Настоящее изобретение относится к производным 2-замещенных фенил-5,7-дигидрокарбил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-онов, способу их получения, содержащей их композиции и их применению для лечения и/или предупреждения половой дисфункции и других заболеваний, связанных с фосфолипазой 5.
Силденафил, описанный в заявке WО9428902, является первым из эффективных ингибиторов фосфолипазы 5, вводимых перорально для лечения эректильной дисфункции у мужчин. Путем ингибирования фосфолипазы 5 пещеристых тел можно достичь успеха в расслаблении гладких мышц пещеристых тел человека, уменьшении гиперемии полового члена с тем, чтобы достичь эрекции. Показатели степени эффективности силденафила при лечении эректильной дисфункции мужских половых органов составляют до 80%.
Компанией Pfizer Ltd. также разработан ряд производных 1,6-дигидропиррол[4,3-d]пиримидин-7-она и расширена область их терапевтического применения, поскольку, как считается, такие показания подлежат лечению путем ингибирования фосфолипазы 5. Все из упомянутых соединений описаны в публикациях EP0951098, WО9849116, US 6251904 и WО0024745, а последние два патента включают в себя соединения, в которых замещенный фенил на C-5 заменен замещенным пиридин-2-илом. Как описано в заявках WО0027848 и WО0198304, корейская компания DONG A PHARMA Co. Ltd. на основе структуры силденафила разработала ряд монозамещенных производных на атоме азота сульфониламиногруппы. В настоящее время, как описано в заявке WО0216364, для дополнительного увеличения водорастворимости компанией LG Chem. Invest. Ltd. описаны производные 1,6-дигидропирроло[4,3-d]пиримидин-7-она с полиэтиленгликолем. Кроме того, компанией Pfizer Ltd. для лечения половой дисфункции были разработаны 1,5-дигидропирроло[3,4-d]пиримидин-4-оны и 1,9-дигидропурин-6-оны (US 6100270). Описанные в заявке WО0160825 3,5-дигидропирроло[3,2-d]пиримидин-4-оны применимы для лечения импотенции. Совсем недавно компанией Bayer Co. Ltd. в заявке на патент DE19881732 были описаны 3H-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-оны.
Задачей настоящего изобретения является получение соединений для лечения половой дисфункции и других заболеваний, связанных с фосфолипазой 5. Таким образом, согласно одному из аспектов изобретение относится к новым арилзамещенным 3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-онам и их фармацевтически приемлемым солям (также называемым ионкенафилом), соединениям, структура которых определяется общей формулой (I):
в которой R1 представляет собой H; C1-C4-алкил с разветвленной или прямой цепью; галогенированный C1-C4-алкил с разветвленной или прямой цепью; C2-C6-алкенил; C2-C4-алкинил; пиридил, пиримидинил, имидазолил; за исключением H, упомянутые выше заместители необязательно могут быть замещены одной или более из следующих групп: галогеном, циано, нитро, гидроксилом, карбоксилом, гуанидино, C1-C4-алкилом, C1-C4-алкоксилом, C1-C4-алканоилом, С3-С5-циклоалкилом, замещенным фенилом, замещенной гетероциклической группой, CONR5R6, NR5R6, CO2R7, NHSO2R8 или SO2NR9R10;
R2 представляет собой H; C1-C3-алкил с разветвленной или прямой цепью; галогенированный C1-C3-алкил с разветвленной или прямой цепью; C2-C6-алкенил; C2-C4-алкинил; замещенный фенил; за исключением H, упомянутые выше заместители необязательно могут быть замещены одной или более из следующих групп: галогеном, циано-, нитро, гидроксилом, карбоксилом, гуанидино-, C1-C4-алкилом, C1-C4-алкоксилом, C1-C4-алканоилом, С3-С5-циклоалкилом, замещенной гетероциклической группой, CONR6R7, NR6R7, CO2R8, NHSO2R9 или SO2NR10R11;
R3 представляет собой H; C1-C6-алкил с разветвленной или прямой цепью, который необязательно может быть замещен C3-C6-циклоалкилом или C1-C4-алкоксилом; C2-C4-алкенил; C2-C4-алкинил;
R4 представляет собой H; C1-C6-алкил с разветвленной или прямой цепью, который необязательно может быть замещен C3-C6-циклоалкилом или C1-C4-алкоксилом; C2-C4-алкенил; C2-C4-алкинил;
R5 представляет собой H; C1-C4-алкил с разветвленной или прямой цепью, который необязательно может быть замещен OH, NR6R7, CN, CONR6R7 или CO2R8; C2-C4-алкенил, который необязательно может быть замещен CN, CONR6R7 или CO2R8; C2-C4-алкоксил, необязательно замещенный NR6R7; (C2-C3-алкоксил)C1-C2-алкил с разветвленной или прямой цепью, необязательно замещенный OH или NR6R7; CONR6R7; CO2R8; галоген; NR6R7; NHSO2NR6R7; NHSO2R9; SO2NR10R11; или фенил, пиридил, пиримидинил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, тиенил или триазолил, каждый из которых необязательно замещен метилом;
каждый из R6 и R7 независимо представляет собой H или C1-C4-алкил с разветвленной или прямой цепью; или R6 и R7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролинил, пиперидил, морфолинил, 4-N(R12)-пиперазинил или имидазолил, каждый из которых необязательно замещен метилом или гидроксилом;
R8 представляет собой H; C1-C6-алкил с разветвленной или прямой цепью, необязательно замещенный C1-C4-алкоксилом, C1-C4-алкиламино, диалкиламино; замещенную фенильную и замещенную гетероциклическую группу, для которых заместитель(и) в кольце замещенной фенильной и замещенной гетероциклической группы определяется также, как упомянуто выше;
R9 представляет собой C1-C3-алкил, необязательно замещенный NR6R7;
каждый из R10 и R11 независимо представляет собой H или C1-C12-алкил с разветвленной или прямой цепью; галогенированный C1-C3-алкил с разветвленной или прямой цепью; C2-C6-алкенил; C2-C6-алкинил или C3-C6-циклоалкил; или R10 и R11, взятые вместе, образуют пирролинил, пирролиноновую группу, пиперидил, морфолинил, 4-N(R13)-пиперазинил; или R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролинил, пирролиноновую группу, пиперидил, морфолинил или 4-N(R13)-пиперазинил; упомянутые группы необязательно замещены OH, CN, CO2R8, C1-C4-алкилом с разветвленной или прямой цепью, С1-C3-алкоксилом, NR14R15 или CONR14R15; замещенную фенильную, замещенную гетероциклическую группу или C1-C6-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный замещенной фенильной или замещенной гетероциклической группой, упомянутые группы необязательно дополнительно замещены OH, CO2R8, NR14R15, CONR14R15 или соединены вместе с другой замещенной фенильной или замещенной гетероциклической группой с помощью карбонильной группы;
R12 представляет собой H; C1-C6-алкил с разветвленной или прямой цепью, который необязательно может быть замещен фенилом, C2-C3-алкилом, замещенным гидроксилом, или C1-C4-алкоксилом; C1-C3-фторалкил; С2-С6-алкенил; C2-C6-алкинил; или C3-C6-циклоалкил;
R13 представляет собой H; C1-C6-алкил с разветвленной или прямой цепью; C2-C6-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный C1-C3-алкоксилом; C2-C6-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный гидроксилом; C2-C6-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный NR14R15; C2-C6-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный фенилом; C1-C6-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный CONR14R15; C2-C6-углеводород с разветвленной или прямой цепью, замещенный CO2R8; C2-C6-углеводород с разветвленной или прямой цепью, содержащий замещенную фенильную или замещенную гетероциклическую группу в качестве заместителя; CO2R8, CONR14R15, CSNR14R15 или С(NH)NR14R15; галогенированный С1-C3-алкил с разветвленной или прямой цепью; C2-C6-алкенил; C2-C6-алкинил или C3-C6-циклоалкил; или полиэтиленгликолевую группу (n=2˜20), которая на своем конце необязательно замещена C1-C6-алкилом;
каждый из R14 и R15 независимо представляет собой H; C1-C4-алкил с разветвленной или прямой цепью; C2-C4-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный С1-C3-алкоксилом; или C2-C4-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный гидроксилом; или R14 и R15 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролинил, пирролиноновую группу, пиперидил или морфолинил; и
замещенный фенил относится к фенилу, который замещен в фенильном кольце одной или более группой, выбранной из C1-C4-алкоксила, галогена, циано-, CF3, OCF3, C1-C4-алкила с разветвленной или прямой цепью; замещенная гетероциклическая группа относится к шестичленным кольцам, содержащим один или два атома азота, и их оксидам; пятичленным кольцам, содержащим два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы; замещающие группы в гетероциклическом кольце представляют собой C1-C4-алкил с разветвленной или прямой цепью, C1-C4-алкоксил, амино, а также C1-C4-алкиламиногруппу с разветвленной или прямой цепью, C1-C4-алкоксиаминогруппу;
При другом аспекте изобретение относится к способам получения соединений формулы I и промежуточным соединениям, применяемым для их получения.
Способ получения соединений общей формулы I включает:
взаимодействие соединения формулы IE с соединением формулы IF
в которых R1, R2, R3, R4 и R5 определены ранее, в инертном растворителе, таком как дихлорметан и толуол и т.п., с получением соединений формулы ID,
в которой R1, R2, R3, R4 и R5 определены ранее.
Реакцию проводят в присутствии органического основания, такого как третичный амин, пиридина в качестве катализатора, а также нейтрализатора кислоты при температуре от -20°C до 80°C.
И затем путем нагревания соединений формулы ID в кислом водном растворе, в общем случае в водном растворе фосфорной кислоты, можно получать соединения формулы IA:
в которой R1, R2, R3, R4 и R5 определены ранее.
Затем с помощью реакции циклизации соединений формулы IA получают соединения формулы I:
в которой R1, R2, R3, R4 и R5 определены ранее.
Реакция циклизации подобна традиционному способу, известному для синтеза пиримидона. Реакцию можно проводить путем кипячения с обратным холодильником в соответствующем растворе при кислых, основных или нейтральных условиях. Предпочтительно применение солей щелочных металлов со спиртом или амином, или органического основания и этанола в качестве растворителя. Таким образом, например, реакцию циклизации проводят путем кипячения с обратным холодильником в этаноле в присутствии трет-бутилата калия или этилата натрия.
Соединения формулы I также можно получать непосредственно путем реакции циклизации соответствующих соединений формулы ID.
В общем случае такую реакцию проводят при нагревании соединения формулы ID в смеси Р2О5, воды и третичного амина, в частности, диметилциклогексиламина при температуре от 100°C до 300°C.
При альтернативной процедуре реакцию можно проводить при комнатной температуре или при нагревании в водном щелочном растворе перекиси водорода, например, в смеси перекиси водорода и мочевины.
Упомянутую реакцию также можно проводить при комнатной температуре или при нагревании в безводных или водных, кислых условиях, в общем случае применяя хлористо-водородную кислоту.
Конкретный пример соединений формулы I, в которой R5 представляет собой SO2NR11R12, можно получить с помощью следующего способа.
Соединения формулы IC можно легко приготовить из соединений формулы IF и IE, в которых R5 представляет собой Н,
в которой R1, R2, R3 и R4 определены ранее.
И затем путем взаимодействия соединений формулы IC с хлорсульфоновой кислотой получают соединения формулы IB:
в которой R1, R2, R3 и R4 определены ранее.
Реакцию в общем случае проводят при нагревании соединения формулы IC в присутствии избыточного количества хлорсульфоновой кислоты. Упомянутую реакцию также можно проводить в растворителе дихлорметане, хлороформе и других инертных или полярных апротонных растворителях. В частности, когда вещество, участвующее в реакции, имеет низкую растворимость в хлорсульфоновой кислоте, применение упомянутых выше растворителей, по-видимому, более важно. Реакцию можно проводить при температуре до 100°C без образования каких-либо побочных продуктов, однако в общем случае на ледяной бане.
Реакцию ацилирования проводят путем взаимодействия соединений формулы IB с подходящими аминами с получением соединений формулы I, в которой R5 представляет собой SO2NR11R12, и R11, R12 определены ранее.
Упомянутую реакцию ацилирования можно проводить в растворителях дихлорметане, хлороформе, третичном амине и других инертных или полярных апротонных растворителях при температуре от -78°C до 100°C, применяя эквивалентные или избыточные количества аминов. Амин в избыточном количестве применяется не только в качестве вещества, участвующего в реакции, но также в качестве растворителя.
Каждое из соединений формулы I получают путем взаимодействия соединения формулы IG с соединениями формулы IH, соединение IG представляет собой соединение I, в котором R3 представляет собой H:
в которой R1, R2, R4 и R5 определены ранее.
R3-Х, (IH)
в которой X представляет собой Cl, Br или I; R3 определен ранее.
Упомянутые реакции проводят при нагревании с обратным холодильником в растворителях, неполярных протонных растворителях с органическим или неорганическим основанием в качестве катализатора, в общем случае со щелочным карбонатом, таким как карбонат калия, в кетонных растворителях, таких как ацетон.
Соединения формулы I необязательно можно переводить в соответствующие соли путем взаимодействия с фармацевтически приемлемыми кислотами.
Промежуточные соединения формулы IE получают из соответствующей ароматической карбоновой кислоты, которая имеется в продаже, и тионилхлорида, оксалилхлорида с помощью традиционного способа синтеза хлорангидрида карбоновой кислоты.
Если применяется оксалилхлорид, реакцию следует проводить в апротонных растворителях, таких как дихлорметан, хлороформ, толуол и т.д. при температуре от -10°C до 60°C в течение 2-10 часов, применяя эквивалентное или избыточное (не более чем 4-кратное) количество оксалилхлорида в присутствии 0,05-1 эквивалента диметилформамида в качестве катализатора. Упомянутые реакционные растворы можно непосредственно применять для получения соединения формулы ID или перегонять при пониженном давлении для получения очищенных соединений.
Если применяется тионилхлорид, реакцию следует проводить в апротонных растворителях, таких как дихлорметан, хлороформ, толуол и т.д., или применять тионилхлорид сам по себе в качестве растворителя, и лучше в условиях кипячения с обратным холодильником в течение 0,5-3 часов. Полученные растворы можно непосредственно применять для получения соединений формулы ID, или перегонять при пониженном давлении для получения очищенных соединений.
Применяемые промежуточные соединения формулы IF можно легко синтезировать из нитрила малоновой кислоты и соответственно замещенных 2-аминокетонов с помощью традиционных методик синтеза в соответствии с литературными данными, описанными ниже:
Wiley R.H. et al., J. Am. Chem. Soc, 1948, 70, 2005; Johnson R.W. et al., J. Heterocyclic Chem. 1997, 14, 383; и Wamhoff H. et al., Synthesis 1976, 51.
Реакцию можно проводить в воде в присутствии гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид калия или гидроксид натрия и т.д. в качестве катализатора при температуре от 4°C до 60°C. Для получения продукта реакционный раствор разбавляют, фильтруют и сушат. Если применяются замещенные 2-аминокетоны с низкой растворимостью в воде, реакцию можно проводить либо в две стадии, как в воде, так и в органических реагентах в присутствии катализаторов межфазного переноса, либо в органических растворителях в присутствии азотистых органических оснований, таких как пиридин, триэтиламин в качестве катализатора. Полученные соединения можно очищать перекристаллизацией.
Другой аспект изобретения относится к фармацевтической композиции, предназначенной для лечения эректильной дисфункции у самцов, включая человека, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль, вместе с одним или более фармацевтически приемлемым разбавителем, инертным наполнителем или носителем.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу получения фармацевтической композиции для лечения или предупреждения эректильной дисфункции у самцов, включая человека, включающему в себя разработку рецептуры на основе соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли с фармацевтически приемлемым разбавителем, инертным наполнителем или носителем.
Несмотря на то что соединения изобретения, прежде всего, предназначены для лечения эректильной дисфункции или мужской половой дисфункции, они могут применяться для лечения женской половой дисфункции, включая оргазмическую дисфункцию, связанную с клиторальными расстройствами.
Таким образом, один из аспектов настоящего изобретения относится к применению соединения формулы I для лечения или предупреждения эректильной дисфункции у самцов, включая человека, и PDE5-связанных заболеваний.
Упомянутые выше PDE5-связанные заболевания включают в себя мужскую половую (эректильную) дисфункцию, женскую половую дисфункцию, преждевременные роды (при незрелости плода), дисменорею, доброкачественную гиперплазию простаты, обструкцию мочевого пузыря, недержание, стабильную или нестабильную стенокардию, гипертензию, легочную гипертензию, острую сердечную недостаточность, артериосклероз, инсульт, расстройство периферического кровообращения, низкую проходимость сосудов, хроническую астму, аллергическую астму, бронхит, аллергический ринит, глаукому, расстройство гастроинтестинальной перистальтики, судорожный синдром, синдром Кавасаки, толерантность к эфиру азотной кислоты, множественный склероз, синдром периферического нерва, обусловленный диабетом, болезнь Альцгеймера (AD), острую дыхательную недостаточность, псориаз, гангрену кожи, метастазирование раковых клеток, выпадение волос, пищевод "щелкунчика", анальную трещину и ангиоспазм, индуцированный гипоксией.
Соединения изобретения могут находиться в таутомерных формах. Понятно, что все таутомеры и другие изомеры формулы I, а также их смеси попадают в заявленный объем настоящего изобретения.
Соединения настоящего изобретения могут содержать один или более асимметрических центров и, следовательно, могут находиться в виде эпимеров или оптических изомеров. Кроме того, они разделяются на энантиомеры с помощью традиционных способов, таких как динамическая кристаллизация или хроматография. Кроме того, их синтезируют из хиральных исходных материалов или реагентов путем асимметрического синтеза. Понятно, что все эпимеры или оптические изомеры, а также их смесь попадают в заявленный объем настоящего изобретения.
Соединения настоящего изобретения могут образовывать фармацевтически приемлемые соли с органической или неорганической кислотой, а также с органической или неорганической щелочью.
Понятно, что настоящее изобретение включает как смеси, так и отдельные индивидуальные фармацевтически приемлемые соли, образуемые путем взаимодействия соединений настоящего изобретения с органической или неорганической щелочью, а также с органической или неорганической кислотой, такой как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, винная кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, метансульфоновая кислота, гидроксиуксусная кислота, янтарная кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, галактуроновая кислота, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота и т.п.
Предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются следующие соединения формулы I, а также их фармацевтически приемлемые соли:
в которой R1 представляет собой C1-C3-алкил с разветвленной или прямой цепью, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из следующих групп: C1-C4-алкила, C1-C4-алкоксила, C1-C4-алканоила, замещенного фенила, замещенной гетероциклической группы, CONR6R7 и NR6R7;
R2 представляет собой H; C1-C3-алкил с разветвленной или прямой цепью, необязательно замещенный одной или более группами, выбранными из группы, состоящей из следующих групп: замещенного фенила, замещенной гетероциклической группы, CONR6R7 и NR6R7;
R3 представляет собой H; C2-C4-алкил с разветвленной или прямой цепью, который необязательно может быть замещен С3-С4-циклоалкилом, C1-C3-алкоксилом; C2-C4-алкенил; или C2-C4-алкинил;
R4 представляет собой H; C1-C4-алкил с разветвленной или прямой цепью, который необязательно может быть замещен C3-C5-циклоалкилом или C1-C3-алкоксилом; C2-C4-алкенил; или C2-C4-алкинил;
R5 представляет собой H; C1-C4-алкил с разветвленной или прямой цепью, который необязательно может быть замещен OH, NR6R7, CN, CONR6R7 или CO2R8; C2-C4-алкоксил, необязательно замещенный NR6R7; NR6R7; NHSO2NR6R7; NHSO2R9; SO2NR10R11; или фенил, пиридил, пиримидинил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, тиенил или триазолил, каждый из которых необязательно замещен метилом;
каждый из R6 и R7 независимо представляет собой H; C1-C4-алкил с разветвленной или прямой цепью, или R6 и R7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролинил, пиперидил, морфолинил, 4-N(R12)-пиперазинил или имидазолил, каждый из которых необязательно замещен метилом и гидроксилом;
R8 представляет собой H или C1-C4-алкил с разветвленной или прямой цепью;
R9 представляет собой C1-C3-алкил, необязательно замещенный NR6R7;
каждый из R10 и R11 независимо представляет собой H или C1-C12-алкил с разветвленной или прямой цепью; галогенированный C1-C3-алкил с разветвленной или прямой цепью; C2-C6-алкенил; C2-C6-алкинил или С3-С6-циклоалкил; или R10 и R11, взятые вместе, образуют пирролинил, пирролиноновую группу, пиперидил, морфолинил, 4-N(R13)-пиперазинил; или R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролинил, пирролиноновую группу, пиперидил, морфолинил, 4-N(R13)-пиперазинил; упомянутые группы необязательно замещены OH, CN, CO2R8, C1-C4-алкилом с разветвленной или прямой цепью, C1-C3-алкоксилом, NR14R15 или CONR14R15; замещенный фенил, замещенную гетероциклическую группу или C1-C6-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный замещенной фенильной или замещенной гетероциклической группой, упомянутые группы дополнительно замещены OH, CO2R8, NR14R15, CONR14R15 или соединены вместе с другой замещенной фенильной или замещенной гетероциклической группой с помощью карбонильной группы;
R12 представляет собой H; C1-C6-алкил с разветвленной или прямой цепью, который необязательно может быть замещен C2-C3-алкилом или C1-C4-алкоксилом, упомянутые алкил и алкоксил замещены фенилом, гидроксилом; C2-C6-алкенил или C3-C6-циклоалкил;
R13 представляет собой H; C1-C6-алкил с разветвленной или прямой цепью; C2-C6-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный C1-C3-алкоксилом; C2-C6-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный гидроксилом; C2-C6-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный NR14R15; C2-C3-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный фенилом; C1-C6-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный CONR14R15; CO2R8, CONR14R15, CSNR14R15 или С(NH)NR14R15; галогенированный C1-C3-алкил с разветвленной или прямой цепью; C2-C6-алкенил; C2-C6-алкинил или C3-C6-циклоалкил;
каждый из R14 и R15 независимо представляет собой H; C1-C4-алкил с разветвленной или прямой цепью; C2-C4-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный C1-C3-алкоксилом; или C2-C4-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный гидроксилом; или R14 и R15 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролинил, пирролиноновую группу, пиперидил или морфолинил;
замещенный фенил относится к фенильной группе, которая замещена одной или более группами, выбранными из C1-C4-алкоксила, галогена, CN, CF3, OCF3 или C1-C4-алкила с разветвленной или прямой цепью; замещенная гетероциклическая группа относится к шестичленным кольцам, содержащим один или два атома азота, и их оксидам; или к пятичленным кольцам, содержащим два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы; заместители в гетероциклическом кольце представляют собой C1-C4-алкил с разветвленной или прямой цепью, C1-C4-алкоксил, амино, а также C1-C4-алкиламиногруппу с разветвленной или прямой цепью, C1-C4-алкоксиаминогруппу.
При более предпочтительном варианте осуществления соединения общей формулы I и их фармацевтически приемлемые соли следующие:
в которой R1 представляет С2-С3-алкил с разветвленной или прямой цепью, который необязательно может быть замещен одной или более группами, выбранными из замещенной гетероциклической группы и NR6R7;
R2 представляет собой H;
R3 представляет собой H; C2-C4-алкил с разветвленной или прямой цепью, который необязательно может быть замещен C3-C4-циклоалкилом; C2-C4-алкенил; C2-C4-алкинил;
R4 представляет собой C2-C4-алкил с разветвленной или прямой цепью, который необязательно может быть замещен C1-C3-алкоксилом; C2-C4-алкенил; C2-C4-алкинил;
R5 представляет собой SO2NR10R11;
R6 и R7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролинил, пиперидил или морфолинил;
R8 представляет собой H или C1-C4-алкил с разветвленной или прямой цепью;
каждый из R10 и R11 независимо представляет собой H или C1-C12-алкил с разветвленной или прямой цепью; С3-С6-циклоалкил; или R10 и R11, взятые вместе, образуют пирролинил, пирролиноновую группу, пиперидил, морфолинил, 4-N(R13)-пиперазинил; или R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролинил, пирролиноновую группу, пиперидил, морфолинил или 4-N(R13)-пиперазинил; упомянутые группы необязательно замещены OH, C1-C4-алкилом с разветвленной или прямой цепью, C1-C3-алкоксилом, NR14R15 или CONR14R15; замещенный фенил, замещенную гетероциклическую группу или C1-С6-алкил с разветвленной или прямой цепью, необязательно замещенный замещенной фенильной, замещенной гетероциклической группой, упомянутые группы дополнительно замещены OH, CO2R8, NR14R15 или CONR13R14 или соединены вместе с другой замещенной фенильной или замещенной гетероциклической группой с помощью карбонила;
R13 представляет собой H; C1-C3-алкил с разветвленной или прямой цепью; С2-С3-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный C1-C3-алкоксилом; С2-С3-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный OH; C2-C6-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный NR14R15; C2-C3-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный фенилом; C1-C6-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный CONR14R15; CO2R8 или CONR14R15;
каждый из R14 и R15 независимо представляет собой H; C1-C4-алкил с разветвленной или прямой цепью; C2-C4-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный C1-C3-алкоксилом; или C2-C4-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный OH; или R14 и R15 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролинил, пирролиноновую группу, пиперидил или морфолинил;
замещенный фенил относится к фенильной группе, которая замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-C4-алкоксила, галогена, CN, CF3, OCF3 и C1-C4-алкила с разветвленной или прямой цепью; замещенная гетероциклическая группа относится к шестичленным кольцам, содержащим один или два атома азота, и их оксидам; или к пятичленным кольцам, содержащим два или три гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы; заместители в гетероциклическом кольце представляют собой C1-C4-алкил с разветвленной или прямой цепью, C1-C4-алкоксил, амино, а также C1-C4-алкиламиногруппу с разветвленной или прямой цепью, C1-C4-алкоксиаминогруппу.
В частности, предпочтительные соединения изобретения включают в себя
2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;
2-[2-метокси-5-(4-этилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;
2-[2-н-пропокси-5-(4-этилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он и его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;
2-[2-аллилокси-5-(4-этилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он и его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;
2-[2-н-пропокси-5-(4-этилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-этил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;
2-[2-этокси-5-(4-метилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;
2-[2-этокси-5-(4-метилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-этил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;
2-[2-этокси-5-(4-этоксикарбонилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;
2-[2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;
2-[2-этокси-5-(пирролидинил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;
2-{2-этокси-5-[3-(2-оксипирролидин-1-ил)-н-пропиламино-N-сульфонил]фенил}-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;
2-{2-этокси-5-[2-(пирролидин-1-ил)этиламино-N-сульфонил]фенил}-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;
2-[2-этокси-5-(морфолино-4-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;
2-[2-этокси-5-(3-(морфолин-4-ил)-н-пропиламино-N-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;
2-[2-этокси-5-(2-(морфолин-4-ил)этиламино-N-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;
2-[2-этокси-5-(2,6-диметилморфолино-N-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;
2-[2-этокси-5-(1-бензилпиперидил-4-аминосульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;
2-[2-этокси-5-(2-(пиперидин-1-ил)этиламино-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;
2-[2-этокси-5-(4-бензилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;
2-[2-этокси-5-(4-фенилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;
2-[2-этокси-5-(пиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;
2-[2-этокси-5-(4-бензо[1,3]диоксо-5-илметилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;
2-{2-этокси-5-[4-(3-фенил-н-пропан-1-ил)пиперидил-1-сульфонил]фенил}-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;
2-[2-этокси-5-(н-пропиламино-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;
2-{2-этокси-5-[N,N-ди-(2-гидроксиэтил)аминосульфонил]фенил}-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;
2-{2-этокси-5-[N-(2-гидроксиэтил)-N-метил]аминосульфонил}фенил-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;
2-{2-этокси-5-[N-(2-гидроксиэтил)-N-этил]аминосульфонил}фенил-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;
2-{2-этокси-5-[N-(2-гидроксиэтил)-N-н-бутил]аминосульфонил}фенил-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;
2-[2-этокси-5-(п-этоксикарбоксифениламино)-N-сульфонил]фенил-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;
2-[2-этокси-5-(o-бензоилфениламино)-N-сульфонил]фенил-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;
2-[2-этокси-5-(N2-ацетгидразидо)-N1-сульфонил]фенил-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;
2-[2-этокси-5-(2-диметиламиноэтиламино)-N-сульфонил]фенил-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;
2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-этил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;
2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-морфолинометил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид;
2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-(пиримидинил-2)-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид; и
2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-аллил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он, его моногидрохлорид, дигидрохлорид и другой возможный гидрохлорид.
Соединения общей формулы I можно получать не только в виде твердых препаратов для перорального введения, таких как таблетки, пилюли, капсулы и порошок, но также в виде жидких препаратов, таких как суспензии, раствор, эмульсия и сироп. Все упомянутые препараты могут содержать ряд традиционных инертных наполнителей, таких как увлажняющие агенты, подсластители, ароматические вещества и консерванты, и т.д., они также могут содержать некоторые другие традиционные функциональные инертные наполнители, такие как наполнители (крахмал и углеводороды), связующие (карбоксиметилцеллюлозу и т.д.), диспергирующие добавки (карбонат кальция и карбонат натрия и т.д.), разбавители (глицерин), агенты, способствующие всасыванию (четвертичные аммониевые соединения), смазки (стеарат) и поглощающие вещества (каолин).
Соединения формулы I можно получать в виде мази для наружного применения. Аналогичным образом их также можно получать в виде препаратов для внутривенных инъекций.
В общем случае пероральное введение соединений настоящего изобретения для человека является предпочтительным способом, который представляет собой наиболее традиционный способ и лишен недостатков, связанных с введением в пещеристые тела. В тех случаях, когда пациенты страдают от расстройства глотания или от нарушения всасывания лекарственного средства после перорального введения, лекарственное средство можно вводить парентерально, например сублингвально, трансбуккально, трансдермально или в виде инъекции.
Для применения в ветеринарии соединение формулы I или его нетоксичную соль вводят в виде подходящего приемлемого препарата в соответствии с обычной ветеринарной практикой, и ветеринарный врач определит дозировку и способ введения, которые будут наиболее подходящими для конкретного самца.
Кроме того, для соединений настоящего изобретения, протестированных на крысе и собаке, как внутривенно (i.v.), так и перорально (p.o.) при дозировке до 3 мг/кг не наблюдалось каких-либо очевидных признаков нежелательной острой токсичности. В опытах на мышах гибель их не наблюдалась после введения доз вплоть до 100 мг/кг i.v. Для мышей значение LD50 при однократной дозе соединения I-HCl составляет 2000 мг/кг.
Лучшие способы осуществления изобретения
Теперь дополнительно будут проиллюстрированы способы получения соединений настоящего изобретения путем получения в качестве примера
2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-она, его моногидрохлорида и дигидрохлорида.
Пример 1
Получение 2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-она, его моногидрохлорида и дигидрохлорида
Маршрут синтеза
(1а) 2-амино-3-циано-4-метилпиррол;
(1b) N-пропил-2-амино-3-циано-4-метилпиррол;
(2) 2-этоксибензоилхлорид;
(3а) N-(3-циано-4-метил-1H-пиррол-2-ил)-2-этоксибензамид;
(3b) N-(3-циано-4-метил-1-н-пропил-1H-пиррол-2-ил)-2-этоксибензамид;
(4a) 2-(2-этоксибензамидо)-4-метил-1H-пирроло-3-формамид;
(4b) 2-(2-этоксибензамидо)-4-метил-1-н-пропил-1H-пирроло-3-формамид;
(5) 2-(2-этоксифенил)-5-метил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он;
(6) 2-(2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он;
(7) 4-этокси-3-(5-метил-4-окси-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)бензолсульфонилхлорид;
(8) 2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он.
Получение 1
N-(3-циано-4-метил-1H-пиррол-2-ил)-2-этоксибензамид (3а) и
N-(3-циано-4-метил-1-н-пропил-1H-пиррол-2-ил)-2-этоксибензамид (3b):
2-этоксибензойную кислоту (10,0 г, 60,2 ммоль) добавляют в тионилхлорид (20 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 40 минут, избыточное количество тионилхлорида выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в дихлорметане (150 мл).
После перемешивания на ледяной бане в течение 30 минут полученный выше раствор 2-этоксибензоилхлорида по каплям добавляют к соединению (1a) (7,0 г, 56,8 ммоль), растворенному в тетрагидрофуране (80 мл) и триэтиламине (8,5 мл, 61,0 ммоль). После завершения смесь перемешивают в течение 1 часа при 0°C. После промывания водой и фильтрования через диатомовую землю реакционный раствор смешивают с 20 г силикагеля и выпаривают досуха. Полученный остаток элюируют дихлорметаном, применяя колонку с силикагелем (80 г) и получая при этом 7,5 г твердого продукта (3а) с выходом 48%. Кроме того, готовят образец для анализа колоночной хроматографией (проявитель: дихлорметан:н-гексан=1:2) и для перекристаллизации (дихлорметан:н-гексан=1:5).
Т.пл. 183-184°C (сублимация 162°C);
ИК (см-1): 3326, 3309, 2981, 2938, 2915, 2854, 2208, 1647, 1593, 1471, 1309, 1302, 1232, 1039, 923, 727, 655, 648;
1H ЯМР (CDCl3): 1,70 (т, J=7,0 Гц, 3H), 2,15 (с, 3H), 4,32 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 6,24 (с, 1H), 7,04 (д, 1H), 7,10 (м, 1H), 7,51 (дд, 1H), 8,20 (дд, J=7,9 и 1,8 Гц, 1H), 10,69 (ушир.с, 1H), 10,80 (с, 1H);
13C ЯМР (CDCl3): (CH3) 10,6, 15,0; (CH2) 65,7; (CH) 110,3, 112,3, 121,4, 132,1, 134,2; (C) 78,7, 115,6, 119,2, 119,4, 136,7, 157,0, 163,2;
МС (ES+): m/z 287 (M+NH4).
Элементный анализ (С15Н15N3О2): С 66,90%; H 5,61%; N 15,60%; О 11,88%.
Соединение (3b) получают из соединения (Ib) согласно упомянутому выше способу с выходом 41%.
Т.пл. 58-61°C;
ИК (см-1): 3596, 3336, 2969, 2937, 2877, 2216, 1676, 1658, 1603, 1571, 1537, 1475, 1431, 1292, 1232, 1122, 1037, 927, 789, 752, 577;
1H ЯМР (CDCl3): 0,88 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,58 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,75 (м, 2H), 2,16 (с, 3H), 3,73 (т, J=7,4 Гц, 2H), 4,30 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 6,36 (с, 1H), 7,04 (д, 1H), 7,11 (м, 1H), 7,48 (дд, 1H), 8,23 (дд, J=7,9 и 1,8 Гц, 1H), 9,62 (ушир.с, 1H);
13C ЯМР (CDCl3): (CH3) 11,1, 14,8; (CH2) 23,6, 48,3, 65,2; (CH) 112,5, 117,0, 121,3, 132,5, 134,1; (C) 89,2, 115,6, 119,8, 120,5, 131,2, 157,1, 165,0;
МС (ES+): m/z 329 (M+NH4).
Получение 2
2-(2-этоксибензамидо)-4-метил-1H-пирроло-3-формамид (4a) и 2-(2-этоксибензамидо)-4-метил-1-н-пропил-1H-пирроло-3-формамид (4b)
Смесь N-(3-циано-4-метил-1H-пиррол-2-ил)-2-этоксибензамида (3а) (2,00 г, 7,44 ммоль) или N-(3-циано-4-метил-1-н-пропил-1H-пиррол-2-ил)-2-этоксибензамида (3b) (2,30 г, 7,44 ммоль), полученных согласно получению 1, и 85%-й фосфорной кислоты (14,8 мл) перемешивают в течение 20 минут при 130°C, охлаждают и вливают в дробленый лед (80 г). Осадки отфильтровывают и сушат, получая при этом соединение (3а) или (3b) в виде темно-красного твердого вещества с выходом 80%. Продукт (3а) и (3b) с данной стадии можно непосредственно применять на следующей стадии без дополнительной очистки.
Получение 3
2-(2-этоксифенил)-5-метил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он (5) и 2-(2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он (6)
Смесь 2-(2-этоксибензамидо)-4-метил-1H-пирроло-3-формамида (4a) (7,0 г, 25,5 ммоль), полученного согласно получению 2, и диметилциклогексиламина (20 мл) кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 11 часов в N,N-диметилформамиде (100 мл). После выпаривания растворителя путем дистилляции при пониженном давлении остаток экстрагируют дихлорметаном и дихлорметановый экстракт промывают водой, полученный экстракт сушат безводным сульфатом натрия. В остаток добавляют н-гексан (80 мл) и растирают, получая при фильтровании продукт (5) (6,0 г) с выходом 91%.
Т.пл. 219-221°С;
ИК (см-1): 3187, 3114, 3062, 2978, 2923, 1658, 1587, 1460, 1321, 1292, 1250, 1044, 771, 763;
1H ЯМР (DMSO-d6): 1,35 (т, J=6,9 Гц, 3H), 2,29 (с, 3H), 4,13 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 6,79 (с, 1H), 7,05 (т, 1H), 7,14 (д, 1H), 7,45 (дд, 1H), 7,76 (дд, 1H), 11,35 (ушир.с, 1H), 11,54 (ушир.с, 1H);
13C ЯМР (DMSO-d6): (CH3) 11,2, 14,5; (CH2) 64,2; (CH) 113,0, 118,0, 120,6, 130,1, 131,9, (C) 105,0, 113,6, 121,9, 148,5, 149,8, 156,5, 159,2;
МС (ES+): m/z 287 (M+NH4).
Соединение (6) получают из соединения (4b) согласно упомянутому выше способу с выходом 85%.
Т.пл.124-127°C;
ИК (см-1): 3234, 3184, 3141, 3103, 3056, 2956, 2943, 2869, 1654, 1595, 1567, 1468, 1311, 1267, 1243, 1191, 1118, 1047, 758;
1H ЯМР (CDCl3): 0,88 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,23 (т, 3H), 1,80 (кв, 2H), 2,42 (с, 3H), 4,08 (т, J=7,2 Гц, 2H), 4,22 (кв, 2H), 6,60 (с, 1H), 7,01 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,08 (т, 1H), 7,40 (м, 1H), 8,35 (дд, J=8,0 и 1,9 Гц, 1H), 11,02 (ушир.с, 1H).
Получение 4
2-(2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он (6):
Смесь соединения (5) (1,5 г, 5,57 ммоль), полученного согласно получению 3, н-пропилбромида (2,0 г, 16,3 ммоль) и карбоната калия (5 г, 36,2 ммоль) растворяют в ацетоне (15 мл), кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 15 часов, после чего отфильтровывают твердые вещества, фильтрат сушат при пониженном давлении. Продукт реакции выделяют с помощью колоночной хроматографии, применяя дихлорметан в качестве подвижной фазы и получая при этом 0,6 г продукта (6) с выходом 35%. Физические/химические данные идентичны упомянутым выше данным.
Получение 5
4-этокси-3-(5-метил-4-окси-7-н-пропил-4,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)бензолсульфонилхлорид (7):
2-(2-этоксифенил)-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он (6) (1,25 г, 4,01 ммоль), полученный согласно получению 4, двумя партиями добавляют в хлорсульфоновую кислоту (4 мл), которая растворена в этиловом эфире уксусной кислоты (20 мл), перемешивают при 0°C. Полученный раствор перемешивают при 0°C в течение 30 минут и затем подвергают взаимодействию при перемешивании при комнатной температуре в течение 3 часов. Полученный раствор выливают в смесь ледяной воды (50 мл) и этилового эфира уксусной кислоты (50 мл). Органический слой отделяют, промывают холодной водой (5 мл), высушивают безводным сульфатом натрия и концентрируют досуха, получая при этом 1,33 г продукта в виде желтой пены. Выход составляет 81%. Продукт применяют непосредственно для следующей реакции.
Соединение 1:
2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он (8):
4-этокси-3-(5-метил-4-окси-7-н-пропил-4,7-дигидро-3H-пирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)бензолсульфонилхлорид (7) (1,00 г, 2,44 ммоль), полученный согласно получению 5, растворяют при перемешивании в дихлорметане (20 мл) при 0°C, в который медленно добавляют 1-этилпиперазин (0,78 мл, 6,10 ммоль). Реакционный раствор перемешивают при 0°C в течение 5 минут и затем последовательно перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов. Сырой продукт промывают водой и сушат безводным сульфатом натрия, получая при этом 1,2 г продукта в виде желтой пены. Далее продукт очищают колоночной хроматографией (этиловый эфир уксусной кислоты:метанол = 20:1), получая при этом 0,89 г продукта в виде желтого твердого вещества с выходом 75%.
Т.пл.: 174-176°C (EtOAc);
ИК (см-1): 3324, 2960, 2923, 2869, 2862, 2767, 1682, 1560, 1458, 1355, 1282, 1247, 1172, 1149, 739, 615, 588, 555;
1Н ЯМР (CDCl3): 0,89 (т, J=7,4 Гц, 3H), 0,99 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,61 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,77-1,86 (м, 2H), 2,35 (м, 2H), 2,41 (с, 3H), 2,50 (ушир.с, 4H), 3,05 (ушир.с, 4H), 4,08 (т, J=7,0 Гц, 2H), 4,29-4,37 (кв, 2H), 6,61 (с, 1H), 7,11 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,77 (дд, J=8,7 и 2,2 Гц, 1H), 8,74 (д, J=2,2 Гц, 1H), 10,63 (ушир.с, 1H);
13C ЯМР (CDCl3): (CH3) 11,0, 11,3, 11,8, 14,3; (CH2) 23,8, 45,9, 46,1, 51,6, 51,7, 65,8; (CH) 112,9, 121,1, 130,6, 131,3; (C) 105,7, 114,6, 121,4, 127,8, 146,8, 147,3, 159,3, 159,6;
МС (ES+): m/z 505 (M+NH4).
Элементный анализ (С24Н33N5О4S): теоретическое значение: С 59,12%; H 6,82%; N 14,36%; значение, определенное практически: C 59,38%; H 7,10%; N 14,12%.
Соединение 1-HCl:
Моногидрохлорид 2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-она (9)
Свободное основание (соединение 1) (1,00 г, 2,05 ммоль) растворяют в простом эфире (10 мл) и дихлорметане (10 мл), в который по каплям добавляют при перемешивании раствор 4 M хлористо-водородной кислоты (HCl)-диоксана (0,51 мл, 2,04 ммоль), разбавленный этиловым эфиром (10 мл). После завершения полученный раствор продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение 20 минут, фильтруют и сушат, получая при этом 1,01 г моногидрохлорида с выходом 94%.
Т.пл.: 147-150°C;
ИК (см-1): 2964, 2931, 2675, 2599, 2462, 1668, 1574, 1456, 1348, 1167, 933, 588;
1H ЯМР (D2O): 0,72 (м, 3H), 1,24 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,45 (м, 3H), 1,59 (м, 2H), 2,04 (с, 3H), 2,77-3,81 (все ушир.с, 8H), 3,20 (кв, 2H), 3,75 (м, 2H), 4,20 (м, 2H), 6,62 (м, 1H), 7,17 (м, 1H), 7,73 (м, 1H), 8,22 (с, 1H).
Элементный анализ (С24Н33N5О4S·HCl): теоретическое значение С 55,00%; H 6,54%; N 13,36%; значение, определенное практически C 55,28%; H 6,41%; N 13,07%.
Соединение 1-2HCl:
Дигидрохлорид 2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-она
Т.пл: 177-180°C;
ИК (см-1): 2962, 2929, 2677, 2597, 2456, 1652, 1569, 1458, 1357, 1276, 1162, 1093, 1027, 939, 731, 582;
1H ЯМР (D2O): 0,64 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,23 (т, J=7,3 Гц, 3H), 1,40 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,51 (м, 2H), 1,98 (с, 3H), 2,74 (м, 2H), 3,12 (м, 2H), 3,19 (т, 2H), 3,56 (м, 2H), 3,65 (т, 2H), 3,78 (д, 2H), 4,12 (кв, 2H), 6,43 (с, 1H), 7,10 (д, J=9,1 Гц, 1Н), 7,68 (дд, J=8,8 и 2,3 Гц, 1Н), 8,16 (д, J=2,3 Гц, 1Н).
Аналогично, с помощью подобных способов исходные материалы соответственно применяются для синтеза следующих соединений:
Соединение 2:
2-[2-метокси-5-(4-этилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он:
Соединение
4-метокси-3-(5-метил-4-окси-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)бензолсульфонилхлорид (IB) получают, применяя в качестве исходных материалов 2-амино-3-циано-4-метилпиррол (IE) и 2-метоксибензоилхлорид (IF), с помощью соответствующих промежуточных соединений ID, IA, IG (IH) и IC. Полученное соединение подвергают взаимодействию с 1-этилпиперазином, получая при этом указанное в заголовке соединение.
1Н ЯМР (CDCl3): 0,86 (т, 3Н), 0,99 (т, 3Н), 1,73 (м, 2Н), 2,32 (кв, 2Н), 2,40 (с, 3Н), 2,48 (ушир.с, 4Н), 3,04 (ушир.с, 4Н), 4,08 (т, 2Н), 4,14 (с, 3Н), 6,60 (с, 1Н), 7,0 (д, 1Н), 7,74 (дд, 1Н), 8,77 (д, 1Н).
МС (ES): m/z 491 (M+NH4).
Соединение 3:
2-[2-н-пропилокси-5-(4-этилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он:
4-н-пропилокси-3-(5-метил-4-окси-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)бензолсульфонилхлорид (IB) получают, применяя в качестве исходных материалов 2-амино-3-циано-4-метилпиррол (IE) и 2-н-пропилоксибензоилхлорид (IF), с помощью соответствующих промежуточных соединений ID, IA, IG (IH) и IC. Полученное соединение подвергают взаимодействию с 1-этилпиперазином, получая при этом указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (CDCl3): 0,87 (т, 3H), 1,00 (т, 3H), 1,16 (т, 3H), 1,79 (м 2H), 2,01 (м, 2H), 2,36 (кв, 2H), 2,42 (с, 3H), 2,50 (ушир.с, 4H), 3,04 (ушир.с, 4H), 4,08 (т, 2H), 4,21 (т, 2H), 6,60 (с, 1H), 7,09 (д, 1H), 7,77 (дд, 1H), 8,77 (д, 1H).
МС (ES+): m/z 519 (M+NH4).
Соединение 4:
2-[2-аллилокси-5-(4-этилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он:
4-аллилокси-3-(5-метил-4-окси-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)бензолсульфонилхлорид (IB) получают, применяя в качестве исходных материалов 2-амино-3-циано-4-метилпиррол (IE) и 2-аллилоксибензоилхлорид (IF), с помощью соответствующих промежуточных соединений ID, IA, IG (IH) и IC. Полученное соединение подвергают взаимодействию с 1-этилпиперазином, получая при этом указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (CDCl3): 0,83 (т, 3H), 0,97 (т, 3H), 1,82 (, 2H), 2,37 (кв, 2H), 2,41 (с, 3H), 2,52 (ушир.с, 4H), 3,07 (ушир.с, 4H), 4,07 (т, 2H), 4,62 (м, 2H), 5,24 (м, 2H), 5,83 (м, 1H), 6,62 (с, 1H), 7,12 (д, 1H), 7,79 (дд, 1H), 8,69 (д, 1H), 9,97 (ушир., 1H).
МС (ES+): m/z 517 (M+NH4).
Соединение 5:
2-[2-н-пропилокси-5-(4-этилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-этил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он:
4-н-пропилокси-3-(5-этил-4-окси-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)бензолсульфонилхлорид (IB) получают, применяя в качестве исходных материалов 2-амино-3-циано-4-этилпиррол (IE) и 2-пропилоксибензоилхлорид (IF), с помощью соответствующих промежуточных соединений ID, IA, IG (IH) и IC. Полученное соединение подвергают взаимодействию с 1-этилпиперазином, получая при этом указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (CDCl3): 0,88 (т, 3H), 0,99 (т, 3H), 1,04 (т,3H), 1,52 (т, 3H), 1,74-1,84 (м, 4H), 2,35 (кв, 2H), 2,46 (ушир.с, 4H), 2,68 (кв, 2H), 3,05 (ушир.с, 4H), 4,09 (т, 2H), 4,36 (т, 2H), 6,61 (с, 1H), 7,09 (д, 1H), 7,81 (дд, 1H), 8,71 (д, 1Н).
МС (ES+): m/z 533 (M+NH4).
Соединение 6:
2-[2-этокси-5-(4-метилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он:
Указанное в заголовке соединение получают путем взаимодействия 4-этокси-3-(5-метил-4-окси-7-н-пропил-4,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)бензолсульфонилхлорида (IB), полученного согласно вышеприведенному получению 5, и 1-метилпиперазина.
1H ЯМР (D2O): 0,90 (т, 3H), 1,62 (с, 3H), 1,78 (м, 2H), 2,15 (с, 3H), 2,41 (с, 3H), 2,48 (ушир.с, 4H), 3,04 (ушир.с, 4H), 4,08 (т, 2H), 4,34 (кв, 2H), 6,61 (с, 1H), 7,09 (д, 1H), 7,74 (дд, 1H), 8,76 (д, 1H).
МС (ES): m/z 491 (M+NH4).
Соединение 7:
2-[2-этокси-5-(4-метилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-этил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он:
4-этокси-3-(5-этил-4-хлор-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)бензолсульфонилхлорид (IB) получают, применяя в качестве исходных материалов 2-амино-3-циано-4-этилпиррол (IE) и 2-этоксибензоилхлорид (IF), с помощью соответствующих промежуточных соединений ID, IA, IG (IH) и IC. Полученное соединение подвергают взаимодействию с 1-метилпиперазином, получая при этом указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (CDCl3): 0,92 (т, 3H), 1,54-1,64 (м, 6H), 1,75 (м, 2H), 2,14 (с, 3H), 2,53 (м, 6H), 3,04 (ушир.с, 4H), 4,09 (т, 2H), 4,37 (кв, 2H), 6,62 (с, 1H), 7,11 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 8,76 (д, 1H).
МС (ES): m/z 505 (M+NH4).
Соединение 8:
2-[2-этокси-5-(4-этоксикарбонилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он:
Указанное в заголовке соединение получают при взаимодействии 4-этокси-3-(5-метил-4-окси-7-н-пропил-4,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)бензолсульфонилхлорида (IB), полученного согласно ранее упомянутому получению 5, и 1-этоксикарбонилпиперазина.
1H ЯМР (CDCl3): 0,90 (т, 3H), 1,25 (т, 3H), 1,62 (т, 3H), 1,83 (м, 2H), 2,41 (с, 3H), 2,48 (ушир.с, 4H), 3,07 (ушир.с, 4H), 4,05 (кв, 2H), 4,32 (кв, 2H), 4,41 (кв, 2H), 6,62 (с, 1H), 7,12 (д, 1H), 7,81 (д, 1H), 8,67 (с, 1Н).
МС (ES+): m/z 549 (M+NH4).
Соединение 9:
2-[2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он:
Указанное в заголовке соединение получают при взаимодействии 4-этокси-3-(5-метил-4-окси-7-н-пропил-4,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)бензолсульфонилхлорида (IB), полученного согласно получению 5, и 1-(2-гидроксиэтил)пиперазина.
1H ЯМР (CDCl3): 0,89 (т, 3H), 1,61 (т, 3H), 1,72 (м, 2H), 2,41 (с, 3H), 2,49-2,58 (м, 6H), 3,07 (ушир.с, 4H), 3,67 (м, 2H), 4,08 (т, 2H), 4,33 (кв, 2H), 6,61 (с, 1H), 7,10 (д, 1H), 7,76 (дд, 1H), 8,69 (д, 1Н).
МС (ES+): m/z 521 (M+NH4).
Соединение 10:
2-[2-этокси-5-(пирролидинил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он:
Указанное в заголовке соединение получают при взаимодействии 4-этокси-3-(5-метил-4-окси-7-н-пропил-4,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)бензолсульфонилхлорида (IB), полученного согласно получению 5, и пирролидина.
1H ЯМР (CDCl3): 0,89 (т, 3H), 1,61 (т, 3H), 1,81 (м, 6H), 2,41 (с, 3H), 3,25 (м, 4H), 4,10 (т, 2H), 4,34 (кв, 2H), 6,62 (с, 1H), 7,12 (д, 1H), 7,85 (дд, 1H), 8,83 (т, 1H), 10,76 (ушир.с, 1H).
МС (ES+): m/z 462 (M+NH4).
Соединение 11:
2-{2-этокси-5-[3-(2-оксипирролидинил-1)-н-пропиламино-N-сульфонил]фенил}-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он:
Указанное в заголовке соединение получают при взаимодействии 4-этокси-3-(5-метил-4-окси-7-н-пропил-4,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)бензолсульфонилхлорида (IB), полученного согласно получению 5, и 3-(2-оксипирролидинил-1)-н-пропиламина.
1H ЯМР (CDCl3): 0,90 (т, 3H), 1,55 (т, 2H), 1,68 (м, 2H), 1,78 (м, 2H), 1,94 (т, 2H), 2,27 (т, 2H), 2,38 (с, 3H), 2,87 (т, 2H), 3,28 (м, 4H), 4,07 (т, 2H), 4,30 (т, 2H), 6,30 (м, 1H), 6,60 (с, 1H), 7,08 (д, 1H), 7,88 (дд, 1Н), 8,79 (д, 1Н), 10,79 (ушир.с, 1Н).
МС (ES+): m/z 533 (M+NH4).
Соединение 12:
2-{2-этокси-5-[2-(пирролидинил-1)этиламино-N-сульфонил]фенил}-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он:
Указанное в заголовке соединение получают при взаимодействии 4-этокси-3-(5-метил-4-окси-7-н-пропил-4,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)бензолсульфонилхлорида (IB), полученного согласно получению 5, и 2-(пирролидинил-1)-этиламина.
1H ЯМР (CDCl3): 0,89 (т, 3H), 1,59 (т, 3H), 1,64 (ушир.с, 4H), 1,81 (кв, 2H), 2,33 (ушир.с, 4H), 2,41 (с, 3H), 2,52 (т, 2H), 3,01 (т, 2H), 4,09 (т, 2H), 4,33 (кв, 2H), 6,60 (с, 1H), 7,09 (д, 1H), 7,89 (дд, 1H), 8,84 (с, 1H).
МС (ES+): m/z 505 (M+NH4).
Соединение 13:
2-[2-этокси-5-(морфолино-4-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он:
2-[2-этокси-5-(морфолино-4-сульфонил)фенил]-5-метил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он (IG) получают при взаимодействии 2-амино-3-циано-4-метилпиридина (IE) и 2-этокси-1-(морфолино-4-сульфонил)бензоилхлорида (IF) с помощью соответствующего промежуточного соединения (ID). Полученное соединение подвергают взаимодействию с н-пропилбромидом (IH), получая при этом указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (CDCl3): 0,91 (т, 3H), 1,64 (т, 3H), 1,80 (м, 2H), 2,42 (с, 3H), 3,03 (м, 4H), 3,74 (м, 4H), 4,10 (т, 2H), 4,39 (кв, 2H), 6,66 (с, 1H), 7,15 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 8,77 (д, 1H), 10,89 (ушир.с, 1H).
МС (ES+): m/z 478 (M+NH4).
Соединение 14:
2-[2-этокси-5-(3-(морфолино-4)-н-пропиламино-N-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он:
Указанное в заголовке соединение получают при взаимодействии 4-этокси-3-(5-метил-4-окси-7-н-пропил-4,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)бензолсульфонилхлорида (IB), полученного согласно получению 5, и 3-(морфолино-4)-н-пропиламина.
1H ЯМР (CDCl3): 0,92 (т, 3H), 1,59 (т, 3H), 1,72 (м, 2H), 1,84 (кв, 2H), 2,43 (с, 3H), 2,40-2,50 (м, 6H), 3,11 (т, 2H), 3,72 (м, 4H), 4,11 (т, 2H), 4,32 (кв, 2H), 6,60 (с, 1H), 7,13 (т, 1H), 7,88 (д, 1H), 8,79 (с, 1H), 9,95 (ушир.с, 1H).
МС (ES+): m/z 535 (M+NH4).
Соединение 15:
2-[2-этокси-5-(2-(морфолино-4)-этиламино-N-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он:
Указанное в заголовке соединение получают при взаимодействии 4-этокси-3-(5-метил-4-окси-7-н-пропил-4,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)бензолсульфонилхлорида (IB), полученного согласно получению 5, и 2-(морфолино-4)-этиламина.
1H ЯМР (CDCl3): 0,90 (т, 3H), 1,58 (т, 3H), 1,80 (м, 2H), 2,32 (м, 4H), 2,44 (с, 3H), 2,74 (т, 2H), 3,03 (т, 2H), 3,58 (м, 4H), 4,06 (т, 2H), 4,30 (кв, 2H), 6,62 (с, 1H), 7,08 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 8,79 (д, 1H), 10,82 (ушир.с, 1Н).
МС (ES+): m/z 521 (M+NH4).
Соединение 16:
2-[2-этокси-5-(2,6-диметилморфолино-N-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он:
2-[2-этокси-5-(2,6-диметилморфолино-4-сульфонил)фенил]-5-метил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он (IG) получают при взаимодействии 2-амино-3-циано-4-метилпиррола (IE) и 2-этокси-5-(2,6-диметилморфолино-4-сульфонил)бензоилхлорида (IF), с помощью соответствующего промежуточного соединения ID. Полученное соединение подвергают взаимодействию с н-пропилбромидом (IH), получая при этом указанное в заголовке соединение.
1Н ЯМР (CDCl3): 0,87 (т, 3H), 1,09 (с, 3H), 1,11 (с, 3H), 1,61 (т, 3H), 1,80 (м, 2H), 1,96 (т, 2H), 2,39 (с, 3H), 3,53 (с, 1H), 3,58 (с, 1H), 3,70 (м, 2H), 4,08 (т, 2H), 4,33 (кв, 2H), 6,60 (с, 1H), 7,10 (д, 1H), 7,77 (дд, 1H), 8,69 (д, 1H), 10,76 (ушир., 1H).
МС (ES+): m/z 506 (M+NH4).
Соединение 17:
2-[2-этокси-5-(бензилпиперидил-4-аминосульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он:
Указанное в заголовке соединение получают при взаимодействии 2-этокси-5-(1-бензилпиперидил-4-аминосульфонил)бензоилхлорида (IF) и 1-н-пропил-2-амино-3-циано-4-метилпиррола (IE).
1Н ЯМР (CDCl3): 0,82 (т, 3H), 1,50-1,80 (м, 9H), 2,01 (м, 2H), 2,40 (с, 3H), 2,76 (м, 2H), 3,14 (м, 1H), (с, 2H), 3,99 (т, 2H), 4,23 (кв, 2H), 6,58 (с, 1H), 6,94 (д, 1H), 7,21-7,27 (м, 5H), 7,84 (дд, 1H), 8,75 (д, 1H).
МС (ES+): m/z 581 (M+NH4).
Соединение 18:
2-[2-этокси-5-(2-(пиперидин-1-ил)этиламин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он:
Указанное в заголовке соединение получают при взаимодействии 4-этокси-3-(5-метил-4-окси-7-н-пропил-4,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)бензолсульфонилхлорида (IB), полученного согласно получению 5, и 2-(пиперидин-1-ил)этиламина.
1HЯМР (CDCl3): 0,89 (т, 3H), 1,40 (м, 2H), 1,50-1,70 (м, 7H), 1,79 (м, 2H), 2,38 (с, 3H), 2,57 (ушир.с, 4H), 2,65 (т, 2H), 3,07 (т, 2H), 4,08 (т, 2H), 4,29 (кв, 2H), 6,61 (с, 1H), 7,08 (д, 1H), 7,87 (д, 1H), 8,77 (с, 1Н).
МС (ES+): m/z 519 (M+NH4).
Соединение 19:
2-[2-этокси-5-(4-бензилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он:
Указанное в заголовке соединение получают при взаимодействии 2-этокси-5-(4-бензилпиперазинил-1-сульфонил)бензоилхлорида (IF) и 1-н-пропил-2-амино-3-циано-4-метилпиррола (IE) с помощью промежуточного соединения ID.
1H ЯМР (CDCl3): 0,97 (т, 3H), 1,62 (т, 3H), 1,80 (м, 2H), 2,41 (с, 3H), 2,60 (м, 4H), 2,63 (с, 2H), 3,09 (м, 4H), 4,07 (т, 2H), 4,35 (кв, 2H), 6,61 (с, 1H), 7,10 (д, 1H), 7,21-7,29 (м, 5H), 7,78 (дд, 1H), 8,78 (д, 1H), 10,64 (ушир.с, 1H).
МС (ES+): m/z 567 (M+NH4).
Соединение 20:
2-[2-этокси-5-(4-фенилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он:
1-н-пропил-2-(2-этокси-5-(4-фенилпиперазинил-1-сульфонил)бензоиламино)-4-метил-1H-пирроло-3-формамид (IA) получают при взаимодействии 1-н-пропил-2-амино-3-циано-4-метилпиррола (IE) и 2-этокси-5-(4-бензилпиперидинил-1-сульфонил)бензоилхлорида (IF) с помощью промежуточного соединения ID. Эффективно проводят реакцию циклизации IA, получая при этом указанное в заголовке соединение.
1Н ЯМР (CDCl3): 0,91 (т, 3H), 1,64 (т, 3H), 1,82 (м, 2H), 2,41 (с,3H), 3,29 (м, 8H), 4,11 (т, 2H), 4,36 (кв, 2H), 6,63 (с, 1H), 6,84-7,05 (м, 2H), 7,14 (д, 1H), 7,20-7,30 (м, 3H), 7,84 (дд, 1H), 8,82 (д, 1H), 10,64 (ушир.с, 1H).
МС (ES+): m/z 553 (M+NH4).
Соединение 21:
2-[2-этокси-5(пиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он:
Указанное в заголовке соединение получают при взаимодействии 4-этокси-3-(5-метил-4-окси-7-н-пропил-4,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)бензолсульфонилхлорида (IB) и избыточного количества пиперазина.
1Н ЯМР (CDCl3): 0,91 (т, 3H), 1,60 (т, 3H), 1,77-1,86 (м, 2H), 2,41 (с, 3H), 2,47 (ушир.с, 4H), 2,96 (ушир.с, 4H), 4,08 (т, 2H), 4,29-4,35 (кв, 2H), 6,61 (с, 1H), 7,14 (д, 1H), 7,80 (дд, 1H), 8,70 (д, 1H), 10,68 (с, 1H).
МС (ES+): m/z 477 (M+NH4).
Соединение 22:
2-[2-этокси-5-(4-бензо[1,3]диоксо-5-илметилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он:
1-н-пропил-2-(2-этокси-5-(4-бензо[1,3]диоксо-5-илметилпиперазинил-1-сульфонил)бензоиламино)-4-метил-1H-пирроло-3-формамид (IA) получают при взаимодействии 1-н-пропил-2-амино-3-циано-4-метилпиррола (IE) и 2-этокси-5-(4-бензо[1,3]диоксо-5-илметилпиперазинил-1-сульфонил)бензоилхлорида (IF) с помощью промежуточного соединения ID. Эффективно проводят реакцию циклизации IA, получая при этом указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (CDCl3): 0,87 (т, 3H), 1,63 (т, 3H), 1,76 (м, 2H), 2,41 (с, 3H), 2,51 (ушир.с, 4H), 3,08 (ушир.с, 4H), 3,38 (с, 2H), 4,08 (т, 2H), 4,34 (кв, 2H), 5,89 (с, 2H), 6,61 (с, 1H), 6,62-6,80 (м, 3H), 7,11 (д, 1H), 7,75 (дд, 1H), 8,76 (д, 1H), 10,64 (с, 1Н).
МС (ES+): m/z 611 (M+NH4).
Соединение 23:
2-{2-этокси-5-[4-(3-фенил-н-пропан-1-ил)пиперидил-1-сульфонил]фенил}-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он:
Указанное в заголовке соединение получают при взаимодействии 4-этокси-3-(5-метил-4-окси-7-н-пропил-4,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)бензолсульфонилхлорида (IB), полученного согласно получению 5, и 4-(3-фенил-н-пропан-1-ил)пиперидина.
1H ЯМР (CDCl3): 0,90 (т, 3H), 1,23-1,31 (м, 5H), 1,50-1,85 (м, 9H), 2,25 (т, 2H), 2,41 (с, 3H), 2,52 (м, 2H), 3,77 (д, 2H), 4,09 (т, 2H), 4,34 (кв, 2H), 6,61 (с, 1H), 7,08-7,29 (м, 6H), 7,80 (дд, 1H), 8,78 (д, 1H).
МС (ES+): m/z 594 (M+NH4).
Соединение 24:
2-[2-этокси-5-(н-пропиламино-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он:
4-этокси-3-(5-этил-4-окси-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)бензолсульфонилхлорид (IB) получают при взаимодействии 1-н-пропил-2-амино-3-циано-4-этилпиррола (IE) и 2-этоксибензоилхлорида (IF) с помощью соответствующих промежуточных соединений ID, IA и IC. Полученное соединение подвергают взаимодействию с н-пропиламином, получая при этом указанное в заголовке соединение.
1Н ЯМР (CDCl3): 0,94-0,99 (м, 6H), 1,52 (кв, 2H), 1,61 (т, 3H), 1,77 (м, 2H), 2,40 (с, 3H), 2,92 (ушир.с, 2H), 4,09 (т, 2H), 4,34 (кв, 2H), 4,82 (ушир.с, 1H), 6,64 (с, 1H), 7,08 (д, 1H), 7,89 (дд, 1H), 8,83 (д, 1H), 10,90 (ушир.с, 1H).
МС (ES+): m/z 450 (M+NH4).
Соединение 25:
2-[2-этокси-5-(N,N-ди-(2-гидроксиэтил)аминосульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он:
4-этокси-3-(5-этил-4-окси-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)бензолсульфонилхлорид (IB) получают при взаимодействии 1-н-пропил-2-амино-3-циано-4-этилпиррола (IE) и 2-этоксибензоилхлорида (IF) с помощью соответствующих промежуточных соединений ID, IA и IC. Полученное соединение подвергают взаимодействию с N,N-ди-(2-гидроксиэтил)амином, получая при этом указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (CDCl3): 0,90 (т, 3H), 1,58 (т, 3H), 1,78 (м, 2H), 2,39 (с, 3H), 3,32 (т, 4H), 3,85 (т, 4H), 4,10 (т, 2H), 4,35 (кв, 2H), 6,64 (с, 1H), 7,10 (д, 1H), 7,85 (дд, 1H), 8,79 (д, 1H), 10,84 (ушир.с, 1H).
МС (ES+): m/z 496 (M+NH4).
Соединение 26:
2-{2-этокси-5-[N-(2-гидроксиэтил)-N-метил]аминосульфонил}фенил-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он:
4-этокси-3-(5-этил-4-окси-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)бензолсульфонилхлорид (IB) получают при взаимодействии 1-н-пропил-2-амино-3-циано-4-этилпиррола (IE) и 2-этоксибензоилхлорида (IF) при помощи соответствующих промежуточных соединений ID, IA и IC. Полученное соединение подвергают взаимодействию с N-(2-гидроксиэтил)-N-метиламином, получая при этом указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (CDCl3): 0,90 (т, 3H), 1,62 (т, 3H), 1,78 (м, 2H), 2,41 (с, 3H), 2,87 (с, 3H), 3,20 (т, 2H), 3,77 (т, 2H), 4,10 (т, 2H), 4,35 (кв, 2H), 6,65 (с, 1H), 7,14 (д, 1H), 7,85 (дд, 1H), 8,79 (д, 1H), 10,89 (ушир.с, 1H).
МС (ES+): m/z 466 (M+NH4).
Соединение 27:
2-{2-этокси-5-[N-(2-гидроксиэтил-N-этил)аминосульфонил]фенил}-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он:
4-этокси-3-(5-этил-4-окси-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)бензолсульфонилхлорид (IB) получают при взаимодействии 1-н-пропил-2-амино-3-циано-4-этилпиррола (IE) и 2-этоксибензоилхлорида (IF) с помощью соответствующих промежуточных соединений ID, IA и IC. Полученное соединение подвергают взаимодействию с N-(2-гидроксиэтил)-N-этиламином, получая при этом указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (CDCl3): 0,90 (т, 3H), 1,18 (т, 3H), 1,62 (т, 3H), 1,79 (м, 2H), 2,41 (с, 3H), 3,30 (м, 4H), 3,75 (т, 2H), 4,08 (т, 2H), 4,32 (кв, 2H), 6,61 (с, 1H), 7,10 (д, 1H), 7,86 (д, 1H), 8,81 (д, 1H), 10,69 (ушир.с, 1H).
МС (ES+): m/z 480 (M+NH4).
Соединение 28:
2-{2-этокси-5-[N-(2-гидроксиэтил)-N-н-бутил]аминосульфонил}фенил-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он
Указанное в заголовке соединение получают при взаимодействии 4-этокси-3-(5-метил-4-окси-7-н-пропил-4,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)бензолсульфонилхлорида (IB), полученного согласно получению 5, и N-(2-гидроксиэтил)-N-н-бутиламина.
1H ЯМР (CDCl3): 0,85-0,93 (м, 6H), 1,29-1,40 (т, 2H), 1,49-1,65 (м, 35), 1,82, 2H), 2,40 (с, 3H), 3,15-3,30 (м, 4H), 3,78 (т, 2H), 4,11 (т, 2H), 4,38 (кв, 2H), 6,66 (с, 1H), 7,12 (д, 1H), 7,88 (дд, 1H), 8,82 (д, 1H), 10,96 (ушир.с, 1Н).
МС (ES+): m/z 508 (M+NH4).
Соединение 29:
2-{2-этокси-5-(п-этоксикарбоксифениламино)-N-сульфонил}фенил-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он:
2-[2-этокси-5-(п-этоксикарбоксифениламино)-N-сульфонил)фенил]-5-метил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он (IG) получают при взаимодействии 2-амино-3-циано-4-метилпиррола (IE) и 2-этокси-5-(п-этоксикарбоксифениламино)-N-сульфонил)бензоилхлорида (IF) с помощью соответствующих промежуточных соединений ID и IA. Полученное соединение подвергают взаимодействию с н-пропилбромидом (IH), получая при этом указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (CDCl3): 0,82 (т, 3H), 1,31 (т, 3H), 1,49 (т, 3H), 1,74 (м, 2H), 2,40 (с, 3H), 43,95 (т, 2H), 4,16-4,32 (м, 4H), 6,60 (м, 3H), 6,90 (д, 1H), 7,25 (д, 2H), 7,79-7,90 (м, 3H), 8,70 (д, 1H), 8,97 (с, 1H), 10,83 (с, 1H).
МС (ES+): m/z 566 (M+NH4).
Соединение 30:
2-[2-этокси-5-(o-бензоилфениламино)-N-сульфонил]фенил-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он:
Указанное в заголовке соединение получают при взаимодействии 4-этокси-3-(5-метил-4-окси-7-н-пропил-4,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)бензолсульфонилхлорида (IB), полученного согласно получению 5, и o-бензоилфениламина.
1H ЯМР (CDCl3): 0,91 (т, 3H), 1,52 (т, 3H), 1,78 (м, 2H), 2,41 (с, 3H), 4,02 (т, 2H), 4,13 (м, 2H), 6,63 (с, 1H), 6,80 (д, 1H), 7,0-7,55 (м, 7H), 7,72 (дд, 1H), 7,80 (д, 2H), 8,54 (д, 1H), 9,79 (с, 1H), 10,62 (ушир.с, 1H).
МС (ES+): m/z 588 (M+NH4).
Соединение 31:
2-[2-этокси-5-(N2-ацетгидразидо)-N1-сульфонил]фенил-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он:
Указанное в заголовке соединение получают при взаимодействии 4-этокси-3-(5-метил-4-окси-7-н-пропил-4,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)бензолсульфонилхлорида (IB), полученного согласно получению 5, и гидразида уксусной кислоты.
1H ЯМР (CDCl3): 0,90 (т, 3H), 1,56 (т, 3H), 1,79 (м, 2H), 1,90 (с, 3H), 2,39 (с, 3H), 4,09 (т, 2H), 4,27 (кв, 2H), 6,67 (с, 1H), 7,01 (д, 1H), 7,52 (ушир.с, 1H), 7,9 (дд, 1H), 8,74 (м, 2H).
МС (ES+): m/z 465 (M+NH4).
Соединение 32:
2-{2-этокси-5-(2-диметиламиноэтиламино)-N-сульфонил}фенил-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он:
Указанное в заголовке соединение получают при взаимодействии 4-этокси-3-(5-метил-4-окси-7-н-пропил-4,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)бензолсульфонилхлорида (IB), полученного согласно описанному ранее получению 5, и 2-диметиламиноэтиламина.
1H ЯМР (CDCl3): 0,90 (т, 3H), 1,61 (т, 3H), 1,80 (м, 2H), 2,09 (м, 6H), 2,36 (т, 2H), 2,40 (с, 3H), 3,02 (т, 2H), 4,10 (т, 2H), 4,34 (кв, 2H), 6,61 (с, 1H), 7,11 (д, 1H), 7,90 (дд, 1H), 8,83 (д, 1H).
МС (ES+): m/z 479 (M+NH4).
Соединение 33:
2-{2-этокси-5-(4-этилпиперазинил-1-сульфонил)фенил}-5-этил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он:
4-этокси-3-(5-этил-4-окси-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)бензолсульфонилхлорид (IB) получают при взаимодействии 2-амино-3-циано-4-этилпиррола (IE) и 2-этоксибензоилхлорида (IF) с помощью соответствующих промежуточных соединений ID, IA, IG (IH) и IC. Полученное соединение подвергают взаимодействию с 1-этилпиперазином, получая при этом указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (CDCl3): 0,90-0,95 (м, 6H), 1,56-1,60 (м, 6H), 1,75 (м, 2H), 2,49 (ушир.с, 4H), 2,53 (кв, 2H), 3,06 (м, 4H), 4,05 (кв, 2H), 4,34 (кв, 2H), 6,61 (с, 1H), 7,10 (д, 1H), 7,75 (дд, 1H), 8,79 (д, 1H), 9,90 (ушир., 1H).
МС (ES+): m/z 519 (M+NH4).
Соединение 34:
2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-морфолинометил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он:
4-этокси-3-(5-морфолинометил-4-окси-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)бензолсульфонилхлорид (IB) получают при взаимодействии 2-амино-3-циано-4-морфолинометилпиррола (IE) и 2-этоксибензоилхлорида (IF) с помощью соответствующих промежуточных соединений ID, IA, IG (IH) и IC. Полученное соединение подвергают взаимодействию с 1-этилпиперазином, получая при этом указанное в заголовке соединение.
1Н ЯМР (CDCl3): 0,90-1,00 (м, 6H), 1,61 (т, 3H), 1,74 (м, 2H), 2,32-2,56 (м, 8H), 3,06 (м, 4H), 3,67 (м, 4H), 3,94 (с, 2H), 4,07 (т, 2H), 4,34 (кв, 2H), 6,55 (с, 1H), 7,15 (д, 1H), 7,78 (дд, 1H), 8,75 (д, 1Н).
МС (ES+): m/z 576 (M+NH4).
Соединение 35:
2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-(пиримидинил-2)метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он:
4-этокси-3-(5-морфолинометил-4-окси-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)бензолсульфонилхлорид (IB) получают при взаимодействии 2-амино-3-циано-4-(пиримидинил-2)-метилпиррола (IE) и 2-этоксибензоилхлорида (IF) с помощью соответствующих промежуточных соединений ID, IA, IG (IH) и IC. Полученное соединение подвергают взаимодействию с 1-этилпиперазином, получая при этом указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (CDCl3): 0,90-1,00 (м, 6H), 1,60 (м, 6H), 1,75 (м, 2H), 2,37 (кв, 2H), 2,53 (м, 4H), 3,06 (м, 4H), 4,01 (с, 2H), 4,07 (т, 2H), 4,35 (кв, 2H), 6,69 (с, 1H), 7,11-7,15 (м, 2H), 7,77 (дд, 1H), 8,68-8,71 (м, 3H).
МС (ES+): m/z 569 (M+NH4).
Соединение 36:
2-{2-этокси-5-(4-этилпиперазинил-1-сульфонил)фенил}-5-метил-7-аллил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-он:
4-этокси-3-(5-метил-4-окси-7-аллил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-2-ил)бензолсульфонилхлорид (IB) получают при взаимодействии 2-амино-3-циано-4-метилпиррола (IE) и 2-этоксибензоилхлорида (IF) с помощью соответствующих промежуточных соединений ID, IA, IG (IH) и IC. Полученное соединение подвергают взаимодействию с 1-этилпиперазином, получая при этом указанное в заголовке соединение.
1H ЯМР (CDCl3): 1,00 (т, 3H), 1,65 (т, 3H), 2,37 (кв, 2H), 2,41 (с, 3H), 2,50 (м, 4H), 3,09 (ушир., 4H), 4,31 (кв, 2H), 4,95 (м, 2H), 4,96 (дд, 1H), 5,01 (дд, 1H), 5,68 (м, 1H), 6,61 (с, 1H), 7,11 (д, 1H), 7,82 (дд, 1H), 8,71 (д, 1H), 9,77 (ушир., 1H).
МС (ES+): m/z 503 (M+NH4).
Пример 2
Эксперименты по исследованию эрекции полового члена
Чтобы показать эффективность соединений формулы I для лечения функциональной импотенции, проводили эксперимент по исследованию эрекции полового члена, используя самца кролика в качестве экспериментальной модели согласно способу Бишофа. (Bischoff E.; Schneider K., International Journal of Impotence Research, 2001, 13, 230-235).
Гидрохлориды производных 3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-она растворяли в воде и вводили внутривенно (i.v.) находящимся в сознании кроликам (0,1 мг - 3 мг/кг). Вызывали эрекцию, сравнивая длину пениса до внутривенного введения и спустя 0, 30, 60, 90 и 120 минут после внутривенного введения упомянутых выше агентов. Результаты применения типичных соединений в упомянутом эксперименте по исследованию эрекции приведены в таблице 1.
Эффективность действия производных 3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-она на эрекцию полового члена
Результаты показывают, что упомянутые выше производные 3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-она, особенно соединение 1-1HCl, имеют хороший потенциал для лечения функциональной эректильной дисфункции с характеристиками быстрого появления эрекции и пролонгированной эффективности.
Пример 3
Эксперименты по исследованию действия однократного введения на коитус самцов крысы
После приобретения самца крысы и самку крысы с искусственно повышенным уровнем эстрогена содержали в одной клетке в течение 2 дней, самец крысы мог вступать в половые контакты. Затем самку крысы извлекали из клетки и начинали эксперименты после того, как самец крысы оставался один в клетке в течение 5 дней. Каждое тестируемое соединение вводили перорально в дозировке 24 мг/кг, группе положительного контроля вводили силденафил цитрат (Виагру) в дозировке 24 мг/кг, а контрольной группе вводили физиологический раствор в эквивалентном объеме (0,1 мл/10 г). Спустя пятьдесят минут после введения подвергаемых тестированию самцов крысы помещали в контейнер для наблюдения (как диаметр, так и высота контейнера составляли 24 см), и самцы крысы адаптировались к новой окружающей среде в течение 5 минут. После чего в контейнер помещали двух самок крысы с искусственно повышенным уровнем эстрогена. С помощью монитора Panasonic WVCP410/G в течение 20 минут в условиях невмешательства наблюдали за сексуальным поведением самцов крысы, за латентным периодом возбуждения ("стойки готовности"), временами возбуждения ("стойки готовности"), также как за латентным периодом коитуса и временами коитуса. Все эксперименты проводили при 21-24°C и завершали до 11:00 утра. В таблице 2 приведены результаты сравнения соединений изобретения, результаты, полученные для контрольной группы и группы положительного контроля, которой вводили лекарственное средство силденафил цитрат.
Экспериментальные результаты показали, что все показатели, характеризующие половую функцию крыс, явно улучшались после введения им соединения 1-HCl, а именно латентный период возбуждения ("стойки готовности") и коитуса заметно сокращались, а времена коитуса явно увеличивались. Действие соединения 1-HCl было более сильным, чем действие в группе силденафил цитрата, особенно времена коитуса были намного больше, чем в группе позитивного контроля (p<0,05). Все показатели, характеризующие половую функцию крыс, также явно улучшались после орального введения соединения 6-HCl, в частности латентный период коитуса был заметно короче, чем латентный период в группе позитивного контроля. Следовательно, соединение общей формулы I настоящего изобретения может явно повышать половую функцию крыс, и их действие является более сильным, чем действие силденафила цитрата.
Действие производных 3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-она на показатели, характеризующие половую функцию самцов крысы (усредненные значения ± стандартные отклонения)
Пример 4
Биологическая активность соединений формулы I в отношении ингибирования фосфодиэстеразы
Биологическую активность соединений формулы I в отношении ингибирования фосфодиэстеразы 5 (PDE5) измеряли согласно известным способам (Hidaka H. et al., Biochim. Biochim. Biophys. Acta, 1976, 429, 485; Kim D-K. et al., Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 3013). Ингибирование активности PDE5 определяли с помощью SPA-технологии и способа химической флуоресценции. Способ состоял в следующем: прежде всего с помощью сцинтилляционного счетчика Microplate Scintillation & Luminescence Counter (TopCount Counter) определяли кривую развития реакции во времени и концентрационную кривую реакционной системы PDE5, с помощью которых определяли оптимальные условия реакции. Эксперименты по ингибированию PDE5 проводили при оптимальных условиях. Полученные результаты показали, что соединение I обладает более сильной степенью ингибирования фосфодиэстеразы 5, чем степень ингибирования силденафилом. Например, при концентрации соединения 1-HCl 10-8 моль/л степень ингибирования PDE5 соединением 1-HCl составляла 65,62%, в то время как степень ингибирования PDE5 силденафилом составляла 31,67%.
Изобретение относится к соединениям общей формулы I:
в которой R1 представляет собой С1-С4-алкил с разветвленной или прямой цепью; пиримидинил; R2 представляет собой Н; R3 представляет собой С1-С4-алкил с разветвленной или прямой цепью; R4 представляет собой С1-С4-алкил с разветвленной или прямой цепью; С2-С4-алкенил; R5 представляет собой SO2NR10R11; R8 представляет собой С1-С4-алкил с разветвленной или прямой цепью; каждый из R10 и R11 независимо представляет собой Н или С1-С12-алкил с разветвленной или прямой цепью; или R10 и R11, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролиноновую группу, пиперидил, морфолинил, 4-N(R13)-пиперазинил, которые необязательно замещены С1-С4-алкилом с разветвленной или прямой цепью, NR14R15; фенильную группу, необязательно замещенную ОН, или фенильную группу, связанную вместе с другой замещенной фенильной группой с помощью карбонильной группы; R13 представляет собой С1-С4-алкил с разветвленной или прямой цепью; С2-С6-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный гидроксилом; С2-С6-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный фенилом; С2-С6-углеводород с разветвленной или прямой цепью, замещенный CO2R8; каждый из R14 и R15 независимо представляет собой Н; С1-С4-алкил с разветвленной или прямой цепью; или его фармацевтически приемлемая соль. Заявленные соединения обладают активностью в отношении ингибирования фосфодиэстеразы 5 и могут быть использованы для производства лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, связанных с фосфолипазой и ее функцией. Изобретение относится также к фармацевтической композиции, к лекарственной композиции для ветеринарии, и промежуточным соединениям IA-IG для производства соединения формулы I. 6 н. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл.
в которой R1 представляет собой С1-С4-алкил с разветвленной или прямой цепью; пиримидинил;
R2 представляет собой Н;
R3 представляет собой С1-С4-алкил с разветвленной или прямой цепью;
R4 представляет собой С1-С4-алкил с разветвленной или прямой цепью; С2-С4-алкенил;
R5 представляет собой SO2NR10R11;
R8 представляет собой С1-С4-алкил с разветвленной или прямой цепью;
каждый из R10 и R11 независимо представляет собой Н или С1-С12-алкил с разветвленной или прямой цепью;
или R10 и R11 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролиноновую группу, пиперидил, морфолинил, 4-N(R13)-пиперазинил, которые необязательно замещены С1-С4-алкилом с разветвленной или прямой цепью, NR14R15; фенильную группу, необязательно замещенную ОН или фенильную группу, связанную вместе с другой замещенной фенильной группой с помощью карбонильной группы;
R13 представляет собой С1-С4-алкил с разветвленной или прямой цепью; С2-С6-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный гидроксилом; С2-С6-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный фенилом; С2-С6-углеводород с разветвленной или прямой цепью, замещенный CO2R8;
каждый из R14 и R15 независимо представляет собой Н; С1-С4-алкил с разветвленной или прямой цепью;
или его фармацевтически приемлемая соль.
2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-она, его моногидрохлорида, дигидрохлорида и другого возможного гидрохлорида;
2-[2-метокси-5-(4-этилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-она и его гидрохлорида;
2-[2-н-пропокси-5-(4-этилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-она и его гидрохлорида;
2-[2-аллилокси-5-(4-этилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-она и его моногидрохлорида, дигидрохлорида и другого возможного гидрохлорида;
2-[2-н-пропокси-5-(4-этилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-этил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-она, его моногидрохлорида, дигидрохлорида и другого возможного гидрохлорида;
2-[2-этокси-5-(4-метилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-она, его моногидрохлорида, дигидрохлорида и другого возможного гидрохлорида;
2-[2-этокси-5-(4-метилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-этил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-она, его моногидрохлорида, дигидрохлорида и другого возможного гидрохлорида;
2-[2-этокси-5-(4-этоксикарбонилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-она, его моногидрохлорида, дигидрохлорида и другого возможного гидрохлорида;
2-[2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-она, его моногидрохлорида, дигидрохлорида и другого возможного гидрохлорида;
2-[2-этокси-5-(пирролидинил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-она, его моногидрохлорида, дигидрохлорида и другого возможного гидрохлорида;
2-{2-этокси-5-[3-(2-оксипирролидин-1-ил)-н-пропиламино-N-сульфонил]фенил}-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-она, его моногидрохлорида, дигидрохлорида и другого возможного гидрохлорида;
2-{2-этокси-5-[2-(пирролидин-1-ил)этиламино-N-сульфонил]фенил}-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-она, его моногидрохлорида, дигидрохлорида и другого возможного гидрохлорида;
2-[2-этокси-5-(морфолино-4-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-она, его моногидрохлорида, дигидрохлорида и другого возможного гидрохлорида;
2-[2-этокси-5-(3-(морфолин-4-ил)-н-пропиламино-N-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-она, его моногидрохлорида, дигидрохлорида и другого возможного гидрохлорида;
2-[2-этокси-5-(2-(морфолин-4-ил)этиламино-N-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло [2,3-d]пиримидин-4-она, его моногидрохлорида, дигидрохлорида и другого возможного гидрохлорида;
2-[2-этокси-5-(2,6-диметилморфолино-N-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-она, его моногидрохлорида, дигидрохлорида и другого возможного гидрохлорида;
2-[2-этокси-5-(1-бензилпиперидил-4-аминосульфонил)фенил]-5-метил- 7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-она, его моногидрохлорида, дигидрохлорида и другого возможного гидрохлорида;
2-[2-этокси-5-(2-(пиперидин-1-ил)этиламино-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-она, его моногидрохлорида, дигидрохлорида и другого возможного гидрохлорида;
2-[2-этокси-5-(4-бензилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-она, его моногидрохлорида, дигидрохлорида и другого возможного гидрохлорида;
2-[2-этокси-5-(4-фенилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-она, его моногидрохлорида, дигидрохлорида и другого возможного гидрохлорида;
2-[2-этокси-5-(пиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-она, его моногидрохлорида, дигидрохлорида и другого возможного гидрохлорида;
2-[2-этокси-5-(4-бензо[1,3]диоксо-5-илметилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-она, его моногидрохлорида, дигидрохлорида и другого возможного гидрохлорида;
2-{2-этокси-5-[4-(3-фенил-н-пропан-1-ил)пиперидил-1-сульфонил]фенил-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-она, его моногидрохлорида, дигидрохлорида и другого возможного гидрохлорида;
2-[2-этокси-5-(н-пропиламино-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-она, его моногидрохлорида, дигидрохлорида и другого возможного гидрохлорида;
2-[2-этокси-5-(N,N-ди-(2-гидроксиэтил)аминосульфонил)фенил]-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-она, его моногидрохлорида, дигидрохлорида и другого возможного гидрохлорида;
2-{2-этокси-5-[N-(2-гидроксиэтил)-N-метил]аминосульфонил}фенил-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-она, его моногидрохлорида, дигидрохлорида и другого возможного гидрохлорида;
2-{2-этокси-5-[N-(2-гидроксиэтил)-N-этил]аминосульфонил}фенил-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-она, его моногидрохлорида, дигидрохлорида и другого возможного гидрохлорида;
2-{2-этокси-5-[N-(2-гидроксиэтил)-N-н-бутил]аминосульфонил}фенил-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-она, его моногидрохлорида, дигидрохлорида и другого возможного гидрохлорида;
2-[2-этокси-5-(п-этоксикарбоксифениламино)-N-сульфонил]фенил-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-она, его моногидрохлорида, дигидрохлорида и другого возможного гидрохлорида;
2-[2-этокси-5-(о-бензоилфениламино)-N-сульфонил]фенил-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-она, его моногидрохлорида, дигидрохлорида и другого возможного гидрохлорида;
2-[2-этокси-5-(N2-ацетгидразидо)-N1-сульфонил]фенил-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-она, его моногидрохлорида, дигидрохлорида и другого возможного гидрохлорида;
2-[2-этокси-5-(2-диметиламиноэтиламино)-]-N-сульфонил]фенил-5-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-она, его моногидрохлорида, дигидрохлорида и другого возможного гидрохлорида;
2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-этил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-она, его моногидрохлорида, дигидрохлорида и другого возможного гидрохлорида;
2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-морфолинометил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-она, его моногидрохлорида, дигидрохлорида и другого возможного гидрохлорида;
2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-(пиримидинил-2)-метил-7-н-пропил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-она, его моногидрохлорида, дигидрохлорида и другого возможного гидрохлорида; и
2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазинил-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-аллил-3,7-дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-она, его моногидрохлорида, дигидрохлорида и другого возможного гидрохлорида.
взаимодействие соединения IE с соединением IF
где R1, R2, R3, R4 и R5 определяются по п.1 в инертном растворителе в присутствии органического основания в качестве катализатора, а также нейтрализатора кислоты при температуре от -20°С до 80°С с получением соединения ID
где R1, R2, R3, R4 и R5 определены выше,
с последующим нагреванием соединения ID в кислом водном растворе с получением соединения IA
где R1, R2, R3, R4 и R5 определены выше,
и последующей циклизацией соединения IA при нагревании и кипячении с обратным холодильником в подходящем растворе в кислой, основной или нейтральной среде с получением соединения формулы I
в которой R1, R2, R3, R4 и R5 определены выше; или
соединение формулы I получают непосредственно циклизацией соответствующего соединения ID в следующих условиях:
a) нагревание до 100-300°С в смеси пентоксида фосфора, воды и третичного амина,
b) реакция при комнатной температуре или реакция при нагревании в основном водном растворе перекиси водорода или,
c) реакция при комнатной температуре или реакция при нагревании в кислой водной или безводной среде; или
соединение общей формулы I, в которой R5 представляет собой SO2NR11R12, можно получить следующими способами:
получением соединения IC путем реакции взаимодействия соединения IF и соединения IE, в котором R5 представляет собой Н;
где R1, R2, R3 и R4 определены выше,
с последующим взаимодействием соединения IC с хлорсульфоновой кислотой в чистом виде или в дихлорметане, хлороформе и других инертных или полярных апротонных растворителях с получением соединения IB
где R1, R2, R3 и R4 определены выше,
и последующим ацилированием между соединением IB и соответствующими аминами в дихлорметане, хлороформе, третичном амине или других инертных или полярных апротонных растворителях при температуре от -78°С до 100°С с получением соединения формулы I, в которой R5 представляет собой SO2NR11R12, в котором R11 и R12 определяются по п.1;
или взаимодействием соединения IG формулы
в которой R1, R2, R3, R4 и R5 определяются по п.1 с соединением IH в полярных апротонных растворителях в присутствии основания в качестве катализатора с получением соединения формулы I, в которой X представляет собой Cl, Br или I, R3 определяется по п.1;
и при необходимости соединения формулы I можно переводить в соответствующие соли путем взаимодействия с фармацевтически приемлемыми кислотами.
| УСТРОЙСТВО ДЛЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ ЯЧЕИСТОГО С РЕБРАМИ ЖЕСТКОСТИ ЗАПОЛНЕНИЯ ДЛЯ ЩИТОВС'^зсо:^^;; -^ i-:^.^lnil3-<-l'I'~'"".'!.,'с,т I?:^^А-::'|7::л ! | 0 |
|
SU160825A1 |
| SHEN JING ET AL., A New Synthesis of Sildenafil, CHINESE JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 1999, v.9, №3, p.p.220-222 | |||
| EGER, KURT ET AL., Synthesis of Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Ribosides and their Potential in Chemotherapeutics, JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY, 1990, 27(7), p.p.2069-2075 | |||
| HERBERT PICHLER ET AL., Synthese | |||
