НЕМЕДИКАМЕНТОЗНЫЙ СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ АДИНАМИЧЕСКИХ ДЕПРЕССИЙ Российский патент 2023 года по МПК A61N2/00 

Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии, и может использоваться для лечения депрессивных состояний с преобладанием адинамического компонента.

Проблема лечения больных с адинамической депрессией остается актуальной, несмотря на расширение арсенала психотропных средств. В связи с этим возрастает интерес к нелекарственным методам лечения этих состояний, таких как транскраниальная магнитная стимуляция (ТМС) и информационные технологии с использованием средств виртуальной реальности.

К настоящему времени с помощью современных методов нейровизуализации (позитронноэмиссионная и функциональная магнитно-резонансная томография), анализа осцилляторной активности головного мозга, молекулярно-генетических технологий накоплен большой фактический материал по функциональной нейроанатомии, нейрофизиологическим и молекулярно-генетическим механизмам мозговых процессов. В рамках современной концепции сетевой организации функций мозга нейрон является структурно-функциональной единицей мозговой активности, а нейроны, объединенные в ансамбли, - функциональной основой "региональной организации" ("neuronal networks") мозговых функций и интегративной деятельности мозга. Нейрональная пластичность отражает способность нейронов к нейрохимическим подстройкам нейромедиаторными системами мозга, реорганизации старых и установлению новых связей с другими нейронами. Тем самым, пластичность является фундаментальным свойством мозга, обеспечивающим адекватное взаимодействие организма с динамической окружающей средой. Свойства пластичности - это базис, определяющий особенности когнитивных эмоциональных и психомоторных процессов [Бехтерева Н.П. Нейрофизиологические аспекты психической деятельности человека. 2-е изд., перераб. и дополн. Л.,Медицина,1974.151с.; Basar E. (2008). Oscillations in «brain-body-mind»-a holistic view including the autonomous system. Brain Res.,1235:2-11.; Braitenberg, V. Cortical architectonics: general and areal /In: M.A.B. Brazier, H. Petsche (Eds.), Architectonics of the Cerebral Cortex.- New York:Academic Press, 1978.- P.443-465.; Pascual-Leone A, Rubio B, Pallardó F, Catalá MD. Rapid-rate transcranial magnetic stimulation of left dorsolateral prefrontal cortex in drug-resistant depression. Lancet 1996;348:233-7.].

При депрессиях наблюдается нарушение функциональной связности между различными регионами головного мозга - «functional disconnectivity» [Liu W., Ge T., Leng Y. et al. The role of neural plasticity in depression: From hippocampus to prefrontal cortex // Neural Plasticity. - 2017 - Vol. 2017 - P. 1-11.]. В число основных регионов, изменение активности в которых ассоциировано с развитием депрессии, входят префронтальная кора (ПФК), элементы лимбической системы (гиппокамп, поясная извилина, миндалина), а также островковая кора и таламус, входящие в состав нейронных сетей, а именно сети по умолчанию DMN, исполнительной сети CEN и выпуклой сети SN [Mosolov SN. [Modern biological hypotheses of recurrent depression (review)]. Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova. 2012;112(11-2):29-40. (In Russ.)]. Нейрофизиологическими коррелятами депрессий являются гипофункциональность сети по умолчанию DMN и гиперфункциональность или гиперактивность выпуклой сети SN. Специфическим нейрофизиологическим маркером при депрессивных расстройствах является снижение разделения регуляторных функций нейрональных сетей по отношению друг к другу. Функциональные нарушения в PFC ассоциированы с депрессией [Martinot J.L., Hardy P., Feline A. et al. Left prefrontal glucose hypometabolism in the depressed state: A confirmation // Am J Psychiatr. - 1990 - Vol. 147 - P. 1313-1337].

При депрессии происходит нарушение нейрональной пластичности гиппокампа, префронтальной коры, амигдалины вследствие снижения нейрогенеза, энергетического метаболизма и синаптической пластичности, апоптоза [Liu W., Ge T., Leng Y. et al. The role of neural plasticity in depression: From hippocampus to prefrontal cortex // Neural Plasticity. - 2017 - Vol. 2017 - P. 1-11.]. Происходит угнетение всех фаз нейрогенеза. Известно, что индукторами нейрогенеза являются: обучение, гипоксия, стресс и «физическая стимуляция организма». Концептуальным оказалось понятие «обогащенной среды» организма («enriched environment”), включающей количественные и качественные факторы социального окружения, а также индивидуальную слуховую, визуальную и тактильную стимуляцию. Визуальная, слуховая, тактильная стимуляция способствуют выработке нейротрофического фактора BDNF и нейротрофинов, которые при депрессии находятся в дефиците. Использование сенсорного взаимодействия с виртуальными объектами используется в качестве метода, активизирующего нейропластичность центральной нервной системы.

В соответствии с концепцией активность-зависимой стимуляции, основанной на гомеостатической метапластичности нейронов, перспективным является подход с комбинацией разных методов стимуляции мозга [Balashova A.N., Dityatev A.E., Mukhina I.V. Formy i mekhanizmy gomeostaticheskoi sinapticheskoi plastichnosti // Sovremennye tekhnologii meditsiny. - 2013 - T. 5, № 2 - C. 98-107.]. Субъекту, проводят терапию ТМС и измеряют у субъекта реакцию, вызванную ТМС. Это позволяет адаптировать или оптимизировать протокол лечения для достижения максимальной индивидуальной пользы, тем самым обеспечивая индивидуальный и оптимизированный протокол лечения психических расстройств, таких как депрессия.

Описан режим магнитной стимуляции интермиттирующими тета-вспышками (iTBS) для глубокой инвазивной стимуляции мозга у больных с паркинсоном (Subcortical Intermittent Theta-Burst Stimulation (iTBS) Increases Theta-Power in Dorsolateral Prefrontal Cortex (DLPFC). Bentley JN et.al.,.Front Neurosci. 2020 Jan 31;14:41. doi: 10.3389/fnins.2020.00041. eCollection 2020.PMID: 32082113).

Описан способ лечения депрессии посредством стимуляции мозга (US 2022280801 (A1), UNIV LELAND STANFORD JUNIOR, 08.09.2022), включающий ритмическую транскраниальную магнитную стимуляцию (rTMS) головного мозга и регистрацию у субъекта реакции, вызванной ТМС. Недостатком этого способа является значимая длительность проводимого протокола ритмической rTMS, а именно 37 минут. Во время проведения процедуры пациент должен находиться в неподвижной позе, не изменяя положения головы. В противном случае смещается положение катушки магнита по отношению к целевой области головного мозга, что приводит к снижению или отсутствию лечебного эффекта. Ощутимая длительность проводимой терапии снижает комплаентность и приверженность терапии пациентами. Недостатком этого способа является невысокая эффективность процесса образования новых структурно-функциональных связей в головном мозге и активизации процессов нейропластичности. Представленный подход предполагает ограниченное влияние, не учитывающее возможности активации существующих многочисленных сенсорных каналов.

Наиболее близким к патентуемому является способ реабилитации пациентов с депрессией с использованием синхронизированной мультимодальной лечебной системы, основанной на технологии виртуальной реальности (ВР) и ТМС (CN 211584798 (U), UZHOU INST BIOMEDICAL ENG & TECH CAS, 29.09.2020 - прототип). Устройство ВР сочетается с иммерсивным опытом настройки сцены, применяется визуальная и слуховая стимуляция, регулируется состояние нейронной активности, устройство управления объединяется, получается информация о нейронной активности, а устройство управления гибко контролирует и выбирает временные узлы и активирует устройство ТМС для синхронного лечения в двух режимах ВР и ТМС. Основываясь на принципе нейропластичности, синхронная многорежимная система объединяет два режима, а именно ВР и ТМС, для стимуляции определенной области мозга при депрессии, улучшается нейропластичность, интегрируются эффекты вмешательства и накопления двух режимов.

Недостатком этого способа является необходимость максимальной концентрации внимания, то есть высокий уровень производительности психических процессов. Адинамический, апатический, астенический компонент аффективного синдрома у депрессивного пациента нарушают вовлеченность в актуальную интерактивную деятельность, что значительно снижает комплаентность и приверженность терапии пациентами. Недостатком этого способа является включение в процесс нейрореабилитации только сенсорной модальности двух типов, а именно, визуальной и слуховой. Используется ограниченная сенсорная стимуляция, не перекрывающая в полной мере воздействие на существующие известные информационные каналы и межполушарные связи головного мозга, что приводит к увеличению времени на лечение.

Проблемой, на которую направлен патентуемый способ является устранение указанных недостатков прототипа, а именно повышение эффективности лечения адинамических депрессий за счет активизации механизмов нейрональной пластичности и восстановления функциональной связности в головном мозге при комплексной мультимодальной активность-зависимой стимуляции, уменьшающей когнитивный и двигательный, аффективный дефицит, сокращение длительности лечения и ускорение процесса ресоциализации, что и является техническим результатом изобретения.

Патентуемый немедикаментозный способ лечения адинамических депрессий включает проведение сессий транскраниальной магнитной стимуляции и мультимодального воздействия средствами виртуальной реальности (ВР).

Отличия способа состоят в том, что каждая сессия включает проведение в течение первых 4 мин транскраниальной магнитной стимуляции на область левой дорсомедиальной префронтальной коры в режиме активность-зависимой стимуляции интермиттирующими тета-вспышками (iTBS), после чего в течение последующих 20 мин проводят воздействие мультимодальными средствами ВР, включающими визуальное, звуковое, а также тактильное воздействие на конечности для имитации ходьбы.

Способ может характеризоваться тем, что в режиме iTBS общее число назначаемых стимулов в сессии составляет 200, причем каждый из единичных стимулов состоит из 3 импульсов, следующих с частотой 50 Гц, и образующих пачку из 10 стимулов, следующих с частотой 5 Гц, при этом упомянутая пачка повторяется 20 раз с интервалом 8 секунд.

Способ может характеризоваться и тем, что для транскраниальной магнитной стимуляции использован магнитный стимулятор MagPro R30 фирмы Magventure, Дания, а также тем, что для воздействия мультимодальными средствами ВР использован мультисенсорный тренажер пассивной реабилитации Ревайвер, Россия.

Способ может характеризоваться тем, что общий курс составляет 20-30 сессий.

Параметры стимуляции определяются протоколом бифазной Burst (Theta Burst) стимуляции, в котором 1 стимул состоит из 3 импульсов, интервал между которыми 20 мсек (т.е. частота 50 Гц), пачка из 10 таких стимулов с частотой 5 Гц, повторяется 20 раз с интервалом 8 секунд. Общее количество тэта-стимулов - 200. Протоколы Theta Burst при которых магнитные импульсы применяются по определенной схеме, называемой всплесками, обладают потенциальным преимуществом, заключающимся в том, что они оказывают большее воздействие на возбудимость и пластичность коры головного мозга, чем обычные протоколы rTMS, но при значительно меньшей продолжительности сеанса (https://www.magventure.com/tms-research/theta-burst-stimulation). Далее, для усиления нейромодуляции, сразу же проводится воздействие с использованием технологий виртуальной реальности. Процедуры iTBS и VR осуществляются ежедневно, с перерывом на выходные дни, с продолжительностью каждого сеанса в 4 и 20 минут соответственно с последующей оценкой нежелательных эффектов и контролем над соблюдением питьевого режима пациентом. Общий курс 20-30 процедур.

Таким образом, в предложенном способе при лечении пациентов с депрессией осуществляется мультимодальная стимуляция. Последовательное воздействие начинают в ходе транскраниальной магнитной стимуляции интермиттирующими тета-вспышками (iTBS) посредством модуляции левой префронтальной коры (DLPFC), посредством изменения функциональной активности нейронов и, соответственно, реактивности нейрональных сетей - таких, как сеть по умолчанию SN и выпуклая сеть DMN. После проведенной активации, когда пациент максимально готов к восприятию, используется технологии виртуальной реальности с вовлечением зрительных и слуховых, тактильных каналов, направленный на восстановление нейрональной пластичности.

Для реализации способа возможно использовать Магнитный стимулятор MagPro R30 (Magventure, Дания) и системы виртуальной реальности «Ривайвер» - Мультисенсорный тренажер пассивной реабилитации (регистрационное удостоверение № РЗН 2021/15373 от 23.09.2021. Приказ от 23.09.2021 № 9114).

Система виртуальной реальности «Ривайвер» представляет собой программно-аппаратный комплекс, состоящий из программного обеспечения, то есть это модуль визуализации с лечебными виртуальными средами, модуля управления пневмоманжетами, непосредственно шлема виртуальной реальности Oculus rift и прибора активации тактильных ощущений. Это, прежде всего, компрессор и пневмосандалии, посредством которых осуществляется тактильное воздействие на стопы пациентов при процессе имитации ходьбы. Данная система обладает таким свойством, как иммерсивность, то есть стопроцентная блокада внешних стимулов, погружение и использование цифровых стимулов виртуальной реальности. Также особенностью данной системы является мультимодальное сенсорное воздействие - визуальное, слуховое, тактильное и проприоцептивное, которое отвечает параметрам «обогащенной среды» (enriched environment). Виртуальные среды, применяемые в исследовании, представляют собой интерактивное симуляционное ландшафтное пространство, насыщенное личностно-значимыми положительными образами, отображенное в естественных ярких цветах, сопровождающиеся интегрированным актуальным звуковым сопровождением, в котором актуализируется виртуальный динамический двигательный процесс ходьбы. Пациентам в ВР демонстрируется ходьба по горизонтальной поверхности от первого лица с проприоцептивным подтверждением совершаемого шага. Данное имплицитное сенсорное подтверждение совершаемого шага осуществляется с помощью воздействия на подошвенную поверхность стоп с помощью надуваемых компрессором многокамерных манжет в частоте и интенсивности физиологического шага пациента весом 70-80 кг.

При проведении процедуры с использованием технологий виртуальной реальности пациент располагается в кресле, выбирается предпочтительная для пациента тематика виртуальной среды «Прогулка вокруг озера», «Прогулка около водопада», «Прогулка по городу», дублер или аватар, их пол, скорость ходьбы, предпочитаемые погодные условия, уровень громкости. Затем надеваются шлем виртуальной реальности и пневмоманжеты на стопы ног. Процесс начинается с адаптации к среде, пациент осматривается по сторонам, видит свои ноги, на виртуальном планшете видит карту маршрута, скорость движения. Эффективность лечения определяется контролем психического статуса и психометрических показателей, результатами тестирования с использованием оценочных клинических шкал для анализа аффективных, когнитивных и моторных нарушений пациента.

В психиатрическом отделении ГБУЗ «ПКБ №4 ДЗМ» проведено обследование и лечение 43 пациентов депрессивного состояния с преобладанием адинамического компонента, формирующегося в клиническом пространстве расстройств, удовлетворяющих диагностическим критериям следующих рубрик МКБ-10 - рекуррентное депрессивное расстройство (F33), депрессивный эпизод (F32), биполярное аффективное расстройство (F31), дистимия (F34); умеренная или тяжелая степень глубины депрессии (от 14 до 36 баллов по шкале Гамильтона), обуславливающая необходимость госпитализации. 19 пациентов основной группы, наряду со стандартными методами лечения проходили сочетанную терапию с использованием технологий виртуальной реальности, iTBS по предложенной методике. Стандартную терапию проходили 24 пациента группы сравнения.

В результате проведенного лечения по предлагаемой методике, у пациентов, согласно проведенному тестированию, отмечалось улучшение показателей как в основной группе, так и в группе сравнения, однако, в основной группе достоверность была выше и эффект отмечался раньше.

Все звенья предложенной методики мультимодальной полисенсорной стимуляции с применением транскраниальной магнитной стимуляции и технологий виртуальной реальности, обеспечивают комплексное лечение, основанное на включении различных информационных модальностей, способности клеток мозга к нейропластичности и улучшении функциональной связности.

Клинический пример 1. Больная А., 59 лет, находилась на стационарном лечении в психиатрическом отделении с 29.04.2022г. по 28.05.2022г. с диагнозом: Рекуррентное депрессивное расстройство. Текущий эпизод тяжелой степени. Апато-адинамический синдром.

Психический статус: Охотно идет на контакт, вымученно улыбается. Сообщает «сегодня получше, вчера вообще ничего не хотелось - на кушать, ни вставать, ни идти на реабилитацию». Во время разговора зрительный контакт поддерживает. Голос тихий. Темп речи замедлен. Мимика обеднена. Жалуется на отсутствие сил, энергии, слабость, навязчивые мысли о смерти мужа. Инициативу в беседе не проявляет. Настроение снижено. Суицидальные намерения отрицает. Галлюцинаторно-бредовую симптоматику, грубых расстройств мышления не обнаруживает. Несколько оживляется при разговоре о детях, внуке, об их совместном увлечении футболом. Высказывает желание о скорейшей встрече, но только после выздоровления. В отделении: большую часть времени лежит в постели. В жизни отделения не участвует. Отказывается ходить на реабилитацию групповым методом, ссылаясь на плохое самочувствие, отсутствие сил, нежелание выходить на улицу.

По предлагаемому способу проведено лечение курсом в 20 процедур. Каждая процедура включала сессию магнитной стимуляции с использованием протокола воздействия интермиттирующими тета-вспышками iTBS продолжительностью 4 минуты и VR-сессии продолжительностью 20 минут с последующей оценкой нежелательных эффектов и контролем над соблюдением питьевого режима пациентом.

Пациентка погружалась в виртуальную среду под названием «Прогулка вокруг водопада», в которой демонстрировалась живописная визуализация с естественным водоемом, вокруг которого располагается гористая местность с водопадом, с шумом падающей воды, деревьями, травой, мелкими животными, издающими яркие естественные звуки, с объемным визуальным рядом с изображением неба с облаками, динамично меняющие свою форму, с периодическими осадками в виде дождя меняющейся интенсивности, с тактильным воздействием на конечности, усиливающим имитацию ходьбы.

После курса лечения пациентка отметила улучшение общего самочувствия, появились силы, инициатива, выровнялось настроение, двигательно активна, что было подтверждено результатами тестирования. У пациентки отмечено улучшение показателей по следующим клиническим шкалам: Шкала депрессии Гамильтона (HDSR)(с 26 до 5 баллов); Шкала депрессии Бэка (BDI) (с 32 до 11 баллов); Шкала общего и клинического впечатления (CGI) (субшкала S с 7 до 2 баллов, субшкала I с 7 до 1 балла).

Клинический пример 2. Больная С., 31 год, находилась на стационарном лечении в психиатрическом отделении с 15.04.2022. по 28.05.2022. с диагнозом: Рекурретное депрессивное расстройство. Текущий эпизод умеренной степени. Тревожно-адинамический синдром.

Психический статус: Контакту доступна, ориентирована верно. Охотно вступает в беседу. Подробно описывает свои жалобы. В ходе беседы неоднократно безысходно вздыхает со словами «я уже не верю, что что-то поможет». Настроение снижено, выражение лица печальное, периодически появляются слезы. Жалуется на тревогу, но характер тревоги описать не может. Сообщает, что все время лежит, не может уснуть даже с лекарствами. Ночью сна нет, чувства отдыха не испытывает. Сообщает, что хочет избавиться от этого состояния, просит о помощи.

По патентуемому способу проведено лечение курсом в 30 процедур, каждая процедура включала сессию магнитной стимуляции с использованием протокола с интермиттирующими тета-вспышками iTBS продолжительностью 4 минуты и VR- сессии продолжительностью 20 минут с последующей оценкой нежелательных эффектов и контролем над соблюдением питьевого режима пациентом. После курса лечения пациентка отметила улучшение общего самочувствия, купирована тревога, появились силы, энергия, выровнялось настроение, стала двигательно активна, что было подтверждено результатами тестирования.

Пациентка погружалась в виртуальную среду под названием «Прогулка вокруг водопада», в которой демонстрировалась живописная визуализация с естественным водоемом, вокруг которого располагается гористая местность с водопадом с шумом падающей воды, деревьями, травой, мелкими животными, издающими яркие естественные звуки, с объемным визуальным рядом с изображением неба с облаками, динамично меняющими свою форму, с периодическими осадками в виде дождя меняющейся интенсивности, с тактильным воздействием на конечности, усиливающим имитацию ходьбы.

У пациентки отмечено улучшение показателей по следующим клиническим шкалам: Шкала депрессии Гамильтона (HDSR)(с 16 до 2 баллов); Шкала депрессии Бэка (BDI) (с 18 до 9 баллов); Шкала общего и клинического впечатления (CGI) (субшкала S с 6 до 3 баллов, субшкала I с 6 до 2 балла).

Таким образом, патентуемый немедикаментозный способ лечения адинамических депрессий позволяет преодолеть терапевтическую резистентность, повысить эффективность лечебных мероприятий, сократить дни нетрудоспособности за счет скорейшего возвращения пациента к раннее выполняемым функциям, улучшить процессы ресоциализации и адаптации.

Изобретение относится к медицине, а именно к психиатрии, и может использоваться для лечения депрессивных состояний с преобладанием адинамического компонента. Проводится транскраниальная магнитная стимуляция интермиттирующими тета-вспышками (iTMS) в сочетании с технологиями виртуальной реальности с мультимодальным сенсорным воздействием (визуальным, слуховым, тактильным) (VR). Проводится модуляция левой дорсомедиальной префронтальной коры (lPFC) магнитным стимулятором MagPro R30 (Magventure, Дания). Параметры стимуляции определяются протоколом бифазной Burst (Theta Burst) стимуляции, в котором 1 стимул состоит из 3 импульсов, интервал между которыми 20 мс (т.е. частота 50 Гц), пачка из 10 таких стимулов с частотой 5 Гц повторяется 20 раз с интервалом 8 секунд. Общее количество тэта-стимулов - 200. Далее для усиления нейромодуляции сразу же проводится воздействие с использованием технологий виртуальной реальности на нейротренажере «Ривайвер» (Россия). Процедуры iTMS и VR осуществляются ежедневно с перерывом на выходные дни, с продолжительностью каждого сеанса в 4 и 20 минут соответственно с последующей оценкой нежелательных эффектов и контролем над соблюдением питьевого режима пациентом. Общий курс 20-30 процедур. Способ обеспечивает высокоэффективную терапию за счет активизации механизмов нейрональной пластичности и восстановления функциональной связности в головном мозге при комплексной мультимодальной активность-зависимой стимуляции, уменьшающей идеомоторное торможение, тимопатию при адинамических депрессиях различной структуры, сокращение длительности лечения, преодоление терапевтической резистентности, повышение реабилитационного потенциала и качества жизни больных. 4 з.п. ф-лы, 2 пр.

1. Немедикаментозный способ лечения адинамических депрессий, включающий проведение сессий транскраниальной магнитной стимуляции и мультимодального воздействия средствами виртуальной реальности (ВР), отличающийся тем, что каждая сессия включает проведение в течение первых 4 мин транскраниальной магнитной стимуляции на область левой дорсомедиальной префронтальной коры в режиме активность-зависимой стимуляции интермиттирующими тета-вспышками (iTBS), после чего в течение последующих 20 мин проводят воздействие мультимодальными средствами ВР, включающими визуальное, звуковое, а также тактильное воздействие на конечности для имитации ходьбы.

2. Немедикаментозный способ лечения по п.1, отличающийся тем, что в режиме iTBS общее число назначаемых стимулов в сессии составляет 200, причем каждый из единичных стимулов состоит из 3 импульсов, следующих с частотой 50 Гц и образующих пачку из 10 стимулов, следующих с частотой 5 Гц, при этом упомянутая пачка повторяется 20 раз с интервалом 8 секунд.

3. Немедикаментозный способ лечения по п.1, отличающийся тем, что для транскраниальной магнитной стимуляции использован магнитный стимулятор MagPro R30 фирмы Magventure, Дания.

4. Немедикаментозный способ лечения по п.1, отличающийся тем, что для воздействия мультимодальными средствами ВР использован мультисенсорный тренажер пассивной реабилитации Ревайвер, Россия.

5. Немедикаментозный способ лечения по п.1, отличающийся тем, что общий курс составляет 20-30 сессий.