Cz-ацил», где w и z изображают диапазон количества атомов углерода в R_a, как определено выше. Например, «C1-C₁₀ ацил» относится к алкилкарбонильной группе, как определено выше, где R_a представляет собой C₁-C₁₀ алкильный, C₁-C₁₀ алкенильный или C₁-C₁₀ алкинильный радикал, как определено выше. Если в описании специально не указано иное, то алкилкарбонильная группа может быть необязательно замещенной.

[168] «Арил» относится к радикалу углеводородной кольцевой системы, содержащему водород, от 6 до 18 атомов углерода и по меньшей мере одно ароматическое кольцо. Для целей настоящего изобретения арильный радикал может быть моноциклической, бициклической, трициклической или тетрациклической кольцевой системой, которая может содержать конденсированные или мостиковые кольцевые системы. Арильные радикалы включают, но не ограничиваются ими, арильные радикалы, полученные из ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, флуорантена, флуорена, ассим-индацена, сим-индацена, индана, индена, нафталина, феналена, фенантрена, плейадена, пирена и трифенилена. Если в описании специально не указано иное, термин «арил» включает арильные радикалы, которые являются необязательно замещенными.

[169] «Аралкил» или «арилалкил» относится к радикалу формулы R_bR_c, где R_b представляет собой алкиленовую группу, описанную выше, и R_c представляет собой один или более арильных радикалов, описанных выше, например, бензил, дифенилметил и тому подобное. Если в описании специально не указано иное, то аралкильная группа может быть необязательно замещенной.

[170] «Аралкенил» или «арилалкенил» относится к радикалу формулы R_bR_c, где R_b представляет собой алкениленовую группу, описанную выше, и R_c представляет собой один или более арильных радикалов, описанных выше. Если в описании специально не указано иное, то аралкенильная группа может быть необязательно замещенной.

[171] «Аралкинил» или «арилалкинил» относится к радикалу формулы R_bR_c, где R_b представляет собой алкиниленовую группу, описанную выше, и R_c представляет собой один или более арильных радикалов, описанных выше. Если в описании специально не указано иное, то аралкинильная группа может быть необязательно замещенной.

[172] «Карбоциклил», «карбоциклическое кольцо» или «карбоцикл» относится к кольцевой структуре, в которой атомы, которые образуют кольцо, каждый, представляют собой углерод. Карбоциклические кольца могут содержать от 3 до 20 атомов углерода в кольце. Карбоциклические кольца включают арилы и циклоалкил, циклоалкенил и циклоалкинил, как определено в данном описании. Если в описании специально не указано иное, то карбоциклильная группа может быть необязательно замещенной.

[173] «Циклоалкил» относится к стабильному неароматическому моноциклическому или полициклическому полностью насыщенному углеводородному радикалу, состоящему только из атомов углерода и водорода, который может содержать конденсированные или мостиковые кольцевые системы, содержащему от трех до двадцати атомов углерода, предпочтительно содержащему от трех до десяти атомов углерода, и который присоединен к остальной части молекулы одинарной связью. Моноциклические циклоалкильные радикалы включают, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Полициклические циклоалкильные радикалы включают в себя, например, адамантил, норборнил, декалинил, 7,7-диметил-бицикло[2.2.1]гептанил и т. п. Если в описании специально не указано иное, то циклоалкильная группа может быть необязательно замещенной.

[174] «Циклоалкенил» относится к стабильному неароматическому моноциклическому или полициклическому углеводородному радикалу, состоящему только из атомов углерода и водорода, имеющему одну или более двойных углерод-углеродных связей, который может содержать конденсированные или мостиковые кольцевые системы, содержащему от трех до двадцати атомов углерода, предпочтительно содержащему от трех до десяти атомов углерода, и который присоединен к остальной части молекулы одинарной связью. Моноциклические циклоалкенильные радикалы включают, например, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклоктенил и тому подобное. Полициклические циклоалкенильные радикалы включают, например, бицикло[2.2.1]гепт-2-енил и тому подобное. Если в описании специально не указано иное, то циклоалкенильная группа может быть необязательно замещенной.

[175] «Циклоалкинил» относится к стабильному неароматическому моноциклическому или полициклическому углеводородному радикалу, состоящему только из атомов углерода и водорода, имеющему одну или более тройных углерод-углеродных связей, который может содержать конденсированные или мостиковые кольцевые системы, содержащему от трех до двадцати атомов углерода, предпочтительно содержащему от трех до десяти атомов углерода, и который присоединен к остальной части молекулы одинарной связью. Моноциклические циклоалкинильные радикалы включают, например, циклогептинил, циклоктинил и тому подобное. Если в описании специально не указано иное, то циклоалкинильная группа может быть необязательно замещенной.

[176] «Циклоалкилалкил» относится к радикалу формулы R_b-R_d, где R_b представляет собой алкиленовую, алкениленовую или алкиниленовую группу, описанную выше, и R_d представляет собой циклоалкильный, циклоалкенильный, циклоалкинильный радикал, описанный выше. Если в описании специально не указано иное, то циклоалкилалкильная группа может быть необязательно замещенной.

[177] «Галогеналкил» относится к алкильному радикалу, как определено выше, который замещен одним или более галогеновыми радикалами, как определено выше, например, трифторметилом, дифторметилом, трихлорметилом, 2,2,2-трифторэтилом, 1,2-дифторэтилом, 3-бром-2-фторпропилом, 1,2-дибромэтилом и тому подобное. Если в описании специально не указано иное, то галогеналкильная группа может быть необязательно замещенной.

[178] «Галогеналкенил» относится к алкенильному радикалу, описанному выше, который замещен одним или более радикалами галогена, описанными выше, например, 1-фторпропенил, 1,1-дифторбутенил и тому подобное. Если в описании специально не указано иное, то галогеналкенильная группа может быть необязательно замещенной.

[179] «Галогеналкинил» относится к алкинильному радикалу, описанному выше, который замещен одним или более радикалами галогена, описанными выше, например, 1-фторпропинил, 1-дифторбутинил и тому подобное. Если в описании специально не указано иное, то галогеналкенильная группа может быть необязательно замещенной.

[180] «Гетероциклил», «гетероциклическое кольцо» или «гетероцикл» относится к стабильному 3-20-членному неароматическому, частично ароматическому или ароматическому кольцевому радикалу, который состоит из двух-двенадцати атомов углерода и одного-шести гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Гетероциклильные или гетероциклические кольца включают гетероарилы, как определено ниже. Если в описании специально не указано иное, гетероциклильный радикал может быть моноциклической, бициклической, трициклической или тетрациклической кольцевой системой, которая может содержать конденсированные или мостиковые кольцевые системы; и атомы азота, углерода или серы в гетероциклильном радикале могут быть необязательно окислены; атом азота может быть необязательно кватернизован; и гетероциклильный радикал может быть частично или полностью насыщенным. Примеры таких гетероциклильных радикалов включают, но не ограничиваются этим, диоксоланил, тиенил[1,3]дитианил, декагидроизохинолил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолидинил, хинуклидинил, тиазолидинил, тетрагидрофурил, тритианил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, 1-оксо-тиоморфолинил и 1,1-диоксо-тиоморфолинил. Если в описании специально не указано иное, то гетероциклильная группа может быть необязательно замещенной.

[181] «Гетероциклилалкил» относится к радикалу формулы -R_b-R_e, где R_b представляет собой алкиленовую группу, как определено выше, и R_e представляет собой гетероциклильный радикал, как определено выше. Если в описании специально не указано иное, то гетероциклоалкилалкильная группа может быть необязательно замещенной.

[182] «Гетероциклилалкенил» относится к радикалу формулы -R_b-R_e, где R_b представляет собой алкениленовую группу, как определено выше, и R_e представляет собой гетероциклильный радикал, как определено выше. Если в описании специально не указано иное, то гетероциклоалкилалкенильная группа может быть необязательно замещенной.

[183] «Гетероциклилалкинил» относится к радикалу формулы -R_b-R_e, где R_b представляет собой алкиниленовую группу, как определено выше, и R_e представляет собой гетероциклильный радикал, как определено выше. Если в описании специально не указано иное, то гетероциклоалкилалкинильная группа может быть необязательно замещенной.

[184] «N-гетероциклил» относится к гетероциклильному радикалу, описанному выше, содержащему по меньшей мере один атом азота, причем точка присоединения гетероциклильного радикала к остальной части молекулы находится у атома азота в гетероциклильном радикале. Если в описании конкретно не указано иное, N-гетероциклильная группа может быть необязательно замещенной.

[185] «Гетероарил» относится к радикалу 5-20-членной кольцевой системы, содержащему атомы водорода, от одного до тринадцати атомов углерода, от одного до шести гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и по меньшей мере одно ароматическое кольцо. Для целей настоящего изобретения гетероарильный радикал может быть моноциклической, бициклической, трициклической или тетрациклической кольцевой системой, которая может содержать конденсированные или мостиковые кольцевые системы; и атомы азота, углерода или серы в гетероарильном радикале могут быть необязательно окислены; атом азота может быть необязательно кватернизован. Примеры включают, не ограничиваясь ими, азепинил, акридинил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензиндолил, бензодиоксолил, бензофуранил, бензооксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензо[b][1,4]диоксепинил, 1,4-бензодиоксанил, бензонафтофуранил, бензоксазолил, бензодиоксолил, бензодиоксинил, бензопиранил, бензопиранонил, бензофуранил, бензофуранонил, бензотиенил (бензотиофен), бензотриазолил, бензо[4,6]имидазо[1,2-а]пиридинил, карбазолил, циннолинил, дибензофуранил, дибензотиофен, фуранил, фуранонил, изотиазолил, имидазолил, индазолил, индолил, индазолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолил, индолизинил, изоксазолил, нафтиридинил, оксадиазолил, 2-оксоазепинил, оксазолил, оксиранил, 1-оксидопиридинил, 1-оксидопиримидинил, 1-оксидопиразинил, 1-оксидопиридазинил, 1-фенил-1Н-пирролил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пирролил, пиразолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, хинуклидинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, триазинил и тиофен (т. е. тиенил). Если в описании специально не указано иное, то гетероарильная группа может быть необязательно замещенной.

[186] «N-гетероарил» относится к гетероарильному радикалу, описанному выше, содержащему по меньшей мере один атом азота, причем точка присоединения гетероарильного радикала к остальной части молекулы находится у атома азота в гетероарильном радикале. Если в описании конкретно не указано иное, N-гетероарильная группа может быть необязательно замещенной.

[187] «Гетероарилалкил» относится к радикалу формулы -R_b-R_f, где R_b представляет собой алкиленовую цепь, как определено выше, и R_f представляет собой гетероарильный радикал, как определено выше. Если в описании специально не указано иное, то гетероарилалкильная группа может быть необязательно замещенной.

[188] «Гетероарилалкенил» относится к радикалу формулы -R_b-R_f, где R_b представляет собой алкениленовую цепь, как определено выше, и R_f представляет собой гетероарильный радикал, как определено выше. Если в описании специально не указано иное, то гетероарилалкенильная группа может быть необязательно замещенной.

[189] «Гетероарилалкинил» относится к радикалу формулы -R_b-R_f, где R_b представляет собой алкиниленовую цепь, как определено выше, и R_f представляет собой гетероарильный радикал, как определено выше. Если в описании специально не указано иное, то гетероарилалкинильная группа может быть необязательно замещенной.

[190] «Кольцо» относится к циклической группе, которая может быть полностью насыщенной, частично насыщенной или полностью ненасыщенной. Кольцо может быть моноциклическим, бициклическим, трициклическим или тетрациклическим. Если в описании специально не указано иное, то кольцо может быть необязательно замещенным.

[191] «Тиоалкил» относится к радикалу формулы -SR_a, где R_a представляет собой алкильный, алкенильный или алкинильный радикал, описанный выше, содержащий от одного до двенадцати атомов углерода. Если в описании специально не указано иное, то тиоалкильная группа может быть необязательно замещенной.

[192] В контексте данного документа термин «замещенный» означает любую из вышеуказанных групп (т. е. алкил, алкилен, алкенил, алкенилен, алкинил, алкинилен, алкокси, алкиламино, алкилкарбонил, тиоалкил, арил, аралкил, карбоциклил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, циклоалкилалкил, галогеналкил, гетероциклил, N-гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, N-гетероарил и/или гетероарилалкил), где по меньшей мере один атом водорода заменен связью с атомами, не являющимися водородом, такими как, но не ограничиваясь этим: атом галогена, такой как F, Cl, Br и I; атом кислорода в таких группах, как гидроксильные группы, алкокси-группы и сложноэфирные группы; атом серы в таких группах, как тиоильные группы, тиоалкильные группы, сульфоновые группы, сульфонильные группы и сульфоксидные группы; атом азота в таких группах, как амины, амиды, алкиламины, диалкиламины, ариламины, алкилариламины, диариламины, N-оксиды, имиды и енамины; атом кремния в таких группах, как триалкилсилильные группы, диалкиларилсилильные группы, алкилдиарилсилильные группы и триарилсилильные группы; и другие гетероатомы в разнообразных других группах.

[193] «Замещенная» означает также любую из представленных выше групп, в которой один или более атомов водорода заменены связью более высокого порядка (например, двойной или тройной связью) с гетероатомом, таким как кислород в оксо, карбонильных, карбоксильных и сложных эфирных группах; и азот в таких группах как имины, оксимы, гидразоны и нитрилы. Например, «замещенный» включает любую из вышеуказанных групп, в которых один или более атомов водорода заменены на -NR_gR_h, -NR_gC(=O)R_h, -NR_gC(=O)NR_gR_h, -NR_gC(=O)OR_h, -NR_gSO₂R_h, -OC(=O)NR_gR_h, -OR_g, -SR_g, -SOR_g, -SO₂R_g, -OSO₂R_g, -SO₂OR_g, =NSO₂R_g и -SO₂NR_gR_h. «Замещенный» также означает любую из вышеуказанных групп, в которой один или более атомов водород заменены на -C(=O)R_g, -C(=O)OR_g, -C(=O)NR_gR_h, -CH₂SO₂R_g, -CH₂SO₂NR_gR_h. В вышеизложенном R_g и R_h являются одинаковыми или разными и независимо представляют собой водород, алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алкиламино, тиоалкил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкенил, циклоалкинил, циклоалкилалкил, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, гетероциклил, N-гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, N-гетероарил и/или гетероарилалкил. «Замещенный» далее означает любую из вышеуказанных групп, в которой один или более атомов водородов заменены связью с амино, циано, гидроксильной, имино, нитро, оксо, тиоксо, галогеновой, алкильной, алкенильной, алкинильной, алкокси, алкиламино, тиоалкильной, арильной, аралкильной, циклоалкильной, циклоалкенильной, циклоалкинильной, циклоалкилалкильной, галогеналкильной, галогеналкенильной, галогеналкинильной, гетероциклильной, N-гетероциклильной, гетероциклилалкильной, гетероарильной, N-гетероарильной и/или гетероарилалкильной группой. Кроме того, каждый из вышеуказанных заместителей также может необязательно заменяться одним или более из вышеуказанных заместителей.

[194] В контексте данного документа, символ « » (далее именуемый как «связь в точке присоединения») обозначает связь, которая является точкой присоединения между двумя химическими объектами, один из которых изображен как присоединенный к связи в точке присоединения, а другой не представляет не изображен как присоединенный к точке присоединения. Например, « » обозначает то, что химический объект «XY» связан с другим химическим объектом через точку присоединения. Кроме того, конкретная точка присоединения к не изображенному химическому объекту может быть определена путем логического вывода. Например, соединение CH₃R³, где R³ представляет собой H или « » позволяет сделать вывод, что когда R³ представляет собой «XY», связь в точке присоединения представляет собой ту же связь, что и связь, посредством которой R³ изображается как связанный с CH₃.

[195] «Конденсированная» относится к любой кольцевой структуре, описанной в настоящем документе, которая конденсирована с существующей кольцевой структурой в соединениях согласно настоящему изобретению. Если конденсированное кольцо представляет собой гетероциклильное кольцо или гетероарильное кольцо, то любой атом углерода в существующей кольцевой структуре, которая становится частью конденсированного гетероциклильного кольца или конденсированного гетероарильного кольца, может быть заменен атомом азота.

[196] Следующее описание включает в себя информацию, которая может быть подходящей для понимания настоящего изобретения. Это не признание того, что какая-либо информация, представленная в данном документе, относится к предшествующему уровню техники или относится к заявленному в настоящее время изобретению, или что любая публикация, на которую конкретно или косвенно делается ссылка, является предшествующим уровнем техники.

Соединения по настоящему раскрытию

[197] Соединение по настоящему раскрытию может применяться для модуляции андрогенового рецептора (AR). Кроме того, соединение по настоящему изобретению может быть пригодно для лечения разнообразных заболеваний и состояний, включая, но не ограничиваясь этим, рак. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения рак представляет собой рак предстательной железы или рак молочной железы.

[198] В одном варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем раскрытии предложены соединения, содержащие структуру формулы (I):

[199] или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, стереоизомер или пролекарство, где:

[200] A и B, каждый независимо, представляют собой арил или гетероарил;

[201] C представляет собой 3-10-членное кольцо;

[202] X представляет собой связь, -(CR⁵R⁶)_t-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO₂-, -NR⁷-, -N(R⁷)CO-, -CON(R⁷)- или -NSO₂R⁷-;

[203] Y и Z, каждый независимо, представляют собой связь, -(CR⁸R⁹)_m-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO₂- или -NR⁷-;

[204] W и V, каждый независимо, представляют собой связь, -(CR^8aR^9a)_m-, -C(=O)-, -N(R⁷)CO-, -CONR⁷- или -NSO₂R⁷-;

[205] L представляет собой водород, галоген, -CF₂R¹⁰, -CF₃, -CN, -OR¹⁰; -NR¹¹R¹² или -CONR¹¹R¹²;

[206] R¹ и R², каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -CN, -CF₃, -OH, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-(C₁-C₆ алкокси), необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-OH, -NR¹³R¹⁴, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴SO₂R¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)NR¹⁴SO₂R¹⁶, -NR¹⁴COR¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵, -SO₂NR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-SO₂NR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -SO₂R¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-SO₂R¹⁶, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

[207] R³ представляет собой водород, галоген, оксо, =S, =NR¹⁶, -CN, -CF₃, -OH, -SR¹⁶, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкенил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкинил, необязательно замещенный C₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-(C₁-C₆ алкокси), необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-OH, -NR¹³R¹⁴, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴SO₂R¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)NR¹⁴SO₂R¹⁶, -NR¹⁴COR¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵, -SO₂NR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-SO₂NR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -SO₂R¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-SO₂R¹⁶, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

[208] R⁵ и R⁶, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -OH, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкенил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкинил, необязательно замещенный C₁-C₆ алкокси, -NR¹³R¹⁴, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴COR¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; или R⁵ и R⁶, взятые вместе, образуют необязательно замещенный карбоциклил или необязательно замещенный гетероциклил;

[209] R⁸ и R⁹, каждый независимо, представляют собой водород, галоген или C₁-C₃ алкил;

[210] R^8a и R^9a, каждый независимо, представляют собой водород, -OH, галоген, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкенил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкинил, необязательно замещенный C₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный -OCO(C₁-C₆ алкил), -NR¹³R¹⁴, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴COR¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; или R^8a и R^8b, взятые вместе, образуют необязательно замещенный карбоциклил или необязательно замещенный гетероциклил;

[211] R⁷, R¹⁰ и R¹⁶, каждый независимо, представляют собой водород, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкенил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; или R⁷ и R^8a, взятые вместе, образуют необязательно замещенный гетероциклил;

[212] R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵, каждый независимо, представляют собой водород, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкенил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; или (R¹¹ и R¹²) или (R¹⁴ и R¹⁵), взятые вместе, образуют необязательно замещенный гетероциклил;

[213] каждый m независимо равно 0, 1 или 2;

[214] n1 и n2, каждый независимо, равны 0, 1, 2, 3 или 4;

[215] n3 равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и

[216] каждое t независимо равно 0, 1 или 2.

[217] В одном варианте осуществления в настоящем раскрытии предложены соединения, содержащие структуру формулы (IA):

[218] или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, стереоизомер или пролекарство, где:

[219] A и B, каждый независимо, представляют собой арил или гетероарил;

[220] C представляет собой 3-10-членное кольцо;

[221] X представляет собой связь, -(CR⁵R⁶)_t-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO₂-, -NR⁷-, -N(R⁷)CO-, -CON(R⁷)- или -NSO₂R⁷-;

[222] Y и Z, каждый независимо, представляют собой связь, -(CR⁸R⁹)_m-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO₂- или -NR⁷-;

[223] W и V, каждый независимо, представляют собой связь, -(CR^8aR^9a)_m-, -C(=O)-, -N(R⁷)CO-, -CONR⁷- или -NSO₂R⁷-;

[224] L представляет собой водород, галоген, -CF₂R¹⁰, -CF₃, -CN, -OR¹⁰; -NR¹¹R¹² или -CONR¹¹R¹²;

[225] R¹ и R², каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -CN, -CF₃, -OH, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-(C₁-C₆ алкокси), необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-OH, -NR¹³R¹⁴, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴SO₂R¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)NR¹⁴SO₂R¹⁶, -NR¹⁴COR¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵, -SO₂NR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-SO₂NR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -SO₂R¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-SO₂R¹⁶, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

[226] R³ представляет собой водород, галоген, оксо, =S, =NR¹⁶, -CN, -CF₃, -OH, -SR¹⁶, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкенил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкинил, необязательно замещенный C₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-(C₁-C₆ алкокси), необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-OH, -NR¹³R¹⁴, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴SO₂R¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)NR¹⁴SO₂R¹⁶, -NR¹⁴COOR¹⁶, -NR¹⁴COR¹⁶, -NR¹⁴CONR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵, -SO₂NR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-SO₂NR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -SO₂R¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-SO₂R¹⁶, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

[227] R⁵ и R⁶, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -OH, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкенил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкинил, необязательно замещенный C₁-C₆ алкокси, -NR¹³R¹⁴, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴COR¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; или R⁵ и R⁶, взятые вместе, образуют необязательно замещенный карбоциклил или необязательно замещенный гетероциклил;

[228] R⁸ и R⁹, каждый независимо, представляют собой водород, галоген или C₁-C₃ алкил;

[229] R^8a и R^9a, каждый независимо, представляют собой водород, -OH, галоген, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкенил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкинил, необязательно замещенный C₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный -OCO(C₁-C₆ алкил), -NR¹³R¹⁴, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴COR¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; или R^8a и R^8b, взятые вместе, образуют необязательно замещенный карбоциклил или необязательно замещенный гетероциклил;

[230] R⁷, R¹⁰ и R¹⁶, каждый независимо, представляют собой водород, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкенил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкинил, C₁-C₆ галогеналкил, C₂-C₆ галогеналкенил, C₂-C₆ галогеналкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный -CO(C₁-C₆ алкил), -CO(необязательно замещенный гетероциклил), необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; или R⁷ и R^8a, взятые вместе, образуют необязательно замещенный гетероциклил;

[231] R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵, каждый независимо, представляют собой водород, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкенил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкинил, необязательно замещенный -COO(C₁-C₆ алкил), необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; или (R¹¹ и R¹²) или (R¹⁴ и R¹⁵), взятые вместе, образуют необязательно замещенный гетероциклил;

[232] каждый m независимо равно 0, 1 или 2;

[233] n1 и n2, каждый независимо, равны 0, 1, 2, 3 или 4;

[234] n3 равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и

[235] каждое t независимо равно 0, 1 или 2.

[236] В одном варианте осуществления в настоящем раскрытии предложены соединения, содержащие структуру формулы (IB):

[237] или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, стереоизомер или пролекарство, где:

[238] A и B, каждый независимо, представляют собой арил или гетероарил;

[239] C представляет собой 3-10-членное кольцо;

[240] X представляет собой связь, -(CR⁵R⁶)_t-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO₂-, -NR⁷-, -N(R⁷)CO-, -CON(R⁷)- или -NSO₂R⁷-;

[241] Y представляет собой связь, -(CR⁸R⁹)_m-, -O-, -S-, -S(=O)-, -SO₂- или -NR⁷-;

[242] W представляет собой связь, -(CR^8aR^9a)_m-, -N(R⁷)CO-, -CONR⁷- или -NSO₂R⁷-;

[243] Z представляет собой связь, -CH₂-, -C(CH₃)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH₃- или -N(COCH₃)-;

[244] V представляет собой -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH(CH₃)- или -CH₂CH₂CH₂-;

[245] L представляет собой водород, галоген, -CF₂R¹⁰, -CF₃, -CN, -OR¹⁰; -NR¹¹R¹² или -CONR¹¹R¹²;

[246] R¹ и R², каждый независимо, представляют собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -CF₃, -OH, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-(C₁-C₆ алкокси), необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-OH, -NR¹³R¹⁴, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴SO₂R¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)NR¹⁴SO₂R¹⁶, -NR¹⁴COR¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵, -SO₂NR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-SO₂NR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -SO₂R¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-SO₂R¹⁶, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

[247] R³ представляет собой водород, галоген, оксо, =S, =NR¹⁶, -CN, -CF₃, -OH, -SR¹⁶, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкенил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкинил, необязательно замещенный C₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-(C₁-C₆ алкокси), необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-OH, -NR¹³R¹⁴, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴SO₂R¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)NR¹⁴SO₂R¹⁶, -NR¹⁴COOR¹⁶, -NR¹⁴COR¹⁶, -NR¹⁴CONR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵, -SO₂NR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-SO₂NR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -SO₂R¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-SO₂R¹⁶, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

[248] R⁵ и R⁶, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -OH, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкенил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкинил, необязательно замещенный C₁-C₆ алкокси, -NR¹³R¹⁴, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴COR¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; или R⁵ и R⁶, взятые вместе, образуют необязательно замещенный карбоциклил или необязательно замещенный гетероциклил;

[249] R⁸ и R⁹, каждый независимо, представляют собой водород, галоген или C₁-C₃ алкил;

[250] R^8a и R^9a, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкенил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкинил, необязательно замещенный C₁-C₆ алкокси, -NR¹³R¹⁴, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴COR¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; или R^8a и R^8b, взятые вместе, образуют необязательно замещенный карбоциклил или необязательно замещенный гетероциклил;

[251] R⁷, R¹⁰ и R¹⁶, каждый независимо, представляют собой водород, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкенил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкинил, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил-NH₂, C₁-C₆ галогеналкил, C₂-C₆ галогеналкенил, C₂-C₆ галогеналкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный -CO(C₁-C₆ алкил), -CO(необязательно замещенный гетероциклил), необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; или R⁷ и R^8a, взятые вместе, образуют необязательно замещенный гетероциклил;

[252] R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵, каждый независимо, представляют собой водород, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкенил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкинил, необязательно замещенный -COO(C₁-C₆ алкил), необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; или (R¹¹ и R¹²) или (R¹⁴ и R¹⁵), или (R¹⁴ и R¹⁶), взятые вместе, образуют необязательно замещенный гетероциклил;

[253] каждый m независимо равно 0, 1 или 2;

[254] n1 и n2, каждый независимо, равны 0, 1, 2, 3 или 4;

[255] n3 равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и

[256] каждое t независимо равно 0, 1 или 2.

[257] В одном варианте осуществления в настоящем раскрытии предложены соединения, содержащие структуру формулы (IC)

[258] или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, стереоизомер или пролекарство, где:

[259] A и B, каждый независимо, представляют собой арил или гетероарил;

[260] C представляет собой 3-10-членное кольцо;

[261] X представляет собой связь, -(CR⁵R⁶)_t-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO₂-, -NR⁷-, -N(R⁷)CO-, -CON(R⁷)- или -NSO₂R⁷-;

[262] Y представляет собой связь, -(CR⁸R⁹)_m-, -O-, -S-, -S(=O)-, -SO₂- или -NR⁷-;

[263] W представляет собой связь, -(CR^8aR^9a)_m-, -C(=O)-, N(R⁷)CO-, -CONR⁷- или -NSO₂R⁷-;

[264] Z представляет собой связь, -(CR⁸R⁹)_m-, -O-, -S-, -S(=O)-, -SO₂- или -NR⁷-;

[265] V представляет собой -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH(CH₃)- или -CH₂CH₂CH₂-;

[266] L представляет собой водород, галоген, -CF₂R¹⁰, -CF₃, -CCl₂R¹⁰, -CCl₃, -CN, -OR¹⁰; -NR¹¹R¹² или -CONR¹¹R¹²;

[267] R¹ и R², каждый независимо, представляют собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -CF₃, -OH, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-(C₁-C₆ алкокси), необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-OH, -NR¹³R¹⁴, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴SO₂R¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)NR¹⁴SO₂R¹⁶, -NR¹⁴COR¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵, -SO₂NR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-SO₂NR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -SO₂R¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-SO₂R¹⁶, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

[268] R³ представляет собой водород, галоген, оксо, =S, =NR¹⁶, -CN, -CF₃, -OH, -SR¹⁶, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкенил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкинил, необязательно замещенный C₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-(C₁-C₆ алкокси), необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-OH, -NR¹³R¹⁴, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴SO₂R¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)NR¹⁴SO₂R¹⁶, -NR¹⁴COOR¹⁶, -NR¹⁴COR¹⁶, -NR¹⁴CONR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵, -SO₂NR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-SO₂NR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -SO₂R¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-SO₂R¹⁶, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

[269] R⁵ и R⁶, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -OH, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкенил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкинил, необязательно замещенный C₁-C₆ алкокси, -NR¹³R¹⁴, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴COR¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹³R¹⁴, -CONR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; или R⁵ и R⁶, взятые вместе, образуют необязательно замещенный карбоциклил или необязательно замещенный гетероциклил;

[270] R⁸ и R⁹, каждый независимо, представляют собой водород, галоген или C₁-C₃ алкил;

[271] R^8a и R^9a, каждый независимо, представляют собой водород, -OH, галоген, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкенил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкинил, необязательно замещенный C₁-C₆ алкокси, -NR¹³R¹⁴, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴COR¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; или R^8a и R^8b, взятые вместе, образуют необязательно замещенный карбоциклил или необязательно замещенный гетероциклил;

[272] R⁷, R¹⁰ и R¹⁶, каждый независимо, представляют собой водород, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкенил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкинил, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил-NH₂, C₁-C₆ галогеналкил, C₂-C₆ галогеналкенил, C₂-C₆ галогеналкинил, необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный -CO(C₁-C₆ алкил), -CO(необязательно замещенный гетероциклил), необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; или R⁷ и R^8a, взятые вместе, образуют необязательно замещенный гетероциклил;

[273] R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵, каждый независимо, представляют собой водород, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкенил, необязательно замещенный C₂-C₆ алкинил, необязательно замещенный -COO(C₁-C₆ алкил), необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил; или (R¹¹ и R¹²) или (R¹⁴ и R¹⁵), или (R¹⁴ и R¹⁶), взятые вместе, образуют необязательно замещенный гетероциклил;

[274] каждый m независимо равно 0, 1 или 2;

[275] n1 и n2, каждый независимо, равны 0, 1, 2, 3 или 4;

[276] n3 равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и

[277] каждое t независимо равно 0, 1 или 2.

[278] В одном варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем раскрытии предложены соединения, содержащие структуру формулы (II):

[279] или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, стереоизомер или пролекарство, где:

[280] A и B, каждый независимо, выбран из фенила, пиридила, пиримидила или тиофена;

[281] C представляет собой 3-10-членное кольцо;

[282] X представляет собой связь, -(CR⁵R⁶)_t- или -NR⁷-;

[283] Y представляет собой связь, -CH₂-, -C(CH₃)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH₃- или -N(COCH₃)-;

[284] Z представляет собой связь, -(CR⁸R⁹)_m-, -O-, -S-, -S(=O)-, -SO₂- или -NR⁷-;

[285] W представляет собой связь, -CH₂-, -C(CH₃)H-, -C(=O)-, -NHCO-, -N(C₁-C₃ алкил)CO- или -CONH- или -CON(C₁-C₃ алкил)-;

[286] V представляет собой связь, -(CR^8aR^9a)_m-, -C(=O)-, -N(R⁷)CO-, -CONR⁷- или -NSO₂R⁷-;

[287] L представляет собой водород, галоген, -CF₂R¹⁰, -CF₃, -CN, -OR¹⁰; -NR¹¹R¹² или -CONR¹¹R¹²;

[288] R¹ и R², каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -CN, -CF₃, -OH, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-(C₁-C₆ алкокси), необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-OH, -NR¹³R¹⁴, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴SO₂R¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)NR¹⁴SO₂R¹⁶, -NR¹⁴COR¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹³R¹⁴, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵, -SO₂NR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-SO₂NR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -SO₂R¹⁶ или необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-SO₂R¹⁶;

[289] R³ выбран из водорода, галогена, оксо, =S, =NR¹⁶, -CN, -CF₃, -OH, -S(C₁-C₃ алкила), C₁-C₃ алкила, C₂-C₃ алкенила, C₂-C₃ алкинила, C₁-C₃ алкокси, -NR¹³R¹⁴, -(C₁-C₃ алкил)-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴SO₂R¹⁶, -(C₁-C₃ алкил)NR¹⁴SO₂R¹⁶, -NR¹⁴COR¹⁶, -(C₁-C₆ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹⁴R¹⁵, -(C₁-C₃ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵, -SO₂NR¹⁴R¹⁵, -(C₁-C₃ алкил)-SO₂NR¹⁴R¹⁵, -SO₂(C₁-C₃ алкила) или -(C₁-C₆ алкил)-SO₂(C₁-C₃ алкила);

[290] R⁵ и R⁶, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -OH, C₁-C₃ алкил, C₂-C₃ алкенил, C₂-C₃ алкинил или C₁-C₃ алкокси; или R⁵ и R⁶, взятые вместе, образуют необязательно замещенный 3-6-членный карбоциклил или гетероциклил;

[291] R⁸ и R⁹, каждый независимо, представляют собой водород, галоген или C₁-C₃ алкил;

[292] R^8a и R^9a, каждый независимо, представляют собой водород, -OH, галоген, C₁-C₃ алкил, C₂-C₃ алкенил, C₂-C₃ алкинил, C₁-C₃ алкокси, -NR¹³R¹⁴, -(C₁-C₃ алкил)-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴COR¹⁶, -(C₁-C₃ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹⁴R¹⁵ или -(C₁-C₃ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵; или R^8a и R^8b, взятые вместе, образуют необязательно замещенный 3-6-членный карбоциклил или гетероциклил;

[293] R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵, каждый независимо, представляют собой водород, C₁-C₃ алкил, C₂-C₃ алкенил или C₂-C₃ алкинил; или R¹⁴ и R¹⁵ , взятые вместе, образуют 3-6-членный гетероциклил;

[294] R⁷, R¹⁰ и R¹⁶, каждый независимо, представляют собой водород, C₁-C₆ алкил, C₂-C₆ алкенил или C₂-C_{6 алкинил};

[295] каждый m независимо равно 0, 1 или 2;

[296] n1 и n2, каждый независимо, равны 0, 1 или 2;

[297] n3 равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и

[298] t равно 0, 1 или 2.

[299] В одном варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем раскрытии предложены соединения, содержащие структуру формулы (IIA):

[300] или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, стереоизомер или пролекарство, где:

[301] A и B, каждый независимо, выбран из фенила, пиридила, пиримидила или тиофена;

[302] C представляет собой 3-10-членное кольцо;

[303] X представляет собой связь, -(CR⁵R⁶)_t- или -NR⁷-;

[304] Y представляет собой связь, -CH₂-, -C(CH₃)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH₃- или -N(COCH₃)-;

[305] Z представляет собой связь, -(CR⁸R⁹)_m-, -O-, -S-, -S(=O)-, -SO₂- или -NR⁷-;

[306] W представляет собой связь, -CH₂-, -C(CH₃)H-, -NHCO-, -N(C₁-C₃ алкил)CO- или -CONH- или -CON(C₁-C₃ алкил)-;

[307] V представляет собой -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH(CH₃)- или -CH₂CH₂CH₂-;

[308] L представляет собой водород, галоген, -CF₂R¹⁰, -CF₃, -CN, -OR¹⁰; -NR¹¹R¹² или -CONR¹¹R¹²;

[309] R¹ и R², каждый независимо, представляют собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -CF₃, -OH, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-(C₁-C₆ алкокси), необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-OH, -NR¹³R¹⁴, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴SO₂R¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)NR¹⁴SO₂R¹⁶, -NR¹⁴COR¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹³R¹⁴, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵, -SO₂NR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-SO₂NR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -SO₂R¹⁶ или необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-SO₂R¹⁶;

[310] R³ выбран из водорода, галогена, оксо, =S, =NR¹⁶, -CN, -CF₃, -OH, -S(C₁-C₃ алкила), C₁-C₃ алкила, C₂-C₃ алкенила, C₂-C₃ алкинила, C₁-C₃ алкокси, -NR¹³R¹⁴, -(C₁-C₃ алкил)-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴SO₂R¹⁶, -(C₁-C₃ алкил)NR¹⁴SO₂R¹⁶, -NR¹⁴COR¹⁶, -(C₁-C₆ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹⁴R¹⁵, -(C₁-C₃ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵, -SO₂NR¹⁴R¹⁵, -(C₁-C₃ алкил)-SO₂NR¹⁴R¹⁵, -SO₂(C₁-C₃ алкила) или -(C₁-C₆ алкил)-SO₂(C₁-C₃ алкила);

[311] R⁵ и R⁶, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -OH, C₁-C₃ алкил, C₂-C₃ алкенил, C₂-C₃ алкинил или C₁-C₃ алкокси; или R⁵ и R⁶, взятые вместе, образуют необязательно замещенный 3-6-членный карбоциклил или гетероциклил;

[312] R⁸ и R⁹, каждый независимо, представляют собой водород, галоген или C₁-C₃ алкил;

[313] R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵, каждый независимо, представляют собой водород, C₁-C₃ алкил, C₂-C₃ алкенил или C₂-C₃ алкинил; или R¹⁴ и R¹⁵, взятые вместе, образуют 3-6-членный гетероциклил;

[314] R⁷, R¹⁰ и R¹⁶, каждый независимо, представляют собой водород, C₁-C₆ алкил, C₂-C₆ алкенил, C₂-C₆ алкинил или C₁-C₆ алкил-NH₂; или R¹⁴ и R¹⁶, взятые вместе, образуют 3-6-членный гетероциклил;

[315] каждый m независимо равно 0, 1 или 2;

[316] n1 и n2, каждый независимо, равны 0, 1 или 2;

[317] n3 равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и

[318] t равно 0, 1 или 2.

[319] В одном варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем раскрытии предложены соединения, содержащие структуру формулы (IIB):

[320] или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, стереоизомер или пролекарство, где:

[321] A и B, каждый независимо, выбран из фенила, пиридила, пиримидила или тиофена;

[322] C представляет собой 3-10-членное кольцо;

[323] X представляет собой связь, -(CR⁵R⁶)_t- или -NR⁷-;

[324] Y представляет собой связь, -CH₂-, -C(CH₃)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH₃- или -N(COCH₃)-;

[325] Z представляет собой связь, -(CR⁸R⁹)_m-, -O-, -S-, -S(=O)-, -SO₂- или -NR⁷-;

[326] W представляет собой связь, -CH₂- или -C(CH₃)H-;

[327] V представляет собой связь, -(CR^8aR^9a)_m-, -C(=O)-, -N(R⁷)CO-, -CONR⁷- или -NSO₂R⁷-;

[328] L представляет собой водород, галоген, -CF₂R¹⁰, -CF₃, -CN, -OR¹⁰; -NR¹¹R¹² или -CONR¹¹R¹²;

[329] R¹ и R², каждый независимо, представляют собой водород, дейтерий, галоген, -CN, -CF₃, -OH, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-(C₁-C₆ алкокси), необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-OH, -NR¹³R¹⁴, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴SO₂R¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)NR¹⁴SO₂R¹⁶, -NR¹⁴COR¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹³R¹⁴, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵, -SO₂NR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-SO₂NR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -SO₂R¹⁶ или необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-SO₂R¹⁶;

[330] R³ выбран из водорода, галогена, оксо, =S, =NR¹⁶, -CN, -CF₃, -OH, -S(C₁-C₃ алкила), C₁-C₃ алкила, C₂-C₃ алкенила, C₂-C₃ алкинила, C₁-C₃ алкокси, -NR¹³R¹⁴, -(C₁-C₃ алкил)-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴SO₂R¹⁶, -(C₁-C₃ алкил)NR¹⁴SO₂R¹⁶, -NR¹⁴COR¹⁶, -(C₁-C₆ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹⁴R¹⁵, -(C₁-C₃ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵, -SO₂NR¹⁴R¹⁵, -(C₁-C₃ алкил)-SO₂NR¹⁴R¹⁵, -SO₂(C₁-C₃ алкила) или -(C₁-C₆ алкил)-SO₂(C₁-C₃ алкила);

[331] R⁵ и R⁶, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -OH, C₁-C₃ алкил, C₂-C₃ алкенил, C₂-C₃ алкинил или C₁-C₃ алкокси; или R⁵ и R⁶, взятые вместе, образуют необязательно замещенный 3-6-членный карбоциклил или гетероциклил;

[332] R⁸ и R⁹, каждый независимо, представляют собой водород, галоген или C₁-C₃ алкил;

[333] R^8a и R^9a, каждый независимо, представляют собой водород, -OH, галоген, C₁-C₃ алкил, C₂-C₃ алкенил, C₂-C₃ алкинил, C₁-C₃ алкокси, -NR¹³R¹⁴, -(C₁-C₃ алкил)-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴COR¹⁶, -(C₁-C₃ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹⁴R¹⁵ или -(C₁-C₃ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵; или R^8a и R^8b, взятые вместе, образуют необязательно замещенный 3-6-членный карбоциклил или гетероциклил;

[334] R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ и R¹⁵, каждый независимо, представляют собой водород, C₁-C₃ алкил, C₂-C₃ алкенил или C₂-C₃ алкинил; или R¹⁴ и R¹⁵, взятые вместе, образуют 3-6-членный гетероциклил;

[335] R⁷, R¹⁰ и R¹⁶, каждый независимо, представляют собой водород, C₁-C₆ алкил, C₂-C₆ алкенил, C₂-C₆ алкинил или C₁-C₆ алкил-NH₂; или R¹⁴ и R¹⁶, взятые вместе, образуют 3-6-членный гетероциклил;

[336] каждый m независимо равно 0, 1 или 2;

[337] n1 и n2, каждый независимо, равны 0, 1 или 2;

[338] n3 равно 1, 2, 3, 4 или 5; и

[339] t равно 0, 1 или 2.

[340] В одном варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем раскрытии предложены соединения, содержащие структуру формулы (III):

[341] или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, стереоизомер или пролекарство, где:

[342] A и B, каждый независимо, выбран из фенила, пиридила, пиримидила или тиофена;

[343] C представляет собой 3-10-членное кольцо;

[344] X представляет собой связь, -(CR⁵R⁶)_t- или -NR⁷-;

[345] Y представляет собой связь, -(CR⁸R⁹)_m-, -O-, -S-, -S(=O)-, -SO₂- или -NR⁷-;

[346] W представляет собой связь, -(CR^8aR^9a)_m-, -C(=O)-, -N(R⁷)CO-, -CONR⁷- или -NSO₂R⁷-;

[347] Z представляет собой связь, -CH₂-, -C(CH₃)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH₃- или -N(COCH₃)-;

[348] V представляет собой -CH₂-, -CH₂CH₂- или -CH₂CH₂CH₂-;

[349] L представляет собой галоген, -NH₂ или -CF₃;

[350] R¹ и R², каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -CN, -CF₃, -OH, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-(C₁-C₆ алкокси), необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-OH, -NR¹³R¹⁴, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴SO₂R¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)NR¹⁴SO₂R¹⁶, -NR¹⁴COR¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹³R¹⁴, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵, -SO₂NR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-SO₂NR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -SO₂R¹⁶ или необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-SO₂R¹⁶;

[351] R³ выбран из водорода, галогена, оксо, =S, =NR¹⁶, -CN, -CF₃, -OH, -S(C₁-C₃ алкила), C₁-C₃ алкила, C₂-C₃ алкенила, C₂-C₃ алкинила, C₁-C₃ алкокси, -NR¹³R¹⁴, -(C₁-C₃ алкил)-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴SO₂R¹⁶, -(C₁-C₃ алкил)NR¹⁴SO₂R¹⁶, -NR¹⁴COR¹⁶, -(C₁-C₆ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹⁴R¹⁵, -(C₁-C₃ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵, -SO₂NR¹⁴R¹⁵, -(C₁-C₃ алкил)-SO₂NR¹⁴R¹⁵, -SO₂(C₁-C₃ алкила) или -(C₁-C₆ алкил)-SO₂(C₁-C₃ алкила);

[352] R⁵ и R⁶, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -OH, C₁-C₃ алкил, C₂-C₃ алкенил, C₂-C₃ алкинил или C₁-C₃ алкокси; или R⁵ и R⁶, взятые вместе, образуют необязательно замещенный 3-6-членный карбоциклил или гетероциклил;

[353] R⁷ представляет собой водород, C₁-C₆ алкил, C₂-C₆ алкенил или C₂-C₆ алкинил;

[354] R⁸ и R⁹, каждый независимо, представляют собой водород, галоген или C₁-C₃ алкил;

[355] R^8a и R^9a, каждый независимо, представляют собой водород, -OH, галоген, C₁-C₃ алкил, C₂-C₃ алкенил, C₂-C₃ алкинил, C₁-C₃ алкокси, -NR¹³R¹⁴, -(C₁-C₃ алкил)-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴COR¹⁶, -(C₁-C₃ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹⁴R¹⁵ или -(C₁-C₃ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵; или R^8a и R^8b, взятые вместе, образуют необязательно замещенный 3-6-членный карбоциклил или гетероциклил;

[356] R¹³, R¹⁴ и R¹⁵, каждый независимо, представляют собой водород, C₁-C₃ алкил, C₂-C₃ алкенил или C₂-C₃ алкинил; или R¹⁴ и R¹⁵, взятые вместе, образуют 3-6-членный гетероциклил;

[357] R¹⁶ представляет собой водород, C₁-C₃ алкил, C₂-C₃ алкенил или C₂-C₃ алкинил;

[358] каждый m независимо равно 0, 1 или 2;

[359] n1 и n2, каждый независимо, равны 0, 1 или 2;

[360] n3 равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и

[361] t равно 0, 1 или 2.

[362] В одном варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем раскрытии предложены соединения, содержащие структуру формулы (IIIA):

[363] или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, стереоизомер или пролекарство, где:

[364] A и B, каждый независимо, выбран из фенила, пиридила, пиримидила или тиофена;

[365] C представляет собой 3-10-членное кольцо;

[366] X представляет собой связь, -(CR⁵R⁶)_t- или -NR⁷;

[367] Y представляет собой связь, -(CR⁸R⁹)_m-, -O-, -S-, -S(=O)-, -SO₂-, -NR⁷- или -N(COCH₃)-;

[368] W представляет собой связь, -(CR^8aR^9a)_m-, -C(=O)-, -N(R⁷)CO-, -CONR⁷- или -NSO₂R⁷-;

[369] Z представляет собой связь, -CH₂-, -C(CH₃)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH₃- или -N(COCH₃)-;

[370] V представляет собой -CH₂-, и L представляет собой галоген, -NH₂, -CHCl₂, -CCl₃ или -CF₃; или

[371] V представляет собой -CH₂CH₂-, и L представляет собой галоген или -NH₂;

[372] R¹ и R², каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -CN, -CF₃, -OH, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-(C₁-C₆ алкокси), необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-OH, -NR¹³R¹⁴, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴SO₂R¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)NR¹⁴SO₂R¹⁶, -NR¹⁴COR¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹³R¹⁴, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵, -SO₂NR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-SO₂NR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -SO₂R¹⁶ или необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-SO₂R¹⁶;

[373] R³ выбран из галогена, оксо, =S, =NR¹⁶, -CN, -CF₃, -OH, -S(C₁-C₃ алкила), C₁-C₃ алкила, C₂-C₃ алкенила, C₂-C₃ алкинила, C₁-C₃ алкокси, -NR¹³R¹⁴, -(C₁-C₃ алкил)-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴SO₂R¹⁶, -(C₁-C₃ алкил)NR¹⁴SO₂R¹⁶, -NR¹⁴COR¹⁶, -(C₁-C₆ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹⁴R¹⁵, -(C₁-C₃ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵, -SO₂NR¹⁴R¹⁵, -(C₁-C₃ алкил)-SO₂NR¹⁴R¹⁵, -SO₂(C₁-C₃ алкила) или -(C₁-C₆ алкил)-SO₂(C₁-C₃ алкила);

[374] R⁵ и R⁶, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -OH, C₁-C₃ алкил, C₂-C₃ алкенил, C₂-C₃ алкинил или C₁-C₃ алкокси; или R⁵ и R⁶, взятые вместе, образуют необязательно замещенный 3-6-членный карбоциклил или гетероциклил;

[375] R⁷ представляет собой водород, C₁-C₆ алкил, C₂-C₆ алкенил или C₂-C₆ алкинил;

[376] R⁸ и R⁹, каждый независимо, представляют собой водород, галоген или C₁-C₃ алкил;

[377] R^8a и R^9a, каждый независимо, представляют собой водород, -OH, галоген, C₁-C₃ алкил, C₂-C₃ алкенил, C₂-C₃ алкинил, C₁-C₃ алкокси, -NR¹³R¹⁴, -(C₁-C₃ алкил)-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴COR¹⁶, -(C₁-C₃ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹⁴R¹⁵ или -(C₁-C₃ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵; или R^8a и R^8b, взятые вместе, образуют необязательно замещенный 3-6-членный карбоциклил или гетероциклил;

[378] R¹³, R¹⁴ и R¹⁵, каждый независимо, представляют собой водород, C₁-C₃ алкил, C₂-C₃ алкенил или C₂-C₃ алкинил; или R¹⁴ и R¹⁵, взятые вместе, образуют 3-6-членный гетероциклил;

[379] R¹⁶ представляет собой водород, необязательно замещенный C₁-C₃ алкил, необязательно замещенный C₂-C₃ алкенил, необязательно замещенный C₂-C₃ алкинил, C₃-C₆ циклоалкил или фенил;

[380] каждый m независимо равно 0, 1 или 2;

[381] n1 и n2, каждый независимо, равны 0, 1 или 2;

[382] n3 равно 1, 2, 3, 4 или 5; и

[383] t равно 0, 1 или 2.

[384] В одном варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем раскрытии предложены соединения, содержащие структуру формулы (IV):

[385] или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, стереоизомер или пролекарство, где:

[386] A и B, каждый независимо, выбран из фенила, пиридила, пиримидила или тиофена;

[387] C представляет собой 3-10-членное кольцо;

[388] X представляет собой связь, -(CR⁵R⁶)_t- или -NR⁷-;

[389] Y и Z, каждый независимо, представляют собой связь, -CH₂-, -C(CH₃)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH₃- или -N(COCH₃)-;

[390] W представляет собой связь, -CH₂-, -C(CH₃)H-, -C(=O)-, -N(R⁷)CO- или -CONR⁷-;

[391] V представляет собой -CH₂-, -CH₂CH₂- или -CH₂CH₂CH₂-;

[392] L представляет собой галоген, -NH₂ или -CF₃;

[393] R¹ и R², каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -CN, -CF_3, -OH, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-(C₁-C₆ алкокси), необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-OH, -NR¹³R¹⁴, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴SO₂R¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)NR¹⁴SO₂R¹⁶, -NR¹⁴COR¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹³R¹⁴, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵, -SO₂NR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-SO₂NR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -SO₂R¹⁶ или необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-SO₂R¹⁶;

[394] R³ выбран из водорода, галогена, оксо, =S, =NR¹⁶, -CN, -CF₃, -OH, -S(C₁-C₃ алкила), C₁-C₃ алкила, C₂-C₃ алкенила, C₂-C₃ алкинила, C₁-C₃ алкокси, -NR¹³R¹⁴, -(C₁-C₃ алкил)-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴SO₂R¹⁶, -(C₁-C₃ алкил)NR¹⁴SO₂R¹⁶, -NR¹⁴COR¹⁶, -(C₁-C₆ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹⁴R¹⁵, -(C₁-C₃ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵, -SO₂NR¹⁴R¹⁵, -(C₁-C₃ алкил)-SO₂NR¹⁴R¹⁵, -SO₂(C₁-C₃ алкила) или -(C₁-C₆ алкил)-SO₂(C₁-C₃ алкила);

[395] R⁵ и R⁶, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -OH, C₁-C₃ алкил, C₂-C₃ алкенил, C₂-C₃ алкинил или C₁-C₃ алкокси; или R⁵ и R⁶, взятые вместе, образуют необязательно замещенный 3-6-членный карбоциклил или гетероциклил;

[396] R⁷ представляет собой H или C₁-C₆ алкил;

[397] R¹³, R¹⁴ и R¹⁵, каждый независимо, представляют собой водород, C₁-C₃ алкил, C₂-C₃ алкенил или C₂-C₃ алкинил; или R¹⁴ и R¹⁵, взятые вместе, образуют 3-6-членный гетероциклил;

[398] R¹⁶ представляет собой водород, C₁-C₃ алкил, C₂-C₃ алкенил или C₂-C₃ алкинил;

[399] n1 и n2, каждый независимо, равны 0, 1 или 2;

[400] n3 равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и

[401] t равно 0, 1 или 2.

[402] В одном варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем раскрытии предложены соединения, содержащие структуру формулы (V):

[403] или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, стереоизомер или пролекарство, где:

[404] A и B, каждый независимо, выбран из фенила, пиридила, пиримидила или тиофена;

[405] C представляет собой 5-10-членный гетероарил или арил;

[406] X представляет собой связь, -(CR⁵R⁶)_t- или -NR⁷-;

[407] Y представляет собой связь, -CH₂-, -C(CH₃)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH₃- или -N(COCH₃)-;

[408] Z представляет собой связь, -CH₂-, -C(CH₃)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH₃- или -N(COCH₃)-;

[409] W представляет собой связь, -CH₂-, -C(CH₃)H-, -C(=O)-, -N(R⁷)CO- или -CONR⁷-;

[410] V представляет собой -CH₂-, -CH₂CH₂- или -CH₂CH₂CH₂-;

[411] L представляет собой галоген, -NH₂ или -CF₃;

[412] R¹ и R², каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -CN, -CF₃, -OH, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-(C₁-C₆ алкокси), необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-OH, -NR¹³R¹⁴, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴SO₂R¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)NR¹⁴SO₂R¹⁶, -NR¹⁴COR¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹³R¹⁴, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵, -SO₂NR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-SO₂NR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -SO₂R¹⁶ или необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-SO₂R¹⁶;

[413] R³ выбран из водорода, галогена, оксо, =S, -CN, -CF₃, -OH, -S(C₁-C₃ алкила), C₁-C₃ алкила, C₂-C₃ алкенила, C₂-C₃ алкинила, C₁-C₃ алкокси, -NR¹³R¹⁴, -(C₁-C₃ алкил)-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴SO₂R¹⁶, -(C₁-C₃ алкил)NR¹⁴SO₂R¹⁶, -NR¹⁴COR¹⁶, -(C₁-C₆ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹⁴R¹⁵, -(C₁-C₃ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵, -SO₂NR¹⁴R¹⁵, -(C₁-C₃ алкил)-SO₂NR¹⁴R¹⁵, -SO₂(C₁-C₃ алкила) или -(C₁-C₆ алкил)-SO₂(C₁-C₃ алкила);

[414] R⁵ и R⁶, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -OH, C₁-C₃ алкил, C₂-C₃ алкенил, C₂-C₃ алкинил, C₁-C₃ алкокси; или R⁵ и R⁶, взятые вместе, образуют необязательно замещенный 3-6-членный карбоциклил или гетероциклил;

[415] R⁷ представляет собой H или C₁-C₆ алкил;

[416] R¹³, R¹⁴ и R¹⁵, каждый независимо, представляют собой водород, C₁-C₃ алкил, C₂-C₃ алкенил, C₂-C₃ алкинил; или R¹⁴ и R¹⁵ , взятые вместе, образуют 3-6-членный гетероциклил;

[417] R¹⁶ представляет собой водород, C₁-C₃ алкил, C₂-C₃ алкенил или C₂-C₃ алкинил;

[418] n1 и n2, каждый независимо, равны 0, 1 или 2;

[419] n3 равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и

[420] t равно 0, 1 или 2.

[421] В одном варианте осуществления в настоящем раскрытии предложены соединения, содержащие структуру формулы (VA):

[422] или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, стереоизомер или пролекарство, где:

[423] A и B, каждый независимо, выбран из фенила, пиридила, пиримидила или тиофена;

[424] C представляет собой 5-10-членный гетероарил или арил;

[425] X представляет собой связь, -(CR⁵R⁶)_t- или -NR⁷;

[426] Y представляет собой связь, -CH₂-, -C(CH₃)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH₃- или -N(COCH₃)-;

[427] Z представляет собой связь, -CH₂-, -C(CH₃)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH₃- или -N(COCH₃)-;

[428] W представляет собой связь, -CH₂-, -C(CH₃)H-, -C(=O)-, -N(R⁷)CO- или -CONR⁷-;

[429] V представляет собой -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH(CH₃)- или -CH₂CH₂CH₂-;

[430] L представляет собой водород, галоген, -OH, -NH₂ или -CF₃;

[431] R¹ и R², каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -CN, -CF₃, -OH, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-(C₁-C₆ алкокси), необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-OH, -NR¹³R¹⁴, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴SO₂R¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)NR¹⁴SO₂R¹⁶, -NR¹⁴COR¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹³R¹⁴, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵, -SO₂NR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-SO₂NR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -SO₂R¹⁶ или необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-SO₂R¹⁶;

[432] R³ выбран из водорода, галогена, оксо, =S, -CN, -CF₃, -OH, -S(C₁-C₃ алкил), C₁-C₃ алкил, C₂-C₃ алкенил, C₂-C₃ алкинил, C₁-C₃ алкокси, -NR¹³R¹⁴, -(C₁-C₃ алкил)-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴SO₂R¹⁶, -(C₁-C₃ алкил)NR¹⁴SO₂R¹⁶, -NR¹⁴COR¹⁶, -NR¹⁴COOR¹⁶, -NR¹⁴CONR¹⁴R¹⁵, -(C₁-C₆ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹⁴R¹⁵, -(C₁-C₃ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵, -SO₂NR¹⁴R¹⁵, -(C₁-C₃ алкил)-SO₂NR¹⁴R¹⁵, -SO₂(C₁-C₃ алкил) или -(C₁-C₆ алкил)-SO₂(C₁-C₃ алкил);

[433] R⁵ и R⁶, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -OH, -NH₂, C₁-C₃ алкил, C₂-C₃ алкенил, C₂-C₃ алкинил, или C₁-C₃ алкокси; или R⁵ и R⁶, взятые вместе, образуют необязательно замещенный 3-6-членный карбоциклил или гетероциклил;

[434] R⁷ представляет собой H, C₁-C₆ алкил, -CO(C₁-C₆ алкил);

[435] R¹³, R¹⁴ и R¹⁵, каждый независимо, представляют собой водород, C₁-C₃ алкил, C₂-C₃ алкенил, C₂-C₃ алкинил или -COO(C₁-C₆ алкил); или R¹⁴ и R¹⁵ , взятые вместе, образуют 3-6-членный гетероциклил;

[436] R¹⁶ представляет собой водород, C₁-C₃ алкил, C₁-C₃ галогеналкил, C₂-C₃ алкенил или C₂-C₃ алкинил;

[437] n1 и n2, каждый независимо, равны 0, 1 или 2;

[438] n3 равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и

[439] t равно 0, 1 или 2.

[440] В одном варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем раскрытии предложены соединения, содержащие структуру формулы (VI):

[441] или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, стереоизомер или пролекарство, где:

[442] A и B, каждый независимо, выбран из фенила, пиридила, пиримидила или тиофена;

[443] C представляет собой 5-10-членный гетероциклил;

[444] X представляет собой связь, -(CR⁵R⁶)_t- или -NR⁷-;

[445] Y представляет собой связь, -CH₂-, -C(CH₃)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH₃- или -N(COCH₃)-;

[446] Z представляет собой связь, -CH₂-, -C(CH₃)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH₃- или -N(COCH₃)-;

[447] W представляет собой связь, -CH₂-, -C(CH₃)H-, -C(=O)-, -N(R⁷)CO- или -CONR⁷-;

[448] V представляет собой -CH₂-, -CH₂CH₂- или -CH₂CH₂CH₂-;

[449] L представляет собой галоген, -NH₂ или -CF₃;

[450] R¹ и R², каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -CN, -CF₃, -OH, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-(C₁-C₆ алкокси), необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-OH, -NR¹³R¹⁴, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴SO₂R¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)NR¹⁴SO₂R¹⁶, -NR¹⁴COR¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹³R¹⁴, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵, -SO₂NR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-SO₂NR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -SO₂R¹⁶ или необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-SO₂R¹⁶;

[451] R³ выбран из водорода, галогена, оксо, =S, =NR¹⁶, -CN, -CF₃, -OH, -S(C₁-C₃ алкила), C₁-C₃ алкила, C₂-C₃ алкенила, C₂-C₃ алкинила, C₁-C₃ алкокси, -NR¹³R¹⁴, -(C₁-C₃ алкил)-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴SO₂R¹⁶, -(C₁-C₃ алкил)NR¹⁴SO₂R¹⁶, -NR¹⁴COR¹⁶, -(C₁-C₆ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹⁴R¹⁵, -(C₁-C₃ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵, -SO₂NR¹⁴R¹⁵, -(C₁-C₃ алкил)-SO₂NR¹⁴R¹⁵, -SO₂(C₁-C₃ алкила) или -(C₁-C₆ алкил)-SO₂(C₁-C₃ алкила);

[452] R⁵ и R⁶, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -OH, C₁-C₃ алкил, C₂-C₃ алкенил, C₂-C₃ алкинил или C₁-C₃ алкокси; или R⁵ и R⁶, взятые вместе, образуют необязательно замещенный 3-6-членный карбоциклил или гетероциклил;

[453] R⁷ представляет собой H или C₁-C₆ алкил;

[454] R¹³, R¹⁴ и R¹⁵, каждый независимо, представляют собой водород, C₁-C₃ алкил, C₂-C₃ алкенил или C₂-C₃ алкинил; или R¹⁴ и R¹⁵, взятые вместе, образуют 3-6-членный гетероциклил;

[455] R¹⁶ представляет собой водород, C₁-C₃ алкил, C₂-C₃ алкенил или C₂-C₃ алкинил;

[456] n1 и n2, каждый независимо, равны 0, 1 или 2;

[457] n3 равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и

[458] t равно 0, 1 или 2.

[459] В одном варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем раскрытии предложены соединения, содержащие структуру формулы (A):

[460] или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, стереоизомер или пролекарство, где:

[461] C представляет собой фенил или 5-7-членный моноциклический гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, S или N в качестве члена кольца;

[462] X представляет собой связь, -(CR⁵R⁶)_t- или -NR⁷-;

[463] Y представляет собой связь, -CH₂-, -C(CH₃)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH₃- или -N(COCH₃)-;

[464] Z представляет собой связь, -CH₂-, -O- или -NH-;

[465] W представляет собой связь, -CH₂-, -C(CH₃)H-, -C(=O)-, -N(R⁷)CO- или -CONR⁷-;

[466] V представляет собой -CH₂-, -CH₂CH₂- или -CH₂CH₂CH₂-;

[467] L представляет собой галоген, -NH₂ или -CF₃;

[468] R¹ и R², каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -CN, -CF₃, метил или -CONH₂;

[469] R³ выбран из водорода, F, Cl, Br, I, оксо, -CN, -CF₃, -OH, C₁-C₃ алкила, C₂-C₃ алкенила, C₂-C₃ алкинила, -S(C₁-C₃ алкила), -SO₂(C₁-C₃ алкила), -NHSO₂CH₃, -N(CH₃)SO₂CH₃, -CH₂NHSO₂CH₃, -CH₂N(CH₃)SO₂CH₃, -SO₂NH₂, -CONH₂, -CON(C₁-C₃ алкила)₂, -CONH(C₁-C₃ алкила), -NHCO(C₁-C₃ алкила) или -N(CH₃)CO(C₁-C₃ алкила);

[470] R⁵ и R⁶, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -OH или C₁-C₃ алкил;

[471] R⁷ представляет собой H или C₁-C₆ алкил;

[472] n1 и n2, каждый независимо, равны 0, 1 или 2;

[473] n3 равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и

[474] t равно 0, 1 или 2.

[475] В одном варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем раскрытии предложены соединения, содержащие структуру формулы (B)

[476] или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, стереоизомер или пролекарство, где:

[477] C представляет собой 5-7-членный насыщенный или частично насыщенный моноциклический гетероцикл, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, S или N в качестве члена кольца;

[478] X представляет собой связь, -(CR⁵R⁶)_t- или -NR⁷-;

[479] Y представляет собой связь, -CH₂-, -C(CH₃)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH₃- или -N(COCH₃)-;

[480] Z представляет собой связь, -CH₂-, -O- или -NH-;

[481] W представляет собой связь, -CH₂-, -C(CH₃)H-, -C(=O)-, -N(R⁷)CO- или -CONR⁷-;

[482] V представляет собой -CH₂-, -CH₂CH₂- или -CH₂CH₂CH₂-;

[483] L представляет собой галоген, -NH₂ или -CF₃;

[484] R¹ и R², каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -CN, -CF₃, метил или -CONH₂;

[485] R³ выбран из водорода, F, Cl, Br, I, оксо, =S, =NR¹⁶, -CN, -CF₃, -OH, C₁-C₃ алкила, C₂-C₃ алкенила, C₂-C₃ алкинила, -S(C₁-C₃ алкила), -SO₂(C₁-C₃ алкила), -NHSO₂CH₃, -N(CH₃)SO₂CH₃, -CH₂NHSO₂CH₃, -CH₂N(CH₃)SO₂CH₃, -SO₂NH₂, -CONH₂, -CON(C₁-C₃ алкила)₂, -CONH(C₁-C₃ алкила), -NHCO(C₁-C₃ алкила) или -N(CH₃)CO(C₁-C₃ алкила);

[486] R⁵ и R⁶, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -OH или C₁-C₃ алкил;

[487] R⁷ представляет собой H или C₁-C₆ алкил;

[488] R¹⁶ представляет собой водород или C₁-C₃ алкил;

[489] n1 и n2, каждый независимо, равны 0, 1 или 2;

[490] n3 равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и

[491] t равно 0, 1 или 2.

[492] В одном варианте осуществления соединений формулы (I), (IC), (II), (III), (IIIA), (IV), (V), (VI), (A) или (B) -V-L представляет собой -CH₂CH₂Cl, -CH₂CH₂CH₂Cl, -CH₂CH₂NH₂ или -CH₂CH₂CH₂NH₂.

[493] В одном варианте осуществления соединений формулы (I), (IC), (II), (III), (IIIA), (IV), (V), (VI), (A) или (B) -Y-W- представляет собой связь, -OCH₂-, -OCH₂CH₂-, -OCH(CH₃)-, -NH-, -NHCH₂-, -NHC(=O)- или -C(=O)NH-.

[494] В одном варианте осуществления соединений формулы (I), (IC), (II), (III), (IIIA), (IV), (V), (VI), (A) или (B) X представляет собой связь, -CH₂-, -C(CH₃)H-, -C(CH₃)₂- или -CH₂CH₂-.

[495] В одном варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем раскрытии предложены соединения, содержащие структуру формулы (C):

[496] или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, стереоизомер или пролекарство, где:

[497] A и B, каждый независимо, выбран из фенила, пиридила, пиримидила или тиофена;

[498] X представляет собой связь, (CR⁵R⁶)_t- или -NR⁷-;

[499] Y представляет собой связь, -CH₂-, -C(CH₃)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH₃- или -N(COCH₃)-;

[500] Z представляет собой связь, -CH₂-, -C(CH₃)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH₃- или -N(COCH₃)-;

[501] W представляет собой связь, -CH₂-, -C(CH₃)H-, -C(=O)-, -N(R⁷)CO- или -CONR⁷-;

[502] V представляет собой -CH₂-, -CH₂CH₂- или -CH₂CH₂CH₂-;

[503] L представляет собой галоген, -NH₂ или -CF₃;

[504] D представляет собой -NH или -NR³;

[505] каждый U независимо представляет собой O, S или NR¹⁶;

[506] R¹ и R², каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -CN, -CF₃, -OH, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-(C₁-C₆ алкокси), необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-OH, -NR¹³R¹⁴, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴SO₂R¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)NR¹⁴SO₂R¹⁶, -NR¹⁴COR¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹³R¹⁴, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵, -SO₂NR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-SO₂NR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -SO₂R¹⁶ или необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-SO₂R¹⁶;

[507] R³ выбран из водорода, галогена, -CN, -CF₃, -OH, -S(C₁-C₃ алкила), C₁-C₃ алкила, C₂-C₃ алкенила, C₂-C₃ алкинила, C₁-C₃ алкокси, -NR¹³R¹⁴, -(C₁-C₃ алкил)-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴SO₂R¹⁶, -(C₁-C₃ алкил)NR¹⁴SO₂R¹⁶, -NR¹⁴COR¹⁶, -(C₁-C₆ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹⁴R¹⁵, -(C₁-C₃ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵, -SO₂NR¹⁴R¹⁵, -(C₁-C₃ алкил)-SO₂NR¹⁴R¹⁵, -SO₂(C₁-C₃ алкила) или -(C₁-C₆ алкил)-SO₂(C₁-C₃ алкила);

[508] R⁵ и R⁶, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -OH, C₁-C₃ алкил, C₂-C₃ алкенил, C₂-C₃ алкинил или C₁-C₃ алкокси; или R⁵ и R⁶, взятые вместе, образуют необязательно замещенный 3-6-членный карбоциклил или гетероциклил;

[509] R⁷ представляет собой H или C₁-C₆ алкил;

[510] R¹³, R¹⁴ и R¹⁵, каждый независимо, представляют собой водород, C₁-C₃ алкил, C₂-C₃ алкенил или C₂-C₃ алкинил; или R¹⁴ и R¹⁵, взятые вместе, образуют 3-6-членный гетероциклил;

[511] R¹⁶ представляет собой водород, C₁-C₃ алкил, C₂-C₃ алкенил или C₂-C₃ алкинил;

[512] n1 и n2, каждый независимо, равны 0, 1 или 2;

[513] n3 равно 0, 1, 2 или 3; и

[514] t равно 0, 1 или 2.

[515] В одном варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем раскрытии предложены соединения, содержащие структуру формулы (D):

[516] или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, стереоизомер или пролекарство, где:

[517] C представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из O, S или N, в качестве члена кольца;

[518] X представляет собой -(CR⁵R⁶)_t- или -NR⁷-;

[519] Y представляет собой связь, -CH₂-, -O- или -NH-;

[520] Z представляет собой связь, -CH₂-, -O- или -NH-;

[521] W представляет собой связь, -CH₂- или -C(CH₃)H-;

[522] V представляет собой -CH₂-, -CH₂CH₂- или -CH₂CH₂CH₂-;

[523] L представляет собой водород, галоген, -NH₂ или -CF₃;

[524] R¹ и R², каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -CN, -CF₃, метил или -CONH₂;

[525] R³ выбран из водорода, F, Cl, Br, I, оксо, -CN, -CF₃, -OH, C₁-C₃ алкила, C₂-C₃ алкенила, C₂-C₃ алкинила, -S(C₁-C₃ алкила), -SO₂(C₁-C₃ алкила), -NHSO₂CH₃, -N(CH₃)SO₂CH₃, -CH₂NHSO₂CH₃, -CH₂N(CH₃)SO₂CH₃, -SO₂NH₂, -CONH₂, -CON(C₁-C₃ алкила)₂, -CONH(C₁-C₃ алкила), -NHCO(C₁-C₃ алкила) или -N(CH₃)CO(C₁-C₃ алкила);

[526] R⁵ и R⁶, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -OH или C₁-C₃ алкил;

[527] R⁷ представляет собой H или C₁-C₆ алкил;

[528] n1 и n2, каждый независимо, равны 0, 1 или 2;

[529] n3 равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; и

[530] t равно 0, 1 или 2.

[531] В одном варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем раскрытии предложены соединения, содержащие структуру формулы (E):

[532] или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, стереоизомер или пролекарство, где:

[533] C представляет собой . , , , или ;

[534] X представляет собой -(CR⁵R⁶)_t- или -NR⁷-;

[535] Y представляет собой связь, -CH₂-, -O- или -NH-;

[536] Z представляет собой связь, -CH₂-, -O- или -NH-;

[537] W представляет собой связь, -CH₂- или -C(CH₃)H-;

[538] V представляет собой -CH₂-, -CH₂CH₂- или -CH₂CH₂CH₂-;

[539] L представляет собой водород или галоген;

[540] R¹ и R², каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -CN, -CF₃, метил или -CONH₂;

[541] R³ выбран из водорода, F, Cl, Br, I, оксо, -CN, -CF₃, -OH, C₁-C₃ алкила, C₂-C₃ алкенила, C₂-C₃ алкинила, -S(C₁-C₃ алкила), -SO₂(C₁-C₃ алкила), -NHSO₂CH₃, -N(CH₃)SO₂CH₃, -CH₂NHSO₂CH₃, -CH₂N(CH₃)SO₂CH₃, -SO₂NH₂, -CONH₂, -CON(C₁-C₃ алкила)₂, -CONH(C₁-C₃ алкила), -NHCO(C₁-C₃ алкила) или -N(CH₃)CO(C₁-C₃ алкила);

[542] R⁵ и R⁶, каждый независимо, представляют собой водород или C₁-C₃ алкил;

[543] R⁷ представляет собой H или C₁-C₆ алкил;

[544] n1 и n2, каждый независимо, равны 0, 1 или 2;

[545] n3 равно 0, 1 или 2; и

[546] t равно 1 или 2.

[547] В одном варианте осуществления в настоящем раскрытии предложены соединения, содержащие структуру формулы (E-I):

[548] или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, стереоизомер или пролекарство, где:

[549] C представляет собой . , , , , , , , , , , или ;

[550] X представляет собой -(CR⁵R⁶)_t- или -NR⁷-;

[551] Y представляет собой связь, -CH₂-, -O- или -NH-;

[552] Z представляет собой связь, -CH₂-, -O- или -NH-;

[553] W представляет собой связь, -CH₂- или -C(CH₃)H-;

[554] V представляет собой -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂- или -CH₂CHClCH₂-;

[555] L представляет собой водород, -OH или галоген;

[556] R¹ и R², каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -CN, -CF₃, метил или -CONH₂;

[557] R³ выбран из водорода, F, Cl, Br, I, оксо, -CN, -CF₃, -OH, C₁-C₃ алкила, C₂-C₃ алкенила, C₂-C₃ алкинила, C₁-C₃ алкокси, -S(C₁-C₃ алкила), -SO₂(C₁-C₃ алкила), -NH₂, -NHSO₂CH₃, -NHSO₂CF₃, -N(CH₃)SO₂CH₃, -CH₂NHSO₂CH₃, -CH₂N(CH₃)SO₂CH₃, -SO₂NH₂, -CONH₂, -CON(C₁-C₃ алкила)₂, -CONH(C₁-C₃ алкила), -NHCO(C₁-C₃ алкила), -N(CH₃)COO(C₁-C₃ алкила), -NHCO(C₁-C₃ алкила) или -N(CH₃)COO(C₁-C₃ алкила);

[558] R⁵ и R⁶, каждый независимо, представляют собой водород или C₁-C₃ алкил;

[559] R⁷ представляет собой H или C₁-C₆ алкил;

[560] n1 и n2, каждый независимо, равны 0, 1 или 2;

[561] n3 равно 0, 1 или 2; и

[562] t равно 1 или 2.

[563] В одном варианте осуществления соединений формулы (A)-(C) или (E-1) R³ выбран из водорода, F, Cl, Br, I, -CN, -CF₃, -OH, метила, метокси, -S(C₁-C₃ алкила), -SO₂(C₁-C₃ алкила), -NH₂, -NHSO₂CH₃, -NHSO₂CF₃, -N(CH₃)SO₂CH₃, -SO₂NH₂, -CONH₂, -CON(C₁-C₃ алкила)₂, -CONH(C₁-C₃ алкила), -NHCO(C₁-C₃ алкила) или -NHCO(C₁-C₃ алкила).

[564] В одном варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем раскрытии предложены соединения, содержащие структуру формулы (F):

[565] или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, стереоизомер или пролекарство, где:

[566] C представляет собой . , , ,

или ;

[567] X представляет собой -(CR⁵R⁶)_t- или -NR⁷-;

[568] Y представляет собой -O-;

[569] Z представляет собой -O-;

[570] W представляет собой -CH₂- или -C(CH₃)H-;

[571] V представляет собой -CH₂-, -CH₂CH₂- или -CH₂CH₂CH₂-;

[572] L представляет собой водород или галоген;

[573] R¹ и R², каждый независимо, представляют собой галоген или -CN;

[574] R³ выбран из -NHSO₂CH₃, -N(CH₃)SO₂CH₃ или -SO₂CH₃;

[575] R⁵ и R⁶, каждый независимо, представляют собой водород или C₁-C₃ алкил;

[576] R⁷ представляет собой H или C₁-C₆ алкил;

[577] n1 и n2, каждый независимо, равны 0, 1 или 2;

[578] n3 равно 0, 1 или 2; и

[579] t равно 1 или 2

[580] В одном варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем раскрытии предложены соединения, содержащие структуру формулы (G):

[581] или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, стереоизомер или пролекарство, где:

[582] C представляет собой . , , , или ;

[583] X представляет собой -(CR⁵R⁶)_t- или -NR⁷-;

[584] Y представляет собой -O-;

[585] Z представляет собой -O-;

[586] W представляет собой -CH₂- или -C(CH₃)H-;

[587] V представляет собой -CH₂-, и L представляет собой водород;

[588] или альтернативно, V представляет собой -CH₂CH₂- или -CH₂CH₂CH₂-, и L представляет собой галоген;

[589] R¹ и R², каждый независимо, представляют собой Cl или -CN;

[590] R³ выбран из -NHSO₂CH₃, -N(CH₃)SO₂CH₃ или -SO₂CH₃;

[591] R⁵ и R⁶, каждый независимо, представляют собой водород или метил;

[592] R⁷ представляет собой H или C₁-C₆ алкил;

[593] n1 и n2, каждый независимо, равны 0, 1 или 2;

[594] n3 равно 1 или 2; и

[595] t равно 1.

[596] В одном варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем раскрытии предложены соединения, содержащие структуру (G-I)

[597] или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, стереоизомер или пролекарство, где:

[598] C представляет собой . , , , , , , или ;

[599] X представляет собой -(CR⁵R⁶)_t-;

[600] Y представляет собой -O-;

[601] Z представляет собой -O-;

[602] W представляет собой -CH₂- или -C(CH₃)H-;

[603] V представляет собой -CH₂CH₂- или -CH₂CH₂CH₂-;

[604] L представляет собой галоген;

[605] R¹ и R², каждый независимо, представляют собой Cl или -CN;

[606] R³ выбран из -NHSO₂CH₃, -N(CH₃)SO₂CH₃ или -SO₂CH₃;

[607] R⁵ и R⁶, каждый независимо, представляют собой водород или метил;

[608] n1 и n2, каждый независимо, равны 0, 1 или 2;

[609] n3 равно 1 или 2; и

[610] t равно 1.

[611] В одном варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем раскрытии предложены соединения, содержащие структуру формулы (G-II)

[612] или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, стереоизомер или пролекарство, где:

[613] C представляет собой . , , , , , , , , , , ; , или ;

[614] X представляет собой -(CR⁵R⁶)_t-;

[615] Y представляет собой -O-;

[616] Z представляет собой -O-;

[617] W представляет собой -CH₂- или -C(CH₃)H-;

[618] V представляет собой -CH₂CH₂-;

[619] L представляет собой галоген;

[620] R¹ и R², каждый независимо, представляют собой Cl или -CN;

[621] по меньшей мере один R³ выбран из -CN, C₁-C₃ алкокси, -CONH₂, -NHSO₂CH₃, -N(CH₃)SO₂CH₃, -NHSO₂CH₂CH₃, -N(CH₃)SO₂CH₂CH₃ или -SO₂CH₃, а другой R³, если присутствует, выбран из -CN, -CF₃, C₁-C₃ алкила, C₂-C₃ алкенила, C₂-C₃ алкинила, C₁-C₃ алкокси, -S(C₁-C₃ алкила), -SO₂(C₁-C₃ алкила), -NH₂, -(C₁-C₃ алкил)NH₂, -NHSO₂CH₃, -NHSO₂CF₃, -N(CH₃)SO₂CH₃, -NHSO₂CH₂CH₃, -N(CH₃)SO₂CH₂CH₃, -CH₂NHSO₂CH₃, -CH₂N(CH₃)SO₂CH₃, -SO₂NH₂, -CONH₂, -CON(C₁-C₃ алкила)₂, -CONH(C₁-C₃ алкила), -NHCO(C₁-C₃ алкила), -N(CH₃)COO(C₁-C₃ алкила), -NHCO(C₁-C₃ алкила) или -N(CH₃)COO(C₁-C₃ алкила);

[622] R⁵ и R⁶, каждый независимо, представляют собой водород или метил;

[623] n1 и n2, каждый независимо, равны 0, 1 или 2;

[624] n3 равно 1 или 2; и

[625] t равно 1.

[626] В одном варианте осуществления настоящего изобретения в настоящем раскрытии предложены соединения, содержащие структуру формулы (H):

[627] или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, стереоизомер или пролекарство, где:

[628] C-I представляет собой . , , , или ;

[629] X представляет собой -(CR⁵R⁶)_t- или -NR⁷-;

[630] Y представляет собой -O-;

[631] Z представляет собой -O-;

[632] W представляет собой -CH₂- или -C(CH₃)H-;

[633] V представляет собой -CH₂-, -CH₂CH₂- или -CH₂CH₂CH₂-;

[634] L представляет собой галоген;

[635] R¹ и R², каждый независимо, представляют собой Cl или -CN;

[636] R⁵ и R⁶, каждый независимо, представляют собой водород или метил;

[637] R⁷ представляет собой H или C₁-C₆ алкил;

[638] n1 и n2, каждый независимо, равны 0, 1 или 2; и

[639] t равно 1.

[640] В одном варианте осуществления в настоящем раскрытии предложены соединения, содержащие структуру формулы (H-I):

[641] или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, стереоизомер или пролекарство, где:

[642] C-I представляет собой . , , , , , , , , , , , , , , , или ;

[643] X представляет собой -(CR⁵R⁶)_t-;

[644] Y представляет собой -O-;

[645] Z представляет собой -O-;

[646] W представляет собой -CH₂- или -C(CH₃)H-;

[647] V представляет собой -CH₂-, -CH₂CH₂- или -CH₂CH₂CH₂-;

[648] L представляет собой галоген;

[649] R¹ и R², каждый независимо, представляют собой Cl или -CN;

[650] R⁵ и R⁶, каждый независимо, представляют собой водород или метил;

[651] R⁷ представляет собой H или C₁-C₆ алкил;

[652] n1 и n2, каждый независимо, равны 0, 1 или 2; и

[653] t равно 1.

[654] В одном варианте осуществления в настоящем раскрытии предложены соединения, содержащие структуру формулы (E-II):

[655] или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, стереоизомер или пролекарство, где:

[656] C представляет собой . , , , , , , или ;

[657] X представляет собой -(CR⁵R⁶)-;

[658] Y представляет собой связь, -CH₂-, -O- или -NH-;

[659] Z представляет собой связь, -CH₂-, -O- или -NH-;

[660] W представляет собой связь, -CH₂- или -C(CH₃)H-;

[661] V представляет собой -CH₂-, -CH₂CH₂- или -CH₂CH₂CH₂-;

[662] L представляет собой галоген;

[663] R¹, R^2A и R^2B, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -CN, -CF₃, метил или -CONH₂;

[664] R³ выбран из водорода, F, Cl, Br, I, оксо, -CN, -CF₃, -OH, C₁-C₃ алкила, C₂-C₃ алкенила, C₂-C₃ алкинила, C₁-C₃ алкокси, -S(C₁-C₃ алкила), -SO₂(C₁-C₃ алкила), -NH₂, -NHSO₂CH₃, -NHSO₂CF₃, -N(CH₃)SO₂CH₃, -CH₂NHSO₂CH₃, -CH₂N(CH₃)SO₂CH₃, -SO₂NH₂, -CONH₂, -CON(C₁-C₃ алкила)₂, -CONH(C₁-C₃ алкила), -NHCO(C₁-C₃ алкила), -N(CH₃)COO(C₁-C₃ алкила), -NHCO(C₁-C₃ алкила) или -N(CH₃)COO(C₁-C₃ алкила);

[665] R⁵ и R⁶, каждый независимо, представляют собой водород или C₁-C₃ алкил;

[666] n1 равно 0, 1 или 2; и

[667] n3 равно 1 или 2;

[668] причем когда C-R³ представляет собой , оба R^2A и R^2B не представляют собой Cl.

[669] В одном варианте осуществления в настоящем раскрытии предложены соединения, содержащие структуру формулы (E-III):

[670] или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, стереоизомер или пролекарство, где:

[671] C представляет собой . , , , , , , или ;

[672] X представляет собой -(CR⁵R⁶)-;

[673] Y представляет собой связь, -CH₂-, -O- или -NH-;

[674] Z представляет собой связь, -CH₂-, -O- или -NH-;

[675] W представляет собой связь, -CH₂- или -C(CH₃)H-;

[676] V представляет собой -CH₂-, -CH₂CH₂- или -CH₂CH₂CH₂-;

[677] L представляет собой галоген;

[678] R¹, R^2A и R^2B, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -CN, -CF₃, метил или -CONH₂;

[679] R³ выбран из водорода, F, Cl, Br, I, оксо, -CN, -CF₃, -OH, C₁-C₃ алкила, C₂-C₃ алкенила, C₂-C₃ алкинила, C₁-C₃ алкокси, -S(C₁-C₃ алкила), -SO₂(C₁-C₃ алкила), -NH₂, -NHSO₂CH₃, -NHSO₂CF₃, -N(CH₃)SO₂CH₃, -CH₂NHSO₂CH₃, -CH₂N(CH₃)SO₂CH₃, -SO₂NH₂, -CONH₂, -CON(C₁-C₃ алкила)₂, -CONH(C₁-C₃ алкила), -NHCO(C₁-C₃ алкила), -N(CH₃)COO(C₁-C₃ алкила), -NHCO(C₁-C₃ алкила) или -N(CH₃)COO(C₁-C₃ алкила);

[680] R⁵ и R⁶, каждый независимо, представляют собой водород или C₁-C₃ алкил;

[681] n1 равно 0, 1 или 2; и

[682] n3 равно 1 или 2;

[683] причем когда C-R³ представляет собой , и один из R^2A и R^2B представляет собой Cl, тогда другой из R^2A и R^2B не представляет собой -CN.

[684] В одном варианте осуществления в настоящем раскрытии предложены соединения, содержащие структуру формулы (E-IV):

[685] или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, стереоизомер или пролекарство, где:

[686] C представляет собой . , , , , , или ;

[687] X представляет собой -(CR⁵R⁶)-;

[688] Y представляет собой связь, -CH₂-, -O- или -NH-;

[689] Z представляет собой связь, -CH₂-, -O- или -NH-;

[690] W представляет собой связь, -CH₂- или -C(CH₃)H-;

[691] V представляет собой -CH₂-, -CH₂CH₂- или -CH₂CH₂CH₂-;

[692] L представляет собой галоген;

[693] R¹, R^2A и R^2B, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -CN, -CF₃, метил или -CONH₂;

[694] R³ выбран из водорода, F, Cl, Br, I, оксо, -CN, -CF₃, -OH, C₁-C₃ алкила, C₂-C₃ алкенила, C₂-C₃ алкинила, C₁-C₃ алкокси, -S(C₁-C₃ алкила), -SO₂(C₁-C₃ алкила), -NH₂, -NHSO₂CH₃, -NHSO₂CF₃, -N(CH₃)SO₂CH₃, -CH₂NHSO₂CH₃, -CH₂N(CH₃)SO₂CH₃, -SO₂NH₂, -CONH₂, -CON(C₁-C₃ алкила)₂, -CONH(C₁-C₃ алкила), -NHCO(C₁-C₃ алкила), -N(CH₃)COO(C₁-C₃ алкила), -NHCO(C₁-C₃ алкила) или -N(CH₃)COO(C₁-C₃ алкила);

[695] R⁵ и R⁶, каждый независимо, представляют собой водород или C₁-C₃ алкил;

[696] n1 равно 0, 1 или 2; и

[697] n3 равно 1 или 2.

[698] В одном варианте осуществления в настоящем раскрытии предложены соединения, содержащие структуру формулы (E-V):

[699] или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, стереоизомер или пролекарство, где:

[700] C представляет собой . , , , , , , или ;

[701] X представляет собой -(CR⁵R⁶)-;

[702] Y представляет собой связь, -CH₂-, -O- или -NH-;

[703] Z представляет собой связь, -CH₂-, -O- или -NH-;

[704] W представляет собой связь, -CH₂- или -C(CH₃)H-;

[705] V представляет собой -CH₂-, -CH₂CH₂- или -CH₂CH₂CH₂-;

[706] L представляет собой галоген;

[707] R¹, R^2A и R^2B, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -CN, -CF₃, метил или -CONH₂;

[708] R³ выбран из водорода, F, Cl, Br, I, оксо, -CN, -CF₃, -OH, C₁-C₃ алкила, C₂-C₃ алкенила, C₂-C₃ алкинила, C₁-C₃ алкокси, -S(C₁-C₃ алкила), -SO₂(C₁-C₃ алкила), -NH₂, -NHSO₂CH₃, -NHSO₂CF₃, -N(CH₃)SO₂CH₃, -CH₂NHSO₂CH₃, -CH₂N(CH₃)SO₂CH₃, -SO₂NH₂, -CONH₂, -CON(C₁-C₃ алкила)₂, -CONH(C₁-C₃ алкила), -NHCO(C₁-C₃ алкила), -N(CH₃)COO(C₁-C₃ алкила), -NHCO(C₁-C₃ алкила) или -N(CH₃)COO(C₁-C₃ алкила);

[709] R⁵ и R⁶, каждый независимо, представляют собой водород или C₁-C₃ алкил;

[710] n1 равно 0, 1 или 2; и

[711] n3 равно 1 или 2;

[712] причем когда C-R³ представляет собой , оба R^2A и R^2B не представляют собой Cl.

[713] В одном варианте осуществления в настоящем раскрытии предложены соединения, содержащие структуру формулы (E-VI):

[714] или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, стереоизомер или пролекарство, где:

[715] C представляет собой . , , , , , , или ;

[716] X представляет собой -(CR⁵R⁶)-;

[717] Y представляет собой связь, -CH₂-, -O- или -NH-;

[718] Z представляет собой связь, -CH₂-, -O- или -NH-;

[719] W представляет собой связь, -CH₂- или -C(CH₃)H-;

[720] V представляет собой -CH₂-, -CH₂CH₂- или -CH₂CH₂CH₂-;

[721] L представляет собой галоген;

[722] R¹, R^2A и R^2B, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -CN, -CF₃, метил или -CONH₂;

[723] R³ выбран из водорода, F, Cl, Br, I, оксо, -CN, -CF₃, -OH, C₁-C₃ алкила, C₂-C₃ алкенила, C₂-C₃ алкинила, C₁-C₃ алкокси, -S(C₁-C₃ алкила), -SO₂(C₁-C₃ алкила), -NH₂, -NHSO₂CH₃, -NHSO₂CF₃, -N(CH₃)SO₂CH₃, -CH₂NHSO₂CH₃, -CH₂N(CH₃)SO₂CH₃, -SO₂NH₂, -CONH₂, -CON(C₁-C₃ алкила)₂, -CONH(C₁-C₃ алкила), -NHCO(C₁-C₃ алкила), -N(CH₃)COO(C₁-C₃ алкила), -NHCO(C₁-C₃ алкила) или -N(CH₃)COO(C₁-C₃ алкила);

[724] R⁵ и R⁶, каждый независимо, представляют собой водород или C₁-C₃ алкил;

[725] n1 равно 0, 1 или 2; и

[726] n3 равно 1 или 2;

[727] причем когда C-R³ представляет собой , и один из R^2A и R^2B представляет собой Cl, тогда другой из R^2A и R^2B не представляет собой -CN.

[728] В одном варианте осуществления в настоящем раскрытии предложены соединения, содержащие структуру формулы (E-VII):

[729] или его фармацевтически приемлемая соль, таутомер, стереоизомер или пролекарство, где:

[730] C представляет собой . , , , , , , или ;

[731] X представляет собой -(CR⁵R⁶)-;

[732] Y представляет собой связь, -CH₂-, -O- или -NH-;

[733] Z представляет собой связь, -CH₂-, -O- или -NH-;

[734] W представляет собой связь, -CH₂- или -C(CH₃)H-;

[735] V представляет собой -CH₂-, -CH₂CH₂- или -CH₂CH₂CH₂-;

[736] L представляет собой галоген;

[737] R¹, R^2A и R^2B, каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -CN, -CF₃, метил или -CONH₂;

[738] R³ выбран из водорода, F, Cl, Br, I, оксо, -CN, -CF₃, -OH, C₁-C₃ алкила, C₂-C₃ алкенила, C₂-C₃ алкинила, C₁-C₃ алкокси, -S(C₁-C₃ алкила), -SO₂(C₁-C₃ алкила), -NH₂, -NHSO₂CH₃, -NHSO₂CF₃, -N(CH₃)SO₂CH₃, -CH₂NHSO₂CH₃, -CH₂N(CH₃)SO₂CH₃, -SO₂NH₂, -CONH₂, -CON(C₁-C₃ алкила)₂, -CONH(C₁-C₃ алкила), -NHCO(C₁-C₃ алкила), -N(CH₃)COO(C₁-C₃ алкила), -NHCO(C₁-C₃ алкила) или -N(CH₃)COO(C₁-C₃ алкила);

[739] R⁵ и R⁶, каждый независимо, представляют собой водород или C₁-C₃ алкил;

[740] n1 равно 0, 1 или 2; и

[741] n3 равно 1 или 2.

[742] В одном варианте осуществления соединений формулы (I), (IA), (IB), (IC), (II), (IIA), (IIB), (III), (IIIA), (IV), (V), (VA) или (VI) (обозначенные формулой «(I)-(VI)»), A и B, каждый независимо, представляют собой 5- или 6-членный арил или гетероарил. В одном варианте осуществления настоящего изобретения A и B, каждый независимо, выбран из фенила, пиридила, пиримидила или тиофена. В одном варианте осуществления настоящего изобретения каждый A и B представляют собой фенил.

[743] В другом варианте осуществления настоящего изобретения A имеет мета или пара связь с X и Y. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения B имеет мета или пара связь с X и Z.

[744] В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(VI) A и B представляют собой фенил и имеют одну из связей, как проиллюстрировано:

; ; ; или .

[745] В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(VA) и (A) (например, формула (I), (IA), (IB), (IC), (II), (IIA), (IIB), (III), (IIIA), (IV), (V) (VA) и (A)), C представляет собой арил или гетероарил. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения C представляет собой 5-10-членный арил или гетероарил. В другом варианте осуществления настоящего изобретения C представляет собой арил. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения C представляет собой фенил или нафтил. В другом варианте осуществления настоящего изобретения C представляет собой арил. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения C представляет собой фенил.

[746] В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(VA) и (A) C представляет собой гетероарил. В одном варианте осуществления настоящего изобретения C представляет собой моноциклический или бициклический гетероарил. В другом варианте осуществления настоящего изобретения C представляет собой моноциклический гетероарил. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения C представляет собой 5- или 10-членный гетероарил. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения C представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, который необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 R³. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения C представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, S или N, где гетероарил необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 R³. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения C представляет собой 5- или 6-членный гетероарил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из O, S или N, где гетероарил необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 R³.

[747] В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(VA), (A) или (D) C представляет собой пиразол, имидазол, оксазол, оксадиазол, оксазолон, изоксазол, тиазол, пиридил или пиримидил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2, 3, 4 или 5 R³. В одном варианте осуществления настоящего изобретения C, замещенный (R³)n3, представляет собой пиразол, имидазол, оксазол, оксадиазол, оксазолон, изоксазол, тиазол, пиридил, пиразин, фуран или пиримидил. В одном варианте осуществления настоящего изобретения C представляет собой пиразол, имидазол, оксазол, оксадиазол, оксазолон, изоксазол, тиазол, пиридил, пиразин, фуран или пиримидил, каждый из которых замещен 1, 2, 3, 4 или 5 R³.

[748] В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(VA), (A) или (D) C выбран из

[749] , , , , , , , , . , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , или , где R^3a представляет собой C₁-C₃ алкил. В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(VA), (A) или (D) C выбран из

, , , , , , , , . , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , или , где R^3a представляет собой C₁-C₃ алкил.

[750] В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(VA), (A) или (D) C представляет собой

. , , , , , , , , , или .

[751] В одном варианте осуществления настоящего изобретения C представляет собой или находится в его таутомерной форме . В одном варианте осуществления настоящего изобретения C представляет собой или находится в его таутомерной форме .

[752] В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(IV) C представляет собой гетероциклил. В одном варианте осуществления настоящего изобретения C представляет собой насыщенный или частично насыщенный гетероцикл. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения C является моноциклическим или бициклическим. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения C представляет собой 5-7-членный гетероциклил, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из O, S или N в качестве члена кольца.

[753] В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(VA), (B) и (C) C представляет собой имидазолидин, имидазолидин-дион или дигидрооксазол. В одном варианте осуществления настоящего изобретения C выбран из

, , или .

[754] В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(VA), (B) и (C) C представляет собой ; D представляет собой -O-, -NH- или -NR³-; и каждый U независимо представляет собой O, S или NR¹⁶. В одном варианте осуществления настоящего изобретения D представляет собой -NH- или -NR³-. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один U представляет собой O. В другом варианте осуществления настоящего изобретения каждый U представляет собой O. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один R³ представляет собой -SO₂CH₃, -NHSO₂CH₃, -CH₂NHSO₂CH₃, -SO₂NH₂, -CONH₂ или -NHCOCH₃.

[755] В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(VA) C представляет собой арил. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения C представляет собой фенил или нафтил. В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(VA) или (A) C представляет собой фенил.

[756] В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(VI) C представляет собой бициклический гетероарил или гетероциклил. В одном варианте осуществления настоящего изобретения C представляет собой , , или .

[757] В одном варианте осуществления соединений формулы (I) Z представляет собой связь, -(CR⁸R⁹)_m-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO₂- или -NR⁷-. В одном варианте осуществления настоящего изобретения Z представляет собой -(CR⁸R⁹)_m-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO₂- или -NR⁷-. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Z представляет собой -C(=O)-.

[758] В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(VI), (A), (B) и (C) Z представляет собой связь, -CH₂-, -C(CH₃)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH₃- или -N(COCH₃)-. В одном варианте осуществления настоящего изобретения Z представляет собой -CH₂-, -C(CH₃)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH₃- или -N(COCH₃)-. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Z представляет собой связь, -CH₂-, -O- или -NCH₃-. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Z представляет собой связь, -CH₂-, -O- или -NH-. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (I)-(VI) и (A)-(H-I) Z представляет собой -O-. В контексте данного документа «соединения формулы (I)-(IV) и (A)-(H-I)» относятся к соединениям формулы (I), (IA), (IB), (IC), (II), (IIA), (IIIA), (IIB), (III), (IV), (IVA), (V), (VA), (VI), (A), (A-I), (B)-(D), (E), (E-I)-(E-VII), (F), (G), (G-I), (G-II), (H) и (H-I).

[759] В одном варианте осуществления соединений формулы (I) Y представляет собой связь, -(CR⁸R⁹)_m-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO₂- или -NR⁷-. В одном варианте осуществления настоящего изобретения Y представляет собой -(CR⁸R⁹)_m-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO₂- или -NR⁷-. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Y представляет собой -C(=O)-.

[760] В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(VI), (A), (A-I), (B) и (C) Y представляет собой связь, -CH₂-, -C(CH₃)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH₃- или -N(COCH₃)-. В одном варианте осуществления настоящего изобретения Y представляет собой -CH₂-, -C(CH₃)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH₃- или -N(COCH₃)-. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Y представляет собой связь, -CH₂-, -O- или -NCH₃-. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения Y представляет собой связь, -CH₂-, -O- или -NH-. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (I)-(VI) и (A)-(H-I) Y представляет собой -O-.

[761] В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(VI), (A), (B) и (C) V представляет собой связь, -(CR^8aR^9a)_m- или -C(=O)-. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения V представляет собой связь или -(CR^8aR^9a)_m-.

[762] В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(VI), (A), (A-I), (B) и (C) V представляет собой -(CR^8aR^9a)_m-, где m равно 1, 2 или 3. В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(VI), (A), (B) и (C) V представляет собой -(CR^8aR^9a)_m-, где R^8a и R^8b, каждый независимо, представляют собой водород, -OH, галоген, необязательно замещенный C₁-C₃ алкил, необязательно замещенный C₂-C₃ алкенил, необязательно замещенный C₂-C₃ алкинил, C₁-C₃ алкокси, -NR¹³R¹⁴, необязательно замещенный -(C₁-C₃ алкил)-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴COR¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₃ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹⁴R¹⁵ или необязательно замещенный -(C₁-C₃ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵; или R^8a и R^8b, взятые вместе, образуют необязательно замещенный 3-6-членный карбоциклил или гетероциклил. В одном варианте осуществления настоящего изобретения V представляет собой -(CR^8aR^9a)_m-, где R^8a и R^8b, каждый независимо, представляют собой водород, -OH, галоген, C₁-C₃ алкил, C₂-C₃ алкенил, C₂-C₃ алкинил, C₁-C₃ алкокси, -NR¹³R¹⁴, -(C₁-C₃ алкил)-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴COR¹⁶, -(C₁-C₃ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹⁴R¹⁵ или -(C₁-C₃ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵; или R^8a и R^8b при одном и том же атоме углерода или на другом атоме углерода, взятые вместе, образуют необязательно замещенный 3-6-членный карбоциклил или гетероциклил.

[763] В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(IIB) и (VA) V представляет собой -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH(CH₃)- или -CH₂CH₂CH₂-.

[764] В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(VI), (A), (B) и (C) V представляет собой -CH₂-, -CH₂CH₂- или -CH₂CH₂CH₂-, каждый необязательно замещен одним или более -OH, галогенами или C₁-C₃ алкилами. В другом варианте осуществления настоящего изобретения V представляет собой -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH(OH)CH₂- или -CH₂CH₂CH₂-. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (I)-(VI) и (A)-(H-I) V представляет собой -CH₂-, -CH₂CH₂- или -CH₂CH₂CH₂-. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (I)-(VI) и (A)-(H-I) V представляет собой -CH₂- или -CH₂CH₂-.

[765] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (I)-(VI) и (A)-(D) V представляет собой -CH₂-, и L представляет собой галоген, -NH₂ или -CF₃; или V представляет собой -CH₂CH₂-, и L представляет собой галоген или -NH₂.

[766] В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(VI), (A), (B) и (C) L представляет собой водород, галоген, -CF₂H, -CF₃, -CN, -O(C₁-C₃ алкил), -NR¹¹R¹² или -CONR¹¹R¹². В одном варианте осуществления настоящего изобретения L представляет собой водород, галоген, -CF₂H, -CF₃, -CN, -O(C₁-C₃ алкил), -NH₂, -NH(C₁-C₃ алкил), -N(C₁-C₃ алкил)₂, -CONH₂, -CONH(C₁-C₃ алкил) или -CON(C₁-C₃ алкил)₂. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения L представляет собой водород, галоген, -CF₃ или -NH₂.

[767] В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (IC) и (IIIA) L представляет собой галоген, -CCl₃, -CCl₂, -CF₃ или -NH₂. В некоторых вариантах осуществления соединений формулы (I)-(VI) и (A)-(H-I) L представляет собой галоген, -CF₃ или -NH₂. В одном варианте осуществления настоящего изобретения L представляет собой водород или галоген. В одном варианте осуществления настоящего изобретения L представляет собой галоген. В другом варианте осуществления настоящего изобретения L представляет собой Cl или Br. В одном варианте осуществления настоящего изобретения L представляет собой Cl.

[768] В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(VI), (A), (B) и (C) W представляет собой связь. В одном варианте осуществления настоящего изобретения W представляет собой -(CR^8aR^9a)_m-, -C(=O)-, -N(R⁷)CO-, -CONR⁷- или -NSO₂R⁷-. В одном варианте осуществления настоящего изобретения W представляет собой -(CR^8aR^9a)_m-, где m равно 1, 2 или 3. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения W представляет собой связь, -CH₂-, -C(CH₃)H-, -C(=O)-, -N(R⁷)CO- или -CONR⁷-, где R⁷ представляет собой H или C₁-C₆ алкил. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения W представляет собой связь, -CH₂-, -C(CH₃)H-, -C(=O)-, -N(R⁷)CO- или -CONR⁷-, где R⁷ представляет собой H или C₁-C₃ алкил. В одном варианте осуществления настоящего изобретения W представляет собой связь, -CH₂-, -C(CH₃)H-, -C(=O)-, -NHCO-, -N(C₁-C₃ алкил)CO-, -CONH- или -CON(C₁-C₃ алкил)-. В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(VI) и (A)-(E-VI) W представляет собой связь, -CH₂- или -C(CH₃)H-. В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(VI) и (A)-(H-I) W представляет собой -CH₂- или -C(CH₃)H-.

[769] В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(VI), (A), (B) и (C) -Y-W- представляет собой связь, -OCH₂-, -OCH₂CH₂-, -OCH(CH₃)-, -NH-, -NHCH₂-, -NHC(=O)- или -C(=O)NH-. В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(VI) и (A)-(H-I) -Y-W- представляет собой -OCH₂-, -OCH₂CH₂- или -OCH(CH₃)-.

[770] В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(VI), (A), (B) и (C)

[771] Z представляет собой связь, -CH₂-, -C(CH₃)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH₃- или -N(COCH₃)-; и

[772] V представляет собой -CH₂-, -CH₂CH₂- или -CH₂CH₂CH₂-.

[773] В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(VI), (A), (B) и (C)

[774] Z представляет собой связь, -CH₂-, -C(CH₃)H-, -O-, -S-, -NH-, -NCH₃- или -N(COCH₃)-;

[775] V представляет собой -CH₂-, -CH₂CH₂- или -CH₂CH₂CH₂-; и

[776] L представляет собой галоген, -NH₂ или -CF₃.

[777] В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(VI), (A), (B) и (C) -Z-V-L представляет собой -Z-CH₂CH₂Cl, -Z-CH₂CH₂CH₂Cl, -Z-CH₂CH₂NH₂ или -Z-CH₂CH₂CH₂NH₂, где Z представляет собой связь, -O-, -NH- или -N(COCH₃)-. В одном варианте осуществления настоящего изобретения -Z-V-L представляет собой -OCH₃.

[778] В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(VI) и (A)-(H-I) -Z-V-L представляет собой -O-CH₂CH₂Cl или -O-CH₂CH₂CH₂Cl.

[779] В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(VI), (A), (B) и (C) -V-L представляет собой -CH₂CH₂Cl, -CH₂CH₂CH₂Cl, -CH₂CH₂NH₂ или -CH₂CH₂CH₂NH₂. В одном варианте осуществления настоящего изобретения -V-L представляет собой -CH₃.

[780] В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(VI), (A), (B) и (C) X представляет собой связь, -(CR⁵R⁶)_t-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO₂- или -NR⁷-. В одном варианте осуществления настоящего изобретения X представляет собой связь -(CR⁵R⁶)_t-, -O-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO₂- или -NR⁷-, где R⁷ представляет собой H или C₁-C₆ алкил. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения X представляет собой связь, -(CR⁵R⁶)_t- или -NR⁷-. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения X представляет собой связь или -(CR⁵R⁶)_t-. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения X представляет собой связь, -CH₂-, -C(CH₃)H-, -C(CH₃)₂-, -CH₂CH₂-, -NH- или -N(C₁-C₆ алкил)-. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения X представляет собой связь, -CH₂-, -C(CH₃)H-, -C(CH₃)₂-, -CH₂CH₂-, -NH-, -N(CH₃)-, -N(CH₂CH₃)-, -N(iPr)- или -N(tBu)-. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения X представляет собой связь, -CH₂-, -C(CH₃)H-, -C(CH₃)₂- или -CH₂CH₂-.

[781] В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(VI) и (A)-(H-I) X представляет собой -CH₂-, -C(CH₃)H- или -C(CH₃)₂-. В одном варианте осуществления настоящего изобретения X представляет собой -C(CH₃)₂-.

[782] В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(VI), (A), (B) и (C) R¹ и R², каждый независимо, представляют собой галоген, -CN, -CF₃, -OH, C₁-C₃ алкил, C₁-C₃ алкокси, -(C₁-C₃ алкил)-(C₁-C₃ алкокси), -(C₁-C₃ алкил)-OH, -NR¹³R¹⁴, -(C₁-C₃ алкил)-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴SO₂R¹⁶, -(C₁-C₃ алкил)NR¹⁴SO₂R¹⁶, -NR¹⁴COR¹⁶, -(C₁-C₃ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹⁴R¹⁵, -(C₁-C₃ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵, -SO₂NR¹⁴R¹⁵, -(C₁-C₃ алкил)-SO₂NR¹⁴R¹⁵, -SO₂R¹⁶, -(C₁-C₃ алкил)-SO₂R¹⁶, 3-7-членный карбоциклил, 3-7-членный гетероциклил, фенил или 5-6-членный гетероарил.

[783] В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(VI), (A), (A-I), (B) и (C) R¹ и R², каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -CN, -CF₃, -OH, необязательно замещенный C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный C₁-C₆ алкокси, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-(C₁-C₆ алкокси), необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-OH, -NR¹³R¹⁴, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴SO₂R¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)NR¹⁴SO₂R¹⁶, -NR¹⁴COR¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵, -SO₂NR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-SO₂NR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -SO₂R¹⁶ или необязательно замещенный -(C₁-C₆ алкил)-SO₂R¹⁶. В одном варианте осуществления настоящего изобретения R¹ и R², каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -CN, -CF₃, -OH, необязательно замещенный C₁-C₃ алкил, C₁-C₃ алкокси, необязательно замещенный -(C₁-C₃ алкил)-(C₁-C₃ алкокси), необязательно замещенный -(C₁-C₃ алкил)-OH, -NR¹³R¹⁴, -(C₁-C₃ алкил)-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴SO₂R¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₃ алкил)NR¹⁴SO₂R¹⁶, -NR¹⁴COR¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₃ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -(C₁-C₃ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵, -SO₂NR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -(C₁-C₃ алкил)-SO₂NR¹⁴R¹⁵, -SO₂R¹⁶ или необязательно замещенный -(C₁-C₃ алкил)-SO₂R¹⁶. В одном варианте осуществления настоящего изобретения R¹ и R², каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -CN, -CF₃, -OH, C₁-C₃ алкил, C₁-C₃ алкокси,-(C₁-C₃ алкил)-(C₁-C₃ алкокси), -(C₁-C₃ алкил)-OH, -NR¹³R¹⁴, -(C₁-C₃ алкил)-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴SO₂R¹⁶, -(C₁-C₃ алкил)NR¹⁴SO₂R¹⁶, -NR¹⁴COR¹⁶, -(C₁-C₃ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹⁴R¹⁵, -(C₁-C₃ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵, -SO₂NR¹⁴R¹⁵, -(C₁-C₃ алкил)-SO₂NR¹⁴R¹⁵, -SO₂R¹⁶ или -(C₁-C₃ алкил)-SO₂R¹⁶.

[784] В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(VI), (A), (A-I), (B) и (C) R¹ и R², каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -CN, -CF₃, -OH, C₁-C₃ алкил или -CONR¹⁴R¹⁵. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R¹ и R², каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -CN, -CF₃, -OH, метил, метокси или -CONH₂. В одном варианте осуществления настоящего изобретения R¹ и R², каждый независимо, представляют собой водород, Cl, -CN, -CF₃, -OH, метил, метокси или -CONH₂. В одном варианте осуществления настоящего изобретения R¹ и R², каждый независимо, представляют собой водород, галоген, -CN, -CF₃, -OH или метил. В одном варианте осуществления настоящего изобретения R¹ и R², каждый независимо, представляют собой Cl, -CN, -CF₃, -OH, метил, метокси или -CONH₂. В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(VI) R¹ и R², каждый независимо, представляют собой галоген, -CN, -CF₃, -OH или метил.

[785] В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(VI) и (A)-(E-I) R¹ и R², каждый, представляют собой галоген, метил, -CF₃ или -CN. В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(VI) и (A)-(F) R¹ и R², каждый, представляют собой галоген или -CN. В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(VI) и (A)-(H-I), по меньшей мере один из R¹ и R² представляет собой Cl или -CN. В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(VI) и (A)-(H-I), по меньшей мере два из R¹ и R², каждый независимо, представляют собой Cl или -CN. В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(VI) и (A)-(H-I) каждый R¹ и R² представляют собой Cl или -CN.

[786] В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(VI), (A), (B) и (C), R¹ и R², каждый независимо, представляют собой необязательно замещенный карбоциклил, необязательно замещенный гетероциклил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил. В одном варианте осуществления настоящего изобретения R¹ и R², каждый независимо, представляют собой 3-7-членныйкарбоциклил, 3-7-членныйгетероциклил, фенил или 5-6-членный гетероарил.

[787] В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(VI), (A), (A-I), (B) и (C) R¹ имеет одну связь, как проиллюстрировано ниже, в отношении X и Y:

, , , , или ,

[788] В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(VI), (A), (A-I), (B) и (C) R² имеет одну связь, как проиллюстрировано ниже, в отношении X и Z:

, , , , или .

[789] В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(VI), (A), (A-I), (B) и (C) n1 равно 0, 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения n1 равно 0 или 1. В другом варианте осуществления настоящего изобретения n1 равно 0. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения n1 равно 1. В одном варианте осуществления настоящего изобретения сумма n1 и n2 равна 0, 1, 2, 3 или 4. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения сумма n1 и n2 равна 1, 2, 3 или 4. В одном варианте осуществления настоящего изобретения сумма n1 и n2 равна 2.

[790] В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(VI), (A), (A-I), (B) и (C) n2 равно 0, 1 или 2. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения n2 равно 1 или 2. В другом варианте осуществления настоящего изобретения n2 равно 0. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения n2 равно 1. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения n2 равно 2.

[791] В некоторых вариантах осуществления соединений (I)-(VI), (A), (A-I), (B) и (C) n3 равно 1, 2, 3, 4 или 5. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения n3 равно 1, 2, 3 или 4. В одном варианте осуществления настоящего изобретения n3 равно 1, 2 или 3. В одном варианте осуществления настоящего изобретения n3 равно 1 или 2.

[792] В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(VI), (A), (A-I), (B) и (C) R³ выбран из водорода, галогена, оксо, =S, =NR¹⁶, -CN, -CF₃, -OH, -SR¹⁶, необязательно замещенного C₁-C₆ алкила, необязательно замещенного C₂-C₆ алкенила, необязательно замещенного C₂-C₆ алкинила, необязательно замещенного C₁-C₆ алкокси, необязательно замещенного -(C₁-C₆ алкил)-(C₁-C₆ алкокси), необязательно замещенного -(C₁-C₆ алкил)-OH, -NR¹³R¹⁴, необязательно замещенного -(C₁-C₆ алкил)-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴SO₂R¹⁶, необязательно замещенного -(C₁-C₆ алкил)NR¹⁴SO₂R¹⁶, -NR¹⁴COR¹⁶, необязательно замещенного -(C₁-C₆ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенного -(C₁-C₆ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵, -SO₂NR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенного -(C₁-C₆ алкил)-SO₂NR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенного -SO₂R¹⁶, необязательно замещенного -(C₁-C₆ алкил)-SO₂R¹⁶, необязательно замещенного карбоциклила, необязательно замещенного гетероциклила, необязательно замещенного арила или необязательно замещенного гетероарила. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R³ выбран из водорода, галогена, оксо, =S, =NR¹⁶, -CN, -CF₃, -OH, -SR¹⁶, необязательно замещенного C₁-C₆ алкила, необязательно замещенного C₂-C₆ алкенила, необязательно замещенного C₂-C₆ алкинила, необязательно замещенного C₁-C₆ алкокси, необязательно замещенного -(C₁-C₆ алкил)-(C₁-C₆ алкокси), необязательно замещенного -(C₁-C₆ алкил)-OH, -NR¹³R¹⁴, необязательно замещенного -(C₁-C₆ алкил)-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴SO₂R¹⁶, необязательно замещенного -(C₁-C₆ алкил)NR¹⁴SO₂R¹⁶, -NR¹⁴COR¹⁶, необязательно замещенного -(C₁-C₆ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенного -(C₁-C₆ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵, -SO₂NR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенного -(C₁-C₆ алкил)-SO₂NR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенного -SO₂R¹⁶ или необязательно замещенного -(C₁-C₆ алкил)-SO₂R¹⁶. В другом варианте осуществления настоящего изобретения R³ представляет собой водород, галоген, оксо, =S, =NR¹⁶, -CN, -CF₃, -OH, -SR¹⁶, необязательно замещенный C₁-C₃ алкил, необязательно замещенный C₂-C₃ алкенил, необязательно замещенный C₂-C₃ алкинил, необязательно замещенный C₁-C₃ алкокси, необязательно замещенный -(C₁-C₃ алкил)-(C₁-C₃ алкокси), необязательно замещенный -(C₁-C₃ алкил)-OH, -NR¹³R¹⁴, необязательно замещенный -(C₁-C₃ алкил)-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴SO₂R¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₃ алкил)NR¹⁴SO₂R¹⁶, -NR¹⁴COR¹⁶, необязательно замещенный -(C₁-C₃ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -(C₁-C₃ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵, -SO₂NR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -(C₁-C₃ алкил)-SO₂NR¹⁴R¹⁵, необязательно замещенный -SO₂R¹⁶ или необязательно замещенный -(C₁-C₃ алкил)-SO₂R¹⁶.

[793] В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(VI), (A), (A-I), (B) и (C) R³ выбран из -NR¹⁴SO₂R¹⁶, необязательно замещенного -(C₁-C₆ алкил)NR¹⁴SO₂R¹⁶ или необязательно замещенного -SO₂R¹⁶; где R¹⁶ представляет собой водород, необязательно замещенный C₁-C₃ алкил, необязательно замещенный C₂-C₃ алкенил, необязательно замещенный C₂-C₃ алкинил, C₃-C₆ циклоалкил или фенил. В одном варианте осуществления настоящего изобретения R³ выбран из -NR¹⁴SO₂R¹⁶, -(C₁-C₆ алкил)NR¹⁴SO₂R¹⁶ или -SO₂R¹⁶; где R¹⁶ представляет собой водород, C₁-C₃ алкил, -(C₁-C₃ алкил)-NH₂, C₃-C₆ циклоалкил или фенил.

[794] В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(VI), (A), (A-I), (B) и (C) R³ выбран из водорода, галогена, оксо, =S, =NR¹⁶, -CN, -CF₃, -OH, -S(C₁-C₃ алкила), C₁-C₃ алкила, C₂-C₃ алкенила, C₂-C₃ алкинила, C₁-C₃ алкокси, -(C₁-C₃ алкил)-(C₁-C₃ алкокси), -(C₁-C₃ алкил)-OH, -NR¹³R¹⁴, -(C₁-C₃ алкил)-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴SO₂R¹⁶, -(C₁-C₃ алкил)NR¹⁴SO₂R¹⁶, -NR¹⁴COR¹⁶, -(C₁-C₆ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹⁴R¹⁵, -(C₁-C₃ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵, -SO₂NR¹⁴R¹⁵, -(C₁-C₃ алкил)-SO₂NR¹⁴R¹⁵, -SO(C₁-C₃ алкила), -SO₂(C₁-C₃ алкила) или -(C₁-C₆ алкил)-SO₂(C₁-C₃ алкила). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R³ выбран из водорода^, F, Cl, Br, I, оксо, =S, =NR¹⁶, -CN, -CF₃, -OH, C₁-C₃ алкила, C₂-C₃ алкенила, C₂-C₃ алкинила, -S(C₁-C₃ алкила), -SO(C₁-C₃ алкила), -SO₂(C₁-C₃ алкила), -NHSO₂CH₃, -N(CH₃)SO₂CH₃, -NHSO₂CH₂CH₃, -N(CH₃)SO₂CH₂CH₃, -CH₂NHSO₂CH₃, -CH₂N(CH₃)SO₂CH₃, -SO₂NH₂, -CONH₂, -CON(C₁-C₃ алкила)₂, -CONH(C₁-C₃ алкила), -NHCO(C₁-C₃ алкила) или -N(CH₃)CO(C₁-C₃ алкила). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R³ выбран из водорода^, F, Cl, Br, I, оксо, =S, =NR¹⁶, -CN, -CF₃, -OH, C₁-C₃ алкила, C₂-C₃ алкенила, C₂-C₃ алкинила, -S(C₁-C₃ алкила), -SO(C₁-C₃ алкила), -SO₂(C₁-C₃ алкила), -NHSO₂CH₃, -N(CH₃)SO₂CH₃, -CH₂NHSO₂CH₃, -CH₂N(CH₃)SO₂CH₃, -SO₂NH₂, -CONH₂, -CON(C₁-C₃ алкила)₂, -CONH(C₁-C₃ алкила), -NHCO(C₁-C₃ алкила) или -N(CH₃)CO(C₁-C₃ алкила). В одном варианте осуществления настоящего изобретения R³ выбран из водорода, F, Cl, Br, I, оксо, =S, =NR¹⁶, -CN, -CF₃, -OH, метила, -SCH₃, -SO₂CH₃, -NHSO₂CH₃, -NHSO₂CH₂CH₃, -CH₂NHSO₂CH₃, -SO₂NH₂, -CONH₂ или -NHCOCH₃. В одном варианте осуществления настоящего изобретения R³ выбран из водорода, F, Cl, Br, I, оксо, =S, =NR¹⁶, -CN, -CF₃, -OH, метила, -SCH₃, -SO₂CH₃, -NHSO₂CH₃, -CH₂NHSO₂CH₃, -SO₂NH₂, -CONH₂ или -NHCOCH₃. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R³ выбран из F, Cl, Br, I, оксо, =S, =NR¹⁶, -CN, -CF₃, -OH, C₁-C₃ алкила, C₂-C₃ алкенила, C₂-C₃ алкинила, -S(C₁-C₃ алкила), -SO(C₁-C₃ алкила), -SO₂(C₁-C₃ алкила), -NHSO₂CH₃, -N(CH₃)SO₂CH₃, -CH₂NHSO₂CH₃, -CH₂N(CH₃)SO₂CH₃, -SO₂NH₂, -CONH₂, -CON(C₁-C₃ алкила)₂, -CONH(C₁-C₃ алкила), -NHCO(C₁-C₃ алкила) или -N(CH₃)CO(C₁-C₃ алкила). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения R³ выбран из F, Cl, Br, I, оксо, =S, =NR¹⁶, -CN, -CF₃, -OH, C₁-C₃ алкила, C₂-C₃ алкенила, C₂-C₃ алкинила, -S(C₁-C₃ алкила), -SO(C₁-C₃ алкила), -SO₂(C₁-C₃ алкила), -NHSO₂CH₃, -N(CH₃)SO₂CH₃, NHSO₂CH₂CH₃, -N(CH₃)SO₂CH₂CH₃, -CH₂NHSO₂CH₃, -CH₂N(CH₃)SO₂CH₃, -SO₂NH₂, -CONH₂, -CON(C₁-C₃ алкила)₂, -CONH(C₁-C₃ алкила), -NHCO(C₁-C₃ алкила) или -N(CH₃)CO(C₁-C₃ алкила). В одном варианте осуществления настоящего изобретения R³ выбран из F, Cl, Br, I, оксо, =S, =NR¹⁶, -CN, -CF₃, -OH, метил, -SCH₃, -SO₂CH₃, -NHSO₂CH₃, -CH₂NHSO₂CH₃, -SO₂NH₂, -CONH₂ или -NHCOCH₃. В другом варианте осуществления настоящего изобретения R³ представляет собой ^-SO₂CH₃, -NHSO₂CH₃, -CH₂NHSO₂CH₃, -SO₂NH₂, -CONH₂ или -NHCOCH₃. В одном варианте осуществления настоящего изобретения R³ представляют собой оксо, =S, =NR¹⁶, C₁-C₃ алкил, -SO₂(C₁-C₃ алкил) или -NHSO₂(C₁-C₃ алкил). В одном варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один из R³ представляют собой оксо, =S или =NR¹⁶. В одном варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один из R³ представляют собой оксо, =S или =NR¹⁶, где R¹⁶ представляет собой H или C₁-C₃ алкил.

[795] В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединений формулы (I)-(VI) и (A)-(E-VII) R³ выбран из водорода, F, Cl, Br, I, оксо, -CN, -CF₃, -OH, C₁-C₃ алкила, C₂-C₃ алкенила, C₂-C₃ алкинила, C₁-C₃ алкокси, -S(C₁-C₃ алкила), -SO₂(C₁-C₃ алкила), -NH₂, -NHSO₂CH₃, -NHSO₂CF₃, -N(CH₃)SO₂CH₃, -NHSO₂CH₂CH₃, -N(CH₃)SO₂CH₂CH₃, -CH₂NHSO₂CH₃, -CH₂N(CH₃)SO₂CH₃, -SO₂NH₂, -CONH₂, -CON(C₁-C₃ алкила)₂, -CONH(C₁-C₃ алкила), -NHCO(C₁-C₃ алкила), -N(CH₃)COO(C₁-C₃ алкила), -NHCO(C₁-C₃ алкила) или -N(CH₃)COO(C₁-C₃ алкила). В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(VI) и (A)-(E-VII) R³ выбран из водорода, F, Cl, Br, I, оксо, -CN, -CF₃, -OH, C₁-C₃ алкила, C₂-C₃ алкенила, C₂-C₃ алкинила, C₁-C₃ алкокси, -S(C₁-C₃ алкила), -SO₂(C₁-C₃ алкила), -NH₂, -NHSO₂CH₃, -NHSO₂CF₃, -N(CH₃)SO₂CH₃, -CH₂NHSO₂CH₃, -CH₂N(CH₃)SO₂CH₃, -SO₂NH₂, -CONH₂, -CON(C₁-C₃ алкила)₂, -CONH(C₁-C₃ алкила), -NHCO(C₁-C₃ алкила), -N(CH₃)COO(C₁-C₃ алкила), -NHCO(C₁-C₃ алкила) или -N(CH₃)COO(C₁-C₃ алкила).

[796] В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(VI), (A), (A-I), (B) и (C) каждый R³ при sp³ углерода выбран из водорода, галогена, оксо, =S, =NR¹⁶, -CN, -CF₃, -OH, -S(C₁-C₃ алкила), C₁-C₃ алкила, C₂-C₃ алкенила, C₂-C₃ алкинила, C₁-C₃ алкокси, -(C₁-C₃ алкил)-(C₁-C₃ алкокси), -(C₁-C₃ алкил)-OH, -NR¹³R¹⁴, -(C₁-C₃ алкил)-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴SO₂R¹⁶, -(C₁-C₃ алкил)NR¹⁴SO₂R¹⁶, -NR¹⁴COR¹⁶, -(C₁-C₆ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹⁴R¹⁵, -(C₁-C₃ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵, -SO₂NR¹⁴R¹⁵, -(C₁-C₃ алкил)-SO₂NR¹⁴R¹⁵, -SO(C₁-C₃ алкила), -SO₂(C₁-C₃ алкила) или -(C₁-C₆ алкил)-SO₂(C₁-C₃ алкила). Когда R³ при sp³ углероде представляют собой оксо, =S или =NR¹⁶, углерод становится sp².

[797] В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(VI), (A), (A-I), (B) и (C) каждый R³ при sp² углерода выбран из водорода, галогена, -CN, -CF₃, -OH, -S(C₁-C₃ алкила), C₁-C₃ алкила, C₂-C₃ алкенила, C₂-C₃ алкинила, C₁-C₃ алкокси, -(C₁-C₃ алкил)-(C₁-C₃ алкокси), -(C₁-C₃ алкил)-OH, -NR¹³R¹⁴, -(C₁-C₃ алкил)-NR¹³R¹⁴, -NR¹⁴SO₂R¹⁶, -(C₁-C₃ алкил)NR¹⁴SO₂R¹⁶, -NR¹⁴COR¹⁶, -(C₁-C₆ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹⁴R¹⁵, -(C₁-C₃ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵, -SO₂NR¹⁴R¹⁵, -(C₁-C₃ алкил)-SO₂NR¹⁴R¹⁵, -SO(C₁-C₃ алкила), -SO₂(C₁-C₃ алкила) или -(C₁-C₆ алкил)-SO₂(C₁-C₃ алкила).

[798] В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(VI), (A), (A-I), (B) и (C) каждый R³ при атоме углерода выбран из C₁-C₃ алкила, C₂-C₃ алкенила, C₂-C₃ алкинила, C₁-C₃ алкокси, -(C₁-C₃ алкил)-(C₁-C₃ алкокси), -(C₁-C₃ алкил)-OH, -(C₁-C₃ алкил)-NR¹³R¹⁴, -(C₁-C₃ алкил)NR¹⁴SO₂R¹⁶, -(C₁-C₆ алкил)-NR¹⁴COR¹⁶, -CONR¹⁴R¹⁵, -(C₁-C₃ алкил)-CONR¹⁴R¹⁵, -(C₁-C₃ алкил)-SO₂NR¹⁴R¹⁵ или -(C₁-C₆ алкил)-SO₂(C₁-C₃ алкила).

[799] В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(VI) и (A)-(G-II) по меньшей мере один R³ выбран из -CN, C₁-C₃ алкокси, -CONH₂, -NHSO₂CH₃, -N(CH₃)SO₂CH₃, -NHSO₂CH₂CH₃, -N(CH₃)SO₂CH₂CH₃ или -SO₂CH₃, а другой R³, если присутствует, выбран из -CN, -CF₃, C₁-C₃ алкила, C₂-C₃ алкенила, C₂-C₃ алкинила, C₁-C₃ алкокси, -S(C₁-C₃ алкила), -SO₂(C₁-C₃ алкила), -NH₂, -(C₁-C₃ алкил)NH₂, -NHSO₂CH₃, -NHSO₂CF₃, -N(CH₃)SO₂CH₃, -NHSO₂CH₂CH₃, -N(CH₃)SO₂CH₂CH₃, -CH₂NHSO₂CH₃, -CH₂N(CH₃)SO₂CH₃, -SO₂NH₂, -CONH₂, -CON(C₁-C₃ алкила)₂, -CONH(C₁-C₃ алкила), -NHCO(C₁-C₃ алкила), -N(CH₃)COO(C₁-C₃ алкила), -NHCO(C₁-C₃ алкила) или -N(CH₃)COO(C₁-C₃ алкила). В одном варианте осуществления настоящего изобретения по меньшей мере один R³ выбран из -NHSO₂CH₃, -NHSO₂CH₂CH₃ или -SO₂CH₃, а другой R³, если присутствует, выбран из -CN, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ алкокси, -SO₂(C₁-C₃ алкила), -NH₂, -(C₁-C₃ алкил)NH₂, -NHSO₂CH₃, -N(CH₃)SO₂CH₃, -NHSO₂CH₂CH₃, -N(CH₃)SO₂CH₂CH₃, -SO₂NH₂, -CONH₂, -CON(C₁-C₃ алкила)₂, -CONH(C₁-C₃ алкила), -NHCO(C₁-C₃ алкила), -N(CH₃)COO(C₁-C₃ алкила), -NHCO(C₁-C₃ алкила) или -N(CH₃)COO(C₁-C₃ алкила).

[800] В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(VI) и (A)-(E-II) R³ не представляет собой водород.

[801] В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(VI) и (A)-(G-II) по меньшей мере один R³ представляет собой -SO₂CH₃, -NHSO₂CH₃, -NCH₃SO₂CH₃, -NHSO₂CH₂CH₃ или -N(CH₃)SO₂CH₂CH₃. В одном варианте осуществления соединений формулы (I)-(VI) и (A)-(G-II) по меньшей мере один R³ представляет собой -SO₂CH₃, -NHSO₂CH₃ или -NCH₃SO₂CH₃.

[802] В одном варианте осуществления соединений формулы (I), (IA), (IB) или (IC) R³ представляет собой гетероциклил. В одном варианте осуществления настоящего изобретения R³ представляет собой гетероциклил выбран из или .

[803] В одном варианте осуществления соединений формулы (IB), (IC), (IIA) или (IIB) R³ представляет собой -NR¹⁴SO₂R¹⁶, где R¹⁴ и R¹⁶ вместе образуют 5- или 6-членное кольцо, содержащее атомы азота и серы.

[804] В одном варианте осуществления соединений формулы (I), (IA), (IB) или (IC) R³ представляет собой -NR¹⁴SO₂R¹⁶, где R¹⁶ представляет собой необязательно замещенный C₁-C₆ алкил. В одном варианте осуществления настоящего изобретения R³ представляет собой -NR¹⁴SO₂R¹⁶, где R¹⁶ представляет собой C₁-C₆ алкил, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из галогена, -CN, -CF₃, -OH, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ алкокси, -NH₂, -NH(C₁-C₃ алкила), -N(C₁-C₃ алкила)₂, -SCH₃. В одном варианте осуществления настоящего изобретения R³ представляет собой -NR¹⁴SO₂R¹⁶, где R¹⁶ представляет собой C₁-C₃ алкил, замещенный -NH₂.